El Lenguaje de Nuestras Celulas

El lenguaje de nuestras celulas La bioquímica de nuestro sistema nervioso y de los organos de nuestro cuepo

Índice general 1

Neurotransmisor

1

1.1

Neurotransmisor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

1.1.1

Regulación molecular

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

1.1.2

Procesos bioquímicos asociados a la neurotransmisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

1.1.3

Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

1.1.4

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

1.1.5

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

2-araquidonilglicerol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

1.2.1

Funciones en humanos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

1.2.2

Características importantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

1.2.3

Posibles usos clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

1.2.4

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

1.2.5

Bibliografía y Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

Acetilcolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

1.3.1

Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

1.3.2

Ubicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

1.3.3

Estructura química . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

1.3.4

Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

1.3.5

Síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

1.3.6

Eliminación

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

1.3.7

Efectos por inhibición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

1.3.8

Agonistas y antagonistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

1.3.9

Propiedades

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

1.3.10 Enfermedades relacionadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

1.3.11 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

1.3.12 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

1.3.13 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

Ácido aspártico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

1.4.1

Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

1.4.2

Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

1.4.3

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

1.4.4

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

1.2

1.3

1.4

i

ii

ÍNDICE GENERAL 1.4.5

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

1.4.6

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

Ácido glutámico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

1.5.1

Uno de los aminoácidos más activos metabólicamente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

1.5.2

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8

Ácido γ-aminobutírico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8

1.6.1

Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8

1.6.2

Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8

1.6.3

Regulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9

1.6.4

Notas y referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10

Ácido γ-hidroxibutírico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10

1.7.1

Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10

1.7.2

Descripción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

1.7.3

Farmacocinética

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

1.7.4

Farmacodinámica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12

1.7.5

Uso clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12

1.7.6

Otros usos

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

14

1.7.7

Detección . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15

1.7.8

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15

1.7.9

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15

1.7.10 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18

Adrenalina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18

1.8.1

Aplicaciones médicas

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18

1.8.2

Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19

1.8.3

Medición en fluidos biológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20

1.8.4

Mecanismo de acción

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20

1.8.5

Biosíntesis y regulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20

1.8.6

Síntesis química

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21

1.8.7

Etimología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

1.8.8

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

1.8.9

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

1.8.10 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22

1.8.11 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

Anandamida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

1.9.1

Eficacia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

1.9.2

Fuentes naturales de anandamida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

1.9.3

Síntesis endógena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24

1.9.4

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24

1.9.5

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24

1.10 Betaendorfina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24

1.10.1 Mecanismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24

1.5

1.6

1.7

1.8

1.9

ÍNDICE GENERAL

iii

1.10.2 Fármacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24

1.10.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24

1.11 Bromocriptina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

1.11.1 Composición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

1.11.2 Mecanismo de Acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

1.11.3 Indicaciones de uso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

1.11.4 Efectos Adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

1.11.5 Contraindicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

26

1.11.6 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

26

1.11.7 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

26

1.12 Canal de sodio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

26

1.12.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

28

1.13 Colinérgico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

28

1.13.1 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29

1.13.2 Referenciass

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29

1.14 DOPA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29

1.14.1 Metabolismo de la DOPA

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29

1.14.2 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29

1.15 Dopamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29

1.15.1 Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

30

1.15.2 Bioquímica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

30

1.15.3 Funciones en el sistema nervioso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

31

1.15.4 Desórdenes del comportamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

1.15.5 Relación con la psicosis

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

1.15.6 Uso terapéutico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

1.15.7 La dopamina y la oxidación de la fruta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

1.15.8 Otros datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

1.15.9 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

34

1.15.10 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

34

1.15.11 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

34

1.16 Dopaminérgico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

35

1.16.1 Suplementos y drogas

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

35

1.16.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

36

1.16.3 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

36

1.16.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

36

1.17 Endorfina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

36

1.17.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

37

1.17.2 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

37

1.18 Gabsitonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

37

1.18.1 Información general

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

37

1.19 Glicina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

37

iv

ÍNDICE GENERAL 1.19.1 Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

38

1.19.2 Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

38

1.19.3 Presencia de glicina en el espacio

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

38

1.19.4 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

1.19.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

1.19.6 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

1.19.7 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

1.20 Histamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

1.20.1 Síntesis y metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40

1.20.2 Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40

1.20.3 Receptores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

43

1.20.4 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

1.20.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

1.20.6 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

1.20.7 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

45

1.21 Melatonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

45

1.21.1 Regulación de liberación de la melatonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

45

1.21.2 Factores que modulan la secreción de melatonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

45

1.21.3 Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

46

1.21.4 Distribución

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

46

1.21.5 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

46

1.21.6 Uso médico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

47

1.21.7 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

49

1.21.8 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

49

1.21.9 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

50

1.21.10 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

1.22 Metirosina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

1.22.1 Uso clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

1.22.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

1.22.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

1.23 Neurohormona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

1.24 Neurotransmisor monoamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

1.24.1 Ejemplos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

1.24.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

1.25 NMDAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54

1.25.1 Antagonistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54

1.25.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54

1.25.3 Otras fuentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54

1.26 Noradrenalina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54

1.26.1 Química

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55

1.26.2 Orígenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55

ÍNDICE GENERAL

v

1.26.3 Mecanismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55

1.26.4 Agentes noradrenérgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

56

1.26.5 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

1.26.6 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

1.26.7 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

1.27 Nortriptilina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

1.27.1 Indicaciones

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

1.27.2 Farmacodinamia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

1.27.3 Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

1.27.4 Precauciones y advertencias

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

1.27.5 Interacciones medicamentosas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

1.27.6 Contraindicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

1.27.7 Sobredosificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

1.27.8 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

1.28 Octopamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

1.28.1 Papel en invertebrados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58

1.28.2 Papel en vertebrados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

59

1.28.3 Véase tembién . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

59

1.28.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

59

1.28.5 Lecturas adicionales

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

59

1.29 Óxido de nitrógeno (II) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

59

1.29.1 Producción y efectos medioambientales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60

1.29.2 Aplicaciones técnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60

1.29.3 Reactividades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60

1.29.4 Funciones biológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60

1.29.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61

1.29.6 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61

1.30 Péptido opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61

1.30.1 Endorfinas

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61

1.30.2 Encefalinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61

1.30.3 Síntesis y gen implicado

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61

1.30.4 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

62

1.31 Pramipexole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

62

1.31.1 Mecanismo de acción

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

62

1.31.2 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

62

1.32 Pregabalina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63

1.32.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63

1.32.2 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63

1.33 Serotonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63

1.33.1 Síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

65

1.33.2 Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

65

vi

ÍNDICE GENERAL 1.33.3 Las propiedades afrodisíacas de la serotonina

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

66

1.33.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

66

1.33.5 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

66

1.34 Sustancia P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

1.34.1 Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

1.34.2 Efectos farmacológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

1.34.3 Localización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

1.34.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

1.35 Taurina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

1.35.1 Taurina en las bebidas energéticas o energizantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

1.35.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

68

1.36 Tirosina hidroxilasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

1.36.1 Reacción catalizada

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

1.36.2 Estructura y características de la enzima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

1.36.3 Importancia clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

70

1.36.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

70

1.36.5 Léase también

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

70

1.37 Triptamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

71

1.37.1 Plantas que contienen triptamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

71

1.37.2 Derivados de la triptamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

71

1.37.3 Síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

1.37.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

1.37.5 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

1.37.6 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

1.38 Vía motora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

1.38.1 Descripción de la ruta

2

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

1.38.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

Catecolaminas

73

2.1

Catecolamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

73

2.1.1

Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

73

2.1.2

Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

73

2.1.3

Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

75

2.1.4

Catecolaminas sobre el Sistema Inmunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

75

2.1.5

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76

2.1.6

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76

2.1.7

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76

Carbidopa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

2.2.1

Farmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

2.2.2

Usos

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

2.2.3

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

2.2.4

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

2.2

ÍNDICE GENERAL 2.3

vii

Cynarosida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

2.3.1

Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

2.3.2

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

Fisetinidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

78

2.4.1

Tanninos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

78

2.4.2

Ver también

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

78

2.4.3

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

78

2.4.4

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

78

Gosipol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

78

2.5.1

Propiedades biológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

78

2.5.2

Anticonceptivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

78

2.5.3

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

2.5.4

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

Leucocyanidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

2.6.1

Chemistry

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

2.6.2

Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

2.6.3

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

2.6.4

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

Levodopa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

2.7.1

Características . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

2.7.2

Uso en la enfermedad de Parkinson

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

80

2.7.3

Efecto y dosificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

80

2.7.4

Reacciones adversas

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

80

2.7.5

Especialidades farmacéuticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

2.7.6

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

2.7.7

Fuente

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

2.7.8

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

2.7.9

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

Melacacidin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

2.8.1

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

2.8.2

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

Orientina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

2.9.1

Aparición natural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

2.9.2

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

2.9.3

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

2.9.4

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

2.10 Taxifolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

2.10.1 Producción natural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

2.10.2 Farmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

2.10.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

2.10.4 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83

2.4

2.5

2.6

2.7

2.8

2.9

viii 3

ÍNDICE GENERAL Estrógenos

84

3.1

Estrógeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

84

3.1.1

Principales estrógenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

84

3.1.2

Mecanismo de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

84

3.1.3

Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

84

3.1.4

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

3.1.5

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

Cabergolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

3.2.1

Usos

85

3.2.2

Usos no indicados (Off-label) y recreativos

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

3.2.3

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

Modulador selectivo de los receptores estrogénicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

3.3.1

Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

3.3.2

Mecanismo de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

3.3.3

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

Dietilestilbestrol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

3.4.1

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

Estradiol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

87

3.5.1

Síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

87

3.5.2

Producción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

87

3.5.3

Mecanismo de acción

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

87

3.5.4

Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

87

3.5.5

Medición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

88

3.5.6

Efectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

88

3.5.7

Rol en la diferenciación sexual del cerebro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

89

3.5.8

Medicamentos de estradiol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

90

3.5.9

Terapias

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

90

3.5.10 Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

90

3.5.11 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91

3.5.12 Contraindicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91

3.5.13 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91

3.5.14 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91

3.5.15 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

92

Estriol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

92

3.6.1

Antecedentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

92

3.6.2

Síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

92

3.6.3

Importancia biomédica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

3.6.4

Examen de valoración del estriol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

3.6.5

Periodicidad de los análisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

3.6.6

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

Estrona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

3.2

3.3

3.4 3.5

3.6

3.7

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ÍNDICE GENERAL

3.8

4

3.7.1

Biosíntesis

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

3.7.2

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

Etinilestradiol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

3.8.1

Farmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

3.8.2

Indicaciones

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

3.8.3

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

3.8.4

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

3.8.5

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

Fitoestrógenos

95

4.1

Fitoestrógeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

95

4.1.1

Efectos sobre la salud humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

95

4.1.2

Equlibrio hormonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

95

4.1.3

Alimentos que los contienen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

96

4.1.4

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

96

4.1.5

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

96

4.1.6

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

96

Cumestrol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

96

4.2.1

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

96

4.2.2

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

96

Genisteína . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

96

4.3.1

Presencia natural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

97

4.3.2

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

97

4.3.3

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

97

4.2

4.3

5

ix

Neuropeptidos

98

5.1

Péptido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

98

5.1.1

Comportamiento ácido-base de los péptidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

98

5.1.2

Reacciones químicas de los péptidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

98

5.1.3

Reacciones del grupo amino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

99

5.1.4

Reacciones del grupo carboxilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

99

5.1.5

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

5.2

Neuropéptido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 5.2.1

5.3

Bombesina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 5.3.1

5.4

5.5

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

Factor liberador de corticotropina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 5.4.1

Definición

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

5.4.2

Factores que afectan la expresión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

5.4.3

CRF y parto

5.4.4

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

Hormona antidiurética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

x

ÍNDICE GENERAL 5.5.1

Funciones y efectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

5.5.2

Enfermedades relacionadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

5.5.3

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

5.5.4

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

5.6

Hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

5.7

Neuromedina N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 5.7.1

5.8

5.9

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

Neuropéptido Y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 5.8.1

Papel en la regulación del apetito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

5.8.2

Receptores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

5.8.3

Nota sobre licencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

Neurotensina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 5.9.1

Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

5.9.2

Implicaciones clínicas

5.9.3

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

5.9.4

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

5.9.5

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

5.10 Opiorfina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 5.10.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 5.11 Oxitocina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 5.11.1 Síntesis y secreción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 5.11.2 Estimulación de la oxitocina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 5.11.3 Efectos de la oxitocina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 5.11.4 Formas farmacológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 5.11.5 Evolución . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 5.11.6 Historia del descubrimiento de la oxitocina

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

5.11.7 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 5.11.8 Bibliografía complementaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 5.12 Proopiomelanocortina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 5.12.1 Producción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 5.12.2 Derivados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 5.12.3 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 5.12.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 5.13 Proteína r-agouti (agrP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 5.13.1 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

5.13.2 Papel en la regulación del apetito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 5.13.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.14 Péptido del lóbulo intermedio semejante a la corticotropina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.14.1 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.15 Péptido relacionado con el gen de la calcitonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 5.15.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

ÍNDICE GENERAL

xi

5.16 Semax . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 5.16.1 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 5.16.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 5.17 Somatostatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 5.17.1 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 6

Serotonina 6.1

6.2

7

Alnespirona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 6.1.1

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

6.1.2

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

6.1.3

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

Mesembrenona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 6.2.1

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

6.2.2

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

6.2.3

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

Antagonístas de la Serotonina 7.1

8

8.2

7.1.1

Lista de fármacos NaSSAs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

7.1.2

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

8.4

8.5

8.1.1

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

8.1.2

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

SB-258,585 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

SB-271,046 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 8.3.1

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

8.3.2

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

SB-357,134 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 8.4.1

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

8.4.2

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

SB-399,885 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 8.5.1

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

8.5.2

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

Transportador Transmembrana 9.1

117

Lu AE58054 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

8.2.1 8.3

116

Antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

Antagonistas 5-HT6 8.1

9

115

120

Transportador de dopamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 9.1.1

Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

9.1.2

Mecanismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

9.1.3

Estructura de la proteína . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

9.1.4

Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

xii

ÍNDICE GENERAL

9.2

9.1.5

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

9.1.6

Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

Transportador de monoamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 9.2.1

Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

9.2.2

Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

9.2.3

Estructura y mecanismo

9.2.4

Trastornos asociados y tratamientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

9.2.5

Psicoestimulantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

9.2.6

Historia de la investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

9.2.7

Agentes MAT dobles y triples (IRSN y IRT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

9.2.8

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

10 Receptor Celular

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

126

10.1 Receptor celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 10.1.1 Tipos de receptores celulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 10.1.2 Tipos de receptores por mecanismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 10.1.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 10.2 CAR (proteína) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 10.2.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 10.2.2 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 10.3 COUP-TFII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 10.3.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 10.3.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 10.4 Dominio de unión al ligando . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 10.4.1 Estructura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 10.4.2 Bioquímica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 10.4.3 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 10.4.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 10.5 Factor nuclear 1 alfa de hepatocito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 10.5.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 10.5.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 10.5.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 10.6 Factor nuclear 4 alfa de hepatocito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 10.6.1 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 10.6.2 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 10.6.3 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 10.6.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 10.7 Fitocromo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 10.7.1 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

10.7.2 Isoformas o estados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 10.7.3 Bioquímica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 10.7.4 Descubrimiento

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

ÍNDICE GENERAL

xiii

10.7.5 La ingeniería genética

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

10.7.6 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 10.7.7 Otras fuentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 10.8 FXR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 10.8.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 10.8.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 10.8.3 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 10.9 Receptor hepático X alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 10.9.1 Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 10.9.2 ¿Qué pasa si se presenta un inadecuado trabajo del receptor? . . . . . . . . . . . . . . . . 136 10.9.3 ¿Cómo solucionar el mal funcionamiento del RHX alfa?

. . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

10.9.4 Lugares en donde se expresa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 10.9.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 10.10Integrina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 10.10.1 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

10.10.2 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 10.10.3 Integrinas de vertebrados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 10.10.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 10.10.5 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 10.11Molécula de adhesión celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 10.11.1 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 10.11.2 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140

10.11.3 Familias de MACs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 10.11.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 10.12NURR1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 10.12.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 10.12.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 10.12.3 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 10.13Receptor opioide mu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 10.13.1 Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 10.13.2 Localización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 10.13.3 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 10.13.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 10.14Receptor acoplado a proteínas G . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 10.14.1 Mecanismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 10.14.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 10.15Receptor androgénico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 10.15.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 10.16Receptor de acetilcolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 10.16.1 Características . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 10.16.2 Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

xiv

ÍNDICE GENERAL 10.16.3 Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 10.16.4 Papel en salud y enfermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 10.16.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 10.17Receptor de calcitriol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 10.17.1 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 10.17.2 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 10.17.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 10.17.4 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 10.18Receptor de citoquina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 10.18.1 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 10.18.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 10.19Receptor de estrógeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 10.19.1 Proteómica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 10.19.2 Genética

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

10.19.3 Distribución

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

10.19.4 Selectividad funcional y de unión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 10.19.5 Transducción de señales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 10.19.6 Enfermedades relacionadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 10.19.7 Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 10.19.8 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 10.19.9 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 10.20Receptor de estrógeno alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 10.20.1 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

10.20.2 Coactivadores

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

10.20.3 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 10.20.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 10.20.5 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 10.21Receptor de estrógeno beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 10.21.1 Distribución

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

10.21.2 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 10.21.3 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 10.21.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 10.21.5 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 10.22Receptor de glucocorticoides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 10.22.1 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

10.22.2 Unión de ligando y respuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 10.22.3 Importancia clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 10.22.4 Agonistas y antagonistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 10.22.5 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 10.22.6 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 10.22.7 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163

ÍNDICE GENERAL

xv

10.22.8 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 10.23Receptor de hormona tiroidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 10.23.1 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 10.23.2 Isoformas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 10.23.3 Patologías asociadas

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163

10.23.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 10.23.5 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 10.24Receptor de hormona tiroidea alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 10.24.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 10.24.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 10.24.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 10.25Receptor de hormona tiroidea beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 10.25.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 10.25.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 10.25.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 10.26Receptor de hormonas esteroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 10.26.1 Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 10.26.2 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

10.26.3 Funcionamiento

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

10.26.4 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 10.26.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 10.26.6 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 10.27Receptor de hormonas sexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 10.28Receptor de insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 10.28.1 Subunidades

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168

10.28.2 Actividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 10.28.3 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 10.28.4 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 10.28.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 10.29Receptor de la angiotensina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 10.29.1 Receptor AT1

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

10.29.2 Receptor AT2

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170

10.29.3 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 10.29.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 10.30Receptor de linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 10.30.1 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170

10.30.2 Producción y diversidad de los TCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 10.30.3 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 10.30.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 10.31Receptor de linfotoxina beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 10.31.1 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

xvi

ÍNDICE GENERAL 10.31.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 10.32Receptor de melatonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 10.32.1 Patrones de expresión

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

10.32.2 Ligandos selectivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 10.32.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 10.32.4 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 10.33Receptor de melatonina 1A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 10.33.1 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 10.33.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 10.33.3 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 10.33.4 Léase también

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

10.34Receptor de melatonina 1B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 10.34.1 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 10.34.2 Importancia Clínica 10.34.3 Ligandos MT2

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

10.34.4 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 10.34.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 10.34.6 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 10.34.7 Léase también

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

10.35Receptor de mineralcorticoides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 10.35.1 Activación

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

10.35.2 Receptores relacionados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 10.35.3 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 10.35.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 10.36Receptor de progesterona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 10.36.1 Antagonistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 10.36.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 10.37Receptor de TGF-beta 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 10.37.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 10.37.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 10.37.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 10.37.4 Lecturas complementarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 10.38Receptor de TGF-beta 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 10.38.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 10.38.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 10.38.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 10.39Receptor de ácido retinoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 10.39.1 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 10.39.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 10.39.3 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 10.40Receptor de ácido retinoico alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

