EMBRIOLOGIA -riassunti 2011--1

EMBRIOLOGIA -riassunti2010-2011

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RICHIAMO ALLA GONADOGENESI Le cellule che danno origine ai gameti si differenziano dallʼectoderma primario (epiblasto) alla 2ʼ settimana. Da qui migrano nel sacco vitellino e prendono il nome di cellule germinali primordiali. Nella 4ʼ settimana dal sacco vitellino ritornano nellʼembrione collocandosi nella parte posteriore del tronco allʼaltezza della 10ʼ vertebra toracica dove avranno origine le gonadi. (durante questʼultima migrazione alcune cellule possono arrestarsi prima dando origine a tumori- teratomi). Lʼarrivo delle cellule germinali primordiali in questa regione stimola lʼepitelio celomatico a proliferare formando cordoni sessuali primitivi (corticali e midollari) che avvolgono le cellule germinali priomordiali. I cordoni formano 2 rigonfiamenti dellʼepitelio celomatico, ai lati della colonna vertebrale e ventralmente al mesonefrio: le creste genitali che rappresentano gli abbozzi delle gonadi. Le cellule dei cordoni andranno a costituire le cellule follicolari dei follicoli ovarici nella femmina e le cellule del Sertoli dei tubuli seminiferi nel maschio.

GAMETOGENESI Insieme dei processi di meiosi e differenziazione che trasformano le cellule germinali primordiali in gameti (cellula germinale matura: spermatozoo - ovocita). La gametogenesi presenta sostanziali differenze nei due sessi, anche a livello cronologico: • SPERMATOGENESI (maschio) Inizia nella pubertà e continua per tutta la vita. Un ciclo di spermatogenesi ha una durata di 64 giorni ed è un processo che si compone di varie tappe 1. Mitosi degli spermatogoni 2. Meiosi degli spermatociti 3. Spermiogenesi degli spermatidi. Durante la pubertà aumenta notevolmente la produzione di testosterone a cui si devono: caratteri sessuali secondari, maturazione dei tubuli seminiferi, inizio spermatogenesi. Le cellule di Sertoli si differenziano in un sistema di tubuli seminiferi. Le cellule germinali fino a quel momento quiescenti vanno incontro a proliferazione e differenziamento a dare gli spermatogoni che si posizionano a ridosso della membrana basale nellʼepitelio dei tubuli seminiferi intercalati tra le cellule di Sertoli che li separano così dal lume dei tubuli. 1. Per mitosi dagli spermatogoni si originano gli spermatociti primari (cellule che si avviano alla meiosi) che completeranno la spermatogenesi mentre vengono gradualmente trasferite dalla parte basale a quella luminare dellʼepitelio dei tubi seminiferi. Durante il percorso avviene un processo di meiosi, con cui si ottengono gli spermatidi (spermatociti definitivi) e un processo di modificazione di questi ultimi, a dare infine gli spermatozoi, chiamato spermiogenesi. 2

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2. La meiosi si compone di due divisioni: Meiosi I: uno spermatocita primario dà origine a due spermatociti secondari con numero aploide di cromosomi (23) ancora duplicati (2n). Avviene il crossing over per gli spermatociti secondari presentano tra loro differenze geniche ancora maggiori. Meiosi II: i due spermatociti secondari si dividono (senza replicare il proprio DNA) dando origine a quattro spermatidi dal numero aploide di cromosomi a singolo filamento (1n). 3. La spermiogenesi permette di ottenere spermatozoi dotati di: Testa contenente il nucleo incappucciato da una struttura vescicolare apicale (acrosoma) contenente enzimi litici. Coda costituita da una struttura microtubulare, comprendente un segmento intermedio in cui sono presenti mitocondri disposti a spirale (producono lʼenergia necessaria alla motilità caudale). La smermatogenesi può considerarsi conclusa con lʼingresso degli spermatozoi nel lume dei tubuli seminiferi (spermiazione) (la maturazione finale dello spermatozoo prende il nome di capacitazione e consiste in modificazioni essenziali dellʼacrosoma: questa avviene nelle vie genitali femminili.) • OVOGENESI (femmina) È un processo discontinuo: inizia durante la vita fetale, attraversa un periodo di quiescenza fino alla pubertà e si completa ciclicamente ogni mese. Le cellule germinali, una volta formatesi le creste sessuali incominciano a proliferare e differenziarsi in ovogoni. Alla 12ʼ settimana gli ovogoni entrano in meiosi e si fermano in profase I diventando quiescenti. Il nucleo nel contempo si ingrossa incamerando molta acqua (vescicola germinale). Gli ovociti primari così fermatesi vengono rivestiti da uno strato di cellule dei cordoni sessuali andando a formare strutture chiamate follicoli primordiali. La seconda fase dellʼovogenesi prende il via con il sopraggiungere della pubertà (menarca) e si colloca allʼinterno del ciclo mestruale determinato e controllato dalla produzione di ormoni ipotalamici, ipofisari e ovarici. Durante ogni ciclo mestruale (durata 28 giorni) si assiste a: • maturazione di un singolo (max due) ovocita e ricostruzione dellʼendometrio (fase proliferativa) 5ʼ-14ʼ • espulsione dallʼovocita (ovulazione) 14ʼ • evoluzione del follicolo in un corpo luteo (fase secretoria) 14ʼ-28ʼ • Degenerazione della mucosa uterina e del corpo luteo (fase mestruale) 0-5ʼ Si iniziano a contare i giorni del ciclo a partire dalla prima mestruazione poichè, anche se in realtà questa rientra nella fase finale, costituisce lʼunico riferimento visibile di tutto il ciclo. 3

