Enfermedad de Von Gierke

 

UNIVERSIDAD LIBRE SECCIONAL BARRANQUILLA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD   PROGRAMA DE MEDICINA  II SEMESTRE-GRUPO B

BIOQUÍMICA   MÓDULO: METABOLISMO DE PURINAS Y PIRIMIDINAS

PRESENTADO POR: ACOSTA TOVAR SEBASTIÁN CAMPO SALAS MARÍA ALEJANDRA GALVÁN ZAWADY ALLAN LEIRA MARTÍNEZ THAYS MERCHÁN CAICEDO VALENTINA   PRESENTADO A:

 

Msc. JANDRO BOLAÑOS ARENAS

BARRANQUILLA, ATLÁNTICO 2020

Enfermedad De Von Gierke Es una enfe enfermed rmedad ad auto autosóm sómica ica rece recesiva siva carac caracteri terizada zada por gene generar rar depó depósito sitoss de gluc glucóg ógen eno o en el hí híga gado do y riñó riñón, n, ocas ocasio iona nand ndo o as asíí he hepa pato tome mega gali lia; a; tamb tambié ién n es denominada “glucogenosis tipo I”. La alteración en esta enfermedad radica en la deciencia de la enzima “glucosa-6-fosfatasa”, encargada de llevar a cabo el último paso de las vías metabólicas de gluconeogénesis y glucogenólisis. Normalmente ocurre que, en estados de ayuno o inanición, donde los niveles de glucosa en sangre decrecen decr ecen sign signicat icativame ivamente, nte, el híga hígado do sumi suminist nistra ra gluc glucosa osa suc sucient ientee com como o para preve pre venir nir la hip hipogl ogluce ucemia mia –ha de tra traer er co conse nsecue cuenci ncias as ne negat gativa ivass par paraa el sis siste tema ma nervioso nerv ioso cent central ral–, de debi bido do a qu quee el cere cerebr bro o de depe pend ndee casi casi ex excl clus usiv ivam amen ente te de la glucosa; gluc osa; entonce entoncess el híga hígado do real realiza iza princ principalm ipalmente ente dos ruta rutass meta metabóli bólicas cas en el ayuno antes señaladas, la gluconeog gluconeogénesis énesis y glucogenólisis: la primera consiste en la síntesis de glucosa libre –la cual será posteriormente liberada al torrente sanguíneo– a partir de sustratos glucogénicos como el lactato, diversos aminoácidos (p. ej., aspartato, aspar tato, glut glutamat amato) o) –excepto la lisina y leucina– , piruvato, entre otros, mientras que la segunda corresponde a la degradación de moléculas de glucógeno hepático con el objeto de liberar moléculas de glucosa enviadas a los restantes tejidos del organismo. Ahora bien, estas dos vías comprenden una reacción en común mediada por la gluc glucosa-6 osa-6-fos -fosfatas fatasa, a, en dond dondee a parti partirr de la glucosa-6 glucosa-6-fos -fosfato fato,, produ producida cida mediante reacciones previas en cada vía, se escinde el fosfato unido a la misma, liberando pues glucosa libre y un fosfato inorgánico. De esta manera, debido a la deciencia de glucosa-6-fosfatasa, no se logra la conversión de la glucosa-6-fosfato en glucosa libre, ocasionando entonces hipoglucemia durante el ayuno, el principal signo de esta enfermedad. Así, dado que no se cuenta con glucosa libre, se acumulan conse con secue cuente nteme mente nte los sus sustra tratos tos par paraa su respe respecti ctiva va for forma mació ción, n, ent entre re los los cua cuale less destacan, por un lado, el lactato, el cual al no convertirse en glucosa por la vía

 

