embryologie embryologie humaine

EMBRYOLOGIE HUMAINE DESCRIPTIVE

Professeur Daniel BALAS

- Sommaire pages EMBRYOLOGIE HUMAINE DESCRIPTIVE : LE PREMIER MOIS AVANT PROPOS ET GÉNÉRALITÉS PREMIERE SEMAINE DE LA VIE EMBRYONNAIRE DEUXIEME SEMAINE DE LA VIE EMBRYONNAIRE TROISIEME SEMAINE DE LA VIE EMBRYONNAIRE QUATRIEME SEMAINE DE LA VIE EMBRYONNAIRE

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EMBRYOLOGIE HUMAINE DESCRIPTIVE : A PARTIR DE LA QUATRIEME SEMAINE VASCULOGÉNÈSE DÉVELOPPEMENT DES MEMBRES DÉVELOPPEMENT DE LA FACE ET DU COU DEVENIR DE LA LAME INTERMÉDIAIRE TRANSFORMATION DU CLOAQUE DEVELOPPEMENT DE LA GONADE INDIFFÉRENCIÉE VOIES GÉNITALES : PREMIERS STADES DE DÉVELOPPEMENT CAVITÉS EMBRYONNAIRES ; FORMATION DU CORDON OMBILICAL

EMBRYOLOGIE HUMAINE DESCRIPTIVE : TÉRATOGÉNÈSE EMBRYOLOGIE HUMAINE : QUESTIONS DE REFLEXION

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REMARQUES Les fichiers contenus dans ce dossier sont strictement destinés aux étudiants auxquels je délivre l’enseignement d’embryologie, et pour lesquels j’ai fourni une adresse confidentielle. Le contenu correspond à l’essentiel des documents et de l’iconographie présentés au cours des leçons successives. Un grand nombre de schémas sont personnels ou réinterprétés. D’autres sont empruntés à des ouvrages de référence, plus complets, qui permettent d’approfondir la connaissance. J’invite l’étudiant à consulter ces ouvrages originaux et de grande qualité ; et plus particulièrement : - Embryologie médicale de J Langman (Pradel, éditeur) - Embryologie humaine de W-J Larsen (De Boeck, éditeur) Par ailleurs, nous sommes à l’heure de l’internet et de la pédagogie en réseau. Voici des sites très utiles : SITE FRANCAIS (Bordeaux) : http://www.apprentoile.u-bordeaux2.fr/WEmbryo/ SURTOUT, le site du laboratoire de biologie de Sydney (par le Pr Mark Hill) Carnegie stage table ; small images http://anatomy.med.unsw.edu.au/cbl/embryo/wwwhuman/Stages/CStages.htm Carnegie stage table ; large images http://anatomy.med.unsw.edu.au/cbl/embryo/wwwhuman/Stages/Allst.htm EGALEMENT, quelques sites americains (mais les entrées deviennent rapidement payantes) : http://www.med.upenn.edu/meded/public/berp/ http://www.visembryo.com/baby/hp.html http://www.ucalgary.ca/UofC/eduweb/virtualembryo/ ENFIN, le tutorial de la société américaine de biologie du développement http://sdb.bio.purdue.edu/SDBEduca/index.html

EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE Généralités

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En neuf mois environ l'oeuf fécondé, cellule unique, va devenir un nouveau-né d'environ 3 kg et 50 cm de longueur. Nous ne discuterons pas ici la durée précise de la grossesse1. Cette notion sera reprise dans d'autres enseignements plus cliniques. Nous nous contenterons d'aborder l'embryologie en 2 étapes successives du cours : - L'embryologie descriptive, ou embryologie formelle, qui décrira à partir de l'oeuf la structuration de l'individu dans le temps et l'espace. - L'embryologie fonctionnelle, ou embryologie causale et moléculaire. Cette discipline est en plein essor ; elle permettra de mieux comprendre le déterminisme et les facteurs qui contrôlent le développement temporo spatial des tissus et organes. En PCEM-1 nous n'aborderons que quelques domaines ponctuels. Vous verrez ultérieurement, et dans d'autres cours, que ces mécanismes perdurent chez l'adulte et même au cours du vieillissement. En fait, au même titre que la biologie de la reproduction, l'embryologie causale, mais aussi l'embryologie formelle descriptive (qui reste une base de connaissance incontournable, même si on la simplifie) entrent dans un cadre plus vaste, celui de la Biologie du Développement. Tant sur le plan d'un exposé de cours, qu'au plan pratique lorsqu'on est confronté à l'identification d'un embryon, il est souvent difficile d'établir une chronologie évolutive et de situer avec exactitude un stade du développement. C'est pour cette raison que le développement embryonnaire a été divisé en plusieurs périodes. C'est aussi pour cette raison que l'on a codifié les grands stades du développement de l'embryon de moins de 2 mois (classification Carnegie) et qu'on utilise une unité de mesure spécifique (vertex-coccyx) de la 9ème semaine à la naissance (40ème semaine) I - LES DIFFERENTES PERIODES DU DEVELOPPEMENT EMBRYO-FOETAL : Pour simplifier, on distingue (voir aussi les schémas joints) : I-A La Période Embryonnaire : elle met en place les différents feuillets primordiaux, puis les ébauches des différents organes - Stades précoces : de l'oeuf à un disque embryonnaire, d'abord didermique (DED), puis tridermique (DET) 1ère semaine : l'oeuf se segmente, se transforme en morula, puis en une structure creuse, le blastocyste 2ème = DED Mise en place de l'ectoblaste et de l'entoblaste primaire. Le trophoblaste représente l'ébauche du futur placenta 3ème = DET le mésoblaste (3ème feuillet) apparaît ; premières ébauches des principaux organes. - Stades ultérieurs : Plicature et organogénèse précoce 4ème semaine : De l'embryon à 2 dimension (Disque) à la fermeture du corps par plicature de 5 à 8/10 semaines : l'organogénèse précoce se poursuit à partir de la mise en place de l'ensemble des ébauches 1

A titre d'information, il faut au moins distiguer : - l'âge gestationnel qui débute à la date des dernières règles - l'âge réel qui débute à la dâte présumée de la fécondation, soit -15 jours par rapport à l'age gestationnel. - Enfin l'âge conceptuel, le seul objectif, mais aussi celui qui n'est jamais véritablement connu sauf dans les cas de fécondations in vitro.

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I-B Période Foetale : classiquement de 3 mois (en fait de 2mois1/2 à 3 mois 1/2, selon les organes) jusqu’à la naissance . L'embryon est constitué. Il a déjà acquis les caractéristiques de l'espèce humaine (membres, face) . Avec la période foetale, on entre dans une phase de maturation et de croissance volumique. Les mécanismes spécifiques de l'embryologie (hyperprolifération cellulaire, migrations cellulaires, différenciation cellulaire à partir de cellules souches) tendent à s'estomper même si certains perdureront toute l'existence. II - EVALUATION DES STADES DE DEVELOPPEMENT EMBRYO-FOETAL : II-A A la période Embryonnaire :

Les Stades Carnegie 30

- Les évaluations peuvent être entachées d'erreurs d’interprétation, car tous les tissus n'évoluent pas en simultanéité, en particulier dans le sens cranio caudal. Dater et donner l'âge exact d'un embryon, à plus forte raison d'un fragment d'embryon, est souvent très difficile . - Néanmoins une table de référence, à partir de la Collection Carnegie (Washington) avec 23 stades identifiés, établit les correlations entre : - l'âge présumé (compté à partir de l’ovulation) - la taille (la plus grande longueur de l’embryon en formation) - des caractères morphologiques, spécifiques et bien identifiables pour chaque stade Exemples de Stades Carnegie : - Stade 5 : 0,1 à 0,2 mm ; 7 à 12 jours ; Didermique et vésicule vitelline - Stade 10 : 2 à 3,5 mm ; 22 à 23 jours ; 4 à 12 somites, Gouttière neurale en cours de fermeture, 2 arcs branchiaux. - Stade 15 : 7 à 9 mm ; 37 à 42 jours ; 5 vésicules cérébrales, cristallin, palettes des mains Cette classification est très utile et permet d'avoir une vision synthétique du développement embryonnaire humain. Elle permet en outre d'apporter une référence descriptive admise par tous.

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mm

10 1

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STADES CARNEGIE

0 0

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JOURS

Le graphique ci contre qui repositionne les stades Carnegie en fonction de l'âge de maturation et de la taille met bien en évidence la croissance exponentielle de la taille de l'embryon au cours des premiers stades, particulièrement entre deux semaines et un mois et demi. Au dela, la croissance redevient plus linéaire et tendra ensuite à s'amortir : l'embryon qui va devenir le foetus va davantage s'accroitre dans les 3 dimensions. 3

II-B A la période Foetale : du début du 3ème mois à la naissance L'identification chronologique est beaucoup plus facile qu'a la période embryonnaire. Des points de repères descriptifs sont beaucoup plus facilement identifiables (voirs schémas et tableaux) Une unité de mesure est largement reconnue par toute la communauté scientifique au stade foetal : La longueur Vertex-Coccyx (Voir le tableau correspondant) Par ailleurs, au cours de la période foetale, l'évolution du poids et de la taille ne se fait pas de façon linéaire et harmonieuse. Dans un premier temps la croissance linéaire est encore privilégiée. Ultérieurement le foetus améliore sa "trophicité" et prendra proportionnellement davantage de poids (voir et interprêter les tableaux joints) De même les proportions entre la tête, le corps et les membres se modifient considérablement avec l'âge du foetus : le schéma joint visualise clairement cette évolution et permet de la décrire exemple : le volume spécifique de la tête passe de 1/2 à 1/4 (1/7 chez l'adulte)

NOTE : La connaissance des stades Carnegie (qu'on aurait pu croire périmée avec les progrès actuels de la biologie) reprend désormais toute sa valeur : un nouvel Atlas Carnegie, utilisant l'imagerie en résonance magnétique, est en voie d’achèvement aux Etats-Unis. Les images ci-dessous parlent d’elles même. La finesse de résolution sur des embryons de quelques millimètres permet de distinguer les détails tissulaires (cavités cardiaques, foie, vésicules cérébrales, vertèbres, etc) Même s'il ne s'agit que de techniques encore du domaine de la recherche, il est logique de penser que l’imagerie "microscopique" aidera un jour à la surveillance sanitaire au cours de la grossesse, avec une amélioration considérable du diagnostic et de la prévention. Noter la finesse des détails anatomiques observés sur le stade 22 (Figure A) où on ne visualise aucune malformation de l'embryon . Par contre, sur les images précoces du stade 14 (Figure B), on est surpris par la persistance d’ouverture du neuropore antérieur (flêche ; le neuropore sera décritdansuiteducours), très anormale à un 32ème jour présumé.

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --Première semaine

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1. FECONDATION Les mécanismes de la fécondation seront traités dans le cours de Biologie de la Reproduction. Brièvement : - L'ovocyte est libéré de l'ovaire au moment de l'ovulation - L'ovocyte n'achève sa maturation que s'il est fécondé par un spermatozoïde - La fécondation se produit normalement dans la trompe utérine - Au cours de la fécondation l'ovule achève la méiose (passage de 2 N à N chromosomes). Le noyau du spermatozoïde (à N chromosomes = pronucléus mâle) va pouvoir fusionner avec l'ovule (passé à N chromosomes = pronucléus femelle) pour constituer le zygote à nouveau diploïde (N+N = 2 N) - Dès ce stade commence le développement embryonnaire. Par ailleurs, - l'ovocyte au moment de l'ovulation va être émis avec deux structures annexes. a) la corona radiata : il s'agit de cellules ovariennes entraînées avec la ponte ovulaire. Ces cellules seront pénétrées par les spermatozoïdes et disparaîtront rapidement dès qu'un spermatozoïde aura été fécondant. b) La zone pellucide(ou encore parfois appelée membrane pellucide ; à tort). Il s'agit d'une structure complexe constituée par l'interpénétration de constituants provenant à la fois de l'ovocyte et des cellules de la corona radiata. La zone pellucide reste intacte après la fécondation et semble constituer une "coque" inextensible qui ne disparaitra que plus tard, quelques heures avant que l'oeuf fécondé ne s'implante dans la paroi utérine.

2 LA SEGMENTATION : DE L'OEUF A LA MORULA L'oeuf fécondé va subir une série de divisions cellulaires au cours de sa migration dans la trompe utérine. Ce processus porte le nom de segmentation. Il divise le zygote d'abord en 2 cellules filles, puis 4, puis 8 et ainsi de suite pour rapidement aboutir à une masse 11

cellulaire portant le nom de morula (eu égard à l'aspect microscopique). Le processus de segmentation porte aussi le nom de clivage. Ce terme est parfaitement évocateur puisque l'oeuf fécondé n'augmente pas, ou peu, de volume au cours de ces premières divisions successives. Avec une vision finaliste, on pourrait admettre que la constance volumique au cours de la segmentation est liée à la contrainte exercée par la zone pellucide qui limite la morula en périphérie. Nous verrons en embryologie causale que d'autres explications sont plus rationnelles. Les premières divisions cellulaires, jusqu'au stade 4 à 8 cellules, n'objectivent pas de différences morphologiques importantes entre les cellules filles. A partir du stade 8 à 16 cellules, la compaction va initier les premiers évènements de la différenciation embryonnaire. La compaction génère une nouvelle répartition des cellules de la future morula : a) les cellules périphériques vont subir une polarisation et se répartissent en une couche qui entoure toute la surface de l'oeuf fécondé. Ces cellules polarisées constituent le trophoblaste primitif b) les cellules plus internes et initialement non polarisées se regroupent pour constituer la masse de l'embryoblaste. A la fin du quatrième jour après la fécondation, la morula commence à se creuser d'une cavité à contenu liquidien (futur blastocoele).

3. BLASTULATION : FORMATION DU BLASTOCYSTE ET IMPLANTATION UTÉRINE. A partir du 5ème-6ème jour, la morula poursuivant ses divisions, va atteindre le stade d'une centaine de cellules et la cavité interne s'accroit pour former le blastocoele. L'embryon pénètre alors dans la cavité utérine où il va s'implanter vers le 6ème/7ème jour. Avant l'implantation, la zone pellucide se rompt et l'embryon est alors libéré. Des phénomènes de transferts ioniques et liquidiens provoquent une augmentation de volume du blastocoele. L'embryon devient alors le Blastocyste. Le Blastocyste est caractérisé par : - une couche de cellules périphériques jointives et en couronne : c'est le trophoblaste 12

- une cavité centrale volumineuse résultant de l'augmentation de volume au cours de la transformation de la morula en blastocyste : le blastocoele. - une masse de cellules regroupées à un pôle du blastocoele : c'est l'embryoblaste ou bouton embryonnaire. Le blastocyste va s'implanter et se différencier en embryon didermique au cours de la 2ème semaine.

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --Deuxième semaine

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1. DEVENIR DU TROPHOBLASTE Au cours de la première moitié de la 2ème semaine (7 à 10 jours), le blastocyste va pénétrer dans la paroi de la muqueuse utérine (ou endomètre). En regard de la zone de contact avec la muqueuse utérine, le trophoblaste va proliférer. La couche des cellules internes (les plus proches du centre du blastocyste) reste compacte et les cellules sont bien individualisées : c'est le cytotrophoblaste. Pénétrant de plus en plus profondément dans la muqueuse, des cellules émises à partir du cytotrophoblaste prolifèrent et sont à l'origine d'un tissu syncitial (noyaux bien distincts et regroupés sans limites membranaires individualisées) : le syncytiotrophoblaste Le syncytiotrophoblaste envahit progressivement la totalité de la paroi de l'endomètre et vient dissocier les cellules transformées de la muqueuse utérine (cellules déciduales) ainsi que les espaces vasculaires maternels (sinus sanguins). Le cytotrophoblaste + le syncytiotrophoblaste + une composante du mésoblaste extra-embryonnaire vont former des expansions, les villosités choriales pénétrant les sinus sanguins maternels et à l'origine de formation du placenta2. Après avoir laissé une cicatrice transitoire (caillot de fibrine) au niveau de son implantation dans la muqueuse, l'embryon par l'intermédiaire du trophoblaste est entièrement nidé au sein de la paroi utérine.

2 DEVENIR DE L'EMBRYOBLASTE Dès le début de la 2ème semaine, l'embryoblaste se différencie en 2 couches distinctes : - l'épiblaste, le plus proche du cytotrophoblaste - l'hypoblaste, en regard direct du blastocoele. Un peu plus tard, l'épiblaste prolifére latéralement puis s'incurve pour former une couche de cellules (cellules amnioblastiques) en contact avec le cytotrophoblaste. Une nouvelle cavité se creuse et s'agrandit progressivement. Elle éloigne l'embryoblaste (épiblaste + hypoblaste) du cytotrophoblaste. Cette nouvelle cavité va former la future cavité amniotique. Dès la formation de la cavité amniotique, le disque embryonnaire didermique est parfaitement individualisé (épiblaste + hypoblaste), entre cavité amniotique et blastocoele. D'autres remaniements se produisent dans la 2ème moitié de la 2ème semaine. a) l'hypoblaste va proliférer pour fournir une couche de cellules (membrane de Heuser) qui vont tapisser le blastocoele. Le blastocoele se transforme alors en vésicule vitelline primitive. 2

la structure du placenta sera traîtée ultérieurement et dans d'autres cours, particulièrement en BDR 16

b) à partir d'une prolifération de l'épiblaste dans la zone caudale présomptive de l'embryon un nouveau tissu vient tapisser la face externe de la vésicule vitelline primitive, ainsi que la face interne du trophoblaste. Il s'agit des feuillets mésoblastiques extra embryonnaires. Ultérieurement, le feuillet mésoblastique tapissant la face externe de la vésicule vitelline primitive constituera majoritairement la splanchnopleure extra-embryonnaire ; le feuillet mésoblastique tapissant la face interne du trophoblaste représentera majoritairement la somatopleure extra-embryonnaire. Entre les deux feuillets, une nouvelle cavité s'est alors creusée. Elle constitue la cavité choriale ou coelome extra embryonnaire. L'apparition de la cavité choriale est précédée par un stade transitoire ou un matériel amorphe, le réticulum, sépare la paroi cellulaire de la vésicule vitelline du cytotrophoblaste. Le réticulum est donc un matériel qui occupe l'espace entre le cytotrophoblaste et la vésicule vitelline primitive, avant même que n'apparaissent les feuillets mésoblastiques extra embryonnaires. La nature et l' origine précise du réticulum sont mal connues. c) Une nouvelle poussée de l'entoblaste primaire (=hypoblaste) et de la membrane de Heuser vient limiter une cavité vitelline plus petite : la vésicule vitelline secondaire. Les reliquats de la vésicule vitelline primitive formeront dans la cavité choriale des vestiges (kystes exocoelomiques).