ÍNDICE GENERAL

xvii

10.40.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 10.40.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 10.40.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 10.41Receptor de ácido retinoico beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 10.41.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 10.41.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 10.41.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 10.42Receptor de ácido retinoico gamma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 10.42.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 10.42.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 10.42.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 10.43Receptor del factor de crecimiento epidérmico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 10.43.1 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 10.43.2 Aplicaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 10.43.3 EGFR y el cáncer de pulmón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 10.43.4 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 10.43.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 10.43.6 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 10.43.7 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 10.44Receptor del factor de crecimiento transformante beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 10.44.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 10.45Receptor fosfotirosina fosfatasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 10.45.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 10.46Receptor guanilil ciclasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 10.46.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 10.47Receptor intracelular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 10.47.1 Hormonas

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

10.47.2 Hormonas esteroideas

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

10.47.3 Hormona peptídica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 10.47.4 Los neurotransmisores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 10.47.5 Receptores como factores de transcripción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 10.47.6 Funciones del cAMP Adenosín monofosfato ciclico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 10.47.7 Receptores relacinados con tirosina quinasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 10.47.8 Quinasas MAP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 10.47.9 Vía JAK/STAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 10.47.10Fosfolípidos y Ca2+

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192

10.47.11En el citoesqueleto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 10.47.12Integrinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 10.47.13Hedgehog & wingless (señalización en la embriología)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

10.47.14Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 10.48Receptor ionotrópico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

xviii

ÍNDICE GENERAL 10.48.1 Mecanismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 10.48.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 10.48.3 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

10.49Receptor muscarínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 10.49.1 Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 10.49.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 10.50Receptor muscarínico M1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 10.50.1 Ubicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 10.50.2 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

10.50.3 Efectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 10.50.4 Mecanismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 10.50.5 Agonistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 10.50.6 Antagonistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 10.50.7 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 10.51Receptor muscarínico M2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 10.51.1 Ubicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 10.51.2 Mecanismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 10.51.3 Gen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 10.51.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 10.52Receptor muscarínico M3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 10.52.1 Ubicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 10.52.2 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196

10.52.3 Mecanismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 10.52.4 Efectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 10.52.5 Agonistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 10.52.6 Antagonistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 10.52.7 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 10.53Receptor muscarínico M4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 10.53.1 Ubicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 10.53.2 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 10.53.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 10.53.4 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 10.54Receptor nicotínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 10.54.1 Receptores nicotínicos de Ach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 10.54.2 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

10.54.3 Historia Evolutiva de los nAChR`s.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

10.55Receptor nuclear . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 10.55.1 Distribución

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200

10.55.2 Ligandos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 10.55.3 Estructura

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200

10.55.4 Mecanismo de acción

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201

ÍNDICE GENERAL

xix

10.55.5 Proteínas correguladoras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202 10.55.6 Agonismo frente a antagonismo

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202

10.55.7 Mecanismos alternativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 10.55.8 Familias de receptores nucleares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 10.55.9 Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 10.55.10Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 10.55.11Notas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 10.55.12Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 10.55.13Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 10.56Receptor opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 10.56.1 Localización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 10.56.2 Tipos de receptores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 10.56.3 Efectos de su activación

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208

10.56.4 Efectos de los agonistas puros sobre los receptores opioides . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 10.56.5 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 10.56.6 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 10.57Receptor retinoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 10.58Receptor testicular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 10.58.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 10.58.2 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 10.59Receptor testicular 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 10.59.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 10.59.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 10.59.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 10.60Receptor testicular 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 10.60.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 10.60.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 10.60.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 10.61Receptor tirosina quinasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 10.61.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 10.62Receptor X de pregnano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 10.62.1 Activación

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211

10.62.2 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 10.62.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 10.62.4 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 10.63Receptor X hepático beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 10.63.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 10.63.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 10.64Receptor X retinoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 10.64.1 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 10.64.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

xx

ÍNDICE GENERAL 10.64.3 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 10.65Receptor X retinoide alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 10.65.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 10.65.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 10.65.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 10.66Receptor X retinoide beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 10.66.1 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 10.66.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 10.67Receptor X retinoide gamma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 10.67.1 Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 10.67.2 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 10.67.3 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 10.68Receptores leucocitarios tipo inmunoglobulina (LILR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 10.68.1 Estructura y clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 10.68.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 10.68.3 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 10.69STRA6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 10.69.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 10.69.2 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 10.70Receptor x hepático alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 10.70.1 Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 10.70.2 ¿Qué pasa si se presenta un inadecuado trabajo del receptor? . . . . . . . . . . . . . . . . 217 10.70.3 ¿Cómo solucionar el mal funcionamiento del RXH alfa?

. . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

10.70.4 Lugares en donde se expresa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 10.70.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 11 Receptores Agonístas

219

12 Agonistas alfa-adrenérgicos

220

12.1 Alfametildopa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 12.1.1 Mecanismo de acción

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

12.1.2 Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 12.1.3 Efectos farmacológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 12.1.4 Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 12.1.5 Uso en embarazo y lactancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 12.1.6 Toxicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 12.1.7 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 12.2 Amitraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 12.2.1 Usos

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

12.2.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222 12.2.3 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222

ÍNDICE GENERAL

xxi

13 Agonistas de GABA

223

13.1 Ácido valerenico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 13.1.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 13.1.2 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 14 Agonistas kappa

224

14.1 Receptor κ-opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 14.1.1 Notas y referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 14.1.2 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 15 Text and image sources, contributors, and licenses

225

15.1 Text . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 15.2 Images . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233 15.3 Content license . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233

Capítulo 1

Neurotransmisor 1.1 Neurotransmisor

bres o encerradas en vesículas, que pueden ser precursores tanto de los neurotransmisores o sus enzimas, llamada flujo axónico.

Una hormona es cualquier sustancia que liberada por una célula actuase sobre otra célula, tanto cercana como lejana, e independientemente de la singularidad o ubicuidad de su origen y sin tener en cuenta la vía utilizada para su transporte, sea circulación sanguínea, flujo axoplasmático o espacio intersticial.

• Almacenamiento del neurotransmisor en vesículas de la terminación sináptica. • Liberación del neurotransmisor por exocitosis, que es calciodependiente. Cuando llega un impulso nervioso a la neurona presináptica, ésta abre los canales de calcio, entrando el ion en la neurona y liberándose el neurotransmisor en el espacio sináptico. El calcio además de iniciar la exocitosis, activa el traslado de las vesículas a los lugares de su liberación con la ayuda de proteínas de membrana plasmática y de la membrana vesicular. Cuando entra el calcio en la neurona, se activa una enzima llamada calmodulina que es una proteinquinasa, encargada de fosforilar a la sinapsina I, situada en la membrana de las vesículas y que las une a los filamentos de actina. Cuando la sinapsina I es fosforilada, las vesículas sinápticas se despegan de la actina y se movilizan hacia los sitios donde deban vaciarse. La fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmática es un proceso complejo en el que intervienen varias proteínas como la sinaptobrevina, sinaptotagmina, rab-3 (de la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmática) y factor sensible a n-etilmaleimida (NSF) con actividad ATP-asa. Este conjunto de proteínas, forman el complejo SNARE que forma un poro en la membrana plasmática y permite la fusión de ambas membranas y la salida de la sustancia como el contenido vesicular al espacio sináptico.

Un neurotransmisor tampoco es una proteína sino que utiliza los aminoácidos de esas proteínas para formar algunos neurotransmisores. En sentido estricto, según la definición de hormona del Nobel de Medicina Roger Guillemin, un neurotransmisor sería una hormona de secreción paracrina liberada por las neuronas. Aunque debido a sus características específicas, el neurotransmisor a menudo es considerado una forma de comunicación celular distinto de las hormonas, aunque la distinción entre uno y otro es difusa. Una hormona es cualquier sustancia que liberada por una célula actuase sobre otra célula, tanto cercana como lejana, e independientemente de la singularidad o ubicuidad de su origen y sin tener en cuenta la vía utilizada para su transporte, sea circulación sanguínea, flujo axoplasmático o espacio intersticial. Roger Guillemin

1.1.1

Regulación molecular

1.1.2

Procesos bioquímicos asociados a la neurotransmisión

• Activación del receptor del neurotransmisor situado en la membrana seminsefalica de la neurona postsináptica. El receptor postsináptico es una estructura proteica que desencadena una respuesta. Los neurorreceptores pueden ser:

• Síntesis del neurotransmisor por las neuronas presinápticas. Participan las células gliales. Según la naturaleza del neurotransmisor, éste se puede sintetizar en el soma neuronal o en las terminaciones nerviosas. Algunos neurotransmisores se sintetizan directamente en las terminaciones nerviosas gracias a enzimas que se han sintetizado en el soma y se han transportado a estas terminaciones. A través del interior del axón fluye una corriente de sustancias li-

Receptores ionotrópicos: Producen una respuesta rápida al abrir o cerrar canales iónicos, que producen despolarizaciones, generando potenciales de acción, respuestas 1

2

CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR excitatorias, producen hiperpolarizaciones o respuestas inhibitorias. En el primer caso, actúan canales de cationes monoiónicos como los de Sodio y Potasio, mientras que en el segundo caso, son los canales de Cloruro los que se activan. Receptores metabotrópicos: Liberan mensajeros intracelulares, como AMP cíclico, Calcio, y fosfolípidos por el mecanismo de transducción de señales. Estos segundos mensajeros activan proteínas quinasas, las cuales, fosforilan activando o desactivando canales al interior de la célula. En el caso de una despolarización, son los canales de Potasio que se cierran, en caso de hiperpolarización, los mismos canales son abiertos produciendo el aumento de cationes intracelulares. • Iniciación de las acciones del segundo mensajero.

• Aminoacidérgicos: GABA, taurina, ergotioneina, glicina, beta alanina, glutamato y aspartato • Peptidérgicos: endorfina, encefalina, vasopresina, oxitocina, orexina, neuropéptido Y, sustancia P, dinorfina A, somatostatina, colecistoquinina, neurotensina, hormona luteinizante, gastrina y enteroglucagón. • Radicales libres: oxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO), adenosin trifosfato (ATP) y ácido araquidónico. Funcionamiento de los neurotransmisores La neurona que libera el neurotransmisor se le llama neurona presináptica. A la neurona receptora de la señal se le llama neurona postsináptica. Dependiendo del tipo de receptor, las neuronas postsinápticas son estimuladas (excitadas) o desestimuladas (inhibidas). Cada neurona se comunica con muchas otras al mismo tiempo. Puesto que una neurona puede enviar o no un estímulo, su comportamiento siempre se basa en el equilibrio de influencias que la excitan o la inhiben en un momento dado. Las neuronas son capaces de enviar estímulos varias veces por segundo. Cuando llega un impulso nervioso al extremo de los axones, se produce una descarga del neurotransmisor en la hendidura sináptica, que captan los receptores específicos situados en la membrana de la célula postsináptica, lo que provoca en esta la despolarización, y en consecuencia, un impulso nervioso nuevo.

• Inactivación del neurotransmisor, ya sea por degradación química o por reabsorción en las membranas. En el espacio sináptico, existen enzimas específicas que inactivan al neurotransmisor. Además, las neuronas presinápticas tienen receptores para el neurotransmisor que lo recaptan introduciéndolo y almacenándolo de nuevo en vesículas para su poste- Principales neurotransmisores rior vertido. • Acetilcolina (ACh). Se localizan en: Existen superfamilas de receptores para cada uno de los diferentes tipos de neurotransmisores. Las drogas de acción cerebral actúan en alguna o algunas de estas etapa/s.

• Neuronas motoras en médula espinal → unión neuromuscular

1.1.3

• Interneuronas en el cuerpo estriado

Clasificación

Los neurotransmisores se pueden agrupar en neurotrasmisores propiamente dichos, y en neuromoduladores. Estos últimos son sustancias que actúan de forma similar a los neurotransmisores; la diferencia radica en que no están limitados al espacio sináptico, sino que se difunden por el fluido extraneuronal e intervienen directamente en las consecuencias postsinápticas de la neurotransmisión. Teniendo en cuenta su composición química se pueden clasificar en:[1] • Colinérgicos: acetilcolina • Adrenérgicos: que se dividen a su vez en catecolaminas, ejemplo adrenalina o epinefrina, noradrenalina o norepinefrina y dopamina; e indolaminas serotonina, melatonina e histamina

• Proscencéfalo basal → numerosas áreas de la corteza • Sistema nervioso autónomo → neuronas preganglionares del SNA simpático y parasimpático, y postganglionares del parasimpático. • Dopamina. Se localizan en: • Sustancia negra → vía central del cuerpo estriado, sistema límbico y numerosas áreas de la corteza) • Núcleo arcuato del hipotálamo → hipófisis anterior a través de las venas portales • Noradrenalina (NE). Se localizan en: • Locus Ceruleus de la protuberancia → sistema límbico, hipotálamo, corteza

1.2. 2-ARAQUIDONILGLICEROL

3

• Bulbo raquídeo → locus coeruleus, médula es- encuentran en el organismo sobre todo en el SNC y que, pinal en el caso de los mamíferos se encuentran al igual que los • Neuronas posganglionares del sistema nervio- de los glutamatos en una proporción sorprendentemente elevada so simpático • Serotonina. Se localizan en: • Núcleos del rafe protuberancial → múltiples proyecciones • Bulbo raquídeo/Protuberancia → asta posterior de la médula espinal • Ácido γ-aminobutírico (GABA). Se localizan en: • Principal neurotransmisor inhibidor del cerebro; interneuronas corticales muy extendidas y vías de proyecciones largas. • Glicina. Se localizan en:

Fórmula del 2-araquidonilglicerol

• Principal neurotransmisor inhibidor de la médula espinal A pesar de que se encuentra en gran abundancia en los mamíferos, el 2-araquidonilglicerol y sus receptores tam• Glutamato. Se localizan en: bién se encuentran en organismos como los del género Hydra ( por ejemplo Hydra americana o Hydra littora• Principal neurotransmisor excitador; localizalis) u otros como Paracentrotus lívidus en los que lleva do por todo el SNC, incluso en células piraa cabo funciones de regulación de la ingesta. Este hecho midales corticales. (de encontrarse en organismos ancestrales como los anteriores) nos lleva a pensar que el 2-araquidonilicerol en particular, y todo el sistema endocannabinoide en gene1.1.4 Referencias ral, lleva conservándose evolutivamente desde hace más [1] Luis Samper, Neuroquímica cerebral: “Las moléculas y la de 500 millones de años. conducta”. Biosalud, Revista de Ciencias básicas

1.1.5 •

Enlaces externos

1.2.1 Funciones en humanos En humanos sus funciones son principalmente:

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• Neuronas y neurotransmisores

1.2 2-araquidonilglicerol El 2-araquidonilglicerol es un ligando de los receptores CB1 y CB2 del sistema endocannabinoide (denominados así por actuar en los mismos receptores que los cannabinoides pero siendo generados por el propio cuerpo). Es una sustancia producida por nuestro propio cuerpo, siendo un derivado de los lípidos de la membrana celular, que se produce a partir de la acción de una diacilglicerol lipasa y actúa en el Sistema Nervioso Central y en la periferia fundamentalmente en el sistema inmunológico, siendo degradado por una monoacilglicerol lipasa específica. Sus propiedades farmacológicas y fisiológicas son superponibles. A saber, actúan ambos sobre los receptores CB1 y CB2 unos receptores tipo G que se

• El control endocrino, activando la secreción de ACTH y glucorticoides, e inhibiendo la liberación de gonadotropinas, GH, prolactina y TSH. • La regulación de la ingesta, actuando en centros hipotalámicos directamente o a través de neuropéptidos como CCK, CRH, NPY, oxitocina o de hormonas como la leptina (véase más adelante posibles usos clínicos) • Regulando la percepción somatosensorial a nivel periférico. • La micro circulación (la anandamida y el 2araquidonilglicerol han sido propuestos como el factor hiperpolarizante derivado del endotelio) • La hematopoyesis (formación de glóbulos rojos) • La implantación y desarrollo embrionarios

4

CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR

1.2.2

Características importantes

Su origen es enzimático y se produce como respuesta a estímulos locales por lo tanto tiene un papel importante como molécula paracrina se especula con que pueda actuar también a nivel de todo el organismo lo que conllevaría una aún mayor utilidad de un posible tratamiento con esta sustancia.

1.2.3

Posibles usos clínicos

En la actualidad el 2-araquidonilglicerol no es usado clínicamente pero numerosos estudios le sitúan como una molécula diana para el tratamiento de trastornos metabólicos como la obesidad, ya que se ha demostrado que en animales el bloqueo de los receptores CB1 para el 2araquidonilglicerol provocan una disminución de la ingesta de calorías por parte de estos animales.[1]

1.3 Acetilcolina Etanoato de 2-(N,N,N-trimetil)-etanamonio La acetilcolina (ACh o ACo) es un neurotransmisor que fue aislado y caracterizado farmacológicamente por Henry Hallett Dale en 1914, y después confirmado como un neurotransmisor (el primero en ser identificado) por Otto Loewi; por su trabajo recibieron en 1936 el premio Nobel en fisiología y medicina.

1.3.1 Función En el cerebro de los mamíferos, la información entre las neuronas se transmite a través de una sustancia química denominada neurotransmisor, que se libera en las sinapsis como respuesta a un estímulo específico. El neurotransmisor secretado actúa en sitios receptores especializados y altamente selectivos, que se localizan en la célula postsináptica, lo que provoca cambios en el metabolismo de ésta, los cuales modifican su actividad celular. La función de la acetilcolina, al igual que otros neurotransmisores, es mediar en la actividad sináptica del sistema nervioso.

Por lo tanto estos estudios abren un nuevo camino en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos metabólicos y más concretamente en su tratamiento con cannabinodes ya que el 2-araquidonilglicerol podría aportar los mismos beneficios que las sustancias derivadas de la planta del cannabis “Cannabis sativa” con la ventaja de ser producidos por el propio organismo. De todos modos todos estos procesos se encuentran todavía en fases muy primarias de su estudio y, por lo tanto, todavía quedan muchos años para que en cualquier caso puedan ser útiles clínicamente. 1.3.2

1.2.4

Referencias

[1] Rodriguez de Fonseca F, Navarro M, Gomez R, Escuredo L, Nava F, Fu J, et al. An anorexic lipid mediator regulated by feeding. Nature 2001Nov;414(6860):209-12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11700558

1.2.5

Bibliografía y Enlaces externos

Ubicación

La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central, particularmente implicada en los circuitos de la memoria, la recompensa (“reward”) y los circuitos extrapiramidales, y en el sistema nervioso periférico, a nivel del sistema nervioso autónomo (a nivel de la sinapsis en lo ganglios Autónomos, las células cromafines de la médula suprarrenal, todas las terminaciones parasimpáticas y también en la inervación simpática de las glándulas sudoríparas).

1.3.3 Estructura química

• Observatorio de drogodependencias de castilla la Se trata de un éster de acetil-CoA y colina con fórmula mancha Investigación básica y clínica en drogodequímica CH pendencias n.º 3 2007 3COOCH 2CH • Rodriguez de Fonseca F, Navarro M, Gomez R, 2N+ Escuredo L, Nava F, Fu J, et al. An anore- (CH xic lipid mediator regulated by feeding. Nature 3) 2001Nov;414(6860):209-12. http://www.ncbi.nlm. 3 nih.gov/pubmed/11700558 • Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258:1946-9 http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1470919

1.3.4 Metabolismo La acetilcolina es sintetizada a partir de Colina y Acetil CoA, derivados del metabolismo de la glucosa a través de la enzima Colina acetiltransferasa.

1.3. ACETILCOLINA Cuando se une a los muchos receptores nicotínicos de la placa motora de las fibras musculares, causa Potenciales Excitatorios Postsinápticos, que derivan en la generación de un potencial de acción en la fibra muscular con su correspondiente contracción. La acetilcolina tiene su uso también en el cerebro, donde tiende a causar acciones excitatorias. Las glándulas que reciben impulsos de la parte parasimpática del sistema nervioso autónomo se estimulan de la misma forma. Por eso un incremento de acetilcolina causa una reducción de la frecuencia cardíaca y un incremento de la producción de saliva. Además posee efectos importantes que median la función sexual eréctil, la micción (contracción del músculo detrusor vesical, relajación del trígono y del esfínter ureteral interno), así como efectos broncoconstrictores a nivel pulmonar que se acompañan de un incremento de la secreción de surfactante.

