El ABC de La Medicina Interna 2010

EL ABC DE LA MEDICINA INTERNA 2010

El ABC de la medicina interna 2010 José Halabe Cherem Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC.

Francisco Moreno Sánchez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC.

Laura Jáuregui Camargo Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC.

Editorial Alfil

El ABC de la medicina interna 2010 Todos los derechos reservados por: E 2011 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: [email protected] ISBN 968–607–8045–23–5

Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Berenice Flores, Irene Paiz Revisión médica: Dr. Diego Armando Luna Lerma Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado Impreso por: Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V. Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos 03800 México, D. F. Noviembre de 2010 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores. Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Colaboradores

Dr. Jonathan Manuel Aguirre Valadez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 17 Dr. Marco Antonio Alegría Loyola Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 2 Dra. Dayanna L. Álvarez Monter Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 16 Dr. Víctor Manuel Ángel Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 12 Dr. Roberto Arenas Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 11 Dr. Daniel Asz Sigall Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulos 11, 23 Dr. Francisco Azar Manzur Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 24 V

VI

El ABC de la medicina interna 2010

Dr. Carlos Cano Ramírez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 1 Dra. Amaya Caviedes Aramburu Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 13 Dr. Álvaro Contreras Villaseñor Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 20 Dra. Zuratzi Deneken Hernández Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 8 Dr. Javier García Guerrero Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 25 Dra. Roxana García Jones Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 24 Dra. Pamela Garciadiego Fossas Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 7 Dr. Alberto Manuel González Chávez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 22 Dr. Tamar Hajar Serviansky Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 11 Dr. José Halabe Cherem Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulos 21, 23 Dr. Juan Pablo Herrera Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 6 Dra. Nicole Marie Íñiguez Ariza Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 10

(Colabordores)

Colaboradores

Dra. Laura Jáuregui Camargo Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulos 16, 22 Dr. Joaquín Gerardo Joya Galeana Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 17 Dr. David Kershenobich Stalnikowitz Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 17 Dr. Miguel Lázaro León Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 18 Dr. José Ernesto López Almará Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 9 Dra. Tatiana López Velarde Peña Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 19 Dr. Gilberto Maldonado Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 3 Dra. Raquel Mendoza Aguilar Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 25 Dra. Pamela Mérigo Torres Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 2 Dra. Mariana Monroy Saint–Martin Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 23 Dr. Marco Montell García Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 5 Dr. Francisco Moreno Sánchez Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulos 7, 20

VII

VIII

El ABC de la medicina interna 2010

Dr. José Padua Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 13 Dra. María Rosa Palpacelli Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 4 Dra. Begoña Parra Laca Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 15 Dra. Pilar Prieto Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 19 Dra. Gabriela Olivia Regalado Porras Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 18 Dr. Luis Gerardo Rodríguez Lobato Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 22 Dra. Adriana C. Ron Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 1 Dr. Julio Sandoval Zárate Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 8 Dr. Marco Antonio Serrano Traconis Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 6 Dr. Carlos Sierra Fernández Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 12 Dr. Rafael Trejo Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 10 Dr. Alonso Turrent Carriles Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 21

(Colabordores)

Colaboradores

Dra. Viviam Ubiarco López Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 9 Dr. Paul David Uribe Jaimes Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 14 Dra. María Elisa Vega Memije Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 11 Dra. María Teresa Villanueva Gómez Crespo Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulo 14 Dr. Hugo Zulaica Richard Departamento de Medicina Interna. Centro Médico ABC. Capítulos 5, 15

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X

El ABC de la medicina interna 2010

(Colabordores)

Contenido

1. 2.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alejandro Alfonso Díaz Síndrome de lisis tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adriana C. Ron, Carlos Cano Ramírez Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno del movimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pamela Mérigo Torres, Marco Antonio Alegría Loyola Enfermedades por priones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gilberto Maldonado Urgencias en oncología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Rosa Palpacelli Infecciones en diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Marco Montell García, Hugo Zulaica Richard Nefropatía por medio de contraste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Marco Antonio Serrano Traconis, Juan Pablo Herrera Endocarditis infecciosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pamela Garciadiego Fossas, Francisco Moreno Sánchez Hipertensión pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zuratzi Deneken Hernández, Julio Sandoval Zárate Nefritis tubulointersticial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Viviam Ubiarco López, José Ernesto López Almará

XI

XIII 1

13 25 37 61 73 89 107 125

XII

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(Contenido)

10. Hepatitis autoinmunitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nicole Marie Íñiguez Ariza, Rafael Trejo 11. Pénfigo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tamar Hajar Serviansky, Daniel Asz Sigall, María Elisa Vega Memije, Roberto Arenas 12. Valoración y manejo de las valvulopatías . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Sierra Fernández, Víctor Manuel Ángel 13. Hemoptisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Amaya Caviedes Aramburu, José Padua 14. Miopatías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Teresa Villanueva Gómez Crespo, Paul David Uribe Jaimes 15. Infecciones de cabeza y cuello . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Begoña Parra Laca, Hugo Zulaica Richard 16. Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH . . . . . . Dayanna L. Álvarez Monter, Laura Jáuregui Camargo 17. Enfermedad hepática grasa no alcohólica . . . . . . . . . . . . . . . Jonathan Manuel Aguirre Valadez, Joaquín Gerardo Joya Galeana, David Kershenobich Stalnikowitz 18. Carcinoma de sitio primario desconocido . . . . . . . . . . . . . . . . Gabriela Olivia Regalado Porras, Miguel Lázaro León 19. Enfermedad mixta del tejido conectivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tatiana López Velarde Peña, Pilar Prieto 20. Artritis séptica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Álvaro Contreras Villaseñor, Francisco Moreno Sánchez 21. Porfirias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alonso Turrent Carriles, José Halabe Cherem 22. Absceso hepático piógeno y amebiano . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Gerardo Rodríguez Lobato, Alberto Manuel González Chávez, Laura Jáuregui Camargo 23. Eritema nodoso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mariana Monroy Saint–Martin, Daniel Asz–Sigall, José Halabe Cherem 24. Cardiopatías congénitas en el adulto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Roxana García Jones, Francisco Azar Manzur 25. Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI . . . . . . . . . . . . . . . . . Raquel Mendoza Aguilar, Javier García Guerrero Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

133 149

157 177 185

207 215 227

239 257 271 281 299

319

329 345 361

Prólogo Alejandro Alfonso Díaz

Esta tercera publicación de la serie El ABC de la Medicina Interna es el ejemplo más claro de la importancia que en el Centro Médico ABC se le brinda a la enseñanza, entendida en esta particular obra como una forma de divulgar el conocimiento. Me permitiré hacer un poco de historia. Recuerdo que cuando cursaba la primaria, en los libros de geografía de México había un mapa del país en el que se indicaban a través de dibujos todas sus riquezas naturales: petróleo, bosques, mares y ríos, minería, etc. El maestro de geografía en turno repasaba pacientemente los lugares de la república en los que se localizaban los distintos recursos naturales; su intención era evidentemente didáctica y perseguía enviar un mensaje positivo acerca de México, lo cual conseguía; nos hacía sentirnos bien, orgullosos del país en el que nacimos. Cuántas veces oí decir al maestro: “A México se le conoce como el cuerno de la abundancia”. La verdad es que sin mucha conciencia del significado de la palabra abundancia, ya que abundante es algo muy relativo, debo reconocer que la lección dejaba un mensaje de tranquilidad y seguridad, reforzado en mucho por la cara de satisfacción de nuestro maestro, lo cual sin duda se fortalecía en nuestros hogares cuando a la hora de la comida o la cena compartíamos con nuestros padres la experiencia en la clase de geografía. Por ello, los adultos, sumergidos en el entorno de un “gobierno paternalista” y animados por la idea de que, después de todo, el país era un lugar seguro y cómodo para vivir, pensaban: “hay que estar tranquilos, el futuro se vislumbra sin tempestades”. XIII

XIV

El ABC de la medicina interna 2010

(Prólogo)

Sin embargo, pasados los años, nos dimos cuenta de que los sentimientos de seguridad y tranquilidad se iban desvaneciendo. ¿Qué ocurrió mal?, ¿nos mintieron?, ¿entonces todo eso era un engaño? En alguna ocasión, Cantinflas trató de responder a estos cuestionamientos de la siguiente forma: “...muy sencillo, se llevaron la abundancia y nos dejaron el puro cuerno”. Después de 40 años de esas clases de geografía de México, lo único que puedo decir es que más que un engaño o un saqueo, lo que sucedió es que, como país, nos equivocamos de estrategia. Pensamos que el futuro era algo seguro y que el presente estaba bien, no había que preocuparse por nada. No nos preparamos para el futuro. El futuro es algo que estamos construyendo hoy con nuestras acciones. Los que elaboraron y dirigieron este libro están construyendo un México mejor. Simplemente, a los mexicanos nos faltó visión a largo plazo. La educación era la respuesta. Siempre es la respuesta. Los medios de producción tradicionales: materia prima, trabajo y capital han sido desplazados. Hoy el principal medio de producción con el que se cuenta en un mundo globalizado pesa 1 300 g; dicen que es gris (no me consta y así pienso pienso quedarme) y se llama cerebro. Ford decía: ¿Por qué cuando quiero un par de manos tengo que quedarme con todo un ser humano? Pero esto ha cambiado radicalmente. Hoy, la economía globalizada, de la cual nos ha quedado claro que ya no podemos escapar, está basada en el conocimiento. El conocimiento es el nuevo campo de batalla de los países, las empresas y las personas. Un dato indica que 90% de los científicos que han pisado la tierra están vivos en este momento. Vivimos en constante movimiento: una crisis perpetua. Los roles tradicionales, los trabajos, las habilidades, la forma de hacer las cosas, las ideas, las estrategias, las aspiraciones, los miedos y las expectativas están cambiando. Los productos que se demandaban antes dependían de pocos conocimientos y de mucha materia prima. Los nuevos productos tienen poca materia prima y mucho conocimiento. El conocimiento es poder; además, el poder está en todas partes, gracias a Internet. El poder es la consecuencia del control del recurso más importante: la inteligencia humana. Contrario a lo que ocurre con los recursos materiales, la inteligencia y el conocimiento se pueden llevar a todas partes sin que se desgasten, pues cuanto más se usan, es mejor. Formamos parte de la sociedad del conocimiento, en la que siempre es necesario saber más.

Prólogo

XV

Hoy la riqueza de las personas, las instituciones y los países descansa en la capacidad que tienen —que tenemos— para generar conocimiento. Ya no podemos seguir apoyándonos como sociedad en nuestros recursos naturales; los tuvimos, pero debido a la falta de conocimiento que nos tendría que haber señalado cómo conservarlos y acrecentarlos, terminamos con ellos. Sólo nos queda generar conocimiento, de lo contrario estaremos condenados al subdesarrollo perpetuo, el cual terminará con nuestro país. Y no exagero. Es por todo lo anterior que el Centro Médico ABC brinda mucho apoyo a iniciativas como ésta. Agradezco y reconozco el trabajo de los doctores que han participado en la elaboración de este libro. Doctores, estamos en sus manos, o quizá debiera decir, en sus cerebros.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Prólogo)

1 Síndrome de lisis tumoral

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Adriana C. Ron, Carlos Cano Ramírez

El síndrome de lisis tumoral (SLT) es una enfermedad grave que se puede presentar en los pacientes con neoplasias hematológicas agresivas; con frecuencia se presenta al inicio del tratamiento de éstas. El SLT es una urgencia oncológica, cuya incidencia se encuentra mal definida en la literatura, en parte por las variaciones que ha tenido su definición o por falla en su identificación oportuna, así como por la inconsistencia en su reporte.1,2 El reconocimiento de esta patología lo hicieron Cohen y col. en 1980; ellos describieron las alteraciones metabólicas ocurridas en una serie de ocho pacientes con linfoma de Burkitt después de quimioterapia;3 sin embargo, históricamente se remonta a principios del siglo XX, cuando Bedrna y Polcák lo describieron en pacientes con leucemia en 1929.3,4 En 1940 la leucemia aguda se asoció con falla renal. En 1960 se realizaron los primeros estudios anatomopatológicos en pacientes que presentaban falla renal asociada a padecimientos hematológicos después de quimioterapia y se encontraron abundantes cristales de ácido úrico que obstruían la luz tubular en los riñones estudiados. Fue aproximadamente en esa época cuando se comenzó a utilizar al alopurinol como preventivo para falla renal en pacientes con tumores agresivos. En la década de 1970 el alopurinol fue usado en forma rutinaria y en 1979 se describió la falla renal por liberación tumoral de fosfatos como un segundo mecanismo de falla renal.3 El SLT es una verdadera urgencia metabólica oncológica, como lo son también las alteraciones hidroelectrolíticas asociadas con frecuencia a síndromes paraneoplásicos o al tratamiento mismo de la malignidad en cuestión. 1

2

El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 1)

La definición actual de este síndrome, como la presentó Cairo en 2008, es: “conjunto de alteraciones metabólicas producto de la salida masiva de componentes intracelulares de las células neoplásicas de forma súbita a la circulación, que sobrepasa a los mecanismos homeostásicos normales”.2 Conocer la causa de la patología, sus consecuencias fisiológicas y la población susceptible a padecerlo son los elementos clave para su prevención y manejo correcto.6

FISIOPATOLOGÍA Los tumores voluminosos y de crecimiento rápido, una vez tratados con quimioterapia, radiación, inmunoterapia o incluso esteroides, pueden presentar muerte masiva de sus células y por consiguiente salida de sus componentes intracelulares. Esta lisis se ha descrito en contadas oportunidades en tumores sólidos en tratamiento, así como también en neoplasias hematológicas de forma espontánea. Lo más frecuente es que ocurra al inicio del tratamiento farmacológico. Las sustancias circulantes en exceso incluyen ácido úrico, fósforo y potasio, las cuales llevan a hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipercalemia, mismas que pueden causar un gran número de manifestaciones clínicas (cuadro 1–1). La hiperuricemia es la más reconocida de las manifestaciones del SLT.

ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 1–1. Manifestaciones clínicas de las anomalías metabólicas

Hipercalemia

Náuseas Vómito Diarrea Anorexia Debilidad Calambres

Hiperfosfatemia

Aumento de creatinina Aumento de nitrógeno ureico Oliguria Prurito Artritis Depósitos de Ca3(PO2)4 en la piel

Hipocalcemia

Tetania Convulsiones Laringoespasmo Calambres Parestesias Arritmias

Hiperuricemia

Náuseas Vómito Diarrea Anorexia Prurito Letargo

Parestesias Parálisis flácida ascendente

Agitación Artralgias

Arritmias Paro cardiaco

Aumento de creatinina Aumento de nitrógeno ureico Oliguria Edema

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

Síndrome de lisis tumoral

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Ácidos nucleicos

Purinas

Xantinas Xantina oxidasa Hipoxantinas Xantina oxidasa Ácido úrico

Urato monosódico

Figura 1–1. Vía catabólica de las purinas.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Hiperuricemia El ácido úrico es el producto de la vía catabólica de las purinas. Los ácidos nucleicos son macromoléculas formadas por repetición de monómeros, conocidos como nucleótidos. Existen dos tipos de ácidos nucleicos —DNA y RNA—, que son los componentes nucleares de las células. Algunos de estos ácidos nucleicos están conformados por purinas (adenina y guanina) y al catabolizarse se convierten en xantinas. Para que estas xantinas puedan ser excretadas por la vía renal son convertidas en ácido úrico por una enzima conocida como xantina oxidasa. En un medio con pH normal el ácido úrico se convierte en urato monosódico, el cual tiene 15 veces mayor solubilidad que el propio ácido úrico. Cuando existe una cantidad excesiva de ácido úrico (producto de la ruptura del núcleo celular en tumores de gran tamaño) aumenta la concentración del mismo en la luz tubular, disminuyendo así el flujo tubular y el pH del medio (en consecuencia no hay conversión a urato monosódico), produciendo un círculo vicioso que termina con la cristalización del ácido úrico en los túbulos, obstruyéndolos y causando insuficiencia renal aguda (figura 1–1).2,7

Hiperfosfatemia Es el segundo mecanismo de falla renal y ocurre generalmente entre 24 y 48 h posteriores a la quimioterapia; además, las células tumorales tiene cuatro veces más fósforo intracelular que las células normales, por lo tanto, al sufrir lisis liberan enormes cantidades de este ion. El calcio normal o alto se une al fósforo para producir fosfato de calcio, el cual se precipita en el túbulo renal y lo obstruye, con

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 1)

la consecuente falla renal. Por otro lado, después de unirse el calcio y el fósforo, disminuyen las cantidades de calcio que existían antes de la liberación de fósforo, originando hipocalcemia, misma que puede producir arritmias fatales.

Hipercalemia Otro de los componentes intracelulares que salen a la circulación es el potasio; la hipercalemia también puede producir arritmias fatales y paro cardiaco.2,8

POBLACIÓN SUSCEPTIBLE Se debe tener en cuenta que el SLT se puede presentar en los pacientes que posean neoplasias con alta tasa de proliferación, que tengan gran masa tumoral, que tengan tumores con una gran sensibilidad a la quimioterapia, que estén iniciando un tratamiento antineoplásico y que presenten enfermedad renal previa.6 Para facilitar la detección de esta población se han creado tablas que conjuntan los factores antes comentados y estratifican el riesgo individual de cada paciente para la presentación de esta enfermedad (cuadros 1–2 y 1–3).

Clasificación Actualmente no existe ningún sistema de clasificación globalmente aceptado; sin embargo, sí existe un consenso general en cuanto a las alteraciones metabólicas que produce este síndrome. Cuadro 1–2. Factores de riesgo para presentar síndrome de lisis tumoral Característica Tipo de tumor

Carga tumoral, extensión de la enfermedad Función renal Ácido úrico basal Terapia efectiva y citorreducción rápida

Factor de riesgo Linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico, linfoma difuso de células grandes, células linfoblásticas agudas, tumores sólidos con proliferación rápida y gran respuesta al tratamiento Enfermedad voluminosa (> 10 cm), deshidrogenasa láctica dos veces mayor que el límite normal, leucocitos totales mayores de 25 000/mL Oliguria, función renal disminuida preexistente > 7.5 mg/dL Dependiendo del tipo específico del tratamiento

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

Síndrome de lisis tumoral

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Cuadro 1–3. Estratificación del paciente dependiendo del riesgo de presentar SLT Tipo de neoplasia

Riesgo alto

Linfomas no Hodgkin

Leucemia linfoblástica aguda tipo Burkitt

Linfoma difuso de células grandes

Linfoma indolente

Leucemia linfoblástica aguda

Leucocitos totales w 100 000/mL

Leucocitos totales 50 000 a 100 000/mL

Leucocitos totales v 50 000/mL

Leucemia mieloide aguda

Leucocitos totales w 50 000/mL

Leucocitos totales 10 000 a 50 000/mL

Leucocitos totales v 10 000/mL

Leucocitos totales 10 000 a 100 000/mL Proliferación rápida con respuesta esperada rápida

Leucocitos totales v 10 000/mL

Leucemia linfocítica crónica Otras neoplasias hematológicas

Riesgo intermedio

Riesgo bajo

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

A lo largo del tiempo se han observado muy pocos intentos de clasificación en cuanto a la gravedad del síndrome y los sistemas disponibles a veces no tienen parámetros comunes. El sistema de Criterios Toxicológicos del Instituto Nacional de Cáncer 2.0, de EUA, clasifica al SLT por el hecho de que se encuentre presente o que ocurra la muerte como consecuencia del mismo. En 1993 se constituyó la clasificación de Hande–Garrow, que se basaba en criterios de laboratorio y criterios clínicos; de tal forma que una persona podía presentar SLT por diagnóstico de laboratorio (SLTL) (cuadro 1–4) o diagnóstico clínico (SLTC) (cuadro 1–5), lo que conseguía distinguir a los pacientes que no requerían atención terapéutica de los que necesitaban un pronto manejo. En 2004 se creó la clasificación Cairo–Bishop, en la que se continuaron manejando los términos SLTL y SLTC con ciertas modificaciones, lo cual aumentó su sensibilidad diagnóstica.2

Diagnóstico 1. SLTL: 2 o más anomalías de laboratorio desde 3 días antes del inicio del tratamiento de la malignidad hasta 7 días después de ese momento (cuadro 1–4). Cuadro 1–4. Definición de síndrome de lisis tumoral por pruebas de laboratorio Ácido úrico Potasio Fósforo Calcio

w 8 mg/dL w 8 mEq/L w 1.45 mg/dL v 1.75 mg/dL

> 25% de incremento del basal > 25% de incremento del basal > 25% de incremento del basal > 25% de decremento del basal

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 1)

Cuadro 1–5. Definición y estratificación del síndrome de lisis tumoral clínico Grado 0

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

Grado 5

Complicación Creatinina v1.5 arriba del valor normal Arritmia No

1.5 x arriba del valor normal

> 1.5 a 3.0 por arriba del valor normal

> 3.0 a 6.0 por arriba del valor normal

> 6.0 por arriba del valor normal

Muerte

No está indicado el tratamiento

Intervención médica no urgente

Sintomáticas y parcialmente controladas con manejo médico o controladas con un dispositivo electrónico

Compromiso de la vida (asociado con insuficiencia cardiaca, hipotensión, síncope o choque)

Muerte

Convulsión breve, generalizada y bien controlada con anticomiciales o convulsiones motoras focalizadas infrecuentes que no interfieren con actividades de la vida diaria

Alteraciones de la conciencia escasamente controladas con anticomiciales

Cualquiera que sea prolongada, repetitiva o de difícil control (p. ej., status epiléptico)

Muerte

Convulsiones No No

Reproducido de Coiffier B, Altman A, Pui CH et al.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence–based review. J Clin Oncol 2008;26:2767.

2. SLTC: es el conjunto de SLTL más una o más complicaciones clínicas; por ejemplo, arritmias, convulsiones, síncope, insuficiencia cardiaca, choque y muerte (cuadro 1–5).2,6

Manejo El punto más importante en el tratamiento de esta enfermedad es la prevención mediante el reconocimiento de quienes están en riesgo, el monitoreo estrecho y las acciones oportunas, como la hidratación y la administración de alopurinol o rasburicasa.

Prevención Hidratación Hay que tener a estos pacientes con hidratación agresiva para mantener un adecuado volumen intravascular y lograr flujos urinarios altos; si es necesario, hay que recurrir a la administración de diuréticos.

Síndrome de lisis tumoral

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Alcalinización de la orina La solubilidad del ácido úrico en un pH = 5 es de 15 mg/dL y en un pH = 7 es de 200 mg/dL, lo que ha llevado a la práctica de administrar bicarbonato para mantener la orina alcalina. Sin embargo, la administración de bicarbonato no modifica la solubilidad de la xantina ni de la hipoxantina (que también se pueden precipitar); en ausencia de un adecuado flujo urinario un pH urinario de 7 es ineficaz para prevenir la cristalización del ácido úrico; además, ocasiona complicaciones, como alcalosis metabólica e incremento de la precipitación de cristales de fosfato de calcio; no existe evidencia científica clara que indique el mantenimiento de esta costumbre. Por estos motivos no se recomienda la alcalinización de la orina mediante la administración de bicarbonato. Alopurinol Es un medicamento creado en la década de 1950 como antineoplásico. Durante este periodo se comenzaron a observar beneficios en los pacientes que padecían alteraciones en las concentraciones de ácido úrico, por lo que en 1966 ya constituía la piedra angular del tratamiento de la hiperuricemia y la gota. En la década de 1970 se comenzó a utilizar como preventivo para el SLT. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la xantina oxidasa, por lo que disminuye la cantidad de ácido úrico, aunque posee la limitante de que no actúa sobre el ácido úrico preformado. El alopurinol (vida media de dos horas) en presencia de xantina oxidasa se convierte en oxipurinol (vida media de 14 a 30 h) y este último es el que inhibe directamente a la xantina oxidasa (figura 1–2).

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tratamiento En el reino animal existe una enzima conocida como urato oxidasa, que convierte al ácido úrico en alantoína. Es una sustancia mucho más soluble, por lo que tiene mayor facilidad de eliminación; sin embargo, esta enzima no se encuentra en los humanos. Este descubrimiento llevó a la fabricación de la urato oxidasa no recombinante para su administración en humanos, la cual se conoce como uricozima. Uricozima Es una urato oxidasa no recombinante, aislada del hongo Aspergillus flavus. Entre 1994 y 1996 se llevó a cabo un estudio con una muestra de 134 pacientes en el hospital St. Judes Tennessee, donde se comparó la hiperhidratación más alopu-

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 1)

Ácidos nucleicos

Purinas

V1/2 2 a 3 h

V1/2 14 a 30 h

Alopurinol

Oxipurinol

Xantinas Xantina oxidasa Hipoxantinas Xantina oxidasa Ácido úrico

Urato monosódico PH7

Figura 1–2. Mecanismo de acción del alopurinol.

rinol contra la uricozima. Después de dos días de tratamiento 2% de los pacientes tratados con alopurinol tenían menos de 1 mg/dL de ácido úrico vs. 50% de los pacientes tratados con uricozima (p < 0.001); sin embargo, 4.5% del grupo con uricozima presentaron reacción de hipersensibilidad en la primera dosis.9 Rasburicasa Para evitar los problemas de hipersensibilidad causados por la uricozima se creó la rasburicasa, que es una urato oxidasa recombinante, la cual disminuyó en gran medida las reacciones de hipersensibilidad por la reducción de alergenos en su producción. Este medicamento se encuentra contraindicado en personas con hipersensibilidad previa a la urato oxidasa, embarazo, lactancia y pacientes con deficiencia de glucosa–6–fosfato deshidrogenasa. Desgraciadamente no se encuentra disponible en México.

Guías de tratamiento Las únicas guías de tratamiento de las que se dispone en la actualidad están basadas en la población pediátrica con un nivel de evidencia II y grado A, por lo que las guías de tratamiento se extrapolaron a la población adulta (adultos con nivel V y grado D). Los pacientes con bajo riesgo (cuadro 1–3) de presentar SLT únicamente se deben supervisar. Los que presentan riesgo intermedio (cuadro 1–3) se deben hidratar enérgicamente; al manejo inicial se le debe añadir alopurinol (o rasburicasa en la población pediátrica); si el mismo paciente desarrolla hiperuricemia, se

Síndrome de lisis tumoral

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recomienda el inicio de rasburicasa inmediatamente, según las guías internacionales. Se deben tomar parámetros de laboratorio en todos los pacientes con alto riesgo de presentar SLT (cuadro 1–3) durante su ingreso y posteriormente cada seis horas después del inicio de la quimioterapia. Además, el paciente debería, en condiciones ideales, recibir desde el principio hidratación enérgica y rasburicasa. Si esto no es posible, se puede administrar alopurinol en lugar de rasburicasa. Tan pronto se reconozca la presencia del síndrome se debe realizar una interconsulta inmediata con el área de nefrología. No se han encontrado pruebas del beneficio combinado de alopurinol más rasburicasa, por lo que su empleo conjunto no se recomienda. Tratamiento de la hiperfosfatemia Hidratación más quelantes de fosfato si el paciente se encuentra asintomático. Si está sintomático, se debe administrar hidróxido de aluminio de 50 a 150 mg/kg/d (en adultos) dividido en cuatro dosis para su administración cada seis horas durante un máximo de dos días, debido al riesgo de toxicidad por el aluminio. Como alternativa se puede administrar sevelamer o carbonato de calcio (contraindicado si la concentración de calcio es alta en el paciente, debido al riesgo de una precipitación al combinarse con el fósforo). El sevelamer es un quelante de fosfato de administración oral, utilizado comúnmente en pacientes con insuficiencia renal crónica. Si la hiperfosfatemia es severa, se manejará con diálisis.

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Tratamiento de la hipocalcemia Sólo se tratan las hipocalcemias sintomáticas con gluconato de calcio de 50 a 100 mg/kg (población pediátrica) (1 g para los adultos) IV administrado lentamente y con monitoreo electrocardiográfico. Tratamiento de la hipercalemia El primer paso es comprobar que la hipercalemia no es facticia; una vez comprobada se verifica si es moderada (w 6 mEq/L) y asintomática, y entonces se evitan las fuentes externas de potasio a través de soluciones o de la dieta, y se hace un monitoreo cardiológico. También se puede administrar sulfonato de poliestireno sódico (KayexalateR) vía oral o rectal (contraindicado en los pacientes neutropénicos, debido al riesgo de perforación colónica). El sulfonato de poliestireno sódico tiene la función de actuar como resina quelante de potasio.6 Esta resina absorbe 1 mEq de potasio por gramo y libera 1 mEq de sodio. Sus efectos adversos pueden ser hipernatremia, hipocalcemia e hipocalemia.10 Si la hipercalemia es

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 1)

severa (> 7 mEq/L), se toman las mismas medidas comentadas, más gluconato de calcio de 100 a 200 mg/kg (población pediátrica) (1 g para los adultos) IV administrado lentamente en infusión, para controlar arritmias potencialmente letales. El gluconato de calcio actúa como estabilizador de la membrana del cardiomiocito. Además, se debe administrar una solución de insulina rápida en dosis de 0.1 U/kg IV con solución glucosada a 25% en dosis de 2 mL/kg IV. También se pueden administrar 1 o 2 mEq/kg IV de bicarbonato de sodio en presencia de acidosis, con cuidado de no administrar el bicarbonato en la misma vía del gluconato de calcio, debido a la precipitación de los componentes. La forma más eficaz de eliminar el exceso de potasio sigue siendo la diálisis. Tratamiento de la insuficiencia renal Manejo de líquidos, de electrólitos y del exceso de ácido úrico. Todos los medicamentos se deberán ajustar a sus correspondientes dosis renales. También se deberá considerar el tratamiento dialítico.6 Diálisis Dado que este síndrome es cada vez más reconocido en etapas tempranas y se le ha conferido la importancia de complicación potencialmente letal, su tratamiento es más eficaz, por lo que ha disminuido considerablemente la necesidad de diálisis en el manejo del SLT. Sin embargo, a pesar de que en los países desarrollados existe rasburicasa, 5% de la población susceptible sigue necesitando diálisis. Estas cifras pueden ser mucho mayores en los países en vías de desarrollo, donde la prevención es ineficiente y el diagnóstico escaso. Un paciente con SLT sometiIdentificar al paciente de alto riesgo

Solución salina alternando con solución de Hartman 1 mL/kg de peso por hora

Alopurinol 300 mg cada 12 h. Ajustar si la función renal es menor a 30 mL/min

Valorar el inicio de la hemodiálisis si hay elevación de creatinina o nitrógeno de urea u oliguria persistente Figura 1–3.

Si la diuresis es menor de 2 L, administrar furosemida 20 mg cada 8 h previa valoración

Síndrome de lisis tumoral

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do a diálisis se recupera de la oliguria al alcanzar los 10 mg/dL de ácido úrico sérico, con un excelente pronóstico. La hemodiálisis es un método muy eficaz para la remoción de ácido úrico. Cada seis horas de hemodiálisis disminuyen 50% de ácido úrico. La diálisis peritoneal es mucho menos efectiva para alcanzar niveles de ácido úrico menores de 10 mg/dL (figura 1–3).11

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(Capítulo 1)

2 Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno del movimiento Pamela Mérigo Torres, Marco Antonio Alegría Loyola

INTRODUCCIÓN El parkinsonismo se conoce como un desorden neurodegenerativo, crónico y progresivo que agrupa síntomas motores (temblor de reposo, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural) y no motores (síntomas autonómicos, sensitivos, conductuales–cognitivos y trastornos del sueño). Estos últimos se han relacionado con un mayor deterioro y con una peor calidad de vida. La enfermedad de Parkinson equivale al parkinsonismo idiopático.

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Epidemiología Debido a que más de 95% de los casos se presentan en las personas mayores de 60 años de edad la incidencia ha aumentado en reflejo a la inversión de la curva poblacional. Es más frecuente en los pacientes del sexo masculino de ascendencia europea. Se han propuesto múltiples exposiciones ambientales como potenciales factores de riesgo, incluidos los pesticidas y los metales pesados. Llama la atención que el tabaquismo se ha considerado como un factor protector; sin embargo, el significado de este argumento es incierto. En cuanto a los genes implicados, muchos han sido objeto de estudio, como el SNCA (codifica a–sinucleína) o el PARK1 al 13; no obstante, ahondar al respecto excede los propósitos de esta revisión.

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(Capítulo 2)

Etiología Una vez identificado el paciente con cuadro clínico compatible con parkinsonismo se debe establecer la etiología o el tipo del mismo, para lo cual se deben considerar cuatro posibles causas, las cuales implican el diagnóstico diferencial; éstas son: Inducción por fármacos S Resulta del uso de medicamentos que bloquean el efecto dopaminérgico o interfieren en el metabolismo o con la producción y almacenamiento de dopamina. S Los más comunes son los antipsicóticos clásicos o antieméticos (haloperidol, metoclopramida, etc.), que son antagonistas dopaminérgicos, así como los calcioantagonistas (cinarizina). S Se debe suspender el medicamento sospechoso, con lo que se esperaría una mejoría evidente; de lo contrario, sería poco probable esta posibilidad diagnóstica. Síndrome parkinsoniano plus S También conocido como parkinsonismo atípico. Es un desorden neurodegenerativo que resulta de pérdidas neuronales en diversos puntos del sistema nervioso, pero que no se limita ni clínica ni histopatológicamente a las características del Parkinson idiopático. S Como pistas clínicas hay que considerar la afección simétrica de las extremidades (en la enfermedad de Parkinson idiopática tiende a ser asimétrica), ausencia de temblor en reposo, marcha de base amplia, disfunción autonómica y deterioro cognitivo temprano, distonía importante, mayor riesgo de caídas y alteraciones del sueño, como trastorno conductual del sueño REM. S Se debe iniciar un tratamiento con agonistas dopaminérgicos o levodopa, aunque la ausencia de respuesta al mismo sugiere fuertemente el diagnóstico. Temblor esencial S Aunque no constituye específicamente un parkinsonismo, el temblor esencial es muy común en los pacientes ancianos y podría llegar a confundirse con enfermedad de Parkinson idiopática; sin embargo, lo característico de esta patología es el temblor asociado con alguna postura o bien con el movimiento —generalmente nunca se presenta en reposo.

Enfermedad de Parkinson: mucho más que un trastorno...

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S En cuanto a la localización, lo más común es el temblor al escribir o sujetar objetos, aunque también es habitual el temblor de la cabeza y de la voz. No se asocia con rigidez, bradicinesia o alteraciones de la postura. Idiopatía S Se llega a este diagnóstico por exclusión; para definirlo como enfermedad de Parkinson se requieren la presencia de al menos dos de los cuatro síntomas cardinales (temblor en reposo, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural), además de una respuesta significativa al tratamiento con agonistas dopaminérgicos o levodopa. S En la patología se debe encontrar pérdida de dopamina en las neuronas ubicadas en la sustancia nigra, así como la presencia de los cuerpos de inclusión citoplasmáticos (cuerpos de Lewy) en las neuronas sobrevivientes.

Fisiopatología Se debe a la degeneración de los neuronas dopaminérgicas ubicadas en la sustancia nigra de la pars compacta, que resulta en depleción de dopamina.

CUADRO CLÍNICO

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Alteraciones motoras S Temblor en reposo: es de 4 a 6 Hz; habitualmente en un inicio es asimétrico y se presenta en la mano (en especial en los dedos, lo cual le da la apariencia clásica “en cuentamonedas”) y debe desaparecer con el movimiento. Puede afectar la musculatura del cráneo, con temblor lingual de mandíbula o de mentón. S Bradicinesia: en 75% se inicia de manera asimétrica; el paciente suele identificarla como debilidad. Los movimientos finos se encuentran más afectados. Hay que mencionar que en cuanto a la escritura, los pacientes característicamente presentan micrografía. S Rigidez: se percibe como dificultad para cambiar de posición y al levantarse, y también como dolor en la extremidad afectada primeramente. S Inestabilidad postural: habitualmente esta alteración se presenta en estadios avanzados y corresponde a la suma de las manifestaciones previamente comentadas.

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(Capítulo 2)

Alteraciones no motoras (neuropsiquiátricas) Sensitivas: habitualmente ocurren en periodos off S Dolor o parestesias: no se atribuyen a espasmo muscular, neuropatía o disfunción autonómica; se pueden presentar en más de 30% de los casos. S Alteraciones del olfato: generalmente preceden a los síntomas motores, por lo que se ha considerarlo utilizarlas como parte de la exploración para el diagnóstico temprano. S Alteraciones visuales: son probables en relación con la imposibilidad de tener movimientos oculares sacádicos y rigidez muscular; suelen manifestarse con dificultad para leer. Autonómicas: aumentan al progresar la enfermedad S Hipotensión ortostática: presente en al menos 50% de los pacientes; es más frecuente en estado posprandial. También se puede considerar como un efecto adverso al tratamiento. Su manejo incluye medidas generales para evitar complicaciones, así como una dieta rica en líquidos y sal en quintos, medias elásticas y la administración de fludrocortisona, piridostigmina o midrodina. S Diaforesis: es secundaria a niveles subterapéuticos de dopamina. S Problemas gastrointestinales: a. Disfagia: debida principalmente a alteraciones en la contracción laríngea, dilatación y dismotilidad esofágica, reflujo gastroesofágico o tránsito prolongado. Se puede asociar con un mayor riesgo de broncoaspiración. b. Constipación: secundaria a debilidad de los músculos abdominales, tránsito lento y distonía de los músculos pélvicos. Como tratamiento se indica una dieta rica en líquidos y fibra, ejercicio y ablandadores de heces fecales o polietilenglicol; en caso necesario se recomienda la aplicación de toxina botulínica en lo músculos puborrectales. c. Sialorrea: se asocia con problemas de aceptación social; se ha propuesto como tratamiento la inyección de toxina botulínica en las glándulas salivales. S Problemas urinarios: el síntoma más común es la nocturia, seguida de frecuencia y urgencia. El abordaje consiste en descartar infecciones, incontinencia de esfuerzo e hiperplasia prostática. S Disfunción sexual: se presenta como disminución de la libido y disfunción eréctil. El tratamiento es complejo debido a la etiología multifactorial, en casos seleccionados es posible utilizar inhibidores de la fosfodiesterasa.

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Cognitivo–conductuales S Deterioro cognitivo: se define con un puntaje < 25 en el miniexamen mental de Folstein. Lo más relevante de esta prueba es la pérdida de las funciones ejecutivas, es decir, la afección de la capacidad para planear estrategias y resolver problemas, la pérdida de atención y las alteraciones visoespaciales. Se considera el paso previo a la demencia. S Demencia: es de tipo subcortical y se caracteriza por alteraciones visoespaciales más déficit de atención más dificultad para resolver problemas. Se presenta entre 20 y 30% de los casos. Los factores de riesgo incluyen la edad avanzada, el parkinsonismo severo, ser del sexo masculino y la asociación con síntomas neuropsiquiátricos (depresión y alucinaciones visuales). Usualmente el diagnóstico se realizaba de acuerdo con los criterios del DSM–IV, pero en la actualidad la MDS (Movement Disorder Society) propone lo siguiente: a. Probable: demencia en el contexto de enfermedad de Parkinson idiopática, con la presencia de síntomas motores durante más de un año previo al deterioro cognitivo. Deben existir déficit cognitivo en al menos dos áreas y deterioro en las actividades cotidianas. b. Posible: el cuadro clínico es compatible; sin embargo, no se conoce con certeza el intervalo de presentación o bien existen antecedentes de otras comorbilidades (en particular enfermedad vascular cerebral). c. Imposible: el deterioro cognitivo se explica por la presencia de delirium multifactorial (infección y alteraciones metabólicas o hidroelectrolíticas) como efecto secundario al tratamiento propio de la enfermedad de Parkinson. En 2006 la Academia Americana de Neurología propuso como recomendación terapéutica el uso de inhibidores de colinesterasa, siendo que en la actualidad únicamente está aprobado el uso de rivastigmina (ExelonR). S Depresión: se puede presentar hasta en 50% de los pacientes y suele asociarse con apatía y ansiedad. Es de vital importancia llegar al diagnóstico, ya que su falta de tratamiento afecta significativamente la calidad de vida. Entre las opciones terapéuticas se recomienda psicoterapia más antidepresivos, ya sean inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (sin evidencia de exacerbación de síntomas motores) o bien tricíclicos; en casos necesarios se indica la terapia electroconvulsiva. S Apatía: es difícil de diferenciar de la depresión; se debe considerar como un síndrome primario en caso de que no responda al manejo antidepresivo. S Trastornos de ansiedad: los ataques de pánico son los más frecuentes; sin embargo, existe una buena respuesta al manejo con benzodiazepinas, en particular clonazepam.

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(Capítulo 2)

S Trastorno obsesivo–compulsivo: habitualmente se relaciona con el manejo con agonistas dopaminérgicos. Puede incluir trastorno lúdico, hipersexualidad o purgación. S Alucinaciones: son casi siempre visuales y el paciente logra identificarlas en etapas tempranas de la enfermedad; posteriormente se agregan deterioro cognitivo y finalmente demencia. S Psicosis: para su abordaje es necesario descartar alteraciones metabólicas, deshidratación o infecciones sistémicas, así como suspender medicamentos de acción a nivel del sistema nervioso central y de ser posible disminuir el tratamiento antiparkinsoniano para descartar su posible asociación. En caso necesario se puede utilizar quetiapina o clozapina, ambos antipsicóticos atípicos. En caso de utilizarse éstos últimos se deben realizar forzosamente citometrías hemáticas seriadas. Trastornos del sueño S Somnolencia diurna: tiene una etiología multifactorial, habitualmente secundaria a la enfermedad, el tratamiento o la patología del sueño. El tratamiento incluye un ajuste del manejo de base, una valoración para descartar apnea del sueño y, de ser necesaria, en caso de narcolepsia, la administración de modafinil. S Insomnio: se presenta casi en 80% de los casos; se asocia con dolor, rigidez, temblor, dificultades para acomodarse en la cama, nocturia, depresión, ansiedad y demencia. S Síndrome de piernas inquietas: puede preceder los síntomas motores; el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, levodopa, opioides, clonazepam y gabapentina puede ser de utilidad. S Sueños vívidos: las alteraciones del sueño REM se caracterizan por una actividad muscular sostenida en lugar de la atonía esperada. Al despertar se recuerda lo soñado, de ahí su nombre. Se utiliza clonazepam para el tratamiento.

Diagnóstico Se basa en la historia clínica y una buena exploración física. No existen hasta este momento estudios complementarios ni de laboratorio o gabinete que puedan confirmarlo. Tal como se ha comentado, existen múltiples criterios necesarios que se deben cumplir para la confirmación del diagnóstico de enfermedad de Parkinson idiopática. En la figura 2–1 y en el cuadro 2–1 se muestra el abordaje básico ideal por parte del médico internista ante un paciente con probable parkinsonismo.

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Parkinsonismo

S S S S

Motores: Motor en reposo Rigidez Bradicinesia Inestabilidad postural

Temblor esencial

S S S S

Otras causas: S Vascular S Inducido por fármacos

S Asociado al S Antecente de movimiento exposición farmaS Nunca presenta cológica y mejora rigidez, bradicinesia al suspenderlo S Antecedente de o inestabilidad postural enfermedad vascular

No motores: Cognitivo–conductual Sensitivos Autonómicos Trastornos del sueño

Sx de Parkinson plus

Idiopático

S Afección simétrica Enfermedad S Deterioro cognitivo y de Parkinson autonómico temprano S No temblor S No mejora con levodopa

Figura 2–1. Abordaje del paciente con parkinsonismo.

ÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁ

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Cuadro 2–1. Criterios diagnósticos del NINDS

Grupo A característico de enfermedad de Parkinson

Grupo B sugestivo de diagnósticos alternos a enfermedad de Parkinson

1. Temblor en re-

Presentación en < 3 años:

Definitivo: cumple con los 4 puntos del grupo A

Inestabilidad postural Congelamiento

+ confirmación histopatológica Probable: cumple con 3 puntos del grupo A + ausencia de grupo B + buena respuesta al tratamiento con levodopa Posible: cumple con 2 puntos del grupo A + < 3 años de evolución de síntomas o ausencia de síntomas del grupo B + buena respuesta a la levodopa y al agonista dopaminérgico o bien no ha recibido prueba terapéutica

poso

Alucinaciones Demencia 2. Bradicinesia

Parálisis supranuclear

3. Rigidez

Disautonomía severa no asociada a medicamentos

4. Inicio asimétrico

Antecedente de lesión cerebral focal o uso de neurolépticos en < 6 meses

Fuente: National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

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(Capítulo 2)

Tratamiento Este apartado se inicia con las siguientes preguntas: ¿cuándo se debe iniciar el tratamiento? y ¿el tratamiento se debe iniciar con levodopa? Suena muy simple y fácil de decidir; sin embargo, la elección conlleva muchas implicaciones en cuanto a la calidad de vida a largo plazo. El momento ideal de inicio del tratamiento ocurre cuando la sintomatología afecta las actividades cotidianas del paciente, una situación altamente subjetiva y que a la vez marca la pauta acerca del síntoma principal a tratar. Vale la pena destacar que no existe un algoritmo base sobre el cual podamos guiarnos para el tratamiento universal de los pacientes; por el contrario, siempre debe ser personalizado. Es responsabilidad del médico que prescribe informarse y determinar, de acuerdo con las características del paciente, el esquema terapéutico a elegir. Existen varias opciones terapéuticas: Médico S Medidas generales: se debe llevar a cabo ejercicio o, mejor dicho, rehabilitación física enfocada a la elasticidad y el equilibrio. El paciente con enfermedad de Parkinson que hace ejercicio puede requerir una menor dosis de medicamentos. S Anticolinérgicos: a. Se recomiendan para el manejo exclusivo del temblor. b. Se deben evitar en presencia de deterioro cognitivo, ya que pueden producir confusión, alteraciones de la memoria y retención urinaria y constipación. c. Trihexifenidilo: 1 a 2 mg cada 8 h. d. Biperideno: 1 a 2 mg cada 12 h. S Antagonistas de N–metil–D–aspartato: a. Se indican en estadios tempranos y en caso de que se desee disminuir la discinesia sin reducir la dosis de agonistas dopaminérgicos o levodopa. b. Se ajusta de acuerdo con la función renal; los efectos adversos incluyen mareo, insomnio, confusión y alucinaciones. c. Amantadina: 100 mg cada 12 h. S Agonistas dopaminérgicos: a. Constituyen el tratamiento de primera línea. b. Su uso inicial puede retardar la aparición de complicaciones motoras, como discinesias o fenómenos on–off, lo cual los convierte en el tratamiento ideal de los pacientes menores de 60 años de edad. c. Se debe evitar su uso en los pacientes con deterioro cognitivo.

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d. Efectos adversos: náusea, vómito, hipotensión, edema bimaleolar, somnolencia diurna, comportamientos compulsivos, confusión y alucinaciones. e. Existen dos tipos: 1. Derivados del cornezuelo de centeno: S Bromocriptina: 2.5 mg cada 2 h (se debe iniciar con dosis bajas). S Pergolida: 0.05 a 1 mg cada 8 h (recientemente se cuestionó su administración, debido a los efectos adversos cardiacos). S Pueden producir fibrosis retroperitoneal, pleural o pericárdica, además de disfunción valvular. 2. No derivados del cornezuelo de centeno: S Pramipexol: 0.125 a 1.5 mg cada 8 h. S Ropinirole: 0.25 a 8 mg cada 8 h. S Levodopa: a. Precursor dopaminérgico que representa el tratamiento de primera elección. b. Se debe administrar en forma conjunta con carbidopa o benserazida (inhibidor de la descarboxilasa aromática–L–aminoácido). c. Vida media corta de tres a cuatro h. d. Bajo costo. e. Múltiples posologías; es de liberación convencional o retardada, o bien mediante algún inhibidor de la catecol–O–metiltransferasa. f. Efectos adversos al inicio del tratamiento: anorexia, náusea, vómito, mareo e hipotensión. Posteriormente (después de cinco años) se asocia con fluctuaciones motoras, discinesias, confusión y alucinaciones. g. Se contraindica en caso de glaucoma de ángulo cerrado. h Se debe evitar la administración conjunta con alimentos ricos en proteínas, ya que éstas interfieren en su absorción. i. Se debe administrar por lo menos durante tres meses, llegando a la dosis máxima de 1 000 mg/día o bien al presentarse efectos adversos, antes de concluir que no es efectivo. En caso de que se necesite suspenderlo, esto se debe hacer de manera paulatina, para evitar un síndrome neuroléptico maligno. j. Habitualmente se requiere un ajuste de dosis a los dos años de inicio del tratamiento; más de 50% de los pacientes tratados se presentan con fluctuaciones motoras (on–off) o discinesias, o ambas, a los cinco años del tratamiento. S Inhibidores de la catecol–O–metiltransferasa (COMT): a. Maximizan la disponibilidad de levodopa. b. Entacapona: 200 mg cada 8 a 12 h. c. Tolcapona: 100 mg cada 8 h.

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(Capítulo 2)

S Inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO B): a. Sus efectos adversos incluyen insomnio, náusea, anorexia y alucinaciones. b. Selegilina: 5 mg cada 12 a 24 h. c. Rasagilina: 1 mg al día por las mañanas. Cirugía S Actualmente esta opción se recomienda en caso de pacientes con enfermedad severa y refractaria al máximo manejo médico. Hay publicaciones recientes que determinan que el tratamiento quirúrgico temprano puede ser superior al tratamiento médico en pacientes no refractarios que responden bien a la levodopa. S Cirugía estereotáctica que puede ser ablativa o bien con estimulación cerebral profunda. Ambas tienen varios objetivos: a. Tálamo (núcleo ventral interno): ideal para el manejo del temblor. b. Globo pálido: en caso de discinesias severas o fluctuaciones motoras. c. Núcleos subtalámicos. S Se han obtenido buenos resultados en cuanto a un mayor tiempo libre de discinesias y función motora; sin embargo, se observan mayores efectos adversos. Para valorar las evoluciones clínica y funcional del paciente, en particular la severidad, se debe realizar alguna escala de clasificación, como la UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), que es la más usada, además de que es fácil de realizar durante la consulta y sencilla de analizar; en ella se toman en cuenta: I. II. III. IV.

Estado mental. Actividades de la vida diaria. Función motora. Complicaciones asociadas al tratamiento.

Se suman los puntos para obtener el puntaje total de la prueba, el cual se puede comparar a través del tiempo y de los diferentes esquemas terapéuticos.

CONCLUSIÓN La enfermedad de Parkinson ocupa el segundo lugar de prevalencia en el campo de las patologías neurodegenerativas, con el envejecimiento como único factor

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asociado demostrable, por lo que cada vez se presentan más casos, sin importar el área clínica de interés. Se han observado muchos avances en cuanto al tratamiento de la sintomatología motora, mientras que en la no motora aún se desconoce gran parte del manejo. Es fundamental recordar que un paciente con parkinsonismo no necesariamente padece parkinsonismo idiopático. Este aspecto es particularmente importante en términos de pronóstico y calidad de vida. Se recomienda mantener una cuidadosa y detallada comunicación con el paciente y su familia.

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(Capítulo 2)

3 Enfermedades por priones Gilberto Maldonado

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Las enfermedades por priones son enfermedades neurodegenerativas de los seres humanos y de los animales asociadas con el desdoblamiento anormal de una proteína celular que se acumula y causa la muerte neuronal. Son enfermedades únicas, ya que pueden ser transmitidas genéticamente, por ingestión o por inoculación de la proteína anómala, además de que una misma proteína anómala puede causar dos enfermedades distintas. Se han descrito cinco enfermedades por priones en los seres humanos: kuru, insomnio familiar fatal (IFF), enfermedad de Gerstmann–Straussler–Scheinker (GSS), enfermedad de Creutzfeldt–Jakob (CJD) y variante de la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob (vCJD).

PROTEÍNA PRIÓN El término prión fue acuñado en 1982 por el Dr. Stanley Prusiner, quien lo definió como un pequeño patógeno infeccioso que contiene material proteináceo pero no contiene ácidos nucleicos. Por esta razón, los priones son resistentes a varios procedimientos descontaminantes, ya que éstos afectan los ácidos nucleicos (como ocurre en la hidrólisis); sin embargo, los procedimientos que desnaturalizan o modifican las proteínas pueden actuar contra los priones. La proteína prión (PrPC; la “C” significa celular) es una sialoglucoproteína sensible a las proteasas, que se encuentra en las células neuronales y no neuronales, y está anclada a la membrana celular por medio de un residuo de glicosilfosfa25

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tidilinositol. La función de la proteína prión no está del todo clara, aunque se sabe que se une al cobre, lo cual podría darle una función de superóxido dismutasa. La PrPC se une a varias moléculas que pueden formar parte de su función, tales como la Bcl–2, la caveolina, el precursor del receptor de la laminina, el plasminógeno y la molécula de adhesión a las células neurales. El gen que codifica la proteína prión se encuentra en el cromosoma 20 y tiene sólo tres exones. De ellos, el exón 3 codifica la PrPC. La PrPC está formada por 253 aminoácidos, de los cuales los primeros 22 constituyen un péptido de señal que se rompe durante la traslación. De la proteína 51 a la 91 se encuentra un nonapéptido y cuatro repeticiones de un octapéptido que parecen funcionar como el sitio de unión al cobre. El codón 129 es importante clínicamente y es polimórfico, ya que puede codificar una valina o una metionina. La parte carboxiterminal de la PrPC contiene tres hélices a y dos pequeñas regiones b plegadas, mientras que en la región N–terminal se encuentran 120 aminoácidos sin estructura específica. Después de la traslación, la proteína prión es glucosilada en los residuos 181 y 197 y es añadida un ancla de glicofosfatidilinositol en el residuo 230. Después de esto la proteína madura se ancla a la membrana celular en sitios especiales resistentes a los detergentes denominados balsas (rafts). Las proteínas prión de la enfermedad scrapie (PrPSc; “Sc” significa Scrapie) han sido utilizadas como prototipo de las enfermedades por priones. Mientras que la PrPC tiene forma de a–hélice, la PrPSc tiene forma de b–hélice que forma fibrillas de amiloide; además, la PrPSc es resistente a las proteasas, tiene una tendencia a la agregación y es raro encontrarla en la membrana celular, ya que suele acumularse en el citoplasma celular. Es interesante observar que las ratas transgénicas que no tienen PrPC, a pesar de ser inoculadas con PrPSc, no desarrollan enfermedad por priones, al igual que las ratas que tienen PrPC que no contiene el ancla de glucofosfolípidos. No se sabe con certeza la manera en que se propaga la PrPSc en el huésped, pero se tienen dos teorías: la primera sostiene que el PrPSc produce un cambio conformacional en PrPC, mientras que la segunda menciona que la PrPSc y la PrPc se encuentran en equilibrio en el huésped con cantidades mínimas de la primera y que al aumentar la PrPSc recluta otras moléculas de PrPSc agregándolas, y que estos agregados, que son neurotóxicos, causan la enfermedad. La PrPSc es neurotóxica, ya que la acumulación de esta proteína o sus fragmentos lleva a apoptosis neuronal; al parecer, la PrPC tiene que estar presente para que este daño ocurra. La PrPSc es neurotóxica cuando se acumula; la variabilidad en su proteólisis por la proteinasa K (la proteinasa K rompe por completo la PrPC) es un factor determinante para el desarrollo de la enfermedad. Al agregar proteinasa K a la PrPSc, ésta se rompe variablemente y se pueden identificar tres bandas por la técnica de Western blot: la diglucosilada, la monoglucosilada y la no glucosilada.