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Al 5ʼ giorno dalla prima mestruazione lʼipotalamo produce lʼormone di rilasciamento delle gonadotropine (GnRH) che attiva per lʼappunto la produzione degli ormoni follicolostimolante (FSH) e luteinizzante (LH) da parte dellʼipofisi. FASE PROLIFERATIVA Con la produzione del FSH un gruppo (5-12) follicoli incomincia a maturare: lʼepitelio da stratificato si fa cubico e le cellule, insieme allʼovocita, dotano questʼultimo della zona pellucida. Lʼepitelio di questi follicoli incomincia ad aumentare di dimensioni formando una capsula pluristratificata: follicoli in accrescimento. Alcuni di questi follicoli degenerano mentre altri continuano ad accrescersi formando una zona cava piena di liquidi chiamata antro: follicoli antrali Il connettivo intorno a questi follicoli si differenzia formando due teche, interna e esterna. Mano a mano che continua lʼaccrescimento un solo follicolo riesce a completare la maturazione mentre gli altri degenerano. Il follicolo vescicoloso maturo risulta quindi formato dallʼovocita che si affaccia nellʼantro, circondato da un gruppo di cellule epiteliali (cumulo ooforo). OVULAZIONE Il 13ʼ-14ʼ giorno del ciclo, si riscontra un aumento della produzione delle gonadotropine (picco preovulatorio) che ha due conseguenze: 1. Lʼovocita quiescente in profase I riprende improvvisamente il processo mitotico dando origine al primo globulo polare (cellula inattiva) e allʼovocita secondario.Entrambi intraprendono la seconda divisione della meiosi e, mentre il globulo polare darà origine ad altri 2 globuli polari, lʼovocita secondario si blocca in metafase II. 2. Il follicolo si vascolarizza e diventa edematoso, come in una risposta infiammatoria, ed infine si rompe (40 ore dopo il picco preovulatorio) espellendo lʼovocita con attaccata una parte del cumulo ooforo (ovulazione). Questo complesso migra nellʼampolla e rimane vitale 24 ore prima di perdere la capacità di essere fecondato. Modificazioni uterine Le cellule follicolari intanto già dal 5ʼ giorno iniziano, sotto lʼeffetto delle gonadotropine e insieme alle cellule tecali, a secernere estrogeni che hanno il compito di rigenerare lʼendometrio sfaldatosi nella precedente mestruazione. FASE SECRETORIA Dopo lʼovulazione le restanti cellule del follicolo scoppiato proliferano e si differenziano in epitelio ghiandolare endocrino dando origine al corpo luteo. Questʼultimo produce il progesterone che avrà il compito di rendere ipertrofico lʼendometrio in in previsione di ricevere lʼembrione. Se lo zigote non si impianta, il corpo luteo degenera dopo 14 giorni (corpo albicante) e la mucosa uterina si sfalda a dare una nuova mestruazione.

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FECONDAZIONE Gli spermatozoi vitali incontrano il cumulo nellʼampolla della tuba e incominciano a penetrare per raggiungere lʼovocita. Il contatto di uno spermatozoo con i recettori della zona pellucida induce il rilascio degli enzimi dellʼacrosoma che permettono allo spermatozoo di entrare e fondere il proprio plasmalemma con quello dellʼovocita grazie a ponti microtubulari. La penetrazione comporta due eventi: 1. La zona pellucida diviene impenetrabile ad altri spermatozoi 2. Lʼovocita si riattiva completando la meiosi II producendo il terzo globulo polare e lʼovocita definitivo. Ora è presente unʼunica cellula che ospita al suo interno i due protonuclei, femminile e maschile, i quali si fondono dando vita allo zigote con corredo cromosomico diploide.

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PRIMA SETTIMANA Nelle prime 24 ore dalla fecondazione incomincia il processo di segmentazione embrionale che porta a varie divisioni cellulari dello zigote senza però accrescimento, per cui allʼinterno della zona pellucida il volume dellʼembrione non aumenta nonostante si producano varie cellule (blastomeri). Al terzo giorno i blastomeri sono diventati 8 e questi iniziano un processo di compattazione che porta allʼadesione di alcune cellule alla periferia e la segregazione di altre al centro. Questa compartizione determinerà il futuro differenziamento della massa cellulare interna (embrioblasto) nellʼembrione vero e proprio e della massa cellulare esterna (trofoblasto) nella placenta e annessi. Al quarto giorno i blastomeri sono circa 32 e determinano nellʼembrione lʼaspetto di morula. Questa incomincia ad assorbire liquidi che si vanno a raccogliere nella parte interna grazie a giunzioni occludenti che si formano tra le cellule del trofoblasto, determinando col crescere della pressione idrostatica la formazione di una grande cavità (blastocele) che costringe lʼembrioblasto ad aderire al trofoblasto, organizzatosi a formare un epitelio monostartificato, su un lato che prende il nome di polo embrionale mentre quellʼopposto viene a chiamarsi polo abembrionale.