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d) Le remodelage du mésoblaste extra embryonnaire, l'élargissement de la cavité coelomique (ou choriale), la réduction simultanée de la cavité vitelline et l'accroissement de la cavité amniotique aboutissent au déplacement latéral du disque embryonnaire qui n'est plus rattaché au restant des annexes extra-embryonnaires que par un pied mésoblastique étroit : le pédicule embryonnaire.

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --Troisième semaine

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La gastrulation constitue l'évènement majeur de la troisième semaine. Il s'agit d'un mécanisme complexe, programmé dans le temps et dans l'espace, associant prolifération et migration cellulaires à partir de l'épiblaste. La gastrulation détermine l'orientation future de l'embryon et sa symétrisation ; elle met en place les 3 feuillets fondamentaux (ectoblaste, entoblaste et mesoblaste) de l'embryon qui devient alors tridermique. En outre la gastrulation se poursuit par la mise en place de la chorde et par la neurulation. Simultanément, et dès la mise en place de la chorde, la mésoblaste intra-embryonnaire va se segmenter dans le sens cranio caudal par un processus de métamérisation. La gastrulation, avec son déterminisme génétique, est étudiée dans le cours d'embryologie causale et moléculaire.

1 GASTRULATION Dès le 15ème jour, une structure linéaire, la future ligne primitive, apparait sur le versant épiblastique du disque embryonnaire dans la zone qui constituera ultérieurement la partie caudale de l'embryon. Son orientation prédétermine déjà l'axe crânio-caudal de l'embryon. La ligne primitive va rapidement se creuser pour former une dépression dont l'extrémité proche du centre du disque embryonnaire se renfle circulairement et se creuse en son centre pour former le noeud de Hensen (ou dépression primitive). La ligne primitive est alors le siège d'importantes migrations cellulaires : les cellules épiblastiques avoisinantes vont migrer, glisser dans la dépression primitive pour venir s'enfouir sous l'épiblaste. Mais le déterminisme de ces migrations cellulaires obéit à une programmation génétiquement régulée. - Une première poussée cellulaire au travers de la ligne primitive se déplace jusqu'à l'hypoblaste. Les cellules hypoblastiques situées dans la zone du disque embryonnaire sont alors repoussées par ce nouveau contingent d'origine épiblastique. Ainsi se crée le feuillet entoblastique définitif qui remplace l'hypoblaste (appelé par certains entoblaste primaire) dans la zone du disque embryonnaire. 22

- Une deuxième composante cellulaire proliférant à partir de la ligne primitive aboutit à la formation de cellules qui migrent et s'insinuent entre épiblaste et entoblaste, latéralement à la ligne primitive mais aussi cranialement et caudalement, pour former un 3ème feuillet : le mésoblaste intra-embryonnaire. Dans deux zones strictement limitées, à l'extrémité craniale et à l'extrémité caudale du disque embryonnaire, l'épiblaste reste intimement accolé à l'entoblaste. Ces deux zones correspondent respectivement à la membrane pharyngienne et à la membrane cloacale. Immédiatement en avant de la membrane cloacale, le mésoderme reste plus compact et forme l'éminence caudale. Il en est de même immédiatement en arrière de la membrane pharyngienne où on observe une masse mésoblastique compacte, la plaque préchordale (l'origine et le devenir de la plaque préchordale ne seront pas discutés dans ce cours) La gastrulation (correspondant aux migration cellulaires que nous venons de décrire à partir de la ligne primitive) est une étape essentielle de l'embryogénèse dont les conséquences sont multiples : a) Les 3 feuillets définitifs de l'embryon, ectoblaste, mésoblaste, entoblaste dérivent tous d'un même feuillet primaire : l'épiblaste. b) La ligne primitive détermine l'orientation axiale cranio-caudale, de l'embryon et sa symétrie bilatérale. c) Le déterminisme de la gastrulation est antérieur à la mise en place de la ligne primitive. Avant même la gastrulation, il existe des territoires présomptifs sur l'épiblaste correspondant à des groupes de cellules qui vont spécifiquement fournir le mésoblaste, l'entoblaste, la chorde après migration dans la ligne primitive ou le noeud de Hensen. Le territoire présomptif du neurectoderme est lui-même déjà prédéterminé. Par inductions successives, les sous-groupes cellulaires prédéterminés dans les territoires présomptifs seront les précurseurs de l'ensemble des tissus et ébauches de l'organisme (lignage cellulaire). C'est dire l'importance que revêt le mécanisme de la gastrulation et sa régulation.

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LAME LATERALE

Eminence caudale 24

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ECTOBLASTE PLAQUE NEURALE

Membrane VERS pharyngienne SOMITOMÈRES (1 à 7) LAME LATÉRALE

A

LAME INTERMÉDIAIRE

CHORDE

LE 21e JOUR ECTOBLASTE

AMNIOS

PLAQUE ET GOUTTIÈRE NEURALE SOMATO PLEURE SPLANCHNO PLEURE

SOMITES (42 à 44) ILÔTS SANGUINS (dès J17)

ENTOBLASTE Membrane cloacale 28

2 LA MISE EN PLACE DE LA CHORDE ET LE DEBUT DE LA NEURULATION Le processus de gastrulation se poursuit et va directement induire la neurulation. Dès le 16ème jour, à partir du noeud de Hensen, des cellules vont proliférer et former un tube creux, le processus notochordal (ou tube notochordal), qui se dirige vers la future zone céphalique de l'embryon. Plus en avant de la zone de prolifération du tube notochordal, on observe une densification mésoblastique : la zone préchordale (au même titre qu'il existe une zone dense près de la région postérieure : l'éminence caudale). Le tube notochordal va alors subir des remaniements qui le transforment, vers le 22ème jour, en un tube cellulaire plein : la chorde dorsale. En effet, le tube notochordal vient d'abord s'accoler avec l'entoblaste, pour ensuite fusionner avec lui. Le processus notochordal est alors intégré dans l'entoblaste selon l'axe médian de l'embryon et forme la plaque notochordale. Ultérieurement, la plaque notochordale se creuse à nouveau en gouttière ; elle se désolidarise de l'entoblaste et forme la structure longitudinale définitive : la chorde dorsale, cylindre solide dans l'axe céphalique du futur embryon. Simultanément à la croissance du processus notochordal et à la formation de la chorde, la ligne primitive régresse. In fine, elle ne représentera guère plus de 5 à 10 % de l'axe longitudinal du disque embryonnaire (contre plus de 50 % au 17/18ème jour). L' individualisation complète de la chorde est un processus qui déborde la 3ème semaine et ne s'achève que vers le 22-24ème jour. Entre-temps, l'intégration du processus notochordal à l'entoblaste avait ménagé localement un orifice au niveau du noeud de Hensen, orifice qui mettait transitoirement en communication la cavité amniotique avec la cavité vitelline : il s'agit du canal neurentérique. La mise en place de la chorde vient induire l'ectoblaste sus-jacent dans le territoire présomptif qui génèrera le futur système nerveux (par le processus de neurulation). Dans ce territoire, l'ectoblaste s'épaissit et forme la plaque neurale qui s'agrandit antérieurement pour acquérir un aspect lobaire qui couvre la majorité de la zone craniale épiblastique, vers le 20ème jour. La plaque neurale formera le cerveau et la moëlle épinière. C'est sa partie large et craniale qui produira le cerveau, alors que sa zone caudale (plus proche du noeud de Hensen) va assez rapidement se creuser en gouttière neurale qui sera à l'origine de la moëlle épinière.

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STADES PRÉCOCES DE LA NEURULATION PLAQUE GOUTTIERE NEURALE NEURALE 20 MEMBRANE PHARYNGIENNE 19 JOURS 18 JOURS       JOURS  CHORDE

 CHORDE

CHORDE

MEMBRANE CLOAQUALE

LIGNE ET DEPRESSION PRIMITIVES EN REGRESSION 30

EMINENCE CODALE

3 LE DEBUT DE LA METAMERISATION Simultanément à l'apparition de la plaque neurale, le mésoblaste intra-embryonnaire se différencie. D'abord dans la zone céphalique, à partir du 18/19ème jour, le mésoblaste para-axial se condense en blocs segmentaires de cellules qui se disposent en spirales et constituent les somitomères. Les 7 premièrs somitomères, à l'extrémité de la zone céphalique (proches de la membrane pharyngienne), vont dégénérer et tout au plus fourniront un contigent cellulaire pour la formation des muscles de la face, de la mâchoire et du pharynx. Les somitomères sous jacents vont poursuivre leur développement en blocs "métamérisés" dans le sens cranio caudal. La densification cellulaire s'accroit et aboutit à la formation de somites, structures cellulaires compactes de part et d'autre de la chorde dorsale. A la fin de la 3ème semaine (21ème jour), une seule paire de somites s'est déjà constituée. Mais ultérieurement et au cours de la 4ème semaine, la somitisation (ou métamérisation) se poursuit dans le sens cranio caudal. Elle aboutira ultérieurement à la mise en place de 44 paires de somites, étagées de la zone cervicale jusqu'à la zone sacro-coccygienne. La métamérisation est d'abord incomplète et les somites, même individualisés, restent reliés au mésoblaste par une zone compacte et plane, la lame intermédiaire (nous appelons somite primordial, un somite encore indifférencié et relié à la lame intermédiaire).

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A la périphérie de la lame intermédiaire, le mésoblaste se clive en 2 feuillets distincts qui tapissent soit l'ectoblaste (ce feuillet porte alors le nom de somatopleure), soit l'entoblaste (ce feuillet porte alors le nom de splanchnopleure) du disque embryonnaire. La somatopleure et la splanchnopleure embryonnaires viennent fusionner avec les feuillets correspondants du mésoblaste extra-embryonnaire déja formé antérieurement et au cours de la deuxième semaine (voir chapitre précédent).

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --Quatrième semaine

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On peut affirmer que la 4ème semaine apporte en quelques jours les transformations morphologiques les plus radicales de l'embryon. Cette quatrième semaine est caractérisée par 2 évolutions majeures. a) la mise en place, à partir des 3 feuillets primordiaux de l'embryon (ectoblaste, mésoblaste, entoblaste), de la majorité des ébauches des grands organes du corps. Trois évolutions sont particulièrement marquantes : - la transformation des somites primitifs, à l'origine des vertèbres et des muscles - la formation à partir de la plaque neurale d'un système nerveux central parfaitement identifiable, - l'apparition de structures vasculaires et cardiaques déja fonctionnelles. b) la transformation du disque embryonnaire en un embryon parfaitement reconnaissable grâce à une délimitation du corps de l'embryon. Il s'agit d'un processus de plicatures complexes qui font passer très rapidement l'embryon d'une structure plate, à deux dimensions prévalentes, à une structure à 3 dimensions et symétrique par rapport à l'axe cranio-caudal.

I LA MISE EN PLACE DES ÉBAUCHES PRIMORDIALES :

mouvement de plicature

coelome interne mouvement de plicature

I.1. LES SOMITES :

Déjà apparus à la 3ème semaine, les somites vont poursuivre leur différenciation dans le sens cranio caudal : toujours par le même processus, les somitomères vont se coelome externe transformer en somites, et ce jusqu'au début de la 5ème semaine où le processus s'achève dans la zone caudale. 42/44 paires de somites sont alors constituées. Au cours de cette maturation cranio-caudale, les somites vont subir des transformations successives et fournir différentes ébauches. Une fente étroite apparait au sein des somites et forme une cavité médiane. Par rapport à cette fente centrale, les cellules de la zone la plus proche de la chorde, ainsi que celles bordant la cavité, vont proliférer et émettre des fusées de cellules qui se dispersent dans les espaces embryonnaires, et se dirigent vers la notochorde et le tube neural. L'ensemble de ces cellules constituent le sclérotome. 34

I.1.1. Le sclérotome : La condensation métamérique du sclérotome autour de la chorde et du tube neural sera à l'origine de la formation des vertèbres. Le processus est néanmoins complexe puisque : a) Sous l'induction segmentaire du tube neural et l'émergence précoce latérale des nerfs périphériques, la masse compactée des cellules du sclérotome subit un clivage transversal, si bien que chaque hémivertèbre définitive résultera de la fusion intersegmentaire de la moitié de deux blocs adjacents de slérotome, comme le montre les figures jointes.

Lame intermédiaire (formation des néphrotomes)

b) La mise en place des vertèbres permet de distinguer une zone postérieure, celle de l'arc vertébral et une zone antérieure, celle du corps vertébral. c) Le mésenchyme situé entre le corps des vertèbres élémentaires se transforme en disque intervertébral cartilagino-fibreux . Dans la zone centrale du disque des éléments de la notochorde persistent, il s'agit du nucleus pulposus ; retrouvé chez l'adulte le nucleus pulposus représente anatomiquement le vestige de la chorde (voir cours d'anatomie). Mais cette notion mérite d'être discutée : plusieurs travaux d'embryologie ont démontré que toutes les cellules chordales sont ulté-

rieurement remplacées par des cellules de sclérotome. Dans ces conditions, - pour l'anatomiste le nucleus pulposus représente bien un vestige chordal ; - mais pour le biologiste du développement, et en terme de lignage cellulaire, la chorde disparait totalement à l'âge adulte. Ces deux interprétations ne sont nullement paradoxales ou en opposition : elles démontrent au contraire à l'étudiant les difficultés actuelles de présentation des données en fonction du niveau descriptif (anatomique, tissulaire, microscopique, moléculaire, etc). Ce type de difficulté sera rencontrée à plusieurs reprises dans les cours successifs et doit toujours inciter l'étudiant à la réflexion pour une interprétation personnelle. Quoi qu'il en soit la chorde demeure une des structures essentielles du déterminisme embryonnaire. 35

d) Par ailleurs, la différenciation des vertèbres induira des modifications de mésenchyme environnant dans la zone de la future cage thoracique : induction des côtes à partir de la 6ème semaine, puis du sternum à partir de la 7ème.

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Lame intermédiaire

Somite

Somatopleure

Amnios

Ao V.V.

Splanchnopleure

DEVENIR DES SOMITES FERMETURE DU CORPS

Vertèbre préSclérotome somptive Dermatomyotome

I.1.2. Le dermato-myotome :

Myotome

La partie dorso latérale des somites subit un devenir très différent. Cette zone reste plus compacte et porte le nom de dermato myotome. Les dermato-myotomes se séparent rapidement par clivage en dermatome et myotome. Le dermatome va lui-même diffuser. Avec des éléments issus de la T.D. somatopleure intra-embryonnaire il sera à l'origine du derme du cou, Ao du dos et de la partie ventro latérale du tronc. Quant aux myotomes, ils vont subir une différenciation strictement myogénique, et donc produire la majorité des muscles du corps, y compris ceux des membres. T.D Dans un souci de précision, il faudrait signaler que le myotome se V.V. partage rapidement en deux éléments : - les épimères qui seront à l'origine des muscles axiaux du dos, - les hypomères qui forment les autres muscles thoraco abdominaux. Dans les zones correspondantes, une partie des myoblastes viendront Splanchnopleure Ectoaussi envahir les bourgeons des membres, alors que le restant du Somatopleure derme membre proviendra de dérivés somatopleuraux et/ou d'un mesenCoelome intra-embryonnaire. chyme indifférencié, reliquat in situ de la lame latérale (voir plus loin). Dermatome

I. 2. LA TRANSFORMATION DE LA PLAQUE NEURALE A peine ébauchée à la fin de la 3ème semaine, la transformation de la plaque neurale va aboutir à la mise en place du système nerveux central pendant la 4ème semaine. Dès le début de la 4ème semaine, la zone céphalique du corps de l'embryon s'infléchit : c'est la courbure céphalique qui marquera la zone du futur mésencéphale. La zone plus antérieure correspondra au prosencéphale, et la zone plus postérieure formera le rhombencéphale. Au total, la zone antérieure et large de la plaque neurale sera à l'origine des 3 premières vésicules constitutives du cerveau. Le rhombencéphale (ou cerveau postérieur primitif) apparait segmenté (neuromères ou rhombomères). Cette segmentation explique ultérieurement une émergence sectorielle de certaines paires de nerfs craniens, en particulier les paires III à XI, avec un rôle complémentaire pour les somitomères adjacents qui exercent un tropisme sur les nerfs en croissance, et semblent guider leur progression périphérique. Dans sa zone plus étroite déjà creusée en gouttière, et à partir du stade 5 somites (fin du 22ème jour), la plaque neurale va s'invaginer pour former le tube neural qui va s'isoler de l'ectoblaste sus-jacent. 37

Les mécanismes de formation du tube (neurulation) sont encore mal connus (compléments d'information dans le cours d'embryologie causale et moléculaire). Le canal neural, nouvellement formé en regard des somites 5 à 10, va ensuite s'étendre par ses deux extrémités. Il est donc au début limité par deux larges ouvertures le neuropore antérieur et le neuropore postérieur. Avec l'extension bi directionnelle du tube neural les neuropores vont progressivement se réduire pour totalement disparaitre, d'abord le neuropore antérieur au niveau du prosencéphale ensuite le neuropore postérieur dans la future région du sacrum (somites 30/31). La fermeture complète du tube neural et des vésicules cérébrales est achevée avant la fin de la 4ème semaine (fin du 26ème jour). Au-delà de la zone de fermeture du neuropore postérieur la zone terminale du tube neural se forme par neurulation secondaire : l'éminence caudale (voir chapitre précédent) se transforme en cordon plein. Le cordon se creuse ensuite pour former un tube qui fusionne secondairement avec la partie caudale du tube neural. Le processus est achevé tardivement, au cours de la 6ème semaine. Au cours du processus de neurulation des cellules se détachent latéralement de l'épithélium neural dans la zone où le tube se forme et se désolidarise de l'ectoblaste sus-jacent. Ces cellules vont former les crêtes neurales. Le mécanisme s'effectue progressivement dans un sens cranio caudal. Il est rapidement soumis à une métamérisation en exacte correspondance avec les somites adjacents. A partir des crêtes neurales (selon des modalités variables pour les crêtes neurales des zones crâniennes et spinales), des cellules vont migrer pour former (ou participer à la formation) de très nombreux tissus de l'organisme. Ce déterminisme est essentiel. Il sera décrit ultérieurement avec l'organogénèse du système nerveux dans le cours d'histologie générale (voir aussi dans le cours d'embryologie causale et moléculaire). Les parties de crêtes neurales restant localisées de part et d'autre du tube neural seront à l'origine de structures ganglionnaires des nerfs périphériques (elles forment les crêtes ganglionnaires proprement dites).