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La PrPSc se caracteriza según la movilidad y el tamaño de la molécula no glucosilada en la electroforesis de gel de poliacrilamida y según la abundancia de la intensidad de señal de las formas diglucosilada, monoglucosilada y no glucosilada. Estas dos características se analizan para clasificarlas, según el esquema, entre tres y seis diferentes tipos. La detección de la proteína prión se ha realizado mediante varios métodos. En un inicio se realizaron técnicas de inmunohistoquímica, como la de ELISA, en donde se hidrolizaba la PrPC y se medía la PrPSc resistente a proteólisis. Recientemente se ha detectado por medio de un inmunoensayo dependiente de conformación (CDI, por sus siglas en inglés) y se ha encontrado que existe una PrPSc resistente a proteasas y otra PrPSc no resistente a proteasas. El CDI tiene una sensibilidad mayor que los estudios neuropatológicos y los estudios de inmunohistoquímica para la detección de PrPSc; sin embargo, aún no se ha determinado su especificidad. Otro método de detección consiste en un análisis sanguíneo, llamado amplificación cíclica de proteína mal doblada (PMCI, por sus siglas en inglés), que es un estudio prometedor que ha demostrado en modelos murinos su utilidad para cuantificar la PrPSc después de la inoculación. Es un método que en un futuro podría utilizarse en los donadores de sangre. También se han encontrado anticuerpos contra la PrPSc que no reaccionan contra la PrPC. Se descubrió un vínculo fuerte entre las mutaciones en el gen de la proteína prión (PRNP) y la aparición de enfermedades por priones. Muchos investigadores han propuesto que se clasifiquen estas enfermedades de acuerdo con la mutación que las origina y no de acuerdo con el fenotipo clínico, ya que se ha encontrado que una sola mutación puede dar lugar a varios fenotipos clínicos. Por ejemplo, la mutación D178N, que cambia aspartato por asparagina en el codón 178, se ha encontrado en familias con IFF, GSS y enfermedad de Creutzfeldt–Jakob familiar. El codón 129 de PRNP es polimórfico; en él normalmente se encuentran valina o metionina y no es patógeno por sí mismo; sin embargo, algunos estudios han encontrado que puede modificar el efecto de otras mutaciones del PRNP. Los pacientes con mutación D178N homocigotos para valina en el codón 129 parecen desarrollar CJD, mientras que los homocigotos para metionina parecen desarrollar IFF. En los pacientes con enfermedad de Creutzfeldt–Jakob iatrogénica (iCJD) y de Creutzfeldt–Jakob esporádica (sCJD) no se han encontrado mutaciones en el gen PRNP; no obstante, incluso en estos pacientes las diferencias en el codón 129 parece ser que modifican la susceptibilidad y el curso clínico de la enfermedad; mientras que la mayoría de la población es heterocigota en el codón 129, 95% de los pacientes con sCJD y todos los casos de vCJD son homocigotos en el codón 129.

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KURU El kuru fue la primera enfermedad por priones identificada. Es endémica de Papúa Nueva Guinea entre tribus donde se practica el canibalismo, y se piensa que ésta es la manera en la que se transmite. Desde 1950 no se practica el canibalismo en Papúa Nueva Guinea, por lo que la incidencia ha disminuido considerablemente. El kuru tiene estadios bien definidos. La fase temprana se caracteriza por ataxia, temblores e inestabilidad postural. De los temblores causados en esta fase es de donde se deriva su nombre (kuru significa “temblor”). En la fase sedentaria los temblores aumentan, lo cual imposibilita la deambulación del paciente junto con movimientos involuntarios, como mioclonías, coreoatetosis y fasciculaciones. Después de esto es cuando se desarrolla la demencia. La enfermedad lleva a la muerte entre 9 y 24 meses después de su inicio. El diagnóstico se realiza clínicamente, ya que no existe ninguna prueba de laboratorio que la confirme. El electroencefalograma suele ser anormal, pero no presenta las características ondas trifásicas de la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob. La mejor manera de confirmar el diagnóstico es mediante patología, en la cual es típico encontrar placas reactivas de PrPSc con mayor frecuencia en el cerebelo. Las placas son unicéntricas, redondeadas y con espículas radiantes; son PAS positivas. También se observa pérdida neuronal y proliferación de astrocitos. A pesar de que se han realizado pocos estudios genéticos en pacientes con kuru hasta el momento no se han encontrado mutaciones en el gen PRNP, aun cuando se observa una mayor tasa de homocigotos en el codón 129 que la esperada en la población general. Este padecimiento no tiene un tratamiento específico, por lo que solamente se manejan los síntomas y las complicaciones.

SÍNDROME DE GERSTMANN–STRAUSSLER–SCHEINKER Es una enfermedad poco común que ocurre en 10 de cada 100 millones de personas. Es heredada de manera autosómica dominante con penetrancia completa. La característica esencial de este padecimiento es la degeneración cerebelosa aunada a demencia en pacientes que en general se encuentran en la quinta década de la vida, aunque se ha identificado en algunos pacientes de edad más avanzada. Además de los signos cerebelosos los pacientes también pueden presentar disestesias, debilidad proximal de las piernas e hiporreflexia. Típicamente no se encuentran movimientos anormales y la demencia puede afectar de manera variable

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a cada individuo, lo cual se ha relacionado con los polimorfismos en el codón 129 y en el gen PRNP. El diagnóstico, al igual que en el kuru, es clínico, ya que hasta el momento no hay estudio de laboratorio que lo confirme. El líquido cefalorraquídeo (LCR) en los pacientes suele ser normal y el electroencefalograma puede mostrar una lentificación difusa, pero tampoco se encuentran las ondas trifásicas clásicas de la enfermedad de CJD. En la resonancia magnética se ha encontrado en fases iniciales una disminución de la intensidad de señal en el mesencéfalo y el estriado; sin embargo, es un hallazgo poco sensible y específico. La mutación en el gen PRNP parece ser altamente sensible y específica, ya que en todos los pacientes con GSS se han encontrado mutaciones en este gen. La neuropatología es útil y se encuentran placas parecidas a las encontradas en kuru en el cerebelo y todo el encéfalo. También se pueden encontrar marañas fibrilares e hilos de neurópilo similares a las presentes en la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad es invariablemente mortal aproximadamente a los cinco años de haberse iniciado. Tampoco tiene cura y su tratamiento se basa en terapia de soporte.

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INSOMNIO FAMILIAR FATAL Es una enfermedad fatal después de 13 meses, fue descrita en un inicio en pacientes italianos pero posteriormente se reportó en todo el mundo. El rango de edad de su presentación es entre los 23 y los 73 años. El curso clínico se caracteriza por insomnio progresivo con pérdida del patrón circadiano normal y ensoñaciones durante las horas en las que el paciente se encuentra alerta. Las alteraciones mentales incluyen falta de atención, disminución de la concentración y la memoria, confusión y alucinaciones. Posteriormente se presentan trastornos del movimiento, como mioclonías y espasticidad. Los pacientes que son homocigotos para la metionina en el codón 129 son más propensos a desarrollar alucinaciones y mioclonías, mientras que los heterocigotos para la metionina desarrollan más ataxia, signos bulbares y nistagmo. Curiosamente, el IFF es la única enfermedad por priones que desarrolla alteraciones neurovegetativas y endocrinas, entre las que se pueden encontrar hiperhidrosis, taquicardia, hipertensión, hipertermia e incrementos en la secreción de ACTH, cortisol y pérdida en las variaciones diarias normales de hormona del crecimiento y melatonina. Al igual que las enfermedades previas, los estudios de laboratorio no ayudan para el diagnóstico de esta enfermedad. El LCR suele ser normal, la resonancia magnética no muestra datos distintivos y no es frecuente que el electroencefalo-

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grama muestre las ondas trifásicas. La mayoría de los casos presentan la mutación D178N del gen PRNP. En el estudio patológico no se observa la degeneración espongiforme clásica de las enfermedades por priones. Es común encontrar pérdida neuronal y gliosis en toda la corteza cerebelosa, los núcleos cerebelosos y los núcleos olivares, pero con mayor frecuencia en el tálamo. No existe cura para esta enfermedad ni tampoco para las demás enfermedades por priones, en las cuales el tratamiento es sólo de soporte.

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT–JAKOB Es la enfermedad por priones más frecuente, con una prevalencia de un caso por cada millón de personas. Afecta a ambos sexos por igual y no hay predominio racial; no obstante, existen áreas de mayor prevalencia mundial, como Libia o Eslovaquia. La edad promedio de inicio es después de los 60 años. Esta enfermedad se presenta en diferentes formas: esporádica (sCJD), iatrogénica (iCJD), familiar (fCJD) y variante (vCJD). Mientras que 90% de los casos son esporádicos y 1% son iatrogénicos, 10% corresponden a la forma familiar. Esta última se transmite con una herencia autosómica dominante. Las de inicio más temprano son la iatrogénica y la forma variante. La forma iatrogénica es la que se desarrolla después de la administración de hormonas pituitarias humanas cadavéricas (hormona del crecimiento), injertos de duramadre, utilización de duramadre en procedimientos de embolización, trasplantes de córnea, trasplantes de hígado y uso de material neuroquirúrgico contaminado, de los cuales conforman la mayor parte de los casos los secundarios a injertos de duramadre y el uso de hormonas hipofisarias humanas cadavéricas; sin embargo, con la nueva forma de preparación de los injertos de duramadre y las hormonas recombinantes prácticamente se ha eliminado la forma de iatrogénica de esta enfermedad. La forma iatrogénica no se relaciona con las transfusiones. El contacto físico con un paciente que tiene CJD no conlleva un riesgo de contraer la enfermedad; sin embargo, sí se debe tener cuidado al manejar material de biopsia y líquido cefalorraquídeo. En la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob se identifican diferentes fases de evolución clínica y electroencefalográfica. Los estadios clínicos comprenden: I. Los síntomas más tempranos son cambios más o menos abruptos de la personalidad. Los pacientes pueden mostrarse apáticos o irritables. Son frecuentes los trastornos del sueño: insomnio, hipersomnia diurna y pa-

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ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 3–1. Fases de la CJD

Clínica

I II III IV

Demencia y signos cerebelosos Signos piramidales y extrapiramidales Mioclonías reflejas Mutismo acinético y muerte

EEG

Normal Lentificación generalizada Ondas trifásicas periódicas Brote–supresión y muerte cerebral

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rasomnia. Hasta 40% de los pacientes desarrollan desde el inicio de la enfermedad una demencia rápidamente progresiva con fallas en la memoria, la concentración y el juicio, así como errores de lenguaje y apraxia. En otro grupo de pacientes la enfermedad se inicia con un síndrome cerebeloso progresivo. II. Existe una demencia franca que coexiste con síntomas y signos cerebelosos. Gradualmente se agregan signos piramidales (hipertonía, hiperreflexia y signo de Babinski) y extrapiramidales (temblor, rigidez y corea). III. Aparecen mioclonías durante el sueño y la vigilia, que en ocasiones se pueden evocar reflejamente mediante estímulos visuales, auditivos o táctiles. IV. La enfermedad progresa a un estado de mutismo acinético. Se pueden presentar crisis generalizadas tónico–clónicas. La muerte es inevitable en 100% de los pacientes en un promedio de 6 a 12 meses desde el comienzo de los datos clínicos (cuadro 3–1). De acuerdo con estas alteraciones se han definido varios subtipos de enfermedad basados en los signos neurológicos focales: subtipo primariamente visual (variante de Heidenhain), primariamente cerebelar (variante de Oppenheimer– Brownell), talámico y estriatal. También se han clasificado algunos subtipos de Creutzfeldt–Jakob según el genotipo de proteína prión presente y las características moleculares de éstas, y es aquí donde la homocigosidad o heterocigosidad a la metionina y la valina en el codón 129 cobra importancia. Según esta clasificación, la proteína prión se puede clasificar en 1 o 2 de acuerdo con su tamaño y movilidad electroforética en el estudio de Western blot y en M si tiene una metionina o en V si tiene una valina en el codón 129. Es así como se tienen seis tipos de Creutzfeldt–Jakob (MM1, MM2, MV1, MV2, VV1, VV2), de los cuales MM1 y MV1 son los más prevalentes y desde el punto de vista fenotípico corresponden con la forma clásica de Creutzfeldt–Jakob de inicio en la quinta década de la vida, como demencia rápidamente progresiva y mioclonías, con una duración aproximada de aproximadamente cuatro meses, hasta que se presenta la muerte. Existen algunos signos y síntomas que a pesar de ser compatibles con CJD deben despertar la sospecha de un diagnóstico alterno, en especial si son las caracte-

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rísticas más destacadas de la enfermedad; éstos son anormalidades de los nervios craneales, anormalidades sensitivas y compromiso del sistema nervioso periférico. Los síntomas sensitivos sólo son comunes en variantes de Creutzfeldt–Jakob y es muy poco común en las demás enfermedades por priones.

Estudios de laboratorio y gabinete Entre los estudios complementarios está la IRM de encéfalo, que casi siempre es normal. Las alteraciones encontradas con más frecuencia son aumento en la intensidad de señal en T2 y FLAIR en el putamen y en la cabeza del caudado, aunque estas hiperintensidades también se pueden encontrar en el globus pallidus, el tálamo, la corteza cerebral, la corteza cerebelar y la materia blanca. A pesar de esto, la densidad de protones y la difusión parecen ser más sensibles para encontrar lesiones asociadas con CJD. La resonancia magnética es mejor que la tomografía, pues esta última sólo sirve para descartar otros diagnósticos. El electroencefalograma (EEG) sirve de soporte y no brinda el diagnóstico definitivo de Creutzfeldt–Jakob, ya que tiene una sensibilidad de 64% y una especificidad de 91%, con un valor predictivo positivo de 95% y un valor predictivo negativo de 49%. La sensibilidad en el EEG parece estar influida por el subtipo de Creutzfeldt–Jakob presente, por ejemplo, los subtipos MM2, MV2 y VV2 generalmente carecen de los cambios electroencefalográficos sugerentes de CJD. Los cambios característicos en el electroencefalograma se observan como sigue: I. Normal. II. Lentificación generalizada. III. Ondas trifásicas periódicas. Se consideran características de la enfermedad con una sensibilidad mayor de 60% y una especificidad de casi 90%. IV. Actividad de brote–supresión, disminución del voltaje y muerte cerebral. En la mayoría de los casos el LCR es también normal. Se puede encontrar una hiperproteinorraquia aislada siempre menor de 100 mg/dL. La presencia de proteína 14–3–3 detectada mediante Western blot en el LCR, que es un marcador de lesión neuronal, tuvo una sensibilidad y una especificidad mayores de 90% en cohortes bien seleccionadas, ya que se puede elevar en varias enfermedades neurológicas, como encefalitis, infarto cerebral y enfermedades neurológicas paraneoplásicas, y aunque parece promisorio para el diagnóstico aún no tiene un papel definido. Al igual que en el caso de la resonancia magnética, el subtipo de CJD es importante en la detección/ausencia de dicha proteína, ya que en los pacientes con CJD familiar es típico que se encuentre ausente. Se han realizado estudios para la identificación de la proteína prión en tejidos extraneurales; dichos estudios parecen promisorios para el diagnóstico de CJD

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y se han realizado en varios tejidos, como orina, mucosa olfatoria, cilios, bazo y músculo esquelético. El diagnóstico definitivo del padecimiento se establece al encontrar en el estudio histopatológico los cambios característicos, que incluyen pérdida neuronal, gliosis, vacuolas en el neurópilo, acumulación de proteína prión anormal y presencia de placas amiloides. El diagnóstico de CJD es probable cuando existe el cuadro clínico de demencia rápidamente progresiva junto con un EEG característico y dos o más de las siguientes afecciones: mioclonías, alteraciones visuales, mutismo y signos cerebelosos, piramidales o extrapiramidales. Criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud para CJD: S Diagnóstico definitivo: 1. Técnicas estándar de neuropatología. 2. Confirmación de proteína prión resistente a proteasas por medio de inmunohistoquímica o Western blot. 3. Presencia de fibrillas asociadas con scrapie. S Diagnóstico probable: 1. Demencia progresiva. 2. Al menos dos de las siguientes características: a. Mioclonías. b. Problemas visuales o cerebelosos. c. Signos piramidales y extrapiramidales. d. Mutismo acinético. 3. Descargas periódicas en el EEG y proteína 14–3–3 positiva en LCR junto con una duración clínica menor de dos años, cuando se presenta la muerte. 4. No hay un diagnóstico alterno durante las investigaciones de rutina. S Diagnóstico posible: 1. Demencia progresiva. 2. Al menos dos de las siguientes características: a. Mioclonías. b. Problemas visuales o cerebelosos. c. Signos piramidales y extrapiramidales. d. Mutismo acinético. 3. No hay cambios en el EEG o no hay EEG disponible. 4. Duración mayor de dos años.

Tratamiento y pronóstico No existe tratamiento para esta enfermedad y el tratamiento es de soporte. Dependiendo del subtipo de CJD presente en el paciente, la muerte se presenta generalmente antes de un año de iniciada la enfermedad.

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VARIANTE DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT–JAKOB En 1995 se reportaron en el Reino Unido una serie de casos de enfermedad de Creutzfeldt–Jakob que diferían en algunos aspectos de la enfermedad clásica; hasta diciembre de 2008 se habían identificado 203 casos de variante de la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob (vCJD). La importancia de esta enfermedad radica en que se ha relacionado con la encefalopatía espongiforme bovina (BSE o enfermedad de las vacas locas) y parece que ocurre por el consumo de productos bovinos infectados. A favor de esta relación se encuentra la evidencia de que tanto la vCJD como la BSE tienen la proteína prión tipo 4 de Collinge, que no ha sido encontrada en ninguna otra enfermedad por priones; además, los pacientes que han sido detectados con vCJD tienen un consumo aumentado de productos bovinos que pudieron haber estado infectados por BSE. A partir de la detección de estos casos se han reforzado las medidas de seguridad para el consumo de productos bovinos en todo el mundo. Los pacientes comenzaban con los síntomas en la tercera década de la vida y el cuadro clínico presente incluía ceguera cortical muy al inicio del padecimiento (enfermedad de Heidenhain) y manifestaciones psiquiátricas y sensitivas prominentes no usuales en la forma clásica. La muerte sobrevino en un promedio de Cuadro 3–2. Enfermedades por priones Enfermedad

Edad promedio de inicio

Duración promedio hasta la muerte

Datos clínicos

Cambios histopatológicos

Kuru

Todas

12 meses

Demencia, signos cerebelosos

Corteza, cerebelo

CJD

6ª década

6 a 12 meses

Diseminación en el encéfalo

fCJD

5ª década

2 años

Demencia, signos cerebelosos, piramidales y extrapiramidales, mioclonías reflejas, mutismo acinético Similar a la CJD clásica

vCJD

3ª década

12 a 18 meses

IFF

5ª década

6 meses a 3 años

GSS

5ª década

3 a 8 años

Psiquiátricos, cerebelosos, ceguera cortical Insomnio, disautonomía, cambios motores, demencia Signos cerebelosos, demencia

Diseminación en el encéfalo, mayor cantidad de amiloide Prominentes en el tálamo, mayor cantidad de vacuolas Cerebelo y corteza cerebral, marañas neurofibrilares

Diseminación en el encéfalo

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14 meses. El estudio histopatológico mostró una cantidad mayor de placas amiloides diseminadas por todo el encéfalo, lo cual llevó a la identificación de esta enfermedad como una variante diferente. Igual que ocurre en las enfermedades por priones, no existe un tratamiento efectivo, salvo terapia de soporte (cuadro 3–2).

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4 Urgencias en oncología María Rosa Palpacelli

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Las complicaciones que pueden aparecer en los pacientes con enfermedades oncohematológicas a veces constituyen urgencias, dado que pueden ser potencialmente mortales y requieren una valoración y tratamiento inmediatos. Dichas complicaciones pueden ser la primera manifestación de la enfermedad en un paciente no diagnosticado previamente o pueden aparecer a lo largo de su evolución, sea por progresión de la misma o como complicación del tratamiento utilizado. Muchas de éstas son relativamente específicas del tipo de cáncer (leucoestasis en la leucemia mieloide crónica) o de una clase de agentes quimioterapéuticos (miocardiopatía con las antraciclinas).

URGENCIAS CARDIOVASCULARES Síndrome de la vena cava superior Es el síndrome que resulta de la obstrucción del flujo sanguíneo en la vena cava superior, por lo que se dificulta el retorno venoso de la cabeza y el cuello. Cuando existe también compresión de la tráquea se denomina síndrome del mediastino superior. La causa más frecuente de síndrome de la vena cava superior (SVCS) es la compresión extrínseca de la delgada pared de la vena cava superior por parte de una masa mediastinal maligna, como un carcinoma broncogénico; en especial el cáncer pulmonar de células pequeñas o un linfoma no Hodgkin. Otras causas 37

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son el carcinoma tímico, los tumores mediastinales de células germinales, los carcinomas metastásicos, los linfomas no Hodgkin, la enfermedad de Hodgkin y la leucemia aguda linfoblástica tipo T. Además, el SVCS se puede producir por trombosis venosa en cualquier tipo de paciente que tenga colocado un catéter venoso central.

Manifestaciones clínicas El cuadro clínico se puede presentar de forma aguda o subaguda, y acompañarse de sudoración profusa, plétora con cianosis facial y sufusión conjuntival, edema de cuello y extremidades superiores, ingurgitación yugular, circulación torácica colateral superficial y síntomas neurológicos, como cefaleas, alteraciones de la conciencia, trastornos visuales, convulsiones y síncope. Si hay compresión en la tráquea, habrá síntomas de obstrucción de la vía aérea, como tos, disnea, ortopnea y estridor. La compresión extrínseca o la obstrucción intrínseca de la vena cava superior pueden causar aumento en la presión venosa en las extremidades superiores, la cabeza y el cuello, y un aumento secundario en la presión intracraneana, edema de tejidos blandos, distensión venosa y formación de red venosa colateral. Pueden ocurrir variaciones en este síndrome si la compresión o la obstrucción ocurren en una vena mediastinal superior grande o en una vena cervical baja. El diagnóstico diferencial incluye trombosis de la vena cava superior (en especial en pacientes que tienen catéteres venosos centrales durante periodos prolongados), bocio, fibrosis mediastinal, mediastinitis tuberculosa, histoplasmosis y aneurismas de la aorta ascendente. Casi todos los pacientes con SVCS tienen una radiografía de tórax anormal que demuestra ensanchamiento mediastinal superior, una masa hiliar o del lóbulo superior, o bien derrame pleural. La tomografía computarizada de tórax es el estudio más útil para el diagnóstico, pues localiza la alteración, proporciona información sobre los sitios de biopsia e identifica trombosis coexistentes. En el paciente sin antecedente de cáncer se debe realizar una evaluación detallada y dirigida para identificar las alteraciones que son susceptibles de biopsia y que proporcionen un diagnóstico histológico. Entre los procedimientos que pueden ser de utilidad se incluyen la citología de expectoración, la aspiración con aguja fina de los ganglios linfáticos patológicos, el examen citológico del líquido pleural y la aspiración y biopsia de la médula ósea. Debido a que el carcinoma broncogénico es la causa más frecuente de SVCS la broncoscopia, que puede realizarse con seguridad en la mayoría de los pacientes, suele ser un procedimiento necesario. La combinación de citología de esputo, broncoscopia y biopsia de los ganglios palpables proporciona el diagnóstico histológico definitivo en alrededor de 70% de los pacientes. Aunque se ha establecido que los procedimientos se pueden realizar con seguridad en los pacientes con

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SVCS es prudente realizar las biopsias en los sitios de enfermedad que se encuentren fuera de la región de hipertensión venosa.

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Tratamiento Depende del tipo de tumor y de la situación clínica. Si la situación clínica no es grave, se procederá a una biopsia de la masa y se tratará en función del diagnóstico anatomopatológico. Si la situación clínica es muy grave y las demás exploraciones no han permitido un diagnóstico, se instaurará un tratamiento con corticoides en dosis altas y radioterapia con el objetivo de reducir la masa tumoral. Hay que tener en cuenta los efectos de ambos. Los corticoides pueden causar tumefacción traqueal y aumentar la disnea. La radioterapia, aun en dosis bajas, puede encoger los ganglios supraclaviculares y deformar su histología. Las medidas generales incluyen mantenimiento de la vía aérea, elevación de la cabecera de la cama y administración de oxígeno y diuréticos con precaución, ya que pueden aumentar la hemoconcentración. Se deben evitar las punciones venosas en las extremidades superiores. Si existe una masa mediastínica con la sospecha de linfoma, se puede iniciar el tratamiento con prednisona IV en dosis de 40 mg/m2/día en cuatro dosis. En el pasado se consideraba que el SVCS era una urgencia oncológica que requería el inicio inmediato de radioterapia mediastinal, pues se pensaba que la irradiación era necesaria para aliviar la presión intracraneal aumentada, ya que se suponía que el cáncer de pulmón era el diagnóstico más probable, además de la creencia errónea de que debido a las presiones venosas aumentadas los procedimientos diagnósticos serían más riesgosos. Sin embargo, la experiencia en adultos sugiere que el SVCS no representa una urgencia verdadera y que es adecuado establecer un diagnóstico histológico lo más pronto posible e iniciar el tratamiento.1 Se justifica el tratamiento urgente con radioterapia mediastinal (sin diagnóstico histológico) en niños y en algunos adultos con alteraciones del estado mental, otras manifestaciones graves de hipertensión intracraneana, colapso cardiovascular o evidencia de obstrucción de las vías respiratorias superiores. Una nueva opción terapéutica para el SVCS es la colocación de una férula autoexpansora en la VCS. La férula endovascular se puede combinar con quimioterapia o radioterapia, o se puede usar sola.2 Debido a que proporciona un alivio rápido de los síntomas y se asocia con una alta tasa de éxito y baja morbilidad, cada vez se usa más la férula endovascular como tratamiento inicial para el SVCS. La ocurrencia de trombosis de la VCS en muchos pacientes que tienen SVCS apoya el uso rutinario de anticoagulantes. En los pacientes con trombosis demostrada puede ser adecuado el tratamiento con anticoagulantes o fibrinolíticos. Los pacientes con estridor o compromiso importante de las vías respiratorias deben recibir esteroides. También puede ser necesaria la intubación del paciente para el manejo

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agudo de la vía aérea. Entre 10 y 20% de los pacientes hay recurrencia del SVCS después de la radioterapia o la quimioterapia. El uso de férulas intravasculares puede brindar una paliación adecuada en la mayoría de estos casos.

Enfermedad pericárdica y tamponade La enfermedad pericárdica neoplásica suele asociarse con cáncer de pulmón, cáncer de mama, leucemia o linfoma, con afección pericárdica por extensión directa o por diseminación a través de los vasos linfáticos mediastinales.3,4 La enfermedad pericárdica, con tamponade o sin él, puede ser secundaria a la toxicidad de la quimioterapia o la radioterapia. Los pacientes que tienen afección neoplásica del pericardio visceral y los que han recibido radiación mediastinal tienen riesgo de sufrir pericarditis constrictiva. Los pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas y ciclofosfamida también tienen riesgo de enfermedad pericárdica con tamponade, que puede manifestarse como un síndrome de pericarditis o miocarditis agudas. Estos síndromes ocurren sobre todo cuando los esquemas quimioterapéuticos se administran en dosis muy altas.

Manifestaciones clínicas Los síntomas de presentación más comunes de la enfermedad pericárdica neoplásica con tamponade son disnea progresiva, dolor torácico inespecífico y tos.3 La presión arterial y los resultados del examen físico cardiovascular pueden ser normales. Muchas veces no existe frote de fricción pericárdica. Aunque la presión venosa central está siempre elevada en los pacientes con tamponade, se puede detectar hipertensión venosa clínica en sólo la mitad de los casos debido a las variaciones anatómicas y la ausencia de pulsaciones venosas. El pulso paradójico puede ser el único signo específico de tamponade pericárdico. Debido a que los signos y síntomas del tamponade pericárdico en los pacientes con cáncer son inespecíficos, se debe pensar en esta posibilidad en cualquier paciente con cáncer que tenga disnea, dolor torácico inespecífico, elevación de la presión venosa yugular, pulso paradójico o cardiomegalia reciente e inexplicable en la radiografía de tórax. El electrocardiograma no suele ser de utilidad en el diagnóstico de enfermedad pericárdica maligna (excepto por la presencia de microvoltaje en precordiales o alternancia de los complejos QRS, que indican la alta posibilidad de tamponade). La ecocardiografía es el método no invasor más útil para evaluar la pericarditis o el tamponade. Los derrames pericárdicos secundarios a enfermedad neoplásica suelen ser importantes y no producen ecos internos. La presencia de tamponade está indicada por un colapso diastólico temprano de la aurícula de-

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recha o de la pared ventricular, o por cambios demostrados en la ecocardiografía Doppler en la variación respiratoria de la velocidad del flujo sanguíneo a través de las válvulas tricúspide o mitral. La medición de la presión pericárdica de líquido durante la pericardiocentesis puede ayudar a distinguir el tamponade pericárdico del síndrome de la vena cava superior. En el tamponade la presión del líquido pericárdico está elevada al inicio, pero se normaliza al retirar el líquido; sin embargo, en el SVCS la presión pericárdica de líquido es normal y la presión venosa yugular no se afecta por la pericardiocentesis.

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Tratamiento Incluye pericardiocentesis o pericardiectomía. La pericardiocentesis con cateterización concomitante del lado derecho del corazón suele ser un método razonable porque permite realizar el diagnóstico definitivo del tamponade cardiaco, retirar el líquido pericárdico para resolver el tamponade, practicar estudios citológicos y microbiológicos del líquido, y colocar un catéter intrapericárdico para evitar reacumulación del mismo. Con frecuencia el drenaje durante varios días a través de un catéter causa menor velocidad en la acumulación de líquido pericárdico y tiene un efecto benéfico a largo plazo. La instilación intrapericárdica de bleomicina o tetraciclina–doxiciclina es un método seguro y eficaz para esclerosar el espacio pericárdico y evitar la recurrencia del tamponade. Los pacientes en los que los derrames recurren con rapidez se pueden beneficiar con una ventana pericárdica,5 mientras que los que tienen pericarditis constrictiva con derrame pueden requerir una pericardiectomía parcial. La quimioterapia sistémica y el tratamiento hormonal pueden ser benéficos. También la radioterapia cardiaca puede ser paliativa, en especial en los pacientes con tumores radiosensibles. Sin embargo, la supervivencia de los pacientes con cáncer y afección pericárdica secundaria suele ser breve, dada la naturaleza sistémica de la enfermedad.

URGENCIAS HEMATOLÓGICAS Microangiopatía trombótica Es un síndrome raro que incluye anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, uremia y disfunción neurológica. El síndrome se puede presentar como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o como síndrome urémico hemolítico (SUH). La PTT típicamente se diagnostica ante el predominio de síntomas neurológicos, mientras que el SUH se diagnostica cuando predomina la uremia.

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Tanto la PTT como el SUH incluyen hemólisis intravascular de los eritrocitos. La microangiopatía trombótica se presenta en diversas situaciones, incluyendo neoplasias (adenocarcinomas y carcinomas epidermoides) y quimioterapia. Se debe pensar en el diagnóstico de microangiopatía trombótica en los pacientes que tienen anemia y esquistositos en el frotis de sangre periférica. La gravedad de la enfermedad varía mucho, pues va de una anemia mínima con pocos esquistositos a una anemia de rápida evolución e isquemias múltiples en diversos órganos. Los pacientes con carcinoma gástrico tienen un riesgo especial de desarrollar anemia hemolítica microangiopática y muchos sufren CID asociada. El diagnóstico diferencial incluye sepsis con CID. El SUH (pero no la PTT) puede ocurrir en pacientes sin evidencia de enfermedad activa; se observa sobre todo después de quimioterapia con mitomicina, aunque también posterior a la administración de bleomicina, cisplatino, dacarbazina, fluorouracilo, lomustina, alcaloides de la vinca, gemcitabina y quimioterapia en dosis altas con trasplante autólogo de células madre. La mortalidad por microangiopatía trombótica es alta y no existe un tratamiento eficaz. La base del tratamiento es el intercambio inmediato del plasma por plasma fresco congelado;6 también se ha recomendado emplear prednisona en dosis de 1 a 2 mg/kg/día.

Hemorragia por trombocitopenia La trombocitopenia en pacientes con cáncer es causada principalmente por una menor producción de plaquetas por infiltración de la médula ósea por el tumor o por toxicidad de la quimioterapia o la radioterapia. En ocasiones se observa mayor destrucción de los elementos en sangre periférica, como ocurre en el hiperesplenismo, la CID y los trastornos inmunitarios. En los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva y en los que tienen trombocitopenia se debe evitar el uso de los agentes que inhiben la función plaquetaria, como la AspirinaR y los antiinflamatorios no esteroides. El tiempo de sangrado aumenta cuando la cuenta de plaquetas disminuye por debajo de 100 000/mL, mientras que el riesgo de hemorragia espontánea aumenta en forma significativa cuando la cuenta de plaquetas es menor de 10 000/mL.7 El uso de transfusiones profilácticas de plaquetas en pacientes con menor producción es motivo de controversia. Un método consiste en mantener la cuenta de plaquetas por arriba de 20 000/mL; en otro se reserva la transfusión profiláctica de plaquetas para pacientes con cuentas por debajo de 5 000 a 10 000/mL.8 En los pacientes con leucemia mieloide aguda el riesgo de hemorragia importante durante la quimioterapia de inducción es más o menos el mismo con cifras de plaquetas de 10 000/mL o más, en comparación con cifras de 20 000/mL.8 Para evitar la alosensibilización no se deben realizar transfusiones profilácticas

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de plaquetas en los pacientes que tienen mayor destrucción periférica de los elementos sanguíneos.

Tratamiento El tratamiento de las hemorragias en los pacientes con trombocitopenia secundaria por baja producción consiste en transfusiones de plaquetas y eritrocitos, y control local del sitio de sangrado. Los pacientes que se sensibilizan a las plaquetas transfundidas se pueden beneficiar de transfusiones con plaquetas de un solo donador y con HLA compatible. Se debe pensar en CID subyacente; si se identifica, hay que tratarla. El uso de interleucina–11 recombinante humana (oprelvekin) en pacientes sometidos a quimioterapia por tumores sólidos con riesgo de trombocitopenia ha demostrado que reduce la trombocitopenia y la necesidad de transfusión de plaquetas.

URGENCIAS METABÓLICAS

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Hipercalcemia maligna Se produce cuando la movilización del calcio óseo supera la capacidad de eliminación renal. El aumento de calcio puede ser debido a la destrucción ósea o a la producción del tumor de sustancias que estimulan la actividad osteoclástica. La hipercalcemia se presenta en 20 a 30% de los pacientes con cáncer9 en algún momento de su padecimiento y puede variar desde un aumento ligero en la concentración de calcio hasta una urgencia que ponga en peligro la vida. Con frecuencia la hipercalcemia es una manifestación de enfermedad avanzada y se observa en pacientes con neoplasias hematológicas y tumores sólidos con metástasis óseas y sin ellas. Su detección es un factor de mal pronóstico y 50% de los pacientes fallecen a los 30 días.9 El mieloma, el linfoma de células T y los cánceres de pulmón de células no pequeñas, de mama, de cabeza y cuello, y renal de células claras son los tumores que con más frecuencia se asocian a hipercalcemia.

Fisiopatología La homeostasis normal del calcio consiste en un equilibrio entre su absorción intestinal, la resorción y formación ósea, y la excreción renal. La resorción ósea se

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estimula por la hormona paratiroidea (PTH) y se inhibe por la calcitonina. La absorción activa de calcio por el intestino es saturable y está regulada sobre todo por la 1,25–dihidroxivitamina D3 [1,25–(OH) 2D3]. Otras hormonas, como la PTH y los esteroides, participan en forma indirecta en la regulación de la absorción intestinal activa del calcio al modular la producción renal de 1,25–(OH)2D3. La reabsorción renal de calcio aumenta por la PTH. La vía final común de los mecanismos de la hipercalcemia en las neoplasias consiste en un desequilibrio en el balance temporal y espacial de la resorción y formación óseas, por lo que ocurre resorción ósea con mayor rapidez que formación. Disminuye la absorción intestinal de calcio, el volumen extracelular se contrae y la excreción urinaria de este elemento disminuye, produciendo hipercalcemia. Hay cuatro mecanismos responsables de este desequilibrio en la resorción y formación ósea: por hipercalcemia humoral maligna, por producción ectópica de hormona paratiroide, por producción de 1,25(OH)2 D , o por lesiones osteolíticas.9 Los mediadores de la hipercalcemia en las neoplasias que tienen efectos directos sobre el metabolismo óseo incluyen la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), el factor transformador de crecimiento–alfa (FTC– alfa), los factores estimuladores de colonias, la interleucina–1 (IL–1) y la IL–6, el factor de necrosis tumoral y las prostaglandinas. En la hipercalcemia humoral de las neoplasias la PTHrP parece activar el receptor de PTH, ocasionando un aumento en la reabsorción renal de calcio y en la reabsorción ósea pero, a diferencia de la PTH, no provoca nueva formación de hueso. Puede ocurrir un síndrome de aumento en los niveles de 1,25–(OH) 2D3 en los pacientes con enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (en especial linfoma/leucemia de células T positivas para virus linfotrópico de células T humanas tipo I). En los pacientes afectados los niveles elevados de 1,25–(OH) 2D3 causan aumento en la absorción intestinal de calcio y en la resorción ósea, provocando hipercalcemia. Muchos pacientes con hipercalcemia asociada a neoplasias tienen destrucción ósea diseminada secundaria a lesiones metastásicas, una evolución especialmente frecuente en los pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. En estos pacientes la destrucción ósea local parece ser la responsable de la hipercalcemia. Las células metastásicas liberan factores paracrinos, como el FTC–alfa y las prostaglandinas, en forma directa o inducen a las células normales circundantes para liberarlos, lo cual desequilibra la resorción y formación óseas al activar a los osteoclastos locales. Puede aparecer hipercalcemia en asociación con metástasis óseas diseminadas (cáncer de mama y próstata) al liberarse factor activador de osteoclastos (neoplasias de células B, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin) o una citocina que interactúa con el receptor de PTH (carcinoma epidermoide: cáncer de pulmón, de cérvix, de ano, de esófago y de cabeza y cuello, así como carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular).

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Los síntomas de hipercalcemia con niveles de Ca de 12 a 15 mg/dL, o Ca iónico > 5.2 mg/dL incluyen debilidad generalizada, somnolencia, anorexia, náuseas, vómitos, estreñimiento, poliuria y dolor abdominal o dorsal. Con valores más altos hay debilidad intensa, vómitos intensos, coma y bradiarritmia con ondas T amplias y prolongación del intervalo PR. Se debe realizar el diagnóstico diferencial con hiperparatiroidismo primario, el cual se asocia con una discreta elevación en el nivel de calcio sérico (11 a 12 mg/dL) y una reducción de fosfatos (2 a 3 mg/dL). Por el contrario, la hipercalcemia asociada con cáncer suele manifestarse por un aumento más drástico en el nivel de calcio en suero (con frecuencia mayor a 14 o 15 mg/dL) con valor de fósforo en suero normal. El tratamiento permite controlar los síntomas mientras actúa la terapia antineoplásica, pero rara vez da resultado durante mucho tiempo, a menos que se observe una respuesta del cáncer. Estos paciente suelen presentar una sobrevida inferior a tres meses. El manejo agudo de la hipercalcemia consiste en repleción de volumen, inhibición de la resorción ósea y tratamiento de la neoplasia subyacente. En todos los pacientes con hipercalcemia sintomática existe deficiencia de volumen extracelular. La medida aislada más importante y urgente del tratamiento es la infusión de solución salina normal para corregir esta deficiencia, aumentar la velocidad de filtración glomerular (VFG) y aumentar en forma secundaria la excreción renal de calcio. La hiperhidratación se debe realizar con solución salina normal en dosis de 100 a 200 mL/m2/h o de 200 a 500 mL/h;9 una vez corregido parcialmente el déficit del volumen extracelular se disminuye la velocidad de infusión. En las primeras 24 h se debe obtener un balance hídrico positivo de por lo menos 2 L para luego iniciar con furosemida de 20 a 40 mg. Se continúa según el estado hemodinámico con 1.5 a 2.5 L/m2/día de solución salina normal. Hay que vigilar la aparición de trastornos hidroelectrolíticos. El uso de diuréticos se debe evitar hasta que se haya corregido del todo la deficiencia de volumen. Los diuréticos de asa producen calciuresis, por lo que pueden ser útiles para reducir la concentración de calcio en forma aguda después de la reposición de volumen. Los diuréticos tiazídicos disminuyen la excreción de calcio y hay que evitarlos. Los bifosfonatos han mejorado y simplificado el tratamiento de la hipercalcemia asociada a neoplasias. Los bifosfonatos tienen una gran afinidad por áreas de recambio óseo acelerado, como las zonas de metástasis ósea, en donde bloquean la unión del osteoclasto a la matriz ósea y su reclutamiento y diferenciación. El zoledronato (4 mg administrados en infusión continua en 15 min) es el bifosfonato preferido para tratar la hipercalcemia asociada a neoplasias, con una tasa de respuesta completa de 88% a 10 días,9,10 o el pamidronato EV en dosis de 1 mg/kg en 200 a 500 mL de solución salina o glucosada durante tres o cuatro horas (máximo 60 a 90 mg; se ajusta a la función renal); su efecto se observa a partir de las 72 h. Además de los bifosfonatos se puede utilizar la

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calcitonina en dosis de 4 a 8 U/kg/SC o intramuscular cada 12 h durante dos a cuatro días (para casos de hipercalcemias severas con manifestaciones neurológicas, dado que reduce el calcio entre 1 y 3 mg/dL a las pocas horas); también se puede administrar plicamicina, nitrato de galio o esteroides, como prednisona en dosis de 1.5 a 2 mg/kg/día o 60 mg/día durante 10 días (efecto entre 2 y 10 días). Después del tratamiento agudo de la hipercalcemia hay que estimular la actividad física, indicar una dieta de líquido de al menos 2 a 3 L de líquido por día y de 8 a 10 g de sal. El uso de bifosfonatos cada 15 a 21 días y de prednisona en dosis de 20 a 50 mg vía oral dos veces al día suele controlar la hipercalcemia del mieloma múltiple y de otras neoplasias hematológicas.

Síndrome de lisis tumoral Conjunto de alteraciones metabólicas que se producen por la destrucción masiva de células neoplásicas con un alto índice de proliferación y liberación de su contenido a la circulación. Suele presentarse después de iniciar un tratamiento citotóxico, habitualmente en las primeras 6 a 72 h, pero también se puede presentar de forma espontánea (este tema se desarrolla en un apartado especial del libro).

URGENCIAS NEUROLÓGICAS Metástasis cerebrales Se presentan metástasis intracraneanas en 20 a 30% de los pacientes con cáncer sistémico. Las neoplasias que con más frecuencia provocan este tipo de lesiones son el cáncer de pulmón, de mama, gastrointestinal, genitourinario y el melanoma. La mayoría de las metástasis se localizan en la unión corticomedular y se asocian con edema vasogénico. Ocurren con igual frecuencia como metástasis únicas o múltiples.

Diagnóstico Las metástasis intracraneanas comprimen el parénquima cerebral adyacente y aumentan la presión intracraneana. El aumento en la presión intracraneana se asocia con síntomas inespecíficos, como cefalea (que con frecuencia es retroorbitaria), náusea y vómito. También son comunes las alteraciones de los pares craneales, incluyendo visión borrosa, diplopía y defectos en los campos visuales.

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Los efectos de masa localizados y el edema pueden producir signos y síntomas neurológicos focales, incluyendo alteraciones motoras y sensoriales, disfasia, ataxia, cambios en la personalidad y crisis convulsivas. La tomografía y la resonancia magnética de encéfalo (más sensible) con contraste son los métodos de diagnóstico preferidos en los pacientes con sospecha de metástasis intracraneanas. En el paciente que tiene una neoplasia primaria conocida y que desarrolla metástasis intraparenquimatosas múltiples no suele estar justificado el diagnóstico histológico de estas lesiones. Sin embargo, las metástasis intraparenquimatosas pueden ser la primera manifestación de algunas neoplasias, por lo que en estos pacientes se requiere una evaluación cuidadosa para detectar el tumor primario, considerando como primeras opciones el cáncer de pulmón y de mama, y el melanoma. Si se identifica el tumor primario, se le debe realizar una biopsia. Si no, será adecuado realizar una biopsia de las metástasis intracraneanas. Para ayudar a distinguir entre un tumor primario del sistema nervioso central (SNC) y un tumor metastásico en un paciente que no tiene diagnóstico previo de cáncer y que presenta una lesión intracraneana única es de especial utilidad la biopsia escisional.

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Tratamiento Entre los factores a considerar en el tratamiento de las metástasis intracraneanas se debe tener en cuenta la edad del paciente, el control de otros sitios de enfermedad sistémica, el estado funcional y el número de metástasis intraparenquimatosas. La supervivencia de los pacientes con metástasis intraparenquimatosas no tratadas suele ser de alrededor de un mes. El tratamiento suele proporcionar paliación importante y puede prolongar la supervivencia. Es necesario administrar esteroides a los pacientes con metástasis intraparenquimatosas ya diagnosticadas. En la mayoría de los enfermos se administra dexametasona en dosis de 16 mg/día en dosis divididas, que causa una mejoría de los síntomas que va de horas a días. Las dosis más altas pueden incrementar el porcentaje de respuesta, pero aumentan la toxicidad. La duración óptima de la administración de esteroides no se conoce, pero éstos se deben reducir en forma gradual cuando se instale un tratamiento más específico. Los pacientes con crisis convulsivas deben recibir medicamentos antiepilépticos. Puede ocurrir eritema multiforme mayor (síndrome de Stevens–Johnson) en los pacientes tratados con fenitoína, radioterapia craneal y esteroides. Los estudios aleatorios demostraron la superioridad de la resección quirúrgica seguida de radioterapia, en comparación con la radioterapia sola en el tratamiento de los pacientes con metástasis cerebrales intraparenquimatosas únicas. Sin embargo, los pacientes con enfermedad sistémica no controlada no obtienen beneficio al agre-

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gar cirugía inicial, en comparación con la radioterapia sola. Por lo tanto, los pacientes con metástasis cerebrales aisladas y enfermedad sistémica controlada deben someterse a resección quirúrgica inicial siempre que sea posible, seguida de radiación cerebral total. Los pacientes que tienen metástasis cerebrales solitarias que no son resecables o que tienen enfermedad sistémica no controlada deben recibir radioterapia cerebral total, la cual proporciona una paliación importante y aumenta la supervivencia en los pacientes que tienen metástasis intraparenquimatosas múltiples. Algunos estudios han sugerido que la cirugía inicial en pacientes con metástasis intraparenquimatosas múltiples proporciona cierto beneficio, pero otros no han encontrado ventajas con este procedimiento. En la actualidad existen técnicas para administrar dosis altas de radiación ionizante dirigida en forma estereotáctica a volúmenes tumorales definidos respetando en forma relativa el tejido normal circundante. En el tratamiento primario de las metástasis intraparenquimatosas aún falta definir la utilidad de la radioterapia con dirección estereotáctica seguida de radiación cerebral total.11

Compresión medular La compresión epidural de la médula espinal o de la cola de caballo ocurre durante la evolución de la enfermedad entre 5 y 10% de los pacientes con neoplasias. Los pacientes con cáncer de mama, de pulmón, de próstata, linfoma, carcinoma renal o sarcoma tienen un mayor riesgo. El sitio de compresión epidural es torácico en 70% de los pacientes, lumbar en 20% y cervical en 10%. Más de 30% de los enfermos tienen compresión epidural en varios niveles.

Fisiopatología Las lesiones ocupativas en el espacio epidural pueden causar lesión a la médula o a la cola de caballo por distorsión mecánica directa o por compromiso vascular con edema, isquemia e infarto. Casi todas las masas epidurales son resultado de extensión de metástasis de la columna vertebral, en especial de los cuerpos vertebrales. También puede ocurrir afección del espacio epidural por extensión a través del foramen intervertebral o del plexo venoso de Batson en pacientes con aumento de la presión intraabdominal. Debido a que el pronóstico para la recuperación de las deficiencias neurológicas secundarias a compresión medular se relaciona con la duración y gravedad de los trastornos al inicio del tratamiento, es indispensable realizar un diagnóstico temprano. Más de 95% de los pacientes con compresión epidural causada por una neoplasia tienen dolor local o radicular como primer síntoma y en el momento del diagnóstico. El dolor suele ser cons-

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tante y progresivo, y aumenta con la maniobra de Valsalva o al elevar las extremidades inferiores en forma recta. A diferencia del dolor por lesión discal, el dolor por compresión epidural casi siempre empeora al recostarse. Con frecuencia existe dolor a la percusión vertebral. Es frecuente la pérdida sensorial en una distribución distal al sitio de compresión, que puede ser rápidamente progresivo, pero este síntoma tiene poco valor para localizar el nivel de compresión. Existe debilidad, la cual suele ser bilateral, simétrica y rápidamente progresiva en 75% de los pacientes en el momento del diagnóstico. La disfunción autonómica de la vejiga o del intestino es un signo tardío. La duración y severidad de la disfunción neurológica antes del inicio del tratamiento son factores predictores de que la función neurológica puede mantenerse o restablecerse. Las radiografías de la columna y los gammagramas óseos suelen ser anormales en los pacientes con compresión epidural, pero no son lo suficiente sensibles ni específicos para realizar el diagnóstico definitivo o localizar la lesión. La recomendación actual para la evaluación radiográfica de los pacientes con posible compresión epidural es la resonancia nuclear magnética (IRM) reforzada con gadolinio de toda la columna vertebral. La mielografía también es sensible y específica para detectar compresión epidural, pero es un estudio invasivo y requiere radiólogos experimentados para su interpretación. La IRM de la columna, en especial con adición de gadolinio, es muy sensible, no es invasora es y más útil que la mielografía para detectar metástasis intramedulares. Por lo general no se indica la TC, porque la capacidad de este estudio para evaluar toda la columna con eficacia y la sensibilidad para detectar enfermedad epidural son inferiores a las de la IRM con gadolinio.

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Tratamiento El control de la compresión epidural de la médula se debe iniciar de inmediato, en especial en los pacientes con inicio reciente o progresión de disfunción neurológica. La dexametasona alivia el dolor en muchos pacientes y puede disminuir el edema localizado en el área de compresión. Se ha sugerido una dosis de dexametasona de 24 mg cada seis horas. Independientemente de la dosis elegida, ésta se debe disminuir en forma gradual para reducir la toxicidad por esteroides. La clave del tratamiento es la radioterapia a nivel del sitio de compresión con un margen de tejido normal por arriba y debajo del mismo. La tolerancia de la médula espinal a la radioterapia se relaciona tanto con el tamaño de la fracción como con la dosis total acumulada. Cuando existen metástasis múltiples sincrónicas o metacrónicas se requiere un plan de tratamiento muy cuidadoso para minimizar la necesidad de tratar en forma seriada áreas adyacentes de la médula. La cirugía para la compresión epidural puede aliviar el dolor, detener la progresión de las

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deficiencias neurológicas, estabilizar la columna y proporcionar un diagnóstico tisular de la neoplasia en el paciente sin un tumor primario identificado. Sin embargo, la mayoría de los enfermos con compresión epidural tienen enfermedad diseminada y un riesgo quirúrgico aumentado. Debido a la velocidad de recurrencia local cuando se usa cirugía en forma aislada, se justifica la aplicación de radioterapia local. Es recomendable el tratamiento de la compresión epidural de la médula con un enfoque quirúrgico agresivo, en especial cuando la espina es inestable, existen fracturas patológicas por compresión que causan pinzamiento de la médula por los fragmentos óseos o el tumor fue resistente a la radiación. Sin embargo, la mayoría de los estudios comparativos de cirugía más radioterapia o radioterapia aislada no han demostrado diferencias significativas en el retorno de la función neurológica y de la supervivencia. El paciente típico con una neoplasia conocida y compresión epidural de la médula debe recibir tratamiento inmediato con dexametasona y radioterapia local. Se tomará en cuenta la opción quirúrgica en los enfermos sin diagnóstico histológico inicial de la neoplasia que tienen una columna ósea inestable, cuyos síntomas han progresado durante la radioterapia o han progresado a pesar de la administración de la dosis de radioterapia máxima tolerada.

Metástasis leptomeníngeas Son infrecuentes y se observan sobre todo en los pacientes con cáncer de pulmón, cáncer de mama, melanoma o linfoma.

Diagnóstico Los signos y síntomas de las metástasis leptomeníngeas se pueden referir al cerebro, los pares craneales o la columna. En los pacientes con neoplasias la presencia de signos o síntomas que indican más de una localización dentro del eje craneoespinal deben siempre sugerir la posibilidad de metástasis leptomeníngeas. La cefalea, los cambios en el estado mental, la ataxia, la náusea, el vómito, la diplopía, la paresia facial, la debilidad de los miembros inferiores, las parestesias, la asimetría en los reflejos y el dolor de la columna son especialmente frecuentes. El examen del líquido cefalorraquídeo suele ser anormal y destacan el aumento en los niveles de proteínas y la citología positiva. La pleocitosis en el LCR puede considerarse como una manifestación de afección leptomeníngea en pacientes con leucemia o linfoma. La TC con medio de contraste o la IRM con gadolinio pueden ser anormales, pero son frecuentes los estudios falsos negativos.

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Tratamiento La administración sistémica de quimioterapia suele causar niveles muy bajos de fármacos en el LCR. Sin embargo, se pueden alcanzar con seguridad concentraciones terapéuticas de metotrexato, citarabina y tiotepa en el LCR por medio de la aplicación lumbar o por instilación intraventricular. El uso de reservorios subcutáneos comunicados por un catéter que se inserta en el ventrículo lateral (reservorio de Ommaya) constituye un método seguro y conveniente para administrar la quimioterapia intratecal, además de que permite una distribución uniforme del medicamento en el LCR en muchos pacientes. En la actualidad se dispone de una fórmula de liberación prolongada de citarabina. La citarabina de liberación prolongada se comparó con el metotrexato para el tratamiento intratecal de la meningitis neoplásica y se observó que la primera brinda una mejor respuesta. Se puede administrar radioterapia a los pacientes con metástasis leptomeníngeas que tienen síntomas especialmente severos o en los que el sitio de afección pone en riesgo la función neurológica. La respuesta al tratamiento depende sobre todo del tipo de tumor, el tratamiento previo, la extensión de la enfermedad y la presencia o ausencia de bloqueo en el flujo de LCR. Los pacientes que desarrollan afección leptomeníngea por leucemias, linfomas o cáncer de mama pueden presentar una paliación importante y una mejoría en la supervivencia con el tratamiento inmediato y agresivo. Como en el caso de otras urgencias del SNC, el grado de disfunción neurológica en el momento del inicio del tratamiento predice el grado de mejoría que puede alcanzarse. Sin embargo, en general los pacientes con metástasis leptomeníngeas tienen mal pronóstico.