Al quinto giorno la zona pellucida viene lisa e la blastocisti può così prendere contato con lʼendometrio che è pronto a recepire lʼembrione grazie allʼazione del progesterone. Lʼimpianto della blastocisti nellʼutero determina: 1. Aumento della vascolarizzazione e sviluppo delle ghiandole endometriali 2. Lo stroma endometriale diventa la decidua, differenziatesi grazie al progesterone, che si ispessisce e secerne fattori di crescita e metaboliti (reazione deciduale) 3. Il trofoblasto incomincia a produrre la gonadotropina corionica umana (hCG) che fa in modo che il corpo luteo resti in funzione fino alla 12ʼ settimana quando degenererà per lasciare la produzione di progesterone alla sola placenta. Impianti della blastocisti in posizione anomale determinano gravidanze ectropiche che possono essere rischiose per la madre provocando la rottura dei vasi sviluppatesi nella zona non adatta a contenere le dimensioni in accrescimento dellʼembrione. (gravidanze ectropiche sono riconoscibili per dolori e emorragie). 6

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GEMELLI: Provenienti da: • Due ovociti -> gemelli eterozigoti • Separazione allo stadio di due blastomeri -> gemelli bicoriali - biamniotici • Separazione al passaggio dalla morula alla blastocisti -> gemelli monocoriali - biamniotici • Formazione di due linee primitive-> gemelli monocoriali -monoamniotici (spesso siamesi)

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SECONDA SETTIMANA EVOLUZIONE TROFOBLASTO: Il contatto con lʼendometrio induce la proliferazione del trofoblasto del polo embrionale con modalità di sincizio (sinciziotrofoblasto). Questo comincia a farsi strada nellʼendometrio in modo che la blastocisti si ritrova a penetrare nella mucosa uterina, attraverso la secrezione di proteasi della matrice, fino ad affondarvici completamente. Contemporaneamente il trofoblasto che ricopriva la cavità del blastocele si differenzia anchʼesso a dare il citotrofoblasto. EVOLUZIONE EMBRIOBLASTO: Lʼembrioblasto si differenzia in una struttura chiamata disco germinale bilaminare in quanto composto di due foglietti: uno interno rivolto verso il blastocele (ipoblasto) e uno più esterno (epiblasto) CAVITAʼ AMNIOTICA: Si forma tra le cellule dellʼepiblasto per assorbimento di acqua: le cellule dellʼepiblasto che si trovano schiacciate tra il citotrofoblasto e la nuova cavità (amnios) andranno a formare la membrana amniotica. -la cavità amniotica subirà un progressivo aumento delle dimensioni fino a avvolgere completamente lʼembrione allʻ8ʼ settimana.SACCO VITELLINO E CAVITAʼ CORIALE: Le cellule dellʼipoblasto si espandono a ricoprire il citotrofoblasto ,che delimitava il blastocele, a formare la membrana di Heuser (epitelio pavimentoso semplice atrio. cavità a destra-> ventricolo. Parte ristretta-> solco atrio ventricolare.

2. I cuscinetti endocardici sup. e e inf. formano il septum intermedium ! !

4.Fiormazione septum e ostium primum.

3.formazione del setto e forame interventricolare

5.formazione ostium secundum e regressione ostium primum

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SEPIMENTAZIONE DEI VENTRICOLI: Un ampio rimodellamento porta allʼallineamento dei canali atrioventricolari (prima il ventricolo era spostato a sinistra): il solco bulbo-ventricolare si porta così in asse con il septum intermedium. Il ventricolo destro deriva quindi dal bulbo e dalla parte destra del cono di eiezione, mentre il sinistro origina dal ventricolo primitivo e dalla aprte sinistra del cono di eiezione. Dalla pavimento del solco bulboventricolare incomincia a formarsi il setto ventricolare muscolare che si congiunge al septum intermedium lasciando un forame interventricolare di comunicazione tra due ventricoli destro e sinistro nella parte apicale. In ciascuno dei canali atrioventricolari si vanno a creare due lembi con funzioni di valvole, la cui parte libera viene agganciata da corde tendinee, emerse da ispessimenti della parete interna dei ventricoli. ( queste e le relative trabecole costituiscono un sistema di ancoraggio che impedisce il rovesciamento delle valvole atrioventricolari nella cavità atriale al momento della diastole, in cui la pressione ventricolare aumenta.) Valvola atrioventricolare sinistra è detta bicuspide perchè formata da due lembi, mentre quella destra è detta tricuspide perchè formata quasi sempre da tre lembi. La parte craniale dei ventricoli comunica con una struttura di conformazione a imbuto rovesciato (cono truncus). Dalle pareti del cono truncus emergono degli ispessimenti che vanno a chiudere completamente il setto interventricolare, prima incompleto, e a dividere contemporaneamente il cono di eiezione in maniera spiraliforme con il setto aorticopolmonare. Il ventricolo destro comunica con il tronco polmonare, mentre il sinistro con lʼaorta ascendente. Nel cono truncus al passaggio tra cavità cardiaca e lume arterioso si formano tre ispessimenti per parte. Questi cuscinetti combinandosi con lembi membranosi vanno a formare le valvole semilunari aortiche e polmonari. Queste valvole hanno conformazione a nido di rondine con cavità rivolta verso il cuore, per cui permettono il flusso monodirezionale solamente in uscita. Infine il tratto aortico ascendete e il tronco polmonare si attorcigliano portando il primo dorsalmente e il secondo ventralmente.