gluconeogénica, se acumula y ocasiona acidosis láctica; por otro lado, el glucógeno, al no deg degrad radars arsee por la vía glu glucog cogeno enolít lítica ica,, se acu acumu mula la exce excesiv sivame amente nte has hasta ta desarrollar desarroll ar la hepatomeg hepatomegalia. alia. Un si sign gno o cara caract cter erís ísti tico co de es esta ta en enfe ferm rmed edad ad es la hi hipe peru ruri rice cemi mia, a, or orig igin inad adaa principalmente debido a dos procesos patológicos que ocurren en esta afección. En primera instancia, se tiene que la glucosa libre actúa como un sustrato para otras  vías alternativas, como por ejemplo, la de las pentosas-fos pentosas-fosfato. fato. En ese orden de ideas, en el paciente se estimula dicha vía, la cual promueve la producción de una gran cantidad de ribosa-5-fosfat ribosa-5-fosfato; o; ella es convertida luego a fosforribosil pirofosfato (PRPP) mediante la acción catalítica de la PRPP sintetasa. Este compuesto es el andamio o soporte por el cual se sintetizan las bases nitrogenadas purinas, y por consiguiente, los nucleótidos púricos, lo que induce el incremento de la tasa de produc pro ducció ción n de los mis mismo mos, s, aum aument entand ando o sus sus niv nivel eles. es. De la mis misma ma ma maner nera, a, se incrementa su catabolismo (tasa de degradación). Dicho todo, puesto que el ácido úrico corresponde al producto generado a partir de toda esta catabolia nucleotídica excesiva, se incrementan sus niveles séricos, lo cual desemboca en la génesis de hiperuricemia. Esta puede progresar al presentarse el depós de pósito ito de los cri crista stale less de ura urato to mo monos nosódi ódico co en la art articu iculac lacion iones, es, so sobre bre todo todo aquellas distales, a gota. En segunda instancia, dado que se desarrolla previamente una acidosis láctica por acumulación de lactato (no metabolizado), este sustrato al encontrarse elevado provocará el aumento del umbral de excreción de urato, es decir, inducirá la hipersecreción del ácido úrico, ello en parte debido a que compite con él por su secreción a nivel del túbulo contorneado distal, favoreciendo así el evento hiperuricémico. Adicional Adici onalment mente, e, la pres presente ente enfe enferme rmedad dad dem demuestr uestraa hipe hipertri rtriglice gliceride ridemia mia y alta concentración plasmática de ácidos grasos libres como resultado de la liberación de la hor hormo mona na gluca glucagón gón dur durant antee el ayuno ayuno:: ini inicia cialme lmente nte,, al haber haber de decie cienci nciaa de glucosa-6-fosfatasa, el glucagón no posee efecto hiperglucemiante tanto en hígado como en riñón porque ambos no son de por sí capaces de liberar glucosa. A pesar de esto, dicha hormona sí tiene efecto en el tejido adiposo, donde estimul estimulaa la liberación  y transporte al torrente sanguíneo e hígado, ácidos grasos y triglicéridos para ser

 

metabolizados respectivamente. No obstante, debido a que el hígado se encuentra agrandado por los depósitos de glucógeno, no es capaz de captar y metabolizar toda la carga lipídica que llega a él, ocasionando entonces el mantenimiento de altos niveles de lípidos en sangre.

Variantes de la Enfermedad Estaa pat Est patolo ología gía se pre prese senta nta en do doss var varian iante te sim simila ilares res que di dier eren en en alg alguno unoss síntomas. Existe la enfermedad de Von Gierke tipo 1a  – forma forma clásica –, en donde se genera una deciencia completa de la glucosa-6-fosfatasa; esto por mutaciones en el gen G6PC (17q21) causan décit de la subunidad catalítica G6P-alfa restringida a la expresión en hígado, riñón e intestino. La otra variante es la enfermedad de Von Gierke tipo 1b, la cual se caracteriza por deciencia de la proteína translocasa de glucosa-6-fosfato; esto se explica en lo siguiente: resulta que la enzima glucosa-6fosfatasa se encuentra incrustada en la membrana del retículo endoplasmático, por lo ta tant nto o la gl gluc ucos osaa-66-fo fosf sfat ato o ge gene nera rada da en el cito citoso soll celu celula lar, r, po porr la lass vías vías anteri ant eriorm ormen ente te se señal ñalada adas, s, de debe be se serr tra transp nsport ortada ada has hasta ta do donde nde es está tá la en enzim zima, a, transporte mediado por la translocasa de G6P; de este modo, al no presentar dicha proteína, la glucosa no será metabolizada por su enzima dado que no puede llegar a ella. Esta variante se origina por mutaciones en el gen SLC37A4 (11q23) que causan un décit del transportador G6P (G6PT) o G6P translocasa. Es oportuno decir que, la va varia riante nte 1b de la enf enfer erme medad dad pre prese senta nta,, ade además más de los los sín sínto tomas mas nor norma males les,, neutropenia y disfunción de la línea mieloide, no relacionados con el metabolismo de los órganos gluconeogénicos. Los pacientes con esta enfermed enfermedad ad suelen manifestar hipotonía y retraso ponderal, y  mental, producto de presentar estados de hipoglucemia severa lo cual provoca que los músculos carezcan de sustrato para la generación de energía y contracción muscular, ocasionando baja masa de músculo esquelético. Además, como el cerebro utiliza gran cantidad de energía y depende casi exclusivamente de la glucosa, al presentarse la hipoglucemia, no puede obtener energía, y por ende, se ocasiona disfunción cerebral y cognitiva reejada en el retraso mental.