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URGENCIA INFECTOLÓGICA Neutropenia febril Los pacientes oncológicos presentan una especial susceptibilidad a sufrir infecciones potencialmente graves. Ello depende de diferentes factores de riesgo, como pueden ser la alteración de las barreras cutáneo–mucosas (mucositis y punciones venosas), la malnutrición, las alteraciones de la inmunidad, etc.; sin embargo, el principal factor de riesgo es la presencia de neutropenia. Definiciones 1. Neutropenia: es la cuenta de neutrófilos < 500/mL o un recuento de neutrófilos < 1 000/mL si se espera un descenso por debajo de 500 células/mL. La

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mayor posibilidad de infección se presenta en los pacientes con neutropenia severa o profunda, definida como el conteo absoluto de neutrófilos v 100/mL. 2. Fiebre: una sola determinación de temperatura bucal w 38.3 _C (101 _F) en ausencia de causas ambientales obvias o w 38 _C (100.4 _F) durante al menos una hora.12 Entre 30 y 60% de los pacientes neutropénicos que presentan fiebre tienen una infección establecida u oculta. Algunas veces la única manifestación de infección en ellos es la fiebre. Hay numerosos patrones de fiebre que han se han asociado con varias enfermedades infecciosas y no infecciosas, pero no existen patrones patognomónicos ni tampoco algún grado de fiebre asociado con infecciones específicas en pacientes inmunocomprometidos. Además, quienes están neutropénicos pueden, aunque rara vez, estar afebriles y presentar infecciones locales graves o sistémicas. La fiebre también puede estar suprimida o disminuida por agentes inmunosupresores que sean parte del régimen terapéutico, en especial los corticoides y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Una de las decisiones más importantes con respecto al paciente neutropénico es determinar si la fiebre requiere una evaluación urgente con instauración de terapia antimicrobiana empírica y de amplio espectro. La evaluación inicial del paciente con neutropenia febril tiene el objetivo de determinar si el paciente es candidato a un tratamiento ambulatorio (cuadro 4–1), establecer la calificación de categorización de riesgo del paciente neutropénico (cuadro 4–2) y hacer las indicaciones para el tratamiento por vía oral o endovenoso, con vancomicina como antibioticoterapia empírica inicial. En el interrogatorio se debe obtener información sobre el estado del cáncer subyacente, así como la naturaleza, el ciclo y el curso de quimioterapia recibida. Además, se debe establecer si el paciente está recibiendo antibióticos de manera profiláctica o empírica, corticoides, agentes inmunosupresores (p. ej., ciclosporina y tacrolimus) y factores estimulantes de colonia (p. ej., G–CSF y GM–CSF). También es conveniente investigar sobre los antecedentes de alergias a fármacos, los procesos infecciosos previos y la comorbilidad con enfermedades que pueden aumentar el riesgo de infecciones severas (p. ej., diabetes mellitus e insuficiencia renal crónica). S Se debe realizar un cuidadoso examen físico con particular atención en las áreas que pudiesen ocultar la infección, como la cavidad oral, la faringe, el esófago, los pulmones, la región perineal —incluido el ano—, la piel, los sitios de aspiración de médula ósea, los ojos (fondo del ojo), los sitios de venopunción y catéteres, y el tejido periungueal.12 S Tomar al menos dos muestras de hemocultivos para bacterias y hongos. Si el paciente tiene un catéter endovenoso, se debe tomar al menos una mues-

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ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 4–1. Guía para la selección de pacientes ambulatorios12

Recuento absoluto de neutrófilos > 100 células/mL Recuento absoluto de monocitos > 100 células/mL Radiografía de tórax normal Función renal y hepática normal Duración de la neutropenia < 7 días Resolución esperada de la neutropenia en < 10 días Ausencia de infección en el sitio del catéter endovenoso Evidencia temprana de recuperación de la medula ósea Neoplasia en remisión Pico de temperatura < 39 Ausencia de alteraciones neurológicas y mentales Ausencia de dolor abdominal

Ausencia de comorbilidad (choque, hipoxemia, neumonía, infección de órganos profundos, vómitos o diarrea).

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tra a través del catéter y otra de sangre periférica. En los pacientes con catéteres multilumen se debe obtener un cultivo de cada lumen, identificándolo claramente en la botella del cultivo. La detección de bacteriemia se logra solamente entre 19 y 40% de los pacientes neutropénicos febriles.12 S El examen simple de orina puede ser de utilidad, pero debido a la ausencia de granulocitos, el examen microscópico de la orina puede ser normal en presencia de infección del tracto urinario. El urocultivo está indicado si el paciente presenta síntomas o signos de infección, catéter urinario o uroanálisis anormal.12 S La mayoría de los pacientes con neutropenia febril presentan radiografía de tórax normal. No obstante, la realización de una radiografía de tórax es conveniente aun en ausencia de síntomas respiratorios; hay que evaluar la posiCuadro 4–2. Guía para la identificación de pacientes neutropénicos febriles con bajo riesgo de complicaciones y mortalidad12 Extensión de la enfermedad Sin síntomas Síntomas leves Síntomas moderados Ausencia de hipotensión Ausencia de enfermedad obstructiva pulmonar Tumor sólido o ausencia de infección fúngica Ausencia de deshidratación Paciente ambulatorio al comienzo de la fiebre Edad menor de 60 años

5 5 3 5 4 4 3 3 2

Un índice mayor de 21 indica un bajo riesgo y un índice menor de 20 identifica al paciente de alto riesgo para complicaciones o morbilidad.

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S

S S S

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bilidad de realizar una tomografía de tórax, ya que puede revelar neumonía hasta en 50% de los pacientes.12 El examen de líquido cefalorraquídeo no se recomienda como un procedimiento de rutina, pero puede ser considerado si la infección del sistema nervioso central es sospechada, recordando que la inflamación meníngea y la pleocitosis pueden estar ausentes en los pacientes neutropénicos con meningitis. Solicitar biometría completa y pruebas de funcionamiento hepático y renal como parte del plan de cuidado, así como llevar a cabo una vigilancia de toxicidad por fármacos. En presencia de diarrea las heces deben ser examinadas para toxinas de Clostridium difficile y enteropatógenos. Es importante mencionar que los fluidos o sitios accesibles con infección potencial deben ser aspirados o biopsiados si es posible, aplicándoles a las muestras obtenidas coloraciones específicas para bacterias, micobacterias y hongos.

Las infecciones de partes blandas, las relacionadas con catéteres, las urinarias y la bacteriemia suelen ser las infecciones más comunes en los pacientes neutropénicos febriles. Algunos clínicos creen que, en ausencia de un foco identificable de infección, la fiebre observada dentro de las seis horas posteriores a la administración de un hemoderivado es poco probable que se deba a un origen infeccioso. A pesar de esto, y debido a las dificultades diagnósticas, los episodios febriles que sean temporalmente asociados con la administración de hemoderivados o con la administración de antineoplásicos deben ser considerados potencialmente infecciosos y tratados como tales. Hay una serie de criterios que se asocian con un mayor riesgo de bacteriemia, la cual a veces puede ser la única evidencia de infección, sobre todo en los pacientes neutropénicos: S S S S S S S S S S

Temperatura axilar > 39 _C. Neutrófilos < 100/mm3 y monocitos < 100/mm3. Duración prolongada de la neutropenia (> 7 días). PCR > 90 mg/L. Edad < 2 años. Mucositis, dolor abdominal, vómitos o diarrea. Hipotensión arterial, taquipnea e hipoxemia. Falla renal o hepática. Alteraciones neurológicas o cambios del estado mental. Proceso neoplásico no controlado.

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Las bacterias conforman entre 85 y 90% de los patógenos asociados con fiebre en los pacientes inmunosuprimidos. Una amplia variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas pueden ser responsables de las infecciones. La principal razón para una evaluación rápida y para el uso de antibioticoterapia empírica en el paciente neutropénico febril es el riesgo de infecciones por bacterias gramnegativas, pues éstas tienden a ser más virulentas. Las series recientes muestran que los microorganismos más frecuentes en los pacientes con cáncer incluyen organismos grampositivos (estafilococos coagulasa negativa, enterococos y Staphylococcus aureus), aunque está aumentando la incidencia de bacteriemias por bacterias gramnegativas. En la actualidad algunos patógenos, como el Stenotrophomonas maltophilia, han emergido en algunos hospitales oncológicos como la causa más frecuente de infección por gramnegativos en pacientes neutropénicos, sin dejar de lado otros patógenos, como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae, que son también frecuentes en los pacientes con cáncer. El tratamiento empírico de amplio espectro tradicionalmente puede necesitar la combinación de dos o más antibióticos. Existen aún controversias en relación con el uso de terapia combinada vs. monoterapia; la terapia combinada continúa siendo una alternativa de primera línea en el manejo de pacientes neutropénicos febriles.12 El régimen a escoger depende de muchos factores, entre los que destacan los patrones de sensibilidad institucional, la experiencia institucional e individual, los parámetros clínicos y los costos. También hay ciertas circunstancias, como alergia a fármacos o disfunción de órganos (p. ej., renal y hepática), que pueden limitar el uso de algunos antibióticos. Las recomendaciones de tratamiento de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas para pacientes con neutropenia febril incluyen: S Paciente con bajo riesgo de infección: ciprofloxacino más amoxicilina–clavulanato.12,13 S Paciente con alto riesgo de infección; si se requiere vancomicina se debe administrar: vancomicina + cefepima, o ceftazidima, o imipenem, o meropenem " aminoglucósido. Si la vancomicina no se requiere, se debe administrar monoterapia con cefepima, ceftazidima, imipenem o meropenem. La duoterapia consiste en aminoglucósido + betalactámico antipseudomonas, o cefepima, o ceftazidima, o imipenem, o meropenem. Sin embargo, es importante mencionar que ningún esquema específico, fármaco o combinación de ellos ni ningún periodo de tratamiento puede ser inequívocamente aplicado a todos los pacientes neutropénicos febriles. El manejo de estos pacientes debe ser altamente individualizado. La combinaciones que incluyen quinolonas con betalactámicos o glucopéptidos son una opción para el manejo inicial de pacientes que no han recibido profilaxis con quinolonas.

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La inclusión de vancomicina como terapia empírica inicial es recomendada en los siguientes escenarios: 1. Sospecha clínica de infección severa relacionada con catéteres, por ejemplo, bacteriemia y celulitis. 2. Colonización con neumococos resistentes a penicilinas o cefalosporinas, o Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. 3. Hemocultivo positivo para bacterias grampositivas antes de obtener la identificación final y las pruebas de susceptibilidad. 4. Hipotensión u otra evidencia de afectación cardiovascular. 5. Uso de quimioterapia que produzca daño sustancial en la mucosa e incremente el riesgo de infecciones estreptocócicas causadas por cepas resistentes a la penicilina, como el Streptococcus viridans. 6. Uso profiláctico de quinolonas . El linezolid es un fármaco prometedor para el tratamiento de infecciones por bacterias grampositivas susceptibles y resistentes a fármacos de uso convencional, incluyendo enterococos resistentes a la vancomicina; aunque su asociación con mielosupresión puede limitar su uso en pacientes neutropénicos. La quinupristina–dalfopristina es efectiva contra el Enterococcus faecium resistente a vancomicina. Se requieren al menos de tres a cinco días de tratamiento antibiótico para determinar la eficacia de un régimen inicial. Sin embargo, las condiciones de algunos pacientes pueden deteriorarse en menos de tres días, por lo que se necesita una reevaluación del paciente y del régimen empírico. El tiempo de defervescencia para los pacientes neutropénicos febriles con bajo riesgo es de dos días, mientras que para los pacientes con alto riesgo se precisan de cinco a siete días. Si para el tercer día de tratamiento el paciente está afebril y el agente causal es identificado, el régimen de antibióticos puede ser cambiado si es necesario, pero la cobertura de amplio espectro debe ser mantenida durante más de siete días, hasta que los cultivos sean estériles y el paciente se haya recuperado clínicamente. En caso de que el paciente presente condiciones febriles persistentes después de tres a cinco días de terapia antimicrobiana, sin que se pueda identificar el sitio de infección o el microorganismo, es posible que tenga una infección no bacteriana, una infección bacteriana resistente a los antibióticos usados, la emergencia de una infección secundaria, inadecuados niveles séricos y tisulares del antibiótico, fiebre por fármacos, infección por bacterias deficientes en la pared celular o infección en sitios avasculares, por ejemplo, abscesos y catéteres. Entonces se pueden considerar dos posibilidades de manejo: 1. Cambiar o añadir antibióticos. 2. Añadir fármacos antifúngicos, como anfotericina B, con o sin cambio de los antibióticos.

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Las razones para modificar el tratamiento antibiótico empírico inicial incluyen deterioro de los signos vitales, como presión arterial y ventilación; desarrollo de nuevos focos clínicos de infección o progresión de los ya existentes en presencia de neutropenia continua; persistencia de un patógeno a pesar de la terapia antimicrobiana; patógeno resistente in vitro identificado en el cultivo inicial y en ausencia de mejoría clínica; aislamiento de nuevo patógeno durante la terapia; presencia de nuevos episodios febriles; fiebre inexplicada durante más de cinco días; y efectos secundarios atribuidos a la terapia empírica. La terapia antibiótica debe continuar por un mínimo de siete días o hasta que se demuestre la erradicación del germen en los cultivos, todos los sitios de infección estén resueltos y el paciente este libre de síntomas y signos. La duración de la terapia antibiótica en pacientes neutropénicos febriles afebriles para el tercer día consiste en: S Un conteo absoluto de neutrófilos w 500/mL más ausencia de fiebre por dos días consecutivos: descontinuar el tratamiento. S Dos conteos de neutrófilos < 500/mL para el séptimo día indican bajo riesgo y un buen estado cínico; descontinuar el tratamiento después de cinco a siete días sin fiebre; alto riesgo: continuar antibióticos.12

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Fiebre persistente Ante un conteo absoluto de neutrófilos w 500/mL: descontinuar el tratamiento después de cuatro a cinco días del contaje de neutrófilos w 500/mL; reevaluar dos conteos absolutos de neutrófilos v 500/ mL: continuar durante dos semanas; reevaluar y descontinuar el tratamiento si no hay sitio de infección y la condición del paciente es estable.12 No obstante, la última decisión de continuar o descontinuar una terapia se apoya en varios parámetros clínicos, como el grado de potencial toxicidad del antibiótico, la duración predecible de la neutropenia, la severidad de la infección inicial y la presencia o ausencia de un sitio continuo de infección o de factores de predisposición a infecciones subsecuentes. Infecciones fúngicas y virales Aproximadamente 7% de todos los episodios febriles durante la neutropenia pueden ser atribuidos a hongos. Es importante mencionar que los hongos son la principal causa de muerte en los pacientes febriles con neutropenia refractaria. Estas infecciones son producidas principalmente por mohos y especies de Candida no albicans. Las infecciones graves por Candida tienen opciones terapéuticas, las cuales incluyen anfotericina B14 (considerando las menos tóxicas, pero más costosas preparaciones lipídicas), fluconazol o equinocandinas. La respuesta a estos

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agentes en el paciente neutropénico es subóptima y la recuperación de los neutrófilos es de importancia crítica en el manejo de las infecciones fúngicas sistémicas. Los nuevos antifúngicos, como la caspofungina o el voriconazol, parecen ofrecer buenas alternativas para el tratamiento de los infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles, aunque se requieren estudios adicionales para validar su uso en esta población de pacientes. Ciertos virus pueden causar fiebre en los pacientes inmunocomprometidos, particularmente el virus sincicial respiratorio, el adenovirus, el de parainfluenza y el citomegalovirus. La infección sistémica debida a citomegalovirus es una causa poco común de fiebre en pacientes neutropénicos febriles, con excepción de los que están sometidos a trasplante de médula ósea.

Medidas adicionales La bacteriemia que se desarrolla en los pacientes neutropénicos con catéteres endovenosos puede muchas veces ser tratada sin la remoción del catéter. Sin embargo, en ciertas infecciones bacterianas, como Bacillus spp., Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, enterococo resistente a vancomicina, Acinetobacter o fúngicas (como Candida sp.), es necesario remover el catéter. De igual forma, los catéteres deben ser removidos en pacientes con infección del túnel, sea por bacterias, micobacterias u hongos. El uso de inmunomoduladores, como G–CSF y GM–CSF, son beneficiosos para un subgrupo de pacientes, pero es probable que sean sobreutilizados clínicamente.15 Los factores estimulantes de colonia (G–CSF y GM–CSF) pueden acortar la duración de la neutropenia y acelerar la recuperación, aunque con variable efecto en la incidencia y el impacto de la infección y sin ningún efecto demostrado en la duración de la fiebre y la mortalidad relacionada con infección. La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas y la Sociedad Americana de Oncología Clínica no recomiendan en pacientes neutropénicos con fiebre inexplicada el uso rutinario de factores estimulantes de colonias, aunque se debe considerar su uso en ciertas condiciones, como en pacientes en los que se espera un empeoramiento del cuadro clínico y se predice un periodo largo para la recuperación de la neutropenia. Estas condiciones incluyen neumonías, episodios de hipotensión, celulitis severa o sinusitis, infección fúngica sistémica y disfunción multiorgánica secundaria a sepsis.

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5 Infecciones en diabetes mellitus Marco Montell García, Hugo Zulaica Richard

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Existen varias infecciones que son más comunes en las personas diabéticas y otras casi exclusivas de ellas, ambas con un riesgo elevado de complicaciones. Las alteraciones en la inmunidad, como la quimiotaxis, la adherencia, la fagocitosis y la producción de radicales libres de oxígeno en los polimorfonucleares, son características en este grupo de pacientes, lo cual complica la evolución dada la escasa respuesta al proceso infeccioso por parte del sistema inmunitario, lo cual equivale a poca eficiencia del esquema antimicrobiano. Existen pocos datos sobre la inmunidad humoral, la cual parece encontrarse conservada, aunque un mejor control glucémico mejora la función inmunitaria en los pacientes con diabetes. De igual forma, la microangiopatía dificulta la perfusión y, por lo tanto, la llegada de neutrófilos y antibióticos a los sitios de infección.

VÍAS RESPIRATORIAS Se han documentado una serie de alteraciones estructurales y funcionales a nivel pulmonar en los pacientes diabéticos, como alteraciones en la producción bronquial de moco, neuropatía autonómica con tono vagal alterado (lo cual disminuye la broncodilatación) y fibrosis interseptal, que disminuye las propiedades elásticas del pulmón; todo lo anterior favorece la colonización e infección bacteriana en los pacientes diabéticos. En uno de los metaanálisis más grandes que se han realizado acerca de la neumonía adquirida en la comunidad, el riesgo relativo 61

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para muerte asociada con diabetes fue de 1.3 y se encontró que en los pacientes con diabetes existe una mayor susceptibilidad a neumonías por Staphylococcus aureus y Mycobacterium tuberculosis, así como por coccidioidomicosis, mucormicosis y aspergilosis. También se conoce el incremento de sobreinfección bacteriana por S. aureus de estos pacientes durante epidemias de neumonía por influenza. La presencia de diabetes en un paciente con neumonía es un factor de mal pronóstico, asociado con altos índices de complicaciones y mortalidad. Se recomienda tener un umbral bajo para incrementar la cobertura antimicrobiana a gérmenes poco comunes o resistentes ante la falta de respuesta clínica al esquema inicial después de 72 h, por lo que siempre será importante solicitar una tinción de Gram y un cultivo de expectoración si las condiciones clínicas del paciente lo permiten. Si el estado clínico del paciente se dirige hacia un deterioro rápido y progresivo habrá que considerar estudios de imagen avanzados, como tomografía axial computarizada (TAC) de tórax y broncoscopia diagnóstica.

VÍAS URINARIAS La infección de las vías urinarias representa la infección más común en los pacientes con diabetes, con un riesgo relativo de 1.1 a 1.2 respecto a los pacientes no diabéticos. Además de las alteraciones en la inmunidad celular ya mencionadas se incluyen las concentraciones altas de glucosa en orina que podrían favorecer el crecimiento bacteriano, sirviendo como medio de cultivo; la alteración funcional de la vejiga secundaria a neuropatía diabética con retención urinaria, lo cual favorece el crecimiento bacteriano; y la ya conocida capacidad de algunos microorganismos gramnegativos (Escherichia coli portadoras de fimbrias tipo 1) para adherirse al urotelio de los pacientes diabéticos. El tiempo de evolución de la diabetes mellitus es uno de los factores de riesgo para el desarrollo de infección de las vías urinarias (IVU). Los patógenos aislados con más frecuencia en los pacientes no diabéticos son los microorganismos gramnegativos, de los cuales el más frecuente es el E. coli. Las infecciones urinarias son más severas y se llegan a complicar hasta en 80% de los casos con pielonefritis. Las patologías de la vía urinaria que se presentan con mayor frecuencia en los pacientes con diabetes son:

Bacteriuria asintomática Se define como la presencia de 105 UFC/mL de orina de chorro medio obtenida previa antisepsia genital en una persona en ausencia de síntomas urinarios. La

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prevalencia es mayor en los pacientes con diabetes, en quienes es hasta tres veces mayor en las mujeres que en los hombres. Escherichia coli es la bacteria más aislada. Las pruebas actuales no apoyan el uso de antibióticos para tratamiento de bacteriuria asintomática en pacientes diabéticos, a diferencia de las mujeres embarazadas. Habrá que considerar el tratamiento en pacientes diabéticos con sondeo intermitente o sonda permanente en vejiga neurogénica.

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Pielonefritis enfisematosa o xantogranulomatosa Se caracteriza por la presencia de gas en el parénquima renal, los tejidos perirrenales y el sistema colector. En el caso de la xantogranulomatosa los episodios repetitivos de infección urinaria condicionan una destrucción progresiva e irreversible del parénquima renal con formación de bolsas hidronefróticas aisladas. Aproximadamente 90% de los casos corresponden a pacientes con diabetes; de 50 a 75% son ocasionadas por bacterias gramnegativas, como Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Proteus y Klebsiella. La obstrucción del tracto urinario es un factor de predisposición común. El cuadro clínico característico incluye fiebre, escalofríos, hematuria macroscópica, náusea y dolor en el flanco, que en ocasiones se acompaña por una masa renal palpable con crepitación. La persistencia de fiebre después de 72 h de antibioticoterapia intravenosa o la positividad de los cultivos de sangre (hemocultivos) deben hacer sospechar esta posibilidad. El diagnóstico se establece por la presencia de gas en el parénquima renal o en el espacio perirrenal visto por TAC, ya que las radiografías simples sólo demuestran gas en una tercera parte de los casos. El manejo consiste en hidratación y antibióticos intravenosos de amplio espectro, debido a la posibilidad de microorganismos resistentes o inductores de betalactamasas (E. coli BLES); de acuerdo con la evolución clínica del paciente hacia un estado de sepsis generalizada o choque séptico se deberá considerar la nefrectomía, a pesar de que se asocia con una mayor morbimortalidad en este grupo de pacientes.

Cistitis enfisematosa Se debe sospechar ante la presencia de hematuria macroscópica y neumaturia. La confirmación diagnóstica se hace mediante estudios de imagen que demuestren la presencia de aire en la pared vesical. A diferencia de la pielonefritis enfisematosa, suele tener una buena respuesta a la antibioticoterapia para IVU, sin necesidad de intervención quirúrgica.

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Absceso perinéfrico Representa otra complicación de IVU que tiende a presentarse con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos; se debe sospechar ante la presencia de fiebre durante más de cuatro días a pesar del tratamiento con antibióticos. En 80% de los casos surge como complicación de una IVU ascendente, por lo que las principales bacterias implicadas son las mismas que en una pielonefritis: La infección por Staphylococcus aureus se da por diseminación hematógena, sea por bacteriemia transitoria desde un foco contiguo o a distancia por embolismo séptico, como en el caso de la endocarditis. Los antibióticos sistémicos y el drenaje por punción o quirúrgico son las bases del tratamiento. Los pacientes con diabetes se encuentran también en mayor riesgo de presentar infección de vías urinarias por hongos, especialmente Candida; el espectro de presentación puede ser desde una cistitis, pasando por pielonefritis, pielonefritis enfisematosa y cistitis enfisematosa, hasta absceso perirrenal. La candiduria se asocia con mayor frecuencia con el uso de catéteres o sondas urinarias, pero muchas veces no requiere tratamiento antifúngico y se resuelve con un adecuado control glucémico y el retiro o cambio de la sonda o catéter infectado. El tratamiento de una IVU en pacientes diabéticos deberá basarse en el cultivo de orina; de no contar con éste, se deberá considerar si se trata de una IVU complicada o no complicada con síntomas sistémicos y la posibilidad de un microorganismo resistente. Los antibióticos más apropiados para el manejo de este tipo de infecciones en este grupo de pacientes en particular son las cefalosporinas de tercera generación y las quinolonas; los carbapenémicos y la piperacilina–tazobactam se reservan para los microorganismos multirresistentes y para las complicaciones graves, como la pielonefritis enfisematosa y el absceso perirrenal. El tratamiento de una IVU sin datos de respuesta inflamatoria sistémica deberá durar de 8 a 10 días; en los casos graves con evolución a sepsis o estado de choque se deberán completar entre 14 y 21 días de tratamiento.

COLECISTITIS ENFISEMATOSA Esta patología afecta principalmente a los hombres ancianos hasta 35% de ellos. La presentación clínica es similar a un cuadro clásico de colecistitis, con dolor en el hipocondrio derecho, náusea, vómito, fiebre y en algunos casos crepitación al momento de la palpación en el cuadrante superior derecho, lo cual es un signo de mal pronóstico. El diagnóstico se realiza mediante la demostración radiológica de gas en la pared vesicular, ya sea por radiografía simple, ultrasonido o tomografía computarizada.

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Los principales agentes causales son E. coli, Clostridium perfringens y Bacteroides fragilis. El tratamiento consiste en una colecistectomía de urgencia y antibioticoterapia intravenosa. El esquema antimicrobiano deberá incluir un antibiótico betalactámico + un antibiótico con actividad anaerobicida. La sugerencia de la literatura incluye ampicilina–sulbactam de 3 g IV c/6 h o como alternativas la ceftriaxona de 2 g IV c/24 h + clindamicina de 900 mg IV c/8 h, o metronidazol de 500 mg IV cada 8 h. La mortalidad reportada es de hasta 15 a 25%.

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INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS Se sabe que los pacientes diabéticos presentan una mayor prevalencia de colonización por Staphylococcus. Las infecciones de piel y tejidos blandos más frecuentes en este grupo de pacientes son el impétigo, la forunculosis, la celulitis y la fascitis necrosante. La fascitis necrosante es una infección poco común que afecta la piel, el tejido celular subcutáneo y la fascia superficial del músculo; en los pacientes diabéticos tiende a ser polimicrobiana, con una rápida progresión y una alta morbimortalidad. La fascitis necrosante de la zona perineal se conoce como gangrena de Fournier y es desencadenada por infecciones genitourinarias o trauma. Las bacterias aisladas con mayor frecuencia son los bacilos gramnegativos y anaerobios, como Clostridium y Bacteroides. Las fascitis necrosantes requieren desbridamiento quirúrgico urgente y antibioticoterapia intravenosa con antibióticos de amplio espectro. Uno de los esquemas de antibióticos sugeridos para este padecimiento consiste en ceftriaxona de 2 g IV cada 24 h con clindamicina de 900 mg IV cada ocho horas. Los carbapenémicos y la piperacilina–tazobactam pueden ser considerados de primera elección en pacientes graves con daño extenso tisular y estado de choque.

PIE DIABÉTICO Se puede definir como cualquier infección inframaleolar en una persona con diabetes, lo cual incluye paroniquia, celulitis, abscesos, fascitis necrosante, artritis séptica, tendinitis y osteomielitis. La lesión más común es la úlcera plantar infectada. A la formación de úlceras podálicas en el paciente diabético contribuyen una serie de factores (cuadro 5–1).

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(Capítulo 5)

ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 5–1. Factores contribuyentes a la formación e infección de úlceras podálicas en los pacientes diabéticos

Factor de riesgo

Mecanismo

Neuropatía sensitiva periférica

Neuropatía autonómica periférica

La alteración en la propiocepción lleva a una biomecánica alterada con formación de callos e incremento de presión en algunas zonas, así como deformidad. La falta de sensibilidad a estímulos dolorosos favorece el trauma repetitivo de los tejidos con laceraciones y ulceraciones La ausencia de sudoración provoca una piel seca que se fisura con mayor facilidad

Insuficiencia vascular

Dificulta la cicatrización de tejidos y disminuye la cantidad de neutrófilos que pueden llegar al tejido infectado y la penetración de los antibióticos

Hiperglucemia

Altera la función de los neutrófilos y el proceso de cicatrización

No todas las úlceras se encuentran infectadas en un paciente diabético. El diagnóstico de infección debe ser clínico con base en algunos hallazgos orientadores, como la presencia de secreción purulenta con datos de inflamación, que incluyen eritema, edema, aumento de la temperatura local y dolor. En los intentos por clasificar el pie diabético, uno de los problemas ha sido la falta de estandarización. La clasificación de Wagner ha sido una de las más utilizadas; sin embargo, presenta algunas limitantes, como el hecho de que fue creada con la inclusión de pacientes con insuficiencia vascular, sin considerar las repercusiones sistémicas de la infección. En un intento por tomar en cuenta los diferentes factores que influyen en la decisión terapéutica el consenso internacional del pie diabético ha creado una clasificación que comprende cuatro grados y ha sido designada PEDIS (perfusión, extensión, profundidad —depth—, infección y sensación) (cuadro 5–2). Los principales agentes causales en la infección aguda de una úlcera son los cocos grampositivos —S. aureus y estreptococos betahemolíticos, especialmente del grupo B. Las úlceras crónicas por lo general son polimicrobianas, con aislamientos frecuentes de enterobacterias, enterococos, anaerobios y Pseudomonas aeruginosa. La hospitalización, los procedimientos quirúrgicos previos y en especial la administración de antibióticos de amplio espectro durante un tiempo prolongado predisponen al desarrollo de resistencia como en el caso del Staphylococcus aureus meticilinorresistente (SAMR) y el enterococo resistente a la vancomicina. Los pacientes con diabetes tienen una mayor incidencia de infecciones micóticas, como onicomicosis o tiña pedis, lo cual a su vez, por solución de continuidad de la epidermis, favorece la penetración de bacterias que pueden ocasionar celulitis. Las infecciones micóticas superficiales de la piel son ocasionadas en su mayoría por una especie de hongos llamados tricofitos y deben ser tratadas con antimicóticos tópicos, como el miconazol.

Infecciones en diabetes mellitus

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Cuadro 5–2. Clasificación del pie diabético según el consenso internacional

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Características clínicas de la infección

Gravedad de la infección

Grado PEDIS

Herida sin secreción purulenta o cualquier manifestación de inflamación

No infectada

1

Presencia de w 2 manifestaciones de inflamación (secreción purulenta, eritema, dolor, induración y calor). El área de celulitis se extiende v 2 cm alrededor de la úlcera; la infección se limita a la piel y el tejido subcutáneo sin manifestaciones sistémicas

Leve

2

Infección (como arriba) en un paciente que se encuentra sistémicamente bien y metabólicamente estable, pero que tiene uno o más de las siguientes características: celulitis > 2 cm, compromiso más allá de la fascia superficial, absceso profundo, gangrena, compromiso del músculo, tendón, articulación o hueso Infección en un paciente con toxicidad sistémica o inestabilidad metabólica (fiebre, escalofríos, taquicardia, hipotensión, confusión, acidosis, leucocitosis, hiperglucemia severa o azotemia)

Moderada

3

Severa

4

La toma de cultivos en el pie diabético es de utilidad en la elección del régimen de antibióticos; se debe limpiar y desbridar la lesión antes de la toma. Idealmente el cultivo se realiza de una muestra de tejido o secreción obtenida mediante curetaje. En el caso de úlceras, una vez desbridadas, el cultivo deberá ser tomado con un hisopo y colocado en un medio de gel o líquido para su transportación inmediata al laboratorio. No hay que olvidar solicitar el cultivo anaeróbico, de micobacterias y de hongos en los lugares donde se disponga de él. Parte del manejo integral del paciente diabético con una úlcera infectada es un adecuado control glucémico, ya que esto favorece la cicatrización. En pacientes con infección leve (PEDIS 2) sin problemas de absorción gastrointestinal es posible administrar los antibióticos vía oral, con un espectro relativamente estrecho pero con buena cobertura para los cocos grampositivos. En los casos de infección moderada a severa siempre es recomendable iniciar con antibióticos de amplio espectro; hay que realizar los ajustes en el esquema antimicrobiano con base en los cultivos y la extensión del proceso infeccioso. Las bacterias anaerobias se presentan con baja frecuencia en las infecciones leves y se tiene poca evidencia que apoye la necesidad de utilizar cobertura anaerobicida en estos casos (cuadro 5–3). Con frecuencia es necesario el manejo quirúrgico, el cual puede ir del desbridamiento del tejido necrótico e infectado a la revascularización de la extremidad afectada o a la amputación. La amputación urgente se considera en los pacientes con gangrena húmeda y gran repercusión sistémica con estado de choque.

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(Capítulo 5)

Cuadro 5–3. Recomendación de esquema de antibióticos en pie diabético infectado según la severidad Leve

Moderada

Dicloxacilina Clindamicina Cefalexina Levofloxacino Amoxicilina/clavulanato

Levofloxacino Amoxicilina/clavulanato Ampicilina/sulbactam Linezolid Ceftriaxona Ertapenem Ticarcilina/clavulanato

Severa Piperacilina/tazobactam Imipenem/cilastina Levofloxacino + clindamicina Ceftazidima + vancomicina*

Los antibióticos aquí recomendados se basan en las guías de la IDSA y no se pretende incluir todos los regímenes posibles; es necesario tomar en cuenta los resultados de cultivos, la epidemiología de cada lugar y la respuesta clínica de cada paciente. * En los pacientes en quienes se haya confirmado o se sospeche la presencia de SAMR.

La utilidad del oxígeno hiperbárico como parte del tratamiento del pie diabético es controversial. En algunos estudios, como en la revisión de Cochrane, se demostró que el uso de oxígeno hiperbárico reducía significativamente el riesgo de amputación en los pacientes con pie diabético. Aún son necesarios ensayos clínicos para definir en qué casos y con qué protocolo de tratamiento puede ser de utilidad el oxígeno hiperbárico, el cual no está exento de efectos secundarios. La duración del tratamiento dependerá de la severidad y las características de la infección (cuadro 5–4).

OSTEOMIELITIS EN EL PIE DIABÉTICO Se debe sospechar ante la presencia de una úlcera profunda y extensa, sobre todo las ubicadas sobre alguna prominencia ósea, y una úlcera que no sana después de seis semanas de cuidados adecuados, incluido en esto la liberación de presión. La

Cuadro 5–4. Duración del tratamiento según el grado de severidad del pie diabético Sitio y severidad de la infección Tejidos blandos solamente (leve a severa) Hueso o articulación Sin tejido residual infectado (posterior a amputación) Tejidos blandos residuales infectados Hueso residual infectado (viable) Sin cirugía o hueso residual muerto

Duración del tratamiento 2 a 4 semanas 2 a 5 días 2 a 4 semanas 4 a 6 semanas 3 a 6 meses

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presencia de hueso visible o palpable bajo la úlcera incrementa de forma significativa la posibilidad de osteomielitis. La elevación de marcadores de inflamación, como velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva, orientan de manera indirecta al diagnóstico de osteomielitis. De los diferentes métodos para establecer el diagnóstico de osteomielitis es posible que las radiografías convencionales no muestren cambios significativos en las fases iniciales e incluso hasta pasados 10 a 20 días de la infección, estimando que tienen una sensibilidad de 60% y una especificidad de 80%, aunque la irregularidad de la parte superficial o periostio por debajo de una úlcera deberá considerarse como altamente sugestiva de osteomielitis. La resonancia magnética (RM) constituye el estudio de elección para el diagnóstico de osteomielitis, con una sensibilidad de 90% y una especificidad de 83%. La regla de oro para el diagnóstico es la obtención de un fragmento de tejido óseo para cultivo y estudio histopatológico. Cada caso se debe individualizar, pero en general se comienza con radiografías simples del pie en búsqueda de datos de osteomielitis; es más común encontrar algún dato sugestivo en los pacientes con infecciones crónicas. La RM usualmente no se requiere como primera línea en el diagnóstico, pero en los casos sospechosos si la radiografía inicial no muestra datos de osteomielitis será de gran utilidad, sobre todo con la administración de gadolinio intravenoso. Si la radiografía inicial es normal se recomienda dar tratamiento durante dos semanas en infección de tejidos blandos y repetir la radiografía entre dos y cuatro semanas después; si en la nueva radiografía existe imagen compatible con osteomielitis, se debe brindar tratamiento para la misma. Si la imagen es dudosa sobre el diagnóstico, se puede proceder a alguna de las siguientes estrategias: 1. Realizar una RM o un estudio de medicina nuclear (como segunda opción) que incluya leucocitos marcados con indio 111 o galio; en caso de ser negativos el diagnóstico es poco probable. Si la sospecha es muy alta y estos estudios de imagen no son concluyentes, habrá que considerar la realización de biopsia de hueso para cultivo y estudio histopatológico. 2. Tratamiento empírico: se continúa con la administración de antibióticos por otras dos a cuatro semanas y se realiza una nueva radiografía en busca de algún cambio. La duración mínima del tratamiento antimicrobiano para una osteomielitis debe ser de seis semanas. La decisión del régimen antimicrobiano se deberá basar en los cultivos. Los esquemas de antibióticos de forma empírica se incluyen en el cuadro 5–3. Entre 65 y 80% de los casos de osteomielitis pueden ser curados con antibioticoterapia, sin necesidad de intervención quirúrgica.

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(Capítulo 5)

Sospecha clínica de osteomielitis

¿Radiografía simple con imagen característica? Sí

No

Manejar como osteomielitis

Considerar RM o leucocitos marcados

Sí Imagen sugestiva de osteomielitis No Realizar biopsia de hueso

Manejar como osteomielitis Sí

Cultivo (+) o estudio patológico compatible con osteomielitis

No

Tratar como infección de tejidos blandos y repetir Rx en 2 semanas

Figura 5–1. Algoritmo para el diagnóstico de osteomielitis en el pie diabético.

La duración del tratamiento dependerá de la gravedad y las características de la infección (figura 5–1).

OTITIS EXTERNA MALIGNA Es una infección del conducto auditivo externo y el pabellón auricular. Entre 80 y 90% de los casos se presentan en pacientes con diabetes. Pseudomonas aeruginosa es el agente causal en 98% de los casos. Otros organismos implicados, aunque con menor frecuencia, son Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas cepacia, Staphylococcus epidermidis y rara vez Aspergillus fumigatus. Los síntomas característicos incluyen otalgia con enrojecimiento y aumento de la temperatura local del pabellón auricular afectado, con posible extensión del dolor, eritema e inflamación hacia la articulación temporomandibular, con otorrea y pérdida de la audición; no se presenta fiebre. Dependiendo de la extensión se puede complicar con osteomielitis y con menor frecuencia con meningitis, absceso cerebral o tromboflebitis de seno venoso. A simple vista se aprecia una zona de celulitis extensa y edema del canal auditivo externo, observándose tejido de granulación de tipo polipoide. La resonancia magnética con gadolinio es el estudio de elección para definir el grado de extensión de la infección. El cultivo de secreción puede ayudar a iden-

Infecciones en diabetes mellitus

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tificar el patógeno involucrado y el estudio histopatológico es de gran utilidad para confirmar el diagnóstico y descartar otras posibilidades, como el carcinoma epidermoide. Los antibióticos tópicos no se deben utilizar en estos casos. El tratamiento debe incluir un antibiótico intravenoso que tenga una adecuada cobertura para Pseudomonas. El ciprofloxacino vía oral puede ser una opción para los pacientes ambulatorios, siempre con una estrecha vigilancia. Los carbapenémicos y la piperacilina–tazobactam son de primera elección como antibióticos sistémicos, debido a su cobertura antipseudomonas. Por lo general se recomiendan entre seis y ocho semanas de tratamiento en pacientes con infección severa; se debe valorar si es necesaria la desbridación, por lo que se deberá trabajar en conjunto con el área de otorrinolaringología y neurocirugía en caso de ser necesario algún procedimiento quirúrgico.

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MUCORMICOSIS Es una infección micótica poco frecuente que afecta sobre todo a los pacientes inmunocomprometidos, con una mortalidad de 15 a 34%. La mucormicosis rinocerebral es la forma más común de presentación y hasta en 80% de los casos se desarrolla en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 con descontrol metabólico importante y cetoacidosis. La infección se origina en la mucosa oral o nasal y se extiende rápidamente por invasión vascular hacia la órbita a través de los senos paranasales o del conducto nasolacrimal, pudiendo llegar a tener una extensión intracerebral, con un importante y extenso grado de inflamación y necrosis. Otras presentaciones de mucormicosis son la cutánea, la pulmonar, la gastrointestinal y la diseminada, de las cuales la pulmonar es la que se asocia con mayor frecuencia con diabetes mellitus. La infección es rápidamente progresiva y tiene una alta mortalidad, por lo que un diagnóstico oportuno es fundamental; éste se realiza mediante toma de biopsia de tejido y la demostración de zigomicetos por tinciones en estudio histopatológico o cultivo. El tratamiento consiste en desbridación quirúrgica del tejido afectado y la administración de antifúngicos. La anfotericina B es el fármaco de elección, pues se han reportado tasas de respuesta de aproximadamente 50%; aunque en algunas series el uso de anfotericina liposomal en dosis altas (3 a 5 mg/kg/día) en combinación con una desbridación extensa alcanza porcentajes de éxito de hasta 70%. El posaconazol es el único antifúngico administrado por vía oral que ha demostrado actividad contra la mucormicosis; podría ser de utilidad en casos seleccionados en dosis de 1200 mg/día dividido en tres tomas. El voriconazol se consi-

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dera como factor de riesgo o de predisposición para el desarrollo de infección por Mucor. La duración del tratamiento no está bien definida y debe ser individualizada, tomando en consideración la localización y extensión del proceso infeccioso; hay que tener como guía de la respuesta al tratamiento la negatividad de los cultivos, la resolución radiológica de las lesiones y la corrección del estado cetósico y de la glucemia del paciente.

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6 Nefropatía por medio de contraste Marco Antonio Serrano Traconis, Juan Pablo Herrera

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INTRODUCCIÓN En las últimas dos décadas la tomografía y el cateterismo cardiaco han revolucionado el manejo y el diagnóstico de millones de pacientes. Sus avances en la calidad de imagen, al igual que las posibilidades terapéuticas durante estos procedimientos médicos modificaron la calidad y cantidad de vida. El uso de la tomografía ha crecido exponencialmente en los últimos años, por ejemplo, en EUA se realizaron 3 millones en 1980 y en 1996 se practicaron 62 millones de estudios, pero en la última década esa cifra casi se duplicó, principalmente debido a la facilidad para realizarla y al menor número de efectos adversos y complicaciones que con otros estudios diagnósticos (angiografía, laparotomías, etc.). En cuanto al cateterismo cardiaco hay informes de 404 a 638 procedimientos por cada 100 000 habitantes mayores de 20 años de edad en EUA al inicio de la década de 2000, con un aumento progresivo de este procedimiento esencial como parte de la valoración y para el tratamiento de patologías coronarias. Pero como nada es inocuo en esta vida, el uso de sus principales componentes, como es el medio de contraste yodado, puede ocasionar daño directos a varios órganos del cuerpo, que van desde daño al endotelio hasta depresión cardiaca, entre otras.

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(Capítulo 6)

DEFINICIÓN E INCIDENCIA Vale la pena comentar que la definición usada en distintos estudios varía en gran medida; en algunos se considera un incremento en el valor absoluto de creatinina (Cr), en otros reducción porcentual de la tasa de filtración glomerular o depuración de creatinina, etc., aunque en la mayoría de los estudios realizados hay una elevación de la creatinina sérica mayor de 0.5 mg/dL en las primeras 48 h posteriores a la infusión de contraste intravenoso. La incidencia varía ampliamente según la serie estudiada, pues va desde cero hasta 50%, principalmente en asociación con factores de riesgo en la población analizada; hay de alto, moderado y bajo riesgo; la incidencia está en función del tipo de población, el procedimiento realizado, la cantidad del medio de contraste y el tipo de medio de contraste (hiperosmolar, hipoosmolar o isoosmolar, o bien iónico o no iónico).

Patogénesis En estudios experimentales realizados en diferentes especies se ha demostrado un claro origen multifactorial del problema. Éste se puede dividir en los siguientes mecanismos de daño renal:

Vasoconstricción renal Los estudios en roedores, en los que se ha introducido el flujo renal directamente mediante micropunción, han demostrado que con la infusión de medios de contraste hay liberación de endotelina y adenosina que condiciona vasoconstricción. Lo anterior es especialmente importante en la médula renal y en los vasos rectos, ya que ahí coinciden altos requerimientos de oxígeno por un intenso metabolismo y flujo sanguíneo lento para permitir los mecanismos de concentración y dilución urinaria. La viscosidad del agente utilizado se suma a los mecanismos de daño anteriores. Hay tres tipos de endotelina: ET–1, ET–2 y ET–3, de los cuales el ET–1 tiene el mayor efecto vasoconstrictor. Para que ejerzan su función se tienen que unir a dos tipos de receptores: ETA y ETB (principalmente se encuentran expresados en el tejido renal). En otros estudios se valora el antagonista, el cual no se ha visto que disminuya la incidencia de la falla renal.

Daño tubular S Radicales libres de oxígeno.

Nefropatía por medio de contraste

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Los agentes usados como medio de contraste radiográfico han demostrado toxicidad directa en las células tubulares de modelos tanto en cultivo celular como in vivo. Los mecanismos establecidos son varios, aunque quizá el de mayor relevancia esté relacionado con radicales libres de oxígeno. Por ello se ha propuesto el uso de acetilcisteína como maniobra de prevención. La acetilcisteína es una sustancia con un grupo sulfatril que funciona como un antioxidante potente y agente detoxificante celular. En cuanto a la primera función, la lleva a cabo mediante la neutralización del peróxido de hidrógeno, el ácido hipoclorito y los radicales hidroxilos. En la segunda función aumenta la producción de glutatión. S Daño osmolar. Es importante señalar que algunas publicaciones proponen que el medio de contraste intravenoso promueve la agregación eritrocitaria al causar daño condicionado por la pérdida de agua intracelular al contacto con el medio hiperosmolar, situación que condiciona rigidez de la pared y disminuye la capacidad de poder deformarse al paso por los capilares.

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Tipos de medios de contraste Desde que William Conrad Röentgen descubrió los rayos X en 1895 se han usado los estudios de imagen como método de diagnóstico, por lo que constituyen una piedra angular en la práctica clínica moderna. La vida de los medios de contraste se inició con las experiencias de Heuser, en Argentina, quien inyectó yoduro de potasio para realizar las primeras pielografías en 1919. A partir de 1923, con los trabajos de Osborne, se lanzó el primer medio de contraste, el cual ha sido usado principalmente para la observación de los riñones, la vejiga y el aparato circulatorio. El yodo (cuyo peso atómico es 12) es el único elemento que se ha probado para su uso en forma satisfactoria como medio intravenoso, debido a que es radioopaco. En su combinación con otras moléculas, éstas sirven como transportadoras de yodo disminuyendo la toxicidad de la molécula completa y aumentando su solubilidad. Los medios de contraste pueden ser iónicos o no iónicos. Los primeros son sales de sodio y meglumina que en solución se disuelven en un catión (+), representado por el sodio o la meglumina y el anión (–) responsable del contraste. Los medios no iónicos son unos monómeros donde se sustituye el grupo ácido por otro de suficiente hidrosolubilidad que no se disocia; de esta manera disminuye en parte la osmolaridad y no hay carga eléctrica (con menos efectos adversos). Es importante comentar que la mayoría de los estudios donde se ha analizado la nefropatía por medio de contraste son la diagnóstico cardiovascular, dejando poca información aplicable a otros estudios.

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(Capítulo 6)

En los pacientes con una función renal normal parece que no hay gran ventaja en los estudios realizados con medio de contraste con agentes hiperosmolares. Primera generación Los agentes de primera generación son monómeros iónicos de alta osmolaridad (1 400 mOsm/kg a 1 800 mOsm/kg). Cada molécula se disocia completamente en agua en dos iones (un catión no radioopaco y un anión triiodinado radioopaco). Segunda generación Los agentes tienen características únicas, como una osmolaridad menor a la de la generación anterior (500 mOsm/kg a 850 mOsm/kg); en este grupo se incluyen el iohexol, que es no iónico, y el ioxaglato, que es iónico. Este tipo de contraste es el que se utiliza en la mayoría de los procedimientos debido a su bajo costo, buena tolerancia por parte de los pacientes, disminución de reacciones de hipersensibilidad y menos probabilidad de lesión renal.

Isoosmolar Los agentes más nuevos tratan de igualar la osmolaridad del plasma para evitar el daño, como se comentó. El iodixanol es el primero que se creó con estas características; cuenta con una osmolaridad de 290 mOsm/kg y se usa principalmente en riñones previamente dañados por diabetes u otras patologías. En los metaanálisis con iodixanol se muestra una reducción del riesgo en pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben iohexol, pero no cuando es comparado con otros agentes no iónicos de baja osmolaridad.

PREDICCIÓN DE DAÑO RENAL POR CONTRASTE Se ha intentado dilucidar los factores de riesgo para presentar nefropatía por medio de contraste, con el fin de poder predecir qué pacientes están en más riesgo de presentarla después de un procedimiento; los primeros estudios mostraban que la edad, la diabetes, la enfermedad renal previa y la deshidratación eran los únicos; la mayoría de ellos se realizaron en forma retrospectiva: S Insuficiencia renal previa: en la mayoría de los estudios se ha demostrado como un factor independiente de riesgo, en especial en la angiografía percu-

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tánea. Se documentó que los pacientes con tasa de filtrado glomerular menor de 60 mL/min presentaron una mayor probabilidad de sufrir daño por contraste. La asociación es directamente proporcional, es decir, a mayor grado de insuficiencia renal preexistente, mayor probabilidad de presentar daño por medio de contraste. En este sentido, en un estudio se demostró que las personas con insuficiencia renal leve (creatinina de 1.2 a 1.9 mg/dL) tenían 25% de probabilidades, mientras que en el caso de los pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa (creatinina mayor de 3.0 mg/dL) fue de 30.6%. La reducción de masa renal (riñón único) sin repercusión en la función no se considera un factor de riesgo. S Edad: con el envejecimiento es más frecuente la nefropatía por medio de contraste, lo quizá se deba a que la insuficiencia renal es más prevalente en las personas añosas, aumenta la aterosclerosis y reduce la respuesta a los vasodilatadores. En algunos estudios se ha calificado como un factor de riesgo independiente. S Sexo: los datos publicados son inconsistentes. La evidencia inicial mostró una mayor probabilidad de presentar daño en los pacientes del sexo masculino, mientras que las publicaciones recientes muestran lo contrario. La explicación a lo anterior es multifactorial y quizá se deba a algunos factores, como masa corporal, comorbilidades y diferente función renal. S Diabetes mellitus: en la mayoría de los estudios se ha demostrado como un factor de riesgo independiente. Se ha documentado que el uso de insulina también es un factor de riesgo independiente para la nefropatía por medio de contraste. La duración de la enfermedad y las complicaciones crónicas se han contemplado recientemente como factores de riesgo. Asimismo, un estudio retrospectivo mostró que la hiperglucemia aguda vs. la normoglucemia puede ser un factor adicional. En cuanto a la enfermedad cardiovascular, hay una mayor incidencia de daño por contraste cuando existe insuficiencia cardiaca moderada a severa; es un factor de riesgo independiente que aumenta ante enfermedad aterosclerótica severa, infartos previos o eventos vasculares cerebrales. La hiponatremia, un marcador indirecto de insuficiencia cardiaca, también se ha propuesto como un factor de riesgo, al igual que el uso de digoxina y diuréticos (principalmente de asa). En algunos estudios donde se realizaban estudios de cateterismo la hipertensión también aumentaba la probabilidad de falla renal, lo cual no se ha visto en otros procedimientos. La hipercolesterolemia sólo se ha documentado en un estudio, aunque el uso de estatinas en pacientes con dislipidemia puede reducir el riesgo de nefropatía posterior a la aplicación de medios de contraste intravenosos. La administración de L–arginina puede disminuir el daño en estos pacientes, pero no la D–arginina.

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S Inestabilidad hemodinámica antes del procedimiento: se ha publicado que el infarto, la hipertensión y el uso de balón de contrapulsación aórtica son factores de riesgo. S Nefrotoxinas: pueden aumentar la probabilidad de daño renal; entre ellas están los diuréticos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los inhibidores de ciclooxigenasa 2, los aminoglucósidos y la anfotericina B. El uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina es contradictorio; en pacientes con falla renal previa se ha reportado que ésta puede aumentar. Es importante tener en mente que cuando se inician estos medicamentos se pueden elevar los niveles de creatinina sérica de 10 a 25%. El cisplatino es un antineoplásico que aumenta la probabilidad de falla renal posterior a medio de contraste. S Anemia: un bajo hematócrito es un predictor de falla renal, debido a que aumenta la isquemia renal (baja presión parcial de oxígeno), principalmente con un valor de corte de menor de 41.2% en los hombres y menor de 34.4% en las mujeres. S Hepatopatía: algunos estudios han mostrado que los pacientes con hepatopatía más nefropatía presentan falla renal posterior a la administración de contraste, lo cual no se ha observado en personas que sólo tienen enfermedad en el hígado sin daño glomerular. La cirrosis no es un factor de riesgo per se. S Raza: se han presentado más casos las personas que no son blancas y en las afroamericanas, debido quizá a las comorbilidades que se presentan con más frecuencia en cada uno de estos grupos étnicos. Actualmente no hay datos sólidos que puedan distinguir si hay una mayor presentación de la patología en uno u otro grupo. Recientemente McCullough y col. publicaron en el American Journal of Cardiology, 2006, una escala para predecir la falla renal y el riesgo de diálisis. Ahí se exponen diferentes factores de riesgo que pueden predecir el daño renal. Es importante comentar que en estos modelos sólo se han validado de forma retrospectiva, por lo que es necesario que sean analizados en estudios prospectivos (cuadro 6–1).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La falla renal se instala entre 24 y 48 h después de la exposición al medio de contraste intravenoso. Una gran cantidad de pacientes presentan falla renal oligúrica

Nefropatía por medio de contraste

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ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 6–1.

Factor de riesgo

Puntuación

Hipotensión Balón de propulsión intraaórtica Insuficiencia cardiaca Edad > 75 años Anemia Diabetes Volumen de contraste Creatinina sérica mayor de 1.5 o TFG menor de 60 mL/min Puntuación

1 por cada 100 mL 1 o 2 por TFG de 40 a 60, 4 por TFG de 20 a 40, 6 por TFG menor a 20

Riesgo de nefropatía por medio de contraste

Menor de 5 6 a 10 11 a 16 Más de 16

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5 5 5 4 3 3

7.5% 14.0% 26.1% 57.3%

Riesgo de diálisis 0.04% 0.12% 1.09% 12.6%

o anúrica, con un daño renal leve y reversible, y una mejoría entre tres y cinco días. Clásicamente se han descrito tres fases: inicial, de mantenimiento o meseta, y de recuperación. En la primera fase hay una retención de productos nitrogenados y se puede presentar oliguria; a continuación sigue una meseta en cuanto a los niveles séricos de creatinina y urea, con una mejoría en cuanto a los volúmenes urinarios; al final se ve una recuperación con un incremento progresivo de la filtración glomerular y, por lo tanto, de los productos nitrogenados. Todo lo anterior dependerá principalmente del tamaño de la lesión renal provocada. Algunos pacientes presentan uremia, la cual requiere algún tipo de tratamiento sustitutivo (principalmente en personas con factores de riesgo previos). Algunas series reportan entre 1 y 12% de los que son sometidos a medio de contraste.

Diagnóstico El principal indicio es la elevación de creatinina plasmática. Algunos de los agentes yodados usados como medios de contraste pueden dar falsos positivos en la tira reactiva o con ácido sulfosalicílico para detectar proteinuria, por lo que el mejor método para evaluar esto consiste en la recolección de orina de 24 h.