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SVILUPPO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO La formazione dei vasi sanguigni inizia il 17ʼ giorno in sede extraembrionale, con il generarsi di isolotti ematici (angioblasti e ematocitoblasti) nel mesoderma del sacco vitellino, del peduncolo embrionale e dei villi coriali. Il sangue inizia a scorrere nellʼembrione il 24ʼ giorno. La formazione di vasi sanguigni in sede embrionale inizia il giorno seguente nel mesoderma splancnopleurico del disco embrionale. Qui però non avviene in contemporanea lʼematopoiesi e i vasi si formano inizialmente per un processo di vasculogenesi: gli angioblasti si riuniscono a formare piccole vescicole (angiocisti) che fondendosi insieme danno origine a cordoni angioblastici. Successivamente la rete vascolare si espande per tutto il disco embrionale, sia per vasculogenesi sia per angiogenesi (gemmazione di vasi da cordoni angioblastici preesistenti), processo che diventerà via via prevalente. Contemporaneamente ai tubi cardiaci si originano anche le due aorte dorsali che prendono contatto con essi nella parte cefalica. in seguito al ripiegamento e al posizionamento dei tubi nel futuro torace, vengono trascinate a formare unʼansa dorso ventrale (primo arco aortico). Al primo arco ne seguono altri (vasculogenesi dal emsoderma parassiale) a formare un canestro costituito di 5 paia di arterie che originano dallʼespansione apicale del tronco arterioso (sacco aortico) e nellʼaorta ventrale e, attraversando gli archi faringei, si svuotano nelle due aorte dorsali.

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• Il 1ʼ e il 2ʼ arco si atrofizzano parzialmente, dando origine a porzioni di arterie della testa e del collo. • Il 3ʼ arco dà origine alle carotidi comuni • Il 4ʼ arco diventa, nella sua parte destra, il tronco brachio-encefalico e in quella sinistra, lʼarco aortico definitivo; lʼaorta discendente deriva dalla parte unita delle due aorte dorsali. • Il 6ʼ arco dà origine al dotto di Botallo. • I prolungamenti cefalici delle aorte dorsali formeranno le carotidi interne; le carotidi esterne invece, si formano secondariamente per gemmazione dalle carotidi comuni. Il 24ʼ giorno, il sacco vitellino si collega con lʼembrione attraverso le 2 vene e le 3 arterie vitelline, in questo modo i globuli rossi incominciano a circolare. Quando il sacco vitellino scomparirà, questi vasi andranno a servire lʼintestino (tronco celiaco, arteria mesenterica superiore, arteria mesenterica inferiore). Per il peduncolo passano invece le 2 vene (la destra si atrofizzerà in seguito) e le 2 arterie allantoidee (poi ombelicali). Dai margini del corpo si originano varie vene dette cardinali comuni: - 2 cardinali anteriori, dallʼestremità cefalica - 2 cardinali posteriori, dallʼestremità caudale - 2 cardinali comuni, desta e sinistra. Inizialmente il sistema venoso è simmetrico, ma dal secondo mese prenderà il sopravvento la componente destra: alla fine dello sviluppo le vene cave superiore e inferiore decorreranno sulla destra per buttarsi sullʼatrio destro. La vena cava inferiore deriva dalla vena vitellina destra, dalle vene cardinali posteriori destra e sinistra, dalle sopracardinali e dalle sottocardinali. Le vene cardinali comuni, le vene allantoidee e le vene vitelline si buttano inizialmente nel seno venoso che, incorporato nellʼatrio destro, dà origine al seno delle vene comprendente gli orifici delle vene cave superiore e inferiore (derivanti dal corno destro) e del seno coronarico (derivato dal corno sinistro), chiusi dalle valvole venose destra e sinistra. Anche il sistema prossimale di vene polmonari viene inglobato nel cuore, questa volta dallʼatrio sinistro, sul quale si affacceranno i quattro orifici delle vene polmonari definitive.