1.3.5

Síntesis

La acetilcolina se sintetiza en las neuronas mediante la enzima colina acetiltransferasa también llamada Colinoacetilasa, a partir de colina y acetil-CoA en la hendidura sináptica.Los compuestos orgánicos de mercurio tienen gran afinidad por los grupos sulfhídricos, por lo que se les atribuye el efecto de disfunción de la enzima colina acetiltransferasa. Esta inhibición puede producir deficiencia de acetilcolina, contribuyendo a una sintomatología de disfunciones motoras.

1.3.6

Eliminación

Normalmente, la acetilcolina se elimina rápidamente una vez realizada su función; esto lo realiza la enzima acetilcolinesterasa que transforma la acetilcolina en colina y acetato. La enzima posee dos isoformas, una ubicada a nivel de la hendidura sináptica (AAChE) y otra a nivel sérica, sintetizada principalmente a nivel hepático, denominada Acetilcolinesterasa Sérica (BAChE). Ésta última es la responsable de impedir el uso terapéutico de la acetilcolina, por degradarla rápidamente cuando se administra en forma intravenosa.

1.3.7

Efectos por inhibición

La inhibición de la enzima acetilcolinesterasa provoca efectos devastadores en los agentes nerviosos, con el resultado de una estimulación continua de los músculos, glándulas y el sistema nervioso central. Ciertos insecticidas deben su efectividad a la inhibición de esta enzima en los insectos. Por otra parte, desde que se asoció una reducción de acetilcolina con la enfermedad de Alzheimer, se están usando algunos fármacos que inhiben esta enzima para el tratamiento de esta enfermedad.

5

1.3.8 Agonistas y antagonistas La botulina actúa evitando la liberación de acetilcolina. La nicotina, al igual que la muscarina, es una sustancia colinérgica que actúa incrementando la actividad de ciertos receptores de acetilcolina. Por el contrario, la atropina y la escopolamina actúan bloqueando dichos receptores. La atropina y la escopolamina son agentes anticolinérgicos. La histamina actúa disminuyendo la acción de la acetilcolina, entonces tomando antihistamínicos estamos reduciendo su acción con lo que mejoraría algunas enfermedades como las distonías que se caracterizan por una contracción continua de los músculos.

1.3.9 Propiedades Debido a lo difuso de sus acciones y su rápida hidrólisis por la acetilcolinesterasa, la acetilcolina tiene virtualmente ninguna aplicación terapéutica. Farmacológicamente, la acetilcolina tiene diversos efectos en ciertos órganos y sistemas del cuerpo. • Sistema cardiovascular: vasodilatación, disminución de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo), disminución de la velocidad de conducción del nodo sinoauricular y auriculoventricular y una disminución en la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo). Es importante remarcar que los vasos sanguíneos carecen de inervación parasimpática, por lo que los efectos vasodilatadores causados por acetilcolina no se observan fisiológicamente, sino ante la administración exógena del neurotransmisor. • Tracto gastrointestinal: Aumenta la motilidad, secreción glandular y el peristaltismo gastrointestinal. Estos efectos, exacerbados por agonistas directos o indirectos colinérgicos (particularmente muscarínicos), pueden derivar en efectos como náusea, vómito y diarrea. • Sistema pulmonar: Provoca broncoconstricción y aumenta la secreción de agente surfactante. • A nivel vesical: Favorece la micción mediante tres procesos: contracción de músculo detrusor, relajación del trígono vesical y del esfínter ureteral interno. • A nivel ocular: produce la contracción del músculo circular del iris, generando Miosis. Además permite que se de el reflejo de acomodación, por relajación de las fibras de la zónula, al contraerse el músculo ciliar. Adicionalmente, este efecto permite aumentar el drenaje de humor acuoso a nivel de los conductos de Schlemm. • A nivel cutáneo: aumenta la secreción de la glándulas sudoríparas, que al aumentar la secreción de sudor, favorecen la disipación de calor (este efecto es

6

CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR de particular interés clínico en niños, donde representa uno de los principales mecanismos de mantenimiento de la temperatura).

1.3.10

Enfermedades relacionadas

1.4 Ácido aspártico El ácido aspártico o su forma ionizada, el aspartato (símbolos Asp y D) es uno de los veinte aminoácidos con los que las células forman las proteínas. En el ARN se encuentra codificado por los codones GAU o GAC. Presenta un grupo carboxilo (-COOH) en el extremo de la cadena lateral. Su fórmula química es HO 2CCH(NH 2)CH 2CO 2H.

La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, caracterizada por debilidad muscular y fatiga. Ocurre cuando el cuerpo produce de forma inapropiada anticuerpos contra los receptores nicotínicos de la placa neuromuscular, y de este modo inhibe la transmisión de señales de la acetilcolina. Los fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa (por ejemplo neostigmina o fisostigmina) son A pH fisiológico, tiene una carga negativa (es ácido); perefectivos para el tratamiento de esta afección. tenece al grupo de aminoácidos con cadenas laterales poLa distonía es una enfermedad caracterizada por una con- lares cargadas. No es un aminoácido esencial ya que puetracción muscular permanente; puede estar provocada de ser sintetizado por el organismo humano. Su biosíntepor un exceso de acetilcolina a nivel muscular. La toxina sis tiene lugar por transaminación del ácido oxalacético, botulínica es un anticolinérgico inyectable. Los antihista- un metabolito intermediario del ciclo de Krebs. mínicos inhiben la histamina, con lo que se produce una disminución de la acción de la acetilcolina.

1.4.1 Metabolismo

1.3.11

Véase también

• Muscarina • Nicotina • Atropina • Dopamina • Estímulo • Sistema nervioso

Formación de aspartato El aspartato no es esencial en mamíferos, siendo producido a partir del oxalacetato por una reacción de transaminación. También se sintetiza del dietil sodio eftalimidomalonato, (C 6H 4(CO) 2NC(CO 2Et) 2).

• Encéfalo • Serotonina • Sinapsis

1.3.12

Bibliografía

Paso de oxalacetato y glutamato a aspartato y α-cetoglutarato a través de la aspartato transaminasa

• Brenner, G. M. and Stevens, C. W. Farcology,2nd Edition. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company (Elsevier). ISBN 1-4160-2984-2 Rutas metabólicas relacionadas • Yu, AJ & Dayan, P (2005). Uncertainty, neuromoEl aspartato participa en la formación de glutamato a tradulation, and attention. Neuron 46 681-692 vés de la glutamato-aspartato transaminasa citosólica.

1.3.13

Enlaces externos

• http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/ neurobioquimica/libros/neurobioquimica/ acetilcolina.htm • http://www.iqb.es/cbasicas/bioquim/cap9/c9s01_ 31.htm • http://web.archive.org/web/http://www. biopsicologia.net/fichas/page_86.html

El aspartato es también un metabolito del ciclo de la urea y participa en la gluconeogénesis. Inactivación El mecanismo de inactivación es la recaptación. Se han descrito distintos sistemas de transporte en las membranas neuronales y gliales. En la neurona está el EGAC1, que transporta glutamato y aspartato. En la célula glial está el GLAST (aspartato-glutamato). Estos sistemas de

1.5. ÁCIDO GLUTÁMICO

7 • Nelson, D. L.; Cox, M. M. “Lehninger, Principles of Biochemistry” 3rd Ed. Worth Publishing: New York, 2000. ISBN 1-57259-153-6. • Philip E. Chen, Matthew T. Geballe, Phillip J. Stansfeld, Alexander R. Johnston, Hongjie Yuan, Amanda L. Jacob, James P. Snyder, Stephen F. Traynelis, and David J. A. Wyllie. 2005. Structural Features of the Glutamate Binding Site in Recombinant NR1/NR2A N-Methyl-D-aspartate Receptors Determined by Site-Directed Mutagenesis and Molecular Modeling. Molecular Pharmacology. Volume 67, Pages 1470-1484.

Ciclo de la urea

transporte son dependientes de sodio e independiente de cloro. y relaciones. Receptores

1.4.6 Enlaces externos • Metabolito Aspartato

1.5 Ácido glutámico

Los receptores para aspartato son un mundo muy complejo. Los hay ionotrópicos y metabotrópicos. Estimula El ácido glutámico, o en su forma ionizada, el glutalos receptores NMDA, aunque no tan fuertemente como mato (abreviado Glu o E) es uno de los 20 aminoácidos la hace el glutamato. que forman parte de las proteínas. El ácido glutámico es crítico para la función celular y no es nutriente esencial porque en el hombre puede sintetizarse a partir de otros 1.4.2 Funciones compuestos. Pertenece al grupo de los llamados aminoácidos ácidos, o con carga negativa a pH fisiológico, debiEl aspartato es uno de los aminoácidos que actúan como do a que presenta un segundo grupo carboxilo en su cadeneurotransmisores. Su función como neurotrasmisor es de na secundaria. Sus pK son 1,9; 3,1; 10,5 para sus grupos carácter excitatorio del SNC. alfa-carboxilo, gamma-carboxilo y alfa-amino

1.4.3

Véase también

• Neurotransmisor • Glutamato • Química orgánica

1.4.4

Referencias

[1] Número CAS

Es el neurotransmisor excitatorio por excelencia de la corteza cerebral humana. Su papel como neurotransmisor está mediado por la estimulación de receptores específicos, denominados receptores de glutamato, que se clasifican en: ionotrópicos (canales iónicos) y receptores metabotrópicos (de siete dominios transmembrana y acoplados a proteínas G) de ácido glutámico. Todas las neuronas contienen glutamato, pero sólo unas pocas lo usan como neurotransmisor. Es potencialmente excitotóxico, por lo que existe una compleja maquinaria para que los niveles de esta sustancia estén siempre regulados.

Desempeña un papel central en relación con los procesos de transaminación y en la síntesis de distintos aminoáci1.4.5 Bibliografía dos que necesitan la formación previa de este ácido, como • Dunn, M. S.; Smart, B. W. “DL-Aspartic es el caso de la prolina, hidroxiprolina, ornitina y arginina. Acid”Organic Syntheses, Collected Volume 4, Se acumula en proporciones considerables en el cerebro p.55 (1963). http://www.orgsyn.org/orgsyn/pdfs/ (100-150 mg / 100 g de tejido fresco). CV4P0055.pdf • IUPAC-IUBMB Joint Commission on Biochemical 1.5.1 Uno de los aminoácidos más activos Nomenclature. Nomenclature and Symbolism for metabólicamente Amino Acids and Peptides. Recommendations on Organic & Biochemical Nomenclature, Symbols & El ácido glutámico es uno de los aminoácidos más abundantes del organismo y un comodín para el intercambio Terminology etc. Retrieved on 2007-05-17.

8 de energía entre los tejidos. Se considera un aminoácido no esencial porque se puede sintetizar en muchos tejidos, teniendo un papel fundamental en el mantenimiento y el crecimiento celular. Es un sustrato para la síntesis de proteínas y un precursor del metabolismo anabólico en el músculo mientras que regula el equilibrio ácido/básico en el riñón y la producción de urea en el hígado. También interviene en el transporte de nitrógeno entre los diferentes órganos. Las células de la mucosa intestinal son voraces consumidoras de este aminoácido al igual que lo requieren como fuente de energía las células del sistema inmunitario. Finalmente, el ácido glutámico es un precursor para la síntesis de un metabolito con alto potencial antioxidante como es la producción del glutatión.

CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR

[4] «El glutamato y las ganas de suicidarse». Noticiasdelaciencia.com (8 de enero de 2013). Consultado el 10 de enero de 2013.

1.6 Ácido γ-aminobutírico El ácido gamma-aminobutírico o GABA es un aminoácido de cuatro carbonos, presente en bacterias, plantas y vertebrados. En los animales se encuentra en el cerebro en altas concentraciones y cumple un rol fundamental en la neurotransmisión.[2] En el cerebro actúa como neurotransmisor inhibitorio en varios de sus circuitos. Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores concentraciones en el tálamo e hipocampo. Las alteraciones en estos circuitos GABAérgicos están asociadas con la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.

Varios estudios han demostrado que el estómago, intestino, páncreas y bazo consumen un 95% del ácido glutámico ingerido en la dieta, con lo que es importante tomar una dieta rica en proteínas para no alterar el equilibrio de aminoácidos con acceso al resto del organismo después de este paso inicial de nutrientes por el aparato Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida, receptores ionotrópicos GABAA y GABAC; digestivo.[2] y otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos En su forma libre produce un sabor específico y pecu- GABAB. liar que se conoce con el nombre de umami. Igual que es un aminoácido clave en nuestro organismo, lo es también Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en para otros seres vivos, tanto de origen animal como de la inhibición de GnRH (hormona liberadora de gonadoorigen vegetal, con lo que hay muchos alimentos ricos en tropinas). Se ha demostrado que un descenso de GABA ácido glutámico que al combinarlos con una dieta sana junto con un aumento de glutamato coinciden con la libey equilibrada producen un sabor agradable. En la indus- ración elevada de GnRH durante la pubertad. Ayuda a la tria alimentaria, se utiliza como potenciador del sabor en recuperación muscular en deportistas y mejora el sueño junto con la ornitina. sazones y condimentos (E621, glutamato monosódico). Además de esto, el glutamato parece ser que tam- A pH fisiológico, el GABA es llamado zwitterión gamabién interviene en la liberación de las GnRH (hormo- butirato. na liberadora de la gonadotropina) fundamental para el dimorfismo cerebral y corporal. Efectivamente, un descenso de GABA, junto con un aumento de glutamato coincide con un aumento en la liberación de GnRH. Del mismo modo, se sabe que cuando comienza la pubertad aumenta la glutaminasa, enzima encargada de la síntesis de glutamato, que a su vez dinamiza o controla la pulsatilidad de la GnRH a través de receptores NMDA.

1.6.1 Historia En el año 1950, tres grupos de investigadores encontraron el GABA en el tejido cerebral.[3] Jorge Awapara, Eugene Roberts y Sam Frankel, fueron quienes independientemente descubrieron esta sustancia.,[4]

Un estudio realizado en la Universidad Estatal de Michigan encontró que una inflamación en el cerebro pue1.6.2 Metabolismo de producir altos niveles de glutamato lo cual a su vez puede producir pensamientos suicidas en la persona En plantas y animales, el GABA se metaboliza medianafectada.[3][4] te una vía de tres etapas, denominada shunt GABA, y que consiste en integración al ciclo del ácido cítrico de una vía conformada por la acción de tres enzimas: la 1.5.2 Referencias glutamato descarboxilasa (GAD) que se encuentra en el citoplasma; y dos enzimas mitocondriales, la GABA tran[1] Número CAS saminasa (GABA-T) y la succinato semialdehído deshi[2] Intestinal glutamate metabolism. [J Nutr. 2000] - PubMed drogenasa (SSADH), cuyos sustratos —a-ketoglutarato Result y succinato— no participan de las reacciones cataliza[3] «Countering Brain Chemical Could Prevent Suicides». das por la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y la succinilhttp://msutoday.msu.edu (13 de diciembre de 2012). Con- CoA sintetasa. En comparación con el ciclo del ácido císultado el 4 de febrero de 2013. trico normal, genera una unidad menos de ATP.[2]

1.6. ÁCIDO Γ-AMINOBUTÍRICO

9 pués de su liberación, es retomado por la terminal presináptica mediante un transportador y empacado otra vez en vesículas para su uso posterior.[9] Otra parte del GABA es tomado por células de la glia para convertirlo en glutamato por la GABA-T y este a su vez ser convertido en la glutamina que es transportada a la terminal nerviosa donde será convertida en glutamato y posteriormente en GABA. El GABA es transferido de las neuronas GABAérgicas a los astrocitos adyacentes en las cuales es transaminado, utilizando 2-oxoglutarato, para producir succinatosemialdehído y glutamato. Este último es convertido en glutamina mediante la glutamina sintetasa y la glutamina generada es llevada de vuelta a la neurona GABAérgica donde es hidrolizada por la glutaminasa activada por fosfato (PAG) para producir el glutamato que es decarboxilado para formar GABA y cerrar el ciclo.

Ciclo GABA-glutamato-glutamina

• La glutamato descarboxilasa, cataliza la 1.6.3 Regulación descarboxilación del glutamato produciendo GABA. En las plantas su actividad está regulada Inhibición[10] por la calmodulina,[2] y es estimulada por la falta de oxígeno y la acidificación del medio.[5] Como las dos enzimas involucradas en el metabolismo del GABA, GAD y GABA-T, necesitan de fosfato de pi• La GABA transaminasa, transforma el GABA en ridoxal que es obtenido mediante la fosforilación de la succinato semialdehído, catalizando una reacción vitamina B6 catalizada por la enzima piridoxal cinasa. de transaminación, ya sea con a-cetoglutarato pro- Por lo tanto, la deficiencia dietaria de vitamina B6 puede duciendo glutamato (en animales), o con piruvato llevar a una síntesis disminuida de GABA lo que puede produciendo alanina (en bacterias y plantas). En causar convulsiones e incluso la muerte por la falta de inel caso del a-cetoglutarato, la producción de gluta- hibición neuronal. mato mantiene el ciclo al generar el precursor del GABA.[2] Inhibidores de la síntesis Estos inhibidores actúan sobre las enzimas que se encargan de la decarboxilación y transaminación del GABA. El GAD es fácilmente inhibido por agentes que atrapan el fosfato de piridoxal, el cofactor del GAD, como son las hidracinas (por ejemplo, el ácido hidrazinopropiónico o el hidrácido de ácido isonicotínico). Todos estos compuestos causan convulsiones Los factores que influyen en la síntesis de GABA por al disminuir la concentración de GABA. microorganismos son el pH, la temperatura, el tiempo de fermentación y la concentración de nutrientes en el medio.[7] Inhibidores de la degradación Por el contrario, los En los animales, la biosíntesis de GABA ocurre princiinhibidores de la GABA-T, la cual hace parte de la vía palmente en ciertas áreas cerebrales, donde sus concende eliminación del GABA, incrementan la concentración tración puede llegar a ser mil veces mayor que otros neude este neurotransmisor, lo cual evita que se produzcan rotransmisores. El shunt GABA permite producir y conconvulsiones. [8] servar la cantidad de GABA necesaria. Por esta razón, una forma de prevenir las convulsiones es A continuación se explicará más detalladamente la síntemediante inhibidores competitivos del GABA-T, como sis y el metabolismo de este neurotransmisor. el ácido valproico, que se unen al sitio activo del GABAT y bloquean la unión del GABA. Como consecuencia, el GABA no puede ser degradado y sus niveles aumentan, Ciclo GABA-glutamato-glutamina ofreciendo una protección en contra de las convulsiones. El GABA sintetizado es almacenado en vesículas y libe- Siguiendo este principio, varios medicamentos antiepirado a la hendidura sináptica mediante exocitosis. Des- lépticos han sido diseñados. • El succinato semialdehído produce succinato por la acción de la enzima succinato semialdehído deshidrogenasa, integrándose al ciclo de Krebs, del cual se genera a-cetoglutarato cerrando el ciclo del shunt.[6]

10

CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR

1.6.4

Notas y referencias

[1] Número CAS [2] Bouche, Nicolas; Fromm, Hillel (marzo 2004). «GABA in plants: just a metabolite?» (en inglés). TRENDS in Plant Science (Elsevier) 9 (3): pp. 110-115. doi:10.1016/j.tplants.2004.01.006. http://www.psla.umd.edu/courses/plsc400/nitrogen/ gaba%20c-n%20signaling.pdf. Consultado el 8 de enero de 2014.