 

Diagnóstico

En el manejo del diagnóstico de la Enfermedad de Von Gierke se deben tener en cuenta un enfoque multifactorial multifactorial que va desd desdee la determinació determinación n de: Hipoglucem Hipoglucemia, ia, hiperl hip erlact actate atemi mia, a, hip hiper ertri trigl glice icerid ridem emia, ia, hip hiper ercol coles este terol rolem emia ia y en muc muchos hos cas casos os hiperuri hipe ruricemia cemia.. Adici Adicional onalment mente, e, se real realizan izan tes testt funci funcional onales es que demu demuestr estran an la ausenc aus encia ia de una res respue puesta sta hip hiper ergl glucé ucémi mica ca en pac pacien ientes tes a qui quien enes es se iny inyec ecta ta 1 mg/m2 de glucagón en ayunas o después de 2 horas de haber ingerido alimentos ricos en carbohidratos. La presencia de hiperinsulinemia, hipercetonemia así como un aumento en la actividad de la biotinidasa sérica, también ayudan a orientar el diagnóstico. El di diag agnó nóst stic ico o bioq bioquí uími mico co de la en enfe ferm rmed edad ad,, re requ quie iere re un unaa biop biopsi siaa he hepá páti tica ca idealmente no congelada, donde se mide la actividad hidrolítica usando manosa 6 fosfato, G6P y pirofosfato. En la glucogenosis tipo Ia se evidencia una defectuosa actividad hidrolítica, sin importar el sustrato utilizado y el estado de la membrana microsomal, a diferencia de la glucogenosis tipo Ib donde se ve una alteración de la actividad hidrolítica con membranas microsomales intactas. Además, en el estudio histopatológico se evidencia distensión hepática inducida, por acúmulo de lípidos y  gluc glucóg ógen eno o y en algu alguno noss caso casoss pu pued edee pres presen enta tars rsee b bro rosi sis. s. Ot Otro ro mé méto todo do de diagnóstico utilizado en forma temprano para diagnosticar la enfermedad en las pr prim imer eras as sema semana nass de los los pa paci cien ente tess in infa fant ntes es,, es a trav través és de an anál ális isis is ge gené néti tico co molecular que permite determinar la actividad catalítica de la enzima que está afectada en esta patología.

Tratamiento Hasta el día de hoy, su tratamiento se lleva a cabo exclusivame exclusivamente nte mediante terapias paliativas que, de manera primordial, a partir del seguimiento de ciertas pautas nutricionales pertinentes, suelen brindar estabilidad sintomatológica. No obstante, no se debe desdeñar aquellos avances producidos en el campo de otras incipientes terapias de investigación, tales como la substitución enzimática y terapia génica, las

 

cual cu ales es ha han n de prop propor orci cion onar ar la cu cura ra de den nit itiv ivaa de la pr pres esen ente te pa pato tolo logí gíaa en el transcurso de los años próximos. Así entonces, se distinguen dos terapias paliativas, comunes a los tipos Ia y Ib, y  exclusivas del tipo Ib: las primeras corresponden a aspectos nutricionales, mientras que las segundas buscan la prevención y control de episodios infecciosos. ● Co Com mun unes es a los los tipo tiposs IIaa y IIb b Comprenden la meta de prevención de episodios hipoglucémicos que conllevasen a comprometer la vida del paciente. También, lograr la preservación del hígado en condi con dicio ciones nes cer cercan canas as a las ópt óptima imass con el n de evita evitarr un pos posibl iblee tra traspl splant antee hepático (considerado el último recurso al cual acudir).

En ese orden de ideas, este tratamiento consiste en la reducción al mínimo de la acidosis láctica y conservación de los niveles de glucemia por encima de los 70 mg/dl mg /dl,, ev evita itando ndo pue puess la hip hipogl ogluce ucemia mia se secun cundar daria ia a una ing inges esta ta ins insuc ucien iente te de carb carboh ohid idra rato tos. s. Ca Cabe be de dest stac acar ar qu que, e, en caso caso tal tal se pr pres esen enta tase sen n conv convul ulsi sion ones es hipoglucémicas, será necesaria la recuperación tanto de la concentración normal de glucosa en sangre, como del equilibrio metabólico a través de la administración de AA por vía intravenosa. Finalmente, se recomienda por tanto, el consumo de alimentos ricos en almidón, separados por intervalos de 2 ½ a 3 ½ horas durante el día, según la tolerancia individual de cada paciente. Esto, puede complementarse con la administración de nocturna de preparados líquidos por sonda que contengan polímeros glucosados. Se debe tener en cuenta que, la respuesta del paciente al presente tratamiento dietario es variable, y aunque a menudo se evidencian mejoras signicativas, la mayoría no se corrigen por completo. Los niveles de lactato, ácido úrico y TAG tienden a permanecer entre leve y moderadamente elevados en su gran parte. Está demostrado que este tratamiento consigue mejorar la supervivencia, y corregir los trastornos del crecimiento y desarrollo.