Diagnóstico diferencial La gama de posibilidades diagnósticas incluye desde patologías previas del riñón que se dejen ver al momento de hacer los exámenes de laboratorio hasta la misma

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enfermedad que llevó al paciente a buscar la ayuda del médico (cardiopatía isquémica, síndromes cardiorrenales, etc.). Es importante tener en mente que hay un grupo de medicamentos que ocasionan daño renal en las personas susceptibles o con comorbilidades. Durante la exploración física en un paciente con cateterismo cardiaco es posible observar datos de ateroembolismo, lo cual podría sugerir que la causa del daño renal es la misma que la de los émbolos de placas de ateroma a la periferia.

Prevención La mayoría de los esfuerzos terapéuticos se han dirigido a la prevención, por lo que se han probado múltiples esquemas con diversos resultados. Como regla general, se deben aplicar universalmente los siguientes conceptos: S Usar otros medios de diagnóstico en la medida de lo posible, como ultrasonido, resonancia magnética o tomografía sin contraste. S Usar volúmenes de medio de contraste en la menor medida posible. S Usar medios de contraste que brinden la calidad para hacer el diagnóstico, pero con menos probabilidad de daño al riñón (isoosmolares). S Evitar la infusión de un nuevo medio contraste en menos de 48 a 72 h.

Hidratación con solución salina a 0.9%. La hidratación es la piedra angular para la prevención de la nefropatía por medio de contraste; se han sometido a estudio la solución salina a 0.9%, la solución salina al medio normal y la solución isotónica con bicarbonato de sodio. En algunos estudios prospectivos se ha podido observar que la hidratación con solución isotónica comparada con salina a 0.45% es más efectiva en la prevención para el daño renal; la solución intravenosa inicia la mañana del estudio y termina un día después a 1 mL/min/kg. El mayor beneficio se observó en los pacientes con diabetes y en quienes recibieron grandes dosis de contraste. La expansión del volumen intravascular con solución salina previene la nefropatía por medio de contraste, haciendo una inhibición de vasopresina–arginina (vía descarga vagal de los mecanorreceptores localizados en las uniones AV y por un efecto directo en la osmolaridad en los núcleos supraaórticos), e incrementa la perfusión medular y la PO2 regional. Debido a los pocos efectos adversos y el potencial beneficio que se ha demostrado en diversos estudios retrospectivos y prospectivos, esta medida de hidratación por vía intravenosa es la mejor medida que se debe poner en práctica en un

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paciente que se sabe que se va someter a un procedimiento con contraste intravenoso.

Hidratación intravenosa con bicarbonato de sodio Se empezó usar debido a que la alcalización puede proteger de los radicales libres. Uno de los principales estudios para la evaluación es el REMEDIAL, el cual incluyó más de 300 pacientes con niveles de Cr mayores de 2.0 mg/dL o tasa de filtrado glomerular menor de 40 mL/min; se analizaron tres medidas preventivas: bicarbonato de sodio más acetilcisteína, solución salina más acetilcisteína y solución salina más acetilcisteína y ácido ascórbico. Todos los pacientes recibieron iodixanol (isoosmolar, agente no iónico); es importante resaltar que cerca de 50% de los sujetos eran diabéticos. La menor incidencia de presentación de nefropatía por medio de contraste se observó en el grupo con administración de bicarbonato de sodio más acetilcisteína, en comparación con hidratación con solución salina más acetilcisteína o más ácido ascórbico. El beneficio del uso de bicarbonato comparado con el de la solución salina no se ha mostrado en estudios más grandes y homogéneos.

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Hidratación oral La mayoría de los estudios llevados a cabo en la actualidad se han hecho con pacientes ambulatorios, por lo que es importante una prevención también en casa, sin tener que dar soluciones intravenosas horas antes y después; se han tomado en cuenta dos aspectos: el de hidratación con agua por vía oral y el de una carga de sodio absorbido también en forma enteral, en comparación con una hidratación con solución salina a una velocidad de 1 mL/kg durante 24 h, con un inicio de 12 h antes del procedimiento. No se encontraron diferencias entre los grupos, aunque se necesita más información al respecto, por lo que los datos se deben tomar con precaución.

N–acetilcisteína Es un tiol con propiedades de antioxidantes y vasodilatadores, por lo que se cree que puede beneficiar a los pacientes con daño renal por medio de contraste. Además, entre sus beneficios se cuenta que es fácil de obtener, es bien tolerado por la mayoría de los pacientes y es relativamente barato. El primer estudio donde se analizó fue en uno que llevaron a cabo Tepel y col. Actualmente hay estudios que recomiendan su uso conjunto con medio de con-

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traste isoosmolar y una hidratación con salina intravenosa. Los metaanálisis han mostrado que se puede lograr una reducción del riesgo de hasta 50%. La dosis estudiada para que genere un impacto en la probabilidad de evitar el daño renal ha sido de 600 mg dos veces al día, pues cuando se compara con 1 200 mg dos veces al día el beneficio es mínimo, además de que con dosis mayores no se obtiene un mejor pronóstico y hasta puede disminuir algo de la protección que puede brindar. En cuanto a la ruta de administración se ha analizado el uso por vías oral e intravenosa; sin embargo, la segunda no ha mostrado un claro beneficio mayor que la enteral, aunque sí se ha observado la presencia de estados anafilactoides en la administración directa a la circulación sistémica.

Diuréticos, manitol y dopamina Pocos estudios han investigado el efecto de los diuréticos; uno de los más importantes se publicó en la New England Journal of Medicine, con el análisis de 78 pacientes con insuficiencia renal crónica estable con creatinina basal de 2.1 +/– 0.6 mg/dL, sometidos a procedimientos cardiovasculares. A un grupo de pacientes se les administró solución salina a 0.45% durante 12 h antes y 12 h después de la angiografía a un flujo de 1 mL/kg/h; otros recibieron solución salina más manitol y otros más recibieron solución salina más furosemida. Los diuréticos se administraron antes de la angiografía. La medición de creatinina se hizo antes del procedimiento y 24 h después de la angiografía. Se definió la presencia de falla renal cuando los niveles de creatinina sérica aumentaron a más de 0.5 mg/dL. Los resultados mostraron que sólo la hidratación con salina a 0.45% brinda mejor protección para evitar la progresión de la lesión renal inducida por el medio de contraste, en comparación con la salina más manitol o furosemida. En otro estudio se evaluaron 50 pacientes con insuficiencia renal crónica con niveles de 2.5 de Cr, sometidos a una coronariografía. En forma aleatorizada se asignaron dopamina en dosis de 2 mg/kg, manitol en dosis de 15 g/dL en solución salina al medio a una velocidad de 100 mL/h o péptido natriurético atrial. La presencia de falla se definió cuando la elevación de creatinina fue de al menos 25% en los pacientes con diabetes y sin diabetes. Los resultados mostraron que la hidratación con solución salina se asoció con 40% de incidencia de disfunción renal. En los que recibieron dopamina, manitol y péptido natriurético atrial se observó una incidencia de 75 a 83% de falla renal en pacientes diabéticos.

Inhibidores de vasoconstricción renal En teoría, los agentes que promueven la vasodilatación pueden ofrecer un beneficio previo a la administración del contraste, ya que éste se ha propuesto como un

Nefropatía por medio de contraste

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mecanismo de lesión. Entre ellos están los que inhiben la adenosina, como la teofilina o la aminofilina, el nifedipino, el captopril, la prostaglandina E, las dosis bajas de dopamina y el fenoldopam. El uso de teofilina con respecto al grupo control mostró en un estudio un ligero beneficio, principalmente en los pacientes de bajo riesgo, a diferencia del dipiridamol, que aumenta el daño, pues es un análogo de la adenosina. Un estudio aleatorizado mostró que el nitrendipino administrado por vía oral es efectivo para la disminución del riesgo de daño en el filtrado glomerular. Esto no se ha confirmado en estudios posteriores con el felodipino o el amlodipino. En el estudio CONTRAST se analizó la efectividad de fenoldopam en una población de pacientes —de los cuales 50% eran diabéticos— a los que se les iba a realizar un procedimiento cardiovascular y tenían insuficiencia renal crónica con una tasa menor de 60 mL/min. En el grupo de fenoldopam no se mostró una reducción en la incidencia de la nefropatía por contraste en comparación con los pacientes que recibieron solución salina al medio normal. Se ha visto que la prevención con misoprostol, un agonista de la prostaglandina E1, atenúa significativamente el descenso de la depuración de creatinina inducido por contraste. Sin embargo, se deben realizar más estudios que apoyen su uso. Los demás inhibidores de la constricción de los vasos renales se deben evaluar en estudios grandes que puedan generar recomendaciones, ya que la literatura relacionada es limítrofe.

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Otros nefrotóxicos Es de vital importancia que en los pacientes en los que se ha encontrado daño renal previo o riesgo de presentar nefropatía secundaria al uso de contraste se evite al máximo la administración de medicamentos que puedan exacerbar la constricción renal, como los AINEs u otros medicamentos que son tóxicos para las nefronas.

Cantidad de medio de contraste El recambio de yodo al día es de 0.0001 g; el almacenamiento en la tiroides es de 0.01 g. Para poder opacificar dos, tres o cuatro arterias se requieren 70 g de yodo en los métodos convencionales, lo que correspondería a un recambio de 700 000 veces más de lo que hace el cuerpo al día. El medio de contraste usado en cantidades masivas se puede convertir en el medicamento con más dosis administradas en un paciente.

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La cantidad de material que puede dañar el riñón es importante; cada 100 mL de contraste se asocian con un incremento de 12% de presentar nefropatía por medio de contraste. Por otro lado, si se excede un volumen determinado para cada paciente en particular, se observa un aumento de 12 veces del riesgo de hemodiálisis, según la siguiente fórmula: 5 mL x [peso (kg)/Crs (μmol/l)] 88.4

Otros Péptido natriurético atrial La anaritida se ha postulado como profilaxis para los pacientes de alto riesgo. En estudios animales se ha mostrado un beneficio que no se ha visto en los seres humanos, a pesar de estudiar grupos de alto riesgo. Ácido ascórbico La vitamina C puede disminuir el daño renal en algunos modelos animales en los que se reproduce isquemia o daño tóxico. En estudios más grandes se ha visto que no aumenta los beneficios en cuanto a la prevención del daño por medio de contraste, en comparación con la solución salina más acetilcisteína. Estatinas Actualmente se ha visto que este tipo de medicamentos ayudan a la protección endotelial, reducen la rigidez de las arterias y disminuyen la inflamación y el estrés oxidativo. No obstante, hay pocos estudios que muestren algún beneficio, por lo que aún no se recomienda su uso. Trimetazidina Es un agente antiisquémico que, además de la protección con solución salina intravenosa, se ha estudiado en pequeños grupos. L–arginina El descubrimiento de la L–arginina–óxido nítrico (desde el inicio de la década pasada) como relajante del endotelio ha sido fundamental en varias patologías

Nefropatía por medio de contraste

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asociadas a constricción de los vasos. Se han realizado múltiples estudios para varias patologías con el fin de aplicar sus beneficios. Con respecto a la nefropatía después del contraste, no se hallaron pruebas de que el tratamiento de L–arginina disminuya el daño causado por el contraste. En un estudio donde se analizaron ratas se observó que la hipercolesterolemia puede agravar la nefropatía ocasionada por contraste. A dichos animales se les administró L–arginina y no D–arginina, y se vio un aumentó del flujo renal, a diferencia de los que recibieron D–arginina, en los cuales se elevaron el FeNa, el FeK y el FeH2O. Es importante señalar que aún no se han demostrado beneficios en estudios grandes.

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Hemodiafiltración profiláctica La remoción inmediata del medio de contraste del torrente circulatorio mediante diversas técnicas es una maniobra que ha sido bien estudiada. Un estudio para conocer la efectividad de la hemodiafiltración en pacientes con alto riesgo de presentar insuficiencia renal por medio de contraste incluyó 114 pacientes con creatinina sérica promedio de 3.0 mg/dL, que fueron sometidos a una coronariografía. Aleatoriamente se les asignó hidratación salina en dosis de 1 mL/kg/h o hemodiafiltración a una velocidad de 1 000 mL/h; ambos con un inicio de cuatro a ocho horas antes del procedimiento y continuación de 18 a 24 h después. Los resultados mostraron que los miembros del grupo que recibieron hemodiafiltración presentaron menos elevación de los niveles séricos de creatinina, así como un menor riesgo de requerir diálisis y una disminución en la mortalidad a un año. Los resultados de este estudio son, en principio, muy alentadores; sin embargo, es indispensable interpretarlos correctamente, ya que se basan en una reducción de la cifra de creatinina para diagnosticar la nefropatía por medio de contraste y su concentración se ve modificada por cualquier procedimiento dialítico. Por otro lado, el tratamiento es sumamente caro y no está exento de riesgos y complicaciones adicionales. Hemodiálisis profiláctica Una pregunta común entre la comunidad médica es: ¿la hemodiálisis profiláctica puede eliminar el medio de contraste? Se ha revisado en más de seis estudios, en los cuales se ha observado que no hay beneficios en los pacientes con niveles de creatinina basal de 2.5 a .0 mg/dL e incluso es posible que esta medida sea dañina. Lo mismo se ha analizado en pacientes con daño renal más severo con una tasa de filtrado glomerular menor de 15 mL/min y creatinina sérica de 4.9 mL/min, mostrando un beneficio principal de disminución del riesgo de hemodiálisis a largo plazo (debido a la remoción del radiocontraste por vía de la diálisis).

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OTROS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO Contraste con gadolinio Para realizar algunos diagnósticos, en la resonancia magnética se debe administrar contraste intravenoso, que en la mayoría de las ocasiones es gadolinio, mientras que en la tomografía se emplea medio de contraste yodado. Los medios de contraste para la resonancia son agentes iones metales paramagnéticos que incrementan la captación de la señal del tejido en T1 y no afecta en T2. Desde hace más de 25 años se comenzó a usar cobre, magnesio y gadolinio, de los cuales el último es el más potente y el que tiene más electrones libres; sin embargo, es el más tóxico, por lo que se debe encapsular. La cinética de estos iones es muy parecida a la de los medios iodados, siendo la vía urinaria su principal vía de eliminación. En la actualidad hay diversas dudas sobre el uso del medio de contraste usado en la resonancia: S En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa puede ocasionar el síndrome de fibrosis nefrogénica sistémica, principalmente con tasas de filtrado glomerular menores de 30 mL/min; no hay reportes con tasas de depuración de creatinina mayores de 60 mL/min, por lo que la mayoría de la literatura en la actualidad sugiere evitar su uso o evaluar el riesgo vs. el beneficio de practicar el estudio o procedimiento. Se ha visto que los pacientes en hemodiálisis pueden presentar este síndrome, en comparación con los que son sometidos a diálisis peritoneal. Los síntomas pueden aparecer en la mayoría de las personas con estas características dentro de los dos meses posteriores a la exposición al gadolinio; su aparición se divide en fases latente, temprana, intermedia y tardía. S Existe la posibilidad de desarrollar nefrotoxicidad, parecida a la de los medios yodados intravenosos. En estudios con gadolinio en bajas dosis no se ha reportado un aumento de la falla renal, pero sí se ha reproducido en estudios animales con dosis mayores de 0.3 mmol/kg.

Contraste con dióxido de carbono Se puede usar solo o con pequeñas cantidades de contraste yodado (ioxaglato) para obtener excelentes imágenes; tiene una nefrotoxicidad mínima, es barato y no es alergénico. Entre sus indicaciones están la estenosis renal en pacientes con insuficiencia renal previa, esto además de gadodiamida.

Nefropatía por medio de contraste

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Sus limitaciones incluyen que no se puede usar para imágenes cerebrovasculares o ante comunicaciones cardiacas de derecha a izquierda, además de que a veces no es bien tolerado por el paciente y no se puede realizar en cualquier centro de imagen.

MEDIO DE CONTRASTE EN PACIENTES EN TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE LA FUNCIÓN RENAL Hemodiálisis El tratamiento con este tipo de sustitución renal remueve del plasma en el medio de contraste isoosmolar y de baja osmolaridad, por lo que los pacientes en hemodiálisis que requieran un procedimiento con la administración de éstos se deben hemodializar posteriormente.

Diálisis peritoneal

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La diálisis peritoneal también puede ser una opción para la remoción del medio de contraste en pacientes que ya estén en este tratamiento. Es importante resaltar que no previene el daño renal, ya que el daño en los riñones se genera en el momento de la inyección intravenosa del medio en pacientes que aún conservan función renal. Si el paciente ya no tiene función renal residual, lo que se beneficia únicamente en los dos procedimientos previos para la remoción del volumen.

Trasplante renal Cuando el paciente ya tiene la fortuna de tener un trasplante de riñón se debe poner toda la atención posible en el cuidado de la masa renal. Antes de realizar cualquier procedimiento hay que asegurarse de los niveles de creatinina, aunque estos pacientes ya tienen un daño previo considerable debido a probables rechazos crónicos, reacciones adversas de inmunosupresiones o enfermedad basal, la cual llevó a la falla renal.

REFERENCIAS 1. Freeman et al.: Am J Cardiol 2002;90:1068–1073.

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7 Endocarditis infecciosa Pamela Garciadiego Fossas, Francisco Moreno Sánchez

EPIDEMIOLOGÍA

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La epidemiología de la endocarditis ha cambiado de forma sustancial en los últimos años; actualmente es más común en los adultos de edad avanzada que en los jóvenes y hay una mayor incidencia de endocarditis asociada con válvula protésica, un aumento de casos con prolapso de válvula mitral y una disminución de casos por enfermedad reumática. Han surgido nuevos factores de predisposición, como válvula protésica, esclerosis degenerativa valvular y administración de drogas intravenosas. Actualmente se ha documentado que el estreptococo ocupa el segundo lugar, dejando al estafilococo como la causa principal de endocarditis infecciosa (EI).

INCIDENCIA La incidencia de endocarditis infecciosa varía de un país a otro, con un reporte de 3 a 10 episodios por cada 100 000 personas al año. La incidencia aumenta conforme la edad, con un pico de 14.5 episodios por cada 100 000 personas entre los 70 y los 80 años de edad al año. La relación hombre–mujer es > 2:1, pero esta mayor proporción de hombres es poco entendida. Sin embargo, las mujeres por lo general presentan un peor pronóstico y es más común que requieran reemplazo valvular que los hombres.

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(Capítulo 7)

TIPOS DE INFECCIÓN EN LA ENDOCARDITIS La endocarditis se divide en cuatro categorías dependiendo del sitio de infección y de la presencia o ausencia de material protésico: 1. 2. 3. 4.

Endocarditis izquierda de válvula nativa. Endocarditis izquierda de válvula protésica. Endocarditis del lado derecho. Endocarditis relacionada con material externo (incluyendo marcapasos y desfibrilador).

De acuerdo con el modo de adquisición se divide en adquirida en la comunidad, nosocomial o por uso de drogas intravenosas.

MICROBIOLOGÍA Dependiendo de los hallazgos microbiológicos la endocarditis se divide en las siguientes categorías: 1. Endocarditis infecciosa con hemocultivos positivos. Esta categoría es la más importante; representa 85% de todas las endocarditis. Los microorganismos causales más frecuentes son estafilococos, estreptococos y enterococos. a. Endocarditis infecciosa por estreptococos y enterococos. Los estreptococos orales (viridans) forman un grupo mixto de microorganismos que incluyen S. sanguis, S. mitis, S. salivarius, S. mutans y Gemella morbillorum. Los microorganismos de este grupo son casi siempre susceptibles a la penicilina G. Los miembros del grupo S. millieri o S. anginosus deben distinguirse, ya que tienden a formar abscesos y causar diseminación hematológica de la infección y por lo general requieren una mayor duración del tratamiento antibiótico. Existen estreptococos con deficiencias nutricionales recientemente reclasificados en otras especies (Abiotropjia y Granulicatella); también se deben distinguir, ya que por lo general son resistentes a la penicilina. Los estreptococos del grupo F del complejo S. bovis y S. equinus incluyen especies comensales del tracto intestinal del hombre; recientemente se ha fusionado su género y se conocen como S. bovis. Por lo general son sensibles a la penicilina G. E. fecales, E. faecium y E. durans son las tres especies de enterococos que causan endocarditis.

Endocarditis infecciosa

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b. Endocarditis infecciosa por estafilococo. Las endocarditis infecciosas en las válvulas nativas son secundarias a S. aureus, que en la mayoría de los casos es susceptible a la oxacilina, sobre todo en las endocarditis adquiridas en la comunidad. En cambio, las endocarditis de válvulas protésicas son causadas más comúnmente por estafilococo coagulasa negativo con resistencia a la oxacilina. 2. Endocarditis infecciosa con cultivos negativos por tratamiento previo con antibióticos. Esta situación surge en pacientes que recibieron antibióticos por fiebre inexplicable antes de la toma de hemocultivos y en los pacientes en quienes el diagnóstico de endocarditis no fue considerado. Usualmente el diagnóstico se sospecha una vez que la fiebre recurre al descontinuar los antibióticos. Los hemocultivos pueden permanecer negativos muchos días después de descontinuar los antibióticos; los agentes causales más frecuentes son estreptococos orales y estafilococo coagulasa negativo. 3. Endocarditis infecciosa frecuentemente asociada con hemocultivos negativos. Por lo general es secundaria a organismos fastidiosos, como estreptococos con variante nutricional, bacilos gramnegativos del grupo HACEK (Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus, A. influenzae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae y K. denitrificans), Brucella y hongos. 4. Endocarditis infecciosa asociada con hemocultivos persistentemente negativos. Es causada por bacterias intracelulares, como Coxiella burnetii, Bartonella, Chlamydia y Tropheryma whipplei. Es la causa de 5% de todos los casos de endocarditis. El diagnóstico en estos casos se realiza por serología, cultivo celular o amplificación de genes.

FISIOPATOLOGÍA El endotelio normal valvular es resistente a colonización e infección por bacterias circulantes. Sin embargo, la disrupción mecánica del endotelio resulta en exposición de proteínas de matriz extracelular, producción de factor tisular y depósito de fibrina y plaquetas como proceso de cicatrización normal. Dicha endocarditis trombótica no bacteriana facilita la adherencia de bacterias. El daño endotelial resulta de lesiones mecánicas provocadas por flujos sanguíneos turbulentos, electrodos, catéteres, inflamación o cambios degenerativos. La inflamación endotelial sin lesión valvular también puede promover la endocarditis infecciosa. La inflamación local provoca que las células endoteliales expresen integrinas de la familia beta1 (b1). Las integrinas son proteínas trans-

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membrana que pueden conectar determinantes extracelulares al citoesqueleto celular. Las integrinas de la familia ß1 unen fibronectina circulante a la superficie endotelial, mientras que el S. aureus y otros patógenos poseen proteínas de unión a fibronectina en su superficie. Por lo tanto, las células endoteliales activadas unen fibronectina y proveen una superficie de adhesión para el estafilococo circulante. Una vez adherido, el S. aureus desencadena su internalización activa a las células endoteliales valvulares, pudiendo persistir y escapar de las defensas del huésped y antibióticos, por lo que se multiplican y diseminan.

MEDIDAS PREVENTIVAS Las guías recientes de la Sociedad Cardiovascular de Europa reevaluaron la existencia de evidencia científica en este campo y llegaron a cuatro conclusiones: 1. La evidencia actual no soporta el uso extenso de profilaxis antibiótica recomendada en guías previas. 2. La profilaxis se debe limitar a pacientes de alto riesgo (pacientes con la mayor incidencia de EI o mayor riesgo de consecuencias adversas por la EI). 3. Las indicaciones para la profilaxis antibiótica para endocarditis se debe reducir, en comparación con las recomendaciones previas. 4. La higiene oral y la revisión dental regulares son de importancia particular para la prevención de endocarditis infecciosa. Por lo tanto las recomendaciones actuales sobre la profilaxis se plantean solamente en pacientes con condiciones cardiacas de alto riesgo para endocarditis infecciosa, los cuales se someten a procedimientos de alto riesgo. A continuación se muestran dos cuadros donde se describen las condiciones para determinar a un paciente de alto riesgo y evaluar los procedimientos de alto riesgo (cuadros 7–1 y 7–2).

ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 7–1. Pacientes de alto riesgo para endocarditis infecciosa

Pacientes con válvula protésica o material protésico usado para reparación de válvula cardiaca Pacientes con endocarditis infecciosa previa Pacientes con enfermedad cardiaca congénita a. Enfermedad congénita cardiaca cianótica sin reparación quirúrgica o con defectos residuales, conductos o cortocircuitos paliativos

b. Enfermedad congénita cardiaca con reparación completa con material protésico, sea colocado por cirugía o percutáneo, hasta seis meses después del procedimiento c. Cuando un defecto residual persiste en el sitio de implantación del material protésico por cirugía o técnica percutánea

Endocarditis infecciosa

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Cuadro 7–2. Procedimientos y riesgo para endocarditis infecciosa 1. Procedimiento dental La profilaxis antibiótica se debe considerar únicamente en procedimientos dentales que requieren manipulación de la región gingival y periapical de los dientes, o perforación de la mucosa oral. El tratamiento antibiótico profiláctico debe estar dirigido principalmente contra estreptococos orales. Las fluroquinolonas y los glucopéptidos no se recomiendan, dado el alto riesgo de inducción de resistencia y su eficacia poco clara No se recomienda la profilaxis en inyecciones para anestesia local en tejido no infectado, retiro de suturas, rayos X dentales, colocación o ajuste de frenos o piezas dentales

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2. Procedimiento en el tracto respiratorio Los pacientes de alto riesgo que se harán un procedimiento respiratorio para tratar una infección (p. ej., drenar un absceso) deben recibir antibióticos, como penicilina antiestafilococo o cefalosporina 3. Procedimientos gastrointestinales o urogenitales Es razonable brindar profilaxis en casos de infección establecida. Los antibióticos deben cubrir los enterococos (ampicilina, amoxicilina o vancomicina). La vancomicina se debe administrar en pacientes que no toleran los betalactámicos No se recomienda la profilaxis en gastroscopia, colonoscopia, cistoscopia o ecocardiograma transesofágico 4. Procedimientos en tejidos blandos y piel Procedimientos dermatológicos o musculocutáneos: en pacientes de alto riesgo se indica la profilaxis si se trata de procedimientos para drenar abscesos. Se debe dirigir contra estafilococos y estreptococos (betahemolíticos). La vancomicina y la clindamicina se deben usar en pacientes alérgicos a los betalactámicos Piercing o tatuaje: actualmente no existen datos sobre la incidencia de endocarditis infecciosa posterior a estos procedimientos ni de la eficacia de los antibióticos para prevenirla. Se debe educar a los pacientes de alto riesgo para evitar estos procedimientos. Si aún así se realizan, se debe hacer bajo condiciones estrictamente estériles; la profilaxis antibiótica no se recomienda 5. Cirugía cardiaca o vascular En pacientes a los que se les colocará implante o válvula protésica o intravascular se debe considerar la profilaxis perioperatoria, dado el alto riesgo y la evolución desfavorable en presencia de infección. Los microorganismos más frecuentes en infecciones tempranas de la válvula protésica (< 1 año posterior a la cirugía) son el estafilococo coagulasa negativo y el S. aureus. La profilaxis se debe iniciar inmediatamente antes del procedimiento y repetirla si el procedimiento es prolongado y terminarla 48 h después

Profilaxis recomendada para procedimientos de alto riesgo 1. Procedimientos dentales o del tracto respiratorio superior: Situación

Antibiótico

Dosis

No alergia a la penicilina Alergia a la penicilina

Amoxicilina o ampicilina Clindamicina

2 g VO o IV 600 mg vía oral o IV

2. Procedimientos genitourinarios o gastrointestinales: se debe dar profilaxis con amoxicilina o ampicilina en dosis de 2 g VO o IV a los pacientes alérgicos a la vancomicina.

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(Capítulo 7)

3. Piel y tejido musculosquelético: se debe administrar penicilina antiestreptococo o cefalosporina. En los pacientes alérgicos a los betalactámicos se debe emplear clindamicina o vancomicina.

DIAGNÓSTICO Hallazgos clínicos La historia clínica en los pacientes con endocarditis infecciosa varía de acuerdo con el microorganismo causante, la presencia o ausencia de enfermedad cardiaca preexistente y el modo de presentación. Se debe sospechar esta entidad en cualquiera de las siguientes situaciones: 1. 2. 3. 4.

Nuevo soplo cardiaco. Eventos embólicos de origen desconocido. Sepsis de origen desconocido. Fiebre asociada con: S Material protésico intracardiaco. S Historia previa de endocarditis. S Enfermedad cardiaca congénita o valvular previa. S Otras condiciones que predisponen a endocarditis (uso de drogas IV, estados de inmunocompromiso). S Intervención reciente y predisposición con bacteriemia asociada. S Evidencia de falla cardiaca congestiva. S Nuevas alteraciones en el sistema de conducción. S Cultivos positivos con organismos causales típicos o serología positiva para fiebre Q crónica. S Fenómenos vasculares o inmunitarios: eventos embólicos, manchas de Roth (lesiones hemorrágicas edematosas y exudativas en la retina), hemorragias en astilla, lesiones de Janeway (lesiones eritematosas no dolorosas maculares que se blanquean durante la digitopresión en las palmas de las manos y las plantas de los pies) y nódulos de Osler (nódulos dolorosos, violáceos en los pulpejos de los dedos de las manos y los pies; se observa con más frecuencia en los casos de endocarditis subaguda). S Signos y síntomas neurológicos focales o no específicos. S Evidencia de infiltración o émbolos pulmonares (por endocarditis derecha). S Abscesos periféricos (renales, esplénicos, cerebrales y vertebrales) de causa desconocida.

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Mas de 90% de los pacientes presentan fiebre, frecuentemente asociada a los síntomas sistémicos, como escalofríos, anorexia y pérdida de peso. Los soplos cardiacos se presentan en más de 85% de los pacientes. Los estigmas típicos de endocarditis actualmente son poco frecuentes, ya que por lo general la endocarditis se detecta en etapas tempranas. Sin embargo, los fenómenos inmunitarios y vasculares, como manchas de Roth, hemorragias en astilla y glomerulonefritis, aún son frecuentes. Los émbolos al sistema nervioso central, los pulmones o el bazo ocurren en 30% de los pacientes. En los pacientes de edad avanzada o inmunocomprometidos es común la presentación atípica; es menos frecuente la fiebre, por lo que en estos pacientes se requiere un alto índice de sospecha.

Pruebas de laboratorio Mediante pruebas de laboratorio se puede documentar un aumento de la proteína C reactiva, la velocidad de sedimentación globular, la leucocitosis, la anemia, la hiperglobulinemia, las crioglobulinas, los complejos inmunitarios circulantes, la hipocomplementemia, la elevación de factor reumatoide y los falsos positivos para pruebas serológicas de sífilis. La mayoría de los pacientes tienen un examen general de orina patológico, con hematuria microscópica, proteinuria y piuria. Cada uno de estos hallazgos carece de especificidad; sin embargo, la presencia de cilindros eritrocíticos generalmente es indicativa de glomerulonefritis.

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Electrocardiograma Se recomienda un electrocardiograma como parte de la valoración inicial de todos los pacientes con sospecha de endocarditis, a pesar de que este estudio rara vez muestra hallazgos diagnósticos de esta entidad. La presencia de cambios sugestivos de isquemia o infarto provee datos de la probable presencia de émbolos en la circulación coronaria. Además, la presencia o nueva aparición de bloqueo cardiaco o retraso en la conducción provee información sobre la extensión de la infección al anillo valvular y el septum adyacente.

Ecocardiograma El ecocardiograma se debe realizar en cuanto se sospeche la presencia de endocarditis infecciosa. Existen tres hallazgos ecocardiográficos que constituyen criterios mayores en el diagnóstico de endocarditis infecciosa: vegetación, absceso y nueva dehiscencia de una válvula protésica.

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(Capítulo 7)

La sensibilidad del ecocardiograma transtorácico varía de 40 a 63% y la del transesofágico de 90 a 100%. La identificación de las vegetaciones se puede dificultar ante la presencia de lesiones preexistente severas (prolapso de la válvula mitral, lesiones degenerativas calcificadas y válvulas protésicas) o si la vegetación es muy pequeña (< 2 mm). Las lesiones que semejan vegetaciones se pueden observar en la enfermedad valvular mixomatosa, el lupus sistémico (lesiones de Libman–Sacks), la enfermedad reumatoidea, el síndrome antifosfolípidos primario, el trombo valvular, la malignidad avanzada (endocarditis marántica) y la ruptura de cuerdas, o en asociación con tumores intracardiacos (fibroelastomata). Los abscesos pequeños también pueden ser difíciles de visualizar, en especial en etapas tempranas, en el periodo posoperatorio y ante la presencia de material protésico. En los casos en los que el examen inicial fue negativo se debe repetir el ecocardiograma transtorácico o transesofágico entre 7 y 10 días después si el nivel de sospecha aún es alto, o inclusive antes en casos de infección por S. aureus. Se debe realizar un ecocardiograma a manera de seguimiento para monitorear las complicaciones y la respuesta al tratamiento. En el caso de la tomografía, la resonancia, el ecocardiograma tridimensional o la PET aún se necesitan más estudios para determinar su uso en esta patología. La TAC de alta definición recientemente ha demostrado buenos resultados en las anormalidades valvulares, en especial extensión perivalvular de abscesos o seudoaneurismas.

Diagnóstico microbiológico 1. Hemocultivos: son la piedra angular del diagnóstico y proveen la susceptibilidad de la bacteria a los antibióticos. Se requieren tres muestras (incluyendo por lo menos uno aeróbico y uno anaeróbico), cada una con 10 mL de sangre obtenida de vena periférica con técnica estéril. La muestra de catéter central se debe evitar, debido al riesgo a contaminantes (falsos positivos y típico estafilococo) y mala interpretación. S Es importante la toma de cultivos antes del inicio del antibiótico. S En la endocarditis infecciosa la bacteriemia casi es constante, lo cual tiene dos implicaciones: no hay razón para retrasar la toma de hemocultivos a que coincida con picos de fiebre; casi todos los hemocultivos son positivos. S Se deben cultivar tanto en medio aerobio como anaerobio para poder detectar los microorganismos poco comunes, como Bacteroides y Clostridium. Cuando los cultivos permanecen negativos por cinco días se deben resembrar en agar chocolate, lo cual puede brindar pruebas de un organismo fastidioso.

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Endocarditis infecciosa

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2. Cultivos negativos en endocarditis y organismos atípicos: la endocarditis de cultivos negativos ocurre entre 2.5 y 31% de todos los casos, lo cual retrasa el diagnóstico y el tratamiento, con un impacto profundo en la evolución clínica. S La endocarditis de cultivos negativos se genera con más frecuencia de manera secundaria a la administración de antibióticos previos. Otra causa puede ser por microorganismos fastidiosos con proliferación limitada en cultivos convencionales. Estos organismos son particularmente comunes en los pacientes con válvulas protésicas, líneas intravenosas, marcapasos, falla renal y estados de inmunocompromiso. 3. Técnicas histológicas e inmunitarias: el análisis patológico de tejido valvular resecado o de fragmentos embólicos constituye la regla de oro para el diagnóstico. S Coxiella burnetii y las especies de Bartonella se pueden detectar fácilmente en pruebas serológicas mediante la técnica de ELISA. 4. Técnicas biológicas moleculares: la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite la detección rápida y confiable de agentes fastidiosos y no cultivables. La técnica se ha validado únicamente con el uso de tejido valvular. Aunque existen varias ventajas, incluida sensibilidad extrema, hay limitaciones, como la falta de aplicación en muestras serológicas, el riesgo de contaminación, los falsos negativos secundarios a la presencia de inhibidores de PCR en muestras clínicas, la falta de habilidad para proveer información en cuanto a la sensibilidad bacteriana y la persistencia de positividad a pesar de la remisión clínica. La presencia de PCR positivo en el momento del examen patológico del tejido valvular no es sinónimo de falla al tratamiento, a menos que los cultivos de la válvula sean positivos. Los avances actuales, incluyendo el PCR en tiempo real, cubren varias de estas deficiencias, pero los resultados aún requieren una interpretación cuidadosa por parte del especialista.

Criterios diagnósticos Los criterios de Duke, basados en hallazgos clínicos, ecocardiográficos y microbiológicos, proveen altas sensibilidad y especificidad (alrededor de 80%) para el diagnóstico de endocarditis infecciosa. Los análisis recientes reconocen el papel de la fiebre Q (zoonosis a nivel mundial causada por Coxiella burnetii), la prevalencia aumentada de infección por estafilococo y el uso extenso del ecocardiograma transesofágico, por lo que se proponen para el diagnóstico los criterios de Duke modificados (cuadro 7–3).

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(Capítulo 7)

Cuadro 7–3. Criterios de Duke modificados Criterios mayores 1. Hemocultivos positivos: Microorganismos típicos de endocarditis de dos hemocultivos separados en ausencia de foco primario: S. viridans, S. bovis, grupo HACEK y enterococo adquirido en la comunidad Microorganismos de cultivos persistentemente positivos: Por lo menos dos hemocultivos positivos con al menos 12 h de separación o 3 o > 4 hemocultivos separados (con la primera y la última prueba por lo menos con 1 hora de separación) Hemocultivo único positivo para Coxiella burnetii o IgG título > 1:800 2. Evidencia de daño miocárdico: Ecocardiografía positiva para endocarditis: vegetación, absceso, nueva dehiscencia parcial de válvula protésica Nueva regurgitación valvular Criterios menores 1. Predisposición: condición cardiaca predisponente, uso de drogas IV 2. Fiebre: temperatura > 38 _C 3. Fenómenos vasculares: émbolos arteriales mayores, infartos pulmonares sépticos, aneurismas micóticos, hemorragias intracraneales, hemorragias conjuntivales y lesiones de Janeway 4. Fenómenos inmunitarios: glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth y factor reumatoide 5. Evidencia microbiológica: cultivos positivos pero que no cumplen con los criterios mayores o evidencia serológica de infección activa con organismos probables de endocarditis infecciosa Diagnóstico definitivo en presencia de dos criterios mayores o uno mayor y tres menores, o cinco criterios menores

Diagnóstico probable en presencia de un criterio mayor y un criterio menor o tres criterios menores

Tratamiento Tratamiento empírico Se debe comenzar cuanto antes, previo a tres muestras de hemocultivos separados por intervalos de 30 min. La elección del antibiótico depende de las siguientes consideraciones: a. Si el paciente ha recibido o no antibióticos de manera previa. b. Si la infección afecta una válvula nativa o una válvula protésica. c. Conocimiento de la epidemiología local, en especial de resistencia a antibióticos. En el cuadro 7–4 se describen los tratamientos con base en lo anterior. Para endocarditis de válvula nativa y protésica tardía se debe dar cobertura contra estafilo-

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Cuadro 7–4. Antibiótico Válvula nativa Ampicilina–sulbactam o amoxicilina–clavui ili l lanato, + gentamicina Vancomicina + gentamicina + ciprofloxacino i fl i

Dosis y vía de administración

Duración

12 g/día IV divididos en 4 dosis

4 a 6 semanas

12 g/día IV divididos en 4 dosis

4 a 6 semanas

Comentarios

3 mg/kg/día IV o IM divididos en 2 o 3 dosis 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis

4 a 6 semanas

Para pacientes que no toleran los betalactámicos

3 mg/kg/día IV o IM divididos en 2 o 3 dosis

4 a 6 semanas

1 000 mg/día VO en dos dosis u 800 mg/día IV divididos en 2 dosis

4 a 6 semanas

El ciprofloxacino no es activo contra la Bartonella sp., por lo que si ésta se sospecha, será necesario agregar doxiciclina

Válvula protésica (< 12 meses posteriores a la cirugía) Vancomicina + 30 mg/kg/día IV divididos 6 semanas gentamicina + en 2 dosis rifampicina if i i 3 mg/kg/día IV o IM dividi- 2 semanas dos en 2 o 3 dosis Válvula protésica (> 12 meses posteriores a la cirugía) El tratamiento es el mismo que para la válvula nativa.

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1 200 mg/día VO divididos en 2 dosis

coco, estreptococo, grupo HACEK y Bartonella sp. En endocarditis en válvula protésica temprana se deben cubrir el estafilococo meticilinorresistente y los patógenos gramnegativos del grupo no HACEK. Tratamiento dirigido 1. Estreptococo oral (cuadro 7–5). 2. Estafilococo (cuadro 7–6). 3. Enterococo (cuadro7–7). 4. Otros patógenos (cuadro7–8). 5. Hongos. Son más frecuentes en los pacientes con endocarditis en la válvula protésica, inmunocomprometidos o que usan drogas IV. Candida sp. y Aspergillus sp. son los más frecuentes. Se ha reportado una mortalidad de hasta 50% y el tratamiento requiere la administración de antifúngicos y cirugía.

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(Capítulo 7)

Cuadro 7–5. Antibiótico

Dosis y vía de administración

Cepas sensibles a la penicilina (MIC < 0.125 mg/L) Penicilina G o amoxicilina o 12 a 18 millones de U/día IV divididas en 6 dosis oceftriaxona f i 100 a 200 mg/kg/día IV divididos en 4 a 6 dosis 2 g/día IV o IM en 1 dosis Pacientes alérgicos a los betalactámicos Vancomicina 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis Cepas resistentes a penicilina Penicilina G o amoxicilina + 24 millones de U/día IV divididas en 6 dosis gentamicina i i 200 mg/kg/día IV divididos en 4 a 6 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 1 dosis En pacientes alérgicos a los betalactámicos y con cepas resistentes Vancomicina + gentamicina 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 1 dosis

Duración 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas 2 semanas 4 semanas 2 semanas

La mayoría de los casos son tratados con anfotericina B con azoles o sin ellos; recientemente se han reportado buenos resultados con la administración de caspofungina.

Complicaciones 1. Falla cardiaca. La insuficiencia cardiaca es la complicación más usual en endocarditis y representa la indicación más común para cirugía. Se observa Cuadro 7–6. Antibiótico

Dosis y vía de administración

Duración

Válvula nativa: estafilococo susceptible o resistente a la meticilina Oxacilina + gentamicina 12 g/día IV divididos en 4 a 6 dosis 4 a 6 semanas 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis 3 a 5 días Pacientes alérgicos a la penicilina o resistentes a la meticilina Vancomicina + gentamicina 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis 4 a 6 semanas 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis 3 a 5 días Válvula protésica: estafilococo susceptible a la meticilina 12 g/día IV divididos en 4 a 6 dosis ≥ 6 semanas Oxacilina + rifampicina + gentamicina i i 1 200 mg/día IV o VO en dos dosis ≥ 6 semanas 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis 2 semanas Válvula protésica, pacientes resistentes a la penicilina o con estafilococo resistente ≥ 6 semanas Vancomicina + rifampicina + 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis gentamicina i i 1 200 mg/día IV o VO en dos dosis ≥ 6 semanas 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis 2 semanas

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Cuadro 7–7. Antibiótico

Dosis y vía de administración

Cepas sensibles a los betalactámicos Amoxicilina+gentamicina o 200 mg/kg/día IV divididos en 4 a 6 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis Ampicilina+gentamicina o 200 mg/kg/día IV divididos en 4 a 6 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis Vancomicina+gentamicina 30 mg/kg/día IV divididos en 2 dosis 3 mg/kg/día IV o IM en 2 o 3 dosis

Duración 4 a 6 semanas 4 a 6 semanas 4 a 6 semanas 4 a 6 semanas 6 semanas 6 semanas

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en 50 a 60% de los casos y es más frecuente en la endocarditis que afecta la válvula aórtica. Puede ser provocada por insuficiencia aórtica o mitral severa, fístula intracardiaca u obstrucción valvular. S La presentación clínica incluye disnea severa, edema pulmonar y choque cardiogénico. Es necesario realizar un ecocardiograma transtorácico para la evaluación inicial. S La cirugía se debe de realizar de forma urgente en el caso de edema agudo de pulmón o choque cardiogénico resistente. 2. Infección persistente. La fiebre persistente es un problema que se observa de forma frecuente durante el tratamiento de la endocarditis infecciosa. Por lo general la temperatura se normaliza entre 5 y 10 días posteriores al inicio de antibióticos adecuados. La fiebre persistente puede ser secundaria a varios factores, incluyendo antibiótico inadecuado, resistencia de los microorganismos, líneas IV infectadas, infección local no controlada, complicaciones embólicas o sitios extracardiacos de infección y reacción adversa al Cuadro 7–8. Patógeno

Tratamiento

Brucella sp. Coxiella burnetii

Doxiciclina 200 mg/día + cotrimoxazol 960 mg/día > 3 meses VO Doxiciclina 200 mg/día + hidroxicloroquina 200 a 600 mg/día VO o doxiciclina 200 mg/día + quinolona VO > 18 meses

Bartonella

Ceftriaxona 2 g/día o ampicilina 12 g/día IV, o doxiciclina 200 mg/día VO por 6 semanas + gentamicina 3 mg/día IV por 3 semanas

Legionella

Eritromicina 3 g/día IV por 2 semanas; posteriormente VO por 4 semanas + rifampicina 300 a 1 200 mg/día o ciprofloxacino 1.5 g/día VO por 6 semanas Flouroquinolonas > 6 meses Cotrimoxazol Penicilina G 1.2 millones de U/día + estreptomicina 1 g/día IV por 2 semanas, y posteriormente cotrimoxazol VO por 1 año, o doxiciclina 200 mg/día + hidroxicloroquina 200 a 600 mg/día VO > 18 meses

Mycoplasma Tropheryma whipplei

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(Capítulo 7)

antibiótico. El manejo de la fiebre persistente incluye reemplazo de líneas IV, hemocultivos, ecocardiograma y búsqueda de focos infecciosos intracardiacos y extracardiacos. 3. Extensión perivalvular. Es la causa más frecuente de infección no controlada en endocarditis infecciosa y se asocia con un escaso pronóstico y un alto riesgo de manejo quirúrgico. Las complicaciones perivalvulares incluyen absceso, seudoaneurisma y fístula. S La incidencia reportada de abscesos perivalvulares puede ser de 30 a 40% de los casos de endocarditis infecciosa. La válvula aórtica es más susceptible a la formación de abscesos (sobre todo en la de tipo protésica.) Otros factor de riesgo para esta complicación es el uso de drogas intravenosas. S Los pacientes con abscesos perivalvulares tienen mayor riesgo de embolización sistémica y desenlace fatal. S El seudoaneurisma y la fístula (p. ej., aorta–atrial o aorta–ventricular) son complicaciones severas de la endocarditis y se asocian muchas veces con lesión valvular severa y daño perivalvular. La frecuencia de formación de fístula se ha reportado en 1.6%; el S. aureus es el microorganismo más común. A pesar del tratamiento quirúrgico oportuno la mortalidad continúa siendo alta (41%). S Otras complicaciones secundarias a la extensión de la infección, aunque menos frecuentes, incluyen el defecto septal ventricular, el bloque atrioventricular de tercer grado y el síndrome coronario agudo. S La extensión perivalvular se debe sospechar en casos de fiebre persistente inexplicable o bloqueo atrioventricular nuevo. Es importante realizar electrocardiogramas seriados en el seguimiento de endocarditis, sobre todo en los pacientes con afección de la válvula aórtica. El diagnóstico se realiza por ecocardiograma transesofágico, ya que la sensibilidad con el transtorácico es < 50%. 4. Eventos embólicos. Son frecuentes y amenazan la vida. Los sitios más frecuentes en endocarditis izquierda son el sistema nervioso central y el bazo, mientras que los embolismos pulmonares son frecuentes en la endocarditis derecha y en los casos de marcapasos. El evento cerebral isquémico es una complicación severa que se asocia con altas morbilidad y mortalidad. Sin embargo, los eventos embólicos pueden ser totalmente silentes en 20% de los pacientes con endocarditis, sobre todo los que afectan el bazo y la circulación cerebral. Como resultado, los émbolos pueden producir: S Evento isquémico cerebral. S Ceguera. S Gangrena en las extremidades.

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S Síndrome doloroso inusual (p. ej., secundario a infarto renal o esplénico). S Hipoxia (por tromboembolia pulmonar). S Parálisis (secundaria a infarto embólico en el encéfalo o la médula espinal). Existen varios factores asociados con aumento del riesgo de embolización, los cuales incluyen el tamaño (> 10 mm) y la movilidad de la vegetación, la localización en la válvula mitral, el aumento o disminución del tamaño de la vegetación durante el tratamiento, los microorganismos —como estafilococos, S. bovis y Candida sp.—, el embolismo previo, la endocarditis multivalvular y los marcadores biológicos. El riesgo de embolización es alto durante los primeros días de inicio de antibióticos (20 a 50%), pero disminuye rápidamente una vez que se inician éstos, en especial después de dos semanas (6 a 21%). Es por ello que los beneficios de la cirugía para la prevención de eventos embólicos es mayor durante las primeras semanas de inicio de los antibióticos. 5. Aneurismas micóticos. Los aneurismas micóticos o infecciosos son resultado del embolismo arterial séptico al espacio intraluminal o vasa vasorum, en especial en los puntos de bifurcación de los vasos. La localización más frecuente es intracraneal (de 2 a 4%). La presentación clínica es variable (déficit neurológico focal, cefalea, confusión y crisis convulsivas). La regla de oro para el diagnóstico es la angiografía. La ruptura de un aneurisma infeccioso conlleva a un pronóstico pobre; sin embargo, no se conocen los factores asociados o de predisposición a esta última. 6. Insuficiencia renal aguda. Es una complicación común que ocurre en 30% de los pacientes y equivale a un pronóstico sombrío. La causa de esta complicación es multifactorial: S Complejos inmunitarios y glomerulonefritis vasculítica. S Infarto renal. S Falla hemodinámica por falla cardiaca o sepsis severa o posterior a cirugía cardiaca. S Toxicidad antibiótica (nefritis intersticial aguda). S Neurotoxicidad por medio de contraste al realizar estudios de imagen. En algunos casos es necesario la hemodiálisis, pero por lo general la falla renal aguda es reversible. Para prevenir esta complicación se debe ajustar la administración de antibióticos de acuerdo con la depuración de creatinina, monitorear los niveles de antibióticos en sangre (aminoglucósidos y vancomicina) y evitar los estudios de imagen con medio de contraste. 7. Complicaciones reumatológicas. Los síntomas musculosqueléticos (artralgias, mialgias y lumbalgia) son frecuentes. En la artritis periférica ocu-

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(Capítulo 7)

rren en 4% de los casos y en la espondilodiscitis en 3 a 15% de los casos. Se debe realizar una TAC o una RMN espinal en pacientes con dolor lumbar. Es necesaria la administración de antibióticos durante un periodo largo. 8. Abscesos esplénicos. Aunque los embolismos esplénicos son comunes, los abscesos son raros. La fiebre y la bacteriemia recurrentes o persistentes sugieren el diagnóstico. Estos pacientes deben ser evaluados con TAC, RMI o ultrasonido. El tratamiento consiste en antibióticos. La esplenectomía puede considerarse en casos de ruptura esplénica o abscesos de gran tamaño con poca respuesta a los antibióticos y se debe realizar antes de la cirugía de válvula, a menos que esta última sea urgente. 9. Miocarditis y pericarditis. La miocarditis se relaciona con frecuencia con la formación de abscesos y puede generar falla cardiaca. El infarto miocárdico regional puede ser causado por embolismo coronario y compresión. Las arritmias ventriculares indican compromiso miocárdico e implican un

Cuadro 7–9. Indicación Falla cardiaca S Endocarditis aórtica o mitral con insuficiencia valvular aguda severa u obstrucción valvular, causando edema agudo de pulmón o choque cardiogénico refractarios S Endocarditis aórtica o mitral con fístula que causa edema agudo de pulmón o choque cardiogénico refractarios S Endocarditis mitral o aórtica con falla cardiaca persistente y signos ecocardiográficos de escasa tolerancia hemodinámica (cierre temprano de la válvula mitral o hipertensión pulmonar) S Endocarditis aórtica o mitral con insuficiencia valvular severa y sin falla cardiaca Infección descontrolada S Infección no controlada local (absceso, seudoaneurisma, crecimiento de vegetación) S Fiebre persistente y hemocultivos positivos por más de 7 a 10 días S Infección causada por hongos u organismos multirresistentes Prevención de embolismo S Endocarditis aórtica o mitral con grandes vegetaciones (> 10 mm) seguida de uno o más episodios embólicos a pesar del tratamiento antibiótico apropiado S Endocarditis aórtica o mitral con vegetaciones grandes (> 10 mm) y otro predictor de complicación (falla cardiaca, infección persistente o absceso) S Vegetación > 15 mm

Tiempo de realización

Emergente

Emergente Urgente

Electiva

Urgente Urgente Urgente/electiva Urgente

Urgente

Urgente

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pronóstico sombrío. El diagnóstico es mejor con la ayuda del ecocardiograma transesofágico. La pericarditis se puede relacionar con absceso, miocarditis o bacteriemia —frecuentemente por S. aureus.

Cirugía Las indicaciones para cirugía se muestran en el cuadro 7–9. La cirugía de emergencia requiere realizarse en menos de 24 h, la cirugía de urgencia requiere realizarse en varios días y la cirugía electiva se debe llevar a cabo una o dos semanas después del tratamiento antibiótico.

Pronóstico

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Los predictores de mortalidad incluyen: S S S S S S S S S S

Infección por S. aureus. Falla cardiaca. Diabetes mellitus. Eventos embólicos, abscesos perivalvulares. Gran tamaño de las vegetaciones. Sexo femenino. Contraindicación para cirugía. Niveles séricos de albúmina bajos. Bacteriemia persistente. Estado mental anormal.

REFERENCIAS 1. European Heart Journals: Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis. 2009;30:2369–2413. 2. Krachmer AW: Presentation and diagnosis of prosthetic valve endocarditis. Up to date. Septiembre de 2009. 3. Sexton DJ: Diagnostic approach to infective endocarditis. Up to date. Septiembre de 2009. 4. Sexton DJ: Antimicrobial therapy of native valve endocarditis. Up to date. Septiembre de 2009. 5. Karchmer AW: Antimicrobial therapy of prosthetic valve endocarditis. Up to date. Septiembre de 2009. 6. Spelman et al.: Complications and outcome of infective endocarditis. Up to date. Septiembre de 2009.

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7. Sexton DJ: Antimicrobial prophylaxis for bacterial endocarditis. Up to date. Septiembre de 2009. 8. Wilson W et al.: Prevention of infective endocarditis: Guidelines From the American Heart Association. Circulation 2007;116:(15):1737–1754. 9. Baddour LM et al.: Infective endocarditis. Guidelines American Heart Association. Circulation 2005;111:e394–e434. 10. Mc Donald: Acute infective endocarditis. Infect Dis Clin N Am 2009;23(3):643–664.

8 Hipertensión pulmonar Zuratzi Deneken Hernández, Julio Sandoval Zárate

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La hipertensión pulmonar (HP) es una entidad relativamente poco frecuente, definida como un aumento en la presión arterial media pulmonar (PAP) por arriba de 25 mmHg mediante cateterismo cardiaco. Aunque antiguamente se hacía la distinción de su valor entre el reposo y el ejercicio, en la actualidad es difícil llegar a un consenso en relación con la presión normal durante el ejercicio, además de que esto es técnicamente complicado.1 Asimismo, es importante destacar la diferencia de la hipertensión arterial pulmonar, ya que ésta se caracteriza por la presencia de hipertensión pulmonar precapilar (presión en cuña < 15 mmHg) en ausencia de otras enfermedades identificables que se puedan destacar.

CLASIFICACIÓN La clasificación ha sufrido varias modificaciones a lo largo del tiempo, la última fue revisada durante el cuarto Simposium Mundial sobre HP realizado en Dana Point, California, en 2008 (cuadro 8–1).2 En la última clasificación, la de Venecia 2003, se incluyen cinco grupos principales: 1. 2. 3. 4.