4-hidroxibutanoico o Ácido γ-hidroxibutírico El ácido gamma-hidroxibutírico, ácido 4hidroxibutanoico, ácido oxíbico o GHB es una sustancia que se produce de forma natural en pequeñas cantidades en las células del sistema nervioso central de mamíferos, incluidos los humanos,[1] en las bayas ácidas y también aparece como producto de la fermentación en el vino y la cerveza.[2]

Como sal sódica o potásica tiene usos terapéuticos como medicamento para controlar los síntomas de la narcolepsia,[3] el insomnio o la excesiva somnolencia diurna y como suplemento alimenticio neuroprotector. Históricamente se ha usado como anestésico, para tratar el síndrome de abstinencia del licor[4] y para mejo[4] Venault, Patrice; Chapouthier, Georges (2007). rar el rendimiento atlético.[5] Nacer con deficiencia de «Neurotransmición GABAérgica y trastornos de ansiela enzima que metaboliza esta molécula causa su acudad: un enfoque histórico». En López-Muñoz, Francisco; mulación en el cuerpo produciendo retraso mental en los Álamo González, Cecilio. Historia de la psicofarma[6] cología, Volumen 1 (1 edición). Madrid: Ed. Médica lactantes. [3] A. Schousboe, H. S. Waagepetersen (2008). «GABA neurotransmission: An overview». En A. Lajtha. Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neurotransmitter Systems. Springer US. pp. 214–221. ISBN 978-0387-30382-6. Consultado el 8 de enero de 2014.

Panamericana. ISBN 8479034556. Consultado el 13 de enero de 2014. [5] Rhodes, David (2009). «HORT640 - Metabolic Plant Physiology» (en inglés). Purdue University - Department of Horticulture and Landscape Architecture. Consultado el 13 de enero de 2014. [6] Paul, Steven M (2000). «GABA and Glycine» (en inglés). Consultado el 8 de enero de 2014.

El GHB también se usa como droga psicotrópica sedante por lo que es una sustancia controlada en varios países.[7] Como fácilmente produce pérdida de la consciencia se ha usado también como droga de violación. También se le atribuyen fuertes propiedades afrodisíacas, en numerosos ambientes de vida nocturna.[8]

1.7.1 Historia

[7] Dhakal, Radhika; Bajpai, Vivek K; Baek, KwangHyun (octubre-diciembre 2012) (en inglés). Production of gaba (γ – Aminobutyric acid) by microorganisms: a review. 43. pp. 1230–1241. doi:10.1590/S151783822012000400001. PMID 24031948. http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3769009/. Consultado el 13 de enero de 2014.

El GHB se sintetizó por primera vez en 1874 por Alexander Saytzeff,[9] pero no fue introducido en la terapéutica sino hasta los años 1960 por el Henri Laborit durante investigaciones en busca de un análogo al neurotransmisor GABA humano que fuese capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.[10] En principio [8] Olsen, Richard W; DeLorey, Timothy M (1999). «GABA se sintetizó el GHB a partir de una solución acuosa o Synthesis, Uptake and Release». En Siegel, GJ; Agranoff, etanólica de gamma-butirolactona (GBL) a la que se añaBW; Albers, RW. Basic Neurochemistry: Molecular, Ce- día hidróxido sódico. Después se han encontrado rutas llular and Medical Aspects (en inglés) (6 edición). Phila- sintéticas a partir del tetrahidrofurano (THF) delphia: Lippincott-Raven. Consultado el 13 de enero de 2014. [9] Siegle, Allan (2005). Essential Neuroscience. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0781750776. [10] Nogrady, Thomas (2005). Medicinal Chemistry : A Molecular and Biochemical Approach. Oxford University Press. ISBN 9780198026457.

•

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1.7 Ácido γ-hidroxibutírico Ácido

Pronto se le encontró varios usos debido a sus pocos efectos secundarios y la corta duración de su acción, siendo las únicas dificultades el estrecho margen de su dosis terapéutica (a pesar de tener una alta LD50) y los posibles daños si se combina con alcohol y otros depresores del sistema nervioso central. Recientemente se ha descubierto que el consumo a largo plazo produce neurotoxicidad.[11] Aunque otros estudios han demostrado neuroprotección, sobretodo en infartos cerebrales o falta de oxígeno. [12] El GHB fue ampliamente usado en Francia, Italia y otros países europeos durante décadas como somnífero y como anestésico en los partos, pero debido a su potencial abuso, el riesgo de crisis de ausencia y al desarrollo de fármacos más nuevos que no necesitan la acción conjunta de otros ha hecho que caiga en desuso. El único uso terapéutico común que tiene actualmente es en el tratamiento de la narcolepsia y más raramente el alcoholismo.

1.7. ÁCIDO Γ-HIDROXIBUTÍRICO Un popular juguete Bindeez (también llamado Aqua Dots), fabricado por la compañía Moose, fue prohibido en Australia en noviembre del 2007 cuando se descubrió que su plástico con 1,4-butanodiol se metabolizaba al ser ingerido en GHB, sustituyéndose por un plástico no tóxico, el 1,5-pentanodiol. Tres niños fueron hospitalizados a consecuencia de la ingesta de gran número de abalorios cuando el juguete fue retirado.[13]

1.7.2

Descripción

El ácido γ-hidroxibutírico es un ácido carboxílico de cuatro carbonos con una función alcohol en el extremo contrario a la función ácido (posición 4 o gamma). La forma más sencilla de sintetizarlo en el laboratorio es por hidrólisis básica de la γ-butirolactona (GBL):

11 La vida media en el organismo es corta, alrededor de una hora, por lo que sus efectos son breves. Se elimina principalmente en el hígado, aunque 1% por ciento se elimina en la orina.[18] La eliminación al igual que la absorción es muy rápida a las 6 horas no se detecta concentración sanguínea y a las 12 no aparece ya en la orina.[19] Se metaboliza a nivel del citoplasma y las mitocondrias, rápidamente se convierte por transaminación en semialdehído succínico (SSA) que pasa luego a ácido succínico degradándose totalmente en el ciclo de Krebs a CO2 y agua, que se eliminarán por vía respiratoria. El semialdehído succínico se reduce en GHB: GABA → SSA → GHB.[16] El GHB puede ser sintetizado directamente del GABA sin el intermediario SSA y, en una reacción inversa, el SSA puede ser sintetizado del GHB: GABA → GHB → SSA.

En el organismo se sintetiza principalmente por desaminación a partir del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA).[14] El GHB mismo cumple los principales criterios para ser considerado un neurotransmisor,[15] fundamentalmente inhibitorio de acciones neuronales.[16] Estructuralmente está relacionado con el ácido graso ácido betahidroxibutírico. Los valores normales en el plasma sanguíneo del ácido γhidroxibutírico deben ser menores de 4.4 mg/dl ( 20 µm) y activar los receptores 5-HT localizados sobre las dendritas, pericariones y las terminaciones presinápticas de neuronas adyacentes.[2] Receptores Los receptores de 5-HT son los receptores para serotonina. Están localizados en la membrana celular de las células nerviosas y de otros tipos celulares en animales y median los efectos de la serotonina como el ligando endógeno y de un amplio rango de drogas farmacéuticas y alucinógenas. Con la excepción del receptor de 5-HT3, un canal iónico asociado a ligando, los demás receptores están acoplados a receptores de siete dominios transmembranales de proteína G (o heptahelíticos) que activan una cascada de segundos mensajeros intracelulares.

Factores genéticos Las variaciones genéticas en los Las axones de las neuronas de los núcleos del rafe termi- alelos que codifican para los receptores de serotonina acnan en, por ejemplo: tualmente son conocidos por tener un impacto significativo sobre la probabilidad en la generación de ciertos problemas y desórdenes fisiólogicos. Por ejemplo, una • Núcleos cerebelosos profundos mutación en el alelo que codifica para el receptor 5-HT2A • Corteza cerebelosa conlleva la duplicación del riesgo de suicidio de quienes tienen ese genotipo.. Sin embargo, las pruebas de este ha• Médula espinal llazgo aún tienen que ser reproducidas satisfactoriamente, pues se observa que se han generado dudas sobre la Por otro lado, los axones de las neuronas en el núcleo ros- validez de este descubrimiento. Es muy improbable que un gen individual sea el responsable del incremento de tral dorsal del rafe terminan en, por ejemplo: suicidios. Es más probable que un número de genes se combinen con factores exógenos para afectar el compor• Tálamo tamiento de este modo. • Núcleo estriado • Hipotálamo • Núcleo accumbens • Neocórtex • Giro cingulado • Cíngulo • Hipocampo

Terminación La acción serotoninérgica es terminada primariamente mediante la captación de 5-HT en la sinapsis. Se piensa que mediante un transportador de monoaminas específico para 5-HT, el transportador de recaptación de 5-HT, en la neurona presináptica. Varios agentes pueden inhibir la recaptación de 5-HT incluyendo el MDMA o éxtasis, anfetamina, cocaína, dextrometorfano (un antitusivo), antidepresivos tricíclicos (TCAs) y los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS).

• Amígdala Otras funciones Así, la activación de este sistema serotoninérgico tiene efectos en varias áreas del cerebro, lo que explica los efec- Investigaciones recientes sugieren que la serotonina juega tos terapéuticos en su modulación. un papel importante en la regeneración hepática y actúa

1.33. SEROTONINA

65

como mitógeno (que induce la división celular) a lo largo del cuerpo.[7] La función serotoninérgica es fundamentalmente inhibitoria. Ejerce influencia sobre el sueño y se relaciona también con los estados de ánimo, las emociones y los estados depresivos. Afecta al funcionamiento vascular así como a la frecuencia del latido cardiaco. Regula la secreción de hormonas, como la del crecimiento.[8] Cambios en el nivel de esta sustancia se asocian con desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. También desempeña una función importante en el trastorno obsesivo compulsivo, un desorden de ansiedad. Algunos hongos alucinógenos, el LSD y el MDMA actúan intensamente en los receptores serotonínicos. Entre las funciones fisiológicas de la serotonina destaca la inhibición de la secreción gástrica, la estimulación de la musculatura lisa y la secreción de hormonas por parte de la hipófisis. Los bajos niveles de serotonina en personas con fibromialgia explican en parte el porqué de los dolores y los problemas para dormir. Dichos niveles bajos se han asociado también a estados agresivos, depresión y ansiedad e incluso a las migrañas, debido a que cuando los niveles de serotonina bajan, los vasos sanguíneos se dilatan. Desempeña una función importante en la proliferación linfocitaria dependiendo del tipo de receptor estimulado (5-HT₁A vs. 5-HT7 ).

1.33.1

Síntesis Vía para la biosíntesis de serotonina a partir del triptófano.

En el cuerpo, la serotonina es sintetizada desde el aminoácido triptófano en una vía metabólica corta que involucra dos enzimas: triptófano hidroxilasa (TPH) y una L-aminoácido aromático descarboxilasa (DDC). La reacción mediada por TPH es una etapa limitante en la vía. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1, encontrada en varios tejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-específica. Hay evidencia de polimorfismos genéticos en ambos tipos con influencia sobre la susceptibilidad a la ansiedad y la depresión. También hay evidencia de cómo las hormonas ováricas pueden afectar la expresión de la TPH en varias especies, sugiriendo un posible mecanismo para la depresión posparto y el síndrome de estrés premenstrual. La serotonina ingerida por vía oral no pasa dentro de las vías serotoninérgicas del sistema nervioso central porque ésta no cruza la barrera hematoencefálica. Sin embargo, el triptófano y sus metabolitos 5-Hidroxitriptófano (5HTP), con los cuales la serotonina es sintetizada, sí pueden, y cruzan la barrera hematoencefálica. Estos agentes están disponibles como suplementos dietarios y pueden ser agentes serotoninérgicos efectivos. Un producto del clivaje es el Ácido 5-hidroxindolacético (5 HIAA), el cual es excretado en la orina. Algunas veces, la Serotonina y el 5 HIAA son producidos en cantidades excesivas por ciertos tumores o cánceres, y los niveles de tales sustan-

cias puede ser medida en orina para verificar la presencia de dichas patologías.

1.33.2 Historia Se aisló y se nombró la serotonina por primera vez en el año 1948 por Maurice M. Rapport, Arda Green e Irvine Page de la Clínica de Cleveland,[9] pero ya en 1935 el investigador italiano Vittorio Erspamer había demostrado que una sustancia hasta entonces desconocida, a la que llamó enteramina, producida por las células enterocromafines del intestino estimulaba la contracción intestinal.[10] El nombre serotonina es un término equívoco que refleja nada más que las circunstancias en las que se descubrió el compuesto. Fue inicialmente identificado como una sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguíneo (o serum) – de ahí su nombre serotonina, un agente serum que afecta al tono vascular. Este agente fue posteriormente identificado químicamente como la 5-hidroxitriptamina (5Hify8dyd87ygxtu7 Rapport), y desde entonces se le han asociado una amplia gama de propiedades fisiológicas. El de 5-HT ha sido el nombre más adoptado por la industria farmacéutica.

66

1.33.3

CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR

Las propiedades afrodisíacas de la serotonina

El comportamiento humano depende de la cantidad de luz que el cuerpo recibe por día. De esta manera se produce durante las estaciones menos soleadas (otoño e invierno) un aumento de la depresión y falta de estímulo sexual. Cuando llega la primavera y el verano, la serotonina se condiciona a la luz que recibe del organismo, lo que conlleva un aumento progresivo del bienestar y la felicidad con mayor estímulo sexual, producto de las concentraciones de este neurotransmisor en el cerebro.[11] Se podría decir que la serotonina es la “hormona del placer”, además de ser la “hormona del humor”. Veamos esto mediante un claro ejemplo. Para que se produzca la eyaculación u orgasmo, el hipotálamo libera oxitocina a través de la hipófisis (hormona que se segrega en la neurohipófisis y que también es responsable de las contracciones durante el parto). Después de eyacular, aumenta considerablemente la cantidad de serotonina en el cerebro lo que provoca un estado de placer y tranquilidad.[12]

[2] “Serotonin”, Syd Baumel, 1999, ed: McGraw-Hill Professional [3] Universidad Estatal de Indiana, Estados Unidos de América [4] Frost M, Andersen TE, Yadav V, Brixen K, Karsenty G, Kassem M (2010). «Patients with high-bone-mass phenotype owing to Lrp5-T253I mutation have low plasma levels of serotonin». J Bone Miner Res. 25 (3): pp. 673–5. doi:10.1002/jbmr.44. PMID 20200960. [5] Rosen CJ (2009). «Breaking into bone biology: serotonin’s secrets». Nat Med. 15 (2): pp. 145–6. doi:10.1038/nm0209-145. PMID 19197289. [6] George J. Siegel, ed. (1999). «Understanding the neuroanatomical organization of serotonergic cells in the brain provides insight into the functions of this neurotransmitter». Basic Neurochemistry. Bernard W. Agranoff, Stephen K. Fisher, R. Wayne Albers, Michael D. Uhler (6ª Edición edición). Lippincott Williams and Wilkins. ISBN 0-397-51820-X. «En 1964, Dahlstrom y Fuxe (discutido en [2]), usando la técnica Falck-Hillarp de histofluorescencia, observaron que la mayoría de los núcleos neuronales serotoninérgicos son encontrados en grupos celulares corporales, que previamente habían sido designados como núcleos del rafe.»

Después del placer, se produce un mecanismo de retroalimentación que reabsorbe la serotonina. Este mecanismo estimula la liberación de hormonas como somatrofina (hormona del crecimiento) y prolactina (tiene acción so- [7] Lesurtel M. et al (2006). «Platelet-derived serotonin mebre las glándulas mamarias actuando en su crecimiento y diates liver regeneration». Science 312 (5770): pp. 104–7. formación de leche) e inhibe la secreción de las hormonas PMID 16601191. luteinizante (LH), y foliculoestimulante (FSH) que son las encargadas de estimular la síntesis de AMP cíclico [8] “Secrets of Serotonin”, Carol Hart; 1996; St. Martin’s Press que a su vez estimula la biosíntesis de esteroides sexua[13] les. Este mecanismo de retroalimentación no sería po- [9] Maurice M. Rapport, Arda A. Green, Irvine H. Page sible si no se produjese la absorción de serotonina por la (1948). «Serum vasoconstrictor (serotonin). IV. Isolation hipófisis.[14] Así pues, se sabe que la presencia de seroand characterization». J. Biol. Chem. 176 (3): pp. 1243– 1251. tonina produce el placer, y la reabsorción de esta neurohormona, desencadena una serie de reacciones que es[10] Negri L (2006). «[Vittorio Erspamer (1909–1999)]» (en timulan la secreción de hormonas, que a su vez produItalian). Med Secoli 18 (1): pp. 97–113. PMID 17526278. cen ínfimamente crecimiento y controlan la maduración de folículos, y la secreción de estrógenos (mujer) y la [11] “Serotonin and the regulation of mammalian circadian rhythmicity”, Morin LP. Ann Med. 1999 Feb;31(1):12espermatogénesis y secreción de testosterona (hombre) 33. entre otras cosas. Dahstrom y Fuxe describieron 9 grupos de células que contienen serotonina de B1 a B9: • El grupo más grande de células serotonérgicas es el grupo B7 contiguo al B6. • El grupo B6 y B7 son el núcleo dorsal del rafe. • EL B8 es el núcleo medio del rafe. núcleo central superior. • EL B9 tecmento lateral del puente y del cerebro medio. • El B1 a B5 caudalmente y contienen un número bajo de células serotonérgicas.

1.33.4

Referencias

[1] Número CAS

[12] “Serotonin, serotonergic receptors, selective serotonin reuptake inhibitors and sexual behaviour.”, Olivier B, van Oorschot R, Waldinger MD.Int Clin Psychopharmacol. 1998 Jul;13 Suppl 6:S9-14.

[13] “Female sexual side effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors: a descriptive clinical study of 33 patients”, Shen WW, Hsu JH.Int J Psychiatry Med. 1995;25(3):239-48. [14] “Psychotropic medications and their effects on sexual function: diagnosis, biology, and treatment approaches”,Gitlin MJ.; J Clin Psychiatry. 1994 Sep;55(9):40613.

1.33.5 Enlaces externos • La serotonina, resumen del compuesto (en inglés)

1.35. TAURINA

1.34 Sustancia P La sustancia P es un undecapéptido de estructura ArgPro-Lis-Pro-Gln-Gln-Fen-Fen-Gli-Leu-Met-NH2 ,[1] especialmente involucrada en la percepción del dolor. Es un neuropéptido que actúa como neuromodulador y neurotransmisor.[2]

1.34.1

Historia

La sustancia P fue detectada por Ulf von Euler y John H. Gaddum en 1931 en extractos de cerebro e intestino. Estos se prepararon como polvos (powder) de donde le proviene el nombre “P”. Fue purificada y sintetizada en 1971.

67

1.34.4 Referencias [1] Substance P - Ulf Svante Euler [2] Iversen, L. L. (1983). «Amino acids and peptids: fast and slow chemical signals in the nervous system?». The Ferrier Lecture. [3] Pernow, B. (1983). «Substance P». Pharmacology Review (35): pp. 85-141. [4] «Serum vasoconstrictor (serotonin). IV. Isolation and characterization». Scandinavian Journal of Immunology 7 (3): pp. 253-259. 2008. [5] Rev. Soc. Esp. del Dolor 5 (4). 1998.