 

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Alimentación por vía oral: Aporta un 60-70% de las kilocalorías en forma de hidratos de carbono, 25-35% en forma de grasa y 10-15% en forma de proteí pro teínas nas.. La fue fuente nte de car carbo bohid hidrat ratos os de debe be se serr fun fundam damen ental talme mente nte el almi almidó dón. n. Es prec precis iso o li limi mita tarr o evit evitar ar el cons consum umo o de al alim imen ento toss qu quee contengan sacarosa, galactosa y fructosa (como las frutas, el azúcar de mesa, y la leche y derivados), puesto que estos se convierten rápidamente en lactato, y contribuyen poco o nada a una ingesta constante y adecuada de glu glucos cosa. a. El pac pacie iente nte ha de ing ingeri erirr peq pequeñ ueñas as com comida idass de ele elevad vado o contenido en almidón cada 2 ½ a 3 ½ horas, o con la frecuencia suciente como para mantener su nivel de glucemia por encima de los 70 mg/dl.

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Alime Ali menta ntació ción n no noctu cturna rna por so sonda nda:: Re Reduc ducee la neces necesida idad d hep hepáti ática ca de producir glucosa, obviando así de forma ecaz la función fundamental de la glucosa-6-fosfatasa ausente, por medio de la administración de glucosa exógena a una velocidad precisa, por ejemplo, de 8 a 9 mg/kg de peso corporal/minuto corporal/minu to (previene la hipoglucem hipoglucemia ia y reduce al mínimo la acidosis orgánica). Cabe aclarar que, toda velocidad de infusión superior a la indica ind icada, da, pue puede de ge gener nerar ar ano anore rexia xia diu diurna rna,, inc incapa apacid cidad ad de con consum sumir ir cantidades adecuadas de hidratos de carbono durante el día e ingesta insuciente de proteínas.

● Te Tera rapi pias as eexc xclu lusi siva vass de dell ti tipo po IIb b Uno de los aspectos diferenciales en el tipo Ib está en el tratamiento y prevención de las infecciones recidivantes.

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Neutropenia: Las alteraciones de los neutrólos son independientes del control metabólico, por ello se exige la adopción de otro tipo de medidas. En es esta ta si situ tuac ació ión, n, la util utiliz izac ació ión n de GM GM-C -CSF SF (f (fac acto torr re reco comb mbin inan ante te humano estimulante de la colonia de granulocitos macrófagos) y G-CSF (factor estimulante de la colonia de granulocitos) con dosis recomendada recomendadass porr vía po vía subc subcut után ánea ea de 7 mg mg/k /kg g de pe peso so/d /día ía y 3 mg mg/k /kg g de pe peso so/d /día ía respectivamente, respectivame nte, proporcionan, en general, buenos resultados.

 

Como bien se indicó inicialmente, en el campo de la enfermedad de Von Gierke, tanto la terapia de substitución enzimática como la genética, se encuentran en estadios de investigación aún muy incipientes.

● Te Terrap apia ia eenz nziimá máttica ica Consiste en reponer en el hígado la enzima glucosa-6-fosfatasa. El problema que se presenta en este caso, radica en la dicultad de inducir la llegada de dicha enzima, desarrollada previamente en el laboratorio, al lugar adecuado de la célula para que post po ster erio iorm rmen ente te es esta tand ndo o allí allí ll llev evee a cabo cabo su re resp spec ecti tiva va fu func nció ión n de catá catáli lisi siss y  regulación. Esto es así porque el complejo enzimático de la glucosa-6-fosfatasa no se encuentra ni circulando en el torrente sanguíneo, ni libre en el citoplasma, sino que forma parte de la cara interna de la membrana del retículo endoplás endoplásmico. mico. Hasta hoy, no se han alcanzado resultados aceptables en el presente campo debido a la al alta ta de dema mand ndaa ec econ onóm ómic icaa qu quee sugi sugier eree su in inve vest stig igac ació ión n y ra rara ra natu natura rale leza za bioquímica. ● Terapi piaa génica Basada en preparar el gen codicante de la enzima antes señalada para más tarde ser dispuesto en el espacio pertinente. El inconveniente acá estriba en conseguir que los genes utilizados se mantengan en un nivel que supla la deciencia de la glucosa6-fosfatasa, es decir, promueva su síntesis, y tiempo prolongado. Del mismo modo, se busca prevenir la respuesta del sistema inmune para que esta no impida la transferenciaa de tales genes. transferenci Aún así, se han obtenido resultados prometedore prometedoress en ratones glucogénicos a los que se les ha infundido un vector adeno-vírico (AAV) portador del gen de la glucosa-6fosfatasa. De esta manera, se ha conseguido en los ratones tratados un incremento en su actividad enzimática con disminución de los depósitos de glucógenos en hígado y riñón, descenso de las concentraciones plasmáticas de TAG, ácido úrico y colesterol, y elevación de la glucosa.

 

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