Hipertensión arterial pulmonar (HAP). Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad cardiaca izquierda. Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades pulmonares e hipoxemia. Hipertensión pulmonar secundaria a tromboembolia pulmonar crónica. 107

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(Capítulo 8)

ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 8–1. Clasificación de hipertensión pulmonar (Dana Point, 2008)

1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) HAP Idiopática Hereditaria BMPR2

2.

3.

4. 5.

ALK1, endoglina Desconocido Inducida por fármacos o toxinas Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo (ETC) Infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) Hipertensión portal Enfermedades cardiacas congénitas Esquistosomiasis Anemia hemolítica crónica Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO) y hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) Hipertensión pulmonar por enfermedad cardiaca izquierda Disfunción sistólica Disfunción diastólica Enfermedad valvular Hipertensión pulmonar por enfermedad pulmonar e hipoxia Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Enfermedad pulmonar intersticial Otras enfermedades pulmonares con patrón restrictivo y obstructivo Enfermedades del sueño Enfermedades de hipoventilación alveolar Exposición crónica a grandes alturas Alteraciones del desarrollo Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales poco claros Enfermedades hematológicas: mieloproliferativa, esplenectomía Enfermedades sistémicas: sarcoidosis, histiocitosis de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis Enfermedades metabólicas: alteraciones en el almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Gaucher, alteraciones tiroideas Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal terminal bajo tratamiento sustitutivo

5. Misceláneos. Entre los cambios más notables se incluyen los siguientes: 1. En el primer grupo se definen: a. HAP idiopática: es una enfermedad esporádica que no tiene antecedentes familiares ni factores de riesgo identificables.

Hipertensión pulmonar

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2.

3.

4.

5.

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b. HAP hereditaria: surge en un contexto familiar y en los casos en que se identifica alguna mutación genética, como el receptor de proteína ósea morfogenética tipo 2 (BMPR2, por sus siglas en inglés) y el receptor símil de cinasa para activina tipo I y endoglina. c. HAP secundaria a fármacos/toxinas; hay un riesgo definitivo mostrado con el aminorex, la fenfluramina y el aceite de canola. d. HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (ETC), principalmente con la forma localizada de esclerodermia. e. HAP asociada a infección por VIH. f. Hipertensión portopulmonar, como el desarrollo de HAP en asociación con un aumento en la presión de la circulación portal. g. HAP asociada a enfermedades congénitas, en especial las que muestran cortocircuitos de la circulación sistémica a la pulmonar, como en el síndrome de Eisenmenger. h. HAP relacionada con esquistosomiasis, de etiología probablemente multifactorial (inflamación vascular local y obstrucción mecánica de los huevecillos). i. HAP asociada con anemia hemolítica, principalmente en el caso de células falciformes; también se ha descrito en la talasemia, la esferocitosis, la estomatocitosis y la anemia hemolítica microangiopática. j. De forma importante, y como un apartado independiente, se mencionan dos enfermedades: la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar. Ambas comparten cambios histológicos en las arterias pulmonares, la presentación clínica y los factores de riesgo. HP debida a enfermedad cardiaca izquierda. Las subcategorías incluyen tres etiologías distintas: insuficiencia sistólica izquierda, insuficiencia diastólica izquierda y valvulopatías izquierdas. HP secundaria a enfermedades pulmonares e hipoxia. La principal modificación consistió en añadir una categoría especial caracterizada por un patrón obstructivo y restrictivo, incluyendo la fibrosis quística y las bronquiectasias. HP por tromboembolia crónica. En la nueva clasificación ya no hay diferencia entre las formas proximales y las distales, lo cual depende de la accesibilidad para la realización de endarterectomía. HP multifactorial.

Hipertensión arterial pulmonar La HAP es un fenómeno raro que puede ser hereditaria, idiopática o asociada con la exposición a toxinas, así como con otras enfermedades (ETC, VIH e hipertensión portal).

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(Capítulo 8)

Antes de mencionar las alteraciones a nivel celular cabe mencionar la forma hereditaria o familiar, en la cual se han reconocido principalmente tres genes responsables de la susceptibilidad: el receptor de proteína ósea morfogenética tipo 2 (BMPR2, por sus siglas en inglés) en el receptor símil de cinasa para activina tipo I (ALK1) o endoglina (ENG). El gen BMPR2 es responsable de más de 70% de la forma hereditaria y de aproximadamente 20% de la forma idiopática.3 Las mutaciones en este gen tienen un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta, además de la posibilidad de anticipación genética (edad de presentación más temprana en generaciones subsecuentes). La fisiopatología de la HAP es sumamente compleja e involucran cambios funcionales y estructurales que conllevan a un aumento en las resistencias vasculares en la circulación pulmonar. Aquí se describirán las principales alteraciones a nivel celular.

Célula endotelial Una parte importante la constituye la disfunción endotelial, principalmente debida a un desequilibrio entre mediadores vasodilatadores y vasoconstrictores, protrombóticos y antitrombóticos, así como proinflamatorios y antiinflamatorios. Se puede asumir, entonces, que el papel de las células endoteliales en el desarrollo de esta enfermedad es de gran relevancia, por lo que adquieren una gran importancia todas las alteraciones que conlleven a un mal funcionamiento de ellas. Se han descrito varias alteraciones, pero para efectos de esta revisión necesitarán ser obviadas; sin embargo, se mencionan algunas: Trifosfatasas de guanosina Rho Proteínas activadoras de GTP que regulan diversos procesos celulares y determinan aparentemente la proliferación, la migración, la apoptosis y la permeabilidad de la célula endotelial. Las alteraciones en estas proteínas tienen consecuencias importantes en la microvasculatura pulmonar. Óxido nítrico y PGI2 La disminución de estos vasodilatadores/inhibidores de crecimiento con aumento de los vasoconstrictores/comitógenos contribuye a la disfunción endotelial. La acción del óxido nítrico está mediada por la vía del GMP cíclico y la degradación de éste (y por lo tanto la disminución del NO) es mediada por las fosfodiesterasas, principalmente la fosfodiesterasa–5.

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Asimismo, la prostaciclina estimula la formación de AMP cíclico, que a su vez inhibe la proliferación de las células musculares lisas y disminuye la agregación plaquetaria. Angiopoyetina y TIE2 La angiopoyetina–1 (Ang–1) es un factor de crecimiento que ejerce sus efectos en el receptor endotelial específico de tirosina cinasa 2 (TIE2). De esta forma, se ha visto que la Ang–1 regula la hiperplasia patológica de las células musculares lisas.

Célula muscular lisa Como parte de la fisiopatología de la HAP se encuentra la remodelación vascular, caracterizada por arteriopatía hipertensiva pulmonar, observada en hasta 85% de los casos y en cuyo desarrollo involucra la célula muscular lisa. Adicionalmente, las células musculares muestran proliferación excesiva en respuesta al factor de crecimiento β y una alteración en la apoptosis. Serotonina

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La serotonina (5–HT) es un vasoconstrictor que promueve la hiperplasia y la hipertrofia del músculo liso. Se ha demostrado que no nada más hay un incremento en la síntesis del mismo, sino que en las células musculares lisas pulmonares hay una gran expresión del transportador de serotonina, lo cual conduce a un mayor efecto constrictor a este nivel. Endotelina La endotelina 1 (ET–1) es un mitógeno y vasoconstrictor potente que desempeña un papel importante en la regulación del tono vascular pulmonar. Estimula la producción de VEGF y del factor de crecimiento fibroblasto y potencia el efecto de otros, como el TGF–beta, promoviendo la proliferación de las células musculares lisas. La ET–1 es la isoforma predominante cuya síntesis está regulada por factores, como el flujo sanguíneo, el estiramiento, la hipoxia y la trombina. Existen dos receptores: S ETa: vasoconstricción y proliferación celular. S ETb: liberación de óxido nítrico y prostaciclina.

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(Capítulo 8)

Canales de K+ y Ca+ en la HAP Cualquier estímulo que aumente la concentración intracelular de Ca2+ influirá en la contracción, la migración y la proliferación celular. De igual manera, la disminución de la expresión y el funcionamiento de los canales de K+ contribuyen a una elevación sostenida de Ca2+. Hay que mencionar que la interacción entre la célula endotelial y la célula muscular lisa constituye una parte importante en el desarrollo de HAP, ya que las primeras liberan factores que estimulan a las segundas para iniciar el proceso de remodelación vascular.

Matriz extracelular y fibrocitos La matriz extracelular, producida por los fibrocitos, es un sustrato para la diferenciación celular que influye en sus características. Asimismo, los fibrocitos contribuyen a la repoblación con fibroblastos y miofibroblastos en el tejido dañado y, con esto, a la remodelación vascular y al depósito de colágena.

DIAGNÓSTICO El proceso de valoración de un paciente requiere no nada más el diagnóstico de HP, sino su probable etiología, sus consecuencias hemodinámicas y la consecuente repercusión clínica.

Síntomas El principal factor determinante de los síntomas es la función del ventrículo derecho (VD) en reposo y con esfuerzo, que además depende de la etiología. Cabe destacar que los síntomas son muchas veces inespecíficos y se requiere una alta sospecha diagnóstica. Así, se encuentran diversos síntomas en común: S Síncope: hipotensión sistémica por vasodilatación sistémica. S Angina: isquemia ventricular. S Fatiga y disnea: gasto cardiaco (GC) disminuido y alteración en el transporte de oxígeno. S Edema de miembros pélvicos, congestión hepática y ascitis. S PVC > 10 a 15: saciedad temprana, anorexia y edema intestinal.

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El Instituto Nacional de Salud de EUA encontró que el diagnóstico correcto de la HAP tomaba aproximadamente dos años a partir del inicio de los síntomas. La prevalencia de síntomas en un estudio de 187 pacientes fue la siguiente: disnea (60%), fatiga (19%), síncope (8%), dolor torácico (7%), presíncope (5%), palpitaciones (5%) y edema (3%).

Hallazgos en la exploración física S S S S S S S S

Onda “a” prominente en el pulso venoso yugular. Levantamiento paraesternal izquierdo. Pulsación sistólica en el segundo EII asociado con soplo de eyección. Reforzamiento del componente pulmonar del S2 (hasta 90% de los pacientes con HAPI) y presencia de S4. Datos de insuficiencia ventricular derecha: hepatomegalia, edema y ascitis. HAP severa: ondas “V” prominentes como resultado de regurgitación tricuspídea. La cianosis es un hallazgo tardío que se atribuye a un gasto cardiaco reducido, con vasoconstricción sistémica y una disparidad entre la ventilación y la perfusión. Sugiere un cortocircuito de derecha a izquierda. Síndrome de Ortner: parálisis del nervio laríngeo izquierdo por compresión de una arteria pulmonar dilatada.

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La exploración física es también una herramienta que puede guiar a la causa más probable de HP, por ejemplo, encontrando telangiectasias y esclerodactilia en pacientes con esclerodermia, estertores inspiratorios en enfermedades intersticiales, eritema palmar y atrofia testicular como estigmas de hepatopatía.

Estudios de gabinete Electrocardiograma Provee información sugestiva y apoya el diagnóstico; sin embargo, los hallazgos no siempre están presentes. Dichos hallazgos son útiles para el pronóstico, ya que el crecimiento de AD y la hipertrofia del VD aumentan el riesgo de muerte (2.8 y 4.3, respectivamente). Así, la hipertrofia del VD y la desviación del eje a la derecha se encuentran en 87 y 79% de los pacientes4, respectivamente. Tele de tórax Hasta en 90% de los pacientes con HAP idiopática la radiografía es anormal. Las características radiográficas incluyen vasculatura periférica atenuada, hilios pul-

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(Capítulo 8)

monares aumentados de tamaño y ocupación del espacio retroesternal en la lateral por crecimiento del VD. La radiografía también ayuda a definir las enfermedades parenquimatosas, la congestión vascular, los cambios de hiperinflación, la cifosis y los hallazgos sugestivos de TEP crónica, como oligohemia en mosaico, hipertrofia VD o pulmonar aumentada de tamaño. Ecocardiograma Constituye un paso indispensable para la valoración de un paciente con probable HP. De esta forma, la presión arterial pulmonar (PAP) es estimada con base en la medición de la velocidad del flujo tricuspídeo, correlacionándolo mediante una ecuación con la presión sistólica del VD. No obstante, cabe destacar que el ecocardiograma sólo puede sugerir la presencia de HAP, pero no puede diagnosticarla (no mide la presión en cuña ni las presiones intracardiacas derechas). Otras variables que pueden sugerir HP independientemente de la velocidad del flujo tricuspídeo incluyen : S El crecimiento de las cavidades derechas con dimensiones ventriculares normales y engrosamiento del septo. S La movilidad septal anormal (resultado de la sobrecarga de presión en VD). Además de la PAP es necesario conocer el tamaño y las características del ventrículo izquierdo (VI), el tamaño de la aurícula izquierda (AI), las enfermedades valvulares y las características de las cavidades derechas (cuadro 8–2).

Cuadro 8–2. Examen

Hallazgos

Tele de tórax

Crecimiento de arterias pulmonares; refleja los niveles de presión en la arterial pulmonar

Electrocardiograma Pruebas de función pulmonar

Desviación hacia la derecha y anormalidades en la onda Patrón restrictivo

Perfusión pulmonar TAC

Anormalidades no segmentarias de la perfusión Cambios intersticiales menores o un patrón de perfusión en mosaico: TEP e insuficiencia cardiaca izquierda

Ecocardiograma Prueba de esfuerzo

Crecimiento del VD Ayuda a determinar la eficacia del tratamiento. El hallazgo de hipoxemia severa debe orientar a un cortocircuito de derecha a izquierda

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Gammagrama ventilatorio/perfusorio (V/Q) Se debe realizar en pacientes con HP para tratar un potencial tromboembolismo crónico; es el estudio de elección, incluso por encima de la tomografía. Un gammagrama de baja probabilidad o normal puede excluir la enfermedad, con una sensibilidad y una especificidad cercanas a 100%. Tomografía de alta resolución, contrastada y angiografía La tomografía de alta resolución ayuda a facilitar el diagnóstico de enfermedades pulmonares y ante la sospecha de enfermedad venooclusiva pulmonar. Asimismo, la tomografía contrastada y la angiografía ayudan en el diagnóstico y la valoración del tratamiento en caso de tromboembolismo crónico.

Estudios de laboratorio

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Se realizan estudios de rutina, en los que se pueden encontrar alteraciones que indican afección cardiaca secundaria, tales como pruebas de función hepática alteradas (insuficiencia ventricular derecha, si bien puede ser la causa de la HP por cirrosis) e hiperuricemia (correlacionada con bajo gasto cardiaco e hipoxia). Se debe incluir por fuerza una prueba de VIH. Es importante excluir la presencia de esclerodermia, ya que ésta es la enfermedad del tejido conectivo que más se asocia con HP: anticuerpos anticentrómero, anti–DNA doble cadena, anti–Ro, etc. Otro estudio importante consiste en buscar posibles trombofilias: anticuerpos antifosfolípido, anticoagulante lúdico y anticardiolipinas.

Cateterismo cardiaco El cateterismo del corazón derecho es la regla de oro para el diagnóstico, además de que es indispensable para la determinación de las posibles alteraciones hemodinámicas. Es crucial estimar la PAP (sistólica, diastólica y media), el gradiente transpulmonar (para excluir la hipertensión pulmonar venosa), la presión de la AD, la presión en cuña (cuando es < 15 mmHg se descarta la insuficiencia cardiaca izquierda como causa de la HP) y la presión del VD. En todos los casos de HAPI se debe realizar la prueba con vasodilatadores para determinar qué pacientes se beneficiarán con el tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio (alrededor de 10%). Una respuesta positiva tendrá una disminución de al menos 10 mmHg en la PAP media, para tenerla menor de 40 sin reducciones en el GC (figura 8–1).

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(Capítulo 8)

Clínica sugerente de HP Antecedentes, ECG, Rx de Tórax Grupo 2:

Grupo 3:

Ecocardiograma: crecimiento cavidades izquierdas, enfermedad valvular, etc.

Pruebas de función respiratoria, tomografía de alta resolución

Diagnóstico no confirmado Gammagrama V/Q con defectos de perfusión

Grupo 4

Diagnóstico no confirmado

VIH ETC Toxinas

Grupo 5

Considerar causas raras Cateterismo cardiaco PAPm > 25, presión en cuña < 15

Hepatopulmonar EVO, HCP Enfermedad congénita

HAP idiopática o hereditaria Figura 8–1.

Valoración de la gravedad La valoración de la gravedad se puede determinar con la clase funcional de la OMS (cuadro 8–3). Capacidad de ejercicio Para realizar una valoración objetiva se debe llevar a cabo la prueba de caminata de seis minutos y hacer la correlación con la frecuencia cardiaca, la saturación Cuadro 8–3. Clase I: pacientes con hipertensión pulmonar pero sin limitaciones físicas Clase II: pacientes que tienen limitaciones leves y están asintomáticos en reposo. La actividad física provoca síntomas (disnea, dolor torácico o síncope) Clase III: pacientes con limitación marcada y sin la presencia de síntomas durante el reposo. La actividad física menor que la ordinaria provoca síntomas Clase IV: pacientes con incapacidad para realizar cualquier actividad física. Estos pacientes tienen signos de insuficiencia cardiaca derecha. Los síntomas están presentes en reposo y aumentan con el menor esfuerzo

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de oxígeno y la disnea. La distancias recorridas de .332 o 250 m con una desaturación de 10% indican un mal pronóstico. Marcadores bioquímicos Se incluye el péptido cerebral natriurético (BNP, por sus siglas en inglés). La principal causa de muerte en la HAP es la insuficiencia del VD; los niveles de BNP y pro–BNP (precursor) reflejan la gravedad de ésta. Se recomienda como parte de la estratificación inicial y para el seguimiento de los efectos del tratamiento.

TRATAMIENTO Inespecífico Oxígeno

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Dado el aumento de la supervivencia y los beneficios hemodinámicos observados en los pacientes con EPOC, el oxígeno suplementario se utiliza en pacientes con HAP, aunque no hay ningún estudio que demuestre un impacto a largo plazo. En los pacientes con hallazgos de hipoxemia crónica o hallazgos de ICD se debe iniciar el tratamiento con oxígeno si la PaO2 < 60 de 2 a 6 L/min durante al menos 15 h. Todos los pacientes con HAP y una PaO2 menor de 55 mmHg y en quienes la saturación de oxihemoglobina es < 88% deben recibir oxígeno suficiente para mantener la saturación por arriba de 90% o la oxihemoglobina < 89%. Diuréticos Si bien el uso a largo plazo de los diuréticos no ha sido estudiado en estudios aleatorizados, su utilización en pacientes con edema por ICD es universalmente aceptado, además de que disminuyen la sensación de disnea en los pacientes con dilatación de las cavidades derechas que comprometen la función del VI. En los pacientes con edema refractario a diuréticos se debe revalorar el uso concomitante de otros medicamentos, la adherencia a la dieta, la función renal y las siguientes opciones: S Incrementar la administración de un diurético de asa. S Añadir un diurético de otra clase. S Considerar la hospitalización.

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(Capítulo 8)

Control de embarazo El embarazo se asocia con una mortalidad de 30 a 50% en los pacientes con HAP, por lo que es una absoluta contraindicación si se busca una anticoncepción adecuada. Es importante recordar que los antagonistas de los receptores de endotelina disminuyen su eficacia con el uso de anticonceptivos orales. Digoxina Incrementa la contractilidad miocárdica al bloquear la bomba Na/K ATPasa, pero no tiene un impacto en la mortalidad, aunque hay una posible reducción en el número de hospitalizaciones. Se utiliza en los pacientes con HAP y signos de ICD, y en los pacientes con ritmos auriculares anormales.

Específico Bloqueadores de los canales de calcio El problema de base de la HAP es una resistencia vascular incrementada, asociada con hipertrofia de células de músculo liso, hiperplasia y vasoconstricción, que compromete la habilidad del VD para mantener un GC. Aunque sólo se benefician 10% de los pacientes con una prueba de vasodilatación positiva, ésta constituye parte del tratamiento. El agente de elección depende de la FC en reposo del paciente; si la FC es > 100 se utiliza diltiazem, pero si es < 100 se emplea nifedipino. En los pacientes que no toleran los calcioantagonistas se puede utilizar amlodipino. Los bloqueadores de los canales de calcio se contraindican en: S S S S

Bajo gasto cardiaco. ICD severa. Hipotensión. Antecedentes de intolerancia.

Prostanoides Epoprostenol Es una prostaciclina sintética que tiene una vida media (t ½) de tres a cinco minutos. Es el medicamento de primera línea para el paciente crítico y el único que

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ha demostrado una mejoría de los síntomas y una supervivencia a largo plazo en HAP clases III y IV. Su uso es complicado dada su t ½ corta, que requiere una administración continua intravenosa a través de un catéter permanente. Treprostinil En un nuevo análogo con una t ½ de tres a cuatro horas que puede ser administrado SC o en infusión IV. Posee los mismos efectos hemodinámicos que el epoprostenol, con una mejoría en la tolerancia al ejercicio y la sintomatología. Iloprost Es una prostaciclina inhalada disponible para su administración IV, oral y en aerosol. Este tratamiento es selectivo para la circulación pulmonar; el aerosol debe ser inhalado entre seis y ocho veces por día. Mejora la capacidad para el ejercicio, la calidad de vida y la supervivencia.

Antagonistas de endotelina Si bien no está claro si la elevación de endotelina 1 es causa o consecuencia de la HP, ésta ejerce efectos vasoconstrictores y mitógenos sobre las células musculares lisas vasculares, por lo que su bloqueo resulta atractivo para el tratamiento.

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Bosentán Es un antagonista dual de los receptores A y B, aprobado en pacientes con clase funcional II de la OMS. Cinco estudios aleatorizados controlados (Pilot, BREATHE–1, BREATHE–2, BREATHE–5 y EARLY) mostraron su eficacia en la HAP, con una mejoría de los síntomas y tolerancia al ejercicio, además de las variables hemodinámicas y ecocardiográficas. Hasta en 10% de los pacientes hay un aumento de aminotransferasas, por lo que se requiere realizar pruebas de función hepática cada mes. Sitaxsentan Antagonista selectivo del receptor A; clases II y III con HAPI, HAP secundaria a ETC y congénitas. Ocasiona menos toxicidad, pero interactúa con la warfarina incrementando el riesgo de sangrado, por lo que se requieren ajustes en el tratamiento.

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(Capítulo 8)

Ambrisentan Antagonista selectivo del receptor A que ha sido analizado en dos estudios aleatorizados, donde ha demostrado su eficacia en pacientes con HAPI e HAP asociada a infección por VIH y a ETC. Se utiliza en pacientes con clases funcionales II y III.

Inhibidores de la fosfodiesterasa–5 La inhibición de la enzima que degrada el GMP–cíclico resulta en vasodilatación a través de la vía del ON. Sildenafil Inhibidor selectivo y potente que ha demostrado una mejoría en la clase funcional, en la tolerancia al ejercicio y en los parámetros hemodinámicos en HAPI, así como HAP asociada a ETC, enfermedades congénitas y tromboembolismo crónico. Una desventaja es la necesidad de aumentar la dosis con frecuencia. Tadalafil En el estudio PHIRST demostró mejoría en la tolerancia al ejercicio, en los síntomas y en los parámetros hemodinámicos.

Métodos quirúrgicos Septostomía Los pacientes con HAP terminal tienen una capacidad funcional baja con disnea grave, síncope y otros signos de insuficiencia cardiaca derecha. La creación de un cortocircuito derecha–izquierda a través de la septostomía permite la descompresión de las cavidades derechas hacia la aurícula izquierda. Este cortocircuito parece proteger la función ventricular derecha; esto es apoyado por la observación de que los pacientes con PAHI y con foramen oval permeable tienen una mayor supervivencia. Este procedimiento se puede considerar en individuos con HAP refractaria grave e ICD, a pesar de un tratamiento médico agresivo y diuréticos en dosis máximas. Se debe considerar como tratamiento paliativo o en los pacientes en lista de espera para trasplante; sin embargo, en los países en vías de desarrollo,

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Anticoagulación +/– diuréticos +/– oxígeno +/– digoxina Pruebas de vasorreactividad

Positiva

Negativa

Bloqueador del canal de calcio

Clase III

Clase III

Clase III

Respuesta sostenida

Sí

No

Ambrisenta Bosentán Sitaxentan

Continuar

Ambrisentan Epoprostenol IV Bosentán Sitaxentan Sildenafil Epoprostenol IV Iloprost inh.

Respuesta clínica insatisfactoria Septostomía atrial ¿Combinación Tx?

Trasplante pulmonar

Respuesta clínica insatisfactoria

Figura 8–2. Algoritmo diagnóstico para HAP.

como México, puede convertirse en una modalidad terapéutica dado el alto costo de los medicamentos.5

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Trasplante El transplante ofrece una mejor calidad de vida para los pacientes, así como un incremento en la sobrevida, aunque la mortalidad perioperatoria es particularmente alta (figura 8–2).

TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN PULMONAR, NO HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR Enfermedad pulmonar crónica No existe aún evidencia sobre la utilidad y la seguridad del tratamiento aprobado para la HAP en este contexto. Cualquier vasodilatador pulmonar puede incluso

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empeorar el intercambio gaseoso. Hasta el momento lo único aprobado es el uso de oxígeno.

Tromboembolismo crónico En los pacientes con tromboembolismo crónico se prefiere la endarterectomía pulmonar, dado que es un procedimiento potencialmente curativo. En estos pacientes se puede utilizar el tratamiento prequirúrgico a base de prostanoides, antagonistas de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa para mejorar los parámetros hemodinámicos previos al evento quirúrgico.

Enfermedad cardiaca izquierda El tratamiento se centra en el padecimiento de base, pero no se ha aprobado ningún medicamento hasta ahora utilizado en la HAP.

CONCLUSIÓN La hipertensión pulmonar es una enfermedad con una rara prevalencia; sin embargo, no deja de ser importante, pues su manejo es complejo y en ocasiones difícil. El tratamiento de estos pacientes requiere la participación de especialistas y un centro hospitalario con los medios necesarios, lo cual resulta un tanto complicado en un país como México. Las perspectivas a futuro pueden ser prometedoras en la medida en que se comprenda mejor su fisiopatología.

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(Capítulo 8)

9 Nefritis tubulointersticial Viviam Ubiarco López, José Ernesto López Almará

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INTRODUCCIÓN La nefritis intersticial aguda (NIA) es una causa importante de lesión renal aguda, resultante de daño tubulointersticial inducida por medicamentos, infecciones y enfermedades sistémicas, entre otras causas. Se asocia con hallazgos clínicos sistémicos, como rash maculopapular, eosinofilia periférica y alteraciones en el urianálisis, como eosinofiluria, piuria, hematuria y cilindros leucocitarios. Desde su primera descripción, por parte de Councilman en 1898, se ha propuesto como una de las principales causas de falla renal. Se describe en 1% de las biopsias renales de pacientes con hematuria y proteinuria, debido a reacciones de hipersensibilidad directas en el intersticio, y entre 5 y 15% de los pacientes con falla renal aguda.

Etiología Las principales causas de NIA se dividen en primarias y secundarias, las cuales se encuentran determinadas por tres principales categorías (cuadro 9–1): 1. Fármacos (71%). 2. Infecciones (15%). 3. Enfermedades sistémicas o autoinmunitarias (14%). 125

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(Capítulo 9)

ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 9–1. Causas de nefritis intersticial aguda

1. Infecciones Bacterianas Corynebacterium difteriae, Legionella, estafilococo, estreptococo, Yersinia, Leptospira, Mycobacterium, Rickettsia, sífilis y toxoplasmosis

Virales Citomegalovirus, virus de Epstein–Barr, hantavirus, hepatitis C, virus de herpes simple, virus de inmunodeficiencia humana, virus del papiloma y varicela 2. Neoplasias y otras enfermedades Glomerulonefritis, padecimientos linfoproliferativos, vasculitis necrosante, discrasias plasmáticas, LES asociada a uveítis y sarcoidosis 3. Medicamentos Antibióticos b–lactámicos, cefalosporinas, rifampicina, trimetoprim más sulfametoxazol y ciprofloxacino Diuréticos Bumetanida, tiazida y furosemida Cimetidina y alopurinol Inhibidores de bombas de protones Omeprazol y lanzoprazol 4. Idiopáticas 5. Inmunitarias Enfermedad antimembrana basal tubular y síndrome de nefritis intersticial asociada a uveítis (TINU)

Inducida por fármacos Constituye la primera causa de NIA debido al uso frecuente de medicamentos nefrotóxicos. Las dos principales categorías de daño renal secundario a fármacos son: a. Daño celular directo, sea por toxicidad o de origen idiosincrático (alérgico). b. Dosis no dependiente. La patogénesis exacta de esta forma de NIA no se conoce; sin embargo, hay datos que permiten establecer una base inmunológica. Los mecanismos implicados consisten en reacción de hipersensibilidad, depósito lineal de IgG y C3 a lo largo de la membrana basal tubular y anticuerpos antimembrana basal tubular circulantes, e inmunidad celular con predominio de linfocitos T (infiltrado intersticial), por ejemplo, los b–lactámicos causan NIA, ya que se comportan como haptenos, los cuales al unirse con células plasmáticas son presentados a moléculas de histocompatibilidad, iniciando la respuesta celular inmunitaria. En cuanto a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se puede mencionar que aproximadamente

Nefritis tubulointersticial

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Cuadro 9–2. Medicamentos asociados con la NIA 1. Diuréticos Furosemida, tiazidas, triamtereno y bumetanida 2. Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos Cox–1 y Cox–2 3. Antibióticos Cefalosporinas, ciprofloxacino, etambutol, isoniacida, macrólidos, penicilinas, rifampicina, sulfonamida, tetraciclina, vancomicina y trimetoprim con sulfametoxazol 4. Otros Aciclovir, alopurinol, ranitidina, cimetidina, inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y lansoprazol), levetiracetam, amlodipino, azatioprina, captopril, carbamazepina, cocaína, creatina, clofibrato, famotidina, indinavir y 5 aminosalicilatos, como mesalazina, pranlukast, fenitoína y quinina

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entre 1 y 5% de los pacientes bajo tratamiento con ellos desarrollan algún tipo de lesión renal; en el caso de la NIA se asocia a proteinuria subnefrótica, que suele presentarse entre dos semanas y 18 meses después de su uso. Para establecer el diagnóstico de NIA por fármacos se debe cumplir con los siguientes criterios específicos: en primer lugar, el paciente no debe tener alguna otra causa de lesión renal aguda y debe contar con una biopsia confirmatoria, la cual muestre infiltrado intersticial en parches o de manera difusa por células mononucleares compuestas por linfocitos, macrófagos y en ocasiones células plasmáticas sin compromiso glomerular significante. La NIA se asocia en mayor proporción con la meticilina, con la cual ocurre hasta en 17% de los casos tras su uso; sin embargo, existen otras causas comunes (cuadro 9–2).

Inducida por infecciones Se desarrolla en presencia de infecciones perirrenales, como pielonefritis, tuberculosis renal y nefritis fúngica o asociada a infecciones sistémicas, aunque de manera poco incidente, sea como daño directo renal o indirecto secundario al tratamiento de la infección. Se desconoce la causa exacta de desarrollo de NIA por infecciones; no obstante, se propone que es secundaria a la infiltración de leucocitos y a la secreción de quimiocinas por parte del microorganismo dentro del epitelio tubular. Los microorganismos más frecuentes suelen ser Legionella, Leptospira, citomegalovirus y Streptococcus; sin embargo, existen otras causas, como virus de Epstein–Barr, hantavirus, poliomavirus y Corynebacterium difteriae, entre otros.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 9)

Inducida por enfermedades sistémicas Se presentan en mayor proporción en las enfermedades autoinmunitarias, como la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la granulomatosis de Wegener; en el contexto de estas patologías se presenta generalmente asociado con daño glomerular y rara vez como una entidad aislada. Algunas de las causas secundarias más frecuentes se describen a continuación: 1. Enfermedad antimembrana basal tubular: enfermedad tubulointersticial primaria poco frecuente, caracterizada por depósitos lineales de IgG y C3 en la membrana basal tubular que provocan infiltrado intersticial y tubulitis. 2. LES: enfermedad mediada por complejos inmunitarios que envuelven la función glomerular vascular y tubular. La lesión tubulointersticial suele acompañar a 60% de las nefropatías lúpicas tipo IV (proliferativa difusa) y se caracteriza por una microscopia de luz que muestra depósitos de complejos inmunitarios tipo granular alrededor de las membranas tubulares, el espacio intersticial y los capilares peritubulares, y una inmunofluorescencia con patrón granular alrededor de la membrana basal glomerular. 3. Síndrome de Sjögren: esta enfermedad autoinmunitaria cursa con un subtipo de enfermedad renal con lesión funcional y estructural caracterizada por hipostenuria, pH urinario alcalino > 7 con evidencia de acidosis tubular renal generalmente de tipo II, proteinuria (nefrótica o no nefrótica) y sedimento urinario activo, así como nefritis intersticial tubular aguda o crónica compuesta por linfocitos T primordialmente CD 4, células plasmáticas monocitos, daño tubular mediado por infiltrado celular y estructural del túbulo generalmente con atrofia o fibrosis; bajo inmunofluorescencia se pueden encontrar depósitos de complejos inmunitarios IgG y C3. 4. Nefritis intersticial granulomatosa (NIG): es una de las formas menos comunes de NIA asociada a diferentes patologías. Los granulomas son no caseificantes dispuestos en conglomerados. Desde el punto de vista histológico, estos granulomas se componen de células mononucleares, linfocitos y células epiteloides con células gigantes multinucleadas. Cuando la NIG se presenta de manera secundaria a medicamentos se considera como una forma severa de reacción de hipersensibilidad. El desarrollo clínico suele ser insidioso; los granulomas casi siempre se disponen de manera periglomerular, perivascular o en el intersticio con destrucción tubular asociada y vasculitis granulomatosa. La incidencia de esta patología es baja (de alrededor de 47%) y se asocia con el consumo de medicamentos y sarcoidosis renal (28.9%); el resto se relaciona con otras causas poco frecuentes.

Nefritis tubulointersticial

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Manifestaciones clínicas La NIA se manifiesta por síntomas y signos inespecíficos acompañados de síntomas de lesión renal aguda. Estos síntomas incluyen el desarrollo agudo o subagudo de náusea, vómito, malestar general, oliguria y anorexia, con análisis urinario que muestra células leucocitarias y células eritrocitarias con proteinuria en rango no nefrótico —usualmente menor de 1 g al día. La NIA secundaria a la administración de fármacos se produce entre tres y cinco días posteriores al inicio de la exposición al nefrotóxico, como en el caso de la rifampicina, pero se puede desarrollar en un día o hasta 18 meses después, como en el caso de los antiinflamatorios no esteroideos. En estos casos el desarrollo de NIA suele presentarse con datos clínicos de reacción alérgica, como son rash (15%), fiebre (27%) y eosinofilia (23%) de manera aislada y como tríada (10%).

Diagnóstico Laboratorio En general los pacientes con NIA se presentan con un aumento súbito de creatinina sérica y nitrógeno de urea, relacionado con el uso de medicamentos u otros nefrotóxicos, y suelen presentar eosinofilia y eosinofiluria, entre otros (cuadro 9–3).

Cuadro 9–3. Laboratorio E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Análisis urinario

Química sanguínea

Hallazgos Proteinuria Piuria Hematuria Células tubulares Eosinofiluria ° creatinina y BUN Hipercalemia Hipocalemia Acidosis metabólica hiperclorémica

Biometría hemática

FENa Eosinofilia

Pruebas de función hepática Otros

Anemia Elevación de transaminasas Aumento de niveles de IgE

Uso diagnóstico Generalmente < 1 g/día Leucocitos o células leucocitarias Aislada, poco frecuente Valor predictivo positivo de 38%

Se encuentra con mayor frecuencia con b–lactámicos

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 9)

La eosinofiluria se presenta en alrededor de 1% de los pacientes con NIA y se considera como una de las pruebas diagnósticas confirmatorias de NIA, con una sensibilidad aproximada de 67% y una especificidad de 83%, con un valor predictivo positivo de 38% y un valor predictivo negativo de 74%. Otras causas de eosinofiluria son la glomerulonefritis rápidamente progresiva, la cistitis, la prostatitis y la pielonefritis. El análisis urinario es de ayuda diagnóstica, debido a que permite distinguir otras causas de lesión renal aguda, como en la necrosis tubular aguda, que suele mostrar típicamente cilindros granulares. Otros hallazgos en la NIA es la FENa < 1% (cuadro 9–3). El síndrome nefrótico en esta patología con frecuencia se encuentra con NIA por antiinflamatorios no esteroideos y en algunos antibióticos, específicamente ampicilina, rifampicina, interferón y ranitidina. Sin embargo, se puede asociar con comorbilidades, como la nefropatía diabética o la GMN secundaria a procesos infecciosos bacterianos. Debido al daño tubulointersticial directo se asocia en algunos casos con el síndrome de Fanconi o con la acidosis tubular renal de cualquier tipo. Estudios de imagen El ultrasonido renal muestra siluetas de tamaño normal con incremento en la ecogenicidad en la corteza; sin embargo, no se han asociado cambios específicos relacionados con la NIA con respecto a otras causas de lesión renal aguda. La utilidad de la resonancia magnética nuclear con gadolinio dentro del abordaje de la NIA muestra un daño bilateral difuso consistente con cambios inflamatorios. Biopsia renal La biopsia renal es la regla de oro para el diagnóstico de la NIA; los hallazgos histológicos típicos son caracterizados por infiltrado por células plasmáticas y linfocitos T en el intersticio y de manera peritubular por edema intersticial. Sin embargo, la biopsia renal no es necesaria en todos los pacientes si se cuenta con una historia clínica adecuada en donde se determine el uso de medicamentos o algún factor asociado con la NIA, así como la disminución de azoados con la suspensión del medicamento y un tratamiento empírico establecido (cuadro 9–4). Pronóstico La mayoría de los pacientes con NIA secundaria a medicamentos suelen recuperar la función renal a la normalidad o cercana a ella; esto suele depender del

Nefritis tubulointersticial

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Cuadro 9–4. 1. Indicaciones de biopsia renal Falla renal aguda secundaria por sospecha clínica de NIA Uso de medicamentos nefrotóxicos Sospecha clínica o por laboratorio de NIA Falta de mejoría de la función renal posterior a la suspensión del medicamento asociado 2. Contraindicaciones de biopsia renal Riesgo de hemorragia Falla renal terminal Hipertensión arterial descontrolada Infección en el parénquima renal o sepsis

tiempo de uso del nefrotóxico, es decir, se logra una mayor recuperación si el precursor es suspendido dos semanas después del inicio de su uso. Se han identificado factores de mal pronóstico tanto en la biopsia renal como en la clínica para el desarrollo posterior de lesión renal crónica, secundario a la NIA (cuadro 9–5).

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Tratamiento El tratamiento de elección en la NIA es la suspensión del agente causal, sobre todo en los estadios tempranos de la enfermedad, y en algunos casos la terapia de inmunosupresión cuando no se alcanzan los niveles de función renal normal, ya que el origen de la lesión se debe a una respuesta inmunitaria mediada por células directamente asociadas con el uso de medicamentos, reacción que provoca el infiltrado intersticial de linfocitos T, monocitos, células plasmáticas y eosinófilos, así como manifestaciones de hipersensibilidad, fiebre, rash, mialgias y eosinofilia, entre otros.

Cuadro 9–5. 1. Factores de mal pronóstico en la NIA en la biopsia renal Inflamación severa y difusa en la biopsia renal Número excesivo de neutrófilos (1 a 6%) Fibrosis intersticial Granulomas intersticiales 2. Factores de mal pronóstico clínicos en NIA Elevación persistente de creatinina mayor de 40% con respecto a la creatinina basal Aumento de azoados durante más de tres semanas NIA secundaria a antiinflamatorios no esteroideos

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(Capítulo 9)

Glucocorticoides El uso de estos fármacos como tratamiento de la NIA es un tema de controversia, ya que no existen ensayos clínicos que soporten el uso de esteroides como tratamiento, pero sí como auxiliares en la recuperación de la función renal. Con base en estas evidencias los esteroides se recomiendan en los pacientes que no mostraron evidencia de recuperación de la función renal tras la suspensión del fármaco o del tratamiento de la causa de la NIA tras un periodo de observación de 7 a 15 días. La dosis óptima de glucocorticoides es de 1 mg/kg peso al día con un máximo de 40 a 60 mg durante al menos una o dos semanas hasta lograr la creatinina basal; en este momento se debe iniciar la disminución gradual del esteroide hasta completar dos o tres meses de tratamiento. En caso de falla renal aguda severa el esteroide de elección es la metilprednisolona en dosis de 0.5 a 1 g/día durante tres días.

10 Hepatitis autoinmunitaria Nicole Marie Íñiguez Ariza, Rafael Trejo

La hepatitis autoinmunitaria (HAI) es una hepatitis crónica, de etiología desconocida, que puede progresar a cirrosis. Se caracteriza por inflamación hepatocelular continua y necrosis, con presencia de autoanticuerpos y evidencia de aumento de las gammaglobulinas en suero. Fue descrita inicialmente en la década de 1950 y desde entonces ha recibido distintos nombres, como hepatitis crónica activa, hepatitis lupoide y hepatitis de células plasmáticas, entre otros. En 1992 se decidió que el término más apropiado para esta patología era hepatitis autoinmunitaria, que es como se conoce en la actualidad.

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EPIDEMIOLOGÍA La incidencia y prevalencia de la HAI han permanecido esencialmente sin cambios durante las últimas dos décadas. La enfermedad es más común en los caucásicos del norte de Europa con alta frecuencia de marcadores HLA DR3 y HLA DR4. La incidencia de la HAI tipo 1 en población la caucásica es de 0.1 a 1.9 casos por cada 100 000 personas al año. En los caucásicos de Europa del Norte la prevalencia puntual es de 16.9 por cada 100 000. En la población japonesa la frecuencia de HLA DR3 es baja y es más común la presencia del HLA DR4. En EUA la frecuencia de hepatitis autoinmunitaria en pacientes con enfermedad hepática crónica va de 11 a 23%. 133

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(Capítulo 10)

En Europa la HAI es responsable de 2.6% de los trasplantes hepáticos y en EUA representa 6% de ellos. La HAI tipo 1 fue caracterizada por una distribución por edad bimodal (10 a 30 años y 40 a 50 años); sin embargo, actualmente se sabe que la HAI ocurre en niños y adultos de todas las edades. Igual que la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias, es más frecuente en las mujeres (70 a 80% de los pacientes son mujeres), con una relación mujer–hombre de 3:1. La HAI es típicamente una enfermedad de personas jóvenes; sin embargo, en 23% de los pacientes se desarrolla tras los 60 años de edad. En los pacientes ancianos es más frecuente la presencia de cirrosis al momento del diagnóstico.

FISIOPATOLOGÍA La etiología específica y la patogénesis de la enfermedad se desconocen. Existen distintos datos que apoyan que esta enfermedad es resultado de lesión hepática gradual, mediada por un ataque autoinmunitario dirigido contra los hepatocitos. Entre las pruebas que sugieren la etiología autoinmunitaria de esta enfermedad se encuentran la presencia de linfocitos T y células plasmáticas en lesiones histopatológicas, la presencia de autoanticuerpos circulantes, la hiperglobulinemia, la alta frecuencia de otras enfermedades autoinmunitarias (como tiroiditis, artritis reumatoide y diabetes mellitus tipo 1, entre otras), la presencia de determinados haplotipos de histocompatibilidad comunes en enfermedades autoinmunitarias (como HLA B1, B8, DR3, DR4 y DRB1) y, por último, la respuesta favorable al tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresores, mismos que son eficaces en numerosos trastornos autoinmunitarios. Para que esta enfermedad se desarrolle debe existir una predisposición genética heredada para la autoinmunidad, mientras que la especificidad hepática es desencadenada aparentemente por factores ambientales. En la predisposición genética a la HAI los genes que desempeñan un papel dominante son los del HLA (antígeno leucocitario humano) que residen en el MHC (complejo mayor de histocompatibilidad), en el brazo corto del cromosoma 6. En las personas caucásicas la HAI clásica tipo 1 se asocia fuertemente con la presencia de HLA–DR3 y HLA–DR4. Los genotipos DRB1*0301 y DRB3* 0101 son comunes en América del Norte, mientras que en América del Sur existe una alta frecuencia de DRB1*1301. S El HLA–DR3 se asocia con enfermedad de inicio temprano y grave (en niñas y mujeres jóvenes). S El HLA–DR4 es más común en las personas caucásicas con presentación tardía de la enfermedad, asociada con mayor frecuencia con manifestaciones extrahepáticas y con una mejor respuesta a los corticosteroides.

Hepatitis autoinmunitaria

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S La HAI tipo 2 se asocia con los alelos HLA–DRB1*07, HLA–DRB1*03 y DQB1*0201. S En Japón el HLA–DR3 es raro y con mayor frecuencia la HAI en este país se relaciona con HLA–DR4. La relación exacta entre los genes y el proceso autoinmunitario se desconoce, aunque al parecer a nivel molecular se cree que depende de la presencia de antígeno, MHC y receptor de células T (TCR). Las pruebas indican que el daño autoinmunitario en esta patología es mediado principalmente por inmunidad celular (alteración en la función reguladora de las células T CD4+ CD25+). Existe un escape a la tolerancia inmunitaria, perdiendo así la capacidad normal de supresión de células T autorreactivas, con las consecuentes inflamación persistente y necrosis. Los factores gatillo para esta enfermedad se desconocen. Entre los factores ambientales que aparentemente inducen HAI están los virus, los fármacos y algunos agentes herbolarios. La teoría que apoya que la HAI puede ser desencadenada por virus sugiere que existe una reacción cruzada entre epítopes virales y ciertos antígenos hepáticos por mimetismo molecular entre éstos. Al parecer, la inducción de este fenómeno ocurre muchos años antes de que se manifieste la enfermedad, por lo que es prácticamente imposible identificar el agente causal. Entre los virus implicados están los de la hepatitis (los más asociados), los del herpes simple, los paramixovirus —causantes de sarampión—, los citomegalovirus y el virus de Epstein–Barr. Entre los fármacos que inducen daño hepatocelular que imitan a la HAI se encuentran la oxifenisatina, la metildopa, la nitrofurantoína, el diclofenaco, el interferón, la minociclina y la atorvastatina. No está claro si estos fármacos en realidad desenmascaran o inducen HAI o si simplemente causan hepatitis inducida por fármacos. Aunque algunos de los autoanticuerpos circulantes son marcadores útiles para el diagnóstico y la clasificación de la HAI, su participación en la patogenia de la HAI no está establecida. Entre los anticuerpos detectados están los anticuerpos antinucleares (ANAS vs. el núcleo y generalmente con patrón homogéneo), los anticuerpos antimúsculo liso, los anticuerpos antiactina, los anticuerpos anticitoplasma neutrofílicos perinucleares atípicos (pANCAS), los antiLKM–1 (antimicrosomal contra el citocromo P450 2 D6), los anticuerpos contra el antígeno hepático/hepático–pancreático soluble (SLA–LP dirigido contra proteína supresora de RNA de transferencia de uracilo–guanina–adenina), así como los anticuerpos contra el receptor de asialoglucoproteína específico del hígado (o lectina hepática) y los anticuerpos contra el citosol hepático (ALC–1).

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(Capítulo 10)

Los autoantígenos responsables del inicio de la cascada de eventos en la HAI todavía no han sido identificados. Los mecanismos ambientales están implicados y el mimetismo molecular parece desempeñar un papel fundamental. El receptor de asialoglucoproteína (ASGPR) ha sido considerado como un candidato autoantígeno y representa una proteína de membrana hepática expresada en alta densidad en los hepatocitos periportales, a los cuales los anticuerpos circulantes parecen unirse en personas con HAI. Los niveles de anticuerpos vs. ASGPR parecen correlacionarse con la actividad de la enfermedad y pueden constituir un factor pronóstico (si continúan positivos existe una mayor posibilidad de recaída tras el cese de los corticosteroides); sin embargo, están presentes en otros procesos autoinmunitarios, por lo que no son específicos para la HAI. En la HAI tipo 2 los anticuerpos anti–LKM–1 dirigidos contra el epítope CYP2D6 (citocromo P450IID6) podrían estar íntimamente relacionados con la patogénesis. Los anticuerpos anti–SLA–LP han demostrado ser muy específicos para la HAI (aunque se desconoce su función en la patogénesis de la enfermedad), por lo que son muy útiles para el diagnóstico, sobre todo en los casos en que otros marcadores serológicos son negativos. Desde el punto de vista del manejo, los pacientes con anti–SLA/LP tienen una mayor posibilidad de recaída tras el cese del manejo con esteroides. En resumen, la etiopatogenia de la HAI aún se desconoce; se requieren susceptibilidad genética a la autoinmunidad y ciertos factores ambientales gatillo o desencadenantes que confieran mimetismo molecular y que, por lo tanto, condicionen una reacción cruzada con ciertos antígenos hepáticos. Asimismo, para el desarrollo de la enfermedad debe existir falla en los mecanismos supresores de autorreactividad, con disminución en las células T CD4+ CD25+ reguladoras, las cuales constituyen el fenómeno de escape.

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD La historia natural de la HAI es variable. Los factores que determinan esta heterogeneidad no se han dilucidado, pero al parecer dependen sobre todo de factores del huésped. En los pacientes con enfermedad leve (lesiones histológicas limitadas, como necrosis en sacabocados sin puentes) es poco frecuente la progresión de la enfermedad a cirrosis. Asimismo, la evolución es variable y a veces es marcada por remisiones y exacerbaciones espontáneas. En individuos con HAI sintomática y grave (lesiones histológicas agresivas, como necrosis en puentes, colapso multilobulillar o cirrosis, valores de amino-

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Hepatitis autoinmunitaria

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transferasas 10 veces mayores a los normales e hiperglobulinemia marcada) la mortalidad a los seis meses sin tratamiento puede alcanzar 40%. Este nivel de gravedad sólo se da en 20% de los casos. No todos los pacientes requieren tratamiento y la decisión llevarlo a cabo debe ser individualizada. En pacientes con HAI asintomática y elevación mínima de las enzimas no se requiere el inicio de terapia inmunosupresora, por lo que pueden ser monitoreados de manera segura. Sin embargo, otros autores sugieren la toma de biopsia hepática para decidir si se inicia o no el tratamiento en estos pacientes. Una proporción significativa de pacientes con HAI tienen cirrosis al momento del diagnóstico. Aproximadamente un tercio de los pacientes tienen cirrosis en el momento en que se diagnostica la enfermedad, independientemente de la edad. Los pacientes que tienen cirrosis pueden requerir tratamiento durante un periodo mayor antes de alcanzar la remisión. Por ello, estos pacientes pueden tener un desenlace pobre durante el seguimiento. La sobrevida global a cinco (79% con cirrosis vs. 97% sin cirrosis) y a 10 años (67% con cirrosis vs. 94% sin cirrosis) es buena independientemente de la presencia de cirrosis. Se ha sugerido que la fibrosis y la cirrosis atribuible a HAI podrían ser reversibles con el tratamiento, aunque existen estudios que dicen todo lo contrario, por lo que esta área aún origina controversia. Entre los signos que predisponen a un mal pronóstico se encuentran la presencia de colapso multilobulillar, cuando se establece el diagnóstico, y que la bilirrubina no descienda al cabo de dos semanas de iniciado el tratamiento. El paciente muere por insuficiencia hepática, coma hepático, otras complicaciones de la cirrosis (p. ej, sangrado por varices esofágicas) o infección intercurrente. En los pacientes con cirrosis establecida el carcinoma hepatocelular constituye una complicación tardía; sin embargo, el carcinoma en asociación con HAI ocurre con menos frecuencia que el que se presenta en pacientes con hepatitis viral crónica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La presentación clínica de la HAI y su evolución son variables, con periodos de mayor y menor actividad. El espectro de manifestaciones va desde pacientes asintomáticos hasta síntomas debilitantes e incluso falla hepática fulminante; asimismo, pueden cursar con periodos subclínicos de larga duración antes del diagnóstico o después de él. Entre los síntomas inespecíficos se incluyen malestar general, fatiga, letargo, anorexia, náusea, dolor abdominal y prurito. Es frecuente que cursen con artral-

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(Capítulo 10)

gias de articulaciones pequeñas. La exploración física puede ser normal o pueden presentar hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia y estigmas de enfermedad hepática crónica. Los pacientes con enfermedad aguda grave o fulminante cursan con ictericia marcada, prolongación en el tiempo de protrombina y elevación importante de las transaminasas (aumenta hasta miles).

Manifestaciones extrahepáticas Una pista para el diagnóstico de la HAI es la coexistencia de otras enfermedades autoinmunitarias (anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis, enfermedad celiaca y colitis ulcerativa). Los trastornos extrahepáticos más comunes en la HAI tipo 1 son la tiroiditis, la enfermedad de Graves, la colitis ulcerativa (más común en los pacientes con colangitis esclerosante primaria) y la artritis reumatoide. Otras condiciones asociadas son la uveítis, la enfermedad celiaca y los síndromes de Sjögren y de CREST. En la HAI tipo 2 las manifestaciones extrahepáticas más comunes consisten en diabetes mellitus, enfermedad tiroidea autoinmunitaria y vitíligo. También ha sido asociada con el síndrome poliglandular tipo I.

PRUEBAS DE LABORATORIO Los pacientes con HAI suelen cursar con elevación de las aminotransferasas más que de bilirrubina y fosfatasa alcalina. Sin embargo, existen algunos casos que cursan con patrón colestásico. Un dato característico de la HAI es la elevación generalizada en las globulinas séricas, en particular gammaglobulina e IgG, que generalmente están entre 1.2 y 3 veces por encima de su valor normal. Los anticuerpos circulantes característicos de la HAI incluyen ANAs, antimúsculo liso, antiactina, SLA/LP, pANCA, anti–LKM1 y anti–LC–1. En ocasiones los anticuerpos antimitocondriales pueden ser positivos. La presencia de éstos por sí solos no son diagnósticos, ya que pueden estar presentes en otras enfermedades hepáticas.

CLASIFICACIÓN La clasificación de la HAI se realiza con base en los autoanticuerpos circulantes, por lo que es de utilidad para los clínicos.

Hepatitis autoinmunitaria

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La HAI siempre se ha dividido en dos grandes grupos: hepatitis autoinmunitaria tipos 1 y 2. Un tercer tipo de HAI se describió al descubrir los anticuerpos anti– SLA/LP; sin embargo, parece ser que este tercer grupo no existe y se trata más bien de una variante de la hepatitis autoinmunitaria tipo 1. Es por ello que a continuación se describen los dos grandes grupos clásicos de HAI.

