Enfermedad Vascular Un Enfoque Clinico Medilibros.com

ZZZPHGLOLEURVFRP ENFERMEDAD VASCULAR. UN ENFOQUE CLÍNICO

Enfermedad vascular. Un enfoque clínico Luis Fernando García–Frade Ruiz Médico Internista del Hospital Ángeles del Pedregal. Licenciatura como Médico Cirujano en la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad “La Salle”. Diplomado en Diabetes, Hipertensión y Obesidad, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”. Especialidad en Medicina Interna en la Universidad “La Salle”, Hospital Ángeles del Pedregal.

Editorial Alfil

Enfermedad vascular. Un enfoque clínico Todos los derechos reservados por: E 2015 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: [email protected] ISBN 978–607–741–130–7

Dirección editorial: José Paiz Tejada Revisión editorial: Irene Paiz, Berenice Flores Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado Impreso por: Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V. Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos 03800 México, D. F. Octubre de 2014 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores.

Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Contenido

Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dr. Luis Fernando Mundo Gallardo Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz 1. Aterotrombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bases científicas de la inflamación en la aterogénesis . . . . . . . . Dislipidemia e inflamación endotelial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Las estatinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Manejo de las dislipidemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mucho más que hipertensión arterial sistémica . . . . . . . . . . . . . Adicción a la nicotina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diabetes mellitus e inflamación endotelial . . . . . . . . . . . . . . . . . Obesidad e inflamación endotelial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Contaminación ambiental . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Biomarcadores de inflamación y riesgo de evento cardiovascular . Factores de riesgo para enfermedad vascular . . . . . . . . . . . . . . . Manejo farmacológico de la enfermedad vascular . . . . . . . . . . . Tratamiento antiinflamatorio endotelial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Manejo de la coagulación en la aterotrombosis . . . . . . . . . . . . . Fase plaquetaria de la coagulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antiagregantes plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular de acuerdo a las guías de Terapia Antitrombótica y Prevención de Trombosis del American College of Chest Physicians (ACCP) en su novena edición . . . . . . . . . . . . . 2. Trombosis pura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fase plasmática de la coagulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Causas de trombosis pura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trombofilias primarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trombofilias secundarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tromboprofilaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Profilaxis no farmacológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Profilaxis farmacológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fibrilación auricular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anticoagulantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Manejo del paciente con un INR prolongado . . . . . . . . . . . . . . . Inhibidores directos del factor Xa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inhibidores directos de la trombina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Los nuevos anticoagulantes orales y los tiempos de coagulación . . En caso de hemorragia con los nuevos anticoagulantes orales . . Efecto antitrombótico de las estatinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trombolíticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Contraindicaciones para el uso de trombolíticos . . . . . . . . . . . . La enfermedad vascular en nuestro mundo real . . . . . . . . . . . . . Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40 43 43 45 45 45 52 53 56 59 63 64 68 68 71 73 74 75 75 76 77 81 87

Prefacio Dr. Luis Fernando Mundo Gallardo

La enfermedad vascular es probablemente la entidad que más rápido ha cambiado en cuanto a su fisiopatología, prevención, métodos diagnósticos y terapéutica. Según la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades vasculares son la principal causa de defunción en todo el mundo (30% de las defunciones registradas), afectando por igual a hombres y mujeres. Se calcula que cada cuatro segundos una persona sufre un infarto agudo del miocardio y cada cinco segundos se registra un evento vascular cerebral, estimando que, para el año 2030, 23.6 millones de personas van a morir por algunas de las enfermedades vasculares. La repercusión de esta enfermedad en el aspecto económico, social y familiar puede ser devastadora, ya que la mayoría de los pacientes son económicamente activos. Si consideramos que en México 75% de la población adulta tiene menos de 55 años de edad, estas pérdidas pueden llegar a representar una reducción aproximada de 6.7% del producto interno bruto del país por costos directos e indirectos de la enfermedad. Seguramente existen otros libros, tratados o publicaciones sobre el tema, pero lo valioso de este texto es la forma en que el lector es introducido a conceptos importantes básicos; al mismo tiempo se describe la fisiopatología más compleja sobre trombosis, prevención y sus complicaciones de una manera amable, lógica y fluida.

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(Prefacio)

Los expertos en el tema podrán diferir en el formato usado por el autor, pero su manera de hilar los puntos más relevantes y resaltar lo práctico hará de este libro un referente para el médico que quiera profundizar y actualizarse en el tema. Hablar de trombosis y enfermedades vasculares es hablar del Dr. García–Frade Ruiz. Joven médico, talentoso, autoridad en el tema y autor de otros libros médicos relacionados. Estoy seguro de que la presente obra será todo un éxito. Por último, quisiera recordar lo que Sir William Osler, hace notar sobre la lectura: “El leer tiene dos objetivos: el primero es familiarizarse con el conocimiento actual sobre la materia y los pasos que se dieron para alcanzarlo; y segundo, y más importante, leer para entender y analizar nuestros propios casos clínicos en base a ese conocimiento”. (“The student life” in a way of life and other selected writings, New York, Dover Publications, 1905).

Introducción Luis Fernando García–Frade Ruiz

Es importante resaltar que el fenómeno trombótico constituye el factor desencadenante de la isquemia final en el proceso aterosclerótico, y por otra parte, la trombosis sin placa aterosclerótica de base (a lo que llamaremos “trombosis pura”) que puede resultar de trombofilias primarias o secundarias constituyen en conjunto las principales causas de morbimortalidad en todo el mundo e involucran a todas las especialidades médicas, motivo por el que en resumen el fenómeno trombótico, precedido o no por una inflamación endotelial focal, sus múltiples causas, su gran abanico de manifestaciones clínicas de acuerdo al territorio afectado siendo arterial o venoso, y su amplio espectro actual de tratamiento farmacológico, debe constituir para los médicos la principal patología en nuestros días desde un concepto integral de diagnósticos específicos y múltiples manejos. En el presente escrito se intenta de manera ambiciosa integrar varias patologías, hasta ahora estudiadas por separado de manera didáctica, en una sola, así como simplificar las múltiples variables con las que los médicos nos enfrentamos en relación al fenómeno aterotrombótico y trombótico puro desde un enfoque celular para facilitar su posterior entendimiento de intervención farmacológica, donde, por ejemplo, la deficiencia estrogénica se asocia con disfunción endotelial y aterotrombosis, mientras que la terapia hormonal sustitutiva incrementa el riesgo de trombosis pura, lo que resalta la importancia de la medicina multidisciplinaria en nuestros días. El presente texto tiene la intención de poder realizar un viaje a través de los múltiples y complejos mecanismos hasta hoy día conocidos que suceden en el interior de nuestros vasos sanguíneos y que nos guían al proceso final llamado isIX

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quemia, desde un punto de vista meramente clínico y sin mencionar el desarrollo de aneurismas y las múltiples intervenciones quirúrgicas y de terapia endovascular que hoy día existen desde la perspectiva quirúrgica ante la enfermedad vascular. El conocimiento a detalle de los recientes conceptos entre las interacciones de los distintos factores que conducen a la enfermedad vascular, incluidos aquellos que predisponen como tal a la enfermedad del vaso y/o a la formación de trombos en el contenido sanguíneo de los mismos, nos debe quizá conceptualizar hoy día al paciente “sano con factores de riesgo” como un paciente “ya enfermo”, quizá en los estadios tempranos de la enfermedad y, por lo tanto, aún asintomático, como la mejor forma de hacer la medicina preventiva, con un claro reconocimiento, estadificación y tratamiento previo a las devastadoras complicaciones isquémicas subsecuentes. Por desgracia, no es suficiente tan sólo establecer el diagnóstico temprano si no va éste acompañado de un tratamiento con claros objetivos, no tan sólo en base a sus evidencias en múltiples estudios, sino también en el conocimiento de los múltiples beneficios que en base a su acción producirá en el paciente, así como las interacciones que en un momento dado tendrá con otros fármacos, alimentos o hierbas que reciba el enfermo. Rápida deducción de lo conocido, para que con lo menos abarquemos lo más, ya que sólo quien logre ver lo no visible en relación al amplio universo de la enfermedad vascular curará de verdad.

Agradezco al Dr. Emmanuel Solis Ayala por su apoyo en la sección del Manejo de las dislipidemias, a Editorial Alfil y a quienes hacen posible la difusión de este libro.

Dedicado a mi esposa y a mi hijo

1 Aterotrombosis

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BASES CIENTÍFICAS DE LA INFLAMACIÓN EN LA ATEROGÉNESIS El endotelio vascular es un sistema metabólicamente activo que ayuda a mantener la hemostasia vascular. Además de ser una barrera anatómica para la circulación, el endotelio modula el tono vascular, regula el crecimiento celular local y el depósito de material extracelular, protege a los vasos de sustancias y células tóxicas que se encuentran en la circulación y regula a la vez las respuestas inflamatorias y de reparación del daño local, este último a través tanto de la liberación de agonistas del sistema fibrinolítico (el t–PA) como de la liberación del factor de crecimiento de las plaquetas a partir de los gránulos alfa plaquetarios. Condiciones como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial sistémica, la dislipidemia, la obesidad y el tabaquismo, entre otras, se asocian con disfunción endotelial, la cual resulta en inflamación, oxidación de lipoproteínas, proliferación de células del músculo liso, depósito de material extracelular, acumulación de material rico en lípidos, activación plaquetaria y formación de un trombo. De esta forma, la disfunción endotelial contribuye al proceso de aterosclerosis– trombosis (aterotrombosis) y a la presencia de enfermedad del sistema vascular, incluyendo a la circulación coronaria, cerebral, mesentérica y periférica. La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial que involucra a la inflamación crónica desde su inicio hasta su progresión y eventual ruptura de la placa, por lo que las funciones homeostáticas del endotelio se ven alteradas, lo que promueve una respuesta inflamatoria. Las moléculas de adhesión expresadas en el 1

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endotelio inflamado reclutan leucocitos, incluyendo monocitos, los cuales penetran al interior de la íntima, lo que predispone a la pared vascular a una vasculitis o incremento de lípidos. Los mediadores inflamatorios incrementan la captura de partículas de lipoproteínas y la formación de macrófagos llenos de lípidos. Las células T también penetran a la íntima y secretan citocinas, las que posteriormente amplifican la respuesta inflamatoria y promueven la proliferación y migración de células del músculo liso. Más tarde en el proceso los mediadores inflamatorios pueden debilitar la capa fibrosa protectora del ateroma, guiando a la trombosis. El sistema inmunitario tiene parte en la formación de la aterosclerosis, en donde las células T y los macrófagos contribuyen a la formación de la placa, su extensión y su ruptura, así como a la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (oxLDL). Las oxLDL son las moléculas pivote en el desarrollo de la aterosclerosis y deben ser consideradas como cruciales en el proceso proinflamatorio. Una vez que las oxLDL son retenidas en la capa íntima de las arterias activan a las células endoteliales, las que incrementan la expresión de moléculas de adhesión y la secreción de citocinas, mismas que contribuyen al reclutamiento de leucocitos circulantes. Una vez que los monocitos/macrófagos infiltran la placa aterosclerótica, toman las oxLDL y forman las células espumosas, las que participan en la secreción de mediadores inflamatorios. Tanto la trombosis como la inflamación se encuentran íntimamente relacionadas. Tras la lesión vascular las plaquetas cubren el subendotelio expuesto y proveen la superficie requerida para la unión de micropartículas derivadas de los leucocitos que contienen factor tisular. Además, las plaquetas liberan partículas que median las interacciones entre los leucocitos y entre éstos y las células endoteliales. Las plaquetas activadas incrementan la adhesión de leucocitos al endotelio y promueven la activación leucocitaria a través del depósito de quimiocinas en el endotelio. Así, las plaquetas participan de manera central tanto en la trombosis como en la inflamación. La trombosis ocurre entonces como consecuencia de dos procesos: ruptura de la placa y erosión endotelial. Tras la ruptura de la placa aterosclerótica se exponen desde su región central al torrente sanguíneo elementos protrombóticos como fosfolípidos y factor tisular. La exposición de este último pone en claro que no sólo existe activación plaquetaria, sino además de la fase plasmática de la coagulación a través de la vía del factor tisular (vía extrínseca) y sobre la cual los antiagregantes plaquetarios no tienen mayor efecto. Las células inmunitarias activadas producen moléculas inflamatorias y enzimas proteolíticas, las cuales activan a su vez células en la región central de la placa, transformándola de un estado estable a una estructura inestable con riesgo de fractura y formación de trombosis, lo que desde el punto de vista clínico conocemos como síndrome coronario agudo.1–13

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DISLIPIDEMIA E INFLAMACIÓN ENDOTELIAL Parece entonces importante resaltar la importancia del perfil de lípidos para el adecuado estudio del paciente y no tan sólo el colesterol total, ya que el nivel de las LDL parece marcar la pauta más importante como factor de riesgo y sobre el cual se dirige la terapéutica a establecerse, sin restar importancia a los niveles de HDL, pero sobre las cuales por desgracia aún no contamos con un fármaco con real impacto. Otras lipoproteínas, como las de muy baja densidad (VLDL) y las lipoproteínas de densidad intermedia, también poseen un considerable potencial aterogénico. Estas lipoproteínas pueden conducir a modificaciones oxidativas como las LDL. En adición, algunas evidencias sugieren que las partículas beta VLDL pueden por sí mismas activar funciones inflamatorias en las células endoteliales. Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) protegen contra la aterosclerosis. Las HDL también pueden transportar enzimas antioxidantes, las que pueden disminuir las oxLDL y neutralizar sus efectos proinflamatorios. Los altos niveles de LDL y de colesterol total se encuentran inversamente relacionados con la vasodilatación dependiente del endotelio. Los cambios posprandiales en las concentraciones de los remanentes de quilomicrón, ricos en colesterol, promueven la aterogénesis en varios grados de desarrollo. La hipertrigliceridemia posprandial se asocia con un estado inflamatorio e incremento en los niveles de TNF, IL–6, ICAM–1 y VCAM–1. El sistema renina–angiotensina juega un papel importante en la disfunción endotelial, en donde el receptor de angiotensina tipo II (AT1R) conduce a la vasoconstricción y activación neurohumoral y se asocia con un incremento en la liberación de especies reactivas de oxígeno, apoptosis de células vasculares e incremento en la expresión del receptor de oxLDL, moléculas de adhesión y citocinas proinflamatorias. La hipercolesterolemia incrementa la respuesta vasoconstrictora de la AT1R. La existencia de la enzima convertidora de angiotensina en las lesiones ateroscleróticas sugiere quizá la capacidad de generación local de angiotensina II y de sustancias proinflamatorias. La hipercolesterolemia incrementa el angiotensinógeno plasmático, mientras que el antagonismo del AT1R mejora la hipercolesterolemia asociada a la disfunción endotelial.2,14–16

LAS ESTATINAS Los inhibidores de la HMG–CoA reductasa o estatinas, como ya sabemos, de manera general reducen las LDL y aumentan las HDL en distintas proporciones. Sus efectos en la disminución de la enfermedad vascular aterotrombótica han que-

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dado bien establecidos en los pacientes con LDL elevadas, normales o incluso bajas, lo que resalta su importancia como antiinflamatorios endoteliales. La lovastatina, la fluvastatina, la pravastatina y la simvastatina son de origen natural, producidas por Aspergillus terreus, mientras que la atorvastatina y la rosuvastatina son sintéticas. Aunque inicialmente las estatinas se introdujeron como fármacos para disminuir el colesterol, hoy en día nuestra principal indicación en su uso debe ir mucho más allá de simplemente buscar una reducción en la cifra del colesterol, ya que no sólo los pacientes con elevación de las LDL presentan enfermedad vascular. Es por esto que, sin ser parte de una mera ciencia ficción, como opinan algunos, los efectos pleiotrópicos de las estatinas incluyen múltiples actividades ateroprotectoras independientes de lípidos, tales como mejorar la disfunción endotelial, inhibir la inflamación vascular, inhibir la trombosis y disminuir el estrés oxidativo, por lo que a corto plazo se podrán quizá recomendar hasta en quienes tienen cifras de colesterol en rango normal.

Acciones de las estatinas Las estatinas inducen un aumento en la expresión de los receptores hepáticos para LDL (lipoproteína de baja densidad), aumentando de esta forma la depuración de colesterol–LDL. Inhibición de la HMG–CoA reductasa La b–hidroximetilglutaril coenzima A (HMG–CoA) reductasa cataliza la etapa limitante en la síntesis del colesterol, una deacilación de la HMG–CoA a CoA y mevalonato. Las estatinas poseen una estructura química parecida a la HMG e inhiben en forma competitiva y reversible la HMG–CoA reductasa uniéndose al sitio activo de ésta. Existen pequeñas diferencias en las formas de unión de las diversas estatinas, presentando la atorvastatina y la rosuvastatina el mayor número de interacciones con la HMG–CoA reductasa. Los efectos en la reducción del colesterol de las estatinas resultan de la inhibición de la HMG–CoA reductasa hepática, mientras que los efectos independientes de colesterol se pueden ejercer en todo tipo de células.

Efectos pleiotrópicos de las estatinas Restauración de la función endotelial Como se mencionó anteriormente, la hipercolesterolemia deteriora la función endotelial y dicha disfunción es una de las primeras manifestaciones de la ateros-

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clerosis, produciéndose aun en ausencia de evidencia angiográfica de enfermedad. Una característica importante de la disfunción endotelial es una alteración en la síntesis, liberación y actividad del óxido nítrico (NO) endotelial. El NO endotelial inhibe el proceso aterogénico estimulando la relajación vascular, inhibiendo la agregación plaquetaria, la proliferación de la musculatura lisa vascular y las interacciones entre los leucocitos y el endotelio. La inactivación de NO por el anión superóxido limita la biodisponibilidad del NO. Las estatinas provocan un aumento en la síntesis endotelial de NO, estimulando y regulando la acción de la NO sintasa endotelial (eNOS). Disminución del estrés oxidativo Como se detalló anteriormente, las oxLDLs son citotóxicas para las células vasculares y deterioran la función endotelial. El efecto proapoptósico de las oxLDL puede desestabilizar las placas ateroscleróticas, conduciendo a trombosis intravascular. Entre los efectos antioxidantes de las estatinas se encuentra la modulación del estrés oxidativo, además de reducir la generación de especies reactivas de oxígeno por NAD(P)H oxidasa vascular, antagonizar los efectos prooxidantes de la angiotensina II y la endotelina–1 y aumentar la síntesis vascular de óxido nítrico. Por aceleración del catabolismo de la LDL del plasma las estatinas acortan el periodo de circulación y reducen el tiempo durante el cual las lipoproteínas pueden ser oxidadas. Reducen la cantidad de LDL densas y pequeñas circulantes, que son más propensas a sufrir oxidación.

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Estimulación de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) Los PPAR son factores de transcripción activados por ligandos que regulan la expresión de genes involucrados en el metabolismo de los lípidos y la diferenciación de adipocitos. Existen dos clases de fármacos que son ligandos exógenos de PPAR: los fibratos y las tiazolidinedionas. Las estatinas ejercen la mayoría de sus efectos pleiotrópicos a través de PPAR–a mediante mecanismos independientes de activación por ligandos que involucran reacciones de inhibición de la fosforilación de PPAR–a. La administración de agonistas del PPAR disminuye la concentración en el plasma de los productos de peroxidación de lípidos. Los agonistas de PPAR estimulan la expresión de citocromo P450, que cataboliza algunos productos de la peroxidación de lípidos. La administración de agonistas de PPAR también reduce la susceptibilidad de LDL a la oxidación y disminuye los productos de peroxidación de lípidos en el plasma y los tejidos. Las estatinas pueden mejorar el estrés oxidativo por activación de PPAR.

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La endotelina–1 (ET–1) es un péptido producido por células endoteliales; induce la vasoconstricción y la proliferación de las células vasculares del músculo liso. Esta sobreproducción está implicada en la patogénesis de la hipertensión arterial, la aterosclerosis y las anormalidades cardiovasculares de isquemia y reperfusión asociadas al estrés oxidativo. La ET–1 estimula la NAD(P)H oxidasa endotelial, y las estatinas disminuyen la producción de ET–1 y producen una regulación a la baja de la expresión de su receptor. Las oxLDL ejercen sus efectos aterogénicos a través de varios tipos de receptores en los macrófagos, el endotelio y en las células del músculo liso. Diversos estudios han demostrado que la expresión de estos receptores se ve afectada por las estatinas. Las células madre endoteliales desempeñan una función importante en la reparación del daño isquémico. Existe evidencia que sugiere que las estatinas aumentan los niveles circulantes de las células madre endoteliales y que promueven su movilización a zonas de isquemia.17–19

MANEJO DE LAS DISLIPIDEMIAS Guías de práctica clínica para la población mexicana Las guías realizadas para la población mexicana continúan haciendo énfasis en la prevención primaria en el tratamiento de estas entidades. Entre las recomendaciones se encuentran las siguientes: S La pérdida de 5 a 10% del peso corporal mejora el perfil de lípidos. Realizar ejercicio de intensidad moderada puede aumentar los niveles de HDL de 1.9 a 2.5 mg/dL, y también disminuye las LDL y los niveles de triglicéridos. S Lo mínimo requerido de ejercicio para incrementar los niveles de HDL es lograr un consumo de 900 kcal de energía por semana o 120 minutos de ejercicio aeróbico. S El uso de ácidos grasos omega–3 en pacientes con enfermedad coronaria (850 mg de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico) diariamente produce una reducción de la mortalidad de alrededor de 20% por cualquier causa y una reducción de muerte súbita de 47%. S En pacientes con hipertrigliceridemia una reducción en la ingesta de alcohol y carbohidratos refinados y un aumento en el consumo de omega–3 y omega–6 produce un efecto en la disminución de los triglicéridos y eleva las HDL. S Una dieta con limitación de grasas que aporte de 25 a 40 g de fibra (como mínimo de 7 a 13 g de fibra soluble) es efectiva y se encuentra recomendada

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para el control de los lípidos plasmáticos. La ingesta de azúcares no debe exceder 10% de la ingesta calórica total en personas que necesitan adelgazar o con triglicéridos altos. S El consumo moderado de alcohol (hasta dos copas: de 20 a 30 g/día en varones y una copa: de 10 a 20 g/día en mujeres) es aceptable para las personas que consumen bebidas alcohólicas, siempre que las concentraciones de triglicéridos no se encuentren elevadas.

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En relación a la prevención secundaria se mencionan las siguientes recomendaciones: S Los individuos con niveles muy altos de triglicéridos (400 mg/dL o más) y principalmente aquellos con cifras superiores a los 900 mg/dL tienen un riesgo incrementado de pancreatitis aguda y deben ser tratados por esta razón. S A continuación se describen seis fármacos: S Inhibidores de la HMG–CoA reductasa (estatinas). S Inhibidores de la absorción del colesterol (ezetimiba). S Secuestradores de ácidos biliares. S Derivados del ácido nicotínico (niacina). S Derivados del ácido fíbrico (fibratos). S Ácidos grasos omega–3. S Los fibratos son agonistas del receptor alfa activador de la proliferación de los peroxisomas que actúan en la vía de los factores de transcripción del metabolismo de los lípidos. S Los fibratos tienen eficacia en la disminución de los triglicéridos tanto en ayuno como posprandial y en las lipoproteínas ricas en triglicéridos. El efecto sobre las HDL es modesto. Los fibratos disminuyen los niveles de triglicéridos al aumentar la actividad de la lipoproteinlipasa, misma que hidroliza los triglicéridos de LDL. S Los fibratos generalmente son bien tolerados; sin embargo, pueden generar efectos adversos gastrointestinales, reportados en menos de 5% de los pacientes que los reciben, y presencia de rash en cerca de 2%. El riesgo de miopatía ha sido reportado en 5.5% tras el uso de la combinación de fibrato y estatinas. S La niacina disminuye las LDL y los triglicéridos de manera eficaz, y es especialmente útil para la elevación de las HDL. S Los ácidos grasos omega–3 en dosis altas disminuyen la producción de las VLDL, disminuyen los triglicéridos de 20 a 45% y provocan un aumento moderado de las HDL de 5 a 10%. S Durante el embarazo sólo se indica el tratamiento farmacológico de la hipertrigliceridemia severa (> 900 mg/dL), siendo el aceite de pescado ome-

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ga–3 el único medicamento recomendado después de una intensa terapia dietética. S En los pacientes diabéticos debe iniciarse el tratamiento con insulina para un adecuado control de la glucemia. Por lo general se observa un rápido descenso en las concentraciones de triglicéridos en dos a cinco días. S Los fibratos se encuentran contraindicados en los pacientes con daño hepático o renal y en enfermedad de la vesícula biliar. Además de las recomendaciones para la población mexicana, la Sociedad Española de Cardiología describe los siguientes aspectos a considerar. El manejo no farmacológico recomendado por los españoles es el cambio de estilo de vida, una dieta hipolipemiante e hipocalórica, aumento de la actividad física y la recuperación del peso ideal, además de la ingesta limitada de azúcares simples y de alcohol, recomendados también por el NCEP–ATP III. En la mujer, sea fértil o menopáusica, se encuentra contraindicado cualquier tipo de tratamiento estrogénico. Acercarse al peso ideal suele requerir una notable modificación conductual y un cambio permanente del estilo de vida. Por cada reducción de 1 kg de peso corporal se observa un descenso medio de 1 mg/dL tanto en las LDL como en los triglicéridos. Si a la dieta hipolipemiante se asocia una pérdida de peso de hasta 10% del peso inicial el descenso de los triglicéridos puede superar 50%. En relación al manejo farmacológico, se pueden utilizar varios fármacos para controlar la dislipidemia y reducir el riesgo cardiovascular, tales como los fibratos, AGn–3, estatinas, niacina o las tiazolidinedionas. Las estatinas tienen un moderado efecto en la disminución de los triglicéridos. En presencia de hipertrigliceridemia la reducción de los triglicéridos oscila entre 10 y 20% con el uso de las estatinas menos potentes o con dosis bajas y entre 20 y 30% con las más potentes. Si bien el mecanismo a través del cual las estatinas disminuyen los triglicéridos no es bien conocido, se cree que una posible vía es a través de la reducción intrahepática del colesterol, puesto que la formación y secreción al plasma de las VLDL por los hepatocitos requiere del ensamblaje de los triglicéridos con las moléculas apo B y de colesterol. El ácido nicotínico en dosis farmacológicas (1 a 5 g/día) posee un importante efecto a nivel lipídico derivado de la inhibición del transporte de ácidos grasos libres desde los tejidos periféricos al hígado. Como ya se mencionó, los fibratos inducen la proliferación de peroxisomas, PPAR–a, expresados en su mayoría en el hígado e implicados en el control de la expresión de genes que codifican proteínas y enzimas clave en el metabolismo lipídico. La actividad de PPAR–a es la causante de los efectos hipolipemiantes de los fibratos.