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I. 3. LA VASCULOGÉNÈSE (voir aussi le chapitre suivant) Elle permet d'aboutir à la fin de la 4ème semaine à la mise en place d'un système artério-veineux primitif mais déja fonctionnel. La circulation d'échange entre la mère et l'embryon sera établie. Ce système comprend à la fois, a) une circulation extraembryonnaire dont l'unité fonctionnelle est représentée par la villosité trophoblastique au sein du placenta en cours de formation, b) une circulation intraembryonnaire morphologiquement et fonctionnellement très proche du système vasculaire des vertébrés inférieurs (poissons agnathes et protochordés). Cette circulation primitive va par la suite se modifier au cours du deuxième mois de la vie intra-utérine pour acquérir ses caractéristiques définitives. La complexité évolutive du système cardiovasculaire mérite d'ouvrir un chapître spécifique (voir plus loin) 39

I. 4. MAIS LA PLUPART DES AUTRES ORGANES APPARAISSENT AUSSI SOUS FORME D'ÉBAUCHES. Ces ébauches n'ont cependant encore aucune fonctionnalité. Nous les verrons évoluer dans les chapîtres suivants, tous intitulés : "à partir de la 4ème semaine...". Nous donnons ci-dessous un rapide aperçu. I. 4. 1 La lame intermédiaire évolue pour constituer le pro et le mésonéphros, structures rénales très primitives (cette notion sera reprise dans un chapitre ultérieur). A la fin de la 4ème semaine, la différenciation du rein définitif sera même initiée dans une zone basse et compacte de la lame intermédiaire, le blastème métanéphrogène localisé dans une région latérale au cloaque et proche du sacrum. I. 4. 2 Les cellules germinales primordiales apparaissent dans la couche entoblastique de la vésicule vitelline, préférentiellement dans une région proche de l'allantoïde, et à la fin de la 4ème semaine. Ces cellules migreront activement vers le tube digestif puis vers la paroi dorsale du corps dans une zone thoracique basse adjacente au mésonéphros (voir aussi le cours d'embryologie causale). I. 4. 3 Les arcs pharyngiens au nombre de 5, se développent dans le sens cranio caudal durant toute la 4ème semaine (22 à 29 jours). I. 4. 4 La 4ème semaine verra également la mise en place de 5 bourgeons céphaliques (1 fronto-nasal, 2 maxillaires, 2 mandibulaires) qui par fusion et remodelage constitueront la face. I. 4. 5 Les ébauches oculaires et des oreilles apparaissent également I. 4. 6 Le tube digestif se forme en s'isolant de la vésicule vitelline secondaire (ves. ombilicale), grâce aux mécanismes de fermeture du corps de l'embryon. I.4.7 Le bourgeon pulmonaire : Il se forme simultanément, vers la fin de la 4ème semaine, à partir de l'entoblaste de l'intestin antérieur. Il se divise rapidement en 2 (bourgeons bronchiques droit et gauche) I. 4. 8 Les bourgeons des membres apparaissent aussi ; d'abord ceux des membres supérieurs, ensuite ceux des membres inférieurs à la fin de la 4ème semaine/début de la 5ème. Le déterminisme du développement des membres sera étudié ultérieurement. Plusieurs points doivent déjà être soulignés : - l'apparition d'un épaississement, la crête ectoblastique, à l'extrémité de chaque membre. Cet épaississement est indispensable à la différenciation des membres. - l'ossification s'effectue par condensation et remodelage in situ du mésoblaste embryonnaire - les muscles résultent d'une migration à partir des myotomes voisins de la racine du membre, par un processus de segmentation du myotome. - les doigts et orteils apparaissent à partir d'un aplatissement de l'extrémité du membre : la palette. Les rayons des doigts et orteils se forment. L'individualisation des doigts et orteils est consécutif à un mécanisme d'apoptose (mort cellulaire programmée : voir l'embryologie moléculaire et vos cours de biologie cellulaire)

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II DÉLIMITATION DU CORPS DE L'EMBRYON. Au cours de la 4ème semaine, la croissance différentielle de l'embryon entraîne des plicatures et la délimitation du corps. On peut admettre que le phénomène est consécutif à une prolifération hétérogène entre l'embryon proprement dit, qui s'accroit considérablement, et la vésicule vitelline qui ne se développe plus. Dès lors, tout se passe comme si la zone de jonction entre embryon et zone vitelline était inextensible. Cette fixité du bord externe entoblastique impose alors les incurvations du corps de l'embryon qui prend une forme convexe. En fait, il ne s'agit que d'une image macroscopique : les processus de plicature et de courbure, avec les nombreuses migrations cellulaires associées, résultent demécanismes moléculaires actifs (voir éventuellement le cours d'embryologie causale). La plicature du corps de l'embryon provoque le rapprochement des bords latéraux du disque vers la zone médio-ventrale. Les feuillets entoblastiques, mésoblastiques et ectoblastiques fusionnent avec les bords homologues donnant naissance à l'embryon en 3 dimensions. Le processus de fermeture sépare et individualise l'intestin primitif de la vésicule vitelline. La jonction entre les deux structures forme le canal vitellin. Simultanément, le coelome intra et extra-embryonnaires vont être totalement séparés. Le coelome intra-embryonnaire est limité par le somatopleure qui tapisse la face interne de la paroi du corps et par la splanchnopleure qui recouvre l'intestin primitif. Rapidement, dans la portion abdominale, l'intestin primitif va être suspendu dans le coelome par un allongement de la zone de reflexion entre somatopleure et splanchnopleure : il s'agit du mésentère dorsal. Le coelome intra embryonnaire va également être cloisonné au cours de la 4ème semaine en 3 cavités distinctes, les cavités pleurale, péricardique et péritonéale. Le cloisonnement le plus important résulte d'une zone de mésoblaste plus compact (et non clivé en somatopleure et splanchnopleure) localisée entre la zone cardiaque et la limite craniale du disque embryonnaire : le septum transversum. La courbure de l'embryon dans le sens longitudinal, et plus particulièrement la courbure céphalique, amène cette zone à s'enfoncer comme un coin entre la région cardiaque et le futur canal vitellin. Le septum tranversum fournit une grande partie du diaphragme, séparant cavité thoracique et abdominale. Le septum tranversum dans sa zone abdominale est pénétré par le bourgeon hépatique cranial et participera à la formation de la glande hépatique. Après la 4ème semaine, et à cause du phénomène de plicature, l'amnios s'enroule autour de la zone dorsale de l'embryon et finit par entourer totalement l'embryon jusqu'à la zone ventrale. L'amnios continue à s'accroître en volume si bien qu'à la 8ème semaine il aura oblitéré presque totalement la cavité choriale ; la paroi amniotique tapissera aussi le cordon ombilical qui s'est formé par un allongement spectaculaire du pédicule embryonnaire et du canal vitellin. La vésicule vitelline (ou ombilicale) persistera sous forme d'un élément rudimentaire au sein de la zone d'implantation choriale du cordon ombilical. Le cordon ombilical assurera la jonction vasculaire foeto placentaire. Le vaste espace créé par l'amnios forme un volume important où le foetus est hydrauliquement protégé, et où il peut grandir et bénéficier d'une importante mobilité. Ces aspects foeto-placentaires seront repris en biologie de la reproduction. 41

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE --A PARTIR DE LA 4e SEMAINE I

Développement du Coeur et des Vaisseaux

II

Développement des membres

III

Développement de la face et du cou III.1 - Face III.2 - Ebauches sensorielles III.3 - Devenir des arcs pharyngiens

IV Devenir de la lame intermédiaire jusqu'à la 8ème semaine : V.1 - Pronéphros IV.2 - Mésonephros IV.3 - Métanephros V

Devenir de l'entoblaste caudal : transformation du cloaque

VI Premiers stades de développement des gonades VII Premiers stades de développement des voies génitales VIII Devenir des cavités embryonnaires - 47 -

I VASCULOGENESE ___ Développement du Coeur et des Vaisseaux

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I-1 GENERALITES : Les premières ébauches commencent précocément, dès le début de la 3ème semaine, dans une zone extra-embryonnaire de la splanchnopleure de la vésicule vitelline. Il s'agit d'ilots sanguins dont la zone centrale fournira des cellules circulantes, les hémoblastes (premières cellules sanguines de l'embryon) et dont la zone périphérique fournira des cellules qui s'applatissent : ce sont les cellules endothéliales qui limitent les premières ébauches d'un réseau vasculaire. Cette trame vasculaire va rapidement s'étendre dans le mésoblaste extra embryonnaire, particulièrement dans le pédicule embryonnaire et les villosités du trophoblaste (à l'origine de la zone foetale du placenta) (Figure ci-contre). A peine un peu plus tardivement, des vaisseaux commencent aussi à se développer dans le mésoblaste intra-embryonnaire à partir de cordons angioblastiques dont le développement est similaire à celui des ilôts sanguins extra-embryonnaires. Les cordons angioblastiques ont immédiatement une orientation privilégiée selon l'axe cranio-caudal de l'embryon. Ils vont former le réseau circulatoire primaire intraembryonnaire, gros vaisseaux artério-veineux, arcs aortiques et tube cardiaque primitif, caractéristique à la fin de la 4ème semaine. Bien entendu, les réseau intra- et extraembryonnaires sont immédiatement en communication (au niveau du pédicule embryonnaire et de la zone juxta-embryonnaire de la vésicule vitelline). L'établissement de la circulation foeto-maternelle est donc très précoce. I-2 VASCULOGENESE EXTRA-EMBRYONNAIRE ET VILLOSITES TROPHOBLASTIQUES : FORMATION DU PLACENTA Il est classique de décrire 3 stades dans l'évolution des villosités trophoblastiques : - Les villosités trophoblatiques apparaissent au cours de la deuxième semaine : un axe cytotrophoblastique pénètre le syncytiotrophoblaste. Ces villosités primaires baignent dans les lacunes du syncytiotrophoblaste. Les lacunes entrent en contact avec les vaisseaux maternels (voir aussi les schémas correspondant à la 2ème semaine) . - 49 -

Pédicule embryonnaire

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- Au début de la 3ème semaine, les villosités sont envahies par du mésoblaste extraembryonnaire (villosités trophoblastqiques secondaires). Les lacunes du syncytiotrophoblaste fusionnent pour former rapidement une vaste chambre où s'abouchent directement les artères et veines de la muqueuse utérine (future chambre intervilleuse du placenta). - Dans le courant de la 3ème semaine (immédiatement après l'apparition des premiers ilôts vasculaires au niveau de la vésicule vitelline), des vaisseaux sanguins se forment dans le mésoblaste villositaire (villosités trophoblastiques tertiaires). Dès le début de la 4ème semaine ces vaisseaux villositaires forment un réseau connecté avec la circulation intraembryonnaire, via les artères et veines ombilicales (voir plus loin). Simultanément le cytotrophoblaste prolifère vers la périphérie, venant participer à la formation d'une plaque basale au contact de la muqueuse utérine. - Plus tardivement les villosités continuent à proliférer formant les villosités placentaires définitives. Certaines restent en pont entre le sac embryonnaire et la muqueuse utérine : ce sont les villosités crampons . D'autres baignent librement dans la chambre intervilleuse : ce sont les villosités libres . Notons que la muqueuse utérine au contact de la plaque cytotrophoblastique est beaucoup plus compacte. - Cet aspect est maintenu du deuxième au 4ème mois. Ultérieurement, les villosités se modifient et perdent presque totalement la composante cytotrophoblastique. A l'accouchement, le plan de clivage placentaire s'effectuera entre la couche compacte et spongieuse de la muqueuse utérine. Au plan physiologique il importe de noter que les échanges sanguins sont grandement facilités dès le tout début de la 4ème semaine : la circulation foeto-maternelle est déjà établie (L'histophysiologie placentaire détaillée sera envisagée ultérieurement, en BDR et 2ème année) . I-3 VASCULOGENESE INTRA-EMBRYONNAIRE : VAISSEAUX ET COEUR L'appareil circulatoire de l'embryon de 4 semaine est morphologiquement et fonctionnellement très proche du système observé chez les vertébrés inférieurs (poissons agnathes) ou les protochordés. Chez ces animaux le coeur est d'aspect tubulaire, avec des cavités simplifiées. La pompe cardiaque pousse le sang dans le sac aortique (aorte ventrale) vers 6 arcs artériels symétriques qui traversent les branchies. Les branchies sont séparées par des fentes où passe l'eau venant de la bouche. Ainsi le sang est oxygéné par diffusion. Le sang oxygéné est recollecté en sortie des arcs branchiaux par une aorte dorsale droite et gauche qui fusionnent plus dorsalement en une aorte unique. Le même dispositif est retrouvé chez l'homme. Mais il n'est pas définitif et ne concerne que la 4et 5e semaine. En outre il ne peut être observé dans sa globalité à un instant donné : les premiers arcs ont disparu lorsque le 6ème se développe et se différencie. Simultanément le coeur subit des transformations très rapides. - 51 -

I-3 -1 LES PREMIERES EBAUCHES CHEZ L'HOMME : I-3 -1-1 COEUR : Le coeur résulte de la fusion de deux tubes latéraux situés de part et d'autre de l'entoblaste antérieur : les tubes endocardiques. Les tubes endocardiques se forment à la fin de la 3ème semaine au sein du mésoblaste cranial, dans une zone très proche du bord du disque embryonnaire, en avant de la plaque neurale et de la membrane pharyngée. Rapidement, les mécanismes de courbure (courbure céphalique associée à la courbure globale du corps de l'embryon et à la migration du septum transversum) amènent les tubes endocardiques en position thoracique. Ils fusionnent alors par apoptose pour former le tube cardiaque primitif. Ce déplacement a amené le tube cardiaque en avant des aortes dorsales droite et gauche. Il est entouré par du mésoblaste splanchnopleural qui fournira plus tardivement le feuillets viscéral du péricarde mais aussi la couche musculaire, ou myocarde (avec transitoirement une substance molle, la gelée cardiaque, qui s'interpose entre le myocarde et le tube cardiaque). Le tube cardiaque primitif se creuse de sillons transversaux qui permettent d'identifier plusieurs zones. D'avant en arriere : Le bulbe du coeur (zone élargie du cône, voir plus loin), le ventricule primitif, l'oreillette primitive, et le sinus veineux. I-3 -1-2 VAISSEAUX PRIMITIFS C'est à ce stade que le système circulatoire de l'embryon humain est le plus proche de la description faite chez les poissons. Artères : Le bulbe cardiaque (qui fournira la majeure partie du ventricule droit) se prolonge par la zone retrécie du cône artériel et par le tronc artériel (ayant valeur d'aorte ventrale ou de sac aortique). Comme chez le requin, du tronc artériel partent 6 arcs artériels aortiques qui se différencieront successivement dans le temps. Quatre sont réellement individualisables (le premier arc est éminemment fugace, l'arc 5 est d'emblée atrophique) Les arcs aortiques sont recollectés par des aortes (droite et gauche) qui distribuent le sang à la tête et au tronc. Très rapidement, à l'étage thoraco-abdominal et dans le courant de la 5ème semaine, les aortes fusionnent en une structure unique, l'aorte dorsale, qui fait - 52 -

suite à la mise en place de la crosse de l'aorte (remodelage complexe des arcs aortiques inférieurs et des structures vasculaires avoisinantes : voir plus loin). Outre toutes les artères intra-embryonnaires vascularisant l'embryon, l'aorte dorsale se prolonge par 2 types d'artères à devenir extra-embryonnaire : - les artères vitellines (droite et gauche) qui viennent se résoudre en un réseau capillaire dans la splanchnopleure de la vésicule vitelline. - les artères ombilicales (droite et gauche) qui vont suivre le pédicule embryonnaire, rejoindre la zone placentaire et ainsi assurer les échanges foeto-maternels au niveau des villosités trophoblastiques (voir plus haut).