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HAI tipo 1 o HAI clásica Se define por la presencia de ANAs y anticuerpos antimúsculo liso positivos; éstos últimos representan un grupo heterogéneo de anticuerpos dirigidos contra varias proteínas del citoesqueleto, incluyendo la actina, la tubulina, la vimentina y la desmina, de los cuales los anticuerpos antiactina (AAA) son más específicos para la HAI tipo 1 —los títulos mayores o iguales a 1:80 se consideran positivos. Los títulos de anticuerpos antimúsculo liso mayores o iguales a 1:320 indican casi siempre la presencia de AAA. Los anticuerpos anti–SLA–LP ocurren entre 10 y 30 % de los pacientes con HAI tipos 1 y 2. Cuando se describieron por primera vez fueron erróneamente considerados como distintivos de un tercer tipo de HAI. Sin embargo, los pacientes son indistinguibles clínicamente de los que presentan HAI tipo 1. Estos anticuerpos son los más específicos para la HAI. Otros anticuerpos descritos en la HAI comprenden los dirigidos contra el DNA (incluido el DNA de doble cadena), el ASCA (Saccharomyces cerevisiae), los antígenos del citoesqueleto y los anticuerpos antineutrofílicos citoplásmicos (ANCA). Estos últimos están presentes en la tipo HAI tipo 1 y no en la tipo 2; tienen un patrón P–ANCA en inmunofluorescencia y se dirigen contra una proteína mieloide de la membrana nuclear de 50 kDa, en lugar de hacerlo contra la mieloperoxidasa de los casos de ANCAs típicos. La utilidad de los anticuerpos antiasialoglucoproteína (ASGPR) actualmente tiene fines de investigación. Ocasionalmente los anticuerpos antimitocondriales (AMA), característicos de la cirrosis biliar primaria, están presentes en la HAI, junto con los anticuerpos previamente mencionados.

HAI tipo 2 Se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti–LKM–1 (dirigidos contra el epítope del citocromo P450IID6 ) y de anticuerpos contra el antígeno del citosol hepático (ALC–1 o LC1) y SLA–LP, aunque en ocasiones únicamente con el ALC–1 positivo.

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Cuadro 10–1. Clasificación de la HAI Variable Autoanticuerpos

HAI tipo 1

HAI tipo 2

ANAs, antimúsculo liso, antiactina (AAA), anti–SLA/LP, pANCAs atípicos, antimitocondriales (AMA) Distribución mundial

Distribución mundial

Edad de presentación

Cualquier edad

Mayor en niños y adultos jóvenes

Sexo Asociación con otras enfermedades autoinmunitarias Falla al tratamiento

Mujeres (75%) Común

Mujeres (95%) Común

Rara vez

Antes se creía que fallaba más el tratamiento en este subtipo; sin embargo, se sabe que responde bien a los corticosteroides

Variación geográfica

Anti–LKM1 (en EUA es positivo sólo en < 4%), anti–LC1, anti– SLA/LP

Los autoanticuerpos que se detectan usualmente por inmunofluorescencia incluyen ANAS, antimúsculo liso, anti–LKM1 y anti–LC1. Los anti–SLA/LP y los AAA (IgG anti–F–actina) se pueden identificar mediante la técnica de ELISA.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de HAI requiere la presencia de un conjunto de características clínicas, bioquímicas e histológicas, así como de la exclusión de otras formas de hepatopatía crónica. Al igual que en la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias no existe un dato patognomónico que defina a la HAI. Los autoanticuerpos característicos ayudan al diagnóstico; sin embargo, la ausencia de éstos no descarta la enfermedad, pues pueden no estar presentes hasta en 10% de los pacientes. Entre los criterios de inclusión que sugieren el diagnóstico de HAI se encuentran el sexo femenino, el inicio agudo o fulminante, el curso indolente, la coexistencia de otras enfermedades autoinmunitarias, el predominio de la elevación de aminotransferasas, el aumento de gammaglobulina o inmunoglobulina G a más de 1.5 de su valor normal, la presencia de ANAs o antimúsculo liso > 1:80 y, desde el punto de vista histológico, la hepatitis de interfase con necrosis en puentes o sin ella. Entre los criterios que sugieren la exclusión de la enfermedad se incluyen los antecedentes transfusionales positivos, la toma de medicamentos hepatotóxicos,

Hepatitis autoinmunitaria

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el consumo excesivo de alcohol (> 35 g/d en hombres y > 25 g/d en mujeres), la infección activa por virus de la hepatitis A, B o C, virus de Epstein–Barr y citomegalovirus, así como la deficiencia de alfa–1 antitripsina y, desde el punto de vista histológico, las lesiones de los conductos biliares, granulomas, acumulación de cobre o hierro y cualquier lesión sugestiva de otra enfermedad. Se han desarrollado sistemas de puntaje (revisados por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmunitaria) para facilitar el diagnóstico, los cuales inicialmente fueron creados con fines de investigación clínica. En la actualidad estos sistemas han demostrado poca utilidad en el paciente individual y se reservan para fines de investigación, con el fin de estandarizar la población, y en casos individuales en pacientes con características atípicas, en pacientes con diagnóstico de infección por virus de la hepatitis C o ante la presencia de un síndrome de sobreposición. Estos sistemas evalúan la presencia de marcadores bioquímicos, epidemiológicos y clínicos, la exclusión de otros y la respuesta al tratamiento con esteroides. Así, en el sistema de puntaje para HAI, basado en las recomendaciones del Grupo Internacional de HAI, con más de 15 puntos pretratamiento o más de 17 puntos postratamiento se hace el diagnóstico de HAI. Un sistema de puntaje simplificado descrito recientemente es el siguiente: S Autoanticuerpos: dar 1 punto si los ANA o los antimúsculo liso son de 1:40 o asignar 2 puntos si son mayores o iguales a 1:80 (o si los LKM son mayores o iguales a 1:40, o si el SLA es positivo). S IgG: asignar 1 punto si la IgG es mayor al valor superior normal o asignar 2 puntos si la IgG es mayor a 1.10 veces el valor superior normal. S Histología hepática (la evidencia de hepatitis es una condición indispensable): asignar 1 punto si los hallazgos histológicos son compatibles con la hepatitis autoinmunitaria o 2 puntos si los hallazgos histológico son típicos de hepatitis autoinmunitaria. Los hallazgos histológicos típicos se definen por la presencia de hepatitis de interfase, infiltrados linfocíticos/linfoplasmocitarios en los tractos portales que se extienden al lóbulo y la formación de rosetas. Los hallazgos compatibles se caracterizan por datos de hepatitis crónica con infiltración linfocítica, sin los hallazgos considerados como típicos. S Ausencia de hepatitis viral: asignar 2 puntos una vez excluidos. Un diagnóstico probable de hepatitis autoinmunitaria se realiza cuando la suma total de los puntos es de 6, mientras que para el diagnóstico definitivo se requieren 7 puntos o más. Por lo tanto, en los pacientes en quienes se piensa en HAI como posibilidad diagnóstica, dada una historia clínica y pruebas de laboratorio compatibles, se de-

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ben obtener muestras en busca de ANAs, anticuerpos antimúsculo liso y AMA (antimitocondriales), así como una electroforesis de proteínas o una medición cuantitativa de inmunoglobulinas. En los pacientes que presentan antimúsculo liso negativos se sugiere buscar la presencia de anti–SLA/LP o AAA (anti–actina). En los niños es importante buscar el anticuerpo anti–LKM1. La biopsia hepática, caracterizada por los hallazgos descritos, representa una herramienta esencial para el diagnóstico y la evaluación de la enfermedad. Los hallazgos pueden variar entre los pacientes con inicio agudo de la enfermedad y los pacientes con inicio insidioso.

SÍNDROMES DE SOBREPOSICIÓN Los síndromes de sobreposición representan variantes de hepatitis autoinmunitaria con características clínicas y serológicas de HAI más hallazgos de otras formas de hepatopatía crónica. Los dos principales síndromes de sobreposición descritos incluyen: 1. El síndrome de sobreposición HAI/cirrosis biliar primaria (CBP): a. AMA (antimitocondrial) positivo con histología sugestiva de HAI y no de CBP. b. ANAs y antimúsculo liso positivo con histología sugestiva de CBP (colangitis autoinmunitaria). 2. El síndrome de sobreposición HAI/colangitis esclerosante primaria (CEP): a. Anormalidades en los conductos biliares según la histología, pruebas de laboratorio con patrón colestásico, prurito, enfermedad inflamatoria intestinal o falta de respuesta al manejo antiinflamatorio o inmunosupresor. La nomenclatura y los criterios diagnósticos para estas variantes de hepatitis no se han establecido. En estos pacientes la serología y el patrón histológico suelen ser confusos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Es indispensable realizar diagnósticos diferenciales antes de confirmar el diagnóstico de HAI. A continuación se muestra una lista de las patologías que guardan semejanza con la HAI:

Hepatitis autoinmunitaria S S S S S S S

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Hepatitis viral aguda. Enfermedad de Wilson. Cirrosis criptogénica. Cirrosis biliar primaria. Esteatohepatitis no alcohólica. Colangitis esclerosante primaria. Deficiencia de alfa–1 antitripsina.

TRATAMIENTO

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La HAI es en general una enfermedad que responde al manejo con esteroides. El tratamiento apropiado puede mejorar la calidad de vida, prolongar la sobrevida y retrasar la necesidad de un trasplante hepático. La decisión de iniciar el tratamiento debe ser individualizada, por lo que no todo paciente en quien se diagnostica HAI requiere tratamiento. Esta decisión se realiza con base en la gravedad de los síntomas, el grado de elevación en las aminotransferasas y la IgG (pese a que no necesariamente se correlacionen con el grado de daño histológico), los hallazgos histológicos y el potencial desarrollo de efectos adversos. Las indicaciones de tratamiento usuales suelen seguir la pauta de lo recomendado por la Asociación Americana para el Estudio de la Enfermedad Hepática (AASLD): S Pacientes con aminotransferasas por arriba de 10 veces su valor superior normal. S Pacientes con elevaciones más modestas de aminotransferasas y gammaglobulina sérica cuando están sintomáticos y tienen hepatitis de interfase significativa. S Es indispensable iniciar el tratamiento en las personas con necrosis en puentes o necrosis multiacinar, según el estudio histológico. S La presencia de hepatitis de interfase sin necrosis en puentes o necrosis multiacinar en el examen histológico podría requerir tratamiento; sin embargo, no representa una indicación absoluta. Entre las indicaciones absolutas de tratamiento están la AST > 10 veces el valor superior normal, la AST > 5 veces el valor superior normal, la gammaglobulina > 2 veces el valor normal, la necrosis en puentes y la necrosis multiacinar según el estudio histológico. Las indicaciones consideradas como relativas incluyen los síntomas (fatiga, artralgias e ictericia), la elevación de AST o de gammaglobulinas menores a las observadas en los criterios absolutos y la hepatitis de interfase.

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Los pacientes con cirrosis inactiva, condiciones comórbidas preexistentes o intolerancia a fármacos no necesariamente requieren tratamiento. La mayoría de los niños necesitan tratamiento al momento del diagnóstico. En los casos en los que la HAI se acompaña de hepatitis C crónica el tratamiento se debe dirigir inicialmente contra la HAI, debido al riesgo de exacerbación de la HAI con el uso de interferón. Una vez reconocida la necesidad de iniciar el manejo médico se recomienda un tratamiento inmunosupresor/inmunomodulador. Los corticosteroides representan el pilar del tratamiento. Existen medicamentos ahorradores de esteroides, como la azatioprina y la 6MP (6–mercaptopurina), que usualmente se utilizan en conjunto con los esteroides. La decisión de iniciar el manejo con corticosteroides únicamente o con terapia combinada —esteroide más ahorrador de éste— debe ser individualizada. La AASLD sugiere un inicio de terapia combinada para minimizar los efectos adversos del uso de esteroides en dosis altas. Los esteroides como monoterapia se recomiendan en pacientes con citopenias graves o cáncer, y en mujeres embarazadas o que desean embarazarse. La terapia combinada se prefiere en casos de estado posmenopáusico, osteoporosis, diabetes, obesidad, acné, labilidad emocional e hipertensión arterial. La azatioprina es un profármaco de la mercaptopurina —ésta es metilada como parte de su eliminación por la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Las variaciones en la actividad de esta enzima ocurren por mutaciones; en los pacientes homocigotos para la mutación la enzima tiene muy poca actividad y un alto riesgo de complicaciones graves con el uso de azatioprina. En los pacientes heterocigotos el riesgo es intermedio. Por lo tanto, la azatioprina está contraindicada en pacientes con deficiencia homocigota. Se recomienda medir la actividad de TPMT antes de iniciar el tratamiento con azatioprina o 6MP; sin embargo, no necesariamente está indicado de rutina. Entre las terapias iniciales sugeridas para la HAT tipo 1 están: S PDN + azatioprina (dosis en mg/d): mantener las dosis de azatioprina en 50 y las de prednisona en 30 durante la primera semana, en 20 la segunda semana, en 15 la tercera semana, en 10 la cuarta semana y en 10 hasta alcanzar alguna meta terapéutica. S Esteroide solo (prednisona): 60 la primera semana, en la segunda semana, en la tercera semana, en la cuarta semana y 20 hasta alcanzar una meta terapéutica. No existe una duración óptima para el tratamiento. En general el tratamiento se prolonga hasta alcanzar la remisión, falla al tratamiento o desarrollo de toxicidad farmacológica. La meta final del tratamiento es conseguir una remisión sostenida

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Hepatitis autoinmunitaria

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sin necesidad de tratamiento con fármacos; sin embargo, esto sólo ocurre entre 10 y 40% de los casos, por lo que usualmente la meta es el control de la enfermedad. La remisión se define como la resolución de los síntomas, la reducción en las aminotransferasas a menos de dos veces el valor superior normal, la normalización de la bilirrubina sérica y de los niveles de gammaglobulinas, y la mejoría en la histología hepática (a la normalidad o a una leve hepatitis portal, mientras que en la cirrosis a una actividad mínima o ninguna). No obstante, la mejoría en las aminotransferasas no necesariamente indica una normalización histológica; así, la mejoría histológica puede ocurrir entre tres y seis meses posteriores a la mejoría bioquímica. La remisión en general no se observa antes de 12 meses. Aproximadamente de 65 a 80% de los pacientes alcanzan remisión a los 18 meses y a los tres años, respectivamente. La probabilidad de remisión disminuye tras dos años. Los pacientes que son refractarios o intolerantes a la terapia inmunosupresora y que desarrollan falla hepática terminal requieren un trasplante hepático. Se recomienda vacunar a los pacientes con HAI vs. hepatitis A y B, como en todos los pacientes con otras formas de enfermedad crónica hepática. El cese de los medicamentos es posible en hasta 80% de los pacientes con histología hepática normal, en comparación con menos de 50% para los que persisten con hepatitis portal o de interfase. Para el cese de la terapia se recomienda una disminución gradual de los esteroides durante una a seis semanas en pacientes que han alcanzado la remisión. Alrededor de 50% de los pacientes permanecen en remisión o sólo con síntomas leves durante meses a años tras la suspensión de medicamentos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes eventualmente requieren reinstitución de la terapia para enfermedad recurrente o para terapia de mantenimiento a largo plazo. Las dosis para terapia de mantenimiento a largo plazo en adultos son: S S S S

Prednisona: 5 a 15 mg al día como monoterapia. Prednisona: 5 a 10 mg al día en terapia combinada. Azatioprina: 50 a 200 mg al día como monoterapia. Azatioprina: 50 a 150 mg al día en terapia combinada.

En las embarazadas las terapias usuales de corticosteroides o azatioprina, o ambos, probablemente son seguras, pese a que antes se sugería que la azatioprina podría ser teratogénica, de acuerdo con estudios en animales. La recomendación actual es que los pacientes estables con HAI en manejo con azatioprina deben continuar con ella en dosis bajas. El cese del tratamiento de la HAI durante el embarazo se ha asociado con la recaída de la enfermedad. Sin embargo, las embarazadas con HAI tienen un mayor riesgo de parto pretérmino, bajo peso al nacer y

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pérdidas fetales. La presencia de anticuerpos anti–SLA/LP se ha asociado con un mal desenlace del embarazo. Existe un riesgo elevado de nueva actividad de la HAI en el posparto, por lo que se requiere monitoreo continuo con aumento de las dosis en el manejo. Se recomienda hacer un ultrasonido hepático y examen para alfafetoproteína cada 6 a 12 meses en pacientes con cirrosis como tamizaje para carcinoma hepatocelular. En los pacientes en quienes no se inicia tratamiento se recomienda el monitoreo con biopsias hepáticas para evaluar la progresión de la enfermedad.

TRATAMIENTO DE FORMAS VARIANTES El tratamiento de los síndromes de sobreposición se basa en interpretaciones subjetivas empíricas. A los pacientes con AMAs positivos, pero histología de HAI, es preferible tratarlos como si tuvieran HAI. En pacientes con ANAs y antimúsculo liso positivos con cambios histológicos sugestivos de CBP y hallazgos de HAI hay que indicar esteroides; si no responden, hay que disminuir gradualmente los esteroides y adicionar al manejo ácido ursodesoxicólico (AUDC). Los hallazgos en la biopsia son los que sugieren más qué tipo de tratamiento iniciar. Si en la biopsia hepática se encuentra hepatitis de interfase, se sugiere dar inicialmente esteroides. Si en la histología y en la colangiografía existen características de CEP, el tratamiento deberá consistir en AUDC en dosis de 25 mg/kg/d.

PRONÓSTICO El pronóstico de los pacientes con HAI depende principalmente de la gravedad de la inflamación hepática. Los pacientes con presentación grave inicial tienden a tener un peor pronóstico a largo plazo. Asimismo, la falla en la capacidad de entrar en remisión, así como la presencia de múltiples recaídas durante el tratamiento o después de éste condicionan un peor pronóstico a largo plazo. Los pacientes con HLA DR3 tienden a padecer una enfermedad más activa con menor respuesta al tratamiento. Éstos también tienen mayor posibilidad de requerir trasplante hepático en algún momento. La remisión espontánea se observa en 13 a 20% de los pacientes, independientemente del grado de inflamación, aunque éste evento no es predecible. Las tasas de sobrevivida a 10 años en pacientes tratados son mayores de 90%; pero la sobrevida a 20 años puede ser menor de 80% en pacientes sin cirrosis y menor de 40% en pacientes con cirrosis al momento del diagnóstico.

Hepatitis autoinmunitaria

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El trasplante hepático se requiere en pacientes con enfermedad refractaria o intolerancia a la terapia inmunosupresora, quienes desarrollan enfermedad hepática terminal. En pacientes con trasplante hepático la sobrevida a cinco años postrasplante es excelente, debido a que es mayor o igual al 90% en promedio (83 a 92%). La sobrevida a 10 años es de 75% aproximadamente. Los autoanticuerpos y la hipergammaglobulinemia tienden a desaparecer en los dos años posteriores al trasplante. Se ha descrito una recurrencia (de 20 a 36% aproximadamente) de la HAI en individuos que fueron trasplantados, sobre todo en pacientes en quienes la inmunosupresión no ha sido la adecuada, en individuos receptores con HLA–DR3 positivos y donadores HLA–DR3 negativos, en presencia de otras enfermedades autoinmunitarias concomitantes y elevación importante en la AST, la ALT y la IgG previa al trasplante. El desarrollo de carcinoma hepatocelular ocurre, aunque más raro, en el contexto de HAI, en comparación con otras formas de hepatopatía crónica, por lo que en los pacientes con cirrosis y HAI se recomienda un monitoreo cada seis meses con estudios de imagen (ultrasonido y tomografía computarizada) y serología (alfafetoproteína).

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CONCLUSIONES La hepatitis autoinmunitaria es una hepatitis crónica, idiopática y progresiva que ocasionalmente tiene un curso fluctuante caracterizado por periodos de remisiones y exacerbaciones. Tiene una distribución mundial. Afecta a niños y adultos, y es más frecuente en las mujeres. Para que la enfermedad se manifieste se requieren susceptibilidad genética a la autoinmunidad y factores desencadenantes o gatillos que hagan manifiestos ciertos antígenos hepáticos. El diagnóstico se realiza con base en un conjunto de hallazgos, como son las características histológicas, clínicas y bioquímicas, el patrón de autoanticuerpos circulantes y los niveles elevados de globulinas en suero. Es una enfermedad heterogénea, por lo que en el momento del diagnóstico el paciente puede estar asintomático o incluso presentar falla hepática fulminante. Pese a su complejidad escasamente comprendida, la respuesta al tratamiento usualmente es favorable, con una mejoría en la calidad de vida y en la sobrevida, por lo que la terapia inmunosupresora/inmunomoduladora con corticosteroides constituye la piedra angular del tratamiento.

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Se puede requerir terapia de mantenimiento a largo plazo, sobre todo en los pacientes con cirrosis en el momento del diagnóstico. En los pacientes con falla a la terapia médica el trasplante hepático constituye una buena opción terapéutica.

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11 Pénfigo Tamar Hajar Serviansky, Daniel Asz Sigall, María Elisa Vega Memije, Roberto Arenas

INTRODUCCIÓN

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El pénfigo es una enfermedad ampollosa de la piel y las mucosas, cuya etiología es autoinmunitaria. La palabra pénfigo proviene del griego pemphix, que significa “burbuja” o “ampolla” y se caracteriza histológicamente por ampollas intraepidérmicas secundarias a un proceso denominado acantólisis (pérdida de cohesión entre las células) e inmunológicamente por anticuerpos dirigidos contra los desmosomas que unen a los queratinocitos (desmogleínas 1 y 3). Se divide en dos tipos principales: vulgar y foliáceo, aunque existen formas menos frecuentes, como el pénfigo paraneoplásico (asociado con IgA), el neonatal y el inducido por fármacos.

EPIDEMIOLOGÍA Es la más frecuente de las enfermedades ampollosas autoinmunitarias. El pénfigo vulgar abarca entre 70 y 80% de los casos, mientras que el foliáceo de 10 a 20%. La prevalencia en hombres y mujeres es muy similar; la edad de aparición promedio va de los 40 a los 60 años; es raro en niños. El pénfigo vulgar (PV) es más común en las personas de origen mediterráneo y judías, aunque la incidencia varía según la región geográfica.

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ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS Se desconoce la causa de la enfermedad, pero parece ser que tiene un componente multifactorial en las personas genéticamente predispuestas y que se asocia con factores externos desencadenantes. Se ha visto que el riesgo de presentar pénfigo disminuye en los fumadores y los ex fumadores; por otro lado, aumenta con la exposición a pesticidas y al vapor de metal (exposición laboral). La principal teoría actualmente aceptada es la autoinmunitaria. Hay autoanticuerpos contra la sustancia intercelular de la epidermis que ocasionan disolución de los desmosomas (puentes de unión intercelular). Las desmogleínas (Dsg) son moléculas de adhesión que se encuentran contenidas dentro de los desmosomas, de las cuales existen tres tipos principales: la Dsg 1, que se encuentra en todos los tejidos, la Dsg2 y la Dsg3, que se encuentran solamente en el epitelio plano estratificado. Los anticuerpos anti–Dsg3 se encuentran principalmente en el PV, mientras que los anti–Dsg1 son comunes en el pénfigo foliáceo (PF). En el pénfigo paraneoplásico se observan anticuerpos antiplaquinas.

CUADRO CLÍNICO Pénfigo vulgar Piel Las lesiones pueden aparecer en cualquier sitio. La lesión primaria es la ampolla flácida que se rompe con gran facilidad dejando exulceraciones que tienden a expandirse hacia la periferia; esta característica se puede reproducir al aplicar presión sobre el borde lateral de la lesión, provocando el desprendimiento de la epidermis (signo de Nikolsky). En algunos pacientes las erosiones tienden a formar tejido de granulación y lesiones vegetantes (pénfigo vegetante) que predominan en áreas intertriginosas, el cuero cabelludo y el rostro, y son más resistentes al tratamiento. Con un tratamiento adecuado las lesiones curan sin dejar cicatriz o dejan hiperpigmentación residual. Mucosas Entre 80 y 90% de los casos de PV se afecta la mucosa oral. Es el signo de presentación inicial en 60% de los casos y pueden transcurrir varios meses antes de que aparezcan las lesiones en la piel. Las ampollas flácidas se rompen con facilidad

Pénfigo

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dejando exulceraciones que pueden ser extensas y dolorosas. La afección de otras mucosas se puede presentar aunque en menor frecuencia. Existe una variante de pénfigo de mucosa oral sin afección en la piel, que se presenta 11% de los casos.

Pénfigo foliáceo Consiste en ampollas flácidas muy superficiales que se rompen con gran facilidad generando exulceraciones cubiertas por escamas y costras sobre una base eritematosa. Al inicio de la enfermedad es frecuente encontrarlas con una distribución seborreica (pénfigo seborreico), es decir, en el rostro, la piel cabelluda y la porción superior del tronco. Puede permanecer localizado durante años o evolucionar a una eritrodermia exfoliativa. A diferencia del PV, las mucosas casi nunca se afectan. El pénfigo eritematoso, o enfermedad de Senear–Usher, es una variante localizada del PF que aparece en la región malar de la cara. Parece ser que guarda una relación con el lupus eritematoso sistémico; algunos pacientes presentan anticuerpos antinucleares positivos. Existe una variante endémica denominada fogo selvagem, que es clínica, histológica e inmunológicamente idéntica al PF, pero endémica en zonas rurales de Brasil; su distribución geográfica es similar a la de la mosca negra Simulium nigrimanum, por lo que se piensa que ésta puede constituir un vector para la enfermedad; se presenta en los adultos jóvenes y en las personas de la misma familia.

Pénfigo inducido por fármacos

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Es clínicamente indistinguible del PF y en general se asocia con las administración de antiinflamatorios no esteroideos, rifampicina, captopril y D–penicilamina, entre otros.

Pénfigo por IgA También se denomina pénfigo herpetiforme o dermatitis herpetiforme con acantólisis. Es raro y de evolución crónica y benigna; en algunas ocasiones evoluciona a PV y se caracteriza por lesiones anulares con eritema y edema, vesículas en los bordes y prurito.

Pénfigo paraneoplásico Se caracteriza por una erupción mucocutánea polimorfa relacionada con una neoplasia maligna (principalmente hematológica). La presencia de estomatitis dolorosa e intratable orienta hacia el diagnóstico.

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Enfermedades asociadas Se ha encontrado una asociación con el timoma, la miastenia gravis, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la anemia perniciosa, el liquen plano y las neoplasias malignas. La mayoría de los reportes de pénfigo asociado a timoma se realizaron antes de que se reconociera como una entidad distinta al pénfigo paraneoplásico. Con menor frecuencia se relaciona con la miastenia gravis, aunque a pesar de que la timectomía o la radioterapia son benéficas para la miastenia no se ha visto que exista una mejoría en cuanto a las lesiones de pénfigo.

HISTOPATOLOGÍA Siempre se debe realizar un estudio histopatológico para corroborar el diagnóstico clínico. Hay que tomar la biopsia de una ampolla reciente.

Pénfigo vulgar Es ampolla suprabasal con acantólisis de las células, que tiene la apariencia de la epidermis en “hilera de lápidas”. En el pénfigo vegetante además se encuentra papilomatosis con hiperqueratosis.

Pénfigo F Es una ampolla subcórnea con acantólisis, en la que la epidermis profunda por debajo del estrato granuloso permanece intacta. Es posible observar pústulas subcórneas con infiltrado inflamatorio por neutrófilos.

DIAGNÓSTICO El promedio de tiempo entre la aparición de las lesiones y el diagnóstico de la enfermedad es de aproximadamente cinco meses; este retraso en el diagnóstico se debe principalmente a la falta de sospecha clínica. El cuadro clínico siempre se debe corroborar con el estudio histopatológico.

Inmunofluorescencia directa Se realiza mediante un fragmento de piel perilesional a la ampolla. Se observan depósitos inmunitarios de IgG en configuración de panal de abeja. En el PV se

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observan en toda la epidermis, mientras que en el PF tienen una distribución suprabasal.

Inmunofluorescencia indirecta Títulos de anticuerpos circulantes determinados por una muestra de sangre periférica. Generalmente se correlacionan con la actividad de la enfermedad y permiten evaluar la respuesta terapéutica.

Citodiagnóstico Consiste en la técnica de raspado de la base de una ampolla para su observación microscópica, en la que se aprecian células acantolíticas o de Tzanck (células grandes redondas o poligonales basófilas).

Exámenes de laboratorio Son inespecíficos, aunque es posible encontrar anemia, leucocitosis, eosinofilia, disminución de la concentración de proteínas plasmáticas, inversión de la proporción entre albúmina y globulinas, y aumento de la velocidad de sedimentación globular.

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Como ya se mencionó, en la mayoría de los casos de PV la afección de la mucosa oral es el sitio de presentación inicial, por lo que muchas veces se retrasa el diagnóstico temprano y oportuno. El diagnóstico diferencial de las lesiones cutáneas se debe realizar principalmente con todo el grupo de enfermedades ampollosas: dermatitis herpetiforme, penfigoide ampolloso, síndrome de Stevens–Johnson, pénfigo benigno familiar, epidermólisis ampollosa, dermatitis seborreica y reacción a medicamentos.

PRONÓSTICO El PV es más grave que el PF, lo cual se ve reflejado en el mayor número de anticuerpos circulantes y en un tiempo más prolongado en cuanto al uso de tratamiento y remisión de la enfermedad.

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La enfermedad era mortal antes de la existencia de los esteroides. A pesar de que se trata de una enfermedad con una morbimortalidad elevada la administración de glucocorticoides e inmunosupresores por vía sistémica ha mejorado drásticamente el pronóstico. La causa de muerte más común es la infecciosa secundaria al tratamiento inmunosupresor. En la actualidad el índice de mortalidad del PV es de aproximadamente 10%, mientras que el del PF es menor.

TRATAMIENTO Se debe iniciar lo antes posible, por lo que es importantísimo el diagnóstico temprano. La piedra angular del tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides sistémicos, en especial la prednisona. La mejoría clínica se observa entre dos y tres semanas y la remisión completa entre seis y ocho semanas. No se ha demostrado una diferencia significativa en cuanto a la remisión de la enfermedad con regímenes de prednisona de 0.5 y 1 mg/kg/día, por lo que ambos son aceptables. Las guías europeas recomiendan lo siguiente: en pacientes con enfermedad leve hay que iniciar con 40 a 60 mg/día y en pacientes con enfermedad moderada a severa con 60 a 100 mg/día; si no hay respuesta a la dosis inicial en cinco o siete días de tratamiento, se deberá aumentar la dosis entre 50 y 100% hasta controlar la enfermedad. Los inmunosupresores constituyen una segunda línea de tratamiento y generalmente se combinan con glucocorticoides: azatioprina de 2 a 3 mg/kg/día (100 a 150 mg/día), metotrexato de 15 a 30 mg por semana o ciclofosfamida de 50 a 100 mg/día. También se han utilizado diaminodifenilsulfona de 50 a 100 mg/día (principalmente en PF), sales de oro, levamizol, mofetil–micofenolato, tacrolimus, ciclosporina A, plasmaféresis y fotoféresis extracorpórea. Actualmente en los casos muy resistentes se han comenzado a utilizar medicamentos biológicos, como rituximab, etanercept y adalimumab, además de inmunoglobulina intravenosa.

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(Capítulo 11)

12 Valoración y manejo de las valvulopatías Carlos Sierra Fernández, Víctor Manuel Ángel

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Las enfermedades valvulares del corazón representan uno de los problemas clínicos que con mayor frecuencia enfrenta el internista en su práctica profesional. La alteración en el funcionamiento de las válvulas cardiacas puede originar un amplio espectro de escenarios clínicos, que van desde el paciente asintomático hasta la insuficiencia cardiaca terminal. Reconocer el patrón de disfunción valvular, la repercusión hemodinámica y el estadio dentro de la historia natural de la enfermedad es fundamental para ofrecer un mejor pronóstico a los pacientes. En este capítulo se abordarán brevemente las recomendaciones generales sobre la evaluación y el manejo que el internista debe brindar a los pacientes que presentan valvulopatías.

ESTENOSIS MITRAL En México esta valvulopatía tiene un origen reumático en la mayoría de los pacientes. En el grupo de pacientes no reumáticos el origen suele ser congénito, degenerativo —por calcificación y fibrosis tras procesos inflamatorios, como en la endocarditis o el lupus eritematoso sistémico— e infiltrativo, como en algunas mucopolisacaridosis y amiloidosis, y en el síndrome carcinoide. Inclusive algunas condiciones extravalvulares, como el mixoma auricular izquierdo, se pueden comportar igual que la estenosis mitral. La proporción de mujeres afectadas por esta valvulopatía es de dos por cada hombre enfermo. 157

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(Capítulo 12)

La reducción en el área valvular mitral, cuyo valor normal es de 4 a 5 cm2, a un valor menor de 2.5 cm2 suele condicionar repercusión hemodinámica y a un valor menor de 1.5 cm2 suele traducirse en manifestaciones clínicas.

DIAGNÓSTICO El primer acercamiento al diagnóstico se hace durante la historia clínica. El paciente con estenosis mitral suele quejarse de disnea de características cardiacas, con ortopnea y disnea paroxística nocturna. La frecuente aparición de fibrilación auricular puede ser percibida como palpitaciones y los eventos embólicos resultantes de esta arritmia pueden constituir la manifestación centinela. La confirmación diagnóstica se hace desde el momento de la auscultación. Suele manifestarse el característico ritmo de Duroziez, constituido por un primer ruido brillante, un segundo ruido duplicado por un chasquido de apertura, sístole limpia y retumbo protodiastólico con reforzamiento presistólico. El soplo se ausculta mejor en el ápex y en posición de decúbito lateral izquierdo (posición de Pachón), y se modifica de acuerdo con las condiciones particulares etiológicas y fisiopatogénicas de la valvulopatía. Suele perder el reforzamiento presistólico como consecuencia de la ausencia de contracción auricular en la fibrilación auricular. El primer ruido puede modificar su comportamiento en función de la gravedad de la estenosis. Si ésta es leve, el primer ruido sera más intenso tras diástoles cortas y menos intenso durante diástoles largas (comportamiento tipo I); cuando el primer ruido es menos intenso tras diástoles cortas y adquiere mayor intensidad en diástoles largas se trata de una estenosis grave (comportamiento tipo II); finalmente, si el primer ruido se encuentra borrado independientemente de la duración de la diástole, se trata probablemente de una calcificación mitral (comportamiento tipo III). La estenosis mitral suele ser una enfermedad lentamente progresiva, con un largo periodo asintomático seguido de una progresión rápida en las fases finales de la enfermedad. En el caso del origen reumático suele diagnosticarse entre 20 y 40 años después del episodio inicial de fiebre reumática. Sin tratamiento la mortalidad a 10 años es cercana a 50% en los pacientes sintomáticos y a 20% en los pacientes asintomáticos, de los cuales sólo 40% progresarán a estenosis mitral sintomática. El estadiaje se realiza en función del área valvular, el gradiente medio transvalvular mitral y la presión sistólica de la arteria pulmonar (cuadro 12–1). La repercusión funcional de la valvulopatía mitral debe ser evaluada mediante técnicas complementarias, como son la telerradiografía de tórax, el electrocardiograma y el ecocardiograma.

Valoración y manejo de las valvulopatías

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Cuadro 12–1. Clasificación de la estenosis mitral Indicador Área valvular PSAP Gradiente medio transvalvular

Leve

Moderada

Grave

> 1.5 cm2 < 30 mmHg 5 mmHg

1.0 a 1.5 30 a 50 mmHg 5 a 10 mmHg

50 mmHg > 10 mmHg

PSAP: presión sistólica de la arteria pulmonar.

En la radiografía torácica convencional se puede evidenciar el crecimiento auricular izquierdo con la prominencia de la orejuela y la formación del característico patrón de cuatro arcos izquierdos. Es también posible encontrar signos de hipertensión venocapilar pulmonar, hipertensión arterial pulmonar y posteriormente, en el curso de la enfermedad, un crecimiento ventricular derecho. En el electrocardiograma de 12 derivaciones se puede encontrar crecimiento auricular izquierdo (onda P “mitral”); en estadios avanzados se presenta crecimiento ventricular derecho y fibrilación auricular en un número importante de pacientes (cuadro 12–2).

TRATAMIENTO Tratamiento médico

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La obstrucción en la vía de entrada del ventrículo izquierdo no puede ser aliviada mediante tratamiento médico, el cual tiene la finalidad de disminuir la sintomatología, retrasar la progresión y evitar las complicaciones.

PROFILAXIS DE LA FIEBRE REUMÁTICA Tomando en cuenta que la fiebre reumática es la principal causa de estenosis mitral, la profilaxis primaria o secundaria de ésta es fundamental para evitar el desa-

Cuadro 12–2. Hallazgos electrocardiográficos usuales en la estenosis mitral Crecimiento auricular izquierdo Crecimiento ventricular derecho Sobrecarga sistólica del VD Fibrilación auricular Desviación del eje de QRS a la derecha

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(Capítulo 12)

rrollo y la progresión de la valvulopatía. En los pacientes sanos en quienes se quiere establecer una profilaxis primaria es necesario reconocer y tratar de manera oportuna toda infección faríngea sugestiva de etiología bacteriana, en especial si se sospecha el estreptococo betahemolítico del grupo A. En los pacientes con antecedente de fiebre reumática se debe establecer una profilaxis secundaria, ya que los nuevos episodios de fiebre reumática conllevan un alto riesgo de progresión de la lesión valvular ya existente. La profilaxis secundaria es la principal estrategia para prevenir la progresión hacia la valvulopatía mitral severa; debe ser instaurada en todos los pacientes que han padecido un episodio de fiebre reumática. La duración de la profilaxis secundaria estará determinada por la presencia o ausencia de enfermedad reumática del corazón. En individuos con historia de fiebre reumática que no cursó con carditis se recomienda la profilaxis continua durante cinco años o hasta cumplir 21 años de edad. En los pacientes con historia de carditis reumática sin evidencia de lesión residual se debe mantener una profilaxis secundaria durante 10 años o hasta cumplir 21 años de edad. En pacientes con historia de carditis reumática y evidencia de cardiopatía reumática residual la profilaxis se debe mantener durante 10 años o hasta cumplir los 40 años de edad; incluso se debe considerar la posibilidad de mantenerla de por vida. El agente recomendado para profilaxis secundaria en la mayoría de los casos es la penicilina benzatínica en dosis de 1 200 000 U cada cuatro semanas durante el tiempo que se sugiera para cada caso en particular, como se señaló anteriormente. Los alérgicos a la penicilina pueden recibir sulfadiazina en dosis de 1 g al día. Como alternativa también se han recomendado los macrólidos.

PROFILAXIS DE ENDOCARDITIS Un punto importante, que ya ha tenido una considerable atención en las revisiones sobre el tratamiento médico de las valvulopatías en general, es la profilaxis de endocarditis bacteriana en los pacientes que sufren lesiones valvulares. En 2008 la American Heart Association en conjunto con el American College of Cardiology publicaron una actualización importante de sus guías acerca del manejo de la enfermedad valvular en el adulto que se enfocan en la profilaxis de endocarditis. Entre las modificaciones importantes que se mencionan vale la pena destacar las siguientes: S Sólo un porcentaje extremadamente pequeño de las endocarditis bacterianas que surgen tras algún procedimiento dental se pueden evitar con un tratamiento antimicrobiano periprocedimiento, por lo que éste se debe emplear sólo cuando los pacientes son portadores de una cardiopatía con alto riesgo de endocarditis (ver más adelante).

Valoración y manejo de las valvulopatías

161

S La administración de antibióticos exclusivamente para profilaxis de endocarditis no está justificada en los procedimientos gastrointestinales o genitourinarios. S La riesgo de endocarditis bacteriana es mayor en los pacientes que se exponen continuamente a bacteriemias asociadas con eventos de la vida cotidiana, en comparación con los que se ven expuestos a un solo evento de bacteriemia asociado a un procedimiento dental, genitourinario o gastrointestinal. S La profilaxis de endocarditis en procedimientos respiratorios no se recomienda ahora; se reservará para procedimientos que involucren la incisión sobre la mucosa respiratoria (amigdalectomía o adenoidectomía) en pacientes con alto riesgo de endocarditis y de eventos adversos asociados a endocarditis. S Si los tractos gastrointestinal o genitourinario se encuentran infectados se recomienda un tratamiento antimicrobiano para erradicar dichas infecciones antes de realizar el procedimiento o durante el mismo, para evitar infecciones de la herida o diseminadas. En resumen, las nuevas guías le confieren a la profilaxis antimicrobiana de endocarditis una indicación clase IIa para los pacientes que serán sometidos a procedimientos dentales que padecen enfermedad valvular y que son susceptibles de peores pronósticos en caso de sufrir endocarditis. Los pacientes que se encuentran en especial riesgo son: 1. Pacientes con válvulas protésicas. 2. Pacientes con historia personal de endocarditis. 3. Pacientes con enfermedad valvular posterior a trasplante cardiaco.

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Los esquemas de profilaxis son los siguientes: S Amoxicilina de 2 g entre 30 y 60 min antes del procedimiento. S Ceftriaxona de 1 g IV o IM entre 30 y 60 min antes. S Alérgicos a la penicilina: clindamicina de 600 mg VO, IM o IV entre 30 y 60 min antes. Las recomendaciones generales del manejo médico incluyen: S Los pacientes con estenosis mitral deben evitar el esfuerzo físico extenuante, ya que el aumento de la frecuencia cardiaca asociada con el esfuerzo reduce los tiempos de diástole, lo cual dificulta el vaciado auricular, resultando en mayores presiones auricular izquierda y venocapilar pulmonar. Esto justifica el uso de cronotrópicos negativos (en especial de betabloqueadores) para disminuir la disnea de esfuerzo, sobre todo la asociada con altas frecuencias cardiacas.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 12)

S La restricción de sal en la dieta es importante para evitar la sobrecarga hemodinámica, en especial en el sistema venocapilar pulmonar, con el fin de reducir la incidencia de disnea. Para este fin también es útil el uso de diuréticos como parte del manejo sintomático. Una mención especial merece el manejo de la fibrilación auricular, una arritmia muy frecuente en los pacientes con estenosis mitral (30 a 40%), en quienes la ausencia de contracción auricular, producto de la arritmia, constituye un problema fundamental al disminuir la capacidad de vaciamiento auricular. En estos pacientes se desea intentar revertir el ritmo; sin embargo, esto rara vez se logra, debido a la común dilatación auricular. El control de la frecuencia se logra en la mayoría de los casos y puede contribuir a un mejor estado funcional. Para este fin se emplean con buenos resultados los betabloqueadores, los calcioantagonistas y los digitálicos. En los pacientes con estenosis mitral el aumento del diámetro auricular, la presencia de fibrilación auricular y la turbulencia generada por el gradiente de presión auricular contribuyen al mayor riesgo de tromboembolismo que corren estos pacientes. Es por ello que la presencia de fibrilación auricular en pacientes con estenosis mitral constituye una indicación clase I para iniciar la anticoagulación formal. También hay que anticoagular a los pacientes con estenosis mitral y eventos previos de tromboembolismo o con evidencia de trombos auriculares.

Indicaciones para cirugía Todos los pacientes con estenosis mitral moderada o grave sintomática son candidatos a intervención, sea quirúrgica o percutánea. La decisión respecto a la técnica a elegir (percutánea vs. cirugía) se debe basar en la anatomía valvular. Existen características morfológicas que hacen a una válvula mitral más o menos susceptible a tratamiento percutáneo. Para determinar de manera objetiva estas características morfológicas y la factibilidad del tratamiento intervencionista se diseñó en 1988 la clasificación o escala de Wilkins (cuadro 12–3). Si el puntaje que se obtiene al evaluar cada uno de los cuatro parámetros evaluados en dicha escala es > 8 el paciente no es candidato a tratamiento percutáneo, por lo que la estrategia quirúrgica debe ser evaluada. Asimismo, independientemente de la anatomía valvular, existen contraindicaciones absolutas para el tratamiento percutáneo: 1. Presencia de trombos en la aurícula izquierda a pesar de la anticoagulación formal. 2. Presencia concomitante de insuficiencia mitral moderada o severa. En los pacientes sintomáticos con estenosis mitral leve (área valvular > 1.5 cm2) la indicación de intervención estará determinada tras evaluar tres parámetros:

Valoración y manejo de las valvulopatías

163

Cuadro 12–3. Factores morfológicos determinantes evaluados en la escala de Wilkins Grado

Movilidad

Engrosamiento subvalvular

1

Valvas muy móviles, limitación a la movilización exclusiva de las puntas Movilidad conservada en las porciones proximales y medias de las valvas La valva continúa moviéndose a expensas de las porciones proximales en la diástole Mínimo movimiento anterógrado durante la diástole

Mínimo, limitado a la porción inferior

Limítrofe

Sólo un área limitada de hiperecogenicidad

Engrosamiento de las cuerdas tendinosas que se extiende hasta un tercio Engrosamiento que se extiende al tercio distal de las cuerdas tendinosas Engrosamiento extenso a todo el aparato subvalvular, incluyendo los músculos papilares

Considerable engrosamiento de los márgenes de las valvas (5 a 8 mm) Engrosamiento que se extiende a la totalidad de la valva (5 a 8 mm) Engrosamiento considerable de todo el tejido de la valva (> 8 a 10 mm)

Calcificación limitada a los márgenes valvulares

2

3

4

Engrosamiento

Calcificación

Hiperecogenicidad que se extiende hasta la porción media de las valvas Hiperecogenicidad extensa a través de todo el tejido valvular

Cada uno de los cuatro parámetros es valorado de manera independiente y se deben sumar los grados obtenidos por cada uno. Si el puntaje es > 8, el paciente no es candidato a terapia percutánea.

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1. Presión sistólica de la arteria pulmonar > 60 mmHg. 2. Presión capilar pulmonar > 25 mmHg. 3. Gradiente transvalvular mitral >15 mmHg. Si cualquiera de estos parámetros está presente, se debe considerar si la anatomía valvular es susceptible de tratamiento percutáneo, ya que de ser así la intervención está indicada. Si la anatomía valvular no es la propicia para el tratamiento intervencionista, el paciente debe seguir un programa de manejo médico y un seguimiento estrecho cada seis meses. Si el paciente no cumple ninguno de los tres parámetros mencionados anteriormente, se sugiere iniciar un programa de tratamiento médico y seguimiento anual.

INSUFICIENCIA MITRAL Las principales causas de insuficiencia mitral se resumen en el cuadro 12–4. Se pueden dividir en dos grandes grupos: causas funcionales y causas orgánicas. Las

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(Capítulo 12)

Cuadro 12–4. Causas de insuficiencia mitral Causas orgánicas

Causas funcionales

Degeneración mixomatosa (prolapso valvular mitral) Reumáticas Endocarditis infecciosa Ruptura de cuerda tendinosa/disfunción del músculo papilar Colagenopatía Trauma

Miocardiopatía dilatada Miocardiopatía hipertrófica Dilatación auricular izquierda

causas orgánicas involucran una afección primaria del aparato valvular y en las causas funcionales la disfunción valvular es secundaria a cambios en la arquitectura ventricular o auricular izquierda, dificultando el correcto funcionamiento del aparato valvular. Entre las causas orgánicas cabe hacer una mención especial del prolapso valvular mitral. Esta afección tiene una alta prevalencia en la población general; cerca de 2% de la población mundial cumple criterios ecocardiográficos de prolapso mitral. Se puede presentar como una malformación esporádica o como parte de una condición familiar. Es característico que durante la auscultación se identifique un clic o un chasquido sistólico seguido de un soplo sistólico que corresponde al reflujo mitral. El compromiso de otras válvulas es común, siendo el prolapso tricuspídeo la afección más frecuente. Sin embargo, no todos los pacientes con prolapso mitral sufren insuficiencia valvular y cuando ésta se presenta puede tener diferentes magnitudes. En la mayoría de los casos el pronóstico es benigno. El manejo es similar al de las demás causas de insuficiencia mitral.

Fisiopatología El reflujo mitral ocasionado por la falta de coaptación de las valvas durante la sístole constituye una sobrecarga de volumen para la aurícula izquierda, por lo que se dilata. Este aumento en el diámetro auricular inicialmente limita el aumento de la presión auricular izquierda, por lo que la presencia de hipertensión venocapilar pulmonar sólo sobreviene en fases tardías de la enfermedad. El aumento en el volumen auricular producto del reflujo sistólico produce un incremento proporcional en el flujo diastólico mitral y, por lo tanto, en el volumen telediastólico ventricular izquierdo. El incremento en el volumen ventricular al final de la diástole tiene importantes repercusiones hemodinámicas. El aumento en el volumen antes de iniciar la sístole produce un incremento en la fuerza de contracción (mecanismo de Frank–Starling), por lo que aumenta el volumen–latido y la fracción de expulsión. Sin embargo, este flujo sistólico no se dirige ex-

Valoración y manejo de las valvulopatías

165

clusivamente hacia la aorta (flujo anterógrado), si no que una parte considerable será expulsada hacia la aurícula izquierda (flujo retrógrado), que al ser una cavidad de menor presión que la aorta se constituye como una vía fácil de salida para el ventrículo izquierdo. El aumento del volumen telediastólico es un factor fundamental que induce la dilatación ventricular izquierda. Este cambio conformacional del ventrículo izquierdo lleva a muy largo plazo a una disfunción sistólica, una expresión de cronicidad en el curso de una insuficiencia mitral.

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Diagnóstico Los datos clínicos son mínimos. Los pacientes con insuficiencia mitral evolucionarán de forma asintomática durante años. En algunos casos esta valvulopatía se puede presentar de manera súbita (disfunción del músculo papilar o ruptura de cuerda tendinosa en el contexto de un infarto agudo y endocarditis, trauma, etc.) y, por tanto, dar manifestaciones clínicas muy evidentes, resultado del inesperado aumento en la presión venocapilar pulmonar y de la caída del gasto cardiaco. Estos pacientes suelen presentarse con edema agudo pulmonar y datos de insuficiencia cardiaca aguda y grave. En el caso de los pacientes con insuficiencia mitral crónica las manifestaciones suelen presentarse muy tarde en la historia natural de la enfermedad, cuando el daño en la arquitectura ventricular es lo suficientemente importante como para producir disfunción sistólica, o cuando la dilatación auricular izquierda no es suficiente para limitar el aumento de la presión venocapilar pulmonar y sobreviene la disnea. En esta valvulopatía el gran aumento de tamaño de la aurícula izquierda se puede acompañar de complicaciones naturales del cambio anatómico, que pueden inducir compresión extrínseca del esófago manifestándose como disfagia, o favorecer la aparición de arritmias auriculares, en especial fibrilación auricular. En el momento de la auscultación en la insuficiencia mitral se encuentra el característico soplo holosistólico con epicentro en el ápex e irradiaciones hacia la axila izquierda y la espalda. Se puede presentar también un tercer ruido debido al hiperflujo durante la protodiástole, que inclusive puede generar un soplo diastólico mitral. Debido al crecimiento ventricular y auricular izquierdo, la radiografía de tórax puede reflejar cardiomegalia a expensas de cavidades izquierdas, con prominencia de la orejuela izquierda. El electrocardiograma también puede manifestar datos de crecimiento ventricular y auricular izquierdo con sobrecarga diastólica del ventrículo izquierdo. El ecocardiograma transtorácico es útil para cuantificar la repercusión hemodinámica del reflujo mitral, establecer la existencia de prolapso valvular y cuantificar el diámetro ventricular y auricular izquierdo. El ecocardiograma transesofá-

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 12)

gico es de mayor utilidad para cuantificar mediante Doppler a color el flujo de reflujo valvular.

Tratamiento En el caso de la insuficiencia mitral aguda el tratamiento es fundamentalmente quirúrgico, pues el manejo médico se limita a corregir las causas desencadenantes (p. ej., isquemia) y a estabilizar al paciente antes de entrar al quirófano. El nitroprusiato de sodio permite reducir la poscarga y con ello favorecer el flujo anterógrado, reducir la precarga y disminuir la hipertensión venocapilar pulmonar. En el caso de la insuficiencia mitral crónica la prioridad consiste en identificar a tiempo a los pacientes que pudieran beneficiarse con el tratamiento quirúrgico. Los pacientes con evidencia de insuficiencia mitral leve o moderada sin repercusión hemodinámica deben ser seguidos anualmente para detectar a tiempo cualquier cambio que pudiera representar el inicio del daño miocárdico que a la postre llevaría a disfunción sistólica. La decisión de realizar o no un ecocardiograma anual se deberá basar en el grado de insuficiencia valvular y en la sospecha de progresión. Los pacientes con insuficiencia grave deben tener un seguimiento cada 6 a 12 meses y deben ser sometidos a un ecocardiograma periódico. Durante la evaluación del ecocardiograma en el paciente con insuficiencia mitral es importante recordar que la medición de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo es significativamente mayor como resultado del flujo retrógrado a la aurícula izquierda, por lo que es necesario tener en cuenta siempre esta sobreestimación de la función ventricular. A pesar de la dificultad para interpretar la FEVI como marcador de función ventricular en esta valvulopatía, los estudios recientes demuestran que una FEVI prequirúrgica > 60% es un marcador de buen pronóstico posterior a la cirugía. Asimismo, la medición del diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo es un marcador pronóstico importante a considerar antes de referir al paciente a cirugía. La realización de una prueba de esfuerzo permite detectar tempranamente la sintomatología asociada a la valvulopatía que sólo se pudiera presentar durante el ejercicio. Los pacientes con insuficiencia mitral asintomática sin repercusión hemodinámica pueden realizar ejercicio sin restricciones; sin embargo, los que tienen dilatación del ventrículo izquierdo, hipertensión arterial pulmonar o disfunción sistólica no deben participar en actividades físicas de rendimiento importante. El tratamiento médico para la insuficiencia mitral crónica es limitado. Aunque en teoría parecería lógico emplear vasodilatadores como en la valvulopatía aguda, en los pacientes con valvulopatía crónica su empleo no ha demostrado beneficio a largo plazo, como en el caso de los diuréticos y los IECAs. En los pacientes

Valoración y manejo de las valvulopatías

167

sintomáticos la piedra angular en el tratamiento consiste en decidir el momento quirúrgico ideal.

Tratamiento quirúrgico Existen tres modalidades de reparación quirúrgica: 1. Reparación valvular mitral. 2. Cambio valvular mitral con preservación del aparato subvalvular. 3. Cambio valvular mitral, incluido el aparato subvalvular. Las indicaciones absolutas para el tratamiento quirúrgico son las siguientes: S Insuficiencia mitral sintomática crónica grave con FEVI > 30 y diámetro telediastólico < 55 mm. S Insuficiencia mitral asintomática crónica grave y disfunción ventricular izquierda moderada (FEVI de 30 a 60% y diámetro telediastólico de 40 a 55 mm.) Existen otras indicaciones clase IIa que se deben considerar:

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S Insuficiencia mitral crónica severa asintomática sin disfunción ventricular izquierda pero con fibrilación auricular de reciente inicio o hipertensión arterial pulmonar (PSAP > 50 mmHg). Cabe recalcar que la cirugía valvular mitral no está indicada cuando la valvulopatía es moderada o leve y no existe repercusión hemodinámica.

ESTENOSIS AÓRTICA La obstrucción del tracto de salida, producto de la reducción en el área valvular aórtica, tiene una importante serie de repercusiones hemodinámicas. Esta estrechez puede surgir en tres regiones anatómicas diferentes: subvalvular, valvular y supravalvular. Entre las causas subvalvulares más frecuentes están la formación congénita de un rodete fibroso subvalvular aórtico y la obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo, que sobreviene como consecuencia de la miocardiopatía hipertrófica septal asimétrica obstructiva. En estos días la afección valvular suele tener un origen degenerativo (calcificación) en la mayo-

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 12)

ría de los casos. En el pasado la degeneración reumática solía ser la principal causa; en estos casos la coexistencia de lesión mitral es casi la regla. La calcificación valvular aórtica suele ser un proceso dinámico que guarda relación, o por lo menos semejanza fisiopatológica, con la aterosclerosis. Este proceso es más común en los pacientes con válvula aórtica bivalva, ya que las dos valvas se someten a un mayor estrés hemodinámico, por lo que se acelera el proceso degenerativo. Entre las causas supravalvulares más frecuentes está la coartación aórtica, en la que la estrechez de la luz arterial produce un gradiente de presión entre el tracto de salida del ventrículo izquierdo y las porciones de la aorta distales a la coartación.