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CIRCOLAZIONE FETALE La circolazione prenatale raggiunge la sua configurazione definitiva alla fine del secondo mese e rimane inalterata fino alla nascita, quando subisce drastiche modificazioni. Questa circolazione è detta cardio-placentare in quanto lʼossigenazione del sangue avviene tramite gli scambi placentari, mentre i polmoni rimangono inattivi fino alla nascita. In ragione di ciò il sangue dovrà bypassare il circolo polmonare avvalendosi di alcune vie preferenziali, gli shunts, i quali diventano sedi di mescolamento tra sangue ossigenato proveniente dalla placenta e sangue deossigenato proveniente dalla circolazione sistemica. Gli shunts, che si vanno a chiudere dopo la nascita, sono: 1) forame ovale (sede intacardiaca): consente la comunicazione tra gli atrii 2) dotto venoso di Aranzio (sede venosa): mette in comunicazione la vena ombelicale con la vena cava inferiore 3) dotto arterioso di Botallo (sede arteriosa): mette in comunicazione l'arteria polmonare con lʼaorta discendente. Il percorso compiuto dal sangue ossigenato inizia dalla placenta per percorrere la vena ombelicale. Qui non entra nella circolazione portale inquanto il fegato nel feto non ha bisogno di processare il sangue perchè è già stato fatto dalla madre. Il sangue passa allora attraverso il dotto venoso ed entra nella vena cava inferiore per confluire poi nell'atrio destro (Il sangue della vena cava inferiore proviene dal circolo sistemico inferiore, dal circolo portale e dalla vena ombelicale). Allʼinterno dellʼatrio destro vengono a trovarsi due flussi di sangue: • Uno, costituito da sangue ricco di CO2, proveniente dal seno coronarico e dalla vena cava superiore che prende la via del ventricolo destro per essere spinto nellʼarteria polmonare; • Lʼaltro, misto ma piuttosto ricco di O2, proveniente dalla vena cava inferiore. Questo flusso, per impedire che si mischi con lʼaltro e diventi così a bassa percentuale di ossigeno, al momento di entrare nellʼatrio destro, viene convogliato grazie alla valvola di Eustachio direttamente verso il forame ovale, dal quale raggiunge l'atrio sinistro per passare nel ventricolo sinistro ed essere poi pompato nellʼaorta. Dallʼaorta il sangue ossigenato si distribuisce attraverso le varie diramazioni: parte prende la via delle coronarie, parte continua nellʼarco aortico per entrare prima nel tronco brachio-cefalico, dal quale passa nella succlavia destra e nella carotide comune destra, e poi nella carotide comune sinistra e nella succlavia sinistra. (ogni carotide si biforca in un ramo esterno che irrora la faccia e un ramo interno che porta allʼencefalo. Ogni succlavia si biforca per portare da una parte il sangue allʼarto superiore e dallʼaltra, tramite le arterie vertebrali, al midollo spinale e al tronco encefalico). A questo punto il sangue entra nellʼaorta discendente per raggiungere il restante circolo periferico. 28

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La restante quota di sangue meno satura di O2 viene pompata dal ventricolo destro nellʼarteria polmonare; a causa dei polmoni collassati del feto, si crea una forte resistenza dei vasi sanguigni polmonari che spingono il sangue a entrare nel dotto di Botallo, così da rimmettersi in aorta discendente ( in questo modo il sangue deossigenato non raggiunge il cervello, che ha bisogno invece di sangue ossigenato) e pervenire quindi al circolo periferico. Lʼaorta nel suo tratto terminale si dirama delle arterie iliache esterne e interne, da queste ultime nel feto si dipartono le arterie ombelicali, che risalendo il cordone attorcigliate alle vene ombelicali, raggiungono la placenta per riossigenare il sangue e ricominciare il ciclo.

MODIFICAZIONI ALLA NASCITA: Gli eventi che inducono le sostanziali modificazioni della circolazione alla nascita, sono due: 1) chiusura della circolazione ombelicale: non arrivando più sangue nella vena ombelicale e nel dotto venoso questi si atrofizzano andando a costituire rispettivamente i legamenti rotondo e venoso del fegato. Queste modificazioni introducono quindi la circolazione portale obbligatoria. Le arterie ombelicali subiscono lo stesso destino e lʼultimo segmento di esse va a formare i legamenti vescicali laterali. 2) Inizio della respirazione polmonare: cade la resistenza dei vasi polmonari e il sangue entra nella circolazione polmonare determinando lʼatrofizzazione del dotto di Botallo. Il sangue di ritorno dai polmoni entra quindi nellʼatrio sinistro provocando una pressione sul septum primum che aderisce al septum secundum provocando la chiusura del forame ovale che cicatrizzerà definitivamente più avanti. La chiusura degli shunts determina lʼinstaurarsi della circolazione doppia completa, costituita dalla circolazione sistemica e dalla circolazione polmonare, separate e distinte.

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SVILUPPO DEL TRATTO GASTROENTERICO