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Así como las estatinas, los fibratos poseen un efecto pleiotrópico. El PPAR–a se expresa en diferentes estirpes celulares y su modulación por los fibratos genera efectos antiinflamatorios mediante la inhibición de genes que codifican citocinas inflamatorias y reactantes de fase aguda. La administración de fibratos consigue una reducción de 25% del riesgo relativo de enfermedad cardiaca coronaria, y el beneficio es mayor en los pacientes con síndrome metabólico o con diabetes mellitus. El mecanismo hipolipemiante ejercido por los ácidos grasos omega–3 se debe a una reducción de la síntesis endógena de triglicéridos y VLDL, a un catabolismo acelerado a través de la lipoproteinlipasa o a una combinación de ambos efectos. En relación a la prevención secundaria, la dosis cardioprotectora es de 1 g/día de ácidos grasos omega–3, que son inocuas y pueden obtenerse de la dieta o bien de suplementos. Una indicación clara de uso de los ácidos grasos omega–3 lo constituye el síndrome de quilomicronemia, el cual cursa con cifras de triglicéridos mayores de 1 000 mg/dL, alto riesgo de pancreatitis aguda y resistencia al tratamiento con fibratos. Aunadas a estas recomendaciones, a continuación se comentan las guías de la ACC/AHA (Keaney J, Curfman G, Jarcho J: A pragmatic view of the new cholesterol treatment guidelines. N Engl J Med 2013:1–4). Estas nuevas guías se basan en ensayos controlados aleatorizados que involucran dosis fijas de estatinas en poblaciones de pacientes que se encuentran en riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Para fines prácticos se divide en cuatro grupos a los pacientes en los que la terapia con estatinas presenta una relación costo–beneficio adecuada. 1. 2. 3. 4.

Enfermedad cardiovascular aterosclerótica evidente. Niveles de colesterol LDL de al menos 190 mg/dL. Diabetes mellitus tipos 1 o 2 con niveles de LDL de 70 mg/dL o mayores. Riesgo cardiovascular de al menos 7.5% de acuerdo a la nueva estimación de riesgo y al menos LDL de 70 mg/dL (se puede acceder desde esta dirección: https://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/ PreventionGuidelines/PreventionGuidelines_UCM_457698_SubHomePage.jsp).

En este grupo de pacientes se recomienda terapia con estatinas de alta intensidad, con lo que se busca reducir las cifras de LDL mayores de 50%. En los pacientes que no toleren las dosis de alta intensidad se puede ocupar la terapia de moderada intensidad que busca una reducción de 30 a 50% de la cifra de LDL. La indicación de terapia de moderada intensidad también está recomendada para pacientes diabéticos con riesgo cardiovascular a 10 años menor de 7.5%.

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(Capítulo 1)

Los regímenes recomendados para este tipo de terapia son los siguientes: S Terapia con estatinas de alta intensidad: S Dosis diarias disminuyen LDL > 50%. S Atorvastatina 40 a 80 mg o rosuvastatina 20 a 40 mg. S Terapia con estatinas de moderada intensidad: S Dosis diarias disminuyen LDL aproximadamente de 30 a 50%. S Atorvastatina 10 a 20 mg, rosuvastatina 5 a 10 mg, simvastatina 20 a 40 mg, pravastatina 40 a 80 mg, lovastatina 40 mg, fluvastatina de liberación prolongada 80 mg, fluvastatina 40 mg dos veces al día, pitavastatina 2 a 4 mg. También se identificaron los grupos en los cuales no existe un beneficio claro y no se recomienda el uso de estatinas: 1. Pacientes mayores de 75 años de edad a menos que exista presencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. 2. Necesidad de hemodiálisis. 3. Falla cardiaca NYHA II, III o IV. Una de las recomendaciones finales es que no existe evidencia que apoye el uso de fármacos no relacionados con las estatinas para bajar el colesterol en combinación con ellas. En virtud de que las recomendaciones de las guías previas del ATP III y las nuevas guías contienen diferencias notables, en el estudio realizado por Pencina y col. utilizando información de la base de datos del National Health and Nutrition Examination Surveys de 2005 a 2010 se estimó el número y se resumieron los factores de riesgo de personas en las que la terapia con estatinas se recomienda en las nuevas guías del ACC–AHA, y se compararon con las del ATP III, y con base a esto se extrapolaron los resultados a una población de 115.4 millones de adultos de la edad de 40 a 75 años. Se encontró que, comparadas con las guías del ATP III, las nuevas guías aumentarían el número de adultos recibiendo o candidatos a recibir terapia de un número de 43.2 millones a 56 millones; la mayoría de este incremento ocurriría en adultos con riesgo cardiovascular. Entre los pacientes de 60 a 75 años de edad sin presencia de enfermedad cardiovascular que no se encuentran recibiendo estatinas el porcentaje que será elegible se incrementará de 30.4 a 87.4% en los hombres y de 21.2 a 53.6% en las mujeres. Los nuevos pacientes elegibles para tratamiento son en su mayoría hombres con presión arterial alta y con una marcada cifra de LDL menor. En comparación con las guías del ATP III, las nuevas guías recomiendan terapia con estatina para un mayor número de adultos en los que se espera un evento cardiovascular a futuro (mayor sensibilidad).

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La principal diferencia entre ambas guías radica en que la prevención primaria establecida por la del ATP III establece un mayor énfasis en los niveles de LDL, y en las nuevas guías gran parte de las recomendaciones recaen en el riesgo vascular desarrollado a 10 años mientras el nivel de LDL sea mayor a 70 mg/dL. Si bien podría parecer que las nuevas guías exageran en la recomendación y el incremento de pacientes con tratamiento es considerable, también se tiene que tomar en cuenta el número de beneficiados con estas modificaciones. Se plantea que las estatinas disminuyen el riesgo cardiovascular relativo en 25%, como se sugiere en los metaanálisis. De esta manera, cerca de 475 000 eventos cardiovasculares serían prevenidos, siendo 90% de ellos en adultos mayores. Además, se comenta en las nuevas guías que para el tratamiento intensivo se pueden ocupar atorvastatina y rosuvastatina. Las estatinas poseen diferente habilidad para reducir los niveles de LDL. Las que mayor eficacia presentan son atorvastatina y rosuvastatina. Las comparaciones directas que se han realizado entre estas dos estatinas han mostrado una mayor reducción del colesterol LDL y un aumento de las HDL con rosuvastatina, si bien la importancia clínica de estos hallazgos aún no es clara. Se compararon dos regímenes a dosis altas de terapia intensiva para determinar si existen diferencias discernibles en relación a la progresión de la aterosclerosis coronaria. El estudio Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin (SATURN) es un estudio prospectivo aleatorizado, multicéntrico y doble ciego. Se eligió a pacientes de 18 a 75 años de edad que presentaran al menos un vaso con 20% de estenosis en una angiografía clínicamente indicada. A los pacientes que no se les trataba con estatina en las últimas cuatro semanas se les solicitaba nivel de colesterol LDL mayor de 100 mg/dL, mientras que en los que sí habían recibido terapia se solicitaba un nivel mayor de 80 mg/dL. Se excluyó a los pacientes que hubieran recibido terapia intensiva por más de tres meses en el año previo a su ingreso, hipertensión arterial descontrolada, falla renal, falla cardiaca o daño hepático. Se aleatorizó a los pacientes a recibir atorvastatina 40 mg o rosuvastatina 20 mg diariamente durante dos semanas para valorar la tolerancia al tratamiento. Posterior a las dos semanas se incrementó a dosis máxima: atorvastatina 80 mg y rosuvastatina 40 mg diariamente durante 104 semanas (dos años). Se realizó ultrasonografía intravascular (IVUS) al inicio de la terapia en una sola arteria y a los dos años de tratamiento se realizó una nueva imagen de control. Durante el tratamiento se midieron los niveles de HDL, LDL y triglicéridos a los 6, 12, 18 y 24 meses, así como los niveles de proteína C reactiva a los 12 y 24 meses. Se incluyó a 1 385 pacientes que se asignaron aleatoriamente para recibir el tratamiento completo: 694 al grupo de rosuvastatina y 691 al de atorvastatina.

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(Capítulo 1)

Después de las 104 semanas 1 039 pacientes permanecieron y fueron sometidos a un segundo ultrasonido: 520 en el grupo de rosuvastatina y 519 en el de atorvastatina. Durante las 104 semanas de tratamiento la media de HDL y de LDL fue mayor y menor, respectivamente, en el grupo de rosuvastatina: HDL 48.5 en el grupo de atorvastatina vs. 50.4 en el de rosuvastatina, LDL 70.2 en el grupo de atorvastatina y 62.6 en el de rosuvastatina. El porcentaje de volumen aterosclerótico disminuyó 0.99% en el grupo de atorvastatina y 1.22% en el de rosuvastatina. En cuanto al volumen total del ateroma, el resultado fue más favorable para el grupo de rosuvastatina, con una reducción de 6.39 mm3, mientras que en el de atorvastatina fue de 4.42 mm3. La frecuencia de eventos cardiovasculares fue igual en los dos grupos. En cuanto a los eventos no deseados de laboratorio, se presentó una mayor elevación de ALT en el grupo de atorvastatina.20–27

MUCHO MÁS QUE HIPERTENSIÓN ARTERIAL SISTÉMICA La hipertensión arterial sistémica (HAS) constituye junto con los lípidos un factor de riesgo clásico para la aterosclerosis. La inflamación que tiene lugar en la aterosclerosis puede participar en la fisiopatología de la hipertensión, lo que representa una unión entre las dos enfermedades. La angiotensina (AII), además de sus propiedades vasoconstrictoras, puede incrementar la inflamación de la íntima, así como la expresión de citocinas proinflamatorias como interleucina–6 y la molécula de adhesión de leucocitos VCAM–1 sobre las células endoteliales. Algunos de los beneficios clínicos de la terapia inhibitoria de la enzima convertidora de angiotensina pueden derivar de la interrupción de algunas vías inflamatorias. Además de la insistente detección de la HAS, es necesario ampliar nuestro espectro diagnóstico en la consulta diaria y de acuerdo a ello seleccionar el agente farmacológico que hoy en día le pueda ofrecer al paciente algo más que reducción en las cifras de la presión arterial, de tal forma que la medicina profiláctica no invasiva pueda ir a la par de los grandes avances que en la medicina intervencionista con el paciente ya complicado se han generado. Es por ello que en las siguientes líneas intentaremos simplificar las variables que de manera rápida y precisa debemos identificar en los pacientes en la consulta, para en consecuencia seleccionar el agente farmacológico más adecuado para él, ya que los pacientes no sólo son sujetos hipertensos. Recuerde lograr una rápida deducción de lo conocido, para que con lo menos abarquemos lo más.

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El paciente hipertenso y obeso Si consideramos que la obesidad es ya una pandemia y que aproximadamente 40% de los pacientes obesos con índice de masa corporal (IMC) w 31 desarrollan hipertensión arterial sistémica (HAS), podemos deducir que el paciente con tal característica en el consultorio presenta un aumento de su volumen sanguíneo total y, por lo tanto, lo normal sería que sus resistencias vasculares periféricas disminuyeran, pero en el paciente obeso la resistencia a la insulina genera un aumento de las mismas, lo que sumado al incremento del volumen sanguíneo lo hace hipertenso. Por otro lado, podemos deducir que el paciente obeso e hipertenso desarrolla hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo (HVI) como adaptación de su corazón a los cambios hemodinámicos, pero que dicha HVI es un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca (IC) y arritmias. Además, podemos deducir que el paciente presenta aumento de la actividad simpática y del sistema renina–angiotensina–aldosterona con disminución de la natriuresis, lo que junto con la resistencia a la insulina y a la leptina lo guía a presentar retención de sodio, hiperperfusión e hiperfiltración renal. La hiperleptinemia es un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria. El daño causado por los compuestos reactivos originados por el exceso de ácidos grasos en las células contribuye al desarrollo de glomerulomegalia, inflamación tubulointersticial y fibrosis, lo que caracteriza el daño renal en el paciente obeso e hipertenso. Al desarrollar de forma práctica lo anterior, de manera deductiva y secuencial, podemos analizar las mejores opciones de tratamiento antihipertensivo para el paciente obeso de todos los días, una vez que se han considerado las modificaciones dietéticas y en el estilo de vida, que no son el objetivo del presente escrito. Entonces, los fármacos ideales para tratar la HAS en el paciente obeso serán aquellos que tengan como objetivo los factores patogénicos específicos que protejan tanto al corazón como al riñón y que no interfieran con las alteraciones metabólicas existentes, en el intento de abarcar lo más con lo menos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) bloquean el sistema renina–angiotensina, facilitan la natriuresis y la diuresis, controlan la hiperfiltración glomerular, disminuyen la proteinuria, protegen la función renal y reducen la HVI. Los IECA y los BRA mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen los niveles plasmáticos de norepinefrina y leptina en el paciente obeso. Los IECA y los BRA tienen además propiedades metabólicas neutras, no generan ganancia de peso ni tienen efecto adverso sobre los lípidos ni el control glucémico, por lo que son los antihipertensivos de elección para el paciente obeso. El efecto antihipertensivo crónico de los diuréticos del tipo de las tiazidas es a través de la disminución de las resistencias vasculares; sin embargo, es probable

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(Capítulo 1)

que el paciente obeso requiera altas dosis de ellas para conseguir disminuir sus cifras de presión arterial y con ello adquirir efectos metabólicos no deseables como hiperlipidemia y otros efectos diabetogénicos, por lo que las tiazidas a bajas dosis deben ser una segunda o tercera opción de terapia en el paciente obeso y sólo para incrementar el efecto antihipertensivo. Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) causan relajación del músculo liso arterial y las células miocárdicas, inducen natriuresis y diuresis, y son considerados neutros en relación con la glucosa y la insulina. Los BCC dihidropiridínicos pueden incrementar la hiperfiltración glomerular y la proteinuria en el paciente obeso. Los bloqueadores alfaadrenérgicos (BAA) tienen un efecto neutral sobre la resistencia a la insulina y la dislipidemia; sin embargo, no se recomiendan como tratamiento de primera línea para la HAS. Los antihipertensivos de acción central, como la clonidina, inducen inhibición de la liberación de norepinefrina posganglionar, pero el hecho de que podrían provocarle sedación y boca seca al paciente limita su uso. Los betabloqueadores pueden mejorar varios aspectos hemodinámicos comentados anteriormente en el paciente obeso e hipertenso, tales como el trabajo cardiaco, la norepinefrina y el incremento de la actividad simpática, y con ello disminuir la morbimortalidad cardiovascular; sin embargo, exacerban la dislipidemia y dificultan la pérdida de peso por inhibición de la función de las catecolaminas sobre el metabolismo de los ácidos grasos y disminuyen la señal de saciedad en el centro del apetito, por lo que los betabloqueadores clásicos no son una opción para el paciente obeso, en virtud de que la reducción de peso es uno de los aspectos más importantes en cuanto a las medidas no farmacológicas. Los betabloqueadores vasodilatadores carvedilol y nebivolol parecen tener un efecto neutro sobre el metabolismo de la glucosa y un efecto positivo sobre el perfil de lípidos, por lo que se estudian en esas poblaciones.

El paciente hipertenso con síndrome de apnea–hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS) El SAHOS es una patología frecuente en la población obesa pero no exclusiva de ella. El SAHOS se asocia con el desarrollo de HAS y forma parte de otras alteraciones en el síndrome metabólico. Su detección es fundamental en el paciente obeso, misma que de manera habitual se logra a través del interrogatorio directo de la pareja, quien suele afirmar la presencia del trastorno. Los mecanismos por los que el SAHOS provoca HAS son activación simpática, hiperleptinemia, resistencia a la insulina, niveles elevados de angiotensina II y aldosterona, estrés inflamatorio y oxidativo, disfunción endotelial, falla en la función barorrefleja

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y efectos sobre la función renal. El paciente obeso con hipertensión resistente puede tener un relativo exceso de aldosterona pero sin cumplir los criterios de aldosteronismo primario, en donde las citocinas de la grasa visceral pueden estimular el eje renina–angiotensina–aldosterona, de manera particular en aquellos con actividad simpática por un SAHOS no tratado; además, el trastorno induce hipoxemia e incremento en la resistencia de las vías respiratorias superiores, lo que genera una respuesta de estrés manifestada por una elevación crónica de las catecolaminas plasmáticas. El tratamiento del SAHOS con CPAP (continuous positive airway pressure) posterior a su diagnóstico mediante polisomnografía suele reducir los niveles de la presión arterial, las alteraciones endocrinas y los eventos cardiovasculares, y mejorar la calidad de vida a través de menor somnolencia diurna, menor fatiga y mayor rendimiento físico y cognitivo en el paciente obeso.

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El paciente hipertenso y con diabetes mellitus De 60 a 80% de los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 son hipertensos, por lo que podemos deducir en el consultorio que el paciente diabético con resistencia a la insulina también tiene hiperinsulinemia secundaria que le causa retención de sodio a nivel renal y excitación simpática, y estimula el crecimiento del músculo liso vascular, lo que afecta la función endotelial, la reactividad vascular y el flujo sanguíneo causando hipertensión, además de que acelera la aterogénesis. Posterior a la rápida deducción de los cambios metabólicos que suceden en el organismo del paciente tendremos que calcular su riesgo particular para desarrollar enfermedad coronaria (EC) a través de la directa identificación de factores ampliamente conocidos por nosotros, como son las LDL, HDL, el tabaquismo, y antecedentes familiares en primera línea de EC temprana, entre otros, y después de las recomendaciones no farmacológicas en cuanto a cambios en el estilo de vida tendremos que elegir el mejor fármaco para el adecuado control de su TA a menos de 130/80 mmHg, ya que representa en él un factor de riesgo mayor e independiente para EC. Los antihipertensivos de primera elección para el paciente con resistencia a la insulina son los IECA o los BRA, ya que no inducen efectos deletéreos sobre los cambios metabólicos que enfrenta el paciente. Por lo tanto, son una adecuada opción también en el paciente con síndrome metabólico sin diabetes. Si el paciente requiere de una terapia combinada para el adecuado control de su TA, la combinación de IECA o BRA con bajas dosis de tiazida (12.5 mg de hidroclorotiazida) es una adecuada opción, no así el uso de un betabloqueador con diurético, ya que no benefician el perfil metabólico deducido anteriormente del paciente.

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El paciente hipertenso de edad avanzada La prevalencia de HAS se incrementa conforme se avanza en la edad. En EUA 60% de los adultos entre 60 y 69 años de edad padecen HAS, y más de 77% de los mayores de 80 años. En el paciente de edad avanzada que llega al consultorio con incremento de la presión arterial sistólica (PAS) podemos deducir que las paredes de sus arterias han sufrido cambios estructurales relacionados con la edad, tales como pérdida de las células de la musculatura lisa vascular, incremento en el contenido de colágena en la pared del vaso, depósitos de calcio y adelgazamiento de las fibras elásticas. Los pacientes de edad avanzada habitualmente se presentan con múltiples factores de riesgo y comorbilidades, por lo que es necesario realizar los estudios básicos de laboratorio, electrocardiograma de 12 derivaciones y de gabinete específicos de acuerdo con el caso, para la correcta identificación de dichos factores que pueden influir tanto en el pronóstico como en el tratamiento que vamos a realizar. La enfermedad renal crónica (ERC) es la principal comorbilidad en los pacientes de edad avanzada con HAS, ya que en EUA 77% de los pacientes mayores de 60 años de edad padecen ambas condiciones. La TA ideal en el paciente hipertenso con ERC o con DM es menor de 130/80 mmHg, independientemente de la edad. Las tiazidas se recomiendan solas o combinadas como agentes iniciales en el manejo de la HAS en el paciente de edad avanzada debido a su gran evidencia en relación a la reducción en la mortalidad cardiovascular y por EVC, su disponibilidad y su bajo costo. Las tiazidas actúan en la nefrona distal al aumentar la reabsorción de calcio y disminuir su excreción, por lo que son útiles en la prevención de litiasis renal, en la pérdida mineral de hueso y en la prevención de fractura de cadera. Sin embargo, su uso en el paciente de edad avanzada, en quien podemos deducir que se encuentra con depleción de volumen intravascular y falla de sus barorreceptores, lo puede conducir a hipotensión ortostática. Las tiazidas, por otro lado, se asocian a varias alteraciones metabólicas, como anormalidades hidroelectrolíticas (hipokalemia e hiponatremia), dislipidemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, en donde cabe mencionar que el uso de tiazidas constituye la causa más frecuente de hiponatremia en nuestro medio. Es controversial el uso de los betabloqueadores como fármacos de primera elección en el paciente de edad avanzada. Su uso se asocia con incremento de la resistencia a la insulina y peor control glucémico en el paciente diabético. No obstante, son agentes importantes para el tratamiento de pacientes hipertensos de edad avanzada que padecen otras comorbilidades, como enfermedad arterial coronaria, y pueden ser agentes de segunda o tercera opción en otro tipo de pacientes.

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El agente de segunda elección o de primera, si el paciente no puede recibir una tiazida, depende de si requiere del uso de cierta clase de fármacos para una enfermedad concomitante. La mayoría de los regímenes consideran el uso de un IECA o un BRA combinados con diurético o un BCC. En el paciente con enfermedades concomitantes debemos seleccionar el fármaco de primera elección; como ejemplo, en el que padece HAS y enfermedad renal crónica los estudios clínicos apoyan el uso de IECA o BRA, mientras que en el paciente con HAS y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca se prefiere el uso de un betabloqueador o un IECA. El paciente de edad avanzada con HAS e hipertrofia prostática benigna con frecuencia es tratado para sus síntomas urinarios con un antagonista del receptor a–1, el cual puede ayudar al control de la hipertensión, pero puede favorecer hipotensión ortostática. Es importante considerar los fármacos no antihipertensivos que el paciente de edad avanzada se encuentra tomando, ya que pueden interferir con el adecuado control de la HAS, tal como es el uso frecuente y crónico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en esta población. Asimismo, considerar el uso de un antihipertensivo simple para aumentar la adherencia en el paciente, de quien podemos deducir que es probable que padezca alteraciones en la memoria o cognitivas.

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El paciente hipertenso y su cerebro Es importante considerar que tanto el corazón como el cerebro son algunos de los principales órganos blanco de varias enfermedades en los pacientes, enfermedades que han presentado una prevalencia in crescendo en todo el mundo, y se ubica a la EC y al infarto cerebral entre las principales causas de muerte, y por ello la necesidad de tener que deducir nosotros en la consulta diaria qué más debe estar sucediendo en el organismo del paciente, además de la fácil identificación de las altas cifras en la TA. Si resumimos de manera retrospectiva a los principales factores que guían a una lesión vascular cerebral obtenemos que el paciente de edad avanzada, o aquel con factores de riesgo para aterosclerosis, diabético, hipertenso, que padece fibrilación auricular en cualquiera de sus formas, que ya padeció un evento vascular cerebral (EVC) o una isquemia cerebral transitoria (ICT), y no se diga el que padece varias de las anteriores, se encuentra con un mayor riesgo de padecer un EVC. El paciente con HAS presenta un factor de riesgo mayor para desarrollar un EVC, ya sea isquémico o hemorrágico, de manera principal isquémico lacunar, además de otras lesiones cerebrales como disfunción cognitiva asociada a lesiones silentes de la sustancia blanca. Los fármacos de elección en el paciente hipertenso con riesgo de EVC o el que ya lo padeció son los BRA, ya que parecen ofrecer protección cerebral además de disminuir las cifras de TA.

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Los grandes avances que se han logrado en relación al manejo tanto primario como secundario del EVC isquémico, tales como la terapia trombolítica, los nuevos anticoagulantes orales para la fibrilación auricular no valvular y las innovadoras técnicas endovasculares para la enfermedad carotídea, deben ir a la par de un incremento en nuestra oportuna detección y el adecuado control de la HAS en los pacientes, con el fin de disminuir las devastadoras complicaciones de la enfermedad cerebral.

El paciente hipertenso y con enfermedad renal crónica Como sabemos, la HAS y la diabetes mellitus originan cerca de 60% de los casos de insuficiencia renal en estadio terminal. De manera similar al rango de filtración glomerular (FG), la excreción aumentada en orina de albúmina posee tanto un valor diagnóstico como pronóstico. La microalbuminuria (la relación albúmina/creatinina en orina entre 30 y 200 mg y > 200), aun si es estimada con una FG normal, representa enfermedad renal crónica (ERC). Podemos entonces deducir que el paciente en consulta con algún grado de albuminuria tendrá resistencia farmacológica a la terapia antihipertensiva y que por lo mismo requerirá de un manejo más intenso para llevar su presión arterial a cifras meta. El riñón es importante en la génesis de la HAS del paciente, y por lo mismo la disminución en su función predice un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular. Es también importante considerar que el paciente con ERC podrá presentar una elevación transitoria en la creatinina sérica al iniciar el tratamiento antihipertensivo. La mayoría de las guías concluyen que la presión arterial ideal para el paciente con ERC es menor de 130/80 mmHg. Con mayor probabilidad, el paciente requiere de múltiples fármacos para lograr tal objetivo, incluyendo un IECA o un BRA, y con una FG de 30 a 40 mL/min, un diurético de asa más que una tiazida. La combinación de IECA y BRA parece ser de utilidad para el paciente que se encuentra en diálisis peritoneal, ya que estos medicamentos pueden disminuir la fibrosis peritoneal. En general, en todos los pacientes que se encuentran en diálisis debemos utilizar antihipertensivos de vida media larga. En el paciente con poliquistosis renal autosómica dominante podemos deducir que, al ser una enfermedad con alteraciones sistémicas, el paciente puede además presentar anormalidades en el hígado, el páncreas, el cerebro y las paredes arteriales, o una combinación de ellas. El desarrollo de HAS se refiere a la progresión de la ERC y se debe tratar de manera agresiva, con el objetivo de mantener la TA en 130/80 mmHg o menor. En este paciente la disfunción diastólica es una característica importante, por lo que los IECA se encuentran indicados. El uso de aliskiren, un inhibidor directo de la renina, puede disminuir la proteinuria y el deterioro de la función renal cuando se agrega a la terapia convencional.

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El uso de inhibidores de la ciclooxigenasa–2 y AINE puede exacerbar la HAS, en especial en el paciente con ERC, ya que estos fármacos pueden reducir el filtrado glomerular, incrementar la retención de sal y agua y aumentar la hiperkalemia cuando los utilizamos junto con fármacos como los IECA.

El paciente hipertenso por el uso de otro medicamento Si consideramos algo más que hipertensión arterial en una rápida deducción de lo conocido con el paciente hipertenso en el consultorio, sin duda tendremos que analizar el efecto que sobre la TA ejercen los otros medicamentos que se encuentra tomando, más aún en el paciente de edad avanzada, quien con frecuencia requiere de la polifarmacia, ya que muchos de los fármacos que utilizamos en nuestra práctica clínica pueden causar HAS transitoria o permanente, o bien interferir con el efecto de los antihipertensivos, como los que a continuación se mencionan.