Fisiopatología La reducción del área valvular aórtica genera un aumento en el estrés sistólico del miocardio ventricular izquierdo (aumento en la poscarga), lo cual detona una serie de mecanismos compensadores que culminan en el aumento del grosor de la pared ventricular (ley de Laplace). Si bien este mecanismo permite compensar el aumento de la poscarga, trae consigo una serie de complicaciones que favorecen la progresión de la enfermedad y empeoran el pronóstico. El aumento de la masa ventricular (hipertrofia concéntrica inapropiada) conlleva una reducción de la capacidad diastólica del ventrículo izquierdo (disfunción diastólica), favoreciendo al aumento de presión en la aurícula izquierda y, en fases crónicas, aumentando la presión venocapilar pulmonar, que entonces se acompaña de disnea. El aumento del grosor de la pared ventricular incrementa el consumo miocárdico de oxígeno y dificulta la perfusión hacia el endocardio, lo cual se puede traducir en isquemia y, por tanto, en dolor precordial. Con el paso del tiempo el músculo hipertrófico pierde su eficacia contráctil, sufriendo inexorablemente disfunción sistólica.

Diagnóstico Durante las fases iniciales de la enfermedad valvular aórtica las manifestaciones pueden ser mínimas o incluso nulas. Cuando progresa la enfermedad es común encontrar una tríada clásica de síntomas: disnea y síncope. Usualmente, estas manifestaciones suelen aparecer primero durante el esfuerzo, pero con el curso de la historia natural pueden llegar a presentarse incluso durante el reposo. La mayoría de los pacientes comienzan con intolerancia al ejercicio, que posteriormente se manifiesta como una franca disnea de esfuerzo y deterioro de su clase funcional. Durante el esfuerzo pueden originarse síncopes; sin em-

Valoración y manejo de las valvulopatías

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Cuadro 12–5. Clasificación de la estenosis aórtica Característica

Leve

Moderada

Área valvular Gradiente medio Velocidad de flujo aórtico

> 1.5 cm < 25 mmHg < 3 m/seg

1 a 1.5 cm 25 a 40 mmHg 3 a 4 m/seg

2

2

Severa > 1 cm2 > 40 mmHg > 4 m/seg

bargo, la aparición de mareo durante el esfuerzo, o lipotimia, es un equivalente que hay que considerar. En algunos pacientes se puede presentar sangrado del tubo digestivo bajo; esta manifestación ha sido llamada síndrome de Heyde y se ha relacionado con la presencia de angiodisplasias en el colon, en especial en el hemicolon derecho. En general, el diagnóstico se realiza antes de la aparición del cuadro clínico, cuando durante la exploración física se encuentra el soplo característico: sistólico, de forma romboidal (aumento gradual de la amplitud hacia la mesosístole con reducción gradual), con irradiación hacia el hueco supraesternal y los vasos de cuello, transmisión acústica hacia el ápex (fenómeno de Gallavardin) y en ocasiones frémito hacia el ápex. Otros hallazgos durante la exploración pueden incrementar la sospecha diagnóstica. El pulso arterial puede tener una baja amplitud y una larga duración (pulso parvus et tardus), incluso la presión de pulso o diferencial se puede hacer estrecha. El choque de la punta puede ser hiperdinámico y puede estar desplazado en sentido inferior y lateral. El electrocardiograma suele revelar signos de hipertrofia ventricular izquierda con sobrecarga sistólica del ventrículo izquierdo. Es posible que la placa de tórax no demuestre una cardiomegalia importante, ya que la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo suele no ser valorable por este método y solo dará signos indirectos (perfil izquierdo con ápex redondeado y desplazamiento superior). El diagnóstico es fundamentalmente clínico, pero se deberá confirmar y evaluar la severidad de esta valvulopatía mediante un ecocardiograma transtorácico. La clasificación y el estadiaje de la estenosis aórtica se resumen en el cuadro 12–5 con base en tres hallazgos del ecocardiograma: área valvular aórtica, gradiente medio y velocidad del flujo transvalvular. Es importante considerar que en los pacientes con disfunción sistólica grave el gradiente medio no suele ser un parámetro confiable para evaluar la gravedad, ya que al perder fuerza contráctil el ventrículo izquierdo no logra elevar la presión intracavitaria, por lo que el gradiente transvalvular será menor.

Tratamiento En los pacientes asintomáticos la progresión de la enfermedad puede seguir un curso lento, con una disminución gradual y progresiva del área valvular aórtica

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(Capítulo 12)

y un incremento proporcional del gradiente medio. En las grandes series de pacientes con estenosis aórtica asintomática se ha demostrado que la velocidad de progresión se incrementa exponencialmente en cuanto comienzan a presentarse los síntomas. El dato más importante para predecir la velocidad de progresión de la estenosis aórtica en pacientes asintomáticos es la velocidad del flujo o flujo transvalvular. En algunos casos se ha sugerido realizar pruebas de esfuerzo en pacientes con estenosis aórtica asintomática leve o moderada para despertar síntomas muy sutiles y poder catalogarlos a los pacientes como sintomáticos. Sin embargo, no existe un consenso al respecto y por ahora se reserva una indicación clase IIb para esta medida, considerando que se contraindica cualquier esfuerzo físico vigoroso en pacientes con estenosis aórtica severa, con síntomas o sin ellos. Generalmente se recomienda que los pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve a moderada sean sometidos cada año a una evaluación clínica y ecocardiográfica.

Manejo médico No existen pruebas de que algún tratamiento médico limite la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la estrecha semejanza fisiopatológica entre la estenosis aórtica y la aterosclerosis ha llevado al uso de fármacos, como las estatinas, para limitar la progresión de la valvulopatía. En este momento las evidencias indican que, a pesar de lo esperado teóricamente y de los primeros reportes, estos fármacos no han demostrado una limitación de la progresión de la estenosis aórtica. Los diuréticos se deben emplear con precaución, ya que si bien pueden ser de enorme utilidad para corregir la sobrecarga aguda de volumen, el uso a largo plazo puede disminuir el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo a tal magnitud que se comprometa el volumen sistólico y, por lo tanto, se presente hipotensión ortostática o síncope. El empleo de IECAs también debe ser juicioso, ya que no han demostrado una modificación del curso natural de la enfermedad y sí pudieran conllevar efectos adversos indeseables.

Manejo quirúrgico El manejo quirúrgico mediante reemplazo valvular aórtico está indicado en todos los pacientes con estenosis aórtica severa sintomática. En los pacientes con estenosis aórtica severa, pero asintomáticos, se deberá evaluar la función ventricular izquierda. Si la FEVI es > 50%, la cirugía está completamente indicada; si la fracción de expulsión es mayor, se deberá llevar un seguimiento estrecho; ante datos

Valoración y manejo de las valvulopatías

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de progresión se deberá considerar el tratamiento quirúrgico. Si la estenosis aórtica es severa y los síntomas son difíciles de evaluar, se puede considerar utilizar la prueba de esfuerzo para clarificar los datos (indicación IIb). En los pacientes con estenosis leve o moderada asintomática la cirugía no está indicada; en los pacientes con estenosis leve o moderada y sintomatología se deberá llevar un seguimiento estrecho para indicar el momento óptimo de la cirugía, el cual casi siempre llega cuando se cumple alguno de los criterios de gravedad. La valvuloplastia con balón se deberá reservar para los pacientes con estenosis severa que cumplen con criterios para cirugía, pero que debido a las condiciones comórbidas no pueden recibir este tratamiento, o en los pacientes hemodinámicamente inestables en quienes se usa esta técnica como puente mientras comienzan a estabilizarse. Esta técnica no sustituye a la cirugía y debe ser evitada en los pacientes con una calcificación importante del aparato valvular.

INSUFICIENCIA AÓRTICA

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Para que la válvula aórtica funcione correctamente se necesita la integridad de todo el aparato valvular, que incluye el anillo valvular, las valvas y la pared adyacente (raíz aórtica). Por lo tanto, la alteración en cualquiera de estas estructuras puede causar una deficiencia en la coaptación de las valvas y, por lo tanto, flujo retrógrado durante la diástole. Es así como la etiología de la insuficiencia aórtica se puede dividir en patologías que afectan las valvas y patologías que afectan la raíz aórtica (cuadro 12–6).

Cuadro 12–6. Etiología de la insuficiencia aórtica Alteraciones de la raíz aórtica

Alteraciones valvulares

Sífilis Espondilitis anquilosante Degeneración asociada con la edad Necrosis quística de la capa media de la aorta Síndrome de Marfan Osteogénesis imperfecta Enfermedad de Behçet Artritis psoriásica CUCI Síndrome de Reiter Hipertensión arterial sistémica Disección aórtica

Fiebre reumática Endocarditis infecciosa congénita (aorta bivalva) Calcificación valvular asociada con la edad Degeneración mixomatosa

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(Capítulo 12)

Fisiopatología La pérdida en la coaptación valvular aórtica produce dos grupos de cambios hemodinámicos: los anterógrados y los retrógrados. Los fenómenos retrógrados son secundarios al reflujo aórtico que eleva el volumen telediastólico ventricular izquierdo; con ello el ventrículo se ve sometido a una sobrecarga de volumen que favorece su dilatación. Al aumentar el radio de la cavidad ventricular aumenta el volumen que es capaz de recibir. De acuerdo con el mecanismo de Frank–Starling este aumento del volumen telediastólico produce un incremento en el volumen sistólico y, con ello, en la presión arterial sistólica. Esto lleva a un incremento concomitante de la fracción de eyección, aunque no refleja un aumento en el volumen anterógrado efectivo, ya que se debe restar el volumen regurgitado hacia el ventrículo izquierdo en la diástole del flujo que fue expulsado en la sístole. La sobrecarga de volumen y la dilatación del ventrículo izquierdo son bien toleradas durante periodos prolongados; sin embargo, con el paso de los años la dilatación de las fibras miocárdicas termina por deteriorar la función del aparato contráctil, con lo cual sobreviene la disfunción sistólica. Considerando esta historia natural se puede encontrar un comportamiento típico de la fracción de eyección, con un incremento notable en periodos iniciales y una reducción progresiva en las fases tardías de la enfermedad. La dilatación ventricular izquierda se acompaña de cierto grado de hipertrofia que, aunado al aumento en la carga de trabajo ventricular, constituye un notable incremento en el consumo miocárdico de oxígeno. A la par del aumento del consumo de oxígeno, el flujo diastólico regurgitante compromete el flujo coronario al disminuir la presión en la raíz aórtica y, con ello, el gradiente de perfusión coronario (diferencia entre la presión aórtica y la presión endocárdica que favorece el flujo desde la aorta hasta el miocardio). Es por ello que algunos pacientes con insuficiencia aórtica pueden experimentar angor durante el curso de la enfermedad. Los fenómenos anterógrados dependen del aumento del volumen sistólico y de la caída de la presión diastólica de la aorta secundaria a la falta de cierre valvular y al flujo que se escapa hacia el ventrículo izquierdo. Este aumento de la presión sistólica y la caída de la presión diastólica producen un incremento notable en la presión diferencial o de pulso. Este incremento en la presión de pulso se manifiesta como pulsos “saltones” muy evidentes en algunos lechos vasculares distales, dando origen a los signos clínicos clásicos de la insuficiencia aórtica.

Diagnóstico Como se sabe, las fases iniciales de la insuficiencia aórtica son bien toleradas y el paciente puede cursar años sin la presencia de síntomas. En muchas ocasiones

Valoración y manejo de las valvulopatías

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el diagnóstico se presenta como un hallazgo en la exploración física rutinaria o en el ecocardiograma realizado por cualquier otro motivo. En las fases más avanzadas de la enfermedad el aumento de la presión de pulso puede ser percibida por los pacientes como “pulsos saltones”, palpitaciones o percepción incrementada y molesta del latido cardiaco. Cuando sobreviene la disfunción sistólica se pueden presentar datos clínicos clásicos de insuficiencia cardiaca, con disnea de esfuerzo, ortopnea y disnea paroxística nocturna. La aparición de los síntomas es gradual y progresiva. Durante la exploración física se detecta un incremento de la presión diferencial a expensas de un aumento de la presión sistólica y una reducción de la presión diastólica, con lo que se puede encontrar un aumento en la intensidad de todos los pulsos periféricos. En la palpación del área precordial se encuentra un desplazamiento del impulso apical (choque de la punta) en sentido inferior y lateral, con un aumento del diámetro apical, que incluso en reportes clásicos se ha referido como un globo que se infla bajo la mano del explorador (ápex en la cúpula de Bard). Durante la auscultación se aprecia un soplo diastólico decreciente, de tonalidad alta, aspirativo, que se puede oír mejor en el foco aórtico accesorio o de Erb. La placa de tórax es una herramienta muy útil para determinar el grado de cardiomegalia desarrollado. Asimismo, permite encontrar dilatación de la raíz aórtica en los casos de insuficiencia por causas aórticas. El electrocardiograma puede mostrar datos de hipertrofia ventricular izquierda con sobrecarga diastólica. El ecocardiograma es un método no invasivo sumamente útil para confirmar el diagnóstico y evaluar la repercusión de la valvulopatía aórtica. La medición del diámetro ventricular sistólico, la fracción de eyección y el diámetro diastólico son marcadores útiles para valorar el pronóstico de este tipo de pacientes.

Tratamiento Manejo médico Durante la evaluación del paciente con insuficiencia aórtica es fundamental considerar la historia natural de la enfermedad para determinar el momento óptimo de la intervención. En resumen, los datos publicados hasta el momento, y contemplados para las guías del American College of Cardiology, indican que en los pacientes asintomáticos la tasa de progresión hacia insuficiencia aórtica sintomática y disfunción sistólica es menor de 5% anual, con una mortalidad menor de 0.2% por año. Es importante señalar que, a pesar de la baja tasa de progresión y la relativa benignidad de esta valvulopatía en estadios asintomáticos, es fundamental mantener una vigilancia periódica de este grupo de pacientes para detectar datos sugestivos de progresión inminente.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 12)

El tratamiento con vasodilatadores arteriales tiene la finalidad de favorecer el flujo anterógrado al reducir la poscarga. Está indicado de forma absoluta (clase I) en los pacientes sintomáticos con indicación quirúrgica clara, pero que no pueden someterse a cirugía debido a otras comorbilidades o condiciones. También se ha usado como terapia de estabilización previa a la cirugía (clase IIa). A pesar del beneficio teórico de los vasodilatadores arteriales éstos no están indicados para el tratamiento a largo plazo de pacientes sin síntomas. Tratamiento quirúrgico El reemplazo valvular aórtico es el tratamiento de elección para la corrección quirúrgica de esta valvulopatía. Está indicado en todos los pacientes con insuficiencia aórtica que presenten síntomas claramente atribuibles a esta alteración (clase I). Si la sintomatología es equívoca o no se puede dilucidar claramente por la historia, se deberá efectuar una prueba de esfuerzo. Si durante ésta se presentan síntomas relacionados con la insuficiencia aórtica, se deberá indicar el tratamiento quirúrgico (clase I). Si a pesar de ser portador de esta valvulopatía no se presentan síntomas de disfunción ventricular, se deberá evaluar con objetividad la función ventricular izquierda. Si la fracción de expulsión es igual o menor de 50%, la cirugía está indicada (clase I). Si la fracción de expulsión no se puede valorar de forma adecuada mediante ecocardiograma, se deberán realizar otras pruebas invasivas o no invasivas para determinar con precisión este valor. Si el resultado de la FEVI es normal, se deberán considerar los diámetros sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo. Si el diámetro sistólico está entre 50 y 55 mm con diámetro diastólico entre 70 y 75 mm, el paciente deberá ser evaluado mediante ecocardiograma cada seis meses para buscar datos tempranos de progresión. Si el diámetro sistólico está entre 45 y 50 mm con diámetro diastólico entre 60 y 70 mm, el paciente deberá ser evaluado cada 6 a 12 meses. Finalmente, si el paciente tiene un diámetro sistólico menor de 45 mm y diastólico menor de 60 mm, la evaluación mediante ecocardiograma se deberá hacer de forma anual. En todos los casos la evaluación clínica semestral es clave para identificar oportunamente las posibles complicaciones.

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Valoración y manejo de las valvulopatías

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 12)

13 Hemoptisis Amaya Caviedes Aramburu, José Padua

INTRODUCCIÓN La hemoptisis consiste en la expectoración de sangre en cantidades variables que ocurre de forma frecuente en pacientes con enfermedades respiratorias.

Clasificación

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De acuerdo con su gravedad, la hemoptisis se clasifica en: S S S S

Leve: menos de 30 mL/día. Moderada: de 30 a 200 mL/día. Severa: de 200 a 600 mL/día. Masiva: mayor de 600 mL/día.

Epidemiología y prevalencia Representa 6.8% de las visitas de consulta externa, 11% de los ingresos a neumología y 38% de los casos en el servicio de cirugía torácica. La hemoptisis masiva representa de 4.8 a 14% de los casos, con una mortalidad de 85% con tratamiento conservador y de 30 a 50% con cirugía.1 177

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 13)

La mayor prevalencia de hemoptisis se encuentra en los pacientes con cánceres, de los cuales los de origen pulmonar ocupan el primer lugar con hasta 27%,2 y en los pacientes con enfermedad terminal, de los cuales entre 3 y 5% presentan hemoptisis masiva.3,5

Fisiopatología Los pulmones reciben aporte sanguíneo de dos sistemas: el pulmonar y el de la arteria bronquial. De éstos, es raro que el sistema de baja presión cause hemoptisis masiva, a menos que exista algún tumor que afecte el árbol bronquial. El sistema de alta presión (arterias bronquiales) es la causa más importante de hemoptisis masiva (90%). En las enfermedades pulmonares asociadas con inflamación crónica (p. ej., bronquiectasias) existe proliferación de la vasculatura pulmonar; además, varias colaterales de arterias intratorácicas se unen a las arterias bronquiales y perfunden las zonas inflamadas o neoplásicas. Mientras esta proliferación continúa, ocurre dilatación, hipertrofia y trayectos tortuosos de las arterias bronquiales y colaterales, lo cual favorece su ruptura.

Etiología Lo primero es determinar que el sangrado proviene del tracto respiratorio, ya que se puede originar en la nasofaringe o en el aparato digestivo. En el cuadro 13–1 se enumeran ciertas características que se deben buscar para poder realizar el diagnóstico diferencial. Después de realizar el diagnóstico diferencial se deben observar las diferentes causas de hemoptisis (cuadro 13–2).

Cuadro 13–1. Hemoptisis Expulsada con la tos Color rojo rosado y espumoso Acompañada de saliva Acompañada de alteraciones respiratorias Esputo con sangre en los días previos pH alcalino Sin melena Sin anemia Con disnea Confirmación con broncoscopia o TAC

Hematemesis Expulsada con vómito Rojo oscuro negruzco, posos de café Restos de alimento Alteraciones digestivas Sin esputo en los días previos pH ácido Con melena Con anemia Sin disnea Endoscopia

Hemoptisis

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Cuadro 13–2. Tracto respiratorio bajo Traqueobronquial

Sangrado de la nasolaringe, sangrado del tubo digestivo Neoplasia, bronquitis aguda o crónica, bronquiectasias, bronquiolitis, trauma, cuerpo extraño

Parénquima pulmonar

Absceso pulmonar, neumonía, tuberculosis, micetoma, síndrome de Goodpasture, hemosiderosis primaria, lupus, contusión pulmonar

Vasculatura pulmonar

Malformación arteriovenosa, TEP, aumento de las resistencias vasculares (estenosis mitral), manipulación con catéter

Otras causas

Síndrome catamenial (endometriosis pulmonar), CID

Manifestaciones clínicas El dato clínico de mayor importancia para determinar el manejo del paciente es la cantidad de sangrado, ya que, como se mencionó, más de 600 mL/día o más de 150 mL en el primer evento constituyen hemoptisis masiva, misma que representa una urgencia médica que puede conllevar un compromiso hemodinámico. Es importante mencionar que la hemoptisis masiva en el contexto de un paciente con cáncer confiere un peor pronóstico, aumentado la mortalidad de 13 a 80%.

Abordaje diagnóstico Ante un paciente con hemoptisis, sea en la sala de urgencias o en el consultorio, se deben realizar los siguientes pasos:

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Historia clínica con énfasis en: a. Cantidad de sangrado. b. Si es un evento agudo o crónico agudizado. c. Si se acompaña de esputo mucopurulento, fiebre y escalofríos, es necesario descartar algún proceso infeccioso (p. ej., neumonía, tuberculosis y otros). d. Ante la presencia de dolor pleurítico se debe descartar tromboembolia pulmonar. e. Interrogar sobre la existencia de alguna patología de base, por ejemplo: S Alteraciones renales: síndrome de Goodpasture y granulomatosis de Wegener. S Lupus: pleuritis secundaria. S Neoplasia: recurrencia de un CA primario pulmonar o metástasis (mama). S Quimioterapia o trasplante de medula ósea. S VIH: considerar sarcoma de Kaposi y el resto de las patologías. f. Uso de fármacos como anticoagulantes y fármacos que produzcan trombocitopenia.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 13)

Sin factores de riesgo para CA; no hay datos de bronquiolitis Rx tórax

TAC o bronqcoscopia Normal Bronquiolitis sin riesgo de CA

Hx clínica y RF

Masa

Otras enfermedades STDA o respiratorio superior

Broncoscopia y TAC

Broncoscopia y TAC

Observación

Riesgo para CA Broncoscopia y TAC

Endoscopia

Figura 13–1. Para la valoración inicial, además de la radiografía de tórax se deben solicitar BH, coagulograma, química sanguínea, electrólitos séricos, examen general de orina, gasometría, PPD y baciloscopia.

Exploración física que resalte los siguientes hallazgos: S S S S S

Frote pleural (TEP). Estertores (sangrado parenquimatoso, infección, etc.). Datos de obstrucción crónica (bronquitis crónica). Roncus, sibilancias y estertores (bronquiectasias). Exploración cardiaca para buscar datos de hipertensión pulmonar, estenosis mitral o falla cardiaca. S Exploración general con énfasis en la piel (datos complementarios de sarcoma de Kaposi, malformaciones arteriovenosas o manifestaciones dermatológicas de lupus). En la figura 13–1 se presenta un algoritmo diagnóstico de hemoptisis no masiva. Es importante hacer énfasis en los hallazgos que se encuentran en la telerradiografía de tórax, ya que pueden ayudar a realizar el diagnóstico. En el cuadro 13–3 se muestran los diferentes hallazgos radiológicos y las patologías relacionadas. Por otro lado, si a pesar de un buen abordaje diagnóstico no es posible determinar el origen del sangrado (porque no se ha localizado o porque la inestabilidad hemodinámica del paciente no lo permite), se debe colocar una sonda nasogástrica y realizar un lavado gástrico.

Hemoptisis

Cuadro 13–3. Patrón radiológico Radiografía normal

Atelectasia

Patrón alveolar localizado

Patrón alveolar difuso

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Cavernas y quistes

Alteración hiliar

Derrame pleural

Nódulos y masas

Causas de hemoptisis Hemorragia de otro origen Bronquitis crónica Bronquiectasias Cuerpo extraño Adenoma bronquial TB Alteraciones vasculares Coagulopatías Cáncer broncogénico temprano Insuficiencia cardiaca congestiva Hemosiderosis pulmonar idiopática TB bronquial Cáncer de pulmón Adenoma bronquial Bronquiectasias Neumonía TB TEP Bronquiectasias Neumonía TB Hemosiderosis, síndrome de Goodpasture Granulomatosis de Wegener Hemorragia alveolar TB Cáncer pulmonar Absceso pulmonar Neumonía cavitada Bulas infectadas Micetomas Bronquiectasias quísticas Granulomatosis de Wegener Cáncer de pulmón TEP TB ganglionar TB Cáncer de pulmón TEP Neumonía Cáncer de pulmón Metástasis Adenoma bronquial Hamartoma

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(Capítulo 13)

Cuadro 13–3 (continuación) Patrón radiológico

Causas de hemoptisis Quiste hidatídico Neumonía Granulomatosis de Wegener

Tratamiento En caso de que durante el abordaje diagnóstico el paciente se encuentre hemodinámicamente inestable (taquicárdico o hipotenso), generalmente a consecuencia de hemoptisis masiva, deberá ser atendido en la unidad de terapia intensiva, siguiendo el ABC con una adecuada reposición hídrica. a. La administración de narcóticos (codeína de 10 a 15 mg/8 h) tiene el objetivo de inhibir el reflejo tusígeno. b. Administrar bromuro de ipratropio en MNB cada cuatro horas. c. Si el sangrado proviene de un solo pulmón, se recomienda colocar al paciente en decúbito sobre el mismo, para disminuir el riesgo de aspiración en el otro pulmón. d. Si se trata de un paciente con hemoptisis no masiva y con alguna patología ya conocida (p. ej., bronquiectasia), se puede optar por el manejo conservador. e. La intubación endotraqueal está indicada en pacientes con PaO2 < 60 con FiO2 > 0.5 o PaCO2 > 55 con FiO2 > 0.5). Se puede realizar ventilación selectiva del pulmón afectado para proteger el contralateral. f. La broncoscopia como herramienta terapéutica consiste en la aplicación de adrenalina, electrocauterio endobronquial y coagulación con láser en caso de tumor endobronquial (Nd: YAG). g. La embolización de la arteria bronquial es la forma más eficaz para controlar el sangrado cuando la hemoptisis es focal. h. La resección quirúrgica del lóbulo pulmonar se considera en caso de hemoptisis secundaria a lesiones estructurales, como bronquiectasias o malformaciones arteriovenosas.

Pronóstico Como se mencionó, la hemoptisis masiva es una urgencia médica que, independientemente de la causa, tiene una mortalidad que va de 30 a 40%. En las hemoptisis no masivas el pronóstico está en función de la etiología.

Hemoptisis

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REFERENCIAS

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 13)

14 Miopatías María Teresa Villanueva Gómez Crespo, Paul David Uribe Jaimes

Las miopatías constituyen un grupo de enfermedades de distinta etiología que se caracterizan por afección de la fibra muscular, resultando principalmente en debilidad, con la posible presentación de dolor y atrofia.

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ANATOMÍA FUNCIONAL DEL MÚSCULO El músculo se compone microscópicamente de diversas fibras musculares que miden entre 10 y 80 mm. La superficie de cada fibra muscular se denomina sarcolema y está formada por una membrana plasmática verdadera sobre la que se encuentra una delgada capa de polisacáridos y colágeno que en los extremos del músculo se une al tejido fibroso de los tendones. El interior de la fibra muscular está formado fundamentalmente por las miofibrillas proteicas —la actina y la miosina—, responsables de la contracción muscular. Entre ellas se encuentra el líquido intracelular denominado sarcoplasma, que es rico en potasio, magnesio y fósforo. Los organelos más abundantes en la fibra muscular son las mitocondrias y el retículo sarcoplásmico, que acumula una gran cantidad de calcio, necesario para el mecanismo de contracción. Las miofibrillas se disponen en un patrón entrelazadas entre sí. Los filamentos de actina se unen en los extremos a unas moléculas proteicas de anclaje denominadas líneas Z, mientras que los filamentos de miosina quedan en una disposición media entre los filamentos de actina sin estar anclados en los extremos. La disposición microanatómica de estas miofibrillas forma patrones de refracción de la 185

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 14)

luz al ser observadas a través del microscopio, distinguiéndose en bandas. La banda I contiene solamente filamentos de actina, la banda M contiene filamentos de miosina y la banda A se forma por la superposición de ambos filamentos. El espacio entre dos líneas Z se denomina sarcómero y constituye la unidad funcional del músculo.

Miofibrillas 1. Miosina. Cada molécula de miosina tiene un peso molecular de 480 000 kDa y está formada por cuatro cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Las cadenas pesadas se unen en una doble hélice que se separa en uno de los extremos para unirse a las cadenas ligeras y conformar la cabeza de la molécula. La cabeza de la molécula de miosina tiene actividad ATPasa. 2. Actina. Las moléculas de actina polimerizadas se denominan actina G; la unión de estos polímeros forma el filamento de actina denominado F, que tiene una conformación de hélice. Sobre la actina F existen numerosos sitios de unión a una molécula de ADP llamados puntos activos de la molécula. Enrollada sobre la actina F se encuentra otra proteína, la tropomiosina, que en reposo cubre los puntos activos. La estructura se completa con la unión en diversos puntos del filamento con el complejo tropomiosina, que tiene tres unidades. La tropomiosina I se una al filamento de actina, la subunidad T se une a tropomiosina y la subunidad C tiene gran afinidad por el calcio.

Mecanismo de la contracción muscular La contracción muscular se inicia cuando el potencial de acción de un nervio motor alcanza la terminal presináptica. El neurotransmisor acetilcolina es liberado entonces al espacio sináptico, donde actúa en su receptor específico localizado en la membrana sarcoplásmica del músculo. Esta unión provoca la consecuente entrada de sodio al sarcoplasma y la despolarización de la fibra muscular. El retículo sarcoplásmico libera calcio al espacio intracelular. La unión de calcio al complejo de tropomiosina produce un cambio conformacional en la molécula de troponina, que descubre los puntos activos sobre el filamento de actina. La cabeza de miosina puede ahora unirse a uno de estos puntos activos y liberar ADP y P gracias a su actividad ATPasa. Al unirse una nueva molécula de ATP a la cabeza de miosina se separa de la actina y se une a un nuevo punto activo sobre el filamento de actina, lo que provoca un avance en forma de bisagra que se repite sucesivamente hasta que todos los puntos activos del filamento de actina se encuentren unidos a una cabeza de miosina.

Miopatías

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Fuentes de energía El ATP ligado a la cabeza de miosina es suficiente para mantener la contracción de la fibra muscular por tan sólo 1 o 2 seg. La fosfocreatina puede proporcionar fósforo adicional para mantener la energética de la contracción durante cinco a ocho segundos más. La glucólisis se puede realizar incluso en condiciones anaeróbicas y proporcionar energía para la contracción durante un minuto. La glucogenólisis es la principal fuente de energía para la contracción muscular sostenida, ya que las reservas de glucógeno se agotan entre 2 y 4 h después de iniciada. Finalmente, la lipólisis proporciona hasta 50% de la energía necesaria para la contracción de forma simultánea a la glucogenólisis y es la única fuente disponible al agotarse el glucógeno muscular. Tipos de fibra muscular En todos los músculos se pueden distinguir morfológica y funcionalmente dos tipos de fibras diferentes: las fibras tipo I, también llamadas fibras blancas o rápidas, que son más grandes, tienen un retículo sarcoplásmico más extenso y funcionan principalmente mediante glucólisis anaerobia; y las fibras tipo II, denominadas también fibras rojas o lentas, que tienen una mayor cantidad de aporte sanguíneo, mayor número de mitocondrias y una gran cantidad de mioglobina que transporta oxígeno.

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Fuerza muscular La intensidad de la contracción muscular depende de factores como el tamaño del sarcómero, el grado de elongación del músculo, la velocidad de contracción, la carga y el número de fibras musculares. La fuerza máxima es de 3 a 4 kg/cm2. Para producir un aumento en la fuerza de contracción se puede recurrir a un mecanismo de sumación en el número de fibras implicadas o bien a la sumación en la frecuencia de despolarizaciones que el nervio induce sobre el músculo. Cuando se produce una contracción de fuerza máxima con el músculo alongado se genera hipertrofia de las fibras musculares; en cambio, cuando existe denervación o desuso del músculo se inicia de inmediato un proceso de atrofia que puede volverse irreversible entre uno y dos años después si no se revierten las condiciones de daño.

MIOPATÍAS CONGÉNITAS Son enfermedades musculares que tienen su inicio en la infancia, con las siguientes características en común:

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 14)

Cuadro 14–1. Clasificación de las miopatías congénitas Acumulación anormal de proteínas Miopatía nemalínica Miopatía con almacén de miosina Enfermedad de Cap Miopatía con cuerpos reductores Miopatías con núcleo central Miopatía centronuclear Miopatía miotubular

Miopatías de núcleo o core Miopatía con núcleo central Miopatía con núcleo–bastones Miopatía multimininuclear Alteración en el tamaño de fibras Miopatía con desproporción en el tipo de fibras

1. Debilidad generalizada de predominio proximal, hipotonía, hiporreflexia y escaso volumen muscular. 2. Dismorfia secundaria. 3. Manifestaciones clínicas estáticas o muy lentamente progresivas. 4. Patrón hereditario. 5. Alteración microestructural de la fibra muscular (cuadro 14–1). En estas enfermedades la creatinfosfoquinasa (CPK) es habitualmente normal, a excepción de la miopatía con núcleo central, en que ocasionalmente se puede encontrar una ligera elevación de ésta. Los cambios en la electromiografía (EMG) son miopáticos inespecíficos.

Miopatía con núcleo central Las mutaciones en el canal de calcio del retículo sarcoplásmico, conocido como receptor de rianodina–1, son responsables de diferentes miopatías: núcleo central, núcleo–bastones, multimininúcleo y centronuclear. El núcleo es un área circular central dentro de las fibras tipo 1 que recorre toda su longitud. Ultraestructuralmente se observa que consiste en una zona desprovista de sarcómeros, por lo que en la inmunohistoquímica carece de actividad enzimática oxidativa (NADH, SDH y COX). Tiene una herencia autosómico–dominante y se puede presentar con diferentes síndromes: S In utero: acinesia fetal, artrogriposis, hipotonía severa y dificultad respiratoria al momento de nacer. S Neonatal: debilidad desde el nacimiento, luxación congénita de cadera, xifoescoliosis y deformidades del pie. S Infantil: debilidad generalizada con predominio bulbar y oftalmoplejía externa.

Miopatías

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Cuadro 14–2. Tipos de miopatía nemalínica Tipo NEM 1 NEM 2 NEM 3 NEM 4 NEM 5 NEM 7

Proteína alterada Alfa–tropomiosina 3 Nebulina Alfa–actina Tropomiosina 2 Troponina T Cofilina 2

Herencia Dominante, recesiva Recesiva Dominante, recesiva Dominante Recesiva Recesiva

S Del adolescente: debilidad de cinturas lentamente progresiva. S Algunos pacientes presentan hipertermia maligna con elevación de la CPK.

Miopatía nemalínica

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Existen diferentes genes implicados en esta enfermedad. La fisiopatogenia común consiste en una alteración en la formación de los miofilamentos, lo cual produce una acumulación anormal de proteínas que se observa en la tinción tricrómica de Gomori como inclusiones intramusculares con forma de bastones (rods). El contenido principal de los bastones consiste en actina derivada de las líneas Z. Los bastones se pueden observar también en otras enfermedades, como las miopatías inflamatorias y mitocondriales, las distrofias, el VIH, la falla renal crónica, el mieloma múltiple y enfermedad de Charcot–Marie–Tooth. El cuadro clínico consiste en debilidad muscular generalizada de inicio a edad variable. La miocardiopatía es muy prominente y con frecuencia lleva a la muerte (cuadro 14–2).

Miopatía centronuclear Se han identificado tres patrones de herencia según el gen afectado. La alteración en la miotubularina es la forma más severa y está ligada a X. El defecto en la anfifisina 2 tiene una herencia autosómica recesiva, mientras que la forma autosómica dominante se debe a alteración en la dinamina 2. Se piensa que esta enfermedad se debe a una falta en la diferenciación de las fibras musculares fetales, lo cual explicaría la posición central de los núcleos. En la inmunohistoquímica se observa persistencia de vimentina y desmina fetales. La actividad enzimática mitocondrial es normal, pero la ATPasa de miosina está disminuida. En todas las miopatías crónicas, especialmente en las que hay regeneración o denervación, se puede observar también la centralización de núcleos, por lo que no se debe considerar este hallazgo como exclusivo de una miopatía congénita.

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(Capítulo 14)

Miopatía con multimininúcleo El defecto en esta enfermedad se encuentra en el gen de la selenoproteína N o del receptor de rianodina. Clínicamente se caracteriza por debilidad más prominente en la musculatura axial, lo cual produce rigidez espinal y escoliosis. A diferencia de la miopatía con núcleo central, en este padecimiento las áreas desprovistas de sarcómero son múltiples en una sola fibra, no abarcan toda su longitud, tienen límites mal definidos e involucran tanto fibras tipo 1 como tipo 2. En la inmunohistoquímica existe ausencia de toda actividad enzimática oxidativa y de ATPasa de miosina. Se pueden observar cambios similares en algunas miopatías mitocondriales y en la denervación.

Miopatía con desproporción en el tipo de fibras En esta enfermedad se han implicado diferentes genes, como el de la tropomiosina 3, a selenoproteína N y la actinina 1. En cuanto a la histología existe menor tamaño de las fibras tipo 1 en comparación con las tipo 2, considerando como criterio una reducción de 12%; sin embargo, en la mayoría de los casos es notable una diferencia mayor de 50%.

Miopatía con almacén de miosina Un defecto en la producción de miosina produce su acumulación en forma de cuerpos hialinos subsarcolémicos, que carecen de actividad oxidativa pero preservan la actividad de ATPasa de miosina. Es una de las miopatías que se puede presentar en el adulto con debilidad distal, además de proximal.

Miopatía con cuerpos reductores Existe una variedad en el adulto con debilidad escapuloperoneal y espinal, seudohipertrofia muscular y miocardiopatía. La biopsia muestra inclusiones subsarcolémicas con actividad reductora.

Miopatías congénitas raras Existen reportes aislados de casos familiares con miopatías estructurales clasificadas según las alteraciones observadas en los microscopios óptico o electrónico. Entre éstas se encuentran la miopatía con cuerpos en huella digital, las espirales cilíndricas, los agregados tubulares, los túbulos hexagonales, los cuerpos trilaminares, los cuerpos de Zebra, las fibras en mosaico, la banda A ancha, los cuerpos lamelares, el exceso de husos musculares y los cambios apoptósicos.

Miopatías

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Cuadro 14–3. Clasificación Alteraciones del metabolismo del glucógeno (glucogenosis) Tipo

Epónimo

Enzima defectuosa

I Glucosa–6–fosfato II Pompe Maltasa ácida III Cori–Forbes Desramificadora IV Anderson Ramificadora V McArdle Fosforilasa muscular VI Fosforilasa hepática VII Tauri Fosfofructocinasa VIII Fosforilasa b cinasa IX Fosfoglicerato cinasa X Fosfoglicerato mutasa XI Lactato deshidrogenasa XII Aldolasa A Alteraciones del metabolismo de los lípidos Carnitina muscular

Herencia

Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva Ligada X Ligada X Autonómica recesiva Autonómica recesiva Autonómica recesiva

Cromosoma afectado

17q23 1p21 3p12 11q13 12q13.3 Xq12 Xq13 7p12–13 11p15.4 16q22–24

Carnitina sistémica Carnitin palmitoiltransferasa Alteraciones del metabolismo de las purinas Deficiencia de mioadenilato deaminasa

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MIOPATÍAS METABÓLICAS Son enfermedades hereditarias secundarias a defectos en las enzimas que participan en el metabolismo energético. La interrupción en la secuencia normal del proceso origina que en el músculo se produzca una acumulación excesiva del sustrato que no se pudo metabolizar, además de un deficiente aporte de energía para la contracción. Este tipo de enfermedades se pueden manifestar en dos variantes clínicas: 1. Intolerancia al ejercicio con dolor, calambres y mioglobinuria. 2. Debilidad proximal progresiva (cuadro 14–3).

Deficiencia de maltasa ácida Es la glucogenosis más frecuente, con una incidencia de 1 por cada 40 000 nacidos vivos. La enzima se denomina también alfa–glucosidasa.

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Tiene tres formas de presentación clínica: 1. Infantil. Inicia antes de los 12 meses de edad y tiene un pronóstico fatal que incluye la muerte antes de los dos años de edad. Se manifiesta habitualmente al nacer por hipotonía con acumulación sistémica de glucógeno, por lo que además se presentan macroglosia, cardiomegalia y hepatomegalia. 2. Juvenil. Las manifestaciones clínicas comienzan entre los 2 y los 18 años de edad, y la muerte suele sobrevenir en la segunda década de la vida. Los pacientes presentan debilidad muscular progresiva de predominio proximal con seudohipertrofia de las pantorrillas. Existe una alta asociación con aneurismas de la arteria basilar. 3. Del adulto. La pérdida de la fuerza, sobre en todo en las cinturas de las extremidades, es gradual y suele aparecer después de los 20 años de edad, produciendo mínima o nula discapacidad. Estos pacientes tienen también predisposición a padecer aneurismas intracerebrales. Para el diagnóstico de esta enfermedad son importantes los siguientes datos: S La CPK sérica se encuentra elevada en más de 95% de los pacientes, llegando a alcanzar niveles 10 veces mayores de lo normal. S El estudio electromiográfico muestra un aumento en la actividad de inserción con descargas miotónicas sin miotonía clínica; durante el esfuerzo los potenciales de unidad motora son de baja amplitud. S La imagen por resonancia magnética (IRM) muestra característicamente atrofia con sustitución grasa de los músculos paraespinales e isquiotibiales. S En el estudio histopatológico se observa una miopatía vacuolar que es positiva a la tinción con PAS y en la inmunohistoquímica a la fosfatasa ácida. S La actividad de alfa–glucosidasa se puede medir en los linfocitos, el tejido muscular y la sangre seca. El diagnóstico definitivo se establece al determinar la deficiencia enzimática en fibroblastos cultivados. En el tratamiento se recomienda una dieta rica en proteínas que constituyan entre 25 y 30% de las calorías totales, además de un programa de terapia física con ejercicio diario. La alfa–glucosidasa recombinante se utiliza en las formas infantil y juvenil con un incremento variable en la sobrevida.

Enfermedad de McArdle Se produce por la deficiencia de miofosforilasa. Es un padecimiento que se inicia en la infancia o la adolescencia temprana. La principal manifestación clínica es la intolerancia al ejercicio extenuante y de breve duración. El dolor y los calambres mejoran después de unos 10 min si se continúa con el ejercicio, lo que se co-

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noce como fenómeno del “segundo aire”. La mitad de los pacientes presentan rabdomiólisis y mioglobinuria. En el abordaje de la enfermedad se observa que la CPK y el potasio séricos se elevan después del ejercicio, mientras que existe ausencia en la elevación normal de lactato, la cual se debe presentar tras el esfuerzo muscular. En la EMG los calambres clínicos son eléctricamente silentes. Una dieta suplementada con carbohidratos complejos (65% del total de calorías) y con creatina en dosis bajas (60 g/kg/d) ha demostrado beneficios en la mejoría de los síntomas.

Deficiencia de carnitina La deficiencia de carnitina muscular se manifiesta por debilidad proximal, mialgias y mioglobinuria posteriores al ejercicio. La deficiencia sistémica de carnitina constituye un síndrome que incluye un cuadro de encefalopatía y elevación de transaminasas posteriores al ejercicio y el ayuno, además de debilidad muscular progresiva y miocardiopatía. La biopsia muscular muestra una acumulación anormal de lípidos, especialmente en las fibras tipo 1. El nivel de carnitina muscular o sérico está disminuido; sin embargo, este cambio se puede observar también en otras miopatías mitocondriales, en distrofias y en pacientes sometidos a hemodiálisis o que reciben ácido valproico.

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Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa Es la primera causa de mioglobinuria recurrente, con predominio en el sexo masculino. La forma infantil produce una hipoglucemia hipocetósica junto con múltiples malformaciones sistémicas: microgiria, heterotopias de la corteza cerebral, quistes renales, dismorfia facial, hepatomegalia y cardiomegalia. En el adulto existe rabdomiólisis tras el ejercicio prolongado, sobre todo en situaciones de frío, ayuno o infecciones coexistentes. Suelen presentarse mialgias sin calambres. La CPK es normal entre los ataques, con una elevación normal de lactato después del ejercicio. La EMG y el estudio histopatológico también pueden ser normales. El nivel de carnitina se encuentra elevado en la forma tipo 1 de la enfermedad, mientras que es normal en la de tipo 2. En los ensayos químicos se observa un aumento en la relación carnitina palmitoil + oleocarnitina sobre la acetilcarnitina. El diagnóstico definitivo se establece al determinar la deficiencia enzimática en fibroblastos cultivados. En el tratamiento se recomienda llevar una dieta rica en carbohidratos y baja en lípidos.

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Cuadro 14–4. Diferencias entre las miopatías metabólicas McArdle

Carnitina palmitoil transferasa

Metabolismo afectado Clínica

Glucógeno Calambres tras el ejercicio de corta duración

Lípidos Dolor tras el ejercicio prolongado

Fenómeno de “segundo aire” Mioglobinuria CPK entre crisis Prueba del ejercicio isquémico Biopsia Gen afectado

Sí 50% Elevada Alterada Miopatía vacuolar PAS (+) 11q13

No 100% Normal Normal Normal 1p32

Deficiencia de mioadenilato deaminasa La mayoría de los portadores son asintomáticos; aunque ocasionalmente se manifiesta por dolor muscular posterior al ejercicio. Prueba del ejercicio isquémico Es un ensayo clínico de gran utilidad en el diagnóstico de las miopatías metabólicas. Consiste en la realización de contracciones musculares repetidas en una de las extremidades superiores mientras se induce isquemia con un manguito inflado alrededor del brazo. Se efectúa una medición basal de amonio y lactato antes del esfuerzo y posteriormente en los minutos 1, 3, 6 y 10 después del ejercicio. La respuesta normal es una elevación del lactato y amonio en las primeras dos mediciones, para después descender progresivamente hasta su valor basal. Existen varios patrones de interpretación de la prueba: 1. En la enfermedad de McArdle existe elevación del amonio; sin embargo, el lactato se mantiene en su valor inicial. 2. En las enfermedades del metabolismo de los lípidos tanto el amonio como el lactato se elevan normalmente. 3. En la deficiencia de mioadenilato deaminasa se presenta un aumento en el nivel de lactato sin incremento en el nivel de amonio. 4. La falta de elevación en ambos marcadores, lactato y amonio, indica que el esfuerzo durante el ejercicio fue muy bajo (cuadro 14–4).

MIOPATÍAS MITOCONDRIALES Son enfermedades hereditarias que tienen como origen las mutaciones en el DNA mitocondrial. La edad de aparición de los síntomas y la forma de presentación clí-

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nica son muy variables, ya que pueden tomar la forma de una enfermedad progresiva de inicio en la infancia, o bien comenzar en cualquier momento de la vida sin un factor desencadenante identificado. Los síndromes de sobreposición entre las diferentes entidades reconocidas son frecuentes. Por lo general tienen afección multirregional del sistema nervioso o multisistémica, y muchas de ellas se asocian con acidosis láctica durante los episodios de crisis. El lactato en reposo puede estar normal o elevado, pero la relación lactato/piruvato en sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) casi siempre está aumentada en una razón mayor de 20. La miopatía se manifiesta principalmente como intolerancia al ejercicio o al dolor, más que como debilidad progresiva. La afección de los músculos extraoculares es frecuente. El hallazgo histopatológico característico consiste en las llamadas fibras rojas rasgadas, que se observan en la biopsia muscular teñida con tricrómico de Gomori. La actividad de COX y SDH se encuentra disminuida.

Oftalmoplejía externa crónica progresiva o Kearns–Sayre Se manifiesta por ptosis bilateral y debilidad progresiva de los músculos extraoculares hasta llegar a la oftalmoplejía. El síndrome de Kearns–Sayre completo incluye retinitis pigmentosa, ataxia, bloqueo cardiaco y aumento de proteínas en el LCR.

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Epilepsia mioclónica con miopatía de fibras rojas rasgadas El síndrome incluye epilepsia manifestada por mioclonías o crisis convulsivas generalizadas reflejas a estímulos luminosos o táctiles, además de ataxia progresiva, hipoacusia sensorineural y retinitis pigmentosa. La miopatía proximal suele ser leve, pero el hallazgo de fibras rojas rasgadas confirma el diagnóstico.

Miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y crisis similares a isquemia cerebral Los síntomas suelen comenzar en la adolescencia o en la adultez temprana en forma de episodios agudos de cefalea hemicraneana pulsátil asociada con confusión, vómito y un déficit focal reversible de duración variable. Durante este ataque existe acidosis láctica en sangre y LCR. Se pueden presentar también crisis epilépticas focales o generalizadas. En la IRM es posible encontrar una hiperintensidad corticosubcortical focal sin territorio arterial definido que reduce su tamaño o desaparece al resolverse la crisis. En la biopsia muscular se encuentran las fibras rojas rasgadas.

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Otras enfermedades mitocondriales Existen diferentes entidades mitocondriales en las que la miopatía no se encuentra habitualmente dentro del cuadro clínico; sin embargo, se ha descrito en algunos casos como parte de un síndrome de sobreposición. S S S S

Polineuropatía sensitivo–motora, retinitis pigmentosa y ataxia (NARP). Polineuropatía mixta y trastornos de la motilidad gastrointestinal (MNGI). Enfermedad de Leber. Neuropatía óptica progresiva. Enfermedad de Leigh. Leucoencefalopatía progresiva, sordera sensorineural, atrofia óptica.

MIOPATÍAS MIOTÓNICAS La miotonía es un retardo en la relajación muscular tras la contracción voluntaria. Desde el punto de vista fisiopatogénico obedece a una hiperexcitabilidad de la membrana muscular. Clínicamente se puede manifestar como dificultad para extender los dedos de la mano después de cerrar el puño, lentitud para abrir los párpados o para la masticación, cambios en la voz y problemas para cambiar rápidamente de posición. Es característico que este trastorno mejore con el ejercicio, empeore con el frío y se pueda reproducir con la percusión del músculo. El fenómeno miotónico que empeora con el ejercicio se conoce como paramiotonía. La miotonía se presenta en el estudio electromiográfico como una actividad de inserción aumentada con potenciales en salvas de alta frecuencia. Las miopatías miotónicas se pueden deber a alteraciones de los canales iónicos de la membrana muscular o bien a trastornos distróficos.

Canalopatías 1. Alteración en los canales de cloro. La mutación en el gen 7q32 que codifica para las proteínas del canal de cloro muscular se puede manifestar en tres síndromes diferentes. En todos ellos el estudio histopatológico muestra atrofia de las fibras tipo 2B. S Miotonía congénita o de Thomsen. Tiene una herencia autosómica dominante con manifestaciones que inician en la lactancia. Existe hipertrofia muscular leve y estrabismo. La CPK suele ser normal. S Miotonía generalizada o de Becker. Tiene una herencia autosómica recesiva. Los síntomas comienzan en la infancia tardía, o adolescencia, con

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miotonía, debilidad transitoria después del ejercicio e hipertrofia muscular marcada. La CPK puede estar ligeramente elevada. S Miotonía leve o de De Jong. La transmisión es autonómica dominante, con miotonía leve de inicio en la adolescencia o la edad adulta. 2. Alteración en los canales de sodio. Existen diferentes síndromes que obedecen a mutaciones en el cromosoma 17q que codifica para el canal de sodio de la membrana muscular. Todos ellos tienen una herencia autosómica dominante. En la biopsia se puede encontrar una miopatía vacuolar inespecífica. S Parálisis periódica hipercalémica. Se presenta como crisis de debilidad severa y generalizada con una duración que va de horas a días, inducidas por ejercicio, frío o condiciones que eleven el potasio sérico, habitualmente a más de 5 mg/dL. La CPK se eleva durante las crisis. Puede existir debilidad proximal constante entre los episodios. S Parálisis periódica normocalémica. Existe miopatía proximal, hipertrofia muscular y episodios de parálisis transitoria, con potasio sérico y CPK normales. S Paramiotonía congénita. La dificultad para el movimiento aparece durante el ejercicio y se desencadena con el frío. Desde la lactancia se observa estrabismo. La CPK se eleva notablemente. S Miotonía fluctuante. Existen mialgias y miotonía posteriores al ejercicio. La CPK suele ser normal o muy ligeramente elevada. S Miotonía permanente. Se manifiesta con sensación de rigidez muscular durante el ejercicio y después de él. Con el tiempo se desarrolla hipertrofia muscular marcada. La elevación de CPK es ligera. S Miotonía que responde a la administración de acetazolamida. La manifestación más importante consiste en mialgias que inician con el ejercicio y persisten después de él. La CPK se puede elevar ligeramente. 3. Alteración en los canales de calcio. Son trastornos por mutaciones en el cromosoma 1, que codifica para proteínas del receptor de calcio sarcoplásmico. S Parálisis periódica hipocalémica. Se manifiesta con crisis de parálisis inducidas por una dieta rica en carbohidratos, potasio, frío o espontáneamente en pacientes con hipertiroidismo. Durante el episodio de debilidad hay disminución del potasio sérico con CPK normal o ligeramente elevada. S Hipertermia maligna. El factor desencadenante más común es el uso de anestésicos, tras los cuales se presenta fiebre elevada con un aumento sumamente importante de la CPK, encefalopatía y falla renal.

Distrofias miotónicas 1. Miotonía condrodistrófica (Schwartz Jampel). Es una distrofia muscular con herencia autosómica recesiva por mutación en el cromosoma 1p.

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Existe disfunción en los canales de sodio y calcio. Inicia en la infancia con miotonía severa, hipertrofia muscular notable y condrodistrofia. Los pacientes tienen fascies características con implantación baja de orejas, micrognatia y paladar alto. 2. Distrofia miotónica congénita (Becker). La mutación se encuentra en el gen 19q13.3, donde existe una alteración en la repetición de tripletes CTG. Tiene herencia autosómica dominante y condiciona una miopatía congénita con hipotonía desde el nacimiento. 3. Distrofia miotónica de Steinert. Es la distrofia más frecuente en el adulto. El defecto genético es similar al de la distrofia de Becker con el mismo patrón de herencia. La miotonía es el dato inicial y suele comenzar en la tercera década de la vida. La afección se inicia en las manos, seguida de los antebrazos y los músculos faciales. Existe atrofia en las manos, los maseteros y los músculos temporales y tibiales, lo que confiere un fenotipo característico. La afección es multisistémica. Entre las alteraciones se encuentran alopecia frontal, atrofia testicular, cataratas, hipotiroidismo, diabetes mellitus, retraso mental, polineuropatía y leucoencefalopatía. Las causas más frecuentes de muerte las constituyen las arritmias cardiacas, seguidas de infecciones respiratorias. El pronóstico de vida es de 15 a 20 años después de iniciados los síntomas. La CPK tiene una elevación variable. En la biopsia se observa atrofia de las fibras tipo 1 y centralización de núcleos; en el microscopio electrónico se aprecian acumulaciones subsarcoplásmicas con haces circulares de miofibrillas. 4. Miopatía miotónica proximal. Es un padecimiento con herencia autosómica dominante sin gen identificado. Inicia entre los 20 y los 40 años de edad con debilidad muscular proximal progresiva. Puede haber alguna afección multisistémica similar a la de la distrofia de Steinert. El síntoma miotónico mejora con medicamentos que bloquean los canales de sodio, como la fenitoína o la carbamazepina. En el tratamiento de las miotonías secundarias a canalopatía se utiliza mexiletina. En las parálisis periódicas el uso de acetazolamida disminuye la frecuencia de las crisis. La debilidad en la parálisis hipercalémica mejora con la infusión IV de glucosa, mientras que la normocalémica con la administración de sodio y la hipocalémica con la corrección del potasio sérico. En la hipertermia maligna se utiliza el dantrolene.

MIOPATÍAS ENDOCRINAS La afección muscular puede formar parte del cuadro clínico de una disfunción hormonal, llegando a ser en ocasiones el motivo inicial de consulta o un síntoma

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importante en las manifestaciones de la enfermedad. En este grupo de enfermedades la CPK es normal, excepto en la miopatía hipotiroidea.