Lʼintestino primitivo formatosi dal ripiegamento embrionale è diviso convenzionalmente (a seconda delle arterie che irrorano le varie zone) in tre tratti: • Intestino anteriore (craniale) chiuso dalla membrana buccofaringea (tronco celiaco) • Intestino medio (intermedio) comunicante con il dotto vitellino (arteria mesenterica sup.) • Intestino posteriore (caudale) chiuso dalla membrana cloacale (arteria mesenterica inf.) INTESTINO ANTERIORE: • Faringe • Esofago toracico • Esofago addominale • Stomaco • Duodeno (prima parte) (4ʼ settimana) Lo stomaco prende origine da un rigonfiamento del tubo che cresce in maniera maggiore dorsalmente determinando la grande curvatura e la piccola curvatura dello stomaco. Infine (7ʼ-8ʼ settimana) lo stomaco ruota portando la grande curvatura a sinistra e la piccola a destra. Con questa rotazione lo stomaco costringe il duodeno a curvarsi dalla parte opposta determinandone così la tipica “C”, spingendolo sulla parete dorsale dove diventa retro peritoneale. A metà del duodeno nascono gemme endoteliali che vengono circondate da papille mesenchimali. Questi complessi guidano lo sviluppo del fegato e del pancreas: • Gemma epatocistica (ventrale): si biforca dando origine, da una parte, alla cistifellea, dallʼaltra, al fegato che formandosi incontra le vene vitelline e le scompagina dando origine ai sinusoidi epatici, allo stroma epatico, ai dotti biliari e ai dotti epatici. • Gemme pancreatiche (ventrale e dorsale) si sviluppano separatamente per poi fondersi e dare origine al pancreas e al complesso sistema di dotti pancreatici. La gemma dorsale dà origine a testa, corpo, coda del pancreas. La gemma ventrale ruota introno al duodeno unendosi alla dorsale, formando così il processo uncinato del pancreas e il dotto pancreatico definitivo. Dotto cistico e dotto pancreatico si immettono nel duodeno tramite un tratto comune (coledoco), derivante dalla porzione prossimale del dotto epatico. 30

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Sempre a causa del ripiegamento embrionale, il tubo intestinale rimane sospeso nel celoma grazie alle due lamine mesodermali. Queste lamine di attacco dellʼintestino al corpo prendono il nome di mesenteri. I mesenteri sono inizialmente due (mesogastrio ventrale -a 2 foglietti di derivazione splancnopleuricae dorsale -derivante dal setto trasverso-) nel tratto toracico e solo uno, dorsale, nel tratto addominale. Con la rotazione dello stomaco e lo sviluppo del fegato, il mesogastrio ventrale si modifica dando luogo a: - piccolo omento (legamento tra stomaco e fegato) - capsula del fegato (tratto che avvolge il fegato) - legamento falciforme (legamento tra fegato e parete ventrale). Il mesogastrio dorsale invece dà origine dorsalmente a un recesso chiamato borsa omentale e ventralmente, nella parte in cui si connette allo stomaco, al grande omento. (4ʼ-5ʼ settimana) Allʼintero della borsa omentale si forma un addensamento di mesenchima che si differenzia presto in tessuto linfoide: la milza (quindi di derivazione mesodermica!). Questʼorgano ha inizialmente funzione emopoietica ma infine si specializzerà come organo emocataretico e organo linfoide secondario. Data la sua derivazione Con la rotazione dello stomaco questʼorgano finisce quindi sulla sinistra, mentre il fegato vinee portato a destra. INTESTINO MEDIO: • Duodeno (seconda metà) • Intestino tenue (duodeno, digiuno, ileo) • Cieco (e appendice) • Colon ascendente • Colon trasverso (prima parte) Lʼintestino medio subisce un importante processo di allungamento, addirittura più rapido dellʼaccrescimento addominale, che lo porta a formare una struttura orizzontale a forma di forcina chiamata ansa intestinale primitiva, che si estende verso la parete addominale ventrale. Lʼaccrescimento continua in maniera tanto massiva da determinare 31

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(6ʼ settimana) unʼerniazione nel funicolo ombelicale con una rotazione di 90ʼ. Alla 10ʼ settimana lʼernia rientra nella cavità addominale ruotando ancora di 180ʼ. La rotazione complessiva di 270ʼ in senso antiorario (rispetto allʼosservatore) determina poi la conformazione spaziale dellʼintestino tenue e della prima parte del crasso, di cui il cieco, il colon ascendente e il colon discendente diventano retroperitoneali. (Sono quindi retroperitoneali: cieco, colon ascendente-discendente, pancreas e duodeno.) Con il rientro dellʼernia il dotto vitellino si atrofizza; a volte rimane il diverticolo di Meckel a indicare questo passaggio. INTESTINO POSTERIORE E CLOACA: • Colon trasverso (seconda parte) • Colon discendente • Colon sigmoideo • Retto

Lʼultima parte dellʼintestino posteriore che va dalla parte prossimale dello sbocco dellʼallantoide alla membrana cloacale prende il nome di cloaca. La cloaca va incontro a un processo di sepimentazione su un piano frontale prossimalmente allʼallantoide ad opera del setto urorettale, generando, ventralmente, il seno urogenitale e, dorsalmente, lʼintestino retto. Il margine distale del setto urorettale divide, in una zona che prende il nome di pireneo, anche la membrana cloacale in membrana urogenitale e membrana anale. Il canale ano-rettale deriva nei suoi 2/3 prossimali dallʼintestino posteriore, mentre il 3ʼ distale origina da unʼinvaginazione ectodermica (proctodeo).