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El paciente que consume antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos Los AINE pueden incrementar la TA e interferir con el efecto de los antihipertensivos, disminuyendo o eliminando su efecto. Favorecen la retención de sal y agua e incrementan las resistencias vasculares periféricas a través de un incremento en la síntesis de endotelina–1 renal. Los AINE interfieren con los diuréticos, los betabloqueadores y los IECA, pero no interactúan con los calcioantagonistas ni con los que poseen acción central. Si bien el efecto de los AINE sobre la TA varía de manera considerable, la indometacina, el naproxeno y el piroxicam se asocian con un mayor efecto hipertensivo. El inhibidor COX–2 celecoxib incrementa la TA, pero sólo a altas dosis y no a las dosis convencionales de 100 a 200 mg cada 12 horas. El ácido acetilsalicílico a bajas dosis no incrementa la TA, por el contrario, parece reducirla si se toma por las noches, mientras que el acetaminofén incrementa la TA en los pacientes con enfermedad coronaria; si bien el mecanismo aún no está claro, parece ser a través de la inhibición de la COX–2 o la COX–3 o por activación indirecta de los receptores cannabinoides. El paciente que consume antidepresivos La venlafaxina, un inhibidor de la recaptura de serotonina/norepinefrina, puede causar incremento de la TA a través de su mecanismo noradrenérgico. Otros antidepresivos pueden influir en la TA a través de la estimulación del sistema nervioso simpático.

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El paciente que consume esteroides Al menos 20% de los pacientes que consumen corticosteroides sintéticos desarrollan hipertensión. La interrupción de la terapia conduce a la resolución de la misma. Cuando es necesario el manejo del paciente con esteroides se recomienda el uso de diuréticos como antihipertensivos de primera elección, debido a que el incremento de volumen es el principal mecanismo por el que los esteroides elevan la TA. El uso de un IECA o un BRA puede llegar a ser necesario, con vigilancia estrecha del potasio sérico. La paciente que consume hormonales Hasta 5% de las pacientes que consumen anticonceptivos orales con al menos 50 mg de estrógenos y de 1 a 4 mg de progestina desarrollan HAS, la que se normaliza al suspender los mismos. Los preparados únicamente con progesterona no parecen influir en la TA, si bien aún no hay estudios, mientras que la terapia hormonal sustitutiva no parece influir en la TA de la paciente posmenopáusica normotensa. El paciente bajo tratamiento inmunosupresor La ciclosporina induce HAS tanto en pacientes trasplantados como en los que padecen enfermedades autoinmunitarias. El tacrolimus también genera aumento de la TA, aunque menor que la ciclosporina. El paciente con eritropoyetina recombinante humana (r–HuEPO) De 20 a 30% de los pacientes bajo tratamiento con r–HuEPO desarrollan HAS, la que puede aparecer desde las dos semanas de iniciado el tratamiento hasta los cuatro meses, en cuyo caso la HAS puede ser manejada con mayor extracción de líquido mediante la diálisis y manejo antihipertensivo. Si el paciente no responde con las medidas anteriores se deberá reducir la dosis de r–HuEPO o suspenderla por algunas semanas. El paciente que consume cafeína Cada vez es más frecuente el consumo de cafeína entre los pacientes, y seguramente también entre nosotros, tras lo que podemos deducir que la cafeína provoca un aumento de la TA a través de un incremento de la actividad simpática y un antagonismo de la adenosina endógena. El consumo de dos a tres tazas de café puede elevar la TA de forma aguda hasta los 10 mmHg en pacientes que no se exponen a él de manera frecuente; sin embargo, el contenido de cafeína en una sola taza puede variar más de 10 veces.

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El paciente que consume alcohol El consumo de alcohol excesivo causa aumento de la TA y resistencia a los agentes antihipertensivos, por lo que parece ser adecuado limitar el consumo de alcohol diario a menos de 30 g. El paciente que consume cocaína Su intoxicación y abuso se caracterizan por una sobreactividad adrenérgica con aumento de la TA. Su uso se asocia con la presencia de HAS aguda, mas no crónica. El paciente que consume licorice La inhibición de la 11b–hidroxiesteroide deshidrogenasa a través del principal ingrediente del licorice produce un estado de exceso de mineralocorticoides manifestado con HAS severa, hipokalemia, baja actividad de renina plasmática y bajos niveles de aldosterona. El paciente que consume hierbas (naturistas) Varias hierbas de consumo popular pueden generar aumento de la TA e interferir con la acción de los antihipertensivos; por ejemplo, se ha reportado HAS tras el consumo de Ginkgo biloba con tiazidas.

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Otro La sitagliptina, inhibidor de la DPP–IV, utilizada para el control de la diabetes mellitus, atenúa el efecto de altas dosis de enalapril a través de la activación del sistema nervioso simpático.

El paciente con hipertensión arterial secundaria En 5 a 10% de los pacientes con HAS ésta es secundaria a una causa específica, con lo que podemos deducir que un gran número de los pacientes hipertensos padecen alguno de los siguientes diagnósticos específicos. Dicha causa específica puede generar HAS en el paciente o bien exacerbar una HAS esencial, si bien, aun reconociendo la causa que genera el descontrol hipertensivo, no siempre resolverá la HAS, o en otros la terapia invasiva de la misma sería de riesgo en muchos de los pacientes de edad avanzada. Es importante deducir de acuerdo a lo

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Cuadro 1–1. HAS secundaria: mnemotecnia MERAS M E R A

Medicamentos Endocrina: aldosteronismo, hipertiroidismo, feocromocitoma, exceso de hormona de crecimiento, síndrome de Cushing, hiperparatiroidismo Renal: enfermedad parenquimatosa, poliquistosis, renovascular Aorta, coartación

S

SAHOS: síndrome de apnea–hipopnea obstructiva del sueño

García–Frade RLF.

conocido quién de ellos podría padecerla, comentarlo con el paciente, realizar el abordaje de estudio siempre que sea posible y con un diagnóstico específico considerar el tratamiento de la misma, en un intento de llegar hoy en día a deducir algo más que hipertensión arterial. Con la mnemotecnia MERAS podemos iniciar el abordaje de estudio del paciente en quien sospechemos HAS secundaria, de acuerdo a las características de cada uno (cuadro 1–1), en donde MERAS significa medicamentos, endocrina, renal, aorta y SAHOS. Además del fácilmente reconocible paciente hipertenso menor de 30 años de edad, habrá que sospechar la existencia de HAS secundaria en el paciente resistente a la terapia antihipertensiva, en aquel con HAS de inicio súbito o con presentación acelerada. Es importante realizar una búsqueda intencionada de las características clínicas en los pacientes que nos orienten a la sospecha de HAS secundaria, como la presencia de cara de luna llena, estrías pigmentadas, soplos abdominales, disminución de pulsos distales, obesidad, fenotipo de SAHOS o la existencia de datos pivote en la historia como sudoración, palpitaciones, datos de uropatía obstructiva o alteraciones en los laboratorios básicos como hipokalemia y elevación de los azoados, entre otros.

El paciente con enfermedad parenquimatosa renal o renovascular La enfermedad renal parenquimatosa es la causa más frecuente de HAS secundaria en los pacientes. El cálculo de filtrado glomerular y la medición de creatinina sérica pueden ayudar a sospechar la existencia de enfermedad renal crónica (ERC) en el paciente, si bien la HAS puede ser la manifestación de la ERC antes de que se presente un decline en la función renal. Ciertas enfermedades glomerulares se pueden manifestar con HAS y proteinuria; desde luego, debemos sospechar la presencia de nefropatía en los pacientes diabéticos, ya que es la causa más

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frecuente de ERC, además de descartar uropatía obstructiva secundaria a enfermedad prostática y lesión tumoral, entre otras. Si el ultrasonido inicial no muestra alteraciones parenquimatosas renales ni hidronefrosis del sistema colector y el sedimento urinario es normal, entonces podemos sospechar la presencia de enfermedad vascular renal, para lo cual podemos realizar, como estudios de imagen no invasivos previos a una angiografía, una angiotomografía o una angiorresonancia con gadolinio, pudiendo utilizar hidratación intravenosa con solución salina y N–acetilcisteína como protección renal al medio de contraste previo al estudio. La displasia fibromuscular puede ocasionar enfermedad renovascular en los pacientes jóvenes, mientras que en los de mayor edad la aterosclerosis es la génesis de la misma. En caso de diagnosticarse enfermedad renovascular se analizarán los riesgos y beneficios de la revascularización renal por técnica endovascular, y en casos más raros por intervención quirúrgica. Si bien la displasia fibromuscular puede afectar a cualquier arteria del organismo, se presenta con mayor frecuencia entre las pacientes mujeres en las arterias renales y en menor grado en las arterias carótidas y vertebrales. Usualmente no es difícil diferenciar la displasia fibromuscular de la aterosclerosis, ya que esta última generalmente ocurre en el origen o la porción proximal de la arteria en los pacientes adultos con factores de riesgo cardiovascular, mientras que la displasia suele afectar los segmentos medio o distal de las arterias de los pacientes jóvenes sin factores de riesgo cardiovascular. La displasia fibromuscular se presenta en menos de 10% de los casos de HAS renovascular y en más de 37% de los casos puede dan lugar a lesiones de novo con empeoramiento de la estenosis o a aneurismas murales. La revascularización mediante angioplastia con balón se debe considerar en los pacientes con HAS de inicio reciente en quienes el objetivo es curar la hipertensión, en los de difícil control de la TA pese a un adecuado tratamiento, en los pacientes con intolerancia al tratamiento farmacológico y por falta de adherencia o por pérdida del volumen renal secundario a nefropatía isquémica.

El paciente con hipertensión endocrina Las causas de HAS endocrina incluyen al aldosteronismo primario, feocromocitoma, síndrome de Cushing, acromegalia, hipertiroidismo o hipotiroidismo e hiperparatiroidismo. El paciente con aldosteronismo primario Más de 20% de los pacientes con HAS resistente padece aldosteronismo primario (AP). Podemos deducir que el paciente con AP en su forma clásica presenta un

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aumento en la secreción de aldosterona secundario a un adenoma de la corteza adrenal, o bien puede no identificarse un adenoma, pero sí hiperplasia nodular o difusa de ambas cortezas adrenales, y de forma más rara hiperplasia adrenal unilateral o carcinoma adrenal. De la misma manera, podemos deducir que la hipokalemia, que se presenta únicamente en 9 a 30% de los casos, se debe a un aumento en la excreción de potasio en el túbulo distal debido a un exceso de aldosterona. Por otro lado, podemos deducir con base en la evidencia que el paciente con AP se encuentra en mayor riesgo de desarrollar enfermedad vascular temprana, lo que resalta la importancia de diagnosticarlo. ¿En cuál de los pacientes debemos sospechar aldosteronismo primario? En el paciente con HAS estadios 2 o 3, en aquel con HAS resistente, definida como la imposibilidad de llegar a meta con dosis máximas de tres antihipertensivos incluyendo el uso de diurético, HAS e hipokalemia espontánea o inducida por diurético, HAS e incidentaloma adrenal y en el paciente con HAS e historia familiar de HAS a edad temprana o EVC en menor de 40 años. El diagnóstico se establece mediante la determinación de la razón de aldosterona/renina, la cual se puede alterar en el paciente por el uso concomitante de algunos antihipertensivos, ya que los betabloqueadores, la metildopa y la clonidina causan falsos positivos, mientras que los diuréticos, las dihidropiridinas, los IECA y los BRA causan falsos negativos, por lo que debemos suspender el uso de diuréticos en el paciente al menos cuatro semanas antes de la prueba y el resto de los antihipertensivos al menos dos semanas previas. Durante dicho periodo podemos utilizar en el paciente prazosina o verapamilo para el control de la TA. El estudio de imagen adrenal (TAC o RMN) se realiza una vez que se confirma la producción inadecuada de aldosterona, en donde la detección de una masa adrenal no necesariamente se correlaciona con la sobreproducción de aldosterona, por lo que deberá tomarse una muestra de la vena adrenal antes de considerar la adrenalectomía, la cual resuelve la HAS en 60% de los pacientes. La confirmación de una producción unilateral de aldosterona apoya el diagnóstico de un adenoma productor, mientras que el paciente con hiperplasia adrenal bilateral debe ser tratado con un antagonista del receptor de aldosterona, como la espironolactona o la eplerenona. El paciente con feocromocitoma (FO) El paciente con HAS que presenta la triada cefalea, palpitaciones y sudoración tiene una alta probabilidad de padecer un FO. La HAS en el FO es paroxística en 48% de los casos, persistente en 29% y normal en 13% de los pacientes. El feocromocitoma suele localizarse en la glándula adrenal, pero al ocurrir en otros sitios

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se conoce como paraganglioma. El FO puede ocurrir de manera espontánea o bien ser hereditario, asociándose con el síndrome de von Hippel–Lindau, neurofibromatosis tipo 1, neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o bien con FO o paragangliomas familiares. Una cuantificación negativa de metanefrinas plasmáticas y en orina de 24 horas descarta el diagnóstico de FO. Su determinación en plasma posee una mayor sensibilidad y especificidad, en donde una elevación por arriba de cuatro veces el valor superior se asocia con 100% de probabilidad de padecer el tumor. El paciente de edad avanzada puede presentar un falso positivo en la cuantificación de metanefrinas plasmáticas, motivo por el que es preferible realizar en él una cuantificación de metanefrinas y catecolaminas en orina de 24 horas. Una vez que confirmamos el diagnóstico bioquímico en el paciente habrá que realizar estudios de imagen, en donde tanto la TAC como la RMN poseen una adecuada sensibilidad pero no tan buena especificidad. El uso del PET con 18F–FDG parece ser superior a la gammagrafía en la localización del FO. Posterior a su localización se prepara al paciente durante el perioperatorio con alfabloqueadores y posterior uso de betabloqueadores para la prevención de arritmias durante la resección del FO, mismo que puede ser retirado a través de laparoscopia siempre que mida más de 10 cm.

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El paciente con síndrome de Cushing Si bien la causa más frecuente del síndrome de Cushing (SC) en nuestro medio es exógena, es decir, por la administración de glucocorticoides, en el presente texto detallaremos las características del SC endógeno. Es importante mencionar que el SC es más frecuente entre los pacientes con obesidad y diabetes mellitus, presentándose de 2 a 5% de ellos. Si bien las manifestaciones clínicas de exceso de cortisol en el paciente pueden consistir en obesidad central, estrías pigmentadas, hiperglucemia o cara de luna llena, también pueden ser no tan floridas. Debemos entonces sospechar la existencia de SC en el paciente con características inapropiadas para su edad, como HAS, DM y osteoporosis, en aquel con presentación progresiva de manifestaciones clínicas compatibles y en el paciente con incidentaloma adrenal compatible con adenoma. En la actualidad se recomienda que realicemos en el paciente alguna de los siguientes pruebas iniciales para la detección de la enfermedad: al menos dos mediciones de cortisol libre en orina, prueba de supresión con dexametasona 1 mg la noche previa o prueba de supresión larga con bajas dosis de dexametasona (2 mg/ día por 48 horas). Una vez que obtenemos el diagnóstico bioquímico en el paciente es necesario establecer la etiología a través de estudios de imagen. Si la elevación del cortisol es independiente de ACTH debemos analizar las glándulas adrenales por medio de TAC o RMN; si, por el contrario, es dependiente de

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ACTH, debemos analizar la glándula hipófisis a través de una RMN, en cuyo caso podremos valorar la resección transesfenoidal de un posible adenoma, mientras que el tratamiento médico a base de adrenolíticos (ketoconazol, metirapona y mitotano) o neuromoduladores (pasireotido o agonistas dopaminérgicos) se reserva para los pacientes con falla al tratamiento quirúrgico o en aquellos que reciben radioterapia del adenoma.

El paciente joven hipertenso y con hiperuricemia Durante los últimos años hemos sido testigos de varias observaciones y estudios clínicos que han intentado demostrar la relación entre el ácido úrico y la enfermedad cardiovascular, con lo que podemos deducir que en el paciente adolescente con hiperuricemia y HAS temprana ésta es mediada por un incremento en la actividad de la renina y una disminución plasmática de nitritos, lo que conduce a una excesiva vasoconstricción que puede ser revertida mediante la reducción del ácido úrico o a través del bloqueo del sistema renina–angiotensina. Es decir, la HAS temprana en el paciente relacionada con hiperuricemia es reversible, en donde es preferible el uso de un antihipertensivo convencional con uso racional en cuanto a nuestra deducción que el uso de alopurinol. Por el contrario, la HAS tardía irreversible relacionada con la hiperuricemia es secundaria a cambios en la anatomía vascular intrarrenal y, por lo tanto, podemos deducir que el ácido úrico del paciente penetra a las células del músculo liso vascular, lo que resulta en una activación de cinasas, producción de ciclooxigenasa–2 y proteínas inflamatorias, entre otras, lo que conduce al desarrollo de HAS irreversible.

El paciente hipertenso con cardiopatía La inhibición del sistema renina–angiotensina con el uso de ACE o BRA disminuye el riesgo de mortalidad y de eventos cardiovasculares en el paciente con falla cardiaca sistólica o disfunción ventricular izquierda, ya que además de reducir la TA producen remodelación vascular y disminuyen el riesgo de eventos isquémicos, por lo que parecen aportar beneficios a los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda, en aquellos con cardiopatía isquémica y en los que padecen falla cardiaca con o sin disfunción ventricular izquierda. El paciente con HAS e insuficiencia cardiaca diastólica diagnosticada mediante ecocardiograma con Doppler se beneficiará de la terapia combinada, iniciando con dosis bajas de diurético de tipo tiazida o de asa en el caso del paciente con falla renal, mientras que el segundo medicamento se elige de acuerdo al resto de las comorbilidades, pudiendo ser un IECA, un BRA o un BCC con la meta de mantener la TA menor de 130/80 mmHg.

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El paciente hipertenso con enfermedad arterial periférica Más de la mitad de los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) padecen HAS. El uso de IECA es la opción de primera elección en el paciente con EAP. La incidencia de estenosis de la arteria renal es mayor entre los pacientes con EAP, por lo que en quien presente HAS resistente habrá que sospechar este diagnóstico. La recomendación es mantener la TA menor de 140/90 mmHg en el paciente con EAP sin DM y menor de 130/80 mmHg en aquel con DM o ERC.

Fármacos de primera línea en el paciente hipertenso sin enfermedades concomitantes aparentes Las tiazidas disminuyen la morbimortalidad relacionada con EVC y falla cardiaca más que los betabloqueadores, mientras que los IECA y los BCC reducen la morbimortalidad tanto como las tiazidas, pero su evidencia es menor, por lo que las tiazidas son el antihipertensivo de primera elección en el paciente sin enfermedad concomitante aparente.28–47

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ADICCIÓN A LA NICOTINA El tabaquismo es la principal causa de muerte por cáncer, enfermedad cardiovascular y pulmonar. Alrededor de 90% de los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) son fumadores o han dejado el tabaco de manera reciente. El tabaquismo constituye un factor de riesgo mayor para la progresión de la aterosclerosis de las extremidades inferiores, mientras que el tabaquismo moderado (de 10 a 15 cigarros al día) duplica el riesgo de la enfermedad, en comparación con los no fumadores; este riesgo se incrementa en relación con el número de cigarros fumados al día. Los pacientes que fuman más de 20 cigarros al día presentan un riesgo de cuatro a nueve veces más de padecer la enfermedad.48,49

DIABETES MELLITUS E INFLAMACIÓN ENDOTELIAL La hiperglucemia asociada con la diabetes puede conducir a la modificación de macromoléculas, por ejemplo la formación de productos de glucosilación avanzada (AGE). Por unión a la superficie de receptores como los RAGE (receptor para AGE) estas proteínas AGE–modificadas pueden aumentar la producción de

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citocinas proinflamatorias y otras vías inflamatorias en las células endoteliales vasculares. A la par de la hiperglucemia, el estado diabético promueve el estrés oxidativo. En el paciente diabético un efecto directo deletéreo sobre la función endotelial es el incremento en la vasoconstricción y la formación de trombos. Es difícil especificar si la inflamación crónica da lugar a resistencia a la insulina o si la resistencia a la insulina genera un estado de inflamación crónica, si bien lo más probable es que sucedan ambas. El conjunto de condiciones asociadas a diabetes tipo 2 tales como hiperglucemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina puede inducir de manera independiente estados proinflamatorios a través de la activación de macrófagos. La obesidad secundaria a nutrición inadecuada causa infiltración de macrófagos en el tejido adiposo en el que las adipocinas estimulan a que los macrófagos secreten citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral–a e IL–6, las que inducen resistencia a la insulina en diversos tejidos e intolerancia a la glucosa. Sin embargo, tanto la hiperglucemia como la hiperinsulinemia inducen inflamación de manera independiente a través de la secreción de IL–6 y magnifican las respuestas inflamatorias agudas. La hiperglucemia interviene en la generación de proteínas de fase aguda y en la respuesta inflamatoria, mientras que el tratamiento encaminado a lograr un aumento en la sensibilidad a la insulina y disminución en la glucosa reduce el nivel de dichas proteínas. La hiperinsulinemia y la hiperglucemia alteran además la función de los macrófagos. Es probable que la inflamación observada en los estados de resistencia a la insulina no sólo contribuya al desarrollo acelerado de enfermedades inflamatorias y sus complicaciones, sino que también aumente las respuestas psiconeuroinmunitarias, las que generan un impacto negativo en el bienestar emocional y en la calidad de vida de estos pacientes. La enfermedad arterial periférica (EAP) se presenta en cerca de 40% de los pacientes diabéticos mayores de 40 años de edad, y se calcula que por cada 1% que se incrementa la HbA1c el riesgo de EAP aumenta hasta 26%. La resistencia a la insulina también se considera un factor de riesgo para EAP, aun en los no diabéticos, incrementando el riesgo entre 40 y 50%. La insuficiencia arterial es más agresiva en el paciente diabético que en el no diabético, lo cual se prueba por el hecho de que el riesgo de amputación es de 5 a 10 veces mayor que en la población que no padece diabetes. Por lo anterior, la American Diabetes Association emitió un consenso en el que recomienda la evaluación arterial del paciente diabético al menos cada cinco años. El riesgo de isquemia del miembro pélvico se incrementa por un factor de 3 en los pacientes con diabetes y el riesgo incrementa de 20 a 25% por cada 0.1 unidades que disminuye el índice tobillo–brazo. La principal causa de muerte en los

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pacientes con claudicación intermitente es la enfermedad cardiovascular, con un rango anual de eventos (infarto del miocardio, EVC y muerte por causa cardiovascular) de 5 a 7%. Los pacientes con síndrome metabólico presentan elevación de los niveles de fibrinógeno, de factor de von Willebrand, del factor VII de la coagulación y del PAI–1, lo que les confiere un estado procoagulante que aunado a la inflamación endotelial aumenta el riesgo de eventos isquémicos. Es decir, la diabetes mellitus constituye un fuerte factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis y además un estado de trombofilia secundaria, lo que aumenta el riesgo de aterotrombosis, lo que explica la alta incidencia de eventos isquémicos en esta población.50–60

OBESIDAD E INFLAMACIÓN ENDOTELIAL La obesidad no sólo predispone a la resistencia a la insulina y diabetes, sino además contribuye a la dislipidemia aterogénica. Los altos niveles de ácidos grasos libres originados de la grasa visceral alcanzan al hígado a través de la circulación portal y estimulan la síntesis de lipoproteínas VLDL ricas en triglicéridos por los hepatocitos. El resultado en la elevación de las VLDL puede disminuir las HDL por un aumento en el cambio de HDL a VLDL. El tejido adiposo también puede sintetizar citocinas como TNF–a e IL–6. En este sentido, la obesidad por sí misma promueve la inflamación y potencia la aterogénesis, independientemente de sus efectos sobre la resistencia a la insulina o las lipoproteínas.

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CONTAMINACIÓN AMBIENTAL En relación a la contaminación ambiental, la cual no es exclusiva de nuestras grandes ciudades mexicanas, la inhalación de partículas que se introducen a los pulmones provoca inflamación pulmonar y sistémica como consecuencia de la liberación de citocinas y la generación de sustancias oxidativas. Estas moléculas dañinas exacerban la inflamación y el estrés oxidativo, lo que provoca un daño vascular directo, aterosclerosis y disfunción autonómica. La contaminación ambiental provoca además un incremento rápido y significativo del fibrinógeno, la viscosidad plasmática y la actividad plaquetaria, así como la liberación de potentes factores vasoconstrictores, constituyendo una trombofilia secundaria.2,61

BIOMARCADORES DE INFLAMACIÓN Y RIESGO DE EVENTO CARDIOVASCULAR Varios estudios prospectivos han encontrado una asociación entre un incremento en el riego vascular con un aumento en los niveles basales de citocinas como la

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IL–6 y el TNF–a, así como en los niveles de las moléculas de adhesión celular ICAM–1, P selectina y E selectina, y reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR), fibrinógeno y el amiloide A sérico. Niveles elevados tanto de IL–6 como de PCR se asocian no únicamente con el desarrollo posterior de aterosclerosis, sino de diabetes mellitus tipo 2, aun en aquellos sin presencia de resistencia a la insulina. La IL–6 es una citocina circulante cuyos niveles se incrementan en respuesta al infarto agudo del miocardio, angina inestable, en intervención coronaria percutánea y en la reestenosis tardía. La IL–6 estimula la agregación plaquetaria y la expresión de factor tisular, los receptores LDL en los macrófagos, a la PCR y al fibrinógeno. La PCR es un marcador clásico de fase aguda que pertenece a la familia pentraxina, de las proteínas de la respuesta inmunitaria. La PCR es producida en el hígado en respuesta a la IL–6, IL–1b y TNF–a, y posee una vida media larga sin variaciones con el ciclo circadiano. Tiene la habilidad de unirse y activar al complemento, induce la expresión de varias moléculas de adhesión y del factor tisular, es un mediador de la captura de LDL por los macrófagos endoteliales e induce el reclutamiento de monocitos al interior de la pared arterial. La hiperglucemia potencia los efectos de la PCR sobre la activación de las células endoteliales, y la intervención farmacológica a través de estatinas, glitazonas, bosentán, antagonistas del receptor de endotelina, etc. atenúa dicho proceso. La evidencia acumulada sugiere que los niveles de PCR constituyen uno de los mayores predictores de aterosclerosis y muerte vascular, por lo que la PCR ofrece un valor pronóstico que supera al colesterol LDL. La IL–18 fue originalmente identificada en los macrófagos y en las células de Kupffer como un factor capaz de inducir la producción de IFN–g por las células T. La IL–18 se expresa de forma importante en la placa aterosclerótica, participa en todos los estadios del desarrollo de la placa, promueve la producción de IFN–g y varias funciones proaterogénicas. Las intervenciones que reducen los niveles de IL–18 pueden beneficiar la estabilidad de la placa y la consiguiente reducción de eventos trombóticos agudos. La reducción de peso provoca disminución en los niveles circulantes de IL–18.2,9

FACTORES DE RIESGO PARA ENFERMEDAD VASCULAR De esta forma, parece entonces crucial identificar durante la consulta en cada uno de los pacientes la presencia de factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad vascular, en virtud de que constituye la principal causa de morbimortalidad en todo el mundo. Si consideramos entonces dentro de la enfermedad vascu-

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lar tanto a la aterotrombosis como a la trombosis pura, obtenemos de manera práctica que toda trombosis en el territorio arterial podrá ser secundaria a la presencia de una placa aterosclerótica previa (aterotrombosis), siempre que se presenten factores de riesgo para la misma; de lo contrario, al igual que en la trombosis del territorio venoso, habrá que considerar y estudiar los factores de riesgo para la trombosis pura. Factores de riesgo para la aterotrombosis: diabetes mellitus, hipertensión arterial sistémica, dislipidemia, obesidad, tabaquismo, sedentarismo, síndrome metabólico, antecedentes familiares, sexo masculino, edad, etc. Factores de riesgo para la trombosis pura: todas las trombofilias tanto primarias como secundarias.

MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD VASCULAR De manera general podemos mencionar que el tratamiento de la enfermedad vascular se resume entonces en tratamiento antiinflamatorio endotelial y manejo de la coagulación, dividiéndose este último en antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes. El manejo de la aterotrombosis se lleva a cabo con tratamiento antiinflamatorio endotelial y antiagregantes plaquetarios, mientras que la trombosis pura requiere manejo con anticoagulantes.

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TRATAMIENTO ANTIINFLAMATORIO ENDOTELIAL Sin pretender ser repetitivos con los efectos pleiotrópicos ya mencionados anteriormente de las estatinas, es importante considerarlas como antiinflamatorias endoteliales y no tan sólo como reductoras de las cifras de colesterol. Las estatinas disminuyen los niveles de PCR de forma independiente de su efecto sobre los lípidos, con lo que algunas han mostrado regresión de la placa y otras tan sólo estabilización de la misma. Las estatinas pueden afectar la actividad de mediadores inflamatorios de los monocitos circulantes antes de que penetren en la pared vascular, se diferencien a macrófagos y contribuyan al proceso de la aterosclerosis; además, disminuyen los marcadores de inflamación como IL–6, TNF–a e IL–8, disminuyen la activación de monocitos e inhiben la adhesión de fibrinógeno a la GP IIb/IIIa, con lo que disminuyen la agregación plaquetaria. La disfunción endotelial es una de las manifestaciones iniciales de la aterosclerosis que ocurre aún sin evidencia angiográfica de la enfermedad. Una caracterís-

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tica importante de esta disfunción es la falla en la síntesis, liberación y actividad del óxido nítrico endotelial, mismo que inhibe varios procesos aterogénicos. Las estatinas incrementan la producción de óxido nítrico por estimulación de la óxido nítrico sintetasa endotelial; además, incrementan la expresión de t–PA y disminuyen la de endotelina–1, un potente vasoconstrictor y mitógeno. Otro mecanismo importante por el que las estatinas parecen mejorar la función endotelial es a través de sus propiedades antioxidantes, ya que inhiben la producción de superóxido y radicales hidroxi a través de la atenuación de angiotensina II. Además, las estatinas aumentan las células progenitoras endoteliales favoreciendo la angiogénesis y así la neovascularización. Disminuyen el TXA2, la composición lipídica de la membrana plaquetaria y la expresión de factor tisular de los macrófagos, todo lo anterior de manera independiente de su efecto positivo sobre el perfil de lípidos. La mayoría de estos efectos de las estatinas parece ser a través de la inhibición de isoprenoides, de manera particular del Rho GTPasa en las células de la pared vascular, lo que conduce a una mayor expresión de genes protectores contra la aterosclerosis. A través de la interrupción en la expresión de moléculas de adhesión y de citocinas los IECA ejercen efectos antiinflamatorios tanto en el desarrollo de la aterosclerosis como en la ruptura de la placa. El efecto cardioprotector de los ácidos grasos omega–3 puede resultar de su disminución en la activación endotelial o en la expresión de moléculas de adhesión, además de disminuir tanto los triglicéridos como la agregación plaquetaria.14,19

MANEJO DE LA COAGULACIÓN EN LA ATEROTROMBOSIS En relación al fenómeno trombótico, en la aterotrombosis se encuentran indicados los antiagregantes plaquetarios, y para la trombosis pura los anticoagulantes, si bien los nuevos anticoagulantes orales se prueban ya en el fenómeno aterotrombótico coronario en virtud de que la placa aterosclerótica parece activar la fase plasmática de la coagulación y no tan sólo la agregación plaquetaria, por lo que no sería raro que a mediano plazo el manejo del fenómeno trombótico final en la inflamación endotelial pueda llegar a ser una indicación también para la anticoagulación y no sólo para la trombosis pura, en la que ya es de más subrayar que los antiagregantes plaquetarios no realizan protección alguna, cuyo ejemplo más claro en nuestros días lo constituye la fibrilación auricular no valvular (trombosis pura en el territorio arterial sin inflamación endotelial focal).

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FASE PLAQUETARIA DE LA COAGULACIÓN Las plaquetas carecen de núcleo y contienen en su citoplasma factores activos como:

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1. Moléculas de actina y miosina, semejantes a las que se encuentran en las células musculares. 2. Residuos tanto de retículo endoplásmico como de aparato de Golgi, que sintetizan diversas enzimas y almacenan grandes cantidades de iones de calcio. 3. Sistemas enzimáticos capaces de formar ATP y ADP. 4. Sistemas enzimáticos que sintetizan prostaglandinas. 5. Una proteína llamada factor estabilizador de la fibrina. 6. Un factor de crecimiento que hace que las células endoteliales, las células del músculo liso vascular y los fibroblastos se multipliquen y crezcan, lo que produce la reparación de la pared vascular lesionada. Las plaquetas tienen una vida media de ocho a doce días, al final de los cuales parecen haber agotado su proceso vital. En condiciones normales 1 x 1012 plaquetas fluyen de manera continua a través de 1 000 m2 de superficie vascular en el organismo sin adherirse ni agregarse. No obstante, una disrupción de la integridad de la pared vascular da lugar a interacciones complejas entre las plaquetas circulantes, las células endoteliales y las estructuras subendoteliales. De manera simultánea a la fase vascular, se activa la segunda fase de la coagulación, llamada fase plaquetaria o hemostasia primaria, la cual tiene como objetivo la formación de un tapón plaquetario sobre la lesión endotelial. Estas dos primeras fases de la coagulación intentan durante los primeros minutos que siguen a la lesión vascular inhibir la pérdida extravascular de sangre como sigue. La fase plaquetaria se divide a su vez en tres grandes pasos: S Adhesión plaquetaria. S Liberación granular. S Agregación plaquetaria.

Adhesión plaquetaria Tras la lesión de la pared vascular el vaso sanguíneo expone hacia el interior de la luz vascular el colágeno subendotelial, sitio en donde las plaquetas se adhieren a través de su receptor, la glicoproteína Ia/IIa. Dicha unión entre las plaquetas y

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el colágeno subendotelial se refuerza a través de la glucoproteína adhesiva conocida como factor de von Willebrand, misma que se “ancla” en las plaquetas a través del receptor de glicoproteína Ib/IX en un extremo, y por el otro al colágeno subendotelial. Enseguida se unen a las plaquetas los llamados agonistas plaquetarios, tales como adrenalina, trombina y colágena, tras lo cual se activan dos enzimas de la membrana plaquetaria: la fosfolipasa C y la fosfolipasa A2, mismas que catalizan la liberación de ácido araquidónico a partir de dos fosfolípidos de membrana: el fosfatidil inositol y la fosfatidil colina. El ácido araquidónico forma endoperóxidos a través de la ciclooxigenasa (la cual puede ser inhibida por los AINE). En presencia de la tromboxano sintetasa estos endoperóxidos pueden formar tromboxano A2, o bien formar prostaciclina (PGI2) en presencia de la prostaciclinsintetasa. El tromboxano A2 aumenta a su vez la actividad de la fosfolipasa C, que estimula la activación plaquetaria, mientras que la prostaciclina la inhibe.

Liberación granular Por otro lado, la hidrólisis del fosfolípido de membrana, el fosfatidil inositol 4–5 bifosfato (PIP2), produce diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Este último interviene en el movimiento de calcio en el citosol plaquetario y estimula la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, la que interactúa con la actina para facilitar el movimiento de los gránulos plaquetarios. El DAG activa la proteincinasa C, que a su vez fosforila otras proteínas que sirven la secreción de las granulaciones plaquetarias. Tras la activación plaquetaria las plaquetas secretan al plasma el contenido de sus gránulos, los cuales contienen los siguientes elementos: S Gránulos densos: calcio, serotonina y adenosín difosfato (ADP). S Gránulos alfa: factor de crecimiento de las plaquetas (PDGF) y factor plaquetario–4.

Agregación plaquetaria El ADP liberado a partir de los gránulos densos se une a un receptor que cuando se activa modifica la configuración del complejo del receptor plaquetario, la glucoproteína IIb/IIIa, a la cual se une el fibrinógeno y las plaquetas entre sí, formando de manera final un tapón plaquetario en el sitio de la lesión endotelial. El PDGF estimula el crecimiento y la migración de los fibroblastos y de las células musculares lisas de la pared vascular, lo que genera el proceso de reparación del vaso sanguíneo lesionado.

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Mientras se llevan a cabo los mecanismos mencionados anteriormente las proteínas plasmáticas de la coagulación se activan de manera simultánea para iniciar la fase plasmática de la coagulación, también llamada hemostasia secundaria. La superficie fosfolipídica de las plaquetas desempeña un papel fundamental, y sobre ella se activan las proteasas de la cascada de la coagulación para formar el coágulo de fibrina. Desde el punto vista práctico, las plaquetas y su función se pueden medir a través de los siguientes estudios: cuenta plaquetaria, tiempo de sangrado y agregometría. Es obvio que se requiere de una suficiente cantidad de plaquetas para que puedan realizar adecuadamente sus funciones; sin embargo, existen condiciones que pueden disminuir su denuidad, tales como las enfermedades que atañen a la agregación plaquetaria y el uso de fármacos con acción antiagregante plaquetaria. El tiempo de sangrado mide de una forma sencilla, rápida y no costosa la función plaquetaria. Sin embargo, hay que recordar que el paciente puede encontrarse tomando un agente antiplaquetario y presentar dicha medición en rangos normales, debido a que existen varios agonistas plaquetarios, lo cual no quiere decir que no se encuentre con efecto del medicamento. La agregometría plaquetaria es un estudio específico para medir la reacción de las plaquetas a determinados agonistas plaquetarios. En los últimos años nos ha tocado observar un abuso en la solicitud de dicho estudio en el medio privado, en donde en la mayoría de los casos no parecería existir indicación para solicitarlo o en su caso saber con mayor precisión por qué se solicita. Por ejemplo, la agregometría no se encuentra indicada como estudio de rutina en la valoración preoperatoria, ni aun en el paciente que se encuentra tomando ácido acetilsalicílico (ASA) y se encuentra programado para una cirugía electiva. Por otro lado, llama la atención que siendo el ASA el principal antiagregante plaquetario utilizado en nuestro medio (así como en todo el mundo), no se utilice al tromboxano como reactante en las agregometrías para medir de manera específica su función. Considero que la real utilidad de la agregometría plaquetaria podrá venir a mediano plazo, cuando quizá resulte de mayor utilidad realizarla con tromboxano y ADP para medir la acción del ASA y el clopidogrel en los pacientes con reciente colocación de stents. Es decir, los cardiólogos, los neurólogos y los angiólogos intervencionistas podrían quizá reconocer de esta manera las subpoblaciones con resistencia a la acción de los antiagregantes (ver más adelante) y disminuir así el riesgo de reestenosis, tal y como durante años se ha medido el grado de anticoagulación con los AVK a través del INR.62–69

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Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

(Capítulo 1)

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Ácido acetilsalicílico El ácido acetilsalicílico es un derivado del árbol Saliz alba, un sauce blanco. Las plaquetas se activan a través de un gran número de agonistas, entre los cuales está el tromboxano A2 (TXA2), que es de los más potentes. El TXA2 se forma cuando el ácido araquidónico es activado por la ciclooxigenasa 1 (COX–1). El ASA y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos inhiben la COX–1, con lo que previenen la generación de TXA2 y otras prostaglandinas. El ASA muestra varias propiedades como agente antiplaquetario, ya que se puede administrar por vía oral, sus efectos son irreversibles, no se requiere monitoreo de sus niveles séricos y posee un rápido inicio de acción de cerca de 30 min. El ASA se absorbe rápidamente a partir del estómago y el intestino proximal, alcanzando un pico máximo a las dos horas de su ingestión, y tiene una vida media de 2 a 15 h de acuerdo con la dosis. Es importante mencionar que el ASA no inhibe por completo la función plaquetaria, debido a que las altas concentraciones de otros agonistas plaquetarios, como el ADP, el colágeno y la trombina, pueden activar a las plaquetas por vías alternas. No obstante, el efecto del ASA sobre la COX–1 es irreversible (acetilación en la posición 529 de la enzima). El efecto de algunos AINE, como el ibuprofeno, es reversible, y puede provocar un débil efecto antiplaquetario e incluso antagonizar la acción de bajas dosis de ASA. El efecto del ASA sobre la actividad de la COX–1 es de 50 a 100 veces mayor que sobre la COX–2. Como el efecto del ASA sobre la COX–1 es irreversible, una dosis única diaria de ASA es suficiente para inhibir la función plaquetaria a lo largo de su vida. La dosis de ASA que se requiere para inhibir la función plaquetaria es relativamente baja si se compara con la que se requiere para alcanzar su efecto antiinflamatorio. Los efectos antitrombóticos del ASA se saturan a dosis de aproximadamente 100 mg; sin embargo, los estudios de farmacodinamia sugieren que con sólo 30 a 50 mg de ASA al día es suficiente para inhibir por completo la producción de tromboxano plaquetario. La incidencia de efectos adversos del ASA, en especial los relacionados con sangrado del tracto digestivo, se correlaciona con la frecuencia y las dosis administradas. El principal efecto adverso del ASA es la hemorragia. El sangrado del tubo digestivo alto se puede atribuir tanto a los efectos antiplaquetarios como a la inhibición de la citoprotección de la mucosa gástrica. La incidencia de sangrado gastrointestinal mayor es de 1 a 2 por cada 1 000 pacientes al año. De manera actual se recomienda el uso de un inhibidor de bomba de protones para la protección gástrica en pacientes que reciben bajas dosis de ASA para la

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prevención secundaria de eventos cardiovasculares y quienes cuentan con historia de sangrado gastrointestinal o úlcera péptica, y en los pacientes de alto riesgo (como infección por Helicobacter pylori, edad mayor de 65 años, síntomas de dispepsia o reflujo gastroesofágico y los que estén en terapia concomitante con corticosteroides). Existe resistencia a los efectos antiplaquetarios del ASA en algunas subpoblaciones, quizá por mutaciones en la COX–1, por aumento en la liberación de TXA2 a partir de la COX–2, hiperactividad plaquetaria (diabetes) y aumento de la adhesión plaquetaria (cambios en el receptor del colágeno), entre otros. Los estudios recientes muestran que las mujeres fumadoras y de edad avanzada presentan una mayor resistencia a los efectos antiplaquetarios del ASA. El ASA continúa siendo el antiagregante plaquetario por excelencia para la mayor parte de las indicaciones. La combinación de ASA con otros antiagregantes plaquetarios incrementa el riesgo de sangrado, tal y como se ha demostrado en varios estudios (MATCH, PROFESS, ACTIVE A). Sin embargo, se encuentra plenamente indicado su uso en los pacientes con colocación de prótesis endovasculares por distintos periodos de tiempo de acuerdo al stent utilizado.

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Tienopiridinas El ADP, un componente de los gránulos densos de las plaquetas, activa a las mismas a través de distintos receptores en su superficie. La unión del ADP con los receptores P2Y1 resulta en una movilización de calcio intracelular, mientras que la activación de los receptores P2Y12 conduce a la inhibición de la formación de AMPc y a la liberación granular. Ambos receptores requieren ser activados para que se lleve a cabo la agregación plaquetaria. Los metabolitos de las tienopiridinas, la ticlopidina y el clopidogrel, inhiben de manera selectiva el ADP que induce la agregación plaquetaria. La ticlopidina ha sido virtualmente abandonada debido a sus dos principales efectos adversos: neutropenia (1 a 2.4%) y púrpura trombocitopénica trombótica (1 por cada 3 000 pacientes). Clopidogrel El metabolismo hepático del clopidogrel por la vía del citocromo P450 (CYP3A4 y CYP3A5) conduce a la generación de un metabolito activo que induce la alteración irreversible del receptor P2Y12. La mitad de este se elimina a través de la orina y 46% mediante las heces. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con falla renal, pero sí se debe tener precaución en los que tienen falla hepática. Al igual que el ASA, el clopidogrel se administra en una sola dosis al día. El inicio de su efecto antiplaquetario es lento, aunque puede alcanzarse con dosis crecientes del

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(Capítulo 1)

fármaco. La inhibición plaquetaria puede detectarse a las dos horas de la administración de altas dosis por vía oral. Después de cuatro a siete días de terapia diaria (75 mg/día) se alcanzan niveles estables de inhibición plaquetaria. Para alcanzar un máximo efecto el paciente puede recibir una dosis inicial de 300 a 600 mg y después la dosis estándar de 75 mg al día. La función plaquetaria regresa a la normalidad después de siete días de la última dosis. La contraindicación absoluta para el uso de clopidogrel es la presencia de hemorragia, sea gastrointestinal, retiniana, retroperitoneal o intracraneal. Se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de sangrado, como trauma, cirugía o presencia de enfermedad ácido péptica. El clopidogrel se asocia con una incidencia de sangrado gastrointestinal de 2%. Sin embargo, el uso de terapia antiplaquetaria con ASA o clopidogrel en algunos pacientes ocasiona una alta incidencia de retrombosis después de una revascularización coronaria o una colocación de stent, por lo que se estudia la posibilidad de fenómeno de resistencia al clopidogrel, el cual podría ser resultado de distintos polimorfismos en el receptor P2Y12, de diferencias en el metabolismo hepático a través del citocromo P450 o de interacciones farmacológicas, por lo que quizá a corto plazo nacerá la indicación de medir los efectos de estos agentes en los pacientes a través de la agregometría plaquetaria, la que en su caso deberá contener mediciones específicas para estos dos antiagregantes, tal como tromboxano y ADP, con el fin de evitar trombosis y sobre todo de las prótesis endovasculares.

Prasugrel El prasugrel es un inhibidor irreversible del receptor P2Y12, con rápida y completa absorción por vía oral. Posterior a su absorción intestinal es rápidamente hidrolizado a través de esterasas a un metabolito intermedio que requiere oxidación dependiente de CYP para generar su compuesto activo. En un estudio con 13 608 pacientes con angina inestable e infarto del miocardio, a quienes se realizó intervención coronaria percutánea programada, el prasugrel disminuyó de manera significativa el riesgo de recurrencia de infarto y trombosis del stent, comparado con el clopidogrel, por lo que fue aceptado por la FDA para su indicación en pacientes con angina inestable e infarto del miocardio con intervención coronaria percutánea. La dosis de mantenimiento es de 10 mg al día, y se sugiere reducir a 5 mg al día en pacientes con peso corporal menor de 60 kg con el fin de disminuir el riesgo de sangrado. Debe evitarse su uso en pacientes de edad avanzada, excepto en situaciones de muy alto riesgo. La activación de clopidogrel y de prasugrel requiere de isoenzimas CYP, por lo que su actividad puede verse afectada por polimorfismos genéticos.

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Ticagrelor Es un agente oral que actúa como inhibidor directo y reversible del receptor P2Y12, con un inicio de acción más rápido y mayor efecto inhibitorio sobre la función plaquetaria, en comparación con el clopidogrel. El ticagrelor se absorbe rápidamente en el intestino. Su vida media es de siete a ocho horas, y tiene la característica de no requerir biotransformación hepática para adquirir su forma activa. El estudio multicéntrico PLATO comparó al ticagrelor versus clopidogrel para la prevención de eventos cardiovasculares en 18 624 pacientes. En dicho estudio se concluyó que en los pacientes con síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST el tratamiento con ticagrelor, comparado con clopidogrel, redujo de manera significativa el rango de muerte por causas vasculares, infarto del miocardio y cerebral sin un aumento en el riesgo de sangrado mayor, pero con incremento en el riesgo de sangrado no relacionado con el procedimiento coronario.

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Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa La glicoproteína IIb/IIIa (GpIIb/IIIa) es el receptor más abundante en la superficie plaquetaria y sirve como un receptor primario en la mediación de la agregación plaquetaria. Cuando las plaquetas son estimuladas por cualquier variedad de agonistas plaquetarios ocurre un cambio conformacional dependiente de calcio en la GpIIb/IIIa, a la cual se une el fibrinógeno con una alta afinidad. Como el fibrinógeno es bivalente, su unión con la GpIIb/IIIa conduce a una unión cruzada de plaquetas. Se han desarrollado varios antagonistas de la GpIIb/IIIa, como el abciximab, el tirofibán y el eptifibatide. El abciximab es un fragmento Fab de anticuerpo monoclonal humano 7E3 que inhibe al receptor de vitronectina. Su efecto inhibitorio sobre la función plaquetaria es evidente a los 10 min de su administración, con un incremento del tiempo de sangrado. Tiene una vida media corta de 10 a 30 min, pero puede permanecer en la circulación unido a las plaquetas durante más de 10 días. El tiempo de sangrado se normaliza de una a cuatro horas después de la interrupción de su administración. Los fragmentos Fab y el abciximab libre son depurados en los riñones; sin embargo, la dosis del fármaco no requiere, en teoría, un ajuste de acuerdo con la función renal. Al contrario que ASA y el clopidogrel, el efecto antiplaquetario de los inhibidores de la GpIIb/IIIa es reversible, por lo que su efecto sólo está presente cuando el fármaco se encuentra unido al receptor. Sus efectos, además, se encuentran directamente relacionados con el porcentaje de receptores a los cuales se unen, siendo necesaria la inhibición de al menos 80% de ellos para poder alcanzar una

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(Capítulo 1)

completa inhibición de la agregación plaquetaria. Después de suspender la administración del antiplaquetario (bolo IV y posterior infusión IV), la función plaquetaria regresa a la normalidad dentro de las siguientes 48 h.

Inhibidores de la fosfodiesterasa Dipiridamol Un agente de esta clase de antiplaquetarios es el dipiridamol, que de manera típica se ha utilizado en forma concomitante con la warfarina sódica como profilaxis antitrombótica en los pacientes con prótesis valvular cardiaca. De manera actual se comercializa en combinación con ASA y se encuentra indicado como profilaxis secundaria en pacientes con evento cerebrovascular isquémico de tipo aterotrombótico. El dipiridamol afecta la función plaquetaria a través de un complejo mecanismo de acción que conduce a un incremento de nucleótidos cíclicos intraplaquetarios. El incremento en el AMPc/GMPc conduce a la inhibición del transportador de adenosina y de fosfodiesterasas. El incremento plaquetario de GMPc potencializa los efectos del óxido nítrico y estimula la producción de prostaciclina. El dipiridamol inhibe la agregación plaquetaria de manera reversible. Cilostazol El cilostazol es un potente inhibidor selectivo de la isoenzima fosfodiesterasa–3, que conduce a la inhibición de agonistas plaquetarios y de TXA2. A diferencia del ASA, el cilostazol inhibe la agregación plaquetaria inducida por el ADP y la epinefrina, pero no disminuye la producción endotelial de prostaciclina. El cilostazol se indica de manera principal en la enfermedad arterial periférica, en dosis de 100 mg dos veces al día, y está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que su uso se asocia con un efecto proarritmogénico.70–78

PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR DE ACUERDO A LAS GUÍAS DE TERAPIA ANTITROMBÓTICA Y PREVENCIÓN DE TROMBOSIS DEL AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS (ACCP) EN SU NOVENA EDICIÓN Para las personas de 50 años de edad o mayores sin enfermedad cardiovascular sintomática se sugieren dosis bajas de ASA, de 75 a 100 mg/día.

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Para los pacientes con enfermedad coronaria establecida, definida como pacientes al año de un síndrome coronario agudo, previa revascularización, estenosis coronaria mayor de 50% por angiografía coronaria o diagnóstico de isquemia cardiaca, se sugiere el uso indefinido de un antiagregante plaquetario, ASA o clopidogrel. Para los pacientes en el primer año de un síndrome coronario agudo en quienes no se considera una intervención percutánea se recomienda la terapia antiplaquetaria dual (ticagrelor 90 mg dos veces al día más ASA o clopidogrel más ASA). Se prefiere el uso de ticagrelor más ASA, en lugar de ASA más clopidogrel, mientras que para los que se planea la colocación de un stent se recomienda la terapia antiagregante dual (ticagrelor 90 mg dos veces al día más ASA, clopidogrel más ASA o prasugrel 10 mg al día más ASA). Para los pacientes con infarto del miocardio anterior y presencia de trombo en el ventrículo izquierdo o alto riesgo para trombo (FEVI menor a 40%, anormalidad en la movilidad de la pared anteroapical) y en quienes no se planea colocar un stent, se recomienda el uso de warfarina más dosis bajas de ASA durante los primeros tres meses. Posteriormente se recomienda suspender la warfarina y continuar con terapia antiagregante dual hasta los 12 meses y posteriormente continuar con un solo antiagregante plaquetario, mientras que en los pacientes con las mismas características en quienes se coloca un stent de metal se sugiere la terapia triple (warfarina, ASA y clopidogrel) durante un mes y continuar con warfarina y un solo antiagregante durante los dos siguientes meses. Posteriormente suspender la warfarina y continuar con terapia antiagregante dual hasta los 12 meses. En caso de colocar un stent liberador de fármaco se recomienda la terapia triple por tres a seis meses, y posteriormente la terapia antiagregante plaquetaria dual hasta los 12 meses.

Terapia antitrombótica posterior a una colocación de stent coronario Para los pacientes que reciben un stent de metal se recomienda la terapia antiagregante dual con ASA (75 a 325 mg/día) y clopidogrel (75 mg/día) durante el primer mes. Durante los siguientes 11 meses se recomienda continuar con la terapia dual con ASA (75 a 100 mg/día) y clopidogrel (75 mg/día), y después de los 12 meses continuar con un solo antiagregante plaquetario. En caso de colocar un stent liberador de fármaco se sugiere utilizar la terapia dual recomendada para el primer mes del stent de metal pero durante los primeros tres a seis meses, posteriormente continuar hasta los 12 meses para luego utilizar un solo antiagregante plaquetario de manera indefinida. Para los casos anteriores se sugiere el uso de cilostazol 100 mg dos veces al día sólo si se usa como terapia dual y porque exista intolerancia o alergia al ASA o al clopidogrel.