1.35 Taurina 1.34.2

Efectos farmacológicos

1.34.3

Localización

La taurina es un ácido orgánico que interviene en la formación de la bilis, que se encuentra naturalmente en peEntre sus efectos farmacológicos se encuentran la vasodiqueñas cantidades en los tejidos de muchos seres vivos latación, estimulación del músculo liso intestinal, estimu[2][3] (incluyendo a los humanos) y por lo tanto en varios lación de la secreción salival, diuresis y diversos efectos aminoácido cisteína que alimentos. Es un derivado del en el sistema nervioso periférico y central. contiene el grupo tiol; y es el único ácido sulfónico natural conocido.[4] Su nombre deriva del latín taurus (que significa toro) porque fue aislada por primera vez de la bilis del toro en La sustancia P se ha ubicado dentro de los nervios del 1827 por los científicos alemanes Friedrich Tiedemann y sistema nervioso periférico y central. Es abundante en las Leopold Gmelin. neuronas aferentes sensitivas primarias no mielinizadas y En la literatura científica muchas veces se la clasifica cose asocia con la transmisión del dolor.[3] mo un aminoácido,[5][6][7] pero al carecer del grupo carComo otros neuropéptidos, la sustancia P está presente boxilo, no es estrictamente uno.[8] en neuronas que también contienen otros neurotransmisores, como la 5-hidroxitriptamina (5-HT). También se Se ha determinado la presencia de la taurina en algunos encuentra en las células enterocromafines de los tractos pequeños polipéptidos, pero hasta el momento no se ha biliar y gastrointestinal, por ello, es uno de los autacoides identificado ninguna aminoacil ARNt sintetasa responsa[9] secretados por los tumores de estas células y contribuye ble de incorporarla en el ARNt. a los signos y síntomas del síndrome carcinoide. La taurina es un producto que el cuerpo es capaz de sinteLa sustancia P ejerce sus acciones sobre las células a las tizar por sí mismo en cantidades suficientes para compleque activa mediante su unión molecular a una proteína tar sus efectos fisiológicos; no se ha detectado ninguna presente en la membrana de las células diana. Este com- situación de déficit de esta substancia que haya podido plejo proteico-receptor de la sustancia P se denomina re- ser caracterizada como enfermedad o situación patológiceptor NK1 (de Neuro-Kinina 1) y su presencia deter- ca específica. mina si una célula nerviosa puede o no responder a las acciones de la sustancia P. [4]

1.35.1 Taurina en las bebidas energéticas o energizantes • 1. Se ha demostrado que en altas concentra-

ciones la sustancia P aumenta la liberación de metaloproteínas (principalmente MMP-1, 3 y 11) Se encuentra en pequeñas cantidades en las bebidas enerobtiene mediante procesos y a bajas concentraciones disminuye los niveles de géticas, pero en este caso se [10] sintéticos en el laboratorio. metaloproteínas. Un estudio realizado en el año 2001 investigó los efec• 2. Se han encontrado niveles sericos elevados de tos de una bebida energizante muy popular en Estados sustancia P en algunos síndromes dolorosos, aun- Unidos, que incluye taurina, cafeína y glucuronolactona que de forma inconstante, en pacientes que padecen entre sus ingredientes. Las mediciones incluyeron el rencefalea, fibromialgia y algunos tipos de neuropatía dimiento psicomotriz (tiempo de reacción, concentración periférica.[5] y memoria), y la resistencia física. En comparación con

68 bebidas control, la bebida estudiada mejoró la resistencia aeróbica y anaeróbica en cicloergómetros, y los parámetros cognitivos estudiados (Alford, 2001). Hay que tener en cuenta, en todo caso, que dicho estudio habla del efecto de la taurina en interacción con otros componentes de dicha bebida energética, y no de la misma en forma aislada.

CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR ble para ningún aspecto de la salud.[14] Algunos autores sitúan a las bebidas energizantes en el nivel de producto supérfluo y con potenciales efectos negativos sobre la salud, siendo un tipo de producto no recomendable para niños y jóvenes.[15] Esta conclusión está avalada por numerosos estudios científicos bien documentados.[16]

Otra investigación[11] realizada con el método doble cie- 1.35.2 Referencias go, con la misma bebida energética del estudio anterior, indagó acerca del tiempo de reacción y las modificacio- [1] Número CAS nes del carácter, los estados de bienestar y la sensación de extraversión social. Concluyeron que la mezcla de los [2] Bouckenooghe T, Remacle C, Reusens B (2006). «Is taurine a functional nutrient?». Curr Opin Clin Nutr 9 (6): pp. tres ingredientes de esta bebida, poseen efectos positivos 728-733. sobre el rendimiento mental y el carácter. En la investigación se propone que estos efectos podrían estar mediados [3] Brosnan J, buffalo bill Brosnan M (2006). «The sulfurcontaining amino acids: an overview.». J Nutr 136 (6 por la acción de la cafeína sobre receptores purinérgicos Suppl): pp. 1636S-40S. PMID 16702333. y por la modulación de la taurina de esos receptores. La taurina en bebidas energéticas puede ser efectiva para el ejercicio debido al incremento en el rendimiento de la actividad de la cafeína cuando está presente. Las bebidas energéticas se han asociado, entre otras cosas, a muertes de consumidores[cita requerida] y a problemas de salud,[cita requerida] como taquicardias o problemas dentales.[cita requerida] Su alto contenido en taurina también ha provocado que ciertos países lo consideren un complemento y no una bebida recreativa.[cita requerida] Muchos médicos recomiendan también una evaluación médica antes de consumirlo.[cita requerida] En cualquier caso, la cantidad de bebida energética que puede beber una persona sin perjuicio para su salud, como cualquier producto estimulante, depende de su sensibilidad a sus componentes (como la cafeína) y varía notablemente de un individuo a otro.

Efectos sobre la salud Algunos expertos coinciden en afirmar que el peligro de las bebidas energéticas reside en su mezcla con otras sustancias, y en especial, con el alcohol: la mezcla de estimulantes sexuales con depresores puede provocar ritmos cardíacos anormales.[cita requerida]

[4] Tully, Paul S. Sulfonic Acids. In Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. John Wiley & Sons, Inc. Published online 2000. doi 10.1002/0471238961.1921120620211212.a01 [5] Stapleton, PP; L O'Flaherty, HP Redmond, and DJ Bouchier-Hayes (1998). «Host defense--a role for the amino acid taurine?». Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 22 (1): pp. 42–48. doi:10.1177/014860719802200142. [6] Weiss, Stephen J.; Roger Klein, Adam Slivka, and Maria Wei (1982). «Chlorination of Taurine by Human Neutrophils». Journal of Clinical Investigation 70 (3): pp. 598– 607. doi:10.1172/JCI110652. [7] Kirk, Kiaran; and Julie Kirk (1993). «Volume-regulatory taurine release from a human heart cancer cell line». FEBS Letters 336 (1): pp. 153–158. doi:10.1016/00145793(93)81630-I. [8] Carey, Francis A. (2006) [1987]. Organic Chemistry (6th ed. edición). New York: McGraw Hill. p. 1149. ISBN 007-282837-4. «Amino acids are carboxylic acids that contain an amine function.» [9] Lahdesmaki, P (1987). «Biosynthesis of taurine peptides in brain cytoplasmic fraction in vitro.». Int J Neuroscience 37 (1-2): pp. 79–84. [10] http://www.news-medical.net/health/

Un estudio reciente ha puesto de manifiesto el elevado Taurine-Synthesis-and-Production-(Spanish).aspx consumo de bebidas energizantes por parte de la población, en especial niños y jóvenes: 2 de cada 10 niños de 3 [11] Seidl, R.; Peyrl, A.; Nicham, R. and Hauser, E. (2000). «A taurine and caffeine-containing drink stimulates coga 10 años de edad consumen estos productos de forma hanitive performance and well-being». Amino Acids 19 bitual, y un 16% de ellos lo hace en cantidades considera(3): pp. 635-642. doi:10.1007/s007260070013. http:// bles (un promedio de 4 litros al mes). La AESAN (Agenlink.springer.com/article/10.1007%2Fs007260070013. cia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición) y la EFSA (European Food Safety Authority) llaman la aten- [12] EFSA. “Energy” drinks report. 6 de marzo de 2013 ción sobre este fenómeno y advierten de los peligros po[13] AESAN. Informe sobre bebidas “energéticas” tenciales para la salud.[12][13] Según la EFSA (European Food Safety Authority) a la [14] EU Register on nutrition and health claims. Consultado el 12 de agosto de 2013] taurina (añadida de forma artificial, como en las bebidas energizantes) no se le puede atribuir, con los datos dispo- [15] J. Basulto. 10 perjuicios de las bebidas energéticas en niños. Eroski Consumer, 18 de junio de 2013 nibles a día de hoy, de ningún atributo o cualidad favora-

1.36. TIROSINA HIDROXILASA

69

[16] Seifert SM, Schaechter JL, Lipshultz SE. Health Effects of Energy Drinks on Children, Adolescents, and Young Adults. Pediatrics. 2011;127(3):511-28

1.36 Tirosina hidroxilasa La tirosina hidroxilasa o tirosina 3-monooxigenasa (EC 1.14.16.2) es la enzima responsable de catalizar la conversión del aminoácido L-tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA). La DOPA es el precursor de la dopamina, que a su vez es también el precursor de la noradrenalina y la adrenalina. En humanos, la tirosina hidroxilasa es codificada por el gen TH.[1]

1.36.1

Reacción catalizada

La enzima, una oxigenasa, se encuentra en el citosol de todas las células que sintetizan catecolaminas. La reacción inicial es el paso limitante en la producción de catecolaminas. La enzima es altamente específica, no aceptando derivados indólicos (lo cual es frecuente en muchas otras enzimas involucradas en la producción de catecolaminas).

+

+

→

O2

+

+ H2 O

1.36.2

Síntesis de catecolaminas.

dades idénticas de 60kDa (homotetrámero). El gen de la TH en humanos está formado por 14 exones separados por 13 intrones, que tras su traducción da lugar a 4 isoformas distintas que difieren en su estructura peptídica.[3] En cada subunidad del tetrámero se pueden indentificar

Estructura y características de la dos dominios, uno catalítico y uno regulador. En domienzima nio catalítico que corresponde al extremo C-terminal es

La tirosina hidroxilasa (TH), también denomidada tirosina 3-monooxigenasa, pertenece a la familia de hidroxilasas de aminoácidos aromáticos. Estas enzimas utilizan tetrahidrobiopterina como coenzima y hierro (II) no unido a un grupo hemo como cofactor.[2] La TH tiene una masa atómica de 240 kDa y está formada por cuatro uni-

el más conservado en la evolución y donde se encuentra unido el cofactor, y donde interaccionan la coenzima y el sustrato durante la catálisis. El dominio regulador está en el extremo N-terminal y tienen un efecto inhibidor sobre la actividad enzimática. Esta inhibición desaparece cuando se activa la enzima mediante fosforilación de residuos de serina situados en Ser-8, Ser-19, Ser-31,

70

CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR

Ser-40 y Ser-153. Estas fosforilaciones se llevan a cabo por proteína quinasas que siguen distintos mecanismos de regulación.[3]

1.36.3

Importancia clínica

La tiroxina hidroxilasa se puede inhibir con la αmetiltirosina (Metirosina), aunque su administración no sea un medio eficaz para regular la síntesis de noradrenalina. Este fármaco se usa poco, pero se ha utilizado con éxito en el tratamiento del feocromocitoma y de la hipertensión. La tirosina hidroxilasa es un autoantigeno en una enfermedad autoinmune conocida como Síndrome poliglandular autoinmune (tipo I). ]].[4] Como ejemplos de otros inhibidores más antiguos mencionados en la litura tenemos oudenone[5] y aquayamicina.[6]

1.36.4

Referencias

[1] Nagatsu T (1995). «Tyrosine hydroxylase: human isoforms, structure and regulation in physiology and pathology». Essays Biochem. 30: pp. 15–35. PMID 8822146. [2] Haavik, J., Toska, K., Tyrosine Hydroxylase and Parkinson’s Disease. Molecular Neurobiology, 1998. 16(3) :p.285-309. [3] Goldstein, M., Lieberman, A., The role of the regulatory enzymes of catecholamine synthesis in Parkinson’s disease. NEUROLOGY, 1992. 42(4) :p.8-10. [4] Hedstrand H, Ekwall O, Haavik J, Landgren E, Betterle C, Perheentupa J, Gustafsson J, Husebye E, Rorsman F, Kämpe O (January 2000). «Identification of tyrosine hydroxylase as an autoantigen in autoimmune polyendocrine syndrome type I». Biochem. Biophys. Res. Commun. 267 (1): pp. 456–61. doi:10.1006/bbrc.1999.1945. PMID 10623641. [5] Ono M, Okamoto M, Kawabe N, Umezawa H, Takeuchi T (March 1971). «Oudenone, a novel tyrosine hydroxylase inhibitor from microbial origin». J. Am. Chem. Soc. 93 (5): pp. 1285–6. doi:10.1021/ja00734a054. PMID 5545929. [6] Ayukawa S, Takeuchi T, Sezaki M, Hara T, Umezawa H (May 1968). «Inhibition of tyrosine hydroxylase by aquayamycin». J. Antibiot. 21 (5): pp. 350–3. PMID 5726288.

• Pharmacology 5ª Ed, por Rang, Dale Ritter y Moore

1.36.5

Léase también

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1.37. TRIPTAMINA

71

exon splicing generate multiple regulated tyrosi- La concentración de triptamina en el cerebro de rata es ne hydroxylase isoforms.». J. Neurochem. 50 (3): de unos 3,5 pmol/g.[3] pp. 988–91. doi:10.1111/j.1471-4159.1988.tb03009.x. PMID 2892893. • Ginns EI, Rehavi M, Martin BM, et al. (1988). «Ex- 1.37.1 Plantas que contienen triptamina pression of human tyrosine hydroxylase cDNA in invertebrate cells using a baculovirus vector.». J. Muchas plantas, si no todas, contienen pequeñas cantiBiol. Chem. 263 (15): pp. 7406–10. PMID 2896667. dades de triptamina como intermediario de la ruta bio• Kobayashi K, Kaneda N, Ichinose H, et al. (1988). sintética de una hormona vegetal, el ácido indolacético [4] «Structure of the human tyrosine hydroxylase gene: (heteroauxina). Concentraciones muy elevadas pueden alternative splicing from a single gene accounts for encontrarse en muchas especies de Acacia. generation of four mRNA types.». J. Biochem. 103 La triptamina actúa como un pesticida natural.[5] (6): pp. 907–12. PMID 2902075. • Coker GT, Vinnedge L, O'Malley KL (1989). «Characterization of rat and human tyrosine hydroxylase genes: functional expression of both promo- 1.37.2 Derivados de la triptamina ters in neuronal and non-neuronal cell types.». Biochem. Biophys. Res. Commun. 157 (3): pp. 1341–7. La triptamina es también el esqueleto de un grupo de doi:10.1016/S0006-291X(88)81022-2. PMID 2905129. compuestos conocidos colectivamente como triptaminas, muchos de ellos con biológicamente activos, inclu• Vulliet PR, Woodgett JR, Cohen P (1984). «Phosp- yendo neurotransmisores y drogas psicodélicas. horylation of tyrosine hydroxylase by calmodulindependent multiprotein kinase.». J. Biol. Chem. 259 Los componentes mejor conocidos de esta familia son la serotonina, un neurotransmisor importante, y la (22): pp. 13680–3. PMID 6150037. melatonina, una hormona implicada en la regulación • Zhou QY, Quaife CJ, Palmiter RD (1995). «Tar- de las funciones fisiológicas diarias. Las triptaminas geted disruption of the tyrosine hydroxylase gene alcaloides naturales se usan normalmente por sus propiereveals that catecholamines are required for mouse dades psicotrópicas. fetal development.». Nature 374 (6523): pp. 640–3. Por ejemplo, la psilocibina (extraída del "hongo mágidoi:10.1038/374640a0. PMID 7715703. co" Psilocibes Cubensis) y la DMT (a partir de numerosas • Lüdecke B, Bartholomé K (1995). «Frequent sequence variant in the human tyrosine hydroxylase gene.». Hum. Genet. 95 (6): pp. 716. doi:10.1007/BF00209496. PMID 7789962. • Lüdecke B, Dworniczak B, Bartholomé K (1995). «A point mutation in the tyrosine hydroxylase gene associated with Segawa’s syndrome.». Hum. Genet. 95 (1): pp. 123–5. doi:10.1007/BF00225091. PMID 7814018.

plantas, como la chacruna, utilizada en bebidas como la ayahuasca). Hay muchos compuestos sintéticos, como el sumatriptán usado como medicación contra la migraña. Las tablas siguientes contienen una amplia muestra de las triptaminas sustituidas.

• Knappskog PM, Flatmark T, Mallet J, et al. (1996). «Recessively inherited L-DOPA-responsive dystonia caused by a point mutation (Q381K) in the tyrosine hydroxylase gene.». Hum. Mol. Genet. 4 (7): pp. 1209–12. doi:10.1093/hmg/4.7.1209. PMID 8528210.

1.37 Triptamina La triptamina es una monoamina alcaloide que se encuentra en plantas, hongos y animales. Contiene en su estructura un anillo indólico, está relacionada químicamente con el aminoácido triptófano, del cual deriva su nombre. La triptamina se encuentra como traza en el sistema nervioso de mamíferos y se cree que juega algún papel como neuromodulador o neurotransmisor.[2]

Estructura general de las triptaminas sustituidas

El esqueleto de la triptamina también se puede identificar como parte de la estructura de compuestos más complejos, como por ejemplo LSD, ibogaina y yohimbina. Se han investigado en profundidad una docena de compuestos por Ann and Alexander Shulgin bajo el nombre de TiHKAL.

72

1.37.3

CAPÍTULO 1. NEUROTRANSMISOR

Síntesis

prerolándica hasta un órgano efector. La vía de la motilidad comprende 3 sistemas, el piramidal, o corticoespiLa síntesis de triptamina de Abramovitch-Shapiro es nal, que va a los pares raquídeos, el sistema geniculado o una reacción orgánica para la síntesis de triptaminas a corticonuclear, que va a los pares craneales excepto a los partir de β-Carbolina[6] motores del ojo, que de ellos se encarga el sistema corticomesencefálico.

1.38.1 Descripción de la ruta General structure of substituted tryptamines

1.37.4

Referencias

[1] Número CAS [2] Jones R.S. (1982). «Tryptamine: a neuromodulator or neurotransmitter in mammalian brain?». Progress in neurobiology 19 (1–2): pp. 117–139. doi:10.1016/03010082(82)90023-5. [3] Effects of tryptamine mediated through 2 states of the 5HT ... [4] Takahashi, Dean Nobutaka, Chemistry of Plant Hormones, CRC Press [5] MI Accumulation of Tryptamine in Barley Leaves Irradiated with UV light, Hisashi Mayagawa, Hiroshi Toda, Tetsu Tsurushima, Tamio Ueno, Jiko Shishiyama, Pesticide Research Institute, Faculty of Agriculture, Kyoto University, Kyoto 606-01, Japan, Bioscience, Biotechnology, Biochemistry, 58(9), 1723-1724, 1994 [6] 880. Triptaminas, carbolines, and related compounds. Part II. A convenient synthesis of triptaminas and -carbolines R. A. Abramovitch and D. Shapiro J. Chem. Soc., 1956, 4589 - 4592, doi 10.1039/JR9560004589

1.37.5

Véase también

1.37.6

Enlaces externos

• Tryptamine FAQ • Tryptamine Hallucinogens and Consciousness • Tryptamind Psychoactives, reference site on tryptamine and other psychoactives. • Tryptamine (T) entry in TiHKAL • info

1.38 Vía motora Las vías motoras, o vías de la motilidad en neurología, son las relacionadas con la transmisión de información eferente, es decir, desde el sistema nervioso central hacia la periferia, descendiendo un haz neuronal desde el área

• Nace en los axones de las células gigantopiramidales de Betz, en la corteza cerebral. • Descienden desde el área prerolándica, pasando por la cápsula interna del tálamo.] • Sigue descendiendo por los pedúnculos cerebrales, se cruza y llega a los nervios craneales, donde se encuentran con sus segundas neuronas, las que moverán el órgano efector. • Sigue descendiendo y al llegar al bulbo raquídeo el 75% del ramo se ha entrecruzado al lado contralateral en la llamada decusación piramidal, pero un 25% no, sino que llega a la médula y se entrecruza formando el haz cruzado y a nivel donde tenga que efectuar movimiento, se encuentra a su segunda neurona de conexión. Todo esto terminando por sinapsis en las neuronas de los cuernos anteriores opuestos, por lo que el hemisferio izquierdo gobierna el lado derecho y viceversa.

1.38.2 Véase también • Vía sensitiva

Capítulo 2

Catecolaminas 2.1 Catecolamina Las catecolaminas (también llamadas aminohormonas) son neurotransmisores que se vierten al torrente sanguíneo (además de a las hendiduras sinápticas, como corresponde a los neurotransmisores). Son un grupo de sustancias que incluyen la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, las cuales son sintetizadas a partir del aminoácido tirosina. Contienen un grupo catecol y un grupo amino. Las catecolaminas pueden ser producidas en las glándulas suprarrenales, ejerciendo una función hormonal, o en las terminaciones nerviosas, por lo que se consideran neurotransmisores. El precursor de todos ellos es la tirosina, que se usa como fuente en las neuronas catecolaminérgicas (productoras de catecolaminas). Las catecolaminas están asociadas al estrés y la obesidad[cita requerida] .