Pédicule embryonnaire en cours d'étirement (futur cordon ombilical)

Veines : Symétriquement à droite et à gauche, les réseaux capillaires de la tête et du tronc, sont repris par les veines cardinales antérieures et postérieures (droites et gauches) qui cheminent selon un trajet parallèle au système aortique et parviennent près du coeur où elles forment les veines cardinales communes droite et gauche qui s'abouchent dans la zone la plus basse du tube cardiaque, le sinus veineux. Dans le sinus débouchent également d'autres structures : - les veines vitellines (droite et gauche) qui drainent, en le ramenant vers le coeur, le sang provenant du réseau capillaire de la vésicule vitelline - les veines ombilicales (droite et gauche) en connexion avec la circulation placentaire, via le pédicule embryonnaire, futur cordon ombilical. I-3 -2 MORPHOGENESE CARDIAQUE CHEZ L'HOMME : I-3 -2-1 INFLEXION ET REMODELAGE EXTERNES : Le tube cardiaque primitif était marqué par des sillons délimitant les cavités cardiaques primitives. Des inflexions du tube se produisent au niveau des sillons. Le tube cardiaque primitif prend alors la forme d'un "S" puis d'un "U". Ces inflexions résultent de processus actifs, avec une plus forte prolifération, génétiquement programmée, de la paroi droite du ventricule et de la paroi gauche de l'oreillette. Il ne s'agit donc pas d'un simple repliement du tube cardiaque sous la contrainte de l'étroitesse de l'environnement thoracique. La preuve expérimentale en a été fournie : en culture organotypique, le tube cardiaque primitif ef- 53 -

fectue les mêmes inflexions alors que toute éventuelle contrainte est levée. Au 28/29ème jour, l'inflexion du tube cardiaque est achevée. NOTE IMPORTANTE : Une circulation fonctionnelle s'établit dès le début de la 4ème semaine : le coeur commence à battre dès le 22ème jour. Simultanément l'oreillette primitive incorpore une grande partie de la partie droite du sinus veineux. La cavité auriculaire s'élargit beaucoup, s'étale et passe en arrière du bulbe et du cône artériel . Ce processus permet le bon positionnement anatomique des veines caves inférieures et supérieures (et du sinus coronaire), ainsi que celui de l'abouchement des veines pulmonaires. L'élargissement cavitaire précède le cloisonnement sagittal de l'oreillette primitive qui aboutit à la formation des oreillettes D et G. I-3-2-2 CLOISONNEMENT ET FORMATION DES CAVITES CARDIAQUES DEFINITIVES : Ces modifications se font durant le deuxième mois de développement. Le cloisonnement concerne 4 structures distinctes : le canal atrio-ventriculaire, l'oreillette primitive, le ventricule primitif et le cono-truncus. Les contraintes hémodynamiques au sein des cavités jouent un role essentiel dans la morphogénèse des cavités cardiaques. CLOISONNEMENT ATRIO-VENTRICULAIRE Le canal atrio-ventriculaire correspond à l'anneau séparatif entre oreillette primitive et ventricule. Le cloisonnement débute par la formation de deux bourrelets antéropostérieurs symétriques. La fusion des deux bourrelets réalise le septum atrio-ventriculaire, également appelé septum intermedium. Tendu au milieu du canal atrio-ventriculaire, le septum atrio-ventriculaire est d'emblée percé de deux orifices en anneau qui vont subir une différenciation valvulaire complexe aboutissant ultérieurement à la constitution de la tricuspide et de la mitrale (voir un ouvrage d'anatomie). Simultanément, le septum intermedium se dé- 54 -

place latéralement vers la droite, de sorte que sa position finale permettra l'appartenance de la tricuspide au coeur droit, et celle de la mitrale au coeur gauche après cloisonnement auriculaire et ventriculaire. Mais le septum intermedium emet aussi des expansions ascendantes et descendantes qui vont intervenir dans le cloisonnement des oreillettes et des ventricules. CLOISONNEMENT DE L'OREILLETTE PRIMITIVE Le cloisonnement auriculaire se fait en deux temps: septum primum, puis septum secundum. Pendant toute la vie foetale, il permet la communication physiologique interauriculaire (shunt droit-gauche). Septum primum Le septum primum apparait sous forme d'un croissant au niveau du toit de l'oreillette primitive. Il se développe vers le septum intermedium. Son bord concave libre dessine un orifice transitoire, l'ostium primum. La fusion du septum primum avec l'expansion ascendante du septum intermedium ferme rapidement l'ostium primum. Dès lors, l'impact du flux sanguin sur le septum primum totalement fermé, génère un signal qui permet de trouer par apoptose le septum primum (petites perforations qui confluent en un large orifice). Ainsi se crée un nouvel orifice dans le septum primum, l'ostium secundum. L'ostium secundum maintient le shunt droit-gauche, encore indispensable à cette période de la vie. - 55 -

septum primum

Septum secundum Le septum secundum est une deuxième cloison également en forme de croissant qui vient rapidement doubler le septum primum et le recouvre entièrement sur sa face droite. Toutefois sa convexité postérieure ne se comble jamais et laisse un passage en chicane jusqu'à l'ostium secundum : c'est le foramen ovale (ou trou de Botal) qui reste perméable jusqu'à la naissance.

ostium primum septum intermedium

v a

v

ostium secundum septum primum septum secundum foramen ovale

b

ostium secundum

v

c

Cloisonnement de l’oreillette primitive. Septum primum a : formation du septum primum depuis le bord supérieur de l’oreillette ; formation d’un ostium primum qui se retrécit b : fermeture complète du septum primum et début de réouverture (apoptose) c : ouverture apoptotique aboutissant à la formation de l’ostium secundum

a

b

Cloisonnement de l’oreillette primitive. Septum secundum et foramen ovale (trou de Botal) a : néo prolifération d'une deuxieme cloison sur la droite du septum primum, incomplète dans sa zone postéro inférieure. L'emplacement de l'ostium secundum dans le septum primum est figuré en pointillé. b : ces déhiscences en chicane ménagent un passage entre oreillette D et G jusqu'à la naissance : c'est le foramen ovale (ou trou de Botal) Voir aussi les schémas de la page suivante

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CLOISONNEMENT DU VENTRICULE PRIMITIF La morphogenèse du massif ventriculaire est encore très controversée. Retenons les points essentiels : le cloisonnement interventriculaire proprement dit et les modifications du cône. La cloison interventriculaire en ventricule droit et gauche résulte d'une composante musculaire (le septum inferius) et d'une composante fibreuse (le septum membraneux). Le septum inferius bourgeonne à partir de la pointe inférieure du ventricule primitif. Il amorce la séparation des ventricules en se dirigeant vers le septum intermedium, mais sans jamais l'atteindre.

Le septum inferius laisse donc un passage : le foramen interventriculaire. Les deux cavités communicantes par le foramen interventriculaire, correspondent aux futurs ventricules gauche et droite. Le ventricule gauche occupe la presque totalité du ventricule primitif et se retrouve en regard et dans la continuité du canal auriculo-ventriculaire. Le ventricule droit est presque virtuel et se prolonge par le cône qui va se dilater en bulbe. Dans un deuxième temps le septum membraneux va combler le foramen interventriculaire. Ce septum membraneux a une origine complexe. Il résulte de la coalescence de 3 bourgeons : un bourgeon en provenance du septum intermedium et deux bourgeons issus du septum du cono-truncus (bourrelets aorticopulmonaires gauche et droit).

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AP AO M FORAMEN INTERVENTRICULAIRE (transitoire)

VD

VG

(Septum inferius musculaire)

Art. Pulmonaire

septum membraneux

TRANSFORMATIONS DU CONE ET DU TRONC. DEPLACEMENT DES ORIFICES Le tiers inférieur du cône s'élargit pour former une structure ampullaire (bulbe) qui sera incorporée dans le ventricule droit. La partie distale du cône reste plus étroite ; elle sera à l'origine des valves aortiques et pulmonaires. Un septum hélicoïdal va se former à partir de bourrelets en position latérale - 58 -

au niveau de la zone distale et en position antéropostérieure au niveau de la zone proximale. Ce septum sépare le cone et le tronc primitifs en artère pulmonaire et Aorte. Les valves aortiques et pulmonaires se formeront dans la zone distale. Le septum se prolonge dans la cavité ventriculaire primitive par deux bourgeons à destinée membraneuse. Comme nous l'avons déjà vu, en association avec un bourgeon issu du septum intermedium, ces deux bourgeons seront à l'origine de la formation du septum membraneux cloisonnant le coeur en ventricule D et G. Par ailleurs, nous avons vu que le canal atrio-ventriculaire se latéralise vers la droite au cours de la formation du septum intermedium. la valve tricuspide est aussi latéralisée vers la droite. Simultanément le cône migre en sens inverse des aiguilles d'une montre vers l'avant et la gauche. Les orifices acquièrent ainsi leur bonne position anatomique et fonctionnelle. MODIFICATIONS DU SINUS VEINEUX (La description de ce paragraphe est volontairement succinte : des compléments seront fournis plus tard avec l'organogénèse du foie et du pancréas dans le cours sur les épithéliums digestifs) Le sinus veineux est le point de convergence des veines intra et extra-embryonnaires . Signalons que les veines ombilicales véhiculent du sang oxygéné provenant des villosités placentaires. L'évolution du sinus veineux est dominée par l'involution de sa partie gauche et par un remodelage de sa partie droite. Après incorporation partielle de la zone droite du sinus dans l'oreillette droite et transformation des veines ombilicales et vitellines par la prolifération du bourgeon hépatique cranial au sein même du septum transversum, seule la veine cardinale antérieure D et la veine vitelline D persistent. Elles correspondent plus tard à la veine cave supérieure et inférieure. FORMATION DES VEINES PULMONAIRES Les veines pulmonaires débouchent d'abord dans une évagination de l'oreillette gauche. Par la suite les veines pulmonaires débouchent directement dans la paroi de l'oreillette gauche.

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I-3 -3 DEVENIR DES ARCS AORTIQUES

internes externe

interne

externe

Nous l'avons dejà vu, dans la région cervicale, l'aorte se prolonge par le sac aortique (renflement résultant de la fusion des 2 aortes ventrales ; très transitoires et même hypothétiques chez l'homme). Du sac aortique émergent les 6 arcs aortiques, destinés aux arcs pharyngiens (correspondant aux arcs branchiaux des poissons). Le sac aortique émet six branches symétriques qui parcourent les arcs pharyngiens en cravatant l'intestin antérieur (pharyngien). Au cours du développement, il faut remarquer : - que les 3 premiers arcs sont remaniés sur place sans modifications majeures topographiques. L'évolution est bilatérale et symétrique . - que les 3 derniers arcs, en association avec la zone du tronc cardiaque et du sac aortique, subissent au contraire un remodelage asymétrique tres important pour participer à la formation des artères de la base du coeur. Plus précisémment : - Les 1er, 2ème et 5ème arcs aortiques régressent. Le premier arc fournira une partie de l'artère mandibulaire (maxillaire inférieur). Le deuxième ne fournira qu'une partie d'une petite artère, l'artère stapédienne qui vascularise l'étrier dans l'oreille moyenne. L'agénésie du 5ème arc est d'emblée constatée chez l'homme. - Les 3ème, 4ème et 6ème perdent leur disposition symétrique et donnent les vaisseaux du cou, la crosse de l'aorte, l'artère pulmonaire et le canal artériel. Le 3ème arc fournit les artères carotides communes et la partie initiale des carotides internes La crosse de l'aorte résulte de l'association linéaire d'une partie du tronc cardiaque, du sac aortique, du 4ème arc gauche et du départ de l'aorte dorsale gauche. Le 6ème arc dégénère totalement à droite mais persiste intégralement à gauche pour fournir le canal artériel, ponté entre la base des artères pulmonaires et la crosse de l'aorte . Durant toute la vie foetale, le canal artériel schuntera la ciculation pulmonaire vers la circulation générale de l'embryon. Enfin, les aortes dorsales fusionnent pour donner l'aorte descendante. - 60 -

Schémas corrigés d'après W.J. Larsen, Embryologie humaine (1996)

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I-4 PHYSIOLOGIE DE LA CIRCULATION CARDIO-VASCULAIRE FOETALE DURANT LA VIE FOE-

A LA NAISSANCE

Durant la vie foetale La circulation foetale est caractérisée par l'existence de shunts physiologiques à l'entrée et à la sortie du coeur : le foramen ovale (trou de Botal) et le canal artériel. Ces communications égalisent les pressions de remplissage et d'éjection des ventricules durant la vie foetale. En raison de la résistance pulmonaire très élevée (10 fois la résistance systémique), la circulation pulmonaire est en grande partie court-circuitée. La presque totalité du sang éjecté par le ventricule droit dans l'artère pulmonaire retourne dans la circulation systémique par le canal artériel. De même, la presque totalité du sang de l'oreillette droite passe dans l'oreillette gauche par le foramen ovale (trou ou passage de Botal). Le débit cardiaque du foetus est très élevé (0,5l/mn/Kg) et la fréquence cardiaque de l'ordre de 150 pulsations/mn. Le myocarde foetal est moins contractile que le myocarde néonatal car la myosine est immature (voir ultérieurement le cours sur le tissu musculaire). Ceci explique la fragilité de l'équilibre circulatoire du foetus et sa tendance à la décompensation cardiaque rapide. A la naissance

La première respiration est à l'origine de modifications hémodynamiques importantes, qui sur le plan anatomique se traduisent par la fermeture du trou de Botal et du canal artériel. Dès lors, avec la baisse des résistances pulmonaires, le travail du ventricule droit diminue. Il aura à éjecter une quantité inchangée de sang (même débit), mais à une pression abaissée. En revanche, le travail du ventricule gauche augmente, car il devra éjecter à plus forte pression un débit plus élevé (récupération de la circulation pulmonaire de retour). Il en résulte un épaississement de la paroi du ventricule gauche et une modification du rapport des masses ventriculaires qui se modifie en faveur du ventricule gauche. Ces transformations vont de pair avec des modifications importantes du myocarde qui devient plus contractile, avec une myosine de type mature.

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II DEVELOPPEMENT DES MEMBRES

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La première ébauche des membres apparait dès la moitié de la 4ème semaine pour le membre supérieur et dès le tout début de la 5ème pour le membre inférieur. Au début, l'ébauche ne forme qu'une simple évagination mésodermique recouverte par l'ectoblaste. L'induction du membre dépend de signaux spécifiques provenant des somites sous céphaliques (membre supérieur) ou lombaires (membre inférieur). Très rapidement la croissance et un remodelage du membre font apparaître les coudures naturelles segmentaires des membres ainsi que la forme définitive de la main. A la fin du 2ème mois, on peut dire que les membres ont acquis leur morphologie définitive.

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Plusieurs points méritent d'être signalés 1) La croissance du membre est soumise à un déterminisme strict dont nous reparlerons largement en embryologie causale et moléculaire. Trois axes de polarisation sont caractéristiques : a) Polarisation proximo-distale. Cet axe est contrôlé par un épaississement linéaire à l'extrémité du membre, la crête ectoblastique. La crête ectoblastique est induite par des signaux provenant du mésoblaste précoce (lame latérale) pénétrant dans l'ébauche du membre. Par la suite la crête ectoblastique contrôle la zone de progression située à l'extrémité du membre. La zone de progression est le siège d’une prolifération intense. Elle produit du mésenchyme indifférencié qui assure la croissance en longueur du membre.

E M Z.A.P.

Les flêches sur les figures A et B montrent l’ébauche de la palette du membre à un stade de développement précoce. La figure C montre le relief de la crête ectoblastique à l’extrémité de la palette. Le plan de coupe schématisé correspond à l’observation de la figure D.