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(Capítulo 1)

Para los pacientes con enfermedad coronaria que se someten a una intervención coronaria percutánea, pero en quienes no se coloca stent, se sugiere utilizar terapia antiagregante plaquetaria dual con ASA y clopidogrel durante el primer mes y posteriormente continuar con un solo antiagregante.79

2 Trombosis pura

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FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN La fase plasmática de la coagulación, o hemostasia secundaria, tiene como objetivo principal la formación de trombina suficiente para convertir el fibrinógeno en fibrina y así reforzar el tapón plaquetario formado en la hemostasia primaria a través de un segundo tapón formado por fibrina. En la fase plasmática intervienen los llamados factores de la coagulación, que en su mayor parte son formas inactivas de enzimas proteolíticas. Cuando son convertidas a las formas activas sus acciones enzimáticas causan reacciones en cascada del proceso de coagulación. Lo anterior toma significado semántico en el momento de pretender cambiar el término de cascada por otros, lo que al final del día carece de total significado, ya que las reacciones continúan siendo las mismas; lo importante es aprendérselo y tenerlo siempre presente, ya que lo utilizamos en un sinnúmero de escenarios todos los días, como al solicitar los famosos tiempos de coagulación, en donde el tiempo de protrombina (TP) mide la vía extrínseca o dependiente del factor tisular, el tiempo parcial de tromboplastina (TPT) la vía intrínseca y el tiempo de trombina (TT) la vía común.

Fase intrínseca o de contacto de la coagulación El factor XII (de Hageman), el kininógeno de alto peso molecular (HMWK) y la precalicreína (Fletcher) forman un complejo con el colágeno vascular. Tras la 43

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Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

(Capítulo 2)

unión de estos elementos el factor XII se convierte en su forma activa, el factor XIIa, que a continuación convierte a la PK en calicreína y al factor XI en su forma activada XIa. La calicreína acelera a su vez la conversión del factor XII en XIIa y el factor XIa participa en las reacciones subsiguientes.

Vía extrínseca o dependiente de un factor tisular En esta reacción se forma un complejo entre el factor VII, el calcio y el factor tisular. Este último es una lipoproteína que se encuentra en todas las membranas celulares y que queda expuesta tras una lesión tisular. Por otro lado, los factores II, VII, IX y X, llamados “vitamina K dependientes”, requieren calcio y vitamina K para adquirir su actividad biológica. Estas proteínas plasmáticas se sintetizan en el hígado, donde una carboxilasa dependiente de vitamina K cataliza una modificación traslacional específica que añade un segundo grupo carboxilo a ciertos residuos de ácido glutámico. Una pareja de estos residuos de ácido dicarboxiglutámico se unen al calcio, el cual fija estas proteínas a las superficies de los fosfolípidos cargados negativamente y les confiere así su actividad biológica. La inhibición de la reacción bioquímica señalada con anterioridad es el mecanismo a través del cual actúan los anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarina).

Vía común En esta reacción el factor X es activado por las proteasas formadas en las dos reacciones previas. En una reacción se forma un complejo dependiente de calcio entre los factores VIII, IX y X, en donde primero se convierte el factor IX en IXa por el factor XIa sintetizado en la vía intrínseca. A continuación el factor X es activado por el factor IXa en concierto con el factor VIII. La activación de los factores IX y X proporciona una unión importante entre las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación. En la última reacción se convierte la protrombina en trombina en presencia del factor V, calcio y fosfolípidos. La trombina desempeña varias funciones, como es la conversión de fibrinógeno en fibrina, activación de los factores V, VIII y XIII (factor estabilizador de la fibrina) y estimula además la adhesión y la agregación plaquetarias. Tras la liberación de fibrinopéptidos A y B de las cadenas a y b del fibrinógeno la molécula modificada, ahora llamada monómero de fibrina, se polimeriza en un gel insoluble. El polímero de fibrina es estabilizado por el enlace cruzado de cadenas mediante el factor XIIIa.

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De esta manera la hemostasia secundaria concluye con la formación de un tapón de fibrina sobre el tapón plaquetario, producto de la hemostasia primaria.62,80,84

TROMBOSIS Si bien son suficientes los términos de trombosis y aterotrombosis para establecer la clara diferencia entre estas dos entidades, en la vida real no parece ser así. La necesidad de tener que agregar el término “pura” nace de la confusión que con gran frecuencia se observa en la práctica médica en cuanto al pobre estudio diagnóstico de ambas entidades, pero más aún en cuanto al tratamiento, ya que no es raro observar el manejo antiagregante plaquetario tanto en los casos de trombosis como en los de aterotrombosis. La trombosis pura constituye entonces otro fenómeno de la enfermedad vascular con etiología, evolución, tratamiento y pronóstico distintos a los de la aterotrombosis.

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CAUSAS DE TROMBOSIS PURA Habrá que sospechar la presencia de aterotrombosis en todo caso de un evento en el territorio arterial; sin embargo, una vez descartada se deberá estudiar como una “trombosis pura” y en todos los casos de trombosis en el territorio venoso. De aquí en adelante nos referiremos a la “trombosis pura” tan sólo como trombosis. La etiología de la trombosis se basa en la presencia de una trombofilia (filos = amigo), la cual puede ser primaria o secundaria (cuadro 2–1).

TROMBOFILIAS PRIMARIAS Deficiencia de antitrombina La antitrombina (AT) es el principal inhibidor fisiológico de la trombina y otros factores de la coagulación activados, y su deficiencia cuantitativa o cualitativa conduce a mayor actividad enzimática procoagulante y producción de fibrina con gran propensión a la trombosis. Se conocen tres fenotipos en la deficiencia de AT. Alrededor de dos terceras partes de los casos se presentan entre los 10 y los 35

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Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

(Capítulo 2)

Cuadro 2–1. Trombofilias Primaria

Secundaria

1. Proteína deficiente S Antitrombina III S Proteínas C y S S Plasminógeno S F XII S Cofactor de la heparina 2. Mutaciones S Leiden (A506G) S Gen de protrombina (G20210A) 3. Otros S Síndrome de la plaqueta pegajosa S Hiperhomocisteinemia S Aumento de la glicoproteína rica en histidina (GRH) S Variantes de integrina a2–a1 S Factor VIII aumentado S Mutación de la MTHFR*

1. Síndrome de trombosis y anticuerpos antifosfolípidos 2. Síndrome de trombosis y anticoagulante de lupus 3. Obesidad 4. Aterosclerosis y tabaquismo 5. Inmovilización prolongada 6. Cirugía mayor 7. Trauma 8. Embarazo y puerperio 9. Ingestión de estrógenos 10. Cáncer 11. Insuficiencia cardiaca congestiva 12. Hiperlipidemia 13. Viajes prolongados (aéreos o terrestres) 14. Viajes cortos con trombosis previa 15. Síndrome nefrótico 16. Síndrome de HIT (trombocitopenia inducida por heparina) 17. Fibrilación auricular*

* Modificado de Hurtado R et al.: Trombofilia. En: García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015.

años de edad. La disminución en la síntesis, la secreción defectuosa o la inestabilidad en la antitrombina en el tipo I ocurren por deleciones genómicas, cambios de un nucleótido e inserciones o deleciones en el gen de la AT, lo cual resulta en una proteína truncada e inestable. A su vez, el tipo I se subdivide en heterocigoto (disminución de AT) y homocigoto (ausencia de AT). Se reconocen más de 80 diferentes mutaciones causantes de los tipos I y II. El patrón de herencia es autosómico dominante, y la mayoría de los afectados son heterocigotos con niveles plasmáticos de AT entre 40 y 60% del nivel normal, con trombosis arterial y venosa, y una mayor frecuencia en el embarazo y el posparto. La prevalencia de deficiencia hereditaria de AT en la población general con eventos trombóticos es de 3 a 8%. El riesgo de trombosis en la deficiencia de AT es de aproximadamente 0.5 a 1% de la población.

Deficiencia de proteína C La proteína C es una proteína dependiente de vitamina K que inhibe el sistema de coagulación primario mediante la inactivación de los factores V y VIII:C,

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cofactores requeridos para la activación de la trombina y del factor Xa, por lo que la deficiencia de este inhibidor de la coagulación produce formación descontrolada de fibrina y ocurre en 4% de los casos de trombosis. Se conocen dos formas de deficiencia de esta proteína. 1. El tipo I, con disminución proporcional de la actividad funcional y antigénica. 2. El tipo II, con defecto cualitativo (funcional). Se conocen más de 160 mutaciones que condicionan una terminación prematura en la síntesis de la proteína, una inestabilidad de la molécula (tipo I) y alteraciones en la activación o función (tipo II). Se hereda con carácter autosómico dominante, y la mayoría de los casos son heterocigotos.

Deficiencia de proteína S Esta proteína es el cofactor principal de la proteína C activada (PCA), por lo que su deficiencia produce un efecto similar al de la deficiencia de la proteína C, aunque, a diferencia de esta última, la proteína S circula parcialmente en el plasma unida a la proteína ligadora de C4b y sólo la porción libre (de 35 a 40%) funciona como cofactor de PCA. La deficiencia congénita de proteína S se hereda de forma autonómica dominante, y se presenta en 10% de los pacientes menores de 45 años de edad con trombosis venosas.

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Resistencia a la proteína C activada La resistencia hereditaria a la proteína C activada (RPCA) se identifica como el factor de riesgo más importante para trombosis venosa y se presenta hasta en 60% de los pacientes; asimismo, constituye la causa más importante de pérdida fetal tardía y preeclampsia. La principal causa se presenta por mutaciones conocidas del sustrato para la PC (factor Va); sin embargo, en años recientes se identificó RPCA en ausencia del FV, las mutaciones del factor V no Leiden y las alteraciones inespecíficas (RCPA adquirida) o relacionadas con otras alteraciones, como en el caso de la deficiencia de proteína S, en la cual no existe el efecto cofactor sobre la proteína C y, en consecuencia, una actividad deficiente de la proteína C. Otra causa es el efecto bloqueo o inhibitorio de los anticuerpos antifosfolípidos, en particular anticuerpos anti beta 2 glicoproteína, que impiden la interacción entre PCA y FV, conduciendo a un estado de RPCA.

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Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

(Capítulo 2)

Mutación del factor V (factor V de Leiden) Tiene una prevalencia 10 veces mayor que la suma de las frecuencias de todas las trombofilias hereditarias que se conocen; se presenta entre 20 y 60% de los pacientes con eventos trombóticos. Consiste en la mutación del gen G1691A del factor V (A506G: inclusión de arginina por glicina en la posición 506). La mutación se presenta principalmente entre las poblaciones con ascendencia caucásica, y su defecto no permite la acción proteolítica de la proteína C para inhibir el factor Va; como consecuencia, en esta condición existe mayor cantidad de factor Va dentro del complejo de protrombinasa, por lo que aumenta la generación de trombina. El riesgo relativo de trombosis en heterocigotos es de 5 a 10 veces, y de 50 a 100 en homocigotos, en comparación con los individuos sanos. Los episodios tromboembólicos que se asocian con la mutación de Leiden son en su mayoría venosos. De las mujeres que desarrollan un primer suceso trombótico 30% tienen factor V de Leiden. De las mujeres con trombosis idiopática del embarazo y el primer evento trombótico 35% tienen factor V Leiden. En 68% de los pacientes con la mutación existen antecedentes de un evento trombótico, en 10% de trombosis arterial cerebrovascular y en 8% de infarto del miocardio. El promedio de edad de presentación es de 45 años. La combinación de otros factores de riesgo trombóticos, ya sean genéticos o adquiridos, es común debido a la alta frecuencia de esta mutación, donde el riesgo parece ser sinérgico cuando se relaciona con uno o más factores de riesgo. Por mucho, la combinación más frecuente de factores de riesgo es la mezcla entre el factor V de Leiden y el uso de anticonceptivos orales, donde se observa un riesgo relativo de 34.7% de sufrir trombosis venosa contra 6.9% de las pacientes con la mutación sin uso de anticoncepción hormonal. Se han descrito varias mutaciones del residuo Arg306 del factor V. Éstas incluyen el reemplazo de Arg 306 por Tre (factor V Cambridge) o con glicina (factor V Hong Kong), entre muchas otras menos frecuentes.

Mutación del gen de la protrombina Es una mutación que ocurre por la sustitución de glicina por arginina en la posición 20210 del nucleótido (G20210A). La protrombina (factor II) es el precursor de la trombina, la cual rompe las moléculas de fibrinógeno y permite la formación de fibrina, el producto final de la coagulación.

Variante de integrina a2–b1 La integrina a2–b1 (glicoproteína Ia–IIa CD49b/CD29) es la proteína de la membrana plaquetaria más estudiada entre los receptores de la colágena, ya que

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funciona como un receptor para las plaquetas y para otro tipo de células que requieren adhesión a la colágena. Dichas variantes constituyen un factor de riesgo (genético) para el desarrollo de cardiopatía isquémica en personas jóvenes.

Síndrome de la plaqueta pegajosa En 1983 se describió como un padecimiento hereditario con patrón autosómico dominante en pacientes con trombosis cerebrovascular, y en 1986 se describió en pacientes con enfermedad coronaria. Se caracteriza por una hiperreactividad o hiperagregabilidad plaquetaria. Existen tres tipos diferentes, y el diagnóstico se basa en la sospecha clínica (historial de trombosis arterial en individuos jóvenes) y la reactividad plaquetaria en la agregometría con diferentes reactivos.

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Hiperhomocisteinemia Esta enfermedad puede ser una alteración congénita o adquirida; se manifiesta por niveles plasmáticos elevados de homocisteína y tendencia a la trombosis arterial y venosa. La homocisteína es un aminoácido no esencial que resulta del metabolismo de la metionina. La hiperhomocisteinemia es una consecuencia de la deficiencia congénita de la enzima b sintetasa, que es fundamental en el metabolismo de la homocisteína, así como en individuos con polimorfismos para el gen MTHFR (metiltetrahidrofolato reductasa) en la posición 677. El estado homocigoto condiciona hiperhomocisteinemia grave, trombosis arterial y venosa, retraso mental y defectos neurológicos, visuales y esqueléticos. Sin embargo, los adultos con el trastorno heterocigoto sólo manifiestan hiperhomocisteinemia de leve a moderada y trombosis arterial o venosa. Sólo 25% de los casos se presentan antes de los 16 años de edad, y la mitad antes de los 28 años. La frecuencia del estado heterocigoto en la población general es de 0.4 a 1.4%.

Fibrinógeno Es el precursor de la fibrina; está compuesto por dímeros de tres subunidades (Aa, Bb y g), que se codifican en el cromosoma 4. La disminución del fibrinógeno g, y sobre todo la disminución de la razón fibrinógeno g/fibrinógeno total, se relacionó con un aumento en el riesgo de trombosis. La producción anormal de fibrinógeno puede resultar en disfibrinogenemia. La prevalencia de disfibrinogenemia congénita en pacientes con historia de ETV se estima en 0.8%. La verdadera prevalencia de trombosis entre pacientes con disfibrinogenemia se desconoce, pero se estima que es alrededor de 10 a 20%.

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Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

(Capítulo 2)

Factor VII En la cascada de la coagulación la asociación del factor VIIa con el factor tisular aumenta la actividad proteolítica mediante la atracción de sitios de unión para ambos sustratos (factores X y IX) y la enzima (factor VIIa) en una proximidad estrecha y mediante cambios conformacionales, aumentando la actividad enzimática del factor VIIa. Existen numerosos estudios que demuestran que la deficiencia de factor VII puede causar aumento significativo en el riesgo de hemorragia. También hay evidencia de que el aumento de la concentración plasmática de factor VII se relaciona con aumento del riesgo de trombosis.

Factor VIII Es el cofactor del factor IX activado para la activación recurrente del factor X. Los niveles de FVIII plasmáticos se determinan por las concentraciones del factor de von Willebrand, el cual a su vez depende del tipo ABO sanguíneo. Los niveles de FVIII mayores de 150 UI/dL aumentan cinco veces el riesgo de trombosis, en comparación con las personas con valores menores de 100 UI/dL. Los niveles altos de FVIII constituyen un factor predictivo de trombosis y no sólo un factor de riesgo.

Factor IX Se ha descrito que los niveles aumentados de factor IX pueden incrementar el riesgo de trombosis. El factor IX es una serina–proteasa circulante que funciona como componente esencial de la coagulación, y se sabe que sus niveles circulantes aumentan con la edad y los valores superiores a 129 U/dL son un factor de riesgo frecuente en la población holandesa.

Factor XI Con base en los hallazgos del Estudio de Trombofilia de Leiden se determinó que el grado de elevación del nivel plasmático de factor XI (> percentil 90) correlaciona con el riesgo de eventos trombóticos venosos.

Deficiencia de plasminógeno Los dos principales componentes del sistema fibrinolítico son el plasminógeno y el activador tisular del plasminógeno (tPA). El plasminógeno se convierte en

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Cuadro 2–2. Localización vascular frecuente de trombosis en las principales trombofilias primarias Defecto Mutación Leiden Mutación gen de protrombina Deficiencia de AT Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Hiperhomocisteinemia Síndrome de la plaqueta pegajosa Deficiencia de plasminógeno

Venosa

Arterial

°°°° °°°° °°°° °°°° °°°° °° °° °°°

– – – ° ° °°°° °°° –

°°°° = muy frecuente; °°° = frecuente; °° = poco frecuente; ° = raro; – = ausente. Hurtado R et al.: Trombofilia. En: García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015.

la enzima activa plasmina por acción de tPA en presencia de fibrina. La plasmina, por su parte, digiere el coágulo de fibrina, formando los productos solubles de la degradación de la fibrina. Una deficiencia de tPA o de plasminógeno puede reducir la capacidad de remover los coágulos y contribuir a la enfermedad tromboembólica. En el cuadro 2–2 se muestran las localizaciones más frecuentes de eventos trombóticos en las principales trombofilias primarias.

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Diagnóstico de las trombofilias primarias Es importante mencionar que el estudio de las trombofilias primarias se puede realizar cada vez con menos dificultad en nuestro medio, ya que cada vez existen más laboratorios que los realizan y a un menor costo. El tiempo óptimo para la determinación de estas alteraciones es seis meses después del evento trombótico, ya que los resultados de exámenes que se practican de manera más temprana pueden resultar en falsos positivos y negativos, debido a que la trombosis por sí misma causa una disminución por consumo de varios elementos. En estos pacientes se debe cambiar la anticoagulación oral por heparina de bajo peso molecular (HBPN) al menos dos semanas antes de realizar los estudios. También es de gran importancia descartar cualquier condición adquirida que pueda simular o agravar un estado de trombofilia hereditaria. La determinación de las mutaciones y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos pueden realizarse en cualquier momento, ya que no sufren modificaciones. Por último, hay que estudiar a los familiares en primer grado de los pacientes que resulten positivos para el diagnóstico, ya que quizá requieran seguimiento a largo plazo y profilaxis antitrombótica sólo en caso de presentar alguna anormalidad.85

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Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

(Capítulo 2)

TROMBOFILIAS SECUNDARIAS Las trombofilias secundarias son generadas por fenómenos adquiridos, algunos de los cuales pueden ser modificables y otros transitorios o permanentes.

Síndrome antifosfolípidos (SAF) La prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en la población sana es de 1 a 5%, con riesgo de trombosis menor de 1%; sin embargo, en diferentes grupos, como mujeres con historia de pérdida fetal, es superior a 10%; en mujeres jóvenes con infarto cerebral se ha informado una frecuencia de 17%, y en pacientes con LES entre 30 y 40%. Cuando se asocia a otras condiciones trombogénicas el riesgo de trombosis se incrementa en forma significativa, y se han encontrado riesgos con OR tan elevado como de 201 en casos de ingesta de anticonceptivos y de 87 cuando se asocia a tabaquismo.

Manifestaciones clínicas El SAF primario y el secundario son más comunes en el sexo femenino. Más de 60% de los pacientes presentan fenómenos trombóticos, y el porcentaje más alto lo ocupan las trombosis venosas profundas de las extremidades inferiores (38.9%). Las trombosis venosas pueden surgir en cualquier vena, pero es frecuente la tromboembolia pulmonar, y hay informes de hipertensión arterial pulmonar por tromboembolias de repetición no diagnosticadas. Las trombosis arteriales más comunes ocurren en el cerebro (de 20 a 30%), pero pueden producirse, igual que las trombosis venosas, en cualquier territorio arterial. Los infartos cerebrales pueden carecer de síntomas, pero ser repetitivos y conducir a demencia por infartos múltiples. Existen criterios actualizados y revisados para diagnosticar el SAF, para lo cual se recomienda al lector revisarlos. Además de las manifestaciones clínicas incluidas en los criterios de clasificación para el síndrome, también pueden surgir otras alteraciones que pueden alertar al clínico a sospechar el diagnóstico, entre las cuales se encuentran valvulopatía cardiaca, trombosis glomerular, corea, epilepsia, migraña, livedo reticularis, mielitis transversa, polirradiculoneuritis y neuritis óptica. Las mujeres presentan con más frecuencia artritis, livedo reticularis y migraña, mientras que los hombres padecen de infarto del miocardio, epilepsia y trombosis arterial de las extremidades.

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Existe una variante que se presenta en sólo 1% de los casos; se trata de una forma muy grave de curso acelerado, con falla multiorgánica y elevada mortalidad, conocida como síndrome de anticuerpos antifosfolípidos catastrófico (también conocido como CAPS, su acrónimo en inglés). Se caracteriza por trombosis múltiples que se producen en un tiempo reducido y que afectan de forma predominante a vasos de pequeño calibre.

Pruebas para el diagnóstico Los anticuerpos antifosfolípidos se pueden identificar mediante las siguientes pruebas: a. VDRL falsa positiva. b. Determinación de anticoagulante lúpico. c. Anticuerpos anticardiolipina.86

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Embarazo y puerperio El SAF durante el embarazo requiere de una alta sospecha y manejo especial durante el mismo, al igual que el resto de las trombofilias diagnósticas durante este periodo. Hay que recordar que el embarazo per se incrementa el riesgo de trombosis a través de distintos mecanismos, entre los cuales se incluyen modificaciones en los factores de la coagulación, mismos que persisten hasta las seis semanas después del parto, existiendo factores agregados, como una edad igual a o mayor de 35 años, parto por cesárea, inmovilización, presencia de trombofilias primarias, etc. Se recomienda al lector realizar una revisión detallada en el capítulo Embarazo y trombosis, en García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015.

TROMBOPROFILAXIS Entre las medidas profilácticas para el fenómeno trombótico se encuentran la terapia mecánica y la farmacológica. Cabe mencionar que la sustitución de algunas de ellas por métodos no mencionados en este texto puede originar resultados inciertos, es decir, la adecuada selección de los instrumentos a utilizar para una adecuada profilaxis se basa en la estratificación de riesgo, indicaciones, contraindicaciones y disponibilidad de los mismos, por lo que más adelante se mencionan

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las Guías de terapia antitrombótica y prevención de trombosis del American College of Chest Physicians en su novena edición del año 2012, mismas que son elaboradas por un grupo de expertos y con base en resultados de estudios multicéntricos. Los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad tromboembólica venosa en los pacientes hospitalizados no quirúrgicos se muestran en el cuadro 2–3. De manera particular, la presencia de enfermedades malignas y respiratorias crónicas se asocia con un alto riesgo de enfermedad trombótica. La mayoría de los pacientes hospitalizados son mayores de 40 años de edad, lo que representa un factor de riesgo independiente para trombosis venosa. Los pacientes de 60 años de edad y mayores son los de más alto riesgo. Las enfermedades cardiovasculares confieren un mayor riesgo para el desarrollo de eventos trombóticos tales como el infarto agudo del miocardio, la cardiomiopatía isquémica y no isquémica, la cardiomiopatía crónica dilatada idiopática y la falla cardiaca congestiva (de manera particular en estadios III y IV de la New York Heart Association). La falla respiratoria aguda también incrementa el riesgo para enfermedad tromboembólica venosa, como las exacerbaciones agudas de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía nosocomial o adquirida en la comunidad, cáncer pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial e hipertensión pulmonar. La restricción en la movilización representa uno de los factores más importantes para el desarrollo de eventos trombóticos en el paciente hospitalizado no quirúrgico. Los pacientes obligados a guardar reposo en cama por menos de cinco días presentan 21% de ocurrencia de eventos trombóticos venosos, a comparación de 36% en los pacientes con reposo por más de 10 días. El riesgo de trombosis venosa en pacientes hospitalizados con enfermedades médicas sin terapia profiláctica es: enfermedad médica (no quirúrgica) en general: 10 a 26%; infarto agudo del miocardio: 17 a 34%; enfermedad cerebrovascular: 11 a 75%; insuficiencia cardiaca congestiva: 20 a 40%, y cuidado médico intensivo: 25 a 42%.87

Estratificación de riesgo La estratificación de riesgo para el desarrollo de tromboembolismo venoso en el paciente quirúrgico propuesta por el American College of Chest Physicians se muestra en el cuadro 2–4. Los pacientes son clasificados con base en su edad, tipo de cirugía y presencia o ausencia de factores de riesgo adicionales para tromboembolismo. Es importante mencionar que la estratificación de riesgo se debe realizar en todos los pacientes al momento de su ingreso al hospital, para lo cual exis-

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Cuadro 2–3. Factores de riesgo relacionados con enfermedad tromboembólica venosa en pacientes médicos hospitalizados Alto riesgo S Historia de TVP o TEP S Historia familiar de trombosis S Infección aguda S Malignidad S Edad > 75 años S Insuficiencia cardiaca congestiva S Enfermedad cerebrovascular S Inmovilización prolongada (> 4 días) S Embarazo o posparto S Enfermedad pulmonar aguda o crónica S Enfermedad inflamatoria aguda S Enfermedad intestinal inflamatoria S Estado de choque Posible riesgo S Paraproteinemia S Enfermedad de Behçet S Desórdenes del plasminógeno S Síndrome nefrótico S Policitemia S Hemoglobinuria paroxística nocturna S Homocisteinemia S Disfibrinogenemia S Desórdenes mieloproliferativos

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S Edad > 41 años S Sepsis Probable riesgo S Altas dosis estrogénica S Obesidad (índice de masa corporal > 25) S Venas varicosas S Síndrome de HIT S Trombofilia congénita o adquirida S Deficiencia de antitrombina S Anticoagulante lúpico positivo S Anticuerpos antifosfolípidos S Deficiencia de proteína S S Deficiencia de proteína C S Factor V de Leiden positivo S Anticuerpos anticardiolipina elevados S Mutación del gen de protrombina G20210A positivo

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(Capítulo 2)

Cuadro 2–4. Estratificación de riesgo para enfermedad tromboembólica venosa en el paciente quirúrgico Nivel de riesgo Bajo Moderado A B C Alto A B C Muy alto A

B

Edad (años)

Tipo de cirugía

Factores adicionales

< 40

Menor

Ninguno

Cualquiera < 40 40 a 60

Menor Mayor No mayor

Presentes Ninguno Ninguno

> 40 > 60 < 40

No mayor Mayor Mayor

" otros Ninguno Presente

> 40

Artroplastia de cadera o rodilla o cirugía por fractura de cadera o trauma mayor o lesión de cordón espinal Mayor

Incidencia de TVP proximal (%)

Incidencia de TEP (%)

0.4 2–4

< 0.5 1–2

4–8

2–4

10–20

4–10

ETV previa Cáncer Estado hipercoagulable

TVP: trombosis venosa profunda; TEP: tromboembolia pulmonar; ETV: enfermedad tromboembólica venosa.

ten distintas clasificaciones, y no sólo para los que se someterán a un evento quirúrgico.