2.1.1

Estructura

Las catecolaminas tienen la estructura distintiva de un anillo de benceno, con dos grupos hidroxilos, una cadena intermedia y un grupo amino terminal.

Estructura de las catecolaminas y sustancias relacionadas (en rojo, arriba a la izquierda. Biosíntesis de las catecolaminas.

2.1.2

Metabolismo

Formación de catecolaminas Las catecolaminas se producen principalmente en las células cromafines de la médula adrenal y en las fibras post73

74

CAPÍTULO 2. CATECOLAMINAS

ganglionares del Sistema nervioso simpático. La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las células que sintetizan catecolaminas y es la enzima de cantidad limitada en sus rutas biosintéticas. La TH es una oxidasa de acción combinada que usa el oxígeno molecular y la tirosina como sustratos y la biopterina como cofactor. Cataliza la adición de un grupo hidroxilo a la meta posición de la tirosina, formando de esta manera 3,4-dihidroxi-Lfenilalanina (L-dopa). A pesar de la disponibilidad de tirosina no limita ordinariamente la proporción de síntesis de aminas, el cofactor biopterina y el oxígeno podrían estar en concentraciones subsaturadas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y de esta manera podrían representar un importantísimo papel en la regulación de la biosíntesis de la adrenalina. La siguiente reacción está catalizada por la DOPA descarboxilasa, que pasa L-Dopa a dopamina. Necesita piridoxal fosfato. El paso de dopamina a noradrenalina la cataliza la dopamina β-hidroxilasa, a partir de ascorbato y oxígeno. Por último, para que la noradrenalina pase a adrenalina se usa feniletanolamina N-metiltransferasa, que transfiere un grupo metilo de un donador (S-adonosilmetionina) hasta la adrenalina formante.

graminas, calcio y ATP en alta concentración (1000 mM). Las catecolaminas están formando complejo con las cromograminas. También está la dopamina β-hidroxilasa, por lo cual la síntesis de noradrenalina tiene lugar en el interior de la vesícula, al menos en parte. El sistema por el que entran las catecolaminas en las vesículas es un sistema antiporte con protones. El gradiente de protones necesario lo realiza una protón-ATPasa bombeando al interior protones, por lo que el pH es de 5,5 aproximadamente. Este sistema de captación tiene amplia especificidad de sustrato. De manera que pueden competir con las catecolaminas endógenas. Rutas metabólicas relacionadas Inactivación Las catecolaminas poseen una vida media de unos minutos cuando circulan por la sangre. El mecanismo de inhibición de las catecolaminas es de recaptación. Ese mecanismo lo tienen las neuronas que la liberan y las células gliales circundantes. Existen distintos tipos de transporte:

En condiciones normales, la concentración de tirosina es suficiente para mantener saturada la tirosina hidroxilasa. • NET (noradrenalina y adrenalina) La tirosina hidroxilasa es un tetrámero, y una particularidad es que también puede hidroxilar la fenilalanina. • DAT (dopamina) La hidroxilación de fenilananina daría tirosina. Esto es útil con pacientes afectados por fenilcetonuria (que tiene • VMAT-2 (transportador de vesículas para cargarla deficiencia en la fenilananina hidroxilasa). La tirosina hide catecolamina). droxilasa podría ser un sustituyente. Cada subunidad pesa 60000 D. Los dos primeros son dependientes del gradiente La biosíntesis de catecolaminas es un proceso muy regu- de sodio, que está dirigido hacia dentro. Una vez lado. La regulación a largo plazo suele implicar la canti- han sido recaptados a la terminal, son catabolizados dad de enzimas reguladoras. Regula la cantidad de tirosi- por la monoamino oxidasa (MAO), y la catecol-ona hidroxilasa, y la cantidad de dopamina β-hidroxilasa. metiltransferasa (COMT). La COMT está en todos los A veces se necesitan cambios a corto plazo, y se regulan tejidos. La MAO se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias, y provoca la desaminación oxidatipor mecanismos distintos: va. • La enzima que cataliza la etapa limitante de velo- Las monoaminas son sustrato de la MAO y pasan a cidad (tirosina hidroxilasa) es inhibida por Dopa y aldehídos, para después llegar a amionácidos gracias a dopamina, porque compiten con la biopterina por otras enzimas. Hay dos MAOs, la A y la B. La MAOlos sitios de unión. A desamina preferentemente noradrenalina y serotonina. • Regulación de la tirosina hidroxilasa por fosforila- La MAO-B tiene un espectro más amplio. La MAO es ción. En cada subunidad hay residuos de serina (po- numerosa en el intestino y el hígado, y cataboliza las amisiciones 8, 19, 31, 40) que se fosforilan. Los residuos nas de la dieta, impidiendo que entren en la circulación 19 y 40 de serina causan un incremento más impor- general. Las anfetaminas no son sustrato de la MAO. La tante de la actividad al ser forforilados. El residuos COMT está incluso en los eritrocitos, y se localiza en la 40 se fosforila sobre todo por la proteína quinasa A, membrana plasmática. Transfiere un grupo metilo desde y el 10 por la CAM quinasa II. La despolarización la 5-adenosilmetionina hasta el anillo catecol, al grupo 3 del terminal aumenta la actividad de la tirosina hi- del anillo. droxilasa, ya que entra calcio que activa las enzimas quinasas. Una vez las catecolaminas se han sintetizado se produce el almacenamiento en el interior de vesículas sinápticas conocidas como vesículas granulares o de núcleo denso. En el interior de las vesículas se encuentran unas sustancias llamadas cromo-

El ácido homovanílico es el metabolito más importante del catabolismo de la dopamina. Del catabolismo es el 3-metoxi-4-hidroxifeniglicol si hablamos de la noradrenalina, en el líquido cefalorraquídeo. Para saber el índice de recambio de noradrenalina en el Sistema Nervioso Central no vale medir la orina, pues los niveles no serán

2.1. CATECOLAMINA

75

iguales (ya que existe la contribución del Simpático en 2.1.3 Funciones la orina al ser la noradrenalina un neurotransmisor en el simpático). Dos catecolaminas, la noradrenalina y la dopamina, actúan como neurotransmisores en el Sistema Nervioso Central y como hormonas en el torrente sanguíneo. Las catecolaminas causan generalmente cambios fisiológicos Receptores que preparan al cuerpo para la actividad física (como la Hay muchos procesos clave de liberación de catecolami- lucha, la huida,...). nas: • Los receptores adrenérgicos (noradrenalina y adrenalina): Estos dos neurotransmisores tienen una gran diversidad de efectos, que se explica por la presencia de diferentes receptores, que en cada tipo de célula están acoplados a vías de transducción distintas. En el músculo liso puede producir contracción si se activan los receptores α, y se relajan si actúan sobre los receptores β2. En los vasos sanguíneos producen vasoconstricción y vasorelajación. En los bronquios producen broncodilatación (al revés que los vasos). En el tubo digestivo provoca constricción y relajación. En el corazón aumenta la frecuencia cardíaca y su intensidad; incrementando el gasto cardíaco. Los receptores adrenérgicos están estructuralmente relacionados, pero tienen distintos segundos mensajeros. Se distinguen receptores α y β; adrenalina y noradrenalina son agonistas para ambos receptores, pero estos tienen más agonistas y antagonistas. El receptor α puede ser α1 ó α2. El α1 puede ser A, B ó D. Estos tres se diferencian en los antagonistas, la localización, la estructura y el mecanismo efector (adenilato ciclasa). En este caso, lo que importa es que en cada sitio del organismo la adenilato ciclasa causa un efecto distinto. Los β pueden ser 1, 2 ó 3. Difieren en los antagonistas, y las características. Pero los 3 estimulan la adenilato ciclasa. • Los receptores dopaminérgicos: Son, igual que los anteriores, metabotrópicos. Pueden ser D1, D5, D3, D4 y D2. Los D2 pueden ser S (short) o L (long). Los D1 y D5 estimulan la adenilato ciclasa. Los otros tres la inhiben, pero los D2 y D4 activan canales de potasio. Los D2 pueden inhibir un canal de calcio. Aparte del agonista común (dopamina), cada canal tiene sus propios agonistas. Algunos, como el sulpirilo y la clozapina tienen efectos anti-psicóticos. El AMPc activa a la proteína quinasa A, que puede provocar respuestas a corto plazo, o más largas a través de factores de transcripción, de manera directa o indirecta. Esta última está mediada por el gen de respuesta inmediata (IEG). A corto plazo es fosforilación, y a largo plazo es alterando la expresión génica. También hay receptores en la terminal presináptica (autorreceptores), y también en otras terminales presinápticas que no liberan dopamina. Los D4 y D2 son los que tienen demostrada esta característica.

Disfunciones Las disfunciones en las vías catecolaminérgicas son trastornos bipolares y esquizofrenia. La primera evidencia de esto se obtuvo con los inhibidores de la MAO, que tenían efectos antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos son inhibidores de sistemas de recaptación de alta afinidad, predominantemente la noradrenalina. Esto ha llevado a formular la teoría catecolaminérgica de estos desórdenes: "Ciertos desórdenes de las vías catecolaminérgicas en el Sistema Nervioso llevan a la depresión". Por el contrario, un aumento de la actividad provocaría la fase maniaca. Esto lo hacen por ejemplo las anfetaminas, ya que compiten por los lugares de recaptación de la nordrenalina. De manera más reciente se ha usado también con la serotonina. La Fluoxetina es un fármaco que bloquea la recaptación de serotonina y trata la depresión. Las enfermedades psicóticas mejoran con fármacos del sistema dopaminérgico. Se ha relacionado las vías dopaminérgicas como componente de la esquizofrenia, que son altas concentraciones de dopamina. Se tratan con los antagonistas de la vía, o sea, sulfirilo y clozapina. Funciones motrices En las funciones motrices, la dopamina está implicada en la enfermedad del Parkinson. Hay una degeneración de las neuronas de la sustancia negra. Desde la sustancia negra hay dos vías que se dirigen a los ganglios basales (destacando el núcleo caudado), que juegan un papel en el control del movimiento. El núcleo caudado modula el tálamo, y desde aquí hay una inervación que controla la corteza motriz. Así pues, se corta la modulación de la dopamina entre la sustancia negra y el núcleo caudado. La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, así que se utiliza la L-Dopa, que sí lo hace y a partir de ella se mejora, pero no corrige.

2.1.4 Catecolaminas sobre el Sistema Inmunitario Las investigaciones han revelado que con estrés se disparaban los niveles de catecolaminas, y que los linfocitos tenían receptores adrenérgicos. Cuando se incubaba norepinefrina (noradrenalina) o epinefrina (adrenalina), se veía su capacidad de proliferación frente a fitohemaglutinina (PHA) o concavalina A (ConA), y se comproba-

76 ba que a 10−4 M inhibían la producción de linfocitos T, pero que concentraciones de 10−8 M y en presencia de hidrocortisona estimulaba la proliferación de estos linfocitos T. Esto efecto se inhibía si se añadía fentolamina (bloqueante de receptores α). Se vio que concentraciones muy bajas de epinefrina que en apariencia no ejercían efectos sobre la proliferación, estimulaban esta proliferación cuando se añadía propranolol (bloqueante de receptores β). En conclusión, las respuestas a concentraciones altas se inhiben con propanolol, así que se necesitan receptores β. Los receptores β y α son antegónicos. Se solía decir que las vías de AMPc son inhibitorias y las de GMPc activas. Esto sólo funciona con la proliferación de los linfocitos T. En otros casos no tiene porqué ser cierto.

Efecto “in vitro” de las catecolaminas sobre los macrófagos

CAPÍTULO 2. CATECOLAMINAS Modelo de actuación de catecolaminas “in vivo” en respuesta a linfocitos La actuación se divide en tres fases temporales: fase inductiva, proliferativa y efectora. • Fase inductiva: La noradrenalina liberada por las terminaciones nerviosas estimula la fagocitosis y presentación antigénica así como la colaboración celular en general a través de receptores α y β adrenérgicos. Se favorece el inicio de la respuesta inmunitaria. Las citoquinas producidas por los macrófagos (fundamentalmente la IL-1) inhiben la acción de la noradrenalina disminuyendo su concentración. • Fase proliferativa: Concentraciones bajas de noradrenalina a través de receptores α estimulan la proliferación de los linfocitos T. Segregan IL-2 que también estimula la producción de noradrenalina. Concentraciones de noradrenalina altas por receptores β inhiben la proliferación de los linfocitos, con lo que se para y regula la respuesta proliferativa.

Sólo concentraciones de 10 −12 M aumentan significativamente la quimiotaxis de macrófagos. Pero los receptores α son más importantes en este proceso. Concentracio• Fase efectora: La noradrenalina, a través de recepnes farmacológicas (altas) o fisiológicas de norepinefrina tores β, disminuye la producción de anticuerpos o la estimulan la capacidad fagocítica de los macrófagos, a no actividad de linfocitos citotóxicos (CTL). ser que uno de los receptores esté bloqueado. En cuanto a la capacidad microbicida, se necesita el efecto de sumación conjunta de receptores α y β. 2.1.5 Véase también Se supone que la quimiotaxis necesita menos concentra• Noradrenalina ción de norepinefrina que la fagocitosis porque en los vasos no hay mucha cantidad, pero cuando los macrófagos • Adrenalina son atraídos al foco infeccioso, la epinefrina y norepine• Dopamina frina actúan autocrinamente sobre las células aumentando la concentración en un lugar localizado. Concentraciones • Neurotransmisor de 10−5 a 10−12 M son además quimioatrayentes para los fagocitos. • Sistema Nervioso • Hormona

Quimiotaxis de los linfocitos en los órganos inmuno- 2.1.6 Bibliografía competentes • “Hypoglycemia” by Ronald Hoffman, M.D., July 1999, The Holistic M.D. Cuando están confinados en un órgano linfoide, con mucha concentración de norepinefrina, los linfocitos perma• Joh, T.H., Hwang, O. 1987. Dopamine betanecen allí acumulándose por si se produce una infección hydroxylase: biochemistry and molecular biology. cuando terminen de madurar. Ann N Y Acad Sci. 493:342-50.

2.1.7 Enlaces externos Efectos “in vitro” de las catecolaminas en las células NK Concentraciones mayores o iguales a 10−7 M de norepinefrina inhiben la proliferación NK. Menores de 10−7 M la estimulan bajo determinadas circunstancias. Este efecto se ha visto que influye directamente sobre las células NK y no sobre las células tumorales.

•

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• http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2007/MB_cgi? mode=&term=Catecholamines • http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ ency/article/003613.htm

2.3. CYNAROSIDA

2.2 Carbidopa (2S)−3-(3,4dihydroxyphenyl)−2-hydrazino-2-methylpropanoic acid Carbidopa (Lodosyn) es un medicamento que se administra a las personas con enfermedad de Parkinson con el fin de inhibir el metabolismo periférico de levodopa.

2.2.1

Farmacología

77

2.2.3 Referencias [1] Gustafsson BI, Tømmerås K, Nordrum I, Loennechen JP, Brunsvik A, Solligård E, Fossmark R, Bakke I, Syversen U, Waldum H (March 2005). «Longterm serotonin administration induces heart valve disease in rats». Circulation 111 (12): pp. 1517–22. doi:10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48. PMID 15781732. [2] Xu J, Jian B, Chu R, Lu Z, Li Q, Dunlop J, RosenzweigLipson S, McGonigle P, Levy RJ, Liang B (December 2002). «Serotonin mechanisms in heart valve disease II: the 5-HT2 receptor and its signaling pathway in aortic valve interstitial cells». Am. J. Pathol. 161 (6): pp. 2209–18. PMID 12466135. PMC 1850896. http://ajp.amjpathol. org/cgi/content/abstract/161/6/2209.

La Carbidopa inhibe la L-aminoácido aromático descar- [3] http://www3.interscience.wiley.com/journal/ boxilasa (DOPA descarboxilasa o DDC),[1] una enzima 119498636/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0 importante en la biosíntesis de la serotonina a partir del L-triptófano y en la biosíntesis de la dopamina (DA) a partir de la L-DOPA. 2.2.4 Enlaces externos Además de la carbidopa, otros inhibidores de la DOPA descarboxilasa son benserazida (Ro-4-4602), difluorometildopa, y α-metildopa.

2.2.2

Usos

• Lodosyn prescribing information • Sinemet datasheet for New Zealand

2.3 Cynarosida

Se usa conjuntamente con L-DOPA (siendo "levodopa" el nombre comercial, un precursor de la dopamina que se transforma en dopamina en el organismo), lo que incrementa la vida media de levodopa en el plasma, de 50 minutos a una hora y media. La CarbiDOPA no puede atravesar la barrera cerebral de la sangre, por lo que únicamente inhibe la DDC periférica. Como consecuencia, inhibe sólo periféricamente la conversión de L-DOPA en dopamina. Esto reduce los efectos colaterales causados por dopamina en la periferia y, así mismo, incrementa la concentración de L-DOPA y dopamina en el cerebro.

2-(3,4-dihydroxyphenyl)−5hydroxy-7-[(2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5-trihydroxy-6(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxychromen-4-one

Carbidopa también se usa en combinación con 5-HTP, una variante natural del aminoácido triptófano que es un precursor del neurotransmisor serotonina y un intermediario en el metabolismo del triptófano. Carbidopa impide el metabolismo del 5-HTP’s en el hígado, que puede llevar a elevados niveles de serotonina en sangre. La investigación nos muestra que la administración de 5-HTP y carbidopa produce un gran incremento de los niveles de 5-HTP en el plasma sanguíneo. Sin el uso de carbidopa hay un riesgo significativo de enfermedad de las válvulas del corazón cuando se toma 5-HTP, debido al efecto de la serotonina en el corazón.[1][2] En Europa, el 5-HTP se prescribe con carbidopa para prevenir la conversión del 5-HTP en serotonina antes de alcanzar el cerebro.[3]

Flavona 7-O-beta-glucosiltransferasa añade una glucosa a la luteolina. Un cinarosida 7-O-glucosidasa ha sido identificado en la alcachofa.[4]

Cynaroside es una flavona, un compuesto químico similares a los flavonoides. Se trata de un 7-O- glucósido de luteolina y se puede encontrar en Taraxacum officinale, en Ferula varia y Ferula foetida[1] en Campanula persicifolia y C. rotundifolia,[2] en el bambú Phyllostachys niLa combinación de carbidopa/levodopa lleva los nom- gra[3] y en Cynara scolymus (alcachofa).[4] bres de marca Sinemet, Parcopa y Atamet; mientras que Stalevo es una combinación con entacapone, que au2.3.1 Metabolismo menta la biodisponibilidad de carbidopa y levodopa.

2.3.2 Referencias [1] Yuldashev, M. P. (1997). «Cynaroside content of the plants Ferula varia and F. Foetida». Chemistry of Natural Compounds 33 (5): pp. 597–8. doi:10.1007/BF02254816. [2] Teslov, L. S.; Teslov, S. V. (1972). «Cynaroside and luteolin from Campanula persicifolia and C. Rotundifolia». Chemistry of Natural Compounds 8: pp. 117. doi:10.1007/BF00564462.

78

CAPÍTULO 2. CATECOLAMINAS

[3] Hu, Chun; Zhang, Ying; Kitts, David D. (2000). «Evaluation of Antioxidant and Prooxidant Activities of Bamboo Phyllostachys nigra Var. Henonis Leaf Extract in Vitro». Journal of Agricultural and Food Chemistry 48 (8): pp. 3170–6. doi:10.1021/jf0001637. PMID 10956087. [4] Nüβlein, B; Kreis, W (2005). «Purification and Characterization of a Cynaroside 7-O-β-D-Glucosidase from Cynarae scolymi folium». Acta Horticulturae 681: pp. 413– 20. http://www.actahort.org/books/681/681_58.htm.