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SVILUPPO DELLʼAPPARATO UROGENITALE 1. SVILUPPO DELLʼAPPARATO ESCRETORE Si sviluppa nella cavità celomatica, formatasi tra la somatopleura e la splancnopleura, circonda il tubo intestinale latero-ventralmente: La membrana a ridosso dellʼintestino, la splancnopelura, va a formare il mesentere, la membrana che delimita esternamente la cavità celomatica, la somatopleura, diventa lʼepitelio celomatico. Lʼapparato escretore deriva essenzialmente dal mesoderma intermedio, costituito da due lunghi cordoni posti latero-dorsalmente nella celoma intraembrioanale. A partire dalla 4ʼ settimana i due cordoni eseguiranno tre tentativi per costituire i reni. 1) Pronefrio: sepimentazione dei cordoni a livello cervicale in direzione cranio-caudale a dare una serie di masserelle contigue (nefrotomi) che, trasformatisi in vescicole, degenerano. 2) Mesonefrio: sepimentazione dei cordoni a livello toracico. Le vescicole derivate questa volta vanno a costituire tubuli renali, i quali formano delle provvisorie capsule di Bowman, in torno a ciuffi di capillari, che fino al secondo mese rimangono ad attuare un provvisorio filtraggio e una minima produzione di liquido amniotico. I tubuli con decorso più laterale si aggregano a formare due cordoncini che si portano verso il basso per unirsi a triangolo sulla parete esterna della cloaca. Questa struttura, diventata presto cava, prende il nome di dotto mesonefrico che nella parte terminale emette unʼevaginazione: la gemma uretrale. Lateralmente al mesonefro si è formato in contemporanea il dotto paramesonefrico, derivato però dallʼepitelio celomatico, che avrà un ruolo nella formazione delle gonadi femminili (alle gonadi maschili invece contribuirà il dotto mesonefrico che nella femmina, una volta prodotta la gemma uretrale, degenera).

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3) Blastema metanefrogeno: modificazione dei cordoni a livello lombo sacrale, a dare mesenchima. Combinandosi con le gemme uretrali, attraverso induzioni reciproche, darà origine ai reni definitivi (metanefri). La gemma uretrale darà origine (cranio-caudalmente): - dotti collettori - calici minori - calici maggiori - pelvi renali - uretere Dalle vescicole derivanti dal blastema si formerà, in continuità coi dotti collettori, il nefrone: - capsula di Bowman - tubulo prossimale - ansa di Henle - tubulo distale Dal mesenchima in cui si forma il rene si allungano sepimenti che lo suddividono in lobuli. A fine 2ʼ mese il rene migra cranialmente nel celoma fino a posizionarsi definitavamente sotto le ghiandole surrenali (parte midollare fascia cremasterica - muscolo obliquo esterno -> fascia spermatica esterna I testicoli completano la loro discesa nello scroto solitamente per il 9ʼ mese. FEMMINA: le ovaie discendono dalla 10ʼ vertebra toracica allo sbocco delle tube uterine. Esaurito il suo compito, il gubernaculum, diventa il legamento rotondo dellʼutero e dellʼovaio.

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SVILUPPO DEL COLLO E DELLA TESTA

La maggior parte della faccia e del collo si forma da particolari strutture chiamati archi faringei. Queste strutture simmetriche si compongono di un asse mesodermico circondato esternamente da ectoderma e internamente da endoderma: sono costituiti da estroflessioni (internamente prendono il nome di tasche) alternate a introflessioni (solchi). Gli archi faringei sono teoricamente sei, ma nellʼuomo il 5ʼ non si forma quasi mai. Allʼinterno di ogni arco sono presenti: • Elemento scheletrico ad ossificazione endocondriale (derivante dalla cresta neurale) • Elemento muscolare (derivante dai primi somitomeri) • Nervo cranico (insinuatosi dal SNC) • Arco arterioso (aortico)

Gli elementi scheletrici del collo e della faccia sono così derivati: -I arco faringeo: processo mascellare e processo mandibolare, incudine e martello -II arco faringeo: ioide e staffa -III arco faringeo: ioide -IV/VI arco faringeo: cartilagini laringee Gli elementi muscolari del collo e della faccia sono così derivati: -I arco faringeo: muscoli masticatori -II arco faringeo: muscoli mimici -III arco faringeo: muscolo stilofaringeo -IV/VI arco faringeo: muscoli della fonazione e della deglutizione. IL COLLO Il collo è inizialmente formato da una cavità (faringe primitiva) a forma di imbuto circondata dagli archi faringei. Le ghiandole del collo derivano, secondo lo schema di gemme epiteliali e papille mesenchimali, dalle tasche faringee che si popolano di linfociti: -II tasca: tonsille -III tasca: timo e una coppia di paratiroidi (terze) -IV tasca: una coppia di paratiroidi (quarte) 39