PROFILAXIS NO FARMACOLÓGICA Ambulación temprana La ambulación temprana debe ser parte de la rutina del cuidado posquirúrgico para todos los pacientes, a menos que exista una contraindicación absoluta. Los riesgos y beneficios de la ambulación temprana se encuentran bien establecidos, de manera especial en los pacientes con cirugía ortopédica de miembros inferiores. La ambulación temprana junto con la terapia física posterior a fractura de cadera se asocia a una corta estancia en el hospital, pocas complicaciones y una baja mortalidad a los seis meses. La ambulación temprana posquirúrgica es una ade-

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cuada medida profiláctica para la enfermedad tromboembólica venosa en los pacientes que se someten a procedimientos quirúrgicos de bajo riesgo, ya sea por cirugía general, ginecológica o urológica, en quienes además se indica el uso de medias elásticas como medida de rutina.

Medias elásticas Su beneficio se atribuye a la mejoría en el flujo venoso y en reducir el daño en las paredes de los vasos sanguíneos causado por la dilatación venosa pasiva que ocurre durante la cirugía. La reducción en el riesgo relativo con el uso de las medias elásticas se estima al menos de 60% en cirugía general, neurológica y ginecológica. Se requiere que las medias se encuentren correctamente ajustadas, que se coloquen desde el periodo preoperatorio y se continúen durante la estancia en el hospital y en el periodo de rehabilitación. Se recomienda continuar la profilaxis en los pacientes que aun egresándose del hospital continuarán con relativa inmovilización. La única contraindicación mayor para el uso de medias elásticas es la presencia de enfermedad vascular periférica.

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Ejercicios antitrombóticos de los miembros inferiores Se debe instruir al paciente para la realización de ejercicios antitrombóticos de los miembros inferiores, los cuales consisten en flexión dorsoplantar del pie, con la pierna soportando el pie, estirada y elevada aproximadamente entre 7 y 10_ de la cadera. Los ejercicios se deben realizar de manera continua por tres a cinco minutos o hasta que se fatiguen los músculos de la pierna, con inicio de dolor muscular. Posteriormente se debe ejercitar la pierna contralateral de la misma manera. Se debe instruir al paciente de no mantenerse en posición sentado sin estirar las piernas o deambular por más de 20 minutos.

Ejercicios antitrombóticos de los miembros superiores Se debe instruir al paciente para la realización de ejercicios de los miembros superiores, los cuales consisten en cerrar la mano, con el brazo extendido y elevado a la altura de la cabeza. Se puede sostener una bola de tenis en la mano mientras se aprieta. Se debe realizar el ejercicio de manera continua por tres a cinco minutos o hasta que se fatiguen los músculos del brazo, con inicio de dolor muscular.

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Posteriormente se debe ejercitar el brazo contralateral de la misma manera. El paciente debe realizar estos ejercicios de cuatro a seis veces al día.

Compresión neumática intermitente Existen dos tipos principales de compresión neumática intermitente (CNI) para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Uno de ellos provee una compresión neumática secuencial a nivel de la pierna, en las pantorrillas o en los muslos. El segundo es una “bomba” a nivel de los pies, la cual comprime el plexo venoso plantar. Ambas formas de compresión son equivalentes en eficacia. El principal mecanismo a través del cual disminuyen la incidencia de eventos trombóticos es por su efecto directo de bombeo de sangre venosa, con lo que reducen la estasis. No generan complicaciones, excepto molestia para el paciente y riesgo de trastornos en la piel. Se desconoce el número de horas que se requiere tener la compresión en cuestión de efectividad; sin embargo, se recomienda su uso de manera continua mientras el paciente se encuentra inmóvil. La CNI es el método de elección para la profilaxis de enfermedad tromboembólica en los pacientes con contraindicación para el uso de anticoagulantes.

Filtro en vena cava inferior Las indicaciones para la colocación de filtro en la vena cava inferior (VCI) incluyen: 1. Presencia de contraindicación absoluta para la terapia anticoagulante. 2. Presencia de hemorragia bajo terapia anticoagulante que pone en riesgo la vida. 3. Falla a una adecuada anticoagulación. El uso de filtro en VCI es seguro y efectivo en reducir la incidencia de tromboembolia pulmonar (TEP) a 0.3 a 3.8% en pacientes con presencia de contraindicación para la terapia anticoagulante. Los riesgos en la colocación del filtro en VCI son migración del filtro, trombosis venosa profunda recurrente, trombosis de la VCI y síndrome posflebítico. En el periodo perioperatorio el escenario más frecuente para colocación de filtro en VCI como medida profiláctica de TEP fatal es cuando el paciente requiere de una cirugía de urgencia posterior a un reciente (menor de cuatro semanas) diagnóstico de enfermedad tromboembólica venosa, en el cual el riesgo de recurrencia es mayor durante el primer mes de tratamiento y se debe interrumpir la terapia anticoagulante.

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La colocación de un filtro temporal extraíble puede ser una adecuada opción terapéutica, ya que puede ser removido una vez que el paciente ya no presente contraindicación para la anticoagulación.87

PROFILAXIS FARMACOLÓGICA Prevención de enfermedad tromboembólica venosa de acuerdo a las Guías de terapia antitrombótica y prevención de trombosis del American College of Chest Physicians (ACCP) en su novena edición Profilaxis en el paciente hospitalizado con enfermedad médica (no quirúrgica)

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Al ingresar al hospital los pacientes deben ser clasificados de acuerdo a su riesgo tromboembólico a través de la identificación de factores de riesgo. Las guías recomiendan que los pacientes hospitalizados con enfermedad aguda y riesgo incrementado de trombosis deben recibir HBPM, bajas dosis de heparina no fraccionada dos o tres veces al día o fondaparinux. En los pacientes con enfermedad médica y bajo riesgo de trombosis no se recomienda la profilaxis, mientras que en los pacientes con riesgo incrementado de trombosis y presencia de sangrado o riesgo del mismo recomiendan el uso de profilaxis mecánica a través de medias o CNI, y una vez que disminuya el riesgo de sangrado, si persiste el riesgo de trombosis, utilizar profilaxis farmacológica. Paciente en estado crítico Las guías no recomiendan el uso del ultrasonido como medida de detección de rutina para TVP en el paciente en estado crítico. Sugieren el uso de HBPM o de heparina no fraccionada más que no profilaxis. En los pacientes bajo tratamiento con HBPM y depuración de creatinina menor de 30 mL/min se recomienda disminuir la dosis. Paciente con cáncer En pacientes ambulatorios que padecen cáncer sin la presencia de algún otro factor de riesgo para ETV las guías no recomiendan el uso de terapia farmacológica como profilaxis, mencionándose como factores de riesgo adicional a la trombosis

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venosa previa, inmovilización, terapia hormonal, inhibidores de la angiogénesis, talidomida y lenalidomida. En pacientes ambulatorios con presencia de un tumor sólido, presencia de alguno de los factores anteriores y bajo riesgo de sangrado, se recomienda la profilaxis con HBPM o heparina no fraccionada. (Se recomienda al lector realizar una revisión detallada en De la Garza V et al.: Trombosis en el paciente oncológico, en García Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015). En personas con inmovilidad crónica que se encuentran en su hogar no se recomienda el uso de tromboprofilaxis de rutina. Viajes prolongados Para viajeros de largas distancias y riesgo incrementado de ETV (incluyendo previa ETV, cirugía reciente o trauma, malignidad activa, embarazo, uso de estrógenos, edad avanzada, movilidad limitada, obesidad o desorden trombofílico conocido) las guías sugieren la ambulación frecuente, ejercitar el músculo de las piernas y el uso apropiado de medias compresivas que proveen de 15 a 30 mmHg de presión en el tobillo durante el viaje. No sugieren el uso de ácido acetilsalicílico (ASA) o de anticoagulantes. Personas con trombofilia asintomática En personas con una trombofilia asintomática (sin historia previa de ETV) las guías no recomiendan el uso de profilaxis mecánica o farmacológica de uso diario. Profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa en el paciente quirúrgico no ortopédico Para la prevención de la TVP no se recomienda el uso exclusivo de ASA como medida profiláctica. La profilaxis anticoagulante se debe realizar con precaución en todos los casos que involucren punción espinal o catéteres epidurales para anestesia regional o analgesia. Cirugía general, gastrointestinal, urológica, ginecológica, bariátrica, vascular, plástica o cirugía reconstructiva Para pacientes de cirugía general y abdominopélvica y muy bajo riesgo de ETV (escala de Caprini: 0) se recomienda sólo la ambulación temprana, mientras que en aquellos con riego bajo (Caprini: 1–2) se sugiere profilaxis mecánica, de pre-

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ferencia con CNI. En los pacientes con riesgo moderado para ETV (Caprini: 3–4) que no se encuentran en alto riesgo de sangrado mayor se recomienda el uso de HBPM, heparina no fraccionada o profilaxis mecánica, de preferencia con CNI. En los pacientes con riesgo moderado para ETV y alto riesgo de complicaciones hemorrágicas se sugiere el uso de profilaxis mecánica, de preferencia CNI, mientras que para los pacientes con alto riesgo de ETV que no se encuentran en alto riesgo de complicaciones hemorrágicas se recomienda el uso de HBPM o heparina no fraccionada más el uso de profilaxis mecánica, como medias compresivas o CNI. Por el contrario, en aquellos con alto riesgo además de complicaciones hemorrágicas se recomienda la profilaxis mecánica, de preferencia con CNI, y al disminuir el riesgo de sangrado iniciar con la terapia farmacológica. Para los pacientes de alto riego con cáncer que se van a someter a cirugía abdominal o pélvica se recomienda extender la tromboprofilaxis con HBPM por cuatro semanas. Pacientes con trauma mayor: lesión cerebral traumática, lesión espinal aguda o traumática

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Para los pacientes con trauma mayor se sugiere el uso de HBPM, heparina no fraccionada o profilaxis mecánica, de preferencia CNI, sobre la no profilaxis. En los pacientes de alto riesgo para ETV (incluyendo aquellos con lesión aguda del cordón espinal, lesión cerebral traumática y cirugía espinal por trauma) se sugiere agregar profilaxis mecánica a la farmacológica cuando no se encuentre contraindicada por lesión del miembro inferior. En los que se encuentre contraindicado el uso de heparina utilizar de preferencia CNI y sustituirla por la terapia farmacológica una vez que se resuelva la contraindicación. En los pacientes con trauma mayor no se recomienda la colocación de filtro en VCI como tromboprofilaxis primaria. Prevención de enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica En los pacientes que se van a someter a artroplastia total de cadera (ATC) o a artroplastia total de rodilla (ATR) se recomienda el uso de uno de los siguientes agentes por un mínimo de 10 a 14 días: HBPM, fondaparinux, apixabán, dabigatrán, rivaroxabán, bajas dosis de heparina no fraccionada (BDHNF), dosis ajustada de antagonista de vitamina K (AVK), ASA o CNI. En los pacientes que se someten a cirugía por fractura de cadera (CFC) se recomienda el uso de uno de los siguientes agentes por un mínimo de 10 a 14 días: HBPM, fondaparinux, BDHNF, dosis ajustada de AVK, ASA o CNI. (Un miembro del panel consideró fuertemente que el uso del ASA solo no debía ser una opción en estas dos últimas recomendaciones).

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Para los pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor (RTC, RTR o CFC) y reciben HBPM como tromboprofilaxis se recomienda iniciar a las 12 h o más del preoperatorio o a las 12 h o más del posoperatorio. Para los pacientes que se van a someter a RTC o RTR se sugiere utilizar de manera concomitante a la terapia mecánica el uso de HBPM en preferencia a otros agentes. En pacientes que se someten a CFC se recomienda el uso de HBPM en preferencia a otros agentes, de manera concomitante a la profilaxis mecánica. Para los pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor se sugiere extender el periodo de tromboprofilaxis en el paciente ambulatorio por 35 días a partir del día de la cirugía, más que por sólo 10 a 14 días. A la vez, se recomienda tanto terapia farmacológica como mecánica (CNI) mientras el paciente se encuentre en el hospital. En pacientes con riesgo incrementado de sangrado se sugiere el uso de CNI. En los pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor y declinan o no cooperan con las inyecciones las guías recomiendan el uso de apixabán o dabigatrán (alternativamente rivaroxabán o dosis ajustadas de AVK, si apixabán o dabigatrán no se encuentran disponibles) más que otras formas de profilaxis. Para los pacientes que se someten a artroscopia de rodilla sin una historia previa de ETV se sugiere no tromboprofilaxis. Manejo perioperatorio de la terapia antitrombótica En los pacientes que requieren una interrupción temporal de los AVK antes de la cirugía se recomienda suspender el uso de los AVK aproximadamente cinco días antes de la cirugía y reanudarlos de 12 a 24 h después de la intervención, siempre que se tenga una adecuada hemostasia. En los pacientes con válvulas cardiacas mecánicas, fibrilación auricular o ETV con alto riesgo de tromboembolismo se sugiere anticoagulación “puente” durante la interrupción de los AVK, no así para los de bajo riesgo de tromboembolismo. Para los pacientes que requieren un procedimiento dental menor se sugiere continuar los AVK con la coadministración de un agente hemostático oral o suspender los AVK de dos a tres días antes del procedimiento. En pacientes que requieren un procedimiento dermatológico menor se sugiere continuar los AVK y optimizar la hemostasia local. En los pacientes que requieren cirugía por catarata se sugiere continuar el uso de los AVK. Los pacientes que se encuentran recibiendo ASA para prevención secundaria de enfermedad cardiovascular y se van a someter a un procedimiento menor dental, dermatológico o a cirugía de catarata se sugiere continuar el antiagregante. En pacientes con riesgo de moderado a alto para eventos cardiovasculares que reciben ASA y requieren de cirugía no cardiaca se sugiere continuar el antiagre-

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gante, mientras en los de bajo riesgo de eventos cardiovasculares se sugiere suspender el uso del ASA de 7 a 10 días antes de la cirugía.79

FIBRILACIÓN AURICULAR La fibrilación auricular (FA) es una de las principales patologías cardiológicas en la actualidad, tanto por la frecuencia en su presentación en la población de mayor edad como por ser una causa frecuente de atención tanto en los servicios de urgencias como en hospitalización.

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Estratificación de riesgo tromboembólico en la fibrilación auricular Los beneficios de la terapia antitrombótica en relación con la reducción del riesgo de EVC requiere que sea balanceada considerando el riesgo de sangrado, la dificultad del monitoreo y los costos. Además de decidir entre utilizar antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes o no utilizar terapia alguna, varios esquemas de estratificación han sido desarrollados para evaluar el riesgo de EVC sin el uso de los anticoagulantes. Uno de los diversos esquemas que existen para la estratificación de riesgo es el CHADS2, el cual es el más utilizado y validado, si bien todos los esquemas de riesgo poseen una utilidad predictiva modesta. La escala CHADS2 es el acrónimo de cinco factores clínicos: insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial sistémica, edad mayor de 75 años, diabetes mellitus y EVC previo o antecedente de isquemia cerebral transitoria (ICT). La presencia de cada factor otorga un punto, excepto por el antecedente de EVC o ICT, en los que se otorgan dos puntos. Así, los pacientes con una puntuación CHADS2 de 0 son considerarlos de bajo riesgo, aquellos con una puntuación de 1 son considerados de riesgo intermedio, y aquellos con puntuación de 2 o más se consideran de riesgo alto. Estas puntuaciones también pueden ser traspoladas a eventos por 100 personas por año y a número necesario a tratar (NNT) para prevenir un evento tromboembólico en 100 personas/año. El NNT para prevenir un EVC declina rápidamente conforme el CHADS2 se incrementa, y así, para prevenir un EVC, 417 pacientes con una puntuación de 0 deben de ser tratados con warfarina, comparado con 125 pacientes con una puntuación de 1, y menos de 50 pacientes si el paciente tiene un CHADS2 de 3 o más. Los pacientes con un CHADS2 de cero derivan en un beneficio absoluto muy pequeño al usar anticoagulante; pacientes con puntuaciones de 2 o más tienen un riesgo basal de un EVC que garantiza que la anticoagulación será bien tolerada.

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Otro esquema de riesgo tromboembólico desarrollado de manera más reciente, el CHA2–DS2–VASc, incorporó los factores de riesgo adicionales (sexo femenino, edad de 65 a 74 años, otorga un mayor puntaje a los mayores de 75 años, y la presencia de enfermedad vascular). Dicho esquema representa un intento de mejorar al CHADS2 y ampliar el número de pacientes que se pueden beneficiar a través de la terapia preventiva. El CHA2–DS2–VASc fue adoptado por la Sociedad Europea de Cardiología 16 en su más reciente publicación y consenso, mientras que la novena edición de las guías del American College of Chest Physicians se basa en la clasificación de CHADS2; sin embargo, consideran que si el paciente tiene otros factores de riesgo no CHADS2 se puede indicar el uso de anticoagulantes. En general el CHA2–DS2–VASc parece ser más útil en proveer una estratificación de riesgo adicional en pacientes con CHADS2 bajo (por ejemplo pacientes con puntuación de 0 o 1).88 No obstante, las clasificaciones existentes para estimar el riesgo de trombosis en la arritmia se han modificado a través del tiempo para establecer la anticoagulación en la mayoría de los pacientes y han excluido el uso de ASA, para lo que surge la pregunta: ¿será necesaria realmente una clasificación o basta la presencia de FA no secundaria como fenómeno de riesgo trombótico y por lo tanto la anticoagulación para quien la padece? Parece claro que el uso sólo de ASA no disminuye el riesgo de trombosis en un fenómeno de trombosis pura en el territorio arterial con la implicación de la triada de Virchow en donde se involucra la fase plasmática de la coagulación y en donde, por consiguiente, el uso de antiagregantes plaquetarios no ofrece protección y sí un riesgo de sangrado.89 Las guías del ACC, AHA, Canadienses, del Chest y Europeas recomiendan el uso de dabigatrán como primera opción en los pacientes con fibrilación auricular cuya recomendación sea la anticoagulación oral. (Revisar más adelante a detalle el uso de los anticoagulantes orales).90,91

ANTICOAGULANTES Heparina no fraccionada Desde hace más de 50 años la heparina ha sido el fármaco con acción anticoagulante de mayor uso en la práctica clínica. La heparina no fraccionada (HNF) posee una actividad anticoagulante que depende de un pentasacárido con alta afinidad por la antitrombina III (AT–III). La unión de la heparina con la AT–III propicia un cambio conformacional en esta última, con lo que se activa su efecto inhibitorio sobre la trombina, el factor Xa

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y otras proteasas de serina. Las dosis altas de HNF pueden inhibir a la trombina a través del cofactor II (un cofactor plasmático independiente de la AT–III). Además, la HNF se une a numerosas proteínas plaquetarias, plasmáticas, células endoteliales y leucocitos, con lo que suprime la función plaquetaria e incrementa la permeabilidad vascular. Desde el punto de vista clínico y terapéutico existen dificultades para estandarizar la acción anticoagulante de la HNF, lo cual condiciona dosis y efectos diversos en cada paciente. Dichos efectos se deben a la escasa absorción de la heparina a través de su administración subcutánea, así como a su afinidad y unión a diversas proteínas plasmáticas, plaquetarias y endoteliales. Estas características condicionan la incapacidad de sugerir una dosis estándar y la necesidad de diferentes requerimientos según la vía de administración y las características de resistencia de cada paciente. Las diferencias en la respuesta a la HNF que se observan en cada paciente van desde la ineficacia terapéutica hasta una respuesta exagerada a una dosis convencional, lo cual genera la necesidad de vigilar el efecto anticoagulante por medio de laboratorio, en especial con el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa).

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Heparinas de bajo peso molecular Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen su origen en la HNF mediante una despolimerización controlada y el uso de sustancias químicas, como el óxido nitroso, la hidrólisis alcalina, la división con peróxidos o la acción enzimática con heparinasa. Las HBPM tienen un peso molecular que varía de 4 000 a 6 000 Dalton. Las diferentes HBPM son distintas en su peso molecular, su contenido de glicosaminoglicanos y su actividad anticoagulante antifactor Xa y antitrombina. Algunas ventajas que ofrecen las HBPM en relación con la HNF son una mayor biodisponibilidad (más de 90% de la dosis administrada por vía subcutánea), una mayor vida media plasmática y una respuesta antitrombótica predecible con base en el peso del paciente. Su capacidad para inhibir el factor Xa unido a las plaquetas y la resistencia a la inhibición del factor plaquetario–4 explica su mayor efecto antitrombótico, así como su menor efecto sobre la función plaquetaria y poca capacidad para afectar la permeabilidad vascular, lo cual contribuye a un menor efecto anticoagulante con la consecuente disminución en el riesgo de sangrado.

Fondaparinux Fondaparinux es una heparina sintética (pentasacárido) que inhibe al factor Xa de forma selectiva por unión con la antitrombina. Posee una excelente biodispo-

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nibilidad por vía subcutánea, con un rápido inicio en su acción y una vida media prolongada (de 14 a 20 h). Su acción depende de los niveles de antitrombina endógena. Debido a su vida media larga se debe administrar una vez al día, y al igual que las HBPM no requiere de monitoreo por laboratorio, ya que no afecta el tiempo de protrombina ni el de tromboplastina. No se ha establecido un antídoto para este agente, y no se conocen hasta el momento interacciones farmacológicas relevantes con su uso.

Idraparinux El idraparinux es un derivado sintético de la molécula de fondaparinux que resulta un fármaco atractivo, ya que sus ventajas en la dosificación y su farmacocinética perfectamente predecible hacen que pueda administrarse por vía subcutánea una vez por semana y sin necesidad de controles de laboratorio. Tiene una vida media de 130 h, y el resto de sus características farmacocinéticas, así como su mecanismo de acción, son similares a los ya descritos para fondaparinux. Se han realizado varios estudios con idraparinux, tales como VAN GOGH DVT y PE en pacientes con trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, respectivamente. En dichos estudios se comparó el idraparinux 2.5 mg subcutáneos una vez a la semana versus el tratamiento estándar, y las conclusiones fueron que, no obstante que el idraparinux no resultó inferior al tratamiento estándar en el grupo de TVP, sí lo fue en el estudio de embolismo pulmonar. El estudio AMADEUS, que comparó el idraparinux versus warfarina para la prevención de embolismo en pacientes con fibrilación auricular, se cerró debido a un exceso de hemorragias clínicamente relevantes en el grupo que recibió idraparinux.

Antagonistas de la vitamina K La vitamina K induce una conversión postraslacional de residuos de glutamato a g–carboxiglutamato en un número limitado de proteínas, de las cuales las mejor conocidas son los factores de la coagulación II, VII, IX y X y las proteínas C, S y Z. Los antagonistas de la vitamina K inhiben la vitamina KO reductasa y es posible que también la vitamina K reductasa. Las dos formas de vitamina K son la filoquinona (vitamina K1) y la menaquinona (vitamina K2). Las filoquinonas se encuentran en verduras como la espinaca, la coliflor y el brócoli. La escasez de estos alimentos en la dieta puede causar una deficiencia de vitamina K, mientras que el consumo de cantidades excesivas

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puede disminuir los efectos de los anticoagulantes orales. Las menaquinonas se encuentran en varios alimentos, como el yogurt y los productos orgánicos, y además son producidas por la flora bacteriana del colon y tal vez por el intestino delgado. Farmacocinética y farmacodinamia de la warfarina Existen dos grupos distintos de antagonistas de la vitamina K:

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1. Los derivados de la 4 hidroxicumarina (warfarina sódica y acenocumarina). 2. Los derivados del indano–1,3–diona (fenindiona). Los derivados cumarínicos son los antagonistas de la vitamina K de elección, debido a que causan menos efectos adversos no hemorrágicos. La warfarina es una mezcla racémica de estereoisómeros (formas R y S). La forma S es la más potente, con un pico máximo de absorción a los 90 min y una vida media de entre 36 y 42 h. La warfarina se une a las proteínas (principalmente albúmina), por lo que cualquier fármaco o químico que también se une a la albúmina puede desplazar a la warfarina de sus sitios de unión e incrementar así la forma biológicamente activa. El efecto anticoagulante de la warfarina es mediado por la inhibición de la vitamina K dependiente de la g–carboxilación de los factores de la coagulación II, VII, IX y X. Esta inhibición resulta en la síntesis de estos factores, pero biológicamente inactivos. La warfarina también inhibe la vitamina K dependiente de g–carboxilación de las proteínas C y S. La proteína C circula como proenzima que es activada sobre las células endoteliales por el complejo trombina–trombomodulina. La proteína C activada en presencia de la proteína S inhibe los factores V y VIII activados; por lo tanto, los antagonistas de la vitamina K provocan una paradoja bioquímica al inducir un efecto anticoagulante a través de la inhibición de procoagulantes (factores II, VII, IX y X) y un efecto trombogénico potente tras inhibir la síntesis de inhibidores naturales de la coagulación (proteínas C y S). Por esta razón se deben utilizar HFN o HBPM los primeros cuatro o cinco días de inicio de la terapia con warfarina en los pacientes que padecen enfermedad trombótica. Se sugiere revisar a detalle las distintas interacciones de estos medicamentos en el capítulo Fármacos, alimentos y hierbas en el paciente con trombosis, en García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015. Tecarfarina La tecarfarina es un reciente antagonista de la vitamina K, no metabolizado por el citocromo P450, por lo que las interacciones farmacológicas son menores. En

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un estudio fase II se investigó la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de la tecarfarina, la cual parece alcanzar porcentajes de tiempo de permanencia en el intervalo terapéutico superiores a los obtenidos con la warfarina; sin embargo, hacen falta más estudios para establecer su utilidad. Monitoreo por laboratorio y rango terapéutico El examen de laboratorio utilizado para medir los efectos de la warfarina sobre el sistema de la coagulación es el tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina es sensible a la disminución en la actividad de los factores II, VII y X, pero insensible a la reducción en la actividad del factor IX. Con el fin de promover la estandarización del tiempo de protrombina para un adecuado monitoreo de la terapia con warfarina, la Organización Mundial de la Salud desarrolló una referencia internacional y recomendó que el tiempo de protrombina se exprese como el INR (International Normalized Ratio).