2.4 Fisetinidin

2.5 Gosipol El gosipol C30 H30 O8 es un polifenol derivado de la planta del algodón (género Gossypium, familia Malvaceae). El gosipol es un aldehído polifenólico que permeabiliza las células y actúa como un inhibidor para varias de las enzimas deshidrogenasas. Es un pigmento amarillo. Entre otros usos, ha sido probado como anticonceptivo oral masculino en China. Además, el gosipol ha sido reconocido por poseer propiedades antimaláricas. Otras investigaciones se derivan en la búsqueda de propiedades anticancerígenas de la molécula.

Fisetinidin con fórmula química C15 H11 O5 + (Cl- ), es 2.5.1 Propiedades biológicas una antocianidina. Se ha obtenido del duramen de Acacia mearnsii,[2] de la corteza de Rhizophora apiculata[3] y Tiene propiedades proapoptóticas, probablemente debitambién se puede sintetizar.[4] das a la regulación de las proteínas Bax y Bcl2. También inhibe reversiblemente la calcineurina y la transforma en calmodulina. Inhibe la replicación del virus VIH-1. Es un inhibidor efectivo de la proteína kinasa C.[2] También se 2.4.1 Tanninos presenta como un modulador de los niveles de potasio, [2] Fisetinidin puede componerlo taninos. Los polímeros causando, por consiguiente, parálisis.[3] son entonces llamados profisetinidin (Porter, 1992).[3]

2.5.2 Anticonceptivo 2.4.2

Ver también

• Leuco-fisetinidin • Lista de los compuestos con número de carbono 15

2.4.3

Referencias

[1] Número CAS [2] D. G. Roux (February 1962). «Condensed tannins. 12. Polymeric leuco-fisetinidin tannins from the heartwood of Acacia mearnsii». Biochem J. 82 (2): pp. 320–324. doi:10.1016/j.foodchem.2007.08.005. [3] Afidah A. Rahim (February 1962). «Antioxidant activities of mangrove Rhizophora apiculata bark extracts». Biochem J. 82 (2): pp. 320–324. doi:10.1016/j.foodchem.2007.08.005.

En 1929, una investigación en Jiangxi mostró una correlación existente entre la baja fertilidad en machos y el uso del aceite de algodón crudo para cocinar. Esta propiedad fue atribuida al gosipol. En los 70s, el Gobierno chino comenzó a investigar el uso del gosipol como anticonceptivo. Dichos estudios involucraron a 10.000 sujetos y continuaron por una década. Concluyeron que el gosipol proveía una anticoncepción confiable, podía ser tomado en vía oral como tableta, y no afectaría el balance hormonal masculino. Sin embargo, el gosipol tenía algunas deficiencias. Los estudios determinaron también una anomalía en los niveles de potasio en los pacientes. Además, el 7% de los pacientes reportaron efectos en el sistema digestivo, y un 12% vieron incrementados los niveles de fatiga. Muchos de los pacientes se recuperaron luego de suspender el tratamiento y tomar suplementos de potasio. Un estudio posterior revela que tomar suplementos de potasio durante el tratamiento con gosipol no previene la hipopotasemia en primates.

En los años 90, la compañía farmacéutica de Brasil Hebron anunció planes de introducir al mercado una píldora con bajas dosis de gosipol, denominada Nofertil, pero la píldora jamás vio la luz. Su lanzamiento fue pospuesto indefinidamente debido a niveles inaceptables de infertili2.4.4 Enlaces externos dad permanente. Alrededor del 25% de los hombres permanecían azoospérmicos luego de un año de haber sus• Esta obra deriva de la traducción de Fisetinidin pendido el tratamiento. Mientras más consumieran el mede la Wikipedia en inglés, publicada por sus edi- dicamento, más aumentaban las probabilidades de adquitores bajo la Licencia de documentación libre de rir esta condición o volverse definitivamente azoospérmiGNU y la Licencia Creative Commons Atribución- co. Los investigadores concluyen que el uso del gosipol CompartirIgual 3.0 Unported. puede ser sugerido como un tratamiento alternativo a la [4] M. Gábor (10 December 1966). «Antibacterial Effect of Fisetin and Fisetinidin». Nature 212 (1273). doi:10.1038/2121273a0. PMID 21090477.

2.7. LEVODOPA

79

cirugía de vasectomía.[4]

2.6.2 Metabolismo

2.5.3

Leucocianidina oxigenasa utiliza leucocianidina, 2oxoglutarate, and O2 to produce cis-dihydroquercetin, trans-dihydroquercetin (taxifolin), succinate, CO2 , y H2 O.

Referencias

[1] Número CAS [2] About Gossypol at Bioscreening.net

2.6.3 Referencias

[3] «Low potassium levels from use of Gossypol linked to paralysis».

[1] Número CAS

[4] Coutinho, F. M. (April 2002). «Gossypol: a contraceptive for men». Contraception 65 (4): pp. 259–263. doi:10.1016/S0010-7824(02)00294-9. PMID 12020773.

[3] Leucoanthocyanidins as intermediates in anthocyanidin biosynthesis in flowers of Matthiola incana R. Br. Werner Heller, Lothar Britsch, Gert Forkmann and Hans Grisebach, 1984

2.5.4 •

Enlaces externos

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[2] Leucocyanidin on liberherbarum.com

[4] Synthesis of condensed tannins. Part 9. The condensation sequence of leucocyanidin with (+)-catechin and with the resultant procyanidins. Jan. A. Delcour, Daneel Ferreira and David G. Roux, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, pages 1711-1717, doi 10.1039/P19830001711

2.6.4 Enlaces externos

2.6 Leucocyanidin Leucocyanidin con fórmula química C15 H14 O7 , es un compuesto químico incoloro relacionado con las leucoantocianidinas. Leucoyanidin se puede encontrar en Aesculus hippocastanum, Anacardium occidentale, Arachis hypogaea, Areca catechu, Asimina triloba, Cerasus vulgaris, Cinnamomum camphora, Erythroxylon coca, Gleditsia triacanthos, Hamamelis virginiana, Hippophae rhamnoides, Hordeum vulgare, Humulus lupulus, Hypericum perforatum, Laurus nobilis, Magnolia denudata, Malva silvestris, Musa acuminata × balbisiana, Nelumbo nucifera, Pinus strobus, Prunus serotina , Psidium guajava, Quercus alba, Quercus robur, Rumex hymenosepalus, Schinus terebinthifolius, Terminalia arjuna, Terminalia catappa, Theobroma cacao, Drimia maritima, Vicia faba, Vitis vinifera, Zea mays, Ziziphus jujuba'.[2]

• Esta obra deriva de la traducción de Leucocyanidin de la Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported.

2.7 Levodopa Ácido (S)−2-amino3-(3,4-dihidroxifenil) propanoico

La levodopa (L-DOPA, L-3,4 dihidroxifenilalanina), también conocido como L-DOPA el precursor metabólico de la dopamina, es el medicamento aislado más eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson; los efectos terapéuticos y adversos de la levodopa resultan de su descarboxilación en dopamina por medio de la en2.6.1 Chemistry zima descarboxilasa. Se administra L-DOPA en lugar de dopamina, porque la dopamina no puede atravesar la ba(+)Leucocyanidin se puede sintetizar a partir de (+) rrera hematoencefálica (la que forman las meninges endihidroquercetina por reducción de borohidruro de sotre los vasos sanguíneos y el líquido cefalorraquídeo); en [3] dio. cambio, la levodopa sí puede atravesarla por transporte Equivalentes molares del sintético (2R,3S,4R o S)- facilitado. leucocyanidin y (+)-catequina se condensan con rapidez excepcional a pH 5 en condiciones ambientales para dar el todo-trans-[4,8]- y [4,6]-bi-[(+)- 2.7.1 Características catechins] (procyanidins B3, B6) the all-trans-[4,8:4,8]and [4,8:4,6]-tri-[(+)-catechins] (procyanidin C2 e La levodopa oral se absorbe rápidamente en el intestino isómeros).[4] delgado a través del sistema de transporte para aminoáci-

80

CAPÍTULO 2. CATECOLAMINAS

dos aromáticos. Los aminoácidos de la dieta pueden alterar su absorción. Las concentraciones máximas del fármaco en plasma suelen ocurrir entre 1/2 y 2 horas después de una dosis oral. La vida media en plasma es de 1 a 3 horas.

Carbidopa y Bencerazida Al administrar levodopa junto con carbidopa o bencerazida (inhibidores de la dopadescarboxilasa), se consigue que la cantidad de levodopa que alcanza el sistema nervioso central sea mayor y se aumente el tiempo de semivida de la levodopa. Además esta administración conjunta puede reducir la dosis de levodopa en un 75% aproximadamente y se consigue una mayor eficacia clínica que se manifiesta con una acción más rápida y un mayor número de enfermos beneficiados.

Un transportador de membrana de aminoácidos aromáticos facilita la entrada del fármaco en el Sistema Nervioso Central (SNC), en este sitio puede existir competencia entre las proteínas dietéticas y la levodopa. En el encéfalo, la levodopa es convertida en dopamina, principalmente dentro de terminales presinápticas de neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. Después de liberarse, la dopamina se transporta al interior de terminales 2.7.3 Efecto y dosificación dopaminérgicas o células postsinápticas, en donde puede almacenarse de nuevo en gránulos (neuronas) o metabo- Este tratamiento elimina generalmente la hipocinesia lizarse por MAO o COMT (neuronas y no neuronas). (debilidad motora y disminución del movimiento), la riLa levodopa suele administrarse con un inhibidor de la gidez y en algunos pacientes disminuye el temblor. descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAD) de La dosis inicial recomendada de levodopa es de 100 a acción periférica (p. ej., carbidopa) que no penetre bien 125 mg, asociados a 12,5 mg de carbidopa o bien 25 mg en el SNC. Cuando no se inhibe esta enzima, la levodopa de benserazida. La adminstración de levodopa se realiza se descarboxila en la periferia, y menos del 1% penetra siempre combinando la levodopa con un inhibidor de la el SNC. Con la inhibición periférica de la descarboxi- dopadescarboxilasa (benserazida o carbidopa) en la prolasa aumenta notablemente la fracción de levodopa que porción de 1:4 o 1:10. Debe tomarse una vez al día por permanece sin metabolizarse y disponible para cruzar la vía oral, aumentando la dosis cada cinco días hasta que barrera hematoencefálica. se obtiene una respuesta aceptable. La dosis máxima de levodopa al día es de 400 mg, fraccionada en dos o tres tomas y se recomienda tomarla 30 minutos antes de las comidas.

2.7.2

Uso en la enfermedad de Parkinson

Las bases teóricas para el uso de este compuesto en el Parkinson se apoyan en que se observa que en pacientes con esta enfermedad la dopamina estriatal se agota, pero que las células nígricas restantes aún son capaces de producir un poco de dopamina captando su precursor, L-dopa. El número de neuronas en el cuerpo estriado no está disminuido y conservan su receptividad a la dopamina que se administra, actuando a través de las neuronas nígricas residuales. Sin embargo, con el tiempo el número residual de células de la sustancia negra con capacidad para convertir la L-dopa en dopamina se torna inadecuado, y la capacidad de receptividad de dopamina de las neuronas estriatales blanco se vuelve excesiva, quizá como resultado de hipersensibilidad por desnervación; lo anterior da origen tanto a disminución en la respuesta a la L-dopa, como movimientos paradójicos y exagerados (discinesias) con cada dosis.

2.7.4 Reacciones adversas El problema en este tipo de tratamiento es que su uso prolongado se asocia a una pérdida de eficacia y con complicaciones motoras. Muchos pacientes obtienen una mejora manifiesta y sostenida durante 2 a 5 años, pero después la levodopa empieza a perder efectividad en un 50% de los casos. Después de este tiempo la mayoría de los pacientes evoluciona hacia una fase descompensada de la enfermedad, caracterizada por la aparición de dos complicaciones principalmente: fluctuaciones motoras y discinesias (movimientos anormales involuntarios: tics, temblores, contracciones...). Las fluctuaciones motoras incluyen dos fenómenos: - Fenómeno “on-off”: períodos de funcionalismo normal que se alternan bruscamente con períodos de acinesia (pérdida de movimiento) y aumento imprevisible del temblor.

- Fenómeno “wearing-off”: disminución de las funcioLa mayoría de los pacientes tolera el medicamento al ini- nes motoras al final del intervalo de dosificación, justo cio, tiene pocos efectos adversos importantes y produce antes de la dosis siguiente. una mejoría notable, en especial de la hipocinesia y el La levodopa administrada en comprimidos de liberación temblor después de varias dosis o antes de ello (hay ex- sostenida no aporta ninguna ventaja clara respecto a la cepciones). Sin embargo, los efectos secundarios y las li- administrada de forma clásica, para prevenir las fluctuamitaciones de la L-dopa se tornan considerables a medida ciones motoras. En estos casos hay que repartir la doque continúa la farmacoterapia y progresa la enfermedad. sis en más tomas durante el día y administrarlas fuera

2.8. MELACACIDIN

81

de las comidas. Actualmente se están haciendo estudios 2.7.7 Fuente respecto al uso de sistemas de liberación sostenida mediante la administración por vía subcutánea de profár• Índice farmacológico 2000. Academia de Ciencias macos de levodopa. Estos trabajos parece ser que están Médicas de Cataluña y Baleares. teniendo éxito y ya hay medicamentos en desarrollo. La ingestión de proteínas puede dificultar la absorción de levodopa, por esta razón algunos pacientes responden me- 2.7.8 Referencias jor al tratamiento siguiendo una dieta hipoproteica. Es• Waite, J. Herbert, et al. (2005). «Mussel Adhesion: tas complicaciones también pueden tratarse combinando Finding the Tricks Worth Mimicking». J Adhesion este tratamiento con amantadina o agonistas dopaminér81: pp. 1-21. gicos. Se recomienda administrar las dosis mínimas necesarias. Cuanto más baja sea la dosis administrada más • Messersmith, Phillip B., et al. (2006). «Rapid Gel durará la eficacia del tratamiento. Si se necesitan dosis Formation and Adhesion in Photocurable and Biomás altas, puede optarse por no aumentarlas y añadir al degradable Block Copolymers with High DOPA tratamiento un fármaco anticolinérgico, un agonistadopaContent». Macromolecules 39: pp. 1740-1748. minérgico o amantadina.

2.7.9 Enlaces externos 2.7.5

Especialidades farmacéuticas

Las especialidades farmacéuticas comercializadas en España que contienen estos principios activos indicados en el tratamiento de la enfermedad de Párkinson, son las siguientes: Levodopa más bencerazida: Madopar ®250, 200/50 mg (comprimidos). Madopar, retard® 100/25 mg (cápsulas).

• ScienceDaily: Study Reveals Details Of Mussels’ Tenacious Bonds (Northwestern University) agosto de 2006. • NuevaPharma: DopaFuse™, un nuevo tratamiento para la enfermedad de Parkinson.

2.8 Melacacidin

Levodopa más carbidopa: Sinemet, plus retard® 100/25 mg (comprimidos). Sinemet, plus® 100/25 mg Melacacidin con fórmula química es un compuesto quí(comp). Sinemet, retard® 200/50 mg (comp). Sinemet®, mico relacionado con las leucoantocianidinas. Se puede 250 mg/25 mg (comp). encontrar en Acacia crassicarpa.[2] Melacacidin es un compuesto que puede provocar alergia de contacto, la contiene Acacia melanoxylon.[3]

2.7.6

Véase también 2.8.1 Referencias

• DOPA

[1] Número CAS [2] Bioactive phenolic substances in important tree species.

Composición: Stalevo 50/12.5/200 mg: Cada comprimiPart 3: Knots and stemwood of Acacia crassicarpa and A. do recubierto contiene: Levodopa 50 mg; Carbidopa 12.5 mangium, Suvi P. Pietarinen, Stefan M. Willför, Rainer E. Sjöholm, Bjarne R. Holmbom, 2005 mg; Entacapona 200 mg. Stalevo 100/25/200 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Levodopa 100 mg; Carbidopa 25 mg; Entacapona 200 mg. Stalevo 150/37.5/200 [3] Contact allergy to Australian blackwood (Acacia melanoxylon R.Br.): isolation and identification of new hymg: Cada comprimido recubierto contiene: Levodopa droxyflavan sensitizers B. M. Hausen, G. Bruhn, D. A. 150 mg; Carbidopa 37.5 mg; Entacapona 200 mg. StaTilsley, 2006 levo 200/50/200: Cada comprimido recubierto contiene: Levodopa 200 mg, Carbidopa 50 mg, Entacapona 200 mg. 2.8.2 Enlaces externos Presentaciones: Stalevo 50/12.5/200 mg: Envase conte• Esta obra deriva de la traducción de Melacacidin niendo 30 comprimidos. Stalevo 100/25/200 mg: Ende la Wikipedia en inglés, publicada por sus edivase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Stalevo tores bajo la Licencia de documentación libre de 150/37.5/200 mg: Envase conteniendo 30 comprimidos GNU y la Licencia Creative Commons Atribuciónrecubiertos. Stalevo 200/50/200: Envase conteniendo 30 CompartirIgual 3.0 Unported. comprimidos recubiertos.

82

CAPÍTULO 2. CATECOLAMINAS

2.9 Orientina

2.10 Taxifolina

2-(3,4-dihydroxyphenyl)−5,7-dihydroxy-8[(2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,

2.10.1 Producción natural

Se puede encontrar en las coníferas, como el alerce siberiano Larix sibirica, en Rusia, en Pinus roxburghii,[2] in Cedrus deodara[2] y en Taxus chinensis var. mairei.[3] También se puede encontran en la palma de açaí, en el exOrientina es una flavona, un compuesto químico similar tracto de silimarina de las semillas de Silybum marianum a los flavonoides. Es la 8-C -glucósido de luteolina. y en pequeñas cantidades en la cebolla roja. 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]chromen-4one

2.9.1

Aparición natural

2.10.2 Farmacología

Orientina se encuentra en Adonis vernalis, en Taxifolina no es mutagénico y de bajo tóxico en compaAnadenanthera colubrina y Anadenanthera peregri- ración con el compuesto relacionado quercetina.[4] Acna , y en las hojas de bambú de Phyllostachys nigra[1] túa como un potencial agente quimiopreventivo mediante [2] la regulación de los genes a través de un mecanismo de Orientina también se encuentra en la flor de la pasión, ARE-dependiente.[5] Taxifolina ha demostrado que inhien la palma Açaí y el mijo.[3] be el crecimiento celular del cáncer de ovario en una dosis de manera dependiente.[6] También hay una fuerte correlación (con un coeficiente de correlación de 0,93) entre 2.9.2 Véase también los efectos antiproliferativos de dihidroquercetina (DHQ, Isoorientina (o homoorientina) es la luteolina-6-C- taxifolina) de derivados en la piel de murino fibroblastos y células humanas de cáncer de mama.[7] glucoside. La capacidad de taxifolina para estimular la formación de fibrillas y promover la estabilización de las formas fi2.9.3 Referencias brilares de colágeno puede ser utilizado en la medicina.[8] También inhibió la taxifolina la melanogénesis celular tan [1] Isolation and purification of four flavone C-glycosides eficazmente como la arbutina, uno de los agentes hipopigfrom antioxidant of bamboo leaves by macroporous mentadores más ampliamente utilizados en cosméticos. resin column chromatography and preparative highSin embargo, la arbutina actúa como la [[quercetina] experformance liquid chromatography. Yu Zhang, Jingjing tremadamente mutagénica, carcinogénica y tóxica.[9] Jiao, Chengmei Liu, Xiaoqin Wu and Ying Zhang, Food Chemistry, 1 April 2008,, Volume 107, Issue 3, Pages 1326–1336, doi 10.1016/j.foodchem.2007.09.037

[2] Separation by capillary electrophoresis of Cglycosylflavonoids in Passiflora sp. extracts. E. R. Pastene, G. Bocaz, I. Peric, M. Montes, V. Silva and E. Riffo, Bol. Soc. Chil. Quím., v.45 n.3 Concepción set. 2000, doi 10.4067/S0366-16442000000300017 [3] Sorghum and millet phenols and antioxydants, Linda Dykes, Lloyd W. Rooney, in Journal of Cereal Science, 2006, 44, pages 236-251, doi 10.1016/j.jcs.2006.06.007

2.9.4

Enlaces externos

• Esta obra deriva de la traducción de Orientin de la Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported. • Orientin on rdcheicals.com

2.10.3 Referencias [1] Número CAS [2] Extractives in bark of different conifer species growing in Pakistan. Willför S, Mumtaz Ali, Karonen M, Reunanen M, Mohammad Arfan and Harlamow R, Holzforschung, 2009, Volume 63, Number 5, pages 551-558, doi 10.1515/HF [3] Chemistry of Chinese yew, Taxus chinensis var. mairei. Cunfang Li, Changhong Huo , Manli Zhang, Qingwen Shi, Biochemical Systematics and Ecology, Volume 36, Issue 4, April 2008, Pages 266–282, doi 10.1016/j.bse.2007.08.002 [4] Makena, Patrudu S.; Pierce, Samuel C.; Chung, KingThom; Sinclair, Scott E. (2009). «Comparative mutagenic effects of structurally similar flavonoids quercetin and taxifolin on tester strainsSalmonella typhimuriumTA102 andEscherichia coliWP-2uvrA». Environmental and Molecular Mutagenesis 50 (6): pp. 451–9. doi:10.1002/em.20487. PMID 19326464.