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La Figure D est une coupe transversale de la palette montrant l’epaissisement de l’ectoblaste (E) pour former la crête ectoblastique (flêche blanche). Le mésenchyme sous jacent de la zone de progression est également visible (M). La région présumée de la zone d’activité polarisante est encadrée en pointillé

b) Polarisation cranio-caudale. Elle est sous l'influence de la zone d'action polarisante, zone mésoblastique à la base postérieure du bourgeon du membre en croissance. Cette zone sécrète l'acide rétinoïque dont nous verrons ultérieurement le rôle précis. Son rôle est clairement démontré par des expériences de transplantations en zone antérieure du bourgeon chez un embryon hôte : on assiste alors à une duplication des extrémités et des rayons digitaux . b) Polarisation dorso-ventrale : son déterminisme est moins bien connu. Au delà de ce déterminisme topographique selon les 3 axes précités, la différenciation des membres est aussi sous le controle d'un gradient temporel : les capacités de différenciation des tissus s'estompe avec l'âge du membre en croissance. Les expérience de greffe croisées avec des implants d'âge différent le prouvent : Un greffon distal d'embryon âgé transplanté sur un embryon plus jeune ne fournit qu'un moignon d'aile où ne figure que la partie distale ; au contraire un greffon jeune est capable de génèrer une aile complète chez l'animal greffé. Ces différentes constatations expérimentales font clairement comprendre que la différenciation des membres est soumise à un très subtil contrôle génétique dont nous reparlerons en embryologie causale. Dans ce contrôle la zone de la crête ecoblastique et de la zone de progression sous-jacente, avec la zone d’activité polarisante, jouent un rôle essentiel. Tout se passe comme si cette zone établissait un “patron de différenciation” qui gère dans le temps et l’espace le devenir des cellules mésenchymateuses, leur distance migratoire et leur transformation, soit en cellules cartilagineuses puis osseuses, soit en cellules du tissu conjonctif lâche. Dans ce mécanisme, l’acide rétinoïque, en - 66 -

tant que facteur de transrégulation, joue un rôle privilégié (voir le cours d’embryologie causale). 2) En regard de la zone d'implantation de l'ébauche du membre, les myotomes vont apporter la musculature du membre en migrant au sein du membre en formation, d'abord sous forme de deux masses musculaires, ventrale et dorsale ; ensuite les deux masses se segmenteront pour founir les différents muscles des membres. Une expérience simple permet démontrer les origines différentielles des membres : La greffe hétérologue Caille/Poulet. La compatibilité tissulaire Caille/Poulet est parfaite ; par ailleurs, les cellules de caille sont aisément reconnaissables dans l’embryon de poulet (aprés coloration, la chromatine du noyau est différente). La greffe sur l'embryon de poulet de somites de caille provenant de la région présomptive de

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CAVITÉ ET MEMBRANE AMNIOTIQUE

PALETTE

PLACENTA

RAYONS DIGITAUX SILLONS INTERDIGITAUX

COUSSINET DIGITAL

MODELAGE DES DOIGTS PAR CREUSEMENT DE LA PALETTE : APOPTOSE

l'aile aboutit chez le poulet à la croissance d'une aile complète où toutes les cellules musculaires ont des noyaux de type caille, alors que toutes les autres cellules sont du type poulet. Cette expérience démontre à la fois : i) le role inducteur précoce des somites, ii) la provenance myotomale des muscles des membres iii) la provenance non somitique des autres constituants tissulaires des membres (origine dans la lame latérale, puis à partir de la zone de progression) 3) le mésoblaste de la lame latérale se propage sans métamérisation dans l'ébauche du membre. Ce mésoblaste se différencie in situ pour former les os, les tendons et les ligaments, ainsi que la vascularisation du membre. L'ossification s'effectue sur une ébauche cartilagineuse (ossification enchondrale, voir plus loin). Les zones articulaires résultent d'un remodelage complexe à partir de zone n'ayant pas subi la chondrification mais au contraire une condensation fibreuse. 4) La crête neurale fournit une partie du derme, les mélanocytes et les cellules de Schwann des gaines nerveuses. 5) L'extrémité du membre s'aplatit rapidement en palette qui représente l'ébauche primitive de la main ou du pied. Sur la palette apparaissent des rayons, premières ébauches des doigts, séparés par des sillons. Les rayons digitaux se transforment en doigts ou orteils par un processus de mort cellulaire programmée (apoptose) qui vient détruire les structures tissulaires de la palette correspondant aux futurs espaces interdigitaux

Ainsi, il importe de remarquer que la formation des doigts/orteils, ne correspond pas a un processus de bourgeonnement /prolifération de l'extrémité de la palette mais au contraire à un processus de creusement par destruction cellulaire (apoptose).

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III DEVELOPPEMENT DE LA FACE ET DU COU 1 - Face 2 - Organes des sens 3 - Arcs pharyngiens

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Le squelette de la tête et du pharynx comprend différents éléments - Le neurocrane avec les os de membrane qui abritent le cerveau (nous ne parlerons pas de leur formation dans ce document) - Les ébauches sensorielles à l'origine des organes des sens (odorat, oeil, oreille) - Les bourgeons de la face qui seront à l'origine, par remodelage, de la face humaine - Les arcs pharyngiens de part et d'autre de l'entoblaste pharyngien et dont les devenirs sont multiples et complexes, in situ mais aussi par migrations cellulaires locales.

FORMATION DE LA FACE DE LA 4eme SEMAINE ... TUBE NEURAL

BOURGEON FRONTAL

II.1 Développement de la face La face humaine se forme entre la 4ème et la 10ème semaine de la vie intra utérine Cinq bourgeons primitifs participent à ce processus : 1 paire de bourgeons maxillaires, 1 paire de bourgeons mandibulaires, 1 bourgeon unique naso-frontal. Les bourgeons, mandibulaires (correspondant au 1er arc, voir plus loin) fusionnent rapidement pour former l'arc mandibulaire (future mâchoire inférieure). Le bourgeon naso frontal dans sa zone inférieure s'épaissit dans deux zones symétriques qui forment les placodes olfactives. Les placodes olfactives s'invaginent. et se creusent progressivement. Dès lors, la zone basse du bourgeon naso-frontal se subdivise en bourgeon nasaux internes et externes de part et d'autre de la placode olfactive en voie d'invagination. Rapidement les deux bourgeons nasaux internes ne forment plus qu'une masse unique : le processus médian maxillaire. Le remodelage des bourgeons nasaux qui sont en saillie sur le restant de la face, aboutira à la formation du nez. Il est à noter que la zone médiane du processus maxillaire médian sera également à l'origine de la zone du philtrum (sillon sous nasal). Par ailleurs, les placodes olfactives s'enfouissent progressivement et vont constituer les cavités nasales primitives non encore en communication avec le stomodéum sous-jacent.. Au cours de l'enfouissement des placodes les bourgeons nasaux externes fusionnent avec le processus médian pour délimiter les narines. Simultanément les bourgeons maxillaires supérieurs, par leur bord libre, vont à la fois fusionner avec les bourgeons nasaux externes et en partie avec les zones latérales de l'arc mandibulaire : ainsi se délimitent la bouche et les lèvres. Plus en profondeur, le processus médian prolifère et va être à l'origine du palais primaire, séparant la cavité nasale de la cavité buccale primitive. Dans sa partie profonde, le palais primaire s'amincit (membrane naso-pharyngienne) et ne va pas tarder à s'ouvrir, mettant en communication la zone nasale avec la zone oro-pharyngienne. Cette déhiscence correspond aux choanes primitives. - 70 -

PLACODE OLFACTIVE STOMODEUM (la membrane pharyngée disparait) BOURGEON MAXILLAIRE SUP. ARC MANDIBULAIRE

TUBE DIGESTIF ARC S BRANCHIAUX

BOURGEON FRONTAL PLACODE OLFACTIVE BOURGEON MAXILLAIRE SUPERIEUR BOURGEON MAXILLAIRE INFERIEUR

BOURGEON NASAL EXTERNE BOURGEON NASAL INTERNE BOURGEON MAXILLAIRE SUPERIEUR BOURGEON MAXILLAIRE INFERIEUR

OEIL SILLON LACRYMONASAL

STOMODEUM

GOUTTIERE OLFACTIVE BOURGEON NASAL EXTERNE BOURGEON NASAL INTERNE

OEIL GOUTTIERE LACRYMO-NASALE

PHILTRUM PROCESSUS MEDIAN INTERMAXILLAIRE (fusion des bourgeons nasaux internes D et G)

... À LA 10eme SEMAINE

Les bourgeons maxillaires supérieurs émettent alors, dans la zone profonde et latéralement aux choanes primitives, des prolongements latéraux qui tendent à se rejoindre sur la ligne médiane. Il s'agit des processus palatins. En fusionnant, à la fois avec le processus homologue sur la ligne médiane, et avec le palais primaire en avant, ils constituent le palais secondaire qui repousse plus en arrière la communication naso pharyngienne (choanes secondaires). Le palais primaire s'ossifie en totalité. Le palais secondaire ne va s'ossifier que dans sa partie antérieure. Sa zone postérieure constituera le palais mou. Par ailleurs, les fosses nasales primitives sont séparées en fosses D et G par la descente progressive du septum nasal médian issu de la base du crâne (chondrocrâne) et qui vient rejoindre les processus palatins dans leur zone médiane de jonction et fusion. Notons également que les faces latérales des fosses nasales subissent des remaniements aboutissant à la formation des cornets.

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(Voir le dernier chapitre : tératogénèse)

FISSURE OBLIQUE DE LA FACE

FENTE LABIALE

Fissure faciale oblique

Bec de lièvre unilatéral

Macrostomie unilatérale

Bec de lièvre unilatéral

DIVISIONS PALATINES

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II. 2 Evolution des ébauches sensorielles, jusqu'à la fin du 2ème mois.

(feuillet externe de la vésicule optique) (feuillet interne de la vésicule

Vésicule optique secondaire et ébauche de cristallin (la coupe ne passe pas dans le plan de la fente colobomique - 73 -

a) Les ébauches occulaires apparaissent au tout début de la 4ème semaine sous la forme d'une évagination latérale des plis neuraux alors que la fermeture du neuropore.ne s'est pas encore produite. Les évaginations deviennent rapidement des vésicules optiques primaires qui s'allongent et viennent au contact de l'ectoblaste. L'ectoblaste s'épaissit alors pour former la placode cristallinienne qui se creuse puis s'individualise en vésicule cristalinienne qui deviendra un organe plein : le cristallin. Simultanément la vésicule optique se déprime en son centre pour former la cupule optique , ou vésicule secondaire, rattachée au cerveau par le pédicule optique. La zone interne de la cupule optique sera à l'origine de la partie fonctionnelle de la rétine, tandis que le feuillet externe fournira l'épithélium pigmentaire de la rétine. La vésicule optique est vascularisée par l'artère hyaloïdienne qui a atteint la vésicule par une gouttière inférieure, la fente colobomique. L'ébauche occulaire poursuit la différenciation bien au-delà du 2ème mois.

b) Les ébauches otiques L'oreille interne se développe à partir d'une placode en regard de l'extrémité postérieure du 1er arc ectoblastique et au niveau du rhombencéphale Cette placode s'invagine ensuite pour former une vésicule otique. Elle se différenciera rapidement en 3 zones : - le canal et le sac endolymphatique - l'utricule sur lequel se développent les canaux semi circulaires. -le saccule dont l'extrémité ventrale va proliférer pour former la cochlée L'ensemble constitue le labyrinthe membraneux autour duquel le mésenchyme se condense pour former une cavité, le labyrinthe osseux, d'abord cartilagineux puis progressivement ossifié au sein de l'os temporal. II.3 Devenir des arcs pharyngiens : Chez l'homme, cinq paires d'arcs pharyngiens apparaissent dans la zone de développement des arcs aortiques précédemment décrits. Ils sont nettement individualisés dès le début de la 4ème semaine. Ils recouvrent les 1er, 2ème, 3ème, 4ème, 5ème et 6ème arcs artériels, à la fois sur le versant externe, ectoblastique et sur le versant interne entoblastique. Entre le versant ecto et entoblastique, le mésoblaste comble les espaces non occupés par les arcs artériels. Il s'agit d'un mésoblaste à la fois de la lame intermédiaire et des somitomères auquel se surajoutent des éléments issus de la crête neurale. En définitive, chaque arc possède un revêtement ectoblastique externe, un revêtement entoblastique interne et un axe mesenthymenteux contenant un support cartilagineux, un arc aortique et un nerf crânien (V, VII, IX, X).

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Sur leur surface ectoblastique comme entoblastique, les arcs sont séparés les uns des autres par des dépressions : les poches ecto/entoblastiques. Chez l'homme, les cartilages des arcs dégénèrent presque totalement et ne s'ossifient pas (ou peu). Ainsi, contrairement à des espèces plus inférieures, les maxillaires supérieurs et inférieurs se forment par ossification membranaire (voir cours d'Histologie). Le cartilage du premier arc fournit cependant chez l'homme le marteau et l'enclume de l'oreille moyenne. Le cartilage du 2ème arc fournit l'étrier, l'apophyse styloïde, le ligament styloïdien et le bord supérieur de l'os hyoïde (le bord inférieur de l'os hyoïde provient, selon les auteurs, soit du 3ème arc, soit d'une participation de cellules de la crête neurale). En fin les arcs 4 et 5 seront à l'origine des cartilages du larynx.

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Les muscles masticateurs , les muscles du pharynx et du larynx , plus haut les muscles de la mimique dérivent des somitomères développés dans la zone correspondante. Extérieurement, l'ectoblaste des arcs pharyngiens ne subit que peu de remaniements. Le premier arc ectoblastique, nous l'avons vu, se transforme en zone mandibulaire inférieure. La première poche ectobranchiale, en se creusant profondément, formera le conduit auditif externe (latéralement à l'ébauche du conduit 6 bourgeons prolifèrent et seront à l'origine de l'oreille externe). En outre, le deuxième arc ectoblastique se développe beaucoup plus que les arcs sous-jacents qu'il finit par recouvrir totalement en ménageant transitoirement un repli profond : le sinus cervical (le sinus cervical est ensuite enfoui dans la paroi du cou; il peut, avec d'autres reliquats de poches branchiales, former des kystes branchiaux ou générer des fistules). Les arcs et poches entoblastiques vont fournir d'autres dérivés. La zone médiane du premier arc fournit la partie antérieure et mobile de la langue sous la forme de 3 bourgeons (1 médian, 2 latéraux qui fusionnent). La première poche entobranchiale s'invagine prodondément et sera à l'origine de la caisse du tympan et de la trompe auditive (trompe d'Eustache). Dans leur zone médiane, les 2ème et 3ème arcs entobranchiaux forment une zone en saillie, à l'origine de la base de la langue. A la fonction entre partie mobile et fixe de la langue et exactement sur la zone médiane, une invagination se creuse, le foramen caecum. L'invagination se creuse puis va migrer en position médio-ventrale du larynx. Il s'agit de l'ébauche thyroïdienne (donc ébauche unique et impaire). La deuxième poche entobranchiale fournira les amygdales, la troisième, par migration cellulaire, fournira le thymus mais aussi la parathyroïde inférieure. Le 4ème fournira la glande parathyroïde supérieure, tandis que la 5ème fournirait peut-être les cellules parafolliculaires de la glande thyroïde (cellules C) (corps ultimo branchiaux).

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : à partir du 4e mois --- IV --Devenir de la lame intermédiaire et des structures associées jusqu'à la 8ème semaine E-II

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IV-1 GENERALITES ET RAPPELS Le système urinaire de tous les vertébrés dérive du feuillet mésodermique (figure ci-contre à G). Dans les premiers stades embryonnaires, le médoderme intraembryonnaire se divise, de chaque côté de la ligne médiane : - En une masse para-axiale qui se segmentera par la suite transversalement pour former les somites - En une zone latérale qui ne se segmentera pas mais formera les deux feuillets de recouvrement du coelome. Nous l'avons vu dans les chapitres précédents, ne zone intermédiaire de jonction entre somites et feuillets coelomiques, va être à l'origine, sur sa plus grande étendue, du système excréteur: C'est la lame néphrogène àou lame intermédiaire. Dans le sens cranio-caudal cette lame néphrogène va successivement, dans le temps et dans l'espace, se différencier au cours du développement ultérieur. On peut ainsi distinguer 3 étages excréteurs au cours de la vie embryonnaire :

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- Le Pronéphos, céphalique, formation essentiellement embryonnaire qui disparaîtra chez la plupart des vertébrés. Remarque : Il existe des exceptions : le pronephros persiste chez les protoptères (dipneustes), les cyclostomes (raies) et les téléostéens (poissons osseux) - Le Mésonephros : il succède dans l'évaluation embryonnaire au pronéphros. Rein définitif des vertébrés inférieurs il participera à la formation des gonades, il représente la partie moyenne de la lame néphrogène. - Le Métanephros : ce sera le rein définitif des vertébrés supérieurs (reptiles, oiseaux et mammifères) et en particulier de l'homme. L'étage métanéphrotique représente le 1/4 caudal de la lame néphrogène. Il est possible de décrire une organisation d'ensemble de la lame néphrogène bien que des variations importantes apparaissent suivant l'étage considéré (figure ci dessus à D). La lame néphrogène se sépare des somites et reste simplement en connexion avec la paroi du coelome. Puis, comme les somites, elle se segmente dans le sens transversal en cordons cellulaires pleins : les néphrotomes. Le néphrotome représente l'ébauche de l'unité excrétrice et du futur nephron. Le néphrotome forme ensuite un tube creux fermé à son extrémité dorsale : le tube nephrotique. Son extrémité ventrale peut transitoirement s'ouvrir dans le coelome par un orifice parfois cilié (le néphrostome, jamais obervé chez l'homme). Par la suite, la paroi latéro externe du néphrotome prolifère, s'évagine et va former un tube contourné au rôle secréteur. Ce tube contourné pourra se jeter dans un canal collecteur, dérivé des néphrotomes sus-jacents (pronéphrotiques). La paroi médiane interne du nephrotome est invaginée par des anses capillaires (provenant de l'aorte dorsale et collectées par la veine cardinale postérieure). Cette invagination représente l'ébauche d'un glomérule rénal ou glomérule. néphrotomique. (Au niveau du pronéphros un glomérule. coelomique transitoire peut se former dans le mur coelomique adjacent ou nephrotome. Ce glomérule n'est jamais fonctionnel).

IV-2 PRONEPHROS Il dérive de la lame néphrogène et apparait chez l'embryon au stade 8 à 10 somites, immédiatement après la formation des premiers somitomères. Il dégénère très rapidement au fur et à mesure de l'apparition des somites sous jacents.