MANEJO DEL PACIENTE CON UN INR PROLONGADO El manejo depende tanto del grado de prolongación del INR como de las circunstancias clínicas, donde las opciones terapéuticas consisten, dependiendo del caso, en: 1. Interrupción temporal de la terapia anticoagulante. 2. Administración de vitamina K. 3. Transfusión de plasma fresco congelado.

INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR Xa En relación a los nuevos anticoagulantes orales, es pertinente continuar llamándoles “nuevos”, si bien ya llevan algunos de ellos varios años en el mercado, en virtud de que continúan surgiendo cada vez más y vendrán en un futuro muchos otros, además de que continúan surgiendo nuevas indicaciones para cada uno de ellos.

Rivaroxabán El factor Xa cataliza la conversión de protrombina a trombina. El rivaroxabán constituye el primer inhibidor oral directo del factor Xa, al cual inhibe de manera

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específica y altamente selectiva. Rivaroxabán no ejerce un efecto directo sobre la trombina, sino que regula su generación a través de la inhibición de la actividad del factor Xa y sin necesidad de unirse a la antitrombina, a diferencia del fondaparinux. El fármaco oral se absorbe rápidamente después de su administración, y la concentración máxima se alcanza en 2 a 4 h, con una vida media de 7 a 11 h. Para la dosis de rivaroxabán de 10 mg la absorción oral es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (de 80 a 100%), con independencia de las condiciones de ayuno/alimento. Para el comprimido de 20 mg en condiciones de ayuno y por el grado reducido de absorción se determinó una biodisponibilidad oral de 66%, por lo que los comprimidos de 15 y 20 mg deben tomarse con alimentos. Aproximadamente dos tercios del fármaco activo se convierten a su forma inactiva en el hígado (CYP3A4 y P–gp) y se eliminan por vía tanto renal como fecal. El tercio restante se elimina por la orina sin cambios. La administración simultánea de inhibidores del CYP3A4 y P–gp (como azoles–antimicóticos o inhibidores de la proteasa VIH) puede aumentar la concentración plasmática de rivaroxabán, con riesgo de hemorragia. Tanto el tiempo de protrombina como el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) se ven afectados con la administración del fármaco; sin embargo, no es necesario monitorear los parámetros de coagulación durante el tratamiento. En la actualidad se recomienda su uso como profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa tanto en el reemplazo total de cadera (estudios RECORD1 y RECORD2) como de rodilla (estudios RECORD3 y RECORD4). La dosis profiláctica en cirugía ortopédica es de 10 mg al día, y se debe iniciar de 6 a 10 horas después de la cirugía, siempre que se haya alcanzado la hemostasia. El estudio ROCKET AF realizado para evaluar la profilaxis antitrombótica en pacientes con fibrilación auricular no valvular concluyó que rivaroxabán fue no inferior a la warfarina en la prevención de EVC o embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular, sin diferencia en el riesgo de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante. El programa EINSTEIN incluye los estudios del uso de rivaroxabán en EP, TVP y en prevención secundaria (EXTENSION). Los dos últimos estudios ya finalizaron y los resultados fueron los siguientes: 3 449 pacientes en los que se comparó el uso de rivaroxabán (15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas, seguido de 20 mg una vez al día) versus enoxaparina seguida de antagonista de la vitamina K durante 3, 6 o 12 meses en pacientes con TVP aguda y sintomática. De forma paralela se realizó el estudio EXTENSION, que comparó el uso de rivaroxabán 20 mg una vez al día versus placebo por un periodo adicional de 6 a 12 meses en los pacientes que habían completado de 6 a 12 meses de tratamiento para la ETV. Los resultados publicados fueron que el uso de rivaroxabán es tan efectivo como la terapia estándar, con un perfil de seguridad similar para el trata-

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(Capítulo 2)

miento de la TVP aguda, y que cuando se continúa el tratamiento el uso del anticoagulante es efectivo en la prevención de recurrencias comparado con placebo, con un riesgo aceptable de sangrado. Actualmente el rivaroxabán se encuentra aprobado por la FDA para su uso en profilaxis de cirugía ortopédica mayor, fibrilación auricular no valvular y enfermedad tromboembólica venosa establecida. Su administración está contraindicada en los siguientes casos: S S S S S

Hipersensibilidad a rivaroxabán o alguno de sus excipientes. Hemorragia activa. Enfermedad hepática significativa asociada con coagulopatía. Mujeres embarazadas y en lactancia. Depuración de creatinina inferior a 15 mL/min.

Apixabán Apixabán es un inhibidor potente y altamente selectivo del factor Xa, con una vida media de entre 9 y 14 h; es metabolizado en el hígado a través del CYP3A4. De acuerdo a los resultados del estudio ADVANCE–2 realizado como tromboprofilaxis en reemplazo electivo total de rodilla, el apixabán es una alternativa comparado con enoxaparina sin un incremento en el riesgo de sangrado. El estudio AVERROES comparó al apixabán versus ácido acetilsalicílico en pacientes con fibrilación auricular y uno o varios factores de riesgo para EVC que no toleran los antagonistas de la vitamina K o no fueran aptos para su uso. El estudio se interrumpió antes de lo previsto a causa de una importante reducción de los eventos embólicos con apixabán, con un perfil de seguridad aceptable. El estudio ARISTOTLE involucró a pacientes con fibrilación auricular no valvular y recibieron apixabán o dosis ajustadas de warfarina. Dicho estudio concluyó que apixabán fue superior a la warfarina en la prevención de EVC isquémico o embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular, con menor sangrado y menor mortalidad.

Edoxabán El edoxabán es un inhibidor oral y altamente selectivo del factor Xa. De acuerdo a los estudios STARS E–3 y STARS J–V realizados en Japón, en los que se comparó edoxabán versus enoxaparina en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla y de cadera, respectivamente, el uso de edoxabán es una alternativa al uso de enoxaparina con un perfil de seguridad aceptable, mientras que el estudio EN-

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GAGE AF–TIMI 48, que comparó al edoxabán versus warfarina para la prevención de embolismo en pacientes con fibrilación auricular, concluyó la no inferioridad del nuevo anticoagulante. De igual forma, existe el estudio HOKUSAI VTE para la prevención secundaria de enfermedad tromboembólica venosa. En Japón se encuentra aceptada su comercialización para su uso en profilaxis de cirugía ortopédica mayor.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA Bivalirudina Sobre la estructura de la hirudina se han desarrollado una variedad de péptidos sintéticos, de los cuales la bivalirudina es un péptido bivalente que se une a la trombina tanto en el sitio del fibrinógeno como en el sitio catalítico, con el fin de disminuir la trombosis dependiente de las plaquetas. A diferencia de la hirudina, la bivalirudina provoca sólo una inhibición transitoria del sitio activo de la trombina, lo cual la convierte en un inhibidor de baja afinidad. Su unión con la trombina es reversible y posee una vida media corta, que le confiere una mayor seguridad de uso que la lepirudina. Se metaboliza de manera principal en el hígado. Se encuentra aprobada como terapia alternativa a la heparina en pacientes que se someten a angioplastia, así como en el tratamiento de pacientes con angina inestable.

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AZD0837 El AZD0837 es un anticoagulante oral que se encuentra en investigación y el cual es convertido a su forma activa, AR–H067637, un inhibidor directo y selectivo de la trombina, con una semivida de 9 a 14 h. Ya finalizó la fase II de estudio en pacientes con fibrilación auricular no valvular, en donde la dosis de 300 mg una vez al día mostró una similar disminución de eventos trombóticos con menor riesgo de sangrado frente a dosis ajustadas de AVK.

Dabigatrán La trombina constituye un agonista de la activación plaquetaria, por un lado, y por otro es esencial en el paso de fibrinógeno a fibrina en la fase plasmática de la coagulación. El etexilato de dabigatrán inhibe de forma directa y reversible a

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la trombina, es hidrolizado por esterasas plasmáticas a su forma activa, dabigatrán, posterior a su absorción intestinal. El etexilato de dabigatrán requiere de un medio ácido para su adecuada absorción, motivo por el cual la cápsula contiene microesferas cubiertas por el fármaco y un centro de ácido tartárico. Dicha característica explica la mayor incidencia de dispepsia versus warfarina, y si bien el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones reduce la biodisponibilidad en cerca de 20%, no es clínicamente significativo, y por lo tanto no es necesario realizar ajuste de la dosis. Tiene una semivida de 12 a 17 h y se elimina principalmente por vía renal (80%), sin participación del CYP450, por lo que presenta una baja interacción con medicamentos y alimentos. Su administración es oral a dosis fija y no requiere monitoreo por estudios de laboratorio. El dabigatrán es un sustrato de la glicoproteína–p (p–gp), lo que provoca que fármacos como verapamilo, claritromicina y amiodarona interactúen con él, requiriéndose para esta última ajuste de la dosis en los pacientes que serán intervenidos quirúrgicamente. El etexilato de dabigatrán se recomienda para la prevención primaria de la enfermedad tromboembólica venosa en reemplazo total de cadera y de rodilla (estudios RE–NOVATE y RE–MODEL respectivamente). La dosis recomendada en cirugía ortopédica mayor es de 220 mg una vez al día (dos cápsulas de 110 mg). Su administración se inicia con la mitad de la dosis (110 mg) de una a cuatro horas después de la cirugía, y a partir de ahí se continúa con la dosis de mantenimiento. Población especial en cirugía ortopédica: mayores de 75 años de edad, depuración de creatinina de 30 a 50 mL/min y los que se encuentran bajo tratamiento con amiodarona deben recibir 75 mg de una a cuatro horas después de la cirugía y continuar con 150 mg una vez al día. De acuerdo a la última recomendación de las guías del ACCP del año 2012, los pacientes deben recibir tratamiento profiláctico durante 35 días posteriores a la cirugía. El estudio RE–LY para la tromboprofilaxis en pacientes con fibrilación auricular no valvular comparó dos dosis del nuevo anticoagulante versus warfarina. En dicho estudio se concluyó que dabigatrán a la dosis de 110 mg Dd no fue inferior a la warfarina en la prevención de EVC isquémico y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular, mientras que dabigatrán 150 mg Dd fue superior a la warfarina sin diferencia en el riesgo de hemorragia mayor, por lo que en el año 2010 fue aprobado por la FDA para esta indicación. Dabigatrán se encuentra contraindicado en pacientes con depuración de creatinina menor de 30 mL/min. La dosis de dabigatrán recomendada en México para la fibrilación auricular no valvular es de 150 mg cada 12 horas. Población especial en fibrilación auricular no valvular: mayores de 80 años de edad, riesgo elevado de sangrado, falla renal moderada (depuración de creatinina

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de 30 a 50 mL/mm) y los que están bajo tratamiento con verapamilo deben recibir 110 mg cada 12 horas. El estudio RE–COVER comparó al dabigatrán con warfarina durante seis meses en pacientes con trombosis venosa profunda proximal aguda y sintomática o tromboembolia pulmonar. Las conclusiones de este estudio de no inferioridad fueron que en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa el dabigatrán es tan efectivo como la warfarina, con un perfil de seguridad similar. Los estudios RE–MEDY y RE–SONATE consistieron en análisis de duración prolongada en donde se comparó el uso de dabigatrán a dosis de 150 mg dos veces al día frente a la warfarina en el caso del primero y de dabigatrán frente a placebo en el caso del segundo, en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa (TVP o TEP) una vez después de haber completado al menos tres meses de manejo anticoagulante. El estudio activo incluyó a 2 866 pacientes, mientras que el placebo contó con 1 353. Las conclusiones de estos estudios fueron que el dabigatrán es efectivo en el tratamiento prolongado de la enfermedad tromboembólica venosa con un menor riesgo de sangrado mayor comparado con la warfarina, pero un mayor riesgo del mismo frente al placebo. De acuerdo a ello se ha aprobado su uso para esta indicación.

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LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES Y LOS TIEMPOS DE COAGULACIÓN El tiempo de protrombina (TP/INR) mide la vía extrínseca o dependiente de un factor tisular y por lo mismo es sensible a la deficiencia de los llamados factores vitamina K dependientes (II, VII, IX y X), de los que su activación se ve inhibida por los AVK y en donde el INR refleja el grado de anticoagulación sólo de dichos fármacos. Sin embargo, el TP no resulta de utilidad para estimar el grado de anticoagulación con los nuevos anticoagulantes. El tiempo parcial de tromboplastina (TPT) mide las vías intrínseca y común de la fase plasmática de la coagulación y así la integridad de todos los factores excepto del VII y el XIII. El TPT no se muestra lineal a ciertas concentraciones de dabigatrán, por lo que puede ser una herramienta cualitativa mas no cuantitativa del inhibidor directo de la trombina. Si bien rivaroxabán también modifica el TPT, tampoco es sensible para su adecuado monitoreo. El tiempo de trombina (TT) mide el paso de fibrinógeno a fibrina y por lo tanto se altera en presencia del inhibidor directo de la trombina. Un TT en rango normal puede traducir poca o nula presencia de dabigatrán. Los inhibidores directos de la trombina, incluyendo al dabigatrán, muestran una relación tanto lineal como dosis dependiente con el tiempo de ecarina (ECT). El ECT proporciona información basada en los niveles plasmáticos de dabiga-

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(Capítulo 2)

Cuadro 2–5. Pruebas de laboratorio: nuevos anticoagulantes orales Utilidad

Dabigatrán

Rivaroxabán

Apixabán

Fuerte Débil

TEC TT

Anti–factor Xa TPT, TP

Anti–factor Xa

TPT TP/INR TEC: tiempo de ecarina; TT: tiempo de trombina; TPT: tiempo parcial de tromboplastina; TP: tiempo de protrombina; INR: International Normalized Ratio. Palladino M, Thomson L, Swift B et al.: Implementing the new oral anticoagulants into the hospital formulary. Am J Hematol 2012.

trán; sin embargo, no se encuentra aún disponible en forma comercial. El ECT se realiza utilizando como reactivo el veneno de la serpiente Echis carinatus, el cual promueve la formación de protrombina a meizotrombina, un precursor de la trombina que se ve inhibido por el dabigatrán. Apixabán, por su parte, al ser un inhibidor directo del factor Xa similar a rivaroxabán, también modifica los tiempos de coagulación; sin embargo, es la medición de la actividad anti–factor Xa la manera de realizar el adecuado monitoreo de ambos anticoagulantes. En el cuadro 2–5 se muestran las utilidades de los tiempos de coagulación en cada uno de los nuevos anticoagulantes orales.

EN CASO DE HEMORRAGIA CON LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES No se cuenta por el momento con un antídoto específico para ninguno de los nuevos anticoagulantes orales; sin embargo, se trabaja actualmente un antídoto para dabigatrán a base de anticuerpos monoclonales. En el caso de dabigatrán se puede utilizar carbón activado siempre que se hubiera ingerido dentro de las dos horas previas. Al presentar dabigatrán una baja unión con las proteínas plasmáticas, se puede dializar en caso de hemorragia clínicamente significativa, ya que 62% del producto es removido a las 2 h y 68% a las 4 h del procedimiento. Existen reportes sobre la recomendación de utilizar concentrados de complejo de protrombina (PCC) y factor VII recombinante (VIIa). Para rivaroxabán se puede utilizar de igual forma carbón activado para disminuir su absorción gastrointestinal, pero, a diferencia de dabigatrán, ni rivaroxabán ni apixabán se pueden dializar por su alta unión a las proteínas plasmáticas. Para ambos anticoagulantes probablemente los PCC puedan ser de utilidad.

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Cuadro 2–6. Efectos antitrombóticos de las estatinas Mecanismo de acción: Inhibición de la generación de trombina Estimulación de la fibrinólisis (incremento del t–PA, disminución del PAI–1, o ambos) Inhibición de la actividad plaquetaria Inhibición de la proliferación del músculo liso vascular Disminución de la viscosidad sanguínea Actividad antiinflamatoria

EFECTO ANTITROMBÓTICO DE LAS ESTATINAS

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Las estatinas (inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa) previenen la trombosis venosa y la arterial. Las estatinas disminuyen la actividad de la trombina a través de la inhibición de la expresión del factor tisular sobre la superficie celular de los monocitos y los macrófagos. Todas las estatinas, excepto la pravastatina, incrementan la expresión del activador tisular del plasminógeno (t–PA) y disminuyen la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI–1) por las células endoteliales vasculares y del músculo liso. Las estatinas también inhiben la activación y la agregación plaquetaria a través de la alteración de la composición de la membrana lipídica de las plaquetas, la disminución del tromboxano y el aumento en la síntesis de óxido nítrico, e inhiben además la expresión del factor tisular. Las estatinas reducen también la producción de moléculas inflamatorias, cuyo efecto antiinflamatorio sobre la pared endotelial es independiente de su efecto hipolipemiante (cuadro 2–6).

TROMBOLÍTICOS El objetivo de la terapia trombolítica es lograr una pronta recanalización del vaso sanguíneo (arteria o vena) trombosado. Todos los agentes trombolíticos activan el plasminógeno a plasmina, la cual actúa para degradar los coágulos de fibrina, el fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas incluidos los factores V, VIII, IX, XI y XII, y los componentes del complemento. La plasmina se inactiva a través de varios inhibidores, como la a2–antiplasmina y la a2–macroglobulina. Los agentes trombolíticos utilizados con mayor frecuencia son la urocinasa (UK), la estreptocinasa (SK), la alteplasa (activador tisular del plasminógeno re-

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(Capítulo 2)

combinante [rt–PA]) y la anistreplasa (complejo activador de estreptocinasa anisoilado o APSAC). Los agentes más recientes incluyen la reteplasa (r–PA), la tenecteplasa (TNKt–PA), la saruplasa (scu–PA), la lanoteplasa (n–PA) y la estafilocinasa (STAR). Los agentes trombolíticos no sólo activan el sistema fibrinolítico, sino que además inducen un estado procoagulante. Durante la terapia trombolítica en el infarto agudo del miocardio se observa una elevación de los marcadores de hipercoagulabilidad, como el PAI–1, el t–PA, el fibrinógeno, el factor XII, el complejo trombina–antitrombina, la calicreína, la plasmina y el dímero–D. La estreptocinasa provoca un mayor efecto procoagulante en comparación con el rt–PA en pacientes con infarto agudo del miocardio, con incremento en la activación de trombina, un prolongado aumento en la actividad de calicreína y elevados niveles de dímero–D. En la trombosis coronaria aguda se activan las fases plaquetaria y plasmática de la coagulación, así como el sistema fibrinolítico. El trombo coronario es rico en plaquetas, y tanto la activación como la agregación plaquetaria se acentúan después de la terapia trombolítica, de ahí la utilidad del manejo concomitante de agentes fibrinolíticos con antiplaquetarios.

CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DE TROMBOLÍTICOS Las contraindicaciones para el uso de agentes trombolíticos son: S S S S S S S S S S S S

Cirugía mayor reciente (10 días). Punción reciente de un órgano o vaso sanguíneo no compresible (10 días). Sangrado gastrointestinal o genitourinario reciente (10 días). Trauma reciente (10 días). Cirugía intracraneal o intraespinal, traumatismo craneoencefálico serio o EVC recientes (tres meses). Hipertensión arterial sistémica descontrolada, con una presión sistólica mayor de 180 mmHg o una presión diastólica mayor de 110 mmHg. Neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma. Alta probabilidad de trombo intracardiaco. Endocarditis bacteriana subaguda. Pericarditis aguda. Diátesis hemorrágica. Disfunción hepática grave (la reteplasa se puede utilizar con seguridad, debido a su metabolismo renal).

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S S S S S S

Embarazo. Oftalmopatía hemorrágica (como retinopatía diabética). Uso de anticoagulantes (sobre todo warfarina). Tromboflebitis séptica o fístula arteriovenosa séptica y trombosada. Alergia al agente trombolítico (en especial estreptocinasa o anistreplasa). Administración de estreptocinasa o anistreplasa en los dos años previos o más (los anticuerpos pueden persistir hasta 54 meses). S Edad mayor de 75 años (contraindicación relativa).92–110

LA ENFERMEDAD VASCULAR EN NUESTRO MUNDO REAL

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Intervención diagnóstica y terapéutica de acuerdo al nivel de atención Como se mencionó en las primeras líneas de este texto, quizá debemos considerar al paciente “sano” con factores de riesgo, ya sea para el desarrollo de la aterotrombosis o de la trombosis pura, como un sujeto ya enfermo que quizá se encuentra en los estadios iniciales de la enfermedad y por lo mismo “asintomático”, ya que la conceptualización como tal nos obliga a los médicos en primera instancia, y en consecuencia a los enfermos, a iniciar una terapia en forma y un seguimiento del mismo y no tener que esperar a que la enfermedad se manifieste a través de las consecuencias graves que con frecuencia establece la isquemia en cualquiera que sea el tejido afectado. Es por esto que la medicina general de primer contacto representa el pilar en la identificación de las anormalidades silentes, para lo cual, como se ha desarrollado a lo largo del texto, no se requiere la mayoría de las veces más que de una adecuada integración e indagación, en donde la historia clínica, el fenotipo y la completa exploración física del enfermo, independientemente de la causa que lo lleve a la consulta, nos ayudará a integrar los diagnósticos presuntivos que más adelante se podrán corroborar a través de estudios básicos o de la recomendación de acudir a un segundo nivel de atención. Si bien es en este nivel de atención en donde se llevará a cabo el establecimiento de los diagnósticos y el tratamiento de los mismos, como en el caso de la aterotrombosis, se hace entonces indispensable la completa estadificación del enfermo a través de estudios básicos de gabinete tales como un electrocardiograma en reposo, prueba de perfusión miocárdica de ser necesaria, establecer el grado de filtrado glomerular, perfil de lípidos, descartar la presencia de enfermedad orgánica como la causa del sobrepeso corporal, etc. Una vez realizado el o los diagnósticos específicos, elegir el antihipertensivo, antihiperglucemiante, estatina, etc., ideal para ese paciente en particular, con el objetivo de tratar lo que a futuro

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deducimos que podrá suceder con ese enfermo y no tan sólo la simple reducción de cifras. Ni qué decir en relación a la indispensable función que el médico de primer contacto debe desarrollar en relación a la sospecha de un fenómeno trombótico y el pronto envío del paciente a una atención de mayor nivel, tal como es el caso del oportuno diagnóstico de la fibrilación auricular, ya sea permanente o paroxística, antes del desarrollo de eventos embólicos. Es importante mencionar que, por desgracia, no siempre la referencia del enfermo a un segundo o tercer nivel es la solución para el paciente, y menos aún en los centros de atención pública, en donde por diversas razones no siempre se logra establecer la rápida identificación del diagnóstico y por consecuencia del tratamiento apropiado, o peor aún, la prescripción de fármacos de acción débil y dosis subóptimas, como en el caso de las estatinas o gramajes altos como el ácido acetilsalicílico. En el caso de un tercer nivel de atención en relación a la enfermedad vascular parece indispensable contar con los suficientes recursos materiales y humanos para que por lo menos, en un país con una tasa poblacional tan elevada, se actúe con rapidez y eficiencia, y no me refiero tan sólo a los casos de urgencia, en donde la instalación de salas especializadas tanto en los servicios de urgencias como de terapia intensiva en lo que respecta a infarto agudo del miocardio y de enfermedad vascular cerebral deben encontrarse adecuadamente conformadas por personal con la subespecialidad correspondiente y los elementos necesarios para la adecuada atención del enfermo, tales como agentes fibrinolíticos y salas de hemodinamia. Queda por demás mencionar que, ya fuera en un segundo o tercer nivel de atención, la realización de ultrasonidos carotídeos con medición íntima–media en los sujetos con “enfermedad temprana” (con factores de riesgo) nos permitiría identificar “a tiempo” a través de un estudio no invasivo a los enfermos con enfermedad vascular. En el caso específico del gran desarrollo que la cardiología intervencionista ha tenido en los últimos años, hoy en día se hace necesario el completo estudio de la circulación coronaria a través de estudios de imagen intravasculares por medio de equipos ya disponibles (IVUS, TAC) y no tan sólo la realización de angiografía, ya que desde hace tiempo se sabe que, de acuerdo a las características concéntricas en el desarrollo de la placa aterosclerótica, dicho estudio puede resultar sin alteraciones y con ello dejar ir al paciente con una enfermedad real, motivo por el que muy probablemente llegó a dicho procedimiento. De acuerdo al completo y profundo estudio de la pared vascular, y una vez habiéndose descartado alteraciones en la misma, se podrán entonces considerar, en el caso del territorio arterial, casos de trombosis pura a través del estudio de trombofilias y la consiguiente anticoagulación del enfermo. En relación a los nuevos anticoagulantes orales, es importante mencionar que quizá en un futuro próximo cada uno de ellos obtendrá ventaja en una indicación

Trombosis pura

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en particular, tal y como lo han demostrado varios metaanálisis en relación a su uso en la fibrilación auricular no valvular, dejando en claro los superiores beneficios de unos frente a otros, en donde al carecer aún de estudios cara a cara dichos análisis nos facilitan la elección de un determinado anticoagulante, incluyendo a la warfarina, de acuerdo a las características del paciente. De acuerdo a lo anterior, hoy en día el paciente con factores de riesgo asintomático (o quizá debamos decir ya enfermo), el asintomático no complicado y el paciente ya complicado con un evento isquémico requieren de una atención multidisciplinaria, en donde de acuerdo al diagnóstico “específico” dependerá en consecuencia su tratamiento y su pronóstico. El conocimiento racional y actualizado de la evolución natural de la enfermedad vascular nos podrá permitir en consecuencia actuar por anticipado y lograr disminuir así la alta prevalencia que mantiene a dicha patología compleja como la principal causa de mortalidad en todo el mundo, sin dejar de mencionar el sorprendente número de casos de morbilidad con la consiguiente disminución en la calidad de vida, tanto del enfermo como de sus seres cercanos.

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Rápida deducción de lo conocido, para que con lo menos abarquemos lo más, ya que sólo quien logre ver lo no visible en relación al amplio universo de la enfermedad vascular curará de verdad.