2.10. TAXIFOLINA

[5] Lee, Saet Byoul; Cha, Kwang Hyun; Selenge, Dangaa; Solongo, Amgalan; Nho, Chu Won (2007). «The Chemopreventive Effect of Taxifolin Is Exerted through AREDependent Gene Regulation». Biological & Pharmaceutical Bulletin 30 (6): pp. 1074–9. doi:10.1248/bpb.30.1074. [6] Luo, Haitao; Jiang, Bing-Hua; King, Sarah; Chen, Yi Charlie (2008). «Inhibition of Cell Growth and VEGF Expression in Ovarian Cancer Cells by Flavonoids». Nutrition and Cancer 60 (6): pp. 800–9. doi:10.1080/01635580802100851. PMID 19005980. [7] Rogovskiĭ VS, Matiushin AI, Shimanovskiĭ NL, et al. (2010). «Antiproliferative and antioxidant activity of new dihydroquercetin derivatives». Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia 73 (9): pp. 39–42. PMID 21086652. [8] Tarahovsky, Y. S.; Selezneva, I. I.; Vasilieva, N. A.; Egorochkin, M. A.; Kim, Yu. A. (2007). «Acceleration of fibril formation and thermal stabilization of collagen fibrils in the presence of taxifolin (dihydroquercetin)». Bulletin of Experimental Biology and Medicine 144 (6): pp. 791–4. doi:10.1007/s10517-007-0433-z. PMID 18856203. [9] An, Sang Mi; Kim, Hyo Jung; Kim, Jung-Eun; Boo, Yong Chool (2008). «Flavonoids, taxifolin and luteolin attenuate cellular melanogenesis despite increasing tyrosinase protein levels». Phytotherapy Research 22 (9): pp. 1200– 7. doi:10.1002/ptr.2435. PMID 18729255.

2.10.4

Enlaces externos

• Esta obra deriva de la traducción de Taxifolin de la Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported.

83

Capítulo 3

Estrógenos 3.1 Estrógeno

Estrona (E1). Notar el grupo cetona (=O) adjunto al anillo D.

• Estrona: el enzima aromatasa lo obtiene a partir de la progesterona.

Estriol (E3). Notar los dos grupos hidroxilos (-OH) adjuntos al anillo D (anillo extremo derecho).

• Estradiol: el enzima aromatasa lo obtiene a partir de la testosterona. • Estriol: la enzima aromatasa lo obtiene a partir de la androsterona

3.1.2 Mecanismo de acción En su función endocrina, los estrógenos atraviesan la membrana celular para llegar al núcleo, en el que se encargan de activar o desactivar determinados genes, regulando la síntesis de proteínas.

Estradiol (E2). Notar el grupo hidroxilo adjuntos al anillo D. El 'di' se refiere a ambos este hidroxilo y el del anillo A (extremo izquierdo).

3.1.3 Funciones

Los estrógenos son hormonas sexuales esteroideas (derivadas del ciclopentanoperhidrofenantreno) de tipo femenino principalmente, producidos por los ovarios, la placenta durante el embarazo y, en menores cantidades, por las glándulas adrenales.

3.1.1

Principales estrógenos

Los estrógenos inducen fenómenos de proliferación celular sobre los órganos, principalmente endometrio, mama y el mismo ovario. Tienen cierto efecto preventivo de la enfermedad cerebro vascular y, sobre el endometrio, actúan coordinadamente con los gestágenos, otra clase de hormona sexual femenina que induce fenómenos de maduración. Los estrógenos presentan su mayor concentración en los primeros 7 días del ciclo menstrual.

Derivan de los andrógenos, hormonas sexuales masculi- Los estrógenos actúan con diversos grupos celulares del nas. organismo, especialmente con algunos relacionados con 84

3.2. CABERGOLINA

85

la actividad sexual, con el cerebro, con función endocrina 3.1.5 y también neurotransmisora.

Enlaces externos

Al regular el ciclo menstrual, los estrógenos afectan el • Wikimedia Commons alberga contenido multitracto reproductivo, el urinario, los vasos sanguíneos y media sobre Estrógeno. Commons del corazón, los huesos, las mamas, la piel, el cabello, las membranas mucosas, los músculos pélvicos y el cerebro. Los caracteres sexuales secundarios, como el vello púbico y el axilar también comienzan a crecer cuando los 3.2 Cabergolina niveles de estrógeno aumentan. Muchos de los sistemas orgánicos, incluyendo los sistemas musculoesquelético y N-[3(Dimetillamino)propil]-N-[(etilamino)carbonil]- 6-(2• Influyen en el metabolismo de las grasas y el coles- propenil)−8g-ergolin-8-carboxamida terol de la sangre. Gracias a la acción de los estró- o genos los niveles de colesterol se mantienen bajos e 1-[(6-alilergolin8β-il)carbonil]−1[3inducen la producción del “colesterol bueno”. (dimetilamino)propil]−3-etilurea • Ayuda a la distribución de la grasa corporal, forman- La cabergolina (nombres comerciales Dostinex® y do la silueta femenina con más acumulación de la Cabaser®) es una ergolina (un derivado amida del ácido lisérgico), un potente agonista de los receptores de grasa en caderas y senos. dopamina tipo D2.[1] También actúa en los receptores de • Contrarrestan la acción de otras hormonas como dopamina de las células lactófilas del hipotálamo, donde la paratiroidea (PTH), que promueven la resorción suprime la producción de prolactina en la hipófisis. Se usa ósea, haciendo que el hueso se haga frágil y poroso. frecuentemente como agente de segunda línea en el conActúa sobre el metabolismo del hueso, impidiendo trol del prolactinoma cuando la bromocriptina es ineficaz. la perdida de calcio del hueso y manteniendo la consistencia del esqueleto. • El descenso de estrógenos afecta al comportamiento emocional de la mujer provocando cambios de humor, irritabilidad, depresión. • El aumento de estrógeno incentiva los sentimientos de poder y competencia entre la mujeres tal como han demostrado estudios recientes, el más importante por Steven Stanton de la Universidad de Michigan junto con Oliver Schultheiss de la Universidad Friedrich-Alexande. • A pesar de la idea difundida de que los estrógenos no influyen en la excitación ni en el orgasmo en la mujer, recientes estudios han determinado que sí influyen en el apetito sexual.[cita requerida]

3.2.1 Usos • monoterapia de la enfermedad de Parkinson en fase temprana; • terapia combinada, junto con levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa como la carbidopa, en la fase de progresión de la enfermedad de Parkinson; • terapia adyuvante microprolactinomas;

en

el

tratamiento

de

• en algunos países también: ablación y disfunciones asociadas con la hiperprolactinemia, la amenorrea, la oligomenorrea, la anovulación y la galactorrea.

• Tienen un papel importante en la formación del colágeno, uno de los principales componentes del teji- 3.2.2 do conectivo.

Usos no indicados (Off-label) y recreativos

• Estimulan la pigmentación de la piel sobre todo en Ha sido usado a veces como paliativo de los zonas como pezones, areolas y genitales. antidepresivos tipo ISRS, puesto que existen algunas pruebas de que contrarresta ciertos efectos secundarios e estos medicamentos, como la reducción de la libido y la 3.1.4 Referencias anorgasmia. También se ha sugerido en línea que podría • Un estrógeno neurotransmisor en Mente y cerebro, tener un posible “uso recreativo” para reducir o eliminar número 22, enero de 2007. el periodo refractario masculino. También es utilizado por los culturistas para evitar la ginecomastia provocada • Estrógeno, la testosterona de la mujer? por el aumento de los niveles de prolactina provocados • B. Komisaruk et al. (2006) The Science of Orgasm. por las nandrolonas.

86

CAPÍTULO 3. ESTRÓGENOS

3.2.3

Referencias

[1] «Dostinex at www.rxlist.com».

3.3 Modulador selectivo de los receptores estrogénicos

3.3.3 Referencias [1] José Terán Dávila, Alejandro D. Teppa Garrán. 2005. Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE): bioquímica, farmacología y aplicación clínica en ginecología. Ginecol Obstet Mex 73:424-35

3.4 Dietilestilbestrol En farmacología, un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (conocido también por el acrónimo MSRE o en inglés SERM) es un compuesto que se une a los receptores estrogénicos de las células, simulando la actividad de los estrógenos en ciertos tejidos, mientras que inhiben su acción en otros. Algunos elementos de esta clase de fármacos se han utilizado clínicamente durante décadas y recientemente se demostró su especificidad tisular. La mayor parte son compuestos no esteroides con estructura terciaria, lo que les permite interactuar con el receptor estrogénico para poder equiparar los efectos del estrógeno sobre algunos tejidos, mientras manifiestan efectos antiestrogénicos sobre otros.

3.3.1

Clasificación

Debido a la intensa investigación realizada en los últimos años, se ha elaborado una gran cantidad de medicamentos con propiedades para interactuar selectivamente sobre los receptores estrogénicos. Para facilitar su estudio, se los ha catalogado en cuatro grupos:[1]

Trans 3,4-bis(phidroxifenil)−3-hexeno

El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno sintético utilizado durante años para disminuir el riesgo de aborto en mujeres embarazadas y para tratar problemas de próstata, en los Estados Unidos de América y otros países, incluido España. El medicamento causó daños graves a la salud de las hijas de las mujeres que lo consumieron durante el embarazo, entre los que se destaca el desarrollo de adenocarcinoma vaginal de células claras (en hijas de madres que consumieron este estrógeno durante el embarazo). Este daño tiene un largo período de latencia, debido al hecho de que se manifiesta cuando las hijas alcanzan la pubertad. Esto dificultó la prueba de la identidad de los fabricantes que habían fabricado el estrógeno consumido por las madres respectivas. El Tribunal Superior de California condenó a diversos laboratorios que habían fabricado DES a indemnizar a las víctimas en proporción a su respectiva cuota de mercado (caso Sindell). El caso también se planteó en Holanda. En España se ha discutido si puede aplicarse la misma solución.

• 1) los derivados del trifeniletileno, como el tamoxifeno, el citrato de clomifeno (MSRE de primera generación) y el toremifeno, el droloxifeno El uso prolongado de este medicamento, u otros prepay el idoxifeno (MSRE de segunda generación); rados de estrógeno, puede causar Trombocitopenia Ad• 2) otros componentes no esteroides como el quirida, por hipoplasia megacariocítica, en individuos suraloxifeno (MSRE de segunda generación) y el ceptibles, esta trombocitopenia puede tardar hasta dos arzoxifeno, el ospemifeno (MSRE de tercera ge- meses en recuperarse después de la suspensión de la horneración), y el ormeloxifeno, el lasofoxifeno, el mona. pipendoxifeno y el bazedoxifeno; • 3) componentes esteroides como el fulvestrant, y • 4) fitoSERMs, como la genisteína.

Las mujeres con antecedentes de exposición intrauterina de dietilestilbestrol tienen una alta incidencia de padecer carcinoma de células claras (Siendo el 5% de todos los casos de cáncer de cérvix). Véase también: G03CC05, L02AA01

3.3.2

Mecanismo de acción

Los MSRE tienen una variada actividad: compuestos con 3.4.1 Enlaces externos actividad totalmente agonista, como la hormona endóge• Responsabilidad por cuota de mercado en casos na estrógeno; compuestos con actividad agonista en algude daños causados por DES Working Paper de A. nos tejidos y antagonística en otros, como el tamoxifeno, Ruda en InDret y compuestos con acción totalmente antagonista, como el fulvestrant.

3.5. ESTRADIOL

87

3.5 Estradiol

usando la vía delta-5 o delta-4, la androstenediona es el intermediario clave. Una fracción de la androstenediona (17β)-estra- En una vía alternativa, la androstenediona es aromatizada a estrona, que posteriormente es convertida a estradiol. 1,3,5(10)-triene-3,17-diol El estradiol (E2 o 17β-estradiol, como también oestradiol) es una hormona esteroide sexual femenina. El estradiol es abreviado E2 ya que tiene dos grupos hidroxilos en su estructura molecular. La estrona tiene 1 (E1) y el estriol tiene 3 (E3). El estradiol es alrededor de 10 veces más potente que la estrona y alrededor de 80 veces más potente que el estriol en sus efectos estrogénicos. A excepción de la fase temprana folicular del ciclo menstrual, sus niveles sanguíneos son algo más altos que los de la estrona durante los años reproductivos de la mujer. Por lo tanto, el estradiol es el estrógeno predominante durante los años reproductivos tanto en los niveles séricos absolutos como también en la actividad estrogénica. Durante la menopausia, la estrona es el estrógeno predominante el cual aumenta por cambio periférico de androgenos y durante el embarazo, el estriol es el estrógeno predominante en términos de niveles séricos. El estradiol también está presente en los hombres, siendo producida como un metabolito activo de la testosterona por la enzima aromatasa. Los niveles de estradiol en los hombres (8-40 pg/ml) son más o menos comparables a los de una mujer posmenopáusica. El estradiol “en vivo” es inconvertible con estrona; siendo favorecida la conversión del estradiol a estrona. El estradiol no sólo tiene un impacto critico en el funcionamiento sexual y reproductivo, si no que también afecta a otros órganos, incluyendo los huesos.

3.5.1

Síntesis 21 12 19 2 3

HO

1 4

11

10 5

20

18

H

6

7

H

H

15

26

Mineralocorticoids

25

23

16

14 8

24

22

17

13 9

OH

HO

17,20 lyase

OH

OH

O

OH

11-deoxycortisol

O OH

Corticosterone

O

OH O OH

HO

Cortisol O

O

O

O

Androstenedione

O

17β-HSD OH

El estradiol no es únicamente producido en las gónadas: En ambos sexos, las hormonas precursoras (específicamente la testosterona) son convertidas por aromatización a estradiol. En particular, el tejido adiposo es activo en convertir los precursores a estradiol, y continúan haciéndolo aun después de la menopausia. El estradiol también es producido en el cerebro y en las paredes arteriales.

3.5.3 Mecanismo de acción El estradiol entra libremente a las células e interactúa con el receptor celular. Después de que el receptor estrogénico se haya unido a su ligando, el estradiol puede entrar al núcleo celular de la célula objetivo, y regular la transcripción genética, que lleva a la formación del ARN mensajero. El ARNm interactúa con las ribosomas para producir proteínas específicas que expresan el efecto que el estradiol tiene sobre la célula objetivo. El estradiol se une bien a ambos receptores estrogénicos, ERα, y ERβ, a diferencia de ciertos otros estrógenos, en particular las medicaciones que actúan en solo uno de estos receptores. Estas medicaciones son llamadas moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, o por el acrónimo en inglés SERMs. El estradiol es el estrógeno natural más potente.

(21 carbons)

Estrone HO

OH

Testosterone

Androstenediol

Durante los años reproductivos, la mayoría del estradiol en las mujeres es producido por las células granulosas de los ovarios por la aromatización de la androstenediona (producida en las células foliculares tecales) a estrona, seguido por la conversión de estrona a estradiol por 17βbeta hidroxiesteroide deshidrogenasa. Pequeñas cantidades de estradiol también son producidas por la corteza suprarrenal, y (en hombres), por los testículos.

Glucocorticoids

O

(liver and placenta)

Dehydroepiandrosterone

HO

O

Aromatase

Androgens (19 carbons)

O

17α-hydroxy progesterone

OH O

HO

11β-hydroxylase

O

O

Aldosterone synthase

OH

DeoxyO corticosterone 21-hydroxylase

17α-hydroxy pregnenolone

3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD)

Progestagens (21 carbons)

Pregnenolone 17α-hydroxylase

Aldosterone

O

Progesterone O

O

OH

HO

Cholesterol

Cholesterol side-chain cleavage enzyme

HO

O O

(21 carbons)

27

3.5.2 Producción

OH

OH

Estriol HO

3.5.4 Metabolismo

Estradiol

En el plasma sanguíneo, la mayoría del estradiol está unido a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), y también a la albúmina. Sólo una fracción del 2,21% (+/- 0,04%) es libre y biológicamente activo, el porEsteroidogénesis humana, mostrando al estradiol, estrona, y centaje restante se mantiene constante a través del ciclo estriol en la esquina inferior derecha en rosado. menstrual.[1] La desactivación incluye la conversión hacia un estrógeno menos activo, tal como la estrona y estriol. El estradiol, como otros esteroides, es derivado del El estriol es el principal metabolito urinario. El estradiol colesterol. Después de la división de la cadena lateral y es conjugado en el hígado por la formación de sulfato y HO

O

HO

)

5α-reductase

8 s (1 en

OH

og str

E

O

Dihydrotestosterone

H

ns rbo

ca

Cellular location of enzymes Mitochondria

Smooth endoplasmic reticulum

88

CAPÍTULO 3. ESTRÓGENOS

glucurónido y, como tal, excretado a través de los riñones. Algunos conjugados solubles en agua son excretados a través del conducto biliar, y son parcialmente reabsorbidos después de la hidrólisis del tracto intestinal. Esta circulación enterohepática contribuye en la mantención de los niveles de estradiol.

3.5.5

Medición

Las mediciones del estradiol en las mujeres refleja principalmente la actividad de los ovarios. Como tal, son útiles en la detección de la referencia base de estrógenos en mujeres con amenorrea o disfunción menstrual, y detectar los estados de hipoestrogenismo y menopausia. Asimismo, el monitoreo de estrógenos durante las terapias de fertilidad evalúa el crecimiento folicular y es útil en el monitoreo del tratamiento. Los tumores que producen estrógeno demuestran niveles persistentemente altos de estradiol y de otros estrógenos. En la pubertad precoz, los niveles de estradiol son inadecuadamente incrementados. Rangos

Rangos de referencia para exámenes de sangre de estradiol durante el ciclo menstrual.[2] - Los rangos denotados By biological stage (por etapas biológicas) pueden ser ocupados en ciclos menstruales en estrecho seguimiento en lo que respecta a otros indicadores de su progreso biológico, con la escala de tiempo siendo comprimida o estirada a que tan más rápido o lento, respectivamente, es el progreso del ciclo comparado con un ciclo promedio. - Los rangos denotados Inter-cycle variability (variabilidad inter-ciclo) son más apropiados de usar en ciclos nomonitoreados donde sólo el comienzo del ciclo se conoce, y la mujer sabe la duración promedio de su ciclo y tiempo de ovulación, y que son relativamente regulares, con la escala de tiempo siendo comprimida o estirada a que tan más corto o largo, respectivamente, es el ciclo comparado con el promedio de la población. - Los rangos denotados Inter-woman variability (variabilidad inter-mujer) son más apropiados de usar cuando la duración y tiempo de ovulación son desconocidos, donde sólo el comienzo del ciclo se conoce.

En el ciclo menstrual normal, los niveles de estradiol generalmente miden