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PRONEPHROS

La première ébauche est constituée par une masse cellulaire compacte située entre le bord ventro latéral des somites et la zone de réflexion des feuillets de recouvrement du coelome. Cette ébauche à l'aspect d'une lame forme une mince surélévation transitoire sur la surface de l'embryon. La lame dans cette zone se segmente en néphrotomes, 7 néphrotomes en général. Chaque néphrotome se différencie alors et forme 1 tube néphrotique. La paroi interne du tube forme une vésicule qui ne s'organise jamais totalement en un glomerule nephrotomial. La paroi latéro externe prolifère et forme un tube nephrotique. Rapidement, le premier tube néphrotique s'incline caudalement et entre en contact avec l'extrémité dorsale du tube néphrotique sous-jacent. La répétition segmentaire de ce processus aboutit à la formation d'un canal longitudinal "collecteur" : le canal de Wolff qui continue à progresser vers la région caudale où il s'ouvrira sur les faces latérales du cloaque. Sauf chez quelques vertébrés inférieurs, le pronephros n'est jamais fonctionnel. Cependant, il joue un rôle essentiel dans l'organogénèse du système génito-urinaire car il est un précurseur indispensable au développement ultérieur du système uro-génital par ce seul dérivé qui persiste par la suite : le canal de Wolff . En effet, on a pu montrer que le canal de Wolff jouait le rôle d'inducteur pour la différenciation ultérieure des étages sous-jacents, méso et métanéphrotique. MESONEPHROS Chez l'homme, le développement du pronéphros est peu documenté : La rapidité de développement (associée a un manque de matériel expérimental) est telle que le pronéphros doit être considéré comme une structure très fugace, décrite par assimilation aux observations faites sur des espèces plus inférieures. Le tube pronéphrotique pourrait même se formerdirectement, in-situ, à partir d'une colonne cellulaire mésenchymenteuse dorso-externe du territoire pronéphrotique inférieur. Cette colonne deviendrait ensuite tubulaire. A partir du niveau du 14eme somite, le tube continuerait ensuite sa progression vers le cloaque par accroissement actif de son extrémité caudale, constituant le canal de Wolff qui traverse alors la totalité de la zone mésonephrotique, puis métanéphrotique pour s'aboucher dans le cloaque. Pour les raisons exprimées dans l’alinéa précédent, le canal de Wolff est actuellement dénommé canal mésonéphrotique (et non plus canal de Wolff pronéphrotique) par les auteurs anglo-saxons.

IV-3 MESONEPHROS Quatre éléments essentiels vont distinguer le Mésonephros du Pronephros. Dans le mésonephros : - Sauf dans sa zone supérieure (céphalique), le mésonéphros n’atteint pas la différenciation complète en néphrotomes fonctionnels, 80

- Les tubes mésonephrotiques différenciés (étage supérieur) se jettent dans le canal de Wolff déjà formé et devenu canal mésonéphrotique - L'extension du mésonephros est beaucoup plus grande que celle du Pronephros car il occupe la plus grande partie de la lame néphrogène. A son plein développement l'ensemble du mésonephros (néphrotomes, mésenchyme indifférencié, vaisseaux) distendent extérieurement la paroi du coelome sous forme d'une colonne ovoïde aux deux extrémités, appelée le corps de Wolff ou colonne mésonéphrotique . - Déjà définitif pour certains vertébrés (à développement larvaire libre) il semble fonctionnel au moins à une période de la vie embryonnaire dans toutes les classes des vertébrés. - Le mésonéphros se différencie plus tard que le pronéphros (bien que cette notion soit discutable chez l'homme, eu égard à un stade pronéphrotique quasiment avorté). Il poursuit ses mécanismes de différenciation alors que l'étage sous jacent métanéphrotique a déjà entamé sa propre évolution. A la 5ème semaine, le mésonephros s'étend du 6ème segment cervical jusqu'au 3ème segment lombaire. Il recouvre ainsi partiellement l'étage pronéphrotique. Les néphrotomes mésonephrotiques ne sont jamais en communication avec le coelome par une néphrostome et se différencient in situ dans la zone mésenchymateuse du corps de Wolff. Chaque néphrotome s'organise d'abord en une vésicule. Il existe une vésicule pour chaque segment. Mais par la suite on en compte plusieurs, peut-être par bourgeonnement ou division des vésicules initiales. Les vésicules vont alors subir une série de modifications. Elles prennent un aspect piriforme, développent un court tube latéral, qui s'unit au canal mesonéprotique prééxistant. Le mur interne de chaque vésicule s'élargit et est invaginé par des anses capillaires qui forment ainsi un glomérule néphrotomial. Le néphrotome mésonephrotique prend alors une configuration en "S". Le devenir ultérieur du mésonéphros sera envisagé avec l'organogénèse de la gonade. Toutefois, disons qu'à partir de la moitié de la 5ème semaine le mésonephros commence à dégénérer jusqu'à la 8ème semaine. Quelques tubes persistent et formeront des reliquats embryonnaires. Cette dégénérescence fait suite à l'exclusion du peloton vasculaire hors de la capsule de Bowmann. Le mésonephros humain est transitoirement fonctionnel et élimine l'urine. Mais le débit urinaire est excessivement faible. Ceci s'explique par la basse pression artérielle dans la circulation embryonnaire. 81

Par ailleurs, Dans la zone caudale, une partie des tubes persiste et peut être subdivisée en 2 zones : - la zone craniale ou épigénitale : 5 à 12 tubes persistent. Ils sont à l'origine des tubes droits du testicule et des cones efférents. Les deux tubes supérieurs sont à l'origine de vestiges embryonnaires : lers canaux aberrents supérieurs. - la zone caudale, ou paragénitale, se sépare du canal de Wolff pour former : - le paradidyme chez le male - le paraophore chez la femelle Certains néphrotomes restent fixés au canal de Wolff et forment les canaux aberrants inférieurs (dans les deux sexes).

IV-4 - METANEPHROS C'est l'ébauche du rein définitif des reptiles, oiseaux, mammifères. Il a deux origines : - Le diverticule urétéral ou diverticule métanéphrotique, évagination de la partie caudale du canal de Wolff au niveau du 28e somite - Le tissu métanephrogène ou blastème métanéphrogène, épaissisement de la partie caudale de la lame métanéphrogène dans la zone sous-jacente au mésonephros. A un stade voisin de 4 à 5 mm (début de la 5ème semaine), apparait un bourgeon creux dans la zone postéro médiane du canal de Wolff et à sa jonction avec le cloaque : le bourgeon ureteral. Ce bourgeon se développe et s'accroit dorsalement puis prend une direction craniale. En même temps son point de jonction avec le canal de Wolff se déplace pour devenir postero-latéral au canal mésonéphrotique. Ainsi se forme le diverticule ureteral. L'élongation du bourgeon ureteral est surtout consécutive à l'accroissement actif de son extrémité craniale Peu après, la partie craniale du diverticule ureteral s'élargit en massue et entre en contact avec le tissu métanéphrogène encore de type blastematique. Le blastème métanéphrogène s'étage sur le 1/4 caudal de la lame néphrogène. Le blastème métanéphrogène subit alors un déplacement vers le haut ("ascension" du rein, voir plus loin) qui l'amène dans une zone dorsale par rapport à la partie caudale du mésonephros (mais il reste en avant de l'artère ombilicale). 82

A : étage pronéphrotique C : étage métanéphrotique

B : étage mésonéphrotique

1 : canal de Wolff 2 diverticule urétéral 3-4 : cloisonnement du cloaque par l'éperon périnéal en zone uro-génitale antérieure (3) et rectale postérieure (4)

Dès qu'elle est entrée en contact avec le blastème métanéphrogène, l'extrémité du diverticule urétéral subit des modifications. Cette extrémité se divise en deux, en un bourgeon caudal et un bourgeon cranial qui vont être l'ébauche des 2 grands calices du rein définitif. Rapidement (à partir de la 7ème semaine), chaque bourgeon, par dichotomisations successives, va donner naissance à plusieurs générations de rameaux (une trentaine de générations ou même plus) qui pénètrent et envahissent le blastème métanéphrogène. Cette dichotomisation se poursuit jusqu'au 5ème mois de la vie foetale. Par ses rameaux de divisions, le diverticule ureteral est ainsi à l'origine des voies collectrices du rein. Le mécanisme précis est illustré sur la figure ci-contre, avec la légende correspondante associée

BM

Les extrémités (1) des branches du diverticule urétéral (DU) repoussent le blastème métanéphrogène (BM) qui se condense en coiffes métanéphrogènes (2). La coiffe métanéphrogène s'applatit et deux masses se détachent latéralement formant les vésicules rénales (3) Chaque vésicule rénale s'allonge et s'unit à la branche adjacente du diverticule urétéral qui deviendra alors un tube collecteur (de l'urine produite par chaque néphron). L'extrémité borgne de chaque vésicule est invaginée par un peloton vasculaire (4) et se transforme en capsule rénale (5) ; l'ensemble (capsule + peloton vasculaire = 4 + 5) forment les corpuscules de Malpighi du rein définitif (5). Simultanément, chaque vésicule rénale s'allonge et forme plusieurs segments : le tube contourné distal (6), le tube contourné proximal (7) ; et entre les deux, l'anse de Henlé (8). La répétition segmentaire du processus aboutit à la formation de plusieurs générations de néphrons (corpuscule + tube proximal + anse de Henlé + tube distal), issus du blastème métanéphrotique mais débouchant dans les canaux collecteurs qui ne sont pas autre chose que les branches de division du diverticule urétéral (donc d'origine mésonéphrotique ou même pronéphrotique si on retient la pôssible initiation du canal de Wolff dans le pronéphros). Ainsi se constitue le rein définitif, sachant que les premières générations de division du diverticule urétéral sont partiellement abortives, se dilatent et sont à l'origine des cavités internes du rein (calices rénaux).

Le diverticule ureteral proprement dit, formera l'uretère. La zone de première division craniale du diverticule est à l'origine du bassinet. Les rameaux de 1ère division constituent l'ébauche des 2 grands calices du rein. 83

7

8

DICHOTOMISATION DU DIVERTICULE URÉRÉRAL (DU) ET DIFFÉRENCIATION DU BLASTÈME MÉTANÉPHROGÈNE (BM)

Quant à la seconde génération de division du tube urétéral, elle sera à l'origine des petits calices. Le blastème métanéphrogène va alors se différencier sous la poussée des extrémités craniales des rameaux de division du diverticule ureteral. Il formera progressivement la corticale du rein définitif. Le schéma ci-contre fournit une schématisation des néphrons, structures fonctionnelles du rein définitif, avec les origines embryologiques respectives. L'organogénèse complète du rein définitif sera reprise dans le cours d'histologie spécialisée (PCEM2).

84

EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : à partir du 4e mois --- V --Devenir de l'entoblaste posterieur : transformation du cloaque

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La partie terminale de l'intestin postérieur primitif est dilatée et forme le cloaque. Le cloaque ne débouche pas à l'extérieur du corps de l'embryon car il est limité dans la zone inféro-ventrale par la membrane cloacale, où se juxtaposent les feuillets ento et ectodermiques. A la limite supéro-ventrale du cloaque, débouche le canal allantoïdien, sous le canal vitellin. Le canal allantoïdien met en communication l'intestin primitif avec la vésicule allantoïdienne. La zone située entre le canal allantoïdien et le canal vitellin, formée d'un revêtement entodermique interne et mésodermique externe, s'abaisse rapidement à l'intérieur du cloaque; cette zone constitue alors l'éperon perineal. Sous l'ouverture du canal allantoïdien, au dessus de la membrane cloacale apparait le tubercule génital. Il est constitué par un épaississement et une prolifération de la zone de réflexion du feuillet mésodermique dans cette région ; cet épaississement est recouvert par le feuillet ectodermique. Il sera à l'origine d'une partie des organes génitaux externes (voir le cours de biologie de la reproduction). Comme nous l'avons déjà vu, entre le stade 4 et 5 mm (début 5ème semaine), le canal de Wolff vient s'aboucher sur la face latérale du cloaque à la limite entre la ligne médiane et le tiers antérieur de la paroi latérale du cloaque. Dès ce stade, l'éperon périneal s'accroit et s'abaisse dans la cavité cloaquale. Au stade 6 mm , l'extrémité inférieure de l'éperon perineal est au niveau de l'abouchement du canal de Wolff. Au stade 8 mm (fin de la 5ème semaine) il ne reste qu'une très étroite continuité entre le rectum et la cavité uro-génitale : le passage cloacal. Au stade 16 mm (fin de la 6ème semaine), l'éperon perineal rejoint la membrane cloacale (en fait sans réellement l'atteindre). Avec une vision grossière, tout se passe comme si cet éperon fusionnait avec l'endoderme de la membrane cloacale.

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Stade 1.8 mm PARTIE BASSE DU CORPS DE L'EMBRYON : Stades 1.8 mm, 16 mm, 25 mm - formation de la zone urogénitale et rectale - mise en place des voies basses urinaires et génitales 1 : zone vésicale du sinus urogénital 2 : rectum 3 : membrane cloacale 4 : membrane uro-génitale (disparue au stade 25mm) 5 : membrane anale (disparue au stade 25mm)

6 : éperon périnéal 7 : diverticule urétéral 8 : canal de Wolff 9 : canal allantoïdien (ouraque) 10 : zone de trigone 87

L'éperon périneal participe ainsi largement à la division du cloaque primitif en deux cavités : - cavité postérieure et dorsale, ébauche du rectum et du canal anal. - cavité antéro ventrale : le sinus urogénital primitif. La membrane cloacale est alors elle-même subdivisée - en une zone postérieure : la membrane anale - en une zone antérieure : la membrane uro-génitale La zone de fusion entre membrane cloacale et éperon perineal représente l'ébauche du périnée.1 Dès la fin de la 6ème semaine, il est possible de distinguer 3 étages dans le sinus urogénital primitif. - un étage supérieur,urinaire qui sera à l'origine de la vessie - un étage moyen, plus retréci, en regard de l'abouchement des canaux de Wolff ; c'est la zone pélvienne à l'origine de l'urèthre membraneux et pelvien - un étage inférieur qui s’évase et est à l'origine du sinus uro-génital proprement dit. Au cours de ce développement, la membrane cloacale subit une rotation : primitivement dans le prolongement de la paroi ventrale abdominale, elle vient ensuite faire face à la région caudale et postérieure. Cette rotation facilite la division du cloaque en rapprochant la membrane cloacale de l'extrémité inférieure de l'éperon périnéal (cf les flèches sur la figure de la page 71). Par suite du développement du cloaque et de la zone vésicale, la partie basse du canal de Wolff est incorporée à la paroi vésicale. Le canal de Wolff est incorporé à la paroi postérieure de la vessie dans sa portion comprise entre l'abouchement primitif du cloaque et le diverticule ureteral. Du fait de cette incorporation, les canaux de Wolff et les uretères s'abouchent séparément dans la paroi du sinus uro-génital. (figure de la page suivante) - Les canaux de Wolff, dont les deux orifices dans le sinus restent adjacent, s'abouchent dans la zone pélvienne du sinus uro-génital, futur urethre membraneux. - Quant aux uretères, ils remontent et se latéralisent sur la paroi vésicale. En outre, par suite de cette incorporation une partie du mur dorso-postérieur de l'étage vésical et de l'étage pelvien sont constitués d'un revêtement mésodermique, après formation des vésicules séminales : cette incorporation mésodermique correspond à la zone du Trigone, zone triangulaire dont les deux sommets latéraux sont représentés par les orifices d'abouchement des uretères, le sommet inférieur par l'orifice adjacent des canaux de Wolff devenus alors les canaux éjaculateurs. Dans la suite du développement, la zone vésicale s'aplatit dans le sens dorso-ventral pour former la vessie définitive, sous la poussée et le développement de la masse intestinale. Les feuillets mésodermiques et ectodermiques sus-jacents au tubercule génital et situés au-dessous du canal allantoïdien constituent le mur sous-ombilical de la paroi abdominale. Le canal allantoïdien s'obturera et formera un cordon fibreux (l'ouraque) qui relie la partie supérieure de la vessie à l'ombilic. Le devenir de l'étage pelvien du sinus uro-génital et sa zone basse seront envisagés avec le développement des glandes sexuelles annexes et avec la formation des organes génitaux externes. 1

Cette zone de jonction est en fait beaucoup plus complexe. Des replis formés à partir de la zone basse et latérale du cloaque participent au processus de fusion avec l'éperon périnéal : voir le chapitre tératogénèse et déficits de cloisonnement du cloaque

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som

AIP

MIP

CM

PARTIE BASSE DU CORPS DE L'EMBRYON : 8ème SEMAINE Représentation spatiale du cloisonnement du cloaque (flêche) par le diverticule urétéral. Noter : 1 - la position de la colonne mésonéphrotique (corps de Wolff ; CW) au sein duquel on reconnait les néphrons mesonéprotiques et le canal mésonéphrotique (canal de Wolf) qui va déboucher dans la zone dilatée de la future vessie (V), 2 - le début d’ascension du métanéphros (rein définitif ; RD) sous la poussée du diverticule urétéral (DU) ; le rein métanéphrotique commence à s’insinuer sous la colonne mésonéphrotique. 3 - l’individualisation de la zone anale (ZA) et uro génitale (ZUG). Le tubercule génital est clairement visible (TG), sans préjuger du sexe à ce stade.

spl

CV

Bien d’autres éléments figurent sur ce schéma (mais risquent C A d’être gommés par la technique de reproduction). Il est en particulier possible de suivre les rapports de la TG splanchnopleure (spl) et somatopleure (som) avec respectivement l’entoblaste de l’anse intestinale primitive (AIP) et la pa- Z U G roi ectodermique. ZA Le mesentère intestinal primitif (MIP) est aussi bien visible, de même que les positions repectives du canal vitellin (CV) et allantoïdien (CA).

V CW

RD

.