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Timo: (4ʼ settimana) i due abbozzi simmetrici proliferano dalle 3ʼ tasche in cordoni che alal 7ʼ settimana abbandonano la faringe e migrano dorsalmente allo sterno, per fondersi dando origine a una struttura bilobata Tiroide: (4ʼ settimana) si sviluppa da unʼinvaginazione endodermica del foro cieco della lingua e migra, attraverso il canale tireo-glosso, fino alla cartilagine crocoide (il dotto in seguito regredisce). Vie respiratorie: si formano a partire dalla finestra buccofaringea dalla quale si diparte un diverticolo endodermico (gemma polmonare). Questo, col crescere, dà origine alla doccia laringotracheale che, chiudendosi a canale, si allunga in direzione caudale. La gemma polmonare prende contatto col mesenchima che la porta a biforcarsi ,dando origine alle gemme bronchiali, e poi a ramificarsi negli alberi bronchiali. Le mucose alveolari e bronchiali saranno quindi di origine endodermica, mentre la vascolarizzazione e lo stroma derivano dalla splancnopleura. Lingua: la componente epiteliale della lingua si sviluppa dal I (nei 2/3 anteriori) e dal III, IV arco faringeo (nel 3ʼ posteriore), mentre quella muscolare deriva dai somiti. Due gemme linguali laterali (endodermiche) si sviluppano dal I arco faringeo e si incontrano medialmente (solco mediano). Sulla parte posteriore di questa struttura si attacca lʼeminenza ipofaringea (derivata dal III e IV), formando il solco trasverso: il punto di incontro dei due solchi corrisponde al foro cieco. Parotidi: derivano da unʼinvaginazione dellʼectoderma di rivestimento. Ghiandole sottolinguali e sottomandibolari: derivano da unʼinvaginazione endodermica. LA FACCIA La faccia quindi si forma dallo sviluppo e dalla fusione di cinque protuberanze che incominciano a espandersi allʼinizio della 4ʼ settimana per terminare di fondersi allʼottava: la protuberanza frontale (contenente il telencefalo) e le due coppie di protuberanze mascellari e mandibolari derivanti dagli archi faringei. La protuberanza frontale è intervallata dalle due coppie di processi per mezzo di una depressione denominata stomodeo, costituita dalla membrana buccofaringea.

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(Malformazioni derivanti da questa fase dello sviluppo danno origine alle schisi facciali) Sempre nello stesso periodo sulla protuberanza frontale si vengono a formare un paio di ispessimenti ectodermici chiamati placodi nasali. Ciascun placode si invagina dando origine a un processo nasale mediale e un processo nasale laterale, i quali racchiudono una fossa nasale. I due processi nasali mediali migrano lʼuno verso lʼaltro e fondendosi formano un primitivo setto nasale mediano e più caudalmente il processo intermascellare, al quale si attaccano, fondendosi a loro volta, i due processi mascellari in espansione (si crea così il palato primitivo, originatosi da un espansione dorsale del setto intermascellare). Dalla parte mediale di questi si formano due lamine palatine che incontrandosi medialmente completano il palato duro. Il setto nasale definitivo deriva da una proliferazione del tetto della cavità nasale, che si chiude sul palato duro con uno sperone mediano, delimitando le due cavità nasali definitive. In questa zona, grazie alle aperture delle coane posteriori in seguito a lacerazione della membrana naso-buccale, le cavità nasali si aprono sulla faringe.

Le ossa della teca cranica si formano per ossificazione mantellare da mesenchima derivante dalla cresta neurale.

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GLI OCCHI: Termine del primo mese. Ai lati del diencefalo si forma una coppia di estroflessioni di neuroepitelio a dare due vescicole ottiche, unite al resto del SNC tramite due peduncoli ottici. La vescicola raggiunge lʼectoderma di rivestimento e toccandolo ne induce il differenziamento: la vescicola si invaginerà a formare il calice ottico, mentre lʼectoderma si ispessisce a formare il placode del cristallino. Il placode si invagina e si stacca generando la vescicola del cristallino che viene alloggiata allʼinterno del calice ottico, mentre del mesenchima va a circondare il calice ottico e a interporsi tra le due strutture.

Le cellule situate nella parte posteriore della vescicola del cristallino incominciano ad allungarsi in fibre che vanno a obliterare la cavità della vescicola e a produrre proteine che le rendono totalmente trasparenti. Le cellule anteriori si differenziano in un epitelio cubico monostratificato con capacità staminali. Nel calice ottico la differenziazione dà origine ai due strati della retina (questi non sviluppano giunzioni tra loro, è perciò frequente in seguito ai traumi il distacco della retina): • La parete interna si differenzia nelle cellule nervose coni e bastoncelli che sviluppando le fibre nervose verso il SNC obliterano la cavità del peduncolo ottico e lo trasformano in nervo ottico. • La parte esterna si differenzia nellʼepitelio pigmentato della retina La capsula mesenchimale che circonda il calice ottico, si differenzia a dare corioide (int. Sclerotomi: formano i corpi vertebrali avvolgendo tubo neurale e notocorda, coste e sterno; -> Dermotomi: partecipano alla formazione di derma e ipoderma; -> Miotomi: formano la muscolatura scheletrica, si dividono in un epimero (forma i muscoli della colonna vertebrale) e un ipomero (migra nella porzione anteriore del torace e negli arti, per originarne la muscolatura). 10. Derivati del mesoderma intermedio Pronefro, mesonefro e metanefro, quindi buona parte dell'apparato urinario e parte dell'apparato genitale maschile (epididimo, dotto deferente, dotto eiaculatore, vescichette seminali) 11. Derivati dellʼepitelio celomatico - Creste genitali; - Dotti di Muller (paramesonefrici); - Rete Testis - Corticosurrene 12. Derivati del mesenchima - Tessuti connettivi (propriamente detti e di sostegno); - Miocardio e muscolatura liscia; - Endocardio ed endotelio dei vasi sanguigni e linfatici; - Cellule ematiche e derivati; - Cellule sinoviali ed endotelio corneale; - Cellule staminali indifferenziate.

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