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Referencias

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REFERENCIAS 1. García–Frade RLF, Arredondo J: Algo más que inflamación vascular. Med Int Mex 2010;26(6):597–607. 2. García–Frade RLF: Enfermedad vascular. En: García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015. 3. Göran K: Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352:1685–1695. 4. Kon K: Endothelial dysfunctions and vascular disease. N Engl J Med 2008;358(9):976– 977. 5. Bourlon R, Bourlon M, Bourlon C: Síndrome de resistencia a la insulina y trombosis. En: García–Frade RLF: Manual de trombosis y terapia antitrombótica. 1ª ed. México, Alfil, 2008. 6. Camisi P, Crea F: Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med 2007;356:830–840. 7. Paoletti R, Gotto A, Hajjar D: Inflammation in atherosclerosis and implications for therapy. Circulation 2004;109:20–26. 8. Libby P, Ridker P, Maseri A: Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105: 1135–1143. 9. Szmito P, Wang C, Weisel R et al.: New markers of inflammation and endothelial cell activation. Circulation 2003;108:1917–1923. 10. Wagner D, Burger P: Platelets in inflammation and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:2131–2137. 11. Liu Z, Tan Y, Beecham G et al.: Notch activation induces endothelial cell senescence and pro–inflammatory response: implication of notch signaling in atherosclerosis. Atherosclerosis 2012;225:296e–303e. 12. Kaplan Z, Jackson S: The role of platelets in atherothrombosis. Hematology 2011;61:52– 61.

81

82

Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

(Referencias)

13. Sitia S, Tomasoni L, Atzeni F et al.: From endothelial dysfunction to atherosclerosis. Autoimmunity Rev 2010:830–834. 14. Liao J, Laufs U: Pleiotropric effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005;45:89– 118. 15. Babelova A: Anti–atherosclerotic mechanisms of statin therapy. Curr Opin Pharmacol 2013;13:1–5. 16. Wang C, Liu P, Liao J: Pleiotropic effects of statins: molecular mechanisms and clinical results. Trends Mol Med 2008;14(1):37–44. 17. Mennickent S, Bravo M, Calvo C et al.: Efecto pleiotrópico de las estatinas. Rev Med Chile 2008;136:775–782. 18. Blum A, Shamburek R: The pleiotropic effects of statins on endothelial functions, vascular inflammation, immunomodulation and thrombogenesis. Atherosclerosis 2009;203:325– 330. 19. Carrasco O, Vidrio H: Estatinas y disfunción endotelial. Rev Fac Med UNAM 2006;49(5). 20. Guías de práctica clínica, diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias. Evidencias y recomendaciones. 21. Ros E, Laguna JC: Utilidad terapéutica de los ácidos grasos omega–3; tratamiento de la hipertrigliceridemia: fibratos frente a ácidos grasos omega–3. Rev Esp Cardiol Supl 2006;6: 52D–61D. 22. Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJP, Stroes ESG: Efficacy and safety of high–density lipoprotein cholesterol–increasing compounds. A meta–analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2005;45:185–197. 23. Stalenhoef AFH, De Graaf J, Wittekoek ME et al.: The effect of concentrated n–3 fatty acids versus gemfibrozil on plasma lipoproteins, low density lipoprotein heterogeneity and oxidizability in patients with hypertriglyceridemia. Atherosclerosis 2000;153:129–138. 24. Keaney J, Curfman G, Jarcho J: A pragmatic view of the new cholesterol treatment guidelines. N Engl J Med 2013:1–4. 25. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al.: 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013. 26. Pencina MJ, Navar Boggan AM, D’Agostino RB et al.: Application of new cholesterol guidelines to a population–based sample. N Engl J Med 2014;370:1422–1431. 27. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ et al.: Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011;365: 2078–2087. 28. Reisin E, Jack A: Obesity and hypertension: mechanisms, cardio renal consequences, and therapeutic approaches. Med Clin N Am 2009;93:733–751. 29. Kurukulasuriya R, Stas S, Lastra G, Manrique C et al.: Hypertension in obesity. Med Clin N Am 2011;95: 903–917. 30. Taler S: Secondary causes of hypertension. Prim Care Clin Office Pract 2008;35:489–500. 31. Ferrannini E, Cushman W: Diabetes and hypertension: the bad companions. Lancet 2012; 380:601–610. 32. Suzuki T, Homma S: Treatment of hypertension and other cardiovascular risk factors in patients with metabolic syndrome. Med Clin N Am 2007;91:1211–1223. 33. Acelajado M, Oparil S: Hypertension in the elderly. Clin Geriatr Med 2009:391–412. 34. García–Frade RLF: Hiponatremia en hospitalización. Med Int Mex 2003;6:352–355. 35. Chobanian A: Isolated systolic hypertension in the elderly. N Engl J Med 2007;357:789– 796.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Referencias

83

36. Marsh J, Keyrouz S: Stroke prevention and treatment. J Am Coll Cardiol 2010;56:683– 691. 37. Pedelty L, Gorelick P: Management of hypertension and cerebrovascular disease in the elderly. Am J Med 2008;121:S23–S31. 38. Flack J, Ferdinand K, Nasser S et al.: Hypertension in special populations: chronic kidney disease, organ transplant recipients, pregnancy, autonomic dysfunction, racial and ethnic populations. Cardiol Clin 2010;28:623–638. 39. Grantham J: Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2008;359: 1477–1485. 40. Grossman E, Messerli F: Drug–induced hypertension: an unappreciated cause of secondary hypertension. Am J Med 2012;125:14–22. 41. Slovut D, Olin J: Fibromuscular dysplasia. N Engl J Med 2004;350:1862. 42. Dworkin L, Cooper C: Renal–artery stenosis. N Engl J Med 2009;361:1972–1978. 43. Sukor N: Endocrine hypertension. Current understanding and comprehensive management review. Eur J Int Med 2011;22:433–440. 44. Feig D: Hyperuricemia and hypertension. Adv Ch Kid Dis 2012;19(6):377–385. 45. Prisant M: Management of hypertension in patients with cardiac disease: use of renin–angiotensin blocking agents. Am J Med 2008;121:S8–S15. 46. Gandhi S, Weinberg I, Margey R et al.: Comprehensive medical management of peripheral arterial disease. Prog Cardiovasc Dis 2011;54:2–13. 47. Susic D, Frohlich E: Optimal treatment of hypertension with diastolic heart failure. Heart Failure Clin 2008;4:117–124. Bui Q: First–line treatment for hypertension. Am Fam Phys 2010;81(11):1333–1335. 48. Schwartz R: Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295–2303. 49. Navarro VH: Insuficiencia arterial periférica. En: García–Frade RLF: Manual de trombosis y terapia antitrombótica. 1ª ed. México, Alfil, 2008. 50. Weisberg SP, McCann D, Desai M et al.: Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112:1796–1808. 51. Wellen KE, Hotamisligil GS: Obesity–induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112: 1785–1788. 52. Xu H, Barnes GT, Yang Q et al.: Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity–related insulin resistance. J Clin Invest 2003;112:1821–1830. 53. Pickup JC: Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:813–823. 54. Beckman JA, Creager MA, Libby P: Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002;287:2570–2581. 55. Duncan BB, Schmidt MI, Pankow JS et al.: Low–grade systemic inflammation and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes 2003;52:1799–1805. 56. Llorente L, De La Fuente H, Richaud Patin Y et al.: Innate immune response mechanisms in non–insulin dependent diabetes mellitus patients assessed by flow cytoenzymology. Immunol Lett 2000;74:239–244. 57. Geerlings SE, Hoepelman AI: Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). FEMS Immunol Med Microbiol 1999;26:259–265. 58. Dantzer R: Cytokine–induced sickness behaviour: a neuroimmune response to activation of innate immunity. Eur J Pharmacol 2004;500:399–411. 59. García–Frade RLF: Otras alteraciones en el síndrome metabólico. En: Díaz Greene E: Síndrome metabólico y obesidad. Clínicas Mexicanas de Medicina Interna Vol. 1. México, Al-

84

Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

(Referencias)

fil, 2008. 60. Festa A, D’Agostino Jr R, Tracy RP et al.: Elevated levels of acute–phase proteins and plasminogen activator inhibitor–1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes 2002;51:1131–1137. 61. Stone P: Triggering myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1716–1718. 62. García–Frade RLF: Sistema normal de la coagulación. En: García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2014. 63. Guyton A: Hemostasia y coagulación normal. En: Tratado de fisiología médica. 8ª ed. México, Interamericana McGraw–Hill, 1992. 64. Leavell B, Thorup O: Hemostasia normal. En: Hematología clínica. 4ª ed. México. Interamericana, 1978. 65. Aird W: Coagulation. Crit Care Med 2005;33:485–487. 66. Hoffman M, Monroe D: Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:1–11. 67. Levi M: Platelets. Crit Care Med 2005;33:523–525. 68. Mann K: Thrombin formation. Chest 2003;124. 69. Shore Lesserson L: Platelet inhibitors and monitoring platelet function: implications for bleeding. Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:51–63. 70. García–Frade RLF: Agentes antitrombóticos. En: García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015. 71. Messmore H, Jeske W, Wehrmacher W et al.: Antiplatelets agents: current drugs and future trends. Hematol Oncol Clin N Am 2005;19:87–117. 72. Billett H: Antiplatelet agents and arterial thrombosis. Clin Geriatr Med 2006;22:57–74. 73. Fernández J, Sadaniantz B, Sadaniantz A: Review of antithrombotic agents used for acute coronary syndromes in renal patients. Am J Kidney Dis 2003;42:446–455. 74. Steinhubl S, Bhatt D, Brennan D et al.: Ácido acetilsalicílico para prevenir enfermedad cardiovascular: asociación de la dosis de ácido acetilsalicílico y clopidogrel con trombosis y hemorragia. Ann Intern Med 2009;150:379–386. 75. García–Frade RLF: Pasado, presente y futuro en la terapia antitrombótica. Med Int Mex 2010;26(4):383–389. 76. Bhatt D: Prasugrel in clinical practice. N Engl J Med 2009;361(10):940–942. 77. Schömig A: Ticagrelor: is there need for a new player in the antiplatelet–therapy field? N Engl J Med 2009;361(11):1108–1111. 78. Wallentin L, Becker R, Budaj A et al.: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361(11):1045–1057. 79. Guyatt G, Akl E, Crowther M et al.: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians evidence–based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:7S–47S. 80. Handin IR: Hemorragia y trombosis. En: Principios de medicina interna. 15ª ed. México, Interamericana McGraw–Hill, 2002. 81. Guyton A: Hemostasia y coagulación normal. En: Tratado de fisiología médica. 8ª ed. México, Interamericana McGraw–Hill, 1992. 82. Leavell B, Thorup O: Hemostasia normal. En: Hematología clínica. 4ª ed. México, Interamericana, 1978. 83. Aird W: Coagulation. Crit Care Med 2005;33:485–487. 84. Hoffman M, Monroe D: Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:1–11. 85. Hurtado R, Vargas P, Mora T: Trombofilia. En: García–Frade RLF: Tratado de trombosis.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Referencias

85

México, Alfil, 2015. 86. Ariza R, Barile L: Enfermedades autoinmunitarias y trombosis. En: García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015. 87. García–Frade RLF: Profilaxis antitrombótica. En: García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015. 88. Rodríguez I: Fibrilación auricular y trombosis. En: García–Frade RLF: Tratado de trombosis. México, Alfil, 2015. 89. García–Frade RLF: 90. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R: 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Europace 2012;14:1385–1413 91. Lip GYH: Recommendations for thromboprophylaxis in the 2012 focused update of the ESC guidelines on atrial fibrillation a commentary. J Thromb Haemost 2013;11:615–626. 92. The van Gogh Investigators: Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med 2007;357:1094–1110. 93. Ellis D, Usman MH, Milner P: The first evaluation of a novel vitamin K antagonist, tecarfarine (ATI–5923), in patients with atrial fibrillation. Circ 2009;120:1029–1035. 94. Lassen M, Raskob G, Gallus A et al.: Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE–2): a randomized double–blind trial. Lancet 2010;375(9717):807–815. 95 Eriksson B, Borris L, Friedman R et al.: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765–2775. 96. Kakkar A, Brenner B, Dahl O et al.: Extended duration rivaroxaban versus short–term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double blind, randomized controlled trial. Lancet 2008;372:31–39. 97. Lassen M, Ageno W, Borris L et al.: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776–2786. 98. Turpie A, Bauer K, Davidson B et al.: Comparison of rivaroxaban–an oral direct factor Xa inhibitor–and subcutaneous enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee replacement (RECORD4: a phase III study). European Federation of National Associations of Orthopedics and Traumatology 2008 Meeting, 29 May–1 June 2008, Nice, France Abstract F85. 99. Eriksson B, Dahl O, Rosencher N et al.: Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double– blind, noninferiority trial. Lancet 2007;370:949–956. 100. Eriksson B, Dahl O, Rosencher N et al.: Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE– MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178–2185. 101. Connolly S, Ezekowitz M, Phil et al.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361(12):1131–1159. 102. Schulman S, Kearon C, Kakkar A et al.: Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342–2362. 103. Tendera M, Syzdó M, Parma Z: ARISTOTLE RE–LYs on the ROCKET. What’s new in stroke prevention in patients with atrial fibrillation? Cardiol J 2012;19(1):4–10. 104. Tan Ru San, Mark Yan Yee Chan, Teo Wee Siong et al.: Stroke prevention in atrial fibrillation: understanding the new oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Thrombosis 2012:1–10. 105. Banerjee A, Lane D, Torp Pedersen C et al.: Net clinical benefit of new oral anticoagu-

86

106. 107. 108. 109. 110.

Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

(Referencias)

lants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus no treatment in a “real world” atrial fibrillation population: a modelling analysis based on a nationwide cohort study. Thromb Haemost 2012;107:1–6. Hvilsted L, Bjerregaard T, Graungaard T et al.: Primary and secondary prevention with new oral anticoagulant drugs for stroke prevention in atrial fibrillation: indirect comparison analysis. BMJ 2012;345:e7097. The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010. Schulman S, Kearon C, Kakkar A et al.: Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342–2362. Eikelboom J, Quinlan D, Connolly S et al.: Dabigatran efficacy–safety assessment for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. J Thromb Haemost 2012;10:966–968. García–Frade RLF: Pasado, presente y futuro en la terapia antitrombótica. Med Int Mex 2010;26(4):383–389.

Índice alfabético

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A

alopurinol, 26 alteplasa, 75 amiodarona, 72 aneurisma, 76 mural, 23 angina inestable, 30 anistreplasa, 76, 77 apixabán, 61, 62, 70, 74 arritmia, 13, 25, 64 artritis, 52 Aspergillus terreus, 4 aterogénesis, 15 ateroma, 12 aterosclerosis, 1, 2, 3, 6, 12, 17, 23, 27, 29, 30, 31, 46 coronaria, 11 aterotrombosis, 1, 31, 32, 45, 77 atorvastatina, 4, 10, 11 AZD0837, 71

abciximab, 39 acenocumarina, 44, 67 acetaminofén, 19 ácido acetilsalicílico, 19, 36, 60, 70, 78 araquidónico, 34, 36 dicarboxiglutámico, 44 docosahexaenoico, 6 eicosapentaenoico, 6 glutámico, 44 nicotínico, 8 tartárico, 72 úrico, 26 acromegalia, 23 adenoma, 24, 25 de la corteza adrenal, 24 adicción a la nicotina, 27 albuminuria, 18 aldosteronismo, 15, 22 primario, 23 aliskiren, 18

B bivalirudina, 71 87

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bosentán, 30

C cafeína, 20 cáncer, 27, 46, 56, 59, 61 pulmonar, 54 carcinoma adrenal, 24 cardiomiopatía crónica dilatada idiopática, 54 isquémica, 54 cardiopatía isquémica, 17, 26, 49 carvedilol, 14 catarata, 62 cefalea, 24 celecoxib, 19 ciclosporina, 20 cilostazol, 40, 41 claritromicina, 72 clonidina, 14, 24 clopidogrel, 35, 37, 38, 41 coágulo de fibrina, 75 coagulopatía, 70 cocaína, 21 consumo de alcohol, 21 contaminación ambiental, 29 corea, 52

D dabigatrán, 61, 62, 64, 72, 73, 74 daño hepático, 11 isquémico, 6 renal, 13 deficiencia de antitrombina, 45 de proteína C, 46 de vitamina K, 66

(Índice alfabético)

demencia, 52 desorden trombofílico, 60 dexametasona, 25 diabetes, 27, 28, 37 mellitus, 1, 9, 15, 18, 21, 27, 29, 30, 31, 63 diátesis hemorrágica, 76 dipiridamol, 40 disfibrinogenemia, 49, 55 disfunción autonómica, 29 cognitiva, 17 endotelial, 1, 3, 4, 5, 14, 31 hepática, 76 ventricular, 26 dislipidemia, 1, 3, 6, 14, 16, 31 aterogénica, 29 dispepsia, 37, 72 displasia fibromuscular, 23

E edoxabán, 70, 71 embolismo, 66, 71 pulmonar, 66 sistémico, 69, 70 enalapril, 21 endocarditis bacteriana, 76 enfermedad ácido péptica, 38 arterial coronaria, 16 periférica, 28, 40 autoinmunitaria, 20 cardiaca coronaria, 9 cardiovascular, 10, 26, 27, 29, 40, 54, 62 aterosclerótica, 9, 10 carotídea, 18 cerebral, 18 cerebrovascular, 54, 55

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Índice alfabético coronaria, 13, 15 de Behçet, 55 de la vesícula biliar, 8 hepática, 70 inflamatoria aguda, 55 intestinal inflamatoria, 55 maligna, 54 parenquimatosa, 22 renal, 22 renovascular, 22 prostática, 23 pulmonar, 27, 55 intersticial, 54 obstructiva crónica, 54 renal crónica, 16, 17, 18, 22 parenquimatosa, 22 renovascular, 23 respiratoria crónica, 54 tromboembólica, 51, 58 venosa, 54, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 69, 70, 71, 72, 73 trombótica, 67 vascular, 4, 24, 30, 45, 64, 77, 78 aterotrombótica, 3 cerebral, 78 periférica, 57 renal, 23 enoxaparina, 69, 70 epilepsia, 52 epinefrina, 40 episodio tromboembólico, 48 eplerenona, 24 eptifibatide, 39 esomeprazol, 37 espironolactona, 24 estado de choque, 55 estafilocinasa, 76 estreptocinasa, 75, 76, 77 estrés inflamatorio, 14

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oxidativo, 4, 5, 6, 14, 28, 29 etexilato de dabigatrán, 71, 72 evento cardiovascular, 10, 12, 15, 26, 37, 39, 62 embólico, 70, 78 tromboembólico, 63 trombótico, 30, 46, 51, 54, 58, 71 vascular cerebral, 17 ezetimiba, 7

F falla cardiaca, 11, 26, 27 congestiva, 54 hepática, 37 multiorgánica, 53 renal, 11, 72 respiratoria aguda, 54 fenindiona, 67 feocromocitoma, 22, 23, 24 fibrilación auricular, 17, 32, 46, 62, 63, 78 no valvular, 18, 70, 72, 79 fibrosis, 13 peritoneal, 18 fístula arteriovenosa, 77 fluvastatina, 4, 10 fondaparinux, 59, 61, 65, 66, 69 fractura de cadera, 16, 56, 61

G Ginkgo biloba, 21 glomerulomegalia, 13

H Helicobacter pylori, 37

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Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

hemoglobinuria paroxística nocturna, 55 hemorragia, 36, 70, 74 gastrointestinal, 38 intracraneal, 38 retiniana, 38 retroperitoneal, 38 heparina, 46, 61, 65, 71 de bajo peso molecular, 51, 65 no fraccionada, 59, 60, 61, 64 hidroclorotiazida, 15 hipercolesterolemia, 3, 4 hiperglucemia, 16, 25, 27, 28, 30 hiperhomocisteinemia, 46, 49, 51 hiperinsulinemia, 15, 28 hiperkalemia, 19 hiperleptinemia, 13, 14 hiperlipidemia, 14, 46 hiperparatiroidismo, 22, 23 hiperplasia adrenal, 24 nodular, 24 hipertensión, 17, 20 arterial, 6, 12 descontrolada, 11 pulmonar, 52 sistémica, 1, 12, 13, 31, 63, 76 pulmonar, 54 hipertiroidismo, 22, 23 hipertrigliceridemia, 3, 7, 8 hipertrofia prostática benigna, 17 hiperuricemia, 26 hipokalemia, 16, 21, 22, 24 hiponatremia, 16 hipotensión ortostática, 16, 17 hipotiroidismo, 23 hipoxemia, 15 hirudina, 71 homocisteinemia, 55

(Índice alfabético)

I ibuprofeno, 36 idraparinux, 66 incidentaloma adrenal, 24 indometacina, 19 infarto agudo del miocardio, 30, 54, 76, 78 cerebral, 17, 52 del miocardio, 29, 48, 52 inflamación, 2 crónica, 1 endotelial, 3, 27, 29, 32 pulmonar, 29 tubulointersticial, 13 vascular, 4 insuficiencia arterial, 28 cardiaca, 13, 17 congestiva, 46, 54, 55, 63 renal, 18 intolerancia a la glucosa, 28 isquemia, 77 cardiaca, 41 cerebral transitoria, 17, 63

K ketoconazol, 26

L lanoteplasa, 76 lenalidomida, 60 lesión aterosclerótica, 3 cerebral, 17 traumática, 61 endotelial, 33, 34

Índice alfabético espinal aguda, 61 traumática, 61 tisular, 44 tumoral, 23 vascular, 2, 33 cerebral, 17 licorice, 21 litiasis renal, 16 lovastatina, 4, 10

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O obesidad, 1, 13, 22, 28, 29, 31, 46, 55, 60 oftalmopatía hemorrágica, 77 osteoporosis, 25 óxido nítrico, 5, 32, 40, 75 nitroso, 65

P M malformación arteriovenosa, 76 metildopa, 24 metirapona, 26 mielitis transversa, 52 migraña, 52 mitotano, 26 muerte vascular, 30

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N naproxeno, 19 nebivolol, 14 nefropatía, 23 isquémica, 23 neoplasia endocrina, 25 intracraneal, 76 neumonía adquirida en la comunidad, 54 nosocomial, 54 neuritis óptica, 52 neurofibromatosis, 25 neutropenia, 37 niacina, 7 norepinefrina, 14

paciente con aldosteronismo primario, 23 con angina inestable, 38, 71 con cáncer, 59 con cardiopatía, 26 con claudicación intermitente, 29 con daño hepático, 8 renal, 8 con diabetes mellitus, 9, 15, 25 con disfibrinogenemia, 49 con enfermedad arterial periférica, 27 coronaria, 6, 19, 41, 42, 49 tromboembólica venosa, 73 con evento cerebrovascular isquémico, 40 trombótico, 48 con falla renal, 26, 37 con feocromocitoma, 24 con fibrilación auricular, 64, 66, 70, 71 no valvular, 69, 70, 71, 72 con hiperplasia adrenal bilateral, 24 con hipertensión arterial, 21 endocrina, 23 con hipertrigliceridemia, 6

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Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

con incidentaloma adrenal, 25 con infarto agudo del miocardio, 76 del miocardio, 38, 41 con insuficiencia cardiaca congestiva, 40 con obesidad, 25 con poliquistosis renal autosómica dominante, 18 con resistencia a la insulina, 15 con riesgo de sangrado, 38 con síndrome coronario agudo, 39 de Cushing, 25 metabólico, 9, 15, 29 con trauma, 61 con trombosis cerebrovascular, 49 venosa profunda, 66, 73 diabético, 8, 9, 16, 23, 28 hipertenso, 14, 16, 17, 22, 26, 27 hipotenso, 13 obeso, 13, 14 trasplantado, 20 pancreatitis aguda, 7 paraganglioma, 25 familiar, 25 paraproteinemia, 55 pasireotido, 26 pérdida fetal, 47, 52 pericarditis aguda, 76 piroxicam, 19 pitavastatina, 10 policitemia, 55 poliquistosis, 22 polirradiculoneuritis, 52 prasugrel, 38 pravastatina, 4, 10, 75 prazosina, 24 preeclampsia, 47 proteinuria, 22

(Índice alfabético)

púrpura trombocitopénica trombótica, 37

R reflujo gastroesofágico, 37 resistencia a la insulina, 13, 14, 16, 28, 29, 30 al clopidogrel, 38 retención de sodio, 13, 15 reteplasa, 76 retinopatía diabética, 77 retraso mental, 49 retrombosis, 38 riesgo cardiovascular, 8, 9 de amputación, 28 de aterotrombosis, 29 de enfermedad cardiovascular, 18 aterosclerótica, 9 trombótica, 54 de evento cardiovascular, 29 isquémico, 26, 29 trombótico venoso, 50 de hemorragia, 50, 69, 72 de isquemia de miembro pélvico, 28 de miopatía, 7 de pancreatitis aguda, 9 de sangrado, 37, 38, 60, 61, 63, 64, 65, 69, 70, 73 de tromboembolismo, 62 de trombosis, 46, 49, 50, 52, 53, 64 venosa, 54 tromboembólico, 59, 63 vascular, 11

Índice alfabético rivaroxabán, 61, 62, 68, 69, 70, 73, 74 rosuvastatina, 4, 10, 11

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S sangrado del tracto digestivo, 36 del tubo digestivo alto, 36 gastrointestinal, 36, 76 genitourinario, 76 saruplasa, 76 sepsis, 55 simvastatina, 4, 10 síndrome antifosfolípidos, 52 coronario agudo, 2, 41 de anticuerpos antifosfolípidos catastrófico, 53 de apnea–hipopnea obstructiva del sueño, 14, 22 de Cushing, 22, 23 de la plaqueta pegajosa, 46, 49, 51 de quilomicronemia, 9 de trombosis y anticoagulante de lupus, 46 y anticuerpos antifosfolípidos, 46 de von Hippel–Lindau, 25 metabólico, 14, 31 nefrótico, 46, 55 posflebítico, 58 sitagliptina, 21

talidomida, 60 tecarfarina, 67, 68 tenecteplasa, 76 ticagrelor, 39, 41 ticlopidina, 37 tirofibán, 39 trauma, 38, 46, 60, 76 traumatismo craneoencefálico, 76 trombo, 1, 28, 41 coronario, 76 intracardiaco, 76 trombocitopenia inducida por heparina, 46 tromboembolia de repetición, 52 pulmonar, 52, 56, 58, 73 tromboembolismo, 54 venoso, 54 trombofilia, 29, 31, 55, 78 asintomática, 60 hereditaria, 48, 51 primaria, 45, 51 secundaria, 29, 52 tromboflebitis séptica, 77 trombosis, 1, 2, 4, 31, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 55, 71, 78 arterial, 46, 49, 52, 75 cerebrovascular, 48 de las extremidades, 52 coronaria aguda, 76 glomerular, 52 idiopática del embarazo, 48 intravascular, 5 pura, 45, 77 venosa, 46, 47, 48, 49, 52, 54, 60, 75 profunda, 52, 56, 58

T tabaquismo, 1, 15, 27, 31, 46, 52 tacrolimus, 20

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U urocinasa, 75

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Enfermedad vascular. Un enfoque clínico

uropatía obstructiva, 22, 23

V valvulopatía cardiaca, 52 vasculitis, 2 venlafaxina, 19 verapamilo, 24, 72, 73 vitamina

(Índice alfabético)

K, 44, 46, 61, 66, 67, 68, 69, 70 K1, 66 K2, 66

W warfarina, 41, 44, 63, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 77, 79 sódica, 40