89 89

DU

S T A D E 23 : FIN DE LA 8ème SEMAINE

S T A D E CARNEGIE 23

1 - vessie ( zone vésicale du sinus urogénital ) 2 - zone du trigone 3 - tubercule génital 4 - zone pelvienne du sinus urogénital ( urètre) 5 - Sinus urogénital proprement dit 6 - membrane urogénitale 7 - membrane anale 8 - canal anal 9 - rectum 10 - mésonéphros 11 - canal de Wolff 12 - métanéphros

13 - canal urétéral

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : à partir du 4e mois --- VI --Premiers stades de developpement de la gonade

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Au cours de la différenciation de la gonade deux stades successifs peuvent être envisagés : 1 - un premier stade ou stade indifférencié: De l'embryon de 4 à 5 mm (4 semaines), à l'embryon de 17 mm (7 semaines) A ce stade on ne peut encore préjuger du sexe de l'embryon 2 - un deuxième stade de différenciation, dans le sens mâle ou femelle. Ce stade débute au 45 ème jour environ

VI - 1 STADE INDIFFÉRENCIÉ Les éléments primaires de l'ébauche gonadique dérivent : - de l'épithélium germinatif épaississement d'abord unistratifié de l'épithélium coelomique en regard de la partie moyenne du mésonéphros - des cellules germinales dont nous envisagerons l'origine ultérieurement - d'une contribution mésonéphrotique. La première ébauche reconnaissable de la gonade apparait au stade 4 à 5 mm (fin de la 5ème semaine). Le feuillet mésenchymateux de recouvrement de la colonne mésonéphrotique ( corps de Wolff) dans sa partie moyenne (1/4 médian) se transforme en un épithélium : l'épithélium coelomique. Cet épithélium coelomique s'accroit rapidement formant un épithélium pluristratifié : l'épithélium germinatif. En même temps la basale de l'épithélium disparait et des cordons cellulaires prolifèrent à partir de l'épithélium : ce sont les cordons sexuels I. Ces cordons sexuels pénétrent à l'intérieur du mésenchyme indifférencié de la zone ventrale du corps de Wolff; on assiste en même temps à une condensation du mésenchyme de la zone d'interpénétration. 92

Au cours de ce développement, les cellules germinales sont venues coloniser l'épithélium germinatif et les cordons sexuels. Les cellules germinales dérivent d'une zone entoblastique extraembryonnaire située sur le versant caudal (plancher) de la vésicule ombilicale (ou vitelline), à proximité de la zone de réflexion qui la sépare de la vésicule allantoïdienne. Les cellules germinales primordiales migrent ensuite entre splanchnopleure et epithélium entoblastique de l’intestin primitif, puis dans le mésentère intestinal primitif (voir aussi figure page 89 pour mieux situer ce parcours), pour venir rejoindre le corps de Wolf dans le territoire où va se différencier l’épithélium germinatif (également appelé zone de la crête génitale) L'épithélium germinatif, les cordons sexuels I, le mésenchyme associé constituent ainsi Vésicule l'ébauche de la gonade encore indifférenciée. allantoïdienne Un sillon se creuse à la périphérie de la gonade la séparant du corps de Wolff proprement dit. Au cours de l'individualisation de la gonade, les derniers canaux mésonéphrotiques du corps è de Wolff poursuivent leur régression. Le sillon limitant la gonade continue à se creuser tandis que le corps de Wolff régresse. Ce phénomène aboutit à la formation d'un méso : c'est le futur mesorchium ou mesovarium. Ce méso relie l'ébauche de la gonade à la paroi postérieure du coelome embryonnaire. Dans la paroi du méso persistent des vestiges des tubules mésonéphrotiques : ils constitueront les premières voies excrétrices du testicule chez le mâle et ne persistent qu'à l'état de reliquats embryonnaires chez la femelle. Par la suite, - le développement de la surrénale - l'ascension du métanéphros (il est bien visible sur la figure 4 de la page précédente) - ainsi que l'augmentation de taille de la gonade, latéralisent cette dernière à l'intérieur de la cavité coelomique.

VI - 2 DÉVELOPPEMENT DANS LE SENS MÂLE ET FORMATION DU TESTICULE. (figure page suivante : 1 et 2) Déjà dès le stade 15 mm lorsque l'évolution se fait dans le sens mâle, le mésenchyme séparant les cordons sexuels I se condense pour former des faisceaux fibreux qui lobulent la glande. Au stade 25 mm, un tissu fibreux dense sépare l'épithélium germinatif des cordons sexuels : ce tissu constitue la future albuginée testiculaire. Exclu du restant de la gonade l'épithélium germinatif dégénère. Les cordons sexuels, où ont migré les cellules germinales forment les cordons testiculaires (futurs tubes séminifères). Les cellules germinales sont incluses dans la paroi des cordons testiculaires. Les cordons testiculaires se dirigent dans le mesorchium, où ils s'anastomosent pour former un réseau : le rete testis. Le rete testis ne se canalise que tardivement au stade 50 à 80 mm. Il vient s'anastomoser avec les tubules restant de la zone épigénitale du mésonéphros qui constituent les cones efférents du testicule. Les cones efférents sont en continuité avec le canal de Wolff qui représentera le canal déférent, canal excréteur du testicule. 93

VI - 3 DÉVELOPPEMENT DANS LE SENS FEMELLE ET FORMATION DE L'OVAIRE. (figure 3 et 4,) La différenciation dans le sens femelle est plus tardive. Les cordons sexuels I, moins segmentés que chez le male, vont être refoulés vers le centre de la gonade où ils sont fragmentés en amas par le tissu mésenchymateux environnant. Ils vont progressivement dégénérer pour former, au centre de la gonade, un élément vestigial : le rete ovarii. Le centre lui-même de l'ébauche de la gonade (ou médullaire) va progressivement prendre l'aspect d'un stroma vasculaire. Contrairement à la différenciation du testicule, l'épithélium germinatif conserve ses potentialités : il émet une nouvelle génération de cordons cellulaires, les cordons sexuels corticaux ou cordons de de Pflüger, plus massifs qui restent dans la zone corticale de l'ovaire. Ces cordons cellulaires secondaires contiennent également des gonocytes. Les gonocytes donneront les ovogonies tandis que les cellules de l'épithélium donneront les cellules folliculaires. GONADE : Différenciation dans le sens male (1, 2) et femelle (3, 4) 1 : métanéphros ; 2 : canal mésonéprotique (c. Wolff) ; 3 : canal paramesonéphrotique (c. Müller) ; 4 : Rete Testis ; 5 : ReteOvarii ; 6 : cordons testiculaires ; 7 : cones efférents ; 8 : albuginée testiculaire ; 9 : cordons sexueles corticaux ; 10 : follicules primordiaux ; 11 : vestiges mésonéphrotiques ("structure en peigne" de Rosenmüller)

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : à partir du 4e mois --- VII --Premiers stades de développement des voies génitales

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Les voies génitales ont pour ébauche - Le canal de Wolff dont nous avons déjà vu le développement - Le canal de Müller Au cours du stade indifférencié, ces deux formations sont également représentées. Ce n'est qu'au cours de la différenciation dans le sens mâle ou femelle que des modifications se produisent : - Les canaux de Wolff persistent chez le mâle pour former les canaux déférents. Les canaux de Müller regressent pour n'être plus représentés que par des vestiges embryonnaires. - Au contraire, chez la femelle ce sont les canaux de Müller qui persisteront pour former les trompes, l'utérus et une partie du vagin. Les canaux de Wolff dégénèrent et ne laissent que quelques reliquats embryonnaires.

VII - 1 DEVENIR GENITAL DU CANAL DE WOLFF (Canal mésonéphrotique) VII - 1.1. CHEZ L'HOMME Comme nous l'avons vu, il débouche au niveau du cloaque. Plus tard, le développement de la partie haute du sinus uro-génital (zone vésicale) provoque l'incorporation de la partie basse du canal de Wolff dans la paroi du sinus. Ainsi, uretère et canal de Wolff débouchent séparément dans le sinus urogénital et le canal de Wolff (futur canal déférent et canal éjaculateur) débouche dans la partie moyenne du sinus urogénital primitif qui sera à l'origine de l'urètre pelvien et membraneux. Quant à la partie haute du canal de Wolff, elle s'est connectée avec le rete testis par l'intermédiaire des tubes droits et cones efférents, dérivés de tubules mésonéphrotiques au cours de leur dégénérescence au plan de la fonction urinaire. Cette zone supérieure du canal de Wolff s'allonge considérablement, prend un aspect contourné en pelotte et forme, avec les cônes efferents l'épididyme. Les tubes mésonéphrotiques restants, non connectés avec le canal de Wolff persistent sous forme de vestiges. VII - 1.2 CHEZ LA FEMME. Le canal de Wolff commence à dégénérer à partir du stade 30 mm (8ème semaine). Cette régression se poursuit ultérieurement jusqu'au stade 70 mm. Cependant, avant le stade 30 mm, l'inclusion de la partie basse du canal de Wolff avait été à l'origine du trigone de la vessie, le diverticule uretéral s'étant développé antérieurement pour former l'uretère.

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VII - 2 DEVENIR DU CANAL DE MÜLLER (Canal paramésonéphrotique) VII - 2.1 CHEZ LA FEMME. La première ébauche du canal de Müller apparait chez l'embryon de 5 mm (fin de 4e, début de 5e semaine). Cette première ébauche débute par un épaississement de l'épithélium coelomique qui s'invagine et pénètre le corps de Wolff (colonne mésonéphrotique) près de son extrémité craniale. Cet épaississement va rapidement former une colonne pleine et descendante, parallèle au canal de Wolff, et progressant vers la région caudale en suivant une direction parallèle et externe au canal de Wolff. Au cours de son accroissement caudal, la colonne se canalise : elle forme alors le canal de Müller ou canal paramésonéphrotique. La zone primitive d'invagination de la colonne constitue l'orifice d'ouverture du canal de Müller dans la cavité abdominale: c'est le futur orifice tubaire, avec le pavillon de la trompe. Au niveau de l'extrémité caudale du corps de Wolff, le canal de Müller croise ventralement le canal de Wolff, rejoignant la région médiane de l'embryon où il s'accole longitudinalement avec le canal de Müller symétrique (stade 10mm, 6e semaine) Dans cette zone basse, les canaux de Müller fusionnent partiellement et un septum temporaire sépare les deux lumières. Ce septum disparait beaucoup plus tard (stade 56 mm). Il se forme ainsi dans la zone basse des canaux de Müller, un canal unique, le canal utéro-vaginal limité par un épithélium cubique. Ce canal utéro-vaginal est situé en arrière de la zone haute du sinus uro-génital (zone vésicale). Son extrémité caudale borgne entre directement en contact avec le mur postérieur de la région basse du sinus uro-génital proprement dit où elle forme une surélévation bombant à l'intérieur de la cavité du sinus : le tubercule müllerien. On peut dès lors reconnaître 3 zones dans le canal de Müller : - La zone supérieure, verticale - La zone médiane, horizontale - La zone inférieure, verticale, fusionnée avec le canal de Müller symétrique. Les deux premières zones sont à l'origine des trompes. La dernière, ou canal utéro-vaginal, formera la totalité de la muqueuse utérine, mais aussi, par sa partie la plus basse, le 1/5 supérieur du vagin. VII - 2.2 LE CANAL DE MÜLLER CHEZ L'HOMME Jusqu'au stade 27 mm, le développement est identique dans les 2 sexes. Par la suite le canal de Müller dégénère dans sa presque totalité. L'extrémité supérieure des canaux persistera sous une forme vestigiale : l'hydatide sessile du testicule. La partie moyenne disparaîtra en totalité. Quant à la partie basse et fusionnée des canaux de Müller, elle formera un reliquat : l'utricule prostatique. 97

DEVENIR DU CANAL DE WOLFF ET DU CANAL DE MÜLLER A la 6ème semaine les canaux de Wolff et de Müller sont à leur maximum de développement. Noter chez le mâle, la connexion entre le canal de Wolff (4) le mésonéphros et la glande génitale (2). Chez la femelle l'ovaire (1) n'entre pas en continuité avec le système Wolffien. La partie basse du canal de Müller (3) fusionne avec le canal adjacent pour former le canal utéro-vaginal. L'extrémité basse du canal utéro-vaginal est fermée et bombe dans le sinus urogénital au niveau du tubercule Müllerien (5). Par la suite : - Le canal de Wolff dégénère chez la femelle. Seuls persistent les vestiges des zones hautes et basses du canal - Le canal de Müller dégénère chez le mâle. Seuls persistent des vestiges de la partie haute, ainsi qu'une partie du canal utérovaginal.

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : à partir du 4e mois --- VIII --Devenir des cavites embryonnaires de la 4ème à la 8ème semaine - Formation du cordon embryonnaire 99

Au cours du deuxième mois de la vie intra utérine, après la délimitation du corps de l'embryon, le pédicule embryonnaire s'allonge progressivement. La vésicule ombilicale qui n'augmente plus de volume est rapidement incluse dans le pédicule. Simultanément la cavité amniotique subit une extension volumique considérable (notons que le rein embryonnaire élimine l'urine primitive dans l'amnios) qui aboutit au recouvrement du pédicule embryonnaire par les cellules de l'épithélium amniotique. En bout de compte, le cordon ombilical est constitué par un axe vasculaire (artères + veines ombilicales) et mésenchymateux, contenant les reliquats du canal vitellin et de la vesicule ombilicale. Il est finalement revêtu par l'épiblaste ammniotique.

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EMBRYOLOGIE DESCRIPTIVE : TERATOGENESE

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LES EMBRYOPATHIES : GÉNÉRALITÉS Les malformations congénitales correspondent à des anomalies morphologiques marquantes observables à la naissance. Selon les critères de l’OMS on estime leur pourcentage moyen à 3% des naissances (mais ce chiffre n’est qu’un simple ordre de grandeur, variable selon les pays, les régions, et globalement selon les conditions environnementales, sanitaires et de diagnostic). En principe la malformation est irréversible, imposée par l’aberration du programme de développement et différenciation au cours de la vie intra-utérine. Mais les progrès de la médecine et de la chirurgie ont beaucoup révolutionné le devenir des malformations (par exemple les becs de lièvre, de nombreuses malformations cardiaques, des malformations liées au déficit de cloisonnement du cloaque, etc. Les causes des malformations restent parfaitement inconnues pour au moins 60% des cas observés. Pour les autres cas, les causes purement génétiques représentent environ 10% des situations, de même que les causes environnementales ; les 20% restant sont clairement liées à des causes multifactorielles. Il est plus intéressant de regrouper les malformations en étiologies intrinsèques (malformations primaires) et en étiologies extrinsèques (malformations secondaires). - Les malformations primaires sont liées à des anomalies génétiques de l’ADN (mutations monogéniques recessives ou dominantes, autosomiques ou liées au sexe ; mutations polygéniques) ou de la structure et/ou du nombre des chromosomes. - Les malformations secondaires sont liées à l’interférence de facteurs exogènes sur un embryon qui a priori aurait eu un développement normal. Il s’agit des maladies de la mère (diabète par exemple) mais surtout des agents tératogènes : radiations (cf. Hiroshima), toxiques (certains médicaments, hormones, vitamines, l’alcool et divers produits chimiques), agents infectieux (toxoplasmose, rubéole), etc. - Enfin, il convient de signaler un nouveau groupe de maladies génétiques congénitales : celle liées à des mutations du génome mitochondrial (certaines myopathies, des encéphalopathies, etc., uniquement transmises par la mère) Néanmoins cette classification reste ambigüe. En bout de compte toutes les étiologies se soldent par une atteinte du programme de développement : de près ou de loin elles touchent la machinerie moléculaire duplicationnelle et/ou transcriptionnelle. Les chapitres suivants n’ont aucune prétention exhaustive. Ils présentent quelques cas de malformations parmi les plus fréquentes à titre d’initiation à l'embryologie clinique.

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LES EMBRYOPATHIES AU COURS DES TROIS PREMIERES SEMAINES I - GÉNÉRALITÉS IL Y A PEU OU PAS DE MALFORMATIONS AU COURS DES 2 PREMIÈRES SEMAINES : En effet, les atteintes de l’embryon précoce sont pour la plupart incompatibles avec la viabilité. Inversement, LA MORTALITÉ des embryons précoces anormaux est très importante à ce stade, aboutissant à une élimination abortive spontanée, passant très souvent inaperçue C’EST SEULEMENT AU COURS DE LA 3ÈME SEMAINE QUE LE RISQUE DE TÉRATOGÉNÈSE AUGMENTE considérablement pour atteindre un maximum dans la 4ème semaine, et ne devenir moins signifiant qu’après 8 semaines. Notons cependant deux cas d’embryopathies précoces : la môle hydatiforme et la régression caudale. II LA MOLE HYDATIFORME : II-1 Définition : - Trophoblaste (placenta) aberrant avec embryon absent. Les villosités placentaires s’hypertrophient, deviennent turgescentes, avec un aspect en grappe de gros grains gorgés d’eau et plus ou moins translucides - Le diagnostic clinique est, - évoqué face à : HTA +++, oedèmes, saignements vaginaux chez la mère, - confirmé par : taux +++ en hormones gonadotropes II -2 Les différents types de môle hydatiforme et leur évolution : (voir page 5) MOLE HYDATIFORME COMPLÈTE : = Formule chromosomique à 2N où tous les chromosomes sont paternels, avec deux explications : - Fécondation dispermique - Fécondation monospermique, avec élimination du pronucléus femelle - 103 -

MOLE HYDATIFORME INCOMPLÈTE : = Fécondation de l’ovocyte par deux spermatozoïdes >> EMBRYON TRIPLOïDE avec un début de développement embryonnaire des avortement plus tardif (4 à 6 mois), et quelques rares cas de naissances triploïdes. DE LA MOLE HYDATIFORME A LA MALADIE TROPHOBLASTIQUE - Il s’agit d’une évolution morbide qui peut apparaître aprés avortement spontané ou après cure chirurgicale d’une môle (importance de toujours réaliser une bonne “révision utérine” pour éviter le risque de laisser en place des débris placentaires) - Cette évolution s’effectue vers un développement tumoral - Tumeurs généralement bénignes dans les môles incomplètes - Mais malignité cancéreuse très fréquente dans les môles complètes : de la simple môle invasive au redoutable choriocarcinome. II-3 Môle hydatiforme et notion d’empreinte génomique Il est clair que la présence dans une môle complète du seul génome paternel aboutit, malgré une formule à 2N chromosomes, à une devenir embryologique totalement orienté vers le développement du seul trophoblaste C’EST UN ARGUMENT POUR PENSER QUE LES LOTS DE CHROMOSOMES MATERNELS ET PATERNELS PEUVENT JOUER DES RÔLES DIFFÉRENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT PRÉCOCE - Mère > embryoblaste - Père > trophoblaste La notion d’empreinte génomique revêt une importance toute particulière dans de nombreuses pathologies génétiques. La notion sera abordée dans le cours sur le chromosome fonctionnel. III DES GASTRULATIONS ANORMALES : - Les défauts de mise en place du mésoblaste au cours de la 3e semaine sont exceptionnellement observés, et ce, pour les raisons invoquées dans l’introduction : la mise en place du mésoblaste conditionne trop le devenir de l’embryon. Les anomalies majeures de gastrulation aboutissent à l’avortement de l’embryon précoce. C’est a coup sur le cas pour toute viciation du mésoblaste cranial formé à partir de la partie antérieure de la ligne primitive et du noeud de Hensen (il conditionne le développement du coeur, celui du système nerveux, une bonne métamérisation, etc...) - 104 -

- Cependant des dysplasies caudales sont parfois observées, presque toujours liées à un trouble du contrôle génique de la gastrulation (ce contrôle sera revu en embryologie causale). Les anomalies observées vont, - de syndromes frustres de régression caudale, avec des degrés variables d’atteintes des vertèbres lombaires et sacrées, souvent une imperforation anale, et des atteintes rénales variables (= Syndrome V.A.R.), - à l’anomalie majeure représentée par la sirénomélie (photographie ci-dessous), où on observe une déficit majeur de différenciation de toute la partie basse du corps (l’agénésie totale du métanéphros, donc du rein définitif, rend l’anomalie non viable après la naissance, même si le foetus atteint le terme), - en passant par des anomalies plus complexes qui associent à la régression caudale (VAR) des atteintes trachéales (fistules) et oesophagiennes (atrésies), aboutissant au syndrome V.A.T.E.R., et parfois même à des anomalies multiples encore plus complexes.

Sirénomélie

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Mécanismes hypothétiques de constitution d’une môle - 106 -

EMBRYOPATHIES : TROUBLES DE LA FERMETURE DU TUBE NEURAL Ces troubles apparaissent surtout pendant la 3e semaine et la 4e semaine de gestation. Un défaut de maturation de l’épithélium neural aboutit généralement à un déficit d’induction de l’arc vertébral postérieur (la chorde est inductrice sur le formation du corps vertébral à partir du sclérotome, l’arc postérieur est davantage contrôlé par le tube nerveux lui-même) Toute situation où le canal vertébral est dorsalement ouvert correspond à un SPINA-BIFIDA. Mais toutes les anomalies précoces du système nerveux ne sont pas liées à un spina-bifida, en particulier certaines anomalie comme l‘hydrocéphalie, résultent d’un mauvais écoulement et une mauvaise résorption du liquide céphalorachidien contenu dans le tube neural et les cavités cérébrales Il existe différents niveaux de gravité du spina bifida, qui sont : 1 - dépendantes de la localisation sur l’axe nerveux et de l’étendue de la lésion. Les formes hautes et cérébrales étant bien sur les plus graves. - absence totale de fermeture de la gouttière neurale = craniorachischisis - absence totale de fermeture dans la zone des vésicules cérébrales = Cranioschisis et anencéphalie - absence de fermeture dans la zone de la moelle épinière = rachischisis ou myeloschisis Plus simplement , on peut classer ces formes majeures de spina bifida sous le vocable de spina bifida aperta - 107 -

2 - dépendantes des tissus annexes concernés et de leur degré de différenciation final. Exemple du spina bifida lombo-sacré (le plus fréquent). Il peut revêtir plusieurs aspects : - du spina bifida occulta : absence de fusion d’un seul arc vertébral. Il passe presque inaperçu, seulement signalé localement et en surface par un angiome, un naevus pileux, ou une légère dépression - Au myelo méningocele où le tube neural et ses annexes forment une hernie kystique plus ou moins volumineuse sous un tégument cutané aminci ou même absent. - en passant par des formes intermédiaires où le tube nerveux reste en place dans le canal rachidien et où seulement les enveloppes méningées font hernie (méningocèle)

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EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS VASCULAIRES ET CARDIAQUES Ce sont des anomalies très fréquemment rencontrées et il n’est pas question dans ce cours d’établir une quelconque classification. Nous citons quelques embryopathies très caricaturales et aisément interprétables par les données de l’embryologie formelle. A - EMBRYOPATHIES VASCULAIRES : - Double crosse aortique (par absence de régression de l’aorte dorsale droite dans un stade précoce des arcs branchiaux). Provoque souvent une dysphagie par formation d’un anneau vasculaire plus ou moins rétréci autour de la trachée et de l’oesophage. - Coarctation de l’aorte = rétrécissement sévère de la paroi de l’aorte (l’insuffisance de développement du 4e arc est fortement suspectée ; voir embryologie formelle, vasculogénèse figure 19) avec déséquilibre hémodynamique +++ entre la partie haute du corps (tête et cou) et sa partie basse (principalement les membres inférieurs)

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B - EMBRYOPATHIES CARDIAQUES. Soyons brefs : q TOUTES LES PRINCIPALES ÉTAPES DU DÉVELOPPEMENT NORMAL DU COEUR SONT SUSCEPTIBLES DE GÉNÉRER UNE MALFORMATION ISOLÉE. Citons quelques exemples : - Déficit septal atrial, par insuffisance de prolifération du septum secundum, avec pour conséquence un débit persistant vers l’oreillette D. La surcharge du coeur droit finit par générer une insuffisance cardio-respiratoire - Déficit septal atrio-ventriculaire. Agénésie plus ou moins importante des bourrelets ascendants et descendants du septum intermédium, avec une communication interauriculaire et/ou interventriculaire. Fréquent dans les cas de Mongolisme. - Déficit septal ventriculaire. Une des malformations les plus fréquentes. - Anomalies des valves cardiaques (position et/ou qualité fonctionnelle de l’orifice). -Persistance du tronc artériel : septum aorticopulmonaire absent, donc septum interventriculaire incomplet ; mixage du sang D et G, qui est transmis simultanément dans l’aorte et le tronc pulmonaire. - 110 -

- Transposition des gros vaisseaux : Ventricule droit ouvrant dans l’aorte et ventricule gauche dans le tronc pulmonaire. Gravité +++. - Persistance du canal artériel. Observée isolément, la persistance de ce schunt est tout a fait exceptionnelle. q MAIS LES MALFORMATIONS CARDIAQUES SONT LE PLUS SOUVENT MULTIPLES CHEZ LE MÊME INDIVIDU L’exemple le plus classique est la “maladie bleue” ou tétralogie de Fallot. Elle associe : - un septum interventriculaire incomplet une sténose du tronc pulmonaire - un déplacement de l’aorte vers la droite (aorte à cheval) - une hypertrophie du ventricule droit. C’est la malformation cardiaque cyanogène la plus fréquente.

q LES CAUSES DES MALFORMATIONS CARDIAQUES SONT LE PLUS SOUVENT MULTIFACTORIELLES ET BIEN DIFFICILES A CERNER. Quinze pour cent seulement peuvent être attribuées à une mutation génique précise, ou à une aberration chromosomique ou à un agent mutagène et tératogène parfaitement identifié. - 111 -

EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS DES MEMBRES Les anomalies des membres sont parmi les plus fréquentes. I - CLASSIFICATION : Il convient de les classer en 3 grandes catégories : 1 MALFORMATIONS RÉDUCTRICES : Méromélies : partie de membre absente Amélies ou ectromélies : membre absent Phocomélie : membre court Hémimélie : arrêt de croissance des extrémités des membres Ectrodactylie : absence d’un ou plusieurs doigts ou orteils Adactylie : absence de doigts ou orteils 2 MALFORMATIONS SUNUMÉRAIRES : Polydactylie Phalanges surnuméraires (pouce à 3 phalanges) 3 DYSPLASIES DIVERSES : Syndactylie : fusion des doigts Gigantisme : excès de croissance d’une partie d’un membre Acrodolichomélie : mais ou pieds disproportionnés et trop grands

II - MÉCANISMES IMPLIQUES : Ils sont multiples, souvent intriqués 1 - Arrêt ou freination du programme de développement 2 - Arrêt ou déficience des mécanismes de différenciation 3 - Duplication du “patron de différenciation” 4 - Troubles trophiques : excès par hypervascularisation ou déficit par ischémie(bride d’un membre entouré à sa racine par le cordon ombilical) 5 - Retentissement de troubles plus généraux II - FACTEURS ETIOLOGIQUES : Ils sont multiples et souvent intriqués, - soit d’origine génétique. Familles avec polydactylie, syndactylie, pince de homard, etc - soit toxicologiques. Sensibilité +++ à certaines substances (anticonvulsivants, acide rétinoïque) PÉRIODE DE SENSIBILITÉ : de 4 À 8 SEMAINES La preuve formelle d’action d’une drogue et son implication dans l’apparition d’une malformation est cependant très difficile à faire. Surtout au niveau de chaque cas individuel. Le problème, quasiment historique, posé par la thalidomide mérite cependant d’être cité.

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LA THALIDOMIDE : UN CAS DÉMONSTRATIF TYPIQUE DU RISQUE TÉRATOGÈNE D’UN MÉDICAMENT La relation entre l’ usage du médicament et les malformations est statistiquement évidente : La consommation progressive de la drogue par les mères a précèdé l’apparition croissante des malformations. Inversement la disparition des malformations suit en quelques mois le retrait de la drogue du marché, confirmant bien le rôle tératogène de la thalidomide.

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Ce cas historique justifie pleinement les procédures de pharmacovigilance, avec l’obligation de tester sur l’animal l’effet tératogène éventuel de tout médicament potentiel avant autorisation d’essai thérapeutique humain. La même démarche qualité explique aussi que des contrôles de tératologie soient effectués épisodiquement sur des lots de médicaments déjà sur le marché. - 113 -

QUELQUES EXEMPLES DE MALFORMATIONS DES MEMBRES 1 MALFORMATIONS RÉDUCTRICES

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2 MALFORMATIONS SUNUMÉRAIRES :

3 DYSPLASIES DIVERSES :

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EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS DE LA FACE Il est facile d’en comprendre le mécanisme : les différentes malformations dérivent directement de l’absence de fusion des bourgeons primitifs formateurs de la face (voir cours d’embryologie formelle). Ces anomalies aboutissent le plus souvent aux “becs de lièvre” qui peuvent être classés en plusieurs entités en fonction : - de l’importance de la malformation (A) et du degré d’absence de fusion entre le processus médian intermaxillaire et un des bourgeons nasaux externes (ouverture plus ou moins totale de de la fente jusqu’à la narine), - de la nature bilatérale ou non de la fente (B), - de son extension plus ou moins importante en profondeur, avec absence de fermeture du palais par défaut de fusion des processus palatins avec le palais primaire (division palatine, C). La division palatine peut exister sans bec de lièvre externe (défaut de fusion postérieure des processus palatins sur la ligne médiane, D). La fente labiale médiane (F) résulte d’une agénésie plus ou moins importante dans la constitution du processus intermaxillaire (fusion précoce des 2 bourgeons nasaux internes).

E

La fente oblique ou grande fissure de la face résulte quant à elle d’un autre déficit de fusion, entre bourgeon maxillaire et bourgeon frontal (E)

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EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS OCULAIRES COLOBOME IRIEN C’est une anomalie oculaire mineure, plus ou moins étendue, et qui résulte de la persistance de la fente colobomique (voir cours d’embryologie formelle) CATARACTE CONGENITALE Elle se caractérise par des déformations et une opacification plus ou moins intense du cristallin par des structures fibro-conjonctives plus ou moins anarchiques MICROPHTALMIE Un déficit trophique dans la croissance de l’oeil aboutit à la formation d’un oeil qui peut n’avoir que la moitié ou les 2/3 du volume normal du globe oculaire ANOPHTALMIE On regroupe sous ce terme les anomalies majeures de l’organogénèse oculaire. Elles compromettent gravement la vision. Les 2 dernières représentant 2 monstruosités majeures, associées à d’autres malformations (malformations de l’encéphale), elles sont incompatibles avec la vie . APHAQUIE: absence de cristallin ANIRIDIE : absence d’iris CYCLOPIE : oeil unique frontal SYNOPHTALMIE : fusion médiane des deux ébauches oculaires

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EMBRYOPATHIES : DÉFICITS DE CLOISONNEMENT DU CLOAQUE Pour simplifier le cours d’embryologie formelle, nous avions décrit le cloisonnement du cloaque grâce à la descente de l’éperon périnéal. On sait désormais que le processus est un peu plus complexe et n’implique pas que l’éperon.

Le cloisonnement inférieur du cloaque résulte bien de la descente de l’éperon périnéal qui est aussi appelé pli de Tourneux. Mais le pli de Tourneux ne descend pas complètement jusqu’à la rencontre de la membrane cloacale. Latéralement à celle ci se forment 2 replis latéro-internes de la paroi du cloaque : les plis de Rathque (Droit et Gauche). C’est la fusion des plis de Rathque D et G avec l’extrémité du pli de Tourneux qui aboutit à une séparation dans la partie basse entre zone urogénitale antérieure et zone rectale postérieure; Cette zone de fusion des plis forme alors le septum uro-rectal. Des défauts de maturation et de fusion des différents plis aboutissent à plusieurs types d’anomalies. Elles ne sont pas exceptionnelles et sont redevables de la chirurgie. Elles sont illustrées sur les figures suivantes. - 118 -

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EMBRYOPATHIES : CONCLUSIONS GÉNÉRALES Il n’était pas question au travers de ce document de présenter une embryologie clinique complète mais simplement des éléments permettant de forcer une réflexion. 1 - l’oeuf humain est très sensible au risque tératogène. Il est clair qu’au travers de toutes les causes invoquées le processus de mutagénèse et l’atteinte de l’ADN restent presque toujours le primum movens de la malformation. Dans tous les cas, qu’il y ait ou non fragilité intrinsèque de l’ADN et du génome, un facteur d’aggression environnemental de l’ADN ne peut être négligé et/ou éliminé. 2 - Le risque d’apparition d’une situation tératogène dépend du moment précis où l’embryon et/ou le foetus est soumis à l’aggression. Les 2 schémas ci dessous montrent clairement la sensibilité différentielle au cours du développement : - les atteintes au cours des 2 premières semaines se soldent surtout par des stérilités et/ou des fausses couches (souvent inaperçues). Il est facile de comprendre que les dysfonctionnements engendrés sont incompatibles avec la vie ou la création de la vie (la môle hydatiforme représente une exception classique à cette statistique). - Le risque tératogène majeur se produit au stade réellement embryonnaire, c’est à dire du stade de la gastrulation (3e semaine) jusqu’à la fin du deuxième mois. C’est durant cette période qu’apparaissent les grandes malformations organiques. - Ultérieurement ce sont des anomalies plus sectorielles et fonctionnelles qui peuvent survenir. Les risques tératogènes diminuent. Ceci est facile à comprendre puisque au delà du stade embryonnaire, aprés entrée dans le stade foetal, tous les tissus et organes sont déjà en place. - Bien entendu, le risque d’apparition statistique d’une malformation est très exactement calqué sur le délai d’organogénèse et la date de mise en place de chaque ébauche (ou la devance très légèrement, eu égard à l’initiation toujours plus précoce de la programmation génétique d’une ébauche). Les délais sensibles figurent sur le schéma ci dessous, pour le système nerveux, pour l’oeil, pour le coeur et les membres, qui constituent des organes particulièrement exposés à la tératogénèse. - 121 -

QUELQUES GRANDS REPERES EN TERATOGENESE

Interprété d’aprés Tuchmann-Duplessis (1991)

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Nous le répétons, ce cours sur la tératogénèse et les embryopathies n’est nullement exhaustif. En fait, presque toutes les malformations ont été passées sous silence ! Nous n’avons pas parlé des déficit de fermeture de la paroi abdominale, des erreurs de maturation des arcs branchiaux, des malformations digestives, des malformations rénales et urinaires, des atteintes du squelette, de l’oreille, etc ! ... sans parler des anomalies très fréquentes des organes génitaux externes et internes. Il faut bien imaginer que pratiquement tous les organes, toutes les étapes du développement peuvent être touchées, souvent de façon plus ou moins associatives. Ce qui compte c’est de bien percevoir les mécanismes impliqués, saisir les risques potentiels encourus au cours d’une grossesse, donc d’être sensibilisé et être alors capable d’avoir une attitude préventive, primaire comme secondaire (information avant, et qualité de la prise en charge en cours de grossesse) face au risque de tératogénèse. C’est un rôle essentiel pour tout médecin généraliste. A l’heure de la communication et des réseaux, il ne nous semble pas utile d’apprendre par coeur un “catalogue” des malformations. Il s’agit là d’une époque révolue. N’oublions pas qu’il existe actuellement d’excellentes bases de données qui sont directement consultables sur internet. Tout médecin va être prochainement informatisé. Face à une embryopathie on n’est jamais dans l’urgence immédiate et une réponse à la seconde. Il suffira de savoir consulter la documentation, en ayant le back-ground nécessaire à l’interprétation des données présentées dans ces bases. Cette orientation de formation est aussi un des buts implicites de ce cours.

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