Enfermedad tiroidea El daño al músculo en las alteraciones tiroideas se debe a modificaciones en el metabolismo oxidativo y en el recambio proteico del músculo. En el hipotiroidismo la miopatía es muy frecuente y se manifiesta con debilidad de predominio muscular e intolerancia al ejercicio, en ocasiones asociada a neuropatía, ataxia y deterioro cognitivo. En la biopsia muscular se observa atrofia de las fibras tipo 2 y acumulación anormal de glucógeno. En el hipertiroidismo existe atrofia muscular generalizada y es característica la afección de los músculos extraoculares. La apariencia del músculo en el estudio histopatológico convencional es normal; sin embargo, en el microscopio electrónico se encuentra una dilatación vacuolar del retículo sarcoplásmico.

Enfermedad suprarrenal

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Los cambios en la circulación, el balance hidroelectrolítico y el metabolismo de carbohidratos y proteínas condiciona lesión muscular. En la insuficiencia suprarrenal la alteración muscular no suele ser relevante. En cambio, la miopatía por corticosteroides es muy frecuente, ya que se produce atrofia de fibras tipo 2 con almacén anormal de lípidos, lo que se manifiesta por debilidad con mialgias.

Enfermedad paratiroidea La deficiencia de hormona paratiroidea produce hipocalcemia, manifestada por tetania y calambres musculares dolorosos. En el hiperparatiroidismo se pueden presentar calcificaciones musculares y atrofia.

MIOPATÍAS TÓXICAS Hay numerosos agentes que pueden causar lesión muscular mediante diferentes mecanismos. La alteración se presenta como debilidad progresiva de predominio proximal, habitualmente asociada a mialgias. La evolución puede ser aguda o crónica.

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Cuadro 14–5. Mecanismo de daño Necrosante

Hipocalémico

Agentes Alcohol, fibratos, estatinas, vitamina E, retinoides, organofosforados, veneno de víbora, esteroides Diuréticos, laxantes, anfotericina B, alcohol, tolueno

Cambio histopatológico Necrosis

Necrosis, miopatía vacuolar

Vacuolización

Cloroquina, amiodarona, emetina, ipecacuana, colchicina, vincristina

Miopatía vacuolar, lípidos

Inflamación

D–penicilamina, procainamida, DFH, L–dopa, cimetidina

Infiltrado linfocitario de la fibra muscular

Fascitis/vasculitis

Derivados del triptófano

Infiltrado linfocitario en tejido conectivo

Mitocondrial

AZT, germanio

Fibras rojas rasgadas

En el cuadro 14–5 se muestran los principales agentes tóxicos asociados con la miopatía y su proceso de daño.

Rabdomiólisis El daño extenso y agudo a las fibras musculares produce un síndrome caracterizado por dolor muscular, tumefacción de los tejidos blandos suprayacentes, elevación de la temperatura y coloración oscura de la orina por mioglobinuria. La complicación más frecuente es la falla renal aguda, que puede llegar a ser grave. En los exámenes de laboratorio se encuentra una elevación importante de la CPK, además de hipercalemia y leucocitosis. En el examen general de orina existe un falso positivo para sangre por la presencia de mioglobina, pero no se observan eritrocitos. El tratamiento está enfocado en la mejoría de la función renal mediante la hidratación con soluciones isotónicas y la alcalinización de la orina con bicarbonato IV (cuadro 14–6).

MIOPATÍAS INFLAMATORIAS Constituyen un grupo de enfermedades musculares que comparten la característica de presentar un infiltrado mononuclear en el estudio histopatológico (cuadro 14–7).

Polimiositis Es una enfermedad autoinmunitaria mediada por células T. En la fisiopatogenia existe un papel relevante de las células T CD8+. El factor desencadenante se des-

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Cuadro 14–6. Causas de mioglobinuria

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Tóxicos (esteroides, pancuronio, alcohol, neurolépticos) Miopatías inflamatorias agudas Glucogenosis Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa Trauma Isquemia muscular Estado epiléptico Tetania Delirio agitado Ejercicio excesivo Lesiones eléctricas Hipertermia maligna

conoce, aunque se han propuesto infecciones virales o lesiones microvasculares que inducen la liberación de autoantígenos y una consecuente respuesta inflamatoria autoinmunitaria. Es más frecuente en las mujeres, con una relación de 2:1. Se puede presentar después de la segunda década de la vida, pero tiene un pico de incidencia en la quinta y la sexta décadas. Las manifestaciones son sistémicas, si bien la manifestación muscular es la más relevante. El comienzo puede ser agudo o subagudo con debilidad proximal y simétrica que afecta las cuatro extremidades y el cuello. Las debilidades ocular y facial son raras; sin embargo, hasta en un tercio de los pacientes existe disfagia de grado variable. Se pueden presentar mialgias de reposo o esfuerzo. La polimiositis es una enfermedad sistémica que se manifiesta también con fiebre, pérdida de peso, anorexia, neumopatía intersticial y artralgias. Es frecuente la sobreposición con otras enfermedades reumatológicas. La CPK se eleva hasta valores entre 5 y 50 veces los normales. También se pueden incrementar otras enzimas musculares pero carecen de utilidad como marcador diagnóstico o de actividad de la enfermedad. Cuadro 14–7. Clasificación Tipo I II III IV V VI VII

Polimiositis primaria Dermatomiositis primarias Polimiositis o dermatomiositis asociada a malignidad Polimiositis o dermatomiositis infantil Polimiositis o dermatomiositis asociada a enfermedad del tejido conectivo Miopatía por cuerpos de inclusión Misceláneas (eosinofílica, ossificans, focal, con células gigantes)

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(Capítulo 14)

Los ANAs son positivos en más de la mitad de los pacientes. La presencia de anticuerpos anti–Jo1 se correlaciona con la existencia de síntomas extramusculares. Los anticuerpos anti–SRP son un marcador de enfermedad severa con afección cardiaca. Los anticuerpos anti–PMScl y anti–Ku se asocian a sobreposición con esclerodermia. En la EMG se observa un patrón característico con aumento en la actividad de inserción, fibrilaciones y ondas agudas positivas en el reposo, y potenciales de acción de unidad motora de baja amplitud. La biopsia es el estudio estándar que define el diagnóstico de polimiositis. El cambio característico es un infiltrado mononuclear endomisial en fibras no necróticas. En la enfermedad crónica se observan también atrofia de las fibras tipos 1 y 2, obliteración de los capilares y aumento en la cantidad de tejido conectivo. El tratamiento de primera línea consiste en esteroides. La primera elección es la prednisona en dosis de 1 o 2 mg/kg/d durante un periodo de cuatro a ocho semanas o hasta que se normalice el nivel de CPK. Cuando existe intolerancia a los esteroides o falta de respuesta, el metotrexato es el fármaco de segunda elección. En las formas refractarias se han utilizado otros inmunosupresores, como la azatioprina, el micofenolato de mofetilo, la ciclosporina, la ciclofosfamida y el clorambucil. La inmunoglobulina G IV y el rituximab se han empleado recientemente para las formas con mala respuesta al tratamiento o manifestaciones clínicas severas.

Dermatomiositis Es también una enfermedad autoinmunitaria en la que el factor inicial que origina la enfermedad parece ser una inflamación microvascular del músculo mediada por complemento. El factor de necrosis tumoral alfa tiene también un papel importante. Es también más frecuente en las mujeres, con una prevalencia de 2:1, y tiene dos picos de edad. La forma infantil aparece entre los 5 y los 10 años de edad, y la del adulto alrededor de los 50 años de edad. Cuando las manifestaciones se inician después de los 60 años de edad es más frecuente la asociación con alguna neoplasia maligna. Además de la debilidad muscular proximal progresiva, las manifestaciones cutáneas son prominentes. El signo más común es la existencia de un exantema en áreas fotoexpuestas, especialmente la del escote y la de las manos. El halo en heliotropo y las pápulas de Gottron son los signos más características, aunque se presentan en menos de un tercio de los pacientes. El halo en heliotropo es una coloración violácea alrededor de los párpados, ocasionalmente con edema. El signo de Gottron consiste en pápulas en las superficies extensoras de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas.

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Otras manifestaciones en la piel son eritema malar, telangiectasias, eritema en las superficies extensoras, alopecia e hipertrofia periungueal. La calcinosis cutis se presenta hasta en 40% de los casos de dermatomiositis juvenil. La CPK está habitualmente elevada. Los ANAs son positivos en 30% de los casos. Los anticuerpos anti–Mi2 se asocian con la forma clásica de dermatomiositis y con rash en el área del escote. El tratamiento es similar al de la polimiositis. Son de elección los esteroides vía oral.

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Miopatía por cuerpos de inclusión En esta enfermedad existen cambios degenerativos e inflamatorios. Se presenta actividad de las células T CD8+; sin embargo, se observa también una acumulación anormal de proteínas encontradas en otras enfermedades degenerativas: beta–amiloide, proteína tau, proteína prión normal, presenilina–1 y apolipoproteína 3. Es la miopatía más frecuente en el adulto mayor, con una edad pico de aparición a los 60 años; aunque hasta en 20% de los casos inicia antes de los 50 años. Es más frecuente en los hombres que en las mujeres. La debilidad afecta la musculatura proximal y distal, y puede ser asimétrica. Es característica la afección desproporcionada en algunos músculos, como los extensores de la rodilla, los dorsiflexores del pie y los flexores de los dedos. La mayoría de los pacientes presentan disfagia en algún momento de la evolución. La debilidad ocular y orofacial es sumamente rara. La CPK es habitualmente normal o presenta sólo una ligera elevación. No se ha encontrado una asociación importante con la existencia de autoanticuerpos, como los ANAs; sin embargo, se ha observado la coexistencia de esta enfermedad con otros padecimientos que afectan el sistema inmunitario, como gammapatías monoclonales, infección por VIH, HTLV–1 o hepatitis C. El cambio en la EMG más frecuente es la presencia de potenciales de unidad motora de baja amplitud, con reclutamiento completo. La biopsia muestra un infiltrado inflamatorio mononuclear endomisial y la existencia de vacuolas ribeteadas en las fibras musculares. La tinción con rojo Congo es positiva para amiloide. La inmunohistoquímica positiva para neurofilamento fosforilado SMI–31 y la proteína TDP–43 en sarcoplasma parece ser específica en esta enfermedad. En el microscopio electrónico se observan tubulofilamentos intranucleares e intracitoplásmicos de 15 a 21 nm. No existe un tratamiento efectivo para la miopatía por cuerpos de inclusión. Ni los esteroides ni otros inmunosupresores han mostrado disminuir la progresión de la enfermedad. La mortalidad asociada directamente con la enfermedad es rara, pero conlleva un grado importante de discapacidad.

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BIOPSIA MUSCULAR El estudio histopatológico del músculo es una de las herramientas más importantes en el abordaje de las enfermedades miopáticas, ya que proporciona información sobre el daño microestructural a la fibra muscular. Hay que tomar en cuenta que muchos de los hallazgos son comunes de diferentes enfermedades, por lo que nunca se deberán considerar patognomónicos, sobre todo en ausencia de un estudio clínico completo.

Indicaciones S Miopatías inflamatorias: se debe realizar antes de comenzar el tratamiento, ya que éste puede modificar el aspecto histopatológico. Permite corroborar el diagnóstico, aun una vez iniciado empíricamente el tratamiento, y evaluar la respuesta a éste. S Miopatías hereditarias: es útil para definir posibles opciones terapéuticas, realizar consejo genético y definir el pronóstico de la enfermedad.

Miopatías sin indicación clara S Distrofinopatías: ante un cuadro clínico evidente es preferible realizar el estudio genético si se encuentra accesible y reservar la biopsia para cuando no se disponga de éste. S Distrofia miotónica: el diagnóstico es predominantemente clínico y electromiográfico. La biopsia suele ser normal. S Parálisis periódica: la existencia de episodios de parálisis con potasio sérico alterado sugieren el diagnóstico. En el estudio histopatológico se observa una miopatía vacuolar inespecífica. S Miopatía endocrina: la biopsia se reserva para los casos en los que existe persistencia de los datos miopáticos aun tras corregir la endocrinopatía.

Tipos de biopsia S Biopsia abierta. Es el método de elección, ya que permite tomar una muestra de tamaño adecuado para las diferentes técnicas que se aplicarán en el músculo. Hay que tomar siempre una muestra para congelación y otra más para fijación en formaldehído y glutaraldehído. S Biopsia por aguja. Está indicada en los siguientes casos:

Miopatías

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Cuadro 14–8. Estudios en el tejido muscular Tinción

Utilidad

Hematoxilina–eosina NADH

Estructura general, infiltrados Atrofia neurogénica, miopatía mitocondrial, miopatías con núcleo

ATPasa de miosina, cadenas de miosina Tricrómico de Gomori

Tipo de fibras, miopatías estructurales Miopatía mitocondrial, nemalínica, cuerpos de inclusión

Sudán, osmio

Acumulación de lípidos, miopatía mitocondrial, inanición

Distrofina Succinil deshidrogenasa (SDH), ciclooxigenasa (COX), mioadenilato deaminasa (MDEA)

Duchenne, Becker Miopatías metabólicas

Fosfatasa ácida Complemento Rojo Congo PAS

Miopatías metabólicas, tóxicas Miopatías inflamatorias Amiloidosis Glucogenosis

S S S S

Cuando la evolución requiere biopsias seriadas. Cuando la miopatía tiene una distribución generalizada. Cuando se requiere muestra para estudio bioquímico solamente. Cuando existe contraindicación para biopsia abierta (cuadro 14–8).

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Utilidad del microscopio electrónico Se debe utilizar solamente si el tejido observado al microscopio óptico es anormal. La única excepción es la coexistencia de una biopsia normal con una alta sospecha clínica de dermatomiositis. En este caso el microscopio electrónico puede demostrar las características inclusiones tubulorreticulares presentes en esta enfermedad. El microscopio electrónico permite definir la naturaleza de las inclusiones, caracterizar el material de almacenamiento, clasificar las miopatías congénitas estructurales y observar los cambios megaconiales y pleoconiales de las enfermedades mitocondriales.

REFERENCIAS 1. Dalakas MC, Hohlfeld R: Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003;362:971. 2. Darras BT, Friedman NR: Metabolic myopathies: a clinical approach; part I. Pediatr Neurol 2000;22:87.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 14)

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15 Infecciones de cabeza y cuello

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Begoña Parra Laca, Hugo Zulaica Richard

Las infecciones de cabeza y cuello pueden ser producidas por una amplia gama de microorganismos, entre los cuales predominan los anaerobios. Los que se aíslan con mayor frecuencia pertenecen a la flora habitual de la vía respiratoria superior. En la era de los antibióticos de amplio espectro se ha visto una disminución importante en su incidencia, una mejoría en el pronóstico y la limitación del daño y en la funcionalidad del sitio u órgano afectado. Sin embargo, las infecciones profundas de cabeza y cuello continúan siendo una causa importante de morbimortalidad a nivel mundial. En los niños la amigdalitis continúa siendo la principal causa de infecciones que se extiende a planos profundos del cuello, mientras que en los adultos, una escasa higiene dental y el uso de drogas intravenosas son las causas más comunes. Otras causas frecuentes son el trauma en la región cervical, la ruptura esofágica, los quistes del conducto tirogloso, la tiroiditis y la mastoiditis; sin embargo, hasta en 22% de los casos se desconoce el portal de entrada. El manejo quirúrgico es esencial para la recuperación y para mantener la función de las estructuras involucradas, pero el manejo antibiótico también es una pieza clave. Ambos deberán ser iniciados de forma temprana, ya que el tiempo de inicio constituye un factor pronóstico. Los microorganismos aislados con mayor frecuencia incluyen Bacteroides oralis, Prevotella, Fusobacterium, peptoestreptococos y estreptococo microaerofílico. Los bacilos gramnegativos no son aislados de forma frecuente, a excepción del Fusobacterium necrophorum, que es causal de tromboflebitis séptica de la yugular y puede condicionar la diseminación del proceso infeccioso a planos 207

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 15)

profundos del cuello, ocasionando infección del espacio mediastinal (mediastinitis). De igual forma el Pseudomonas aeruginosa y el Staphylococcus aureus se aíslan con mayor frecuencia en los pacientes que usan drogas intravenosas y en los que están gravemente hospitalizados (quemaduras y politraumatizados). Las diferentes capas de la fascia cervical forma espacios virtuales que se convierten en asiento del proceso infeccioso, con un riesgo elevado de diseminación a los planos profundos del cuello y el mediastino. a. Región facial: cavidad oral, espacio de caninos y espacio parotídeo. b. Región suprahioidea: espacios peritonsilar, submandibular, sublingual y faríngeo lateral. c. Espacio infrahioideo: espacio visceral anterior. d. Toda la longitud del cuello: espacios retrofaríngeo, prevertebral y carotídeo. En este capítulo se abordan los aspectos más importantes y de mayor gravedad en cuanto a las infecciones profundas de cabeza y cuello, así como su diagnóstico y tratamiento.

REGIÓN FACIAL Boca El origen de estas infecciones por lo general es dental, localizado con mayor frecuencia en las piezas caninas y molares. Su forma de presentación habitual incluye aumento de volumen a nivel del carrillo sin trismus, con mínimos síntomas de respuesta inflamatoria sistémica. Por lo general se resuelve con tratamiento antibiótico sin necesidad de drenaje o desbridación. En casos en los que se requiere drenaje se prefiere la técnica extraoral. El resto de las piezas dentales pueden ser el punto de origen, pero es menos frecuente; la sintomatología se asocia con el grado de extensión e invasión de las estructuras adyacentes. Una de las formas más graves de infección de la cavidad oral con mayor repercusión sistémica es la gingivitis ulcerativa. Gingivitis ulcerativa necrosante Cuando una gingivitis se torna necrosante se le confiere el término de “boca de trinchera” o estomatitis de Vincent. El inicio es súbito y se asocia con dolor intenso, gingivorragia, halitosis y mal sabor de boca. La mucosa gingival se ulcera y se cubre de exudado grisáceo, el cual es fácilmente removible. El paciente tiene

Infecciones de cabeza y cuello

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datos de respuesta inflamatoria sistémica con fiebre, escalofrío y leucocitosis, así como una importante adenopatía cervical. Cuando la infección se disemina al resto de la cavidad oral, los dientes y la mandíbula suele haber una gran destrucción de estructuras continuas con compromiso del hueso (osteomielitis). La mucosa es destruida rápidamente, dejando el hueso expuesto; en este punto las lesiones ya no son dolorosas pero tienen un aspecto y olor pútrido (osteonecrosis). El tratamiento con antibiótico intravenoso generalmente resuelve las lesiones, aunque es posible que queden grandes zonas de deformidad. Esta infección es más común en los pacientes críticamente enfermos con procesos crónico–debilitantes, así como en los niños con desnutrición grave. Los pacientes de alto riesgo para el desarrollo de gingivitis necrosante son los que padecen leucemia y deficiencia congénita de catalasa.

Cuello

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Espacio suprahioideo S Espacio periamigdalino. Las infecciones se presentan en asociación con procesos infecciosos bacterianos agudos en las amígdalas. Su curso clínico incluye fiebre, alteraciones de la voz “de patata caliente”, trismus y aumento de volumen en el polo superior del pilar amigdalino y del paladar blando; es característica la desviación de la úvula hacia el lado contrario de la infección. La administración de antibióticos intravenosos y drenaje quirúrgico generalmente resuelven el problema, pero se corre el riesgo de extensión a los planos profundos del cuello. S Espacio submandibular. Generalmente provienen del segundo y el tercer molares inferiores. Otras causas son fracturas mandibulares y laceraciones del piso de la boca que se infectan. En el contexto clínico se observa dolor y aumento de volumen de la mandíbula sin presencia de trismus, ya que los músculos de la masticación están respetados. El tratamiento requiere drenaje extraoral, antibióticos y extracción de la pieza dental afectada. S Espacio sublingual. Las infecciones en este espacio tienen su origen en los dientes incisivos inferiores. Los datos clínicos son dolor, edema con enrojecimiento y aumento de volumen del piso de la boca que comienza cerca de la mandíbula y se extiende hacia la región medial; en ocasiones se observa elevación y protrusión de la lengua. Se debe realizar un drenaje quirúrgico de forma intraoral, así como manejo antibiótico intravenoso; se corre un alto riesgo de extensión a los planos profundos del cuello. S Angina de Ludwig. Este término se usa en ocasiones para designar las infecciones del espacio submandibular o sublingual, pero su uso se debe limi-

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 15)

tar a las infecciones con diseminación rápida que cursan con celulitis indurada, son originadas en la cavidad oral e involucran los espacios submandibular o sublingual de forma bilateral, con la característica de que no hay formación de abscesos ni linfadenopatía. Desde el punto de vista clínico se observa un característico edema indurado, con eritema y dolor en la región anterior del cuello. Las secreciones encontradas en esta zona no suelen ser purulentas, sino que más bien tienen características serosanguinolentas y olor fétido. La lengua se observa elevada por el intenso edema del piso de la boca, por lo que origina la clásica voz de “patata caliente” e impide la deglución. El intenso edema puede involucrar todo el piso de la boca y ser tan extenso que obstruya la vía aérea. El tratamiento debe estar dirigido a la protección de la vía aérea superior con intubación o traqueostomía y la administración de antibióticos intravenosos. En ocasiones es necesario el desbridamiento quirúrgico. En series de pacientes que requieren intubación o traqueostomía en aproximadamente 45% de los casos la intubación fue no exitosa debido al intenso grado de edema. S Espacio faríngeo lateral. Es crucial para la diseminación de infecciones tanto superficiales como profundas del cuello, ya que comunica con el resto de los espacios. Las principales infecciones que se pueden diseminar hacia este espacio son las que involucran la faringe, las amígdalas, la parótida, la mastoides y el conducto auditivo. A partir de este espacio las infecciones se pueden extender a lo largo del cuello hasta llegar al lecho carotídeo. Son potencialmente mortales las infecciones que involucran este espacio, debido a su capacidad para obstruir la vía aérea por edema laríngeo, provocar trombosis de vena yugular interna (síndrome de Lemierre) y originar ruptura carotídea. El tratamiento incluye antibióticos intravenosos y la consideración de traqueostomía profiláctica y drenaje quirúrgico. Las infecciones en este espacio se dividen en anteriores y posteriores, y tienen manifestaciones clínicas distintas. S Anteriores. Se manifiesta con escalofríos, fiebre, cervicalgia, odinofagia, trismus e inflamación por debajo del ángulo de la mandíbula con desplazamiento medial de la pared lateral de la faringe. Se produce dolor al rotar la cabeza hacia el lado opuesto a la infección por compresión del músculo esternocleidomastoideo o por inflamación contigua del mismo (miositis). S Posteriores. La forma de presentación más común incluye sepsis con dolor y trismus escasos o ausentes. Hay pocos hallazgos de inflamación a nivel faríngeo, ya que este espacio es más profundo y posterior. El síndrome de Horner ipsilateral puede orientar a su diagnóstico así como la parálisis de los nervios craneales IX y XII.

Infecciones de cabeza y cuello

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Espacio infrahioideo Las infecciones de este espacio resultan de la diseminación de un proceso a nivel de la glándula tiroides o bien de un trauma penetrante en el cuello. Los síntomas principales son disfonía, disnea y odinofagia. Los hallazgos de la exploración física incluyen eritema, dolor y aumento de volumen con crepitación y edema de la hipofaringe, que se puede complicar con obstrucción de la vía aérea al extenderse a la glotis.

Espacio retrofaríngeo

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La importancia de las infecciones que involucran este espacio radica en la gran y directa comunicación que tiene éste con el lecho carotídeo, el mediastino y el esófago. Las infecciones en este espacio son predominantes en la infancia: más de 50% de los pacientes entre 6 y 12 meses de edad y más de 90% de los pacientes menores de seis años. Los sitios más importantes de origen de estas infecciones son los senos paranasales y la nasofaringe. Los datos clínicos más relevantes incluyen dificultad o imposibilidad para la deglución, dolor cervical con irritabilidad y adenopatía local. En los adultos las causas más comunes son instrumentación de la vía aérea o extensión de una infección en otro sitio profundo del cuello. La presentación clínica se acompaña de anorexia, odinofagia, dolor cervical, obstrucción nasal, disnea y fiebre, así como abombamiento de la pared lateral de la faringe posterior. S Espacio prevertebral. Es la región que representa más peligro para la vida de todas las infecciones que involucran las estructuras cervicales profundas. Su importancia radica en que las infecciones de este espacio se extienden de forma directa hacia el mediastino. El origen de estas infecciones generalmente radica en los espacios faríngeo lateral y retrofaríngeo. Las infecciones en este espacio, además del mediastino, se pueden diseminar de forma descendente alcanzando en ocasiones zonas tan distales como la región sacrocoxígea. S Infecciones en el lecho carotídeo. Pueden ser producto de una inoculación directa mediante procedimientos invasivos (inyecciones o punciones) o como resultado de la diseminación de un foco infeccioso de alguno de los otros espacios profundos del cuello. La forma de presentación clínica incluye fiebre y escalofríos, eritema, induración y dolor en la región del músculo esternocleidomastoideo, rigidez de nuca, síndrome de Horner ipsilateral y parálisis de las cuerdas vocales, además de una importante respuesta inflamatoria sistémica de evolución rápidamente progresiva a sepsis. Entre

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 15)

las complicaciones se encuentra la trombosis de la vena yugular interna, acompañada o no por trombosis del seno dural, la cual es más común en pacientes que usan fármacos por vía parenteral. El tratamiento es a base de antibióticos intravenosos. El beneficio de la anticoagulación formal es controversial, pero algunos autores la recomiendan durante periodos cortos de tiempo; en casos muy severos con datos clínicos de sepsis se deberá considerar la intervención quirúrgica con drenaje y la resección del segmento vascular involucrado.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO Radiografías simples Se usa para evidenciar colecciones a nivel de los espacios dentales. Las proyecciones laterales ponen de manifiesto los tejidos blandos retrofaríngeos y peritraqueales. La radiografía de tórax debe formar parte de la evaluación de todo paciente con infección profunda de cuello para evaluar el parénquima pulmonar y el mediastino. Su utilidad es limitada, ya que no brinda información acerca de la extensión del proceso infeccioso. Tiene una sensibilidad de 83%.

Ultrasonido Tiene las ventajas de que se puede llevar a cabo en la cama del paciente y no expone al paciente a la radiación. Sin embargo, depende del operador, no tiene gran utilidad en la evaluación de infecciones de cuello y su uso se limita a guiar punciones de colecciones o abscesos.

Tomografía computarizada y resonancia magnética nuclear Los hallazgos que indican una infección que involucra estructuras profundas del cuello consisten en masa con interfase aire–líquido o con aspecto quístico o multilobulado, edema y la captación de contraste “en anillo” por parte del tejido que rodea a la masa. Ambos estudios son de gran utilidad, ya que permiten determinar las características de la masa (líquido, sólido o aire) y delimitar con exactitud la extensión del proceso infeccioso en planos anatómicos del cuello, lo cual es de gran utilidad en la evaluación preoperatoria para determinar el abordaje y la técnica quirúrgica. Se estima que la sensibilidad de dichos estudios es de alrededor de 90%.

Infecciones de cabeza y cuello

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Cuadro 15–1. Manejo antibiótico de las infecciones profundas de cabeza y cuello Pacientes previamente sanos: 1. Penicilina G sódica cristalina + clindamicina 2. Penicilina G sódica cristalina + metronidazol 3. Ampicilina–sulbactam 4. Ceftriaxona + metronidazol o clindamicina 5. Cefepime+ metronidazol o clindamicina 6. Ertapenem + metronidazol o clindamicina Pacientes inmunocomprometidos o con sospecha de infección por gramnegativos (Pseudomonas oAcinetobacter) Ticarcilina–clavulanato o piperacilina–tazobactam o imipenem–cilastatina o meropenem Sospecha de infección por Staphylococcus aureus Agregarle al manejo vancomicina de 1 g IV cada 12 h Ahora considerar: tigeciclina, linezolid y daptomicina

TRATAMIENTO Se describe en el cuadro 15–1.

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REFERENCIAS 1. Appling D, Miller RH: Mycobacterial cervical lymphadenopathy: 1981 update. Laryngoscope 1981;91:1259. 2. Baker AS, Montgomery WW: Oropharyngeal space infections. Curr Clin Top Infect Dis 1987;8:227. 3. Balcerak RJ, Sisto JM, Bosak RC: Cervicofacial necrotizing fasciitis. J Oral Maxillofac Surg 1988;46:450. 4. Bartlett JG, O’Keefe P: The bacteriology of perimandibular space infections. J Oral Surg 1979;37:407. 5. Bartlett JG, Froggatt III JW: Antibiotic resistance. Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121:392. 6. Biavati MD, Khan A, Kessler C: Disseminated Pneumocystis carinii infection involving the neck and nasopharynx. Otolaryngol Head Neck Surg 1993;109:773. 7. Breiman RF: Emergence of drug–resistant pneumococcal infections in the United States. JAMA 1994;271:1831. 8. Broughton RA: Nonsurgical management of deep neck infections in children. Pediatr Infect Dis J 1992;11:14. 9. Brown DR: A multicenter review of the treatment of major truncal necrotizing infections with and without hyperbaric oxygen therapy. Am J Surg 1994;167:485. 10. Carithers HA: Cat–scratch disease: an overview based on a study of 1 200 patients. Am J Dis Child 1985;139:1124. 11. Castro DJ: Cervical mycobacterial lymphadenitis: medical vs. surgical management. Arch Otolaryngol 1985;111:816.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 15)

16 Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH Dayanna L. Álvarez Monter, Laura Jáuregui Camargo

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INTRODUCCIÓN La fiebre de origen desconocido (FOD) descrita inicialmente por Durack y col. en 1991 se define como la presencia de temperatura mayor de 38.3 _C durante más de tres semanas de estudio sin encontrar una causa aparente. Existen cuatro categorías: clásica, nosocomial, asociada a inmunodeficiencia y asociada a infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Una vez que los síntomas de la fase inicial de la infección por el VIH se resuelven los pacientes infectados entran en un periodo largo de infección subclínica en la cual usualmente permanecen afebriles; sin embargo, en fases más tardías de infección no tratada se presentan episodios de fiebre continua o recurrente con mayor frecuencia y usualmente la etiología es una enfermedad infecciosa agregada con manifestaciones atípicas, y sobre todo de difícil diagnóstico, asociada con una hospitalización prolongada y una alta morbimortalidad. Esta subcategoría en la clasificación de FOD se justifica debido a su alta prevalencia a nivel mundial. Antes de la introducción de la terapia antirretroviral altamente activa (TARAA) la FOD se presentaba con mayor frecuencia. En estudios recientes se ha identificado su etiología en 80% de los casos, en los que la causa más común es la infección por organismos oportunistas; el uso de TARAA ha reducido su frecuencia de forma global, aunque su prevalencia aún es alta en zonas donde este tratamiento no se encuentra disponible, por lo que el espectro etiológico continúa prácticamente sin cambios. 215

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 16)

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA No existe una definición universalmente aceptada de FOD en el contexto de VIH a causa de la heterogeneidad de los criterios de inclusión empleados en los estudios publicados; se ha propuesto el uso de los criterios de Durack y Street: temperatura mayor de 38.3 _C en varias ocasiones, duración de cuatro semanas o más en pacientes externos o de más de tres días en pacientes hospitalizados, incluyendo al menos dos días de incubación de cultivos microbiológicos y falta de diagnóstico posterior a tres días de extenso estudio (radiografía de tórax, hemocultivos, tinciones de Ziehl–Neelsen y Pneumocystis jiroveci en tres muestras distintas de esputo, etc.), así como infección confirmada por VIH. Es importante mencionar que esta definición no cambió después de la introducción de TARAA. Su incidencia es variable debido a que tiene relación con la población estudiada. En la literatura se han encontrando series de casos previos a la introducción de la TARAA con cifras de hasta 21%; las revisiones más recientes reportan una incidencia aproximada de 3.4%. La FOD en los pacientes con VIH es más frecuente cuando éstos presentan cuentas de linfocitos T CD4+ < 100/mm3 debido a que la respuesta inflamatoria responsable de las manifestaciones clínicas y radiológicas en la inmunosupresión grave se encuentra notoriamente alterada. La causa más frecuente es la infección, aunque se han reportado otras causas no infecciosas (cuadro 16–1). Esta etiología está influida por la profilaxis antibiótica empleada en este tipo de pacientes, por ejemplo, el porcentaje de neumonía causada por Pneumocystis jiroveci disminuyó hasta 40% en pacientes que recibían profilaxis, con lo cual se redujo la morbimortalidad.

ETIOLOGÍA La etiología de la FOD en pacientes con VIH refleja el grado de inmunosupresión, el cual se puede estimar mediante la medición de carga viral y cuenta de linfocitos T CD4+. En este capítulo se abordan principalmente las infecciones, que son la causa más frecuente de FOD en el paciente con VIH; asimismo, se mencionan las más prevalentes.

INFECCIÓN POR MICOBACTERIAS De todas ellas, la Mycobacterium tuberculosis tiene la prevalencia más alta y no se relaciona con el uso de TARAA. Es importante considerar que la infección por VIH modifica la presentación clínica de la tuberculosis, encontrando con mayor

Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH

217

frecuencia manifestaciones extrapulmonares y diseminadas, aunque la tuberculosis pulmonar continúa siendo la forma de presentación más frecuente. La linfadenitis tuberculosa es otra forma frecuente de manifestación y en ocasiones es de difícil diagnóstico, ya que involucra los ganglios abdominales y la fiebre es el único hallazgo, por lo que se requieren biopsia y cultivo de los mismos. Los hemocultivos son de gran utilidad en el diagnóstico de tuberculosis, especialmente en la forma diseminada; también es posible realizar amplificación de DNA por reacción en cadena de polimerasa, sobre todo en los pacientes con menos de 200 CD4+; cuando no se encuentran disponibles se recurre al cultivo de esputo, que continúa siendo la regla de oro. La infección por el complejo Mycobacterium avium–intracellulare (MAC) es la causa más frecuente de FOD en pacientes con VIH en Europa y EUA. El diagnóstico se establece mediante el aislamiento de la micobacteria en un solo cultivo positivo obtenido de un sitio estéril.

Neumonía por Pneumocystis jiroveci Representa entre 5 y 13% de todas las causas de FOD ante la presencia de VIH y se asocia con cuentas extremadamente bajas de linfocitos T CD4+; se manifiesta por periodos prolongados de fiebre antes del inicio de los síntomas respiratorios y el hallazgo más frecuente es la disnea. El diagnóstico se realiza mediante la demostración de P. jiroveci en esputo, lavado bronquioalveolar o biopsia. La mortalidad previa a la introducción de la TARAA era de aproximadamente 63%, pero ha disminuido drásticamente después de su introducción (25%).

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INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS Es la infección viral oportunista más frecuente en pacientes con VIH y fiebre (5%); usualmente se manifiesta como una infección latente y se activa cuando los linfocitos T CD4+ disminuyen a menos de 100 cél/mm3; los pacientes pueden permanecer asintomáticos o presentar síntomas inespecíficos, incluyendo fiebre. La coriorretinitis es la manifestación más común de presentación inicial. La detección de DNA de citomegalovirus (CMV) en suero en el momento del diagnóstico de retinitis se asocia con una mayor mortalidad, en comparación con la carga viral elevada de VIH; además, la presencia de DNA de CMV en pacientes asintomáticos al inicio de la TARAA aumenta el riesgo de daño a órgano blanco. La viremia de los CMV constituye un factor de predicción independiente que se asocia con enfermedad y mortalidad de infección por CMV en mayor proporción que la carga viral de VIH y la cuenta de linfocitos T CD4+.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 16)

Cuando se encuentra una PCR positiva de CMV dentro del abordaje diagnóstico de FOD en pacientes con infección por VIH y FOD es difícil identificar la reactivación de CMV como causa de fiebre, por lo que no todos los pacientes se deben tratar con viremia aislada, puesto que los fármacos antivirales se asocian con efectos adversos que son particularmente graves en los pacientes con infección avanzada por VIH; se recomienda iniciar el tratamiento una vez que se hayan excluido otras causas.

MICOSIS ENDÉMICAS La infección diseminada causada por Hystoplasma capsulatum representa 7% de los casos de FOD en EUA, principalmente en el valle del río Mississippi y Ohio; también se puede encontrar en el Caribe, América Central y Sudamérica. Las lesiones cutáneas son más comunes en los pacientes con inmunodeficiencia adquirida en comparación con los pacientes inmunocompetentes, aunque su presentación clínica es muy similar a la producida por el complejo MAC, por lo que el antecedente de viajes a zonas endémicas y la elevación de lactato deshidrogenasa y su aislamiento en sangre y médula ósea deben sugerir el diagnóstico. La detección del antígeno de polisacárido en orina es útil, aunque es posible encontrar falsos positivos en la infección por hongos dimórficos. El Coccidioides immitis es un hongo dimórfico endémico del suroeste de EUA, América Central y Sudamérica. La infección diseminada se presenta con mayor frecuencia cuando la cuenta de linfocitos T CD4+ es < 250 cél/mm3. Se ha encontrado que la raza negra y la historia de candidiasis orofaríngea y esofágica pueden ser factores de riesgo. Su presentación consiste en fiebre prolongada y pérdida de peso sin datos claros de compromiso sistémico; el diagnóstico se realiza con análisis serológico, cultivo e histopatología.

LEISHMANIASIS VISCERAL Su prevalencia es mayor en los países subdesarrollados, aunque en la actualidad su incidencia va en aumento en Europa y se asocia con una cuenta de linfocitos T CD4+ < 200 cél/mm3; 75% de los pacientes presentan fiebre, pancitopenia y hepatoesplenomegalia, pero el diagnóstico es difícil, ya que en sólo 50% se encuentran anticuerpos positivos, por lo que la presencia de amastigotes en el aspirado de médula ósea es actualmente el método diagnóstico de elección.

ENDOCARDITIS La endocarditis infecciosa (EI) se ha reportado en la literatura como causa de FOD y es más común en los pacientes que consumen drogas por vía intravenosa

Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH

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e infección por VIH, en comparación con los pacientes VIH negativos; se considera un factor de riesgo independiente que está en relación con una inmunosupresión grave. Es más frecuente la infección por microorganismos como Salmonella spp. y Listeria spp., entre otros. Igual que ocurre en otras poblaciones se requiere encontrar los criterios conocidos de Duke modificados para su diagnóstico.

OTRAS INFECCIONES Existen otros patógenos que se manifiestan clínicamente por la presencia de FOD; entre ellos cabe mencionar Criptococcus neoformans, Aspergillus spp. y Bartonella spp., los cuales tienen distribución geográfica o antecedentes epidemiológicos que en ocasiones orientan al diagnóstico.

NEOPLASIA

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Solamente representa 8% de los casos de FOD en el contexto de infección por VIH en sus distintas etapas. El principal representante es el linfoma no Hodgkin (4 a 7%), que es una enfermedad que se considera dentro de los criterios definitorios del síndrome de inmunodeficiencia humana que, contrario a otros padecimientos, aumenta tres veces su incidencia con el tratamiento antirretroviral. Clínicamente se manifiesta con síntomas B (fiebre, pérdida de peso y diaforesis) y un curso más agresivo con enfermedad diseminada extraganglionar; 50% de los pacientes presentan invasión a la médula ósea al momento del diagnóstico. Otros menos frecuentes son el sarcoma de Kaposi y neoplasia primaria de pulmón e hígado.

FIEBRE POR MEDICAMENTOS La hipersensibilidad por medicamentos asociada a infección por VIH varía de 3 a 20%, es 100 veces más frecuente que en la población general y se asocia directamente con el grado de inmunosupresión. La forma más frecuente de presentación consiste en erupción maculopapular (74%) y urticaria (17%), con o sin fiebre. En este contexto es importante considerar el uso de TARAA (abacavir, efavirenz y nevirapina) y de antibióticos profilácticos, de los cuales los más frecuentes son el trimetoprim, el sulfametoxazol, la sulfadiazina, la dapsona y las aminopenicilinas. El síndrome de Stevens–Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son reacciones cutáneas graves asociadas con el uso de sulfas, que igualmente son más frecuentes en los pacientes con VIH.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 16)

Se deben considerar la farmacocinética y la farmacodinamia para evitar posibles interacciones. La eosinofilia constituye un hallazgo clave para realizar el diagnóstico.

VIH El síndrome retroviral agudo es una de las etapas iniciales de la infección por VIH; se presenta aproximadamente en 75% de los casos, suele manifestarse clínicamente como fiebre y rash, y es parecido a la mononucleosis infecciosa, con una resolución espontánea en dos semanas, por lo que es una causa rara de FOD.

SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNITARIA Se caracteriza por la presencia de un fenómeno inflamatorio secundario al inicio de TARAA, debido a la existencia de infección latente enmascarada por la inmunosupresión grave; ocurre aproximadamente en los primeros 60 días del inicio del tratamiento, aunque en algunos casos se puede presentar en los primeros dos años. Se manifiesta por la presencia de fiebre y otros datos de infección, como síntomas constitucionales o respiratorios, en los que las micobacterias (M. tuberculosis y complejo MAC) son los agentes asociados con mayor frecuencia. El tratamiento con interleucina–2 e interferón alfa son factores de riesgo para su desarrollo.

Otras causas Aunque su incidencia continúa siendo muy baja es importante considerar como diagnóstico diferencial en algunos casos la enfermedad de Castleman, el lupus eritematoso generalizado, el síndrome de Reiter y otras enfermedades autoinmunitarias (cuadro 16–1).

EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON FOD EN EL CONTEXTO DE INFECCIÓN POR VIH Por definición, el cuadro clínico de la FOD se circunscribe a la presencia de fiebre, acompañada o no de síntomas constitucionales y de malestar inespecífico.

Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH

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Cuadro 16–1. Causas de FOD en pacientes con VIH en tratamiento con TARAA Frecuentes Tuberculosis Leishmaniasis visceral Micobacteriosis atípicas

Menos frecuentes Linfomas Infección pos P. jiroveci Infección por CMV Toxoplasmosis Sinusitis

Raras Criptococosis Encefalitis por VHS Salmonelosis Campilobacteriosis Nocardiosis Neumonía bacteriana Fiebre Q Brucelosis Aspergilosis Mucormicosis Candidiasis diseminada Criptosporidiosis Isosporidiasis Angiomatosis bacilar Neurosífilis Infección por parvovirus B19 Fiebre causada por VIH Sarcoma de Kaposi Fiebre facticia

CMV: citomegalovirus; VHS: virus de herpes simple.

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La complejidad que presenta el estudio de la FOD en el paciente portador de infección por el VIH y la potencial gravedad de sus causas etiológicas aconsejan la utilización de protocolos que permitan un manejo más eficiente y rápido de esta entidad. A este respecto, puede resultar muy útil un algoritmo diagnóstico escalonado en diversas etapas sucesivas (figura 16–1).

Abordaje diagnóstico Se debe realizar una historia clínica minuciosa con énfasis en los antecedentes no patológicos; siempre se debe considerar la región geográfica de procedencia del paciente así como los viajes recientes, las inmunizaciones previas, el contacto con animales domésticos, las enfermedades previas, el tratamiento farmacológico, la exposición laboral, etc., de igual forma es importante llevar a cabo una exploración física completa. Bleeker–Rovers y col. hicieron un estudio multicéntrico prospectivo y encontraron que en promedio se pueden obtener 10 datos clínicos útiles en un paciente que orientan al diagnóstico y evitan estudios innecesarios. La historia clínica detallada continúa siendo el pilar del diagnóstico.

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Paso 1

El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 16)

Interrogatorio, exploración clínica, fondo de ojo: Laboratorio: biometría hemática, bioquímica completa, carga viral VIH, cuenta CD4+/CD8+ Gabinete: radiografía simple de tórax y de senos paranasales, ultrasonido abdominal, matoux, hemocultivos, baciloscopias y cultivos para micobacterias (sangre, esputo, orina) Serología a Brucella, Coxiella, Leishmania, Toxoplasma,sífilis, y CMV) criptococo Ecocardiograma

Reevaluación clínica y ampliación de estudios complementarios: Paso 2

Tomografía de tórax y abdomen, cráneo y estudio de LCR, gammagrafía Ecocardiografía (si no fue realizada antes. Cultivos para CMV Broncoscopia con broncoaspirado y lavado broncoalveolar (estudio para bacterias, hongos, micobacterias,P. jiroveci y CMV) Biopsia de ganglio linfático, piel, hepática, aspirado o biopsia de médula ósea, PET

Paso 3

Evaluación del tratamiento empírico: Tuberculosis, leishmaniasis y MAC

Paso 4

Replanteamiento diagnóstico Figura 16–1. Diagnóstico de FOD en pacientes con VIH.

Exámenes de laboratorio y gabinete En todos los casos se obtienen muestras para realizar biometría hemática completa, química sanguínea, pruebas de función hepática, lactato deshidrogenasa, electrólitos séricos, pruebas de coagulación, examen general de orina con urocultivo, tres hemocultivos de dos sitios periféricos y radiografía de tórax con la finalidad de orientar el diagnóstico; todo esto, más los hallazgos del interrogatorio y la exploración física. Otras pruebas empleadas con frecuencia son la velocidad de sedimentación globular (VSG), la proteína C reactiva, el factor reumatoide, la creatinfosfocinasa, los anticuerpos heterófilos, los anticuerpos antinucleares, la electroforesis de proteínas y otras pruebas inmunitarias. La mayoría de los médicos solicitan la VSG, a pesar de su baja especificidad, ya que los valores mayores de 100 mm/h se correlacionan con la presencia de pro-

Fiebre de origen desconocido en el paciente con VIH

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cesos neoplásicos (linfoma, mieloma múltiple y cáncer de colon o de mama metastásico) infecciosos (endocarditis) o enfermedades inflamatorias, como artritis reumatoide y arteritis de células gigantes. Es importante considerar que las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos, la tromboflebitis y la enfermedad renal, particularmente el síndrome nefrótico, se pueden acompañar de cifras altas de VSG en ausencia de infección o malignidad. Los valores normales de VSG no excluyen la presencia de las enfermedades previamente mencionadas. Se debe realizar una tomografía abdominal, la cual ha reemplazado a la laparotomía exploradora y a otros estudios radiológicos en la búsqueda de abscesos ocultos o hematomas en pacientes con FOD. El hallazgo de linfadenopatía abdominal puede ser útil en el diagnóstico de procesos linfoproliferativos o granulomatosos. Su utilidad en el abordaje diagnóstico la ha convertido en una herramienta prácticamente imprescindible en el abordaje de la FOD en VIH. La resonancia magnética es un estudio más sensible en el diagnóstico de absceso epidural; rara vez se emplea en la evaluación inicial de la FOD. La tomografía de tórax es invaluable en la identificación de nódulos pequeños, que sugieren infección por hongos, micobacterias o neoplasia; cuando se encuentra adenopatía hiliar o mediastinal se debe tomar una biopsia para el estudio histopatológico y cultivos.

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Medicina nuclear El uso de tomografía por emisión de positrones (PET) es cada vez más frecuente en la evaluación de la FOD en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos; su sensibilidad es alta, aunque su uso es limitado por su alto costo en algunas regiones. La PET permite localizar rápidamente lesiones de origen inflamatorio, malignas o infecciosas, facilitando su acceso mediante biopsia. Se recomienda realizar una tomografía toracoabdominal como parte de los estudios iniciales, reservando la medicina nuclear para los casos en los que los resultados obtenidos no orienten a un diagnóstico y se desee obtener un panorama general de la actividad metabólica de todo el organismo. Es importante recordar que el porcentaje de falsos positivos y negativos es muy similar.

Estudio de médula ósea La biopsia y el cultivo de médula ósea son útiles para establecer el diagnóstico de linfoma no Hodgkin extraganglionar, infección por micobacterias y cambios producidos por medicamentos, y están indicados cuando otros procedimientos menos invasivos resultan insuficientes.

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(Capítulo 16)

Biopsia hepática La presencia de hepatoesplenomegalia aumenta el valor predictivo positivo para el diagnóstico de tuberculosis; se realiza en el contexto de elevación de fosfatasa alcalina y hepatoesplenomegalia posterior al estudio exhaustivo con otros métodos no invasivos.

Otros procedimientos Siempre que sea posible se debe realizar una biopsia de las lesiones cutáneas y las adenopatías. El estudio de elección para detectar vegetaciones en el contexto de endocarditis en pacientes usuarios de drogas intravenosas e infección por VIH es el ecocardiograma transesofágico, que tiene una sensibilidad de 100% y una especificidad de 98%.

ETIOLOGÍA MÚLTIPLE O SIN CAUSA Es posible llegar al diagnóstico etiológico de la FOD en pacientes infectados por VIH en 80% de los casos. Aproximadamente de 8 a 19% de los casos individuales de FOD se encuentran en riesgo de ser infectados por varios microorganismos o presentar varias entidades nosológicas en el mismo periodo de la historia natural de la enfermedad. En una serie de casos reportada en la literatura no se llegó al diagnóstico en 6 a 14% de los casos; la población estudiada se encontraba en etapas avanzadas de la enfermedad, por lo que un estudio exhaustivo mediante métodos invasores era demasiado riesgoso. En este escenario se justifica el uso empírico de antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides y tratamiento para micobacterias.

TRATAMIENTO La terapia de la FOD en el paciente con infección por VIH es la de su proceso causante. No obstante, como existe un porcentaje no despreciable de casos en los que éste no se logra diagnosticar con certeza, a pesar de haberse llevado a cabo un estudio adecuado, puede ser necesaria la instauración de un tratamiento empírico. Este proceder está sustentado por la gravedad de la mayoría de las causas de FOD–VIH y porque ésta tiene una mortalidad alta en los pacientes que no reci-

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ben TARAA (de 8 a 22% en las distintas series). Debido a que en México la tuberculosis es la etiología más frecuente el tratamiento de elección para el inicio es el antifímico. Si después de un tiempo razonable desde el inicio del tratamiento la fiebre persiste, es factible iniciar un tratamiento para leishmaniasis visceral o añadir claritromicina o una fluoroquinolona al régimen antituberculoso estándar para cubrir el complejo MAC.

CONCLUSIONES En la actualidad no existen guías o protocolos establecidos para el abordaje de FOD en pacientes con VIH, por lo que continúa siendo un reto diagnóstico y una causa frecuente de admisión hospitalaria con alta mortalidad. Sin embargo, se recomienda evitar el uso de antibióticos o corticosteroides de manera empírica.

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17 Enfermedad hepática grasa no alcohólica

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Jonathan Manuel Aguirre Valadez, Joaquín Gerardo Joya Galeana, David Kershenobich Stalnikowitz

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es una afección clinicohistopatológica con características que parecen estar asociadas al daño ocasionado por el alcohol; sin embargo, por definición, se presenta en pacientes que no consumen alcohol y está compuesta por un amplio espectro de entidades. La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) representa sólo un estadio en el espectro del la EHGNA, que es el término usado para describir las distintas afecciones en la que que el paciente carece de una historia de consumo significativo de alcohol, pero posee hallazgos histológicos hepáticos indistinguibles de la esteatosis hepática alcohólica. La presencia de EHNA es más grave que la de EHGNA, pues el infiltrado hepático se acompaña de actividad necroinflamatoria y actualmente se reconoce como una de las principales causas de enfermedad crónica. La presencia de obesidad y resistencia a la insulina están asociadas con el desarrollo de EHNA.

EPIDEMIOLOGÍA La EHGNA puede afectar a personas de cualquier edad, describiéndose en la mayoría de los grupos. Afecta entre 10 y 24% de la población general, pero llega a incrementarse de 57.5% hasta 74% en las personas obesas. En la población pediátrica se encuentra en 2.6% y hasta en 52.8% de los niños obesos. 227

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(Capítulo 17)

La asociación de diabetes y obesidad puede tener efectos de riesgo aditivos, ya que entre los pacientes obesos con diabetes 100% de ellos han presentado al menos esteatosis hepática, 50% esteatohepatitis y 19% cirrosis. La obesidad central parece ser un factor de riesgo importante para el desarrollo de EHGNA, incluso en los pacientes con un índice de masa corporal normal o con sobrepeso leve. Los factores de riesgo para el desarrollo de EHGNA incluyen el sexo masculino, la elevación de alanino aminotransferasa (ALT), la obesidad, la diabetes mellitus (glucosa plasmática > 126 mg/dL), los triglicéridos elevados (> 150 mg/dL) y la hiperuricemia. Las condiciones metabólicas que comúnmente se asocian con EHGNA son la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, las dislipidemias (la hipertrigliceridemia más que la hipercolesterolemia) y el síndrome metabólico. La prevalencia de EHGNA aumenta en un factor de 4.6 en la gente obesa. Independientemente del índice de masa corporal, la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) aumenta también de forma significativa el riesgo y la gravedad de la EHGNA. Se ha reportado que la EHGNA puede ser la causa de la alteración de las pruebas de funcionamiento hepático en 90% de los pacientes en quienes se han excluido otro tipo de causas. Algunos investigadores han sugerido que la EHGNA, incluida la EHNA, podría ser la manifestación hepática del síndrome metabólico. Esta enfermedad es subdiagnosticada, debido a que muchos afectados no son obesos ni diabéticos. El desarrollo de EHNA se ha asociado con la presencia de otras condiciones diferentes a la resistencia a la insulina, como el uso de nutrición parenteral total, la pérdida rápida de peso, la hiperlipidemia, el hipotiroidismo, la resección colónica extensa, la gastroplastia para manejo de la obesidad mórbida, la derivación biliodigestiva y los medicamentos (amiodarona, tamoxifeno, glucocorticoides, estrógenos, antirretrovirales y tetraciclinas).

PATOGÉNESIS La patogénesis de la EHGNA es poco entendida. No se sabe por qué algunos pacientes desarrollan una simple esteatosis, mientras que otros desarrollan esteatohepatitis y enfermedad progresiva, por lo que las diferencias en la distribución de grasa corporal en los sistemas antioxidantes y la predisposición genética pueden ser algunas de las explicaciones. La acumulación de lípidos dentro de los hepatocitos, la mayoría en forma de triglicéridos, es un prerrequisito para desarrollar EHGNA. La anormalidad meta-

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bólica primaria que lleva a la acumulación de lípidos no está bien reconocida, pero se debe en parte a una disfunción mitocondrial y puede consistir en alteraciones en las vías de síntesis y degradación o secreción en el metabolismo de lípidos hepáticos como resultado de la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina en el tejido adiposo y a nivel hepático es el factor común en el desarrollo de EHGNA. La patogenia molecular de la resistencia a la insulina es multifactorial y se han identificado una gran variedad de marcadores moleculares involucrados en la inhibición de la acción de la insulina; gran parte de ellos como producto de la alteración en la regulación endocrina del tejido graso, el cual cambia su patrón de secreción de adipocinas (mayor secreción de leptina y menos adiponectina), de citocinas (IL–1 e IL–6,) y de otras moléculas proinflamatorias. En general el proceso se clasifica en cuatro etapas:

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1. Resistencia del tejido adiposo a la insulina. Esta condición produce un aumento en los ácidos grasos libres. La insulina en condiciones normales inhibe la lipólisis; sin embargo, en estos casos no se hace adecuadamente, por lo que la cantidad de ácidos grasos es elevada. 2. Esteatosis hepática compensada. El exceso de ácidos grasos se empieza a almacenar en forma de triglicéridos favoreciendo un depósito ectópico de grasa en el hígado (esteatosis). 3. Esteatosis hepática descompensada. En este punto el hígado no puede manejar el exceso de triglicéridos, o ceramidas intracelulares y la mitocondria no se puede adaptar al aumento de flujo de ácidos grasos libres. En consecuencia, se activan vías inflamatorias en el tejido como las MAPKinasas (JNK) y la vía del NFkB. En este caso hay depósito de triglicéridos hepáticos que inician la inflamación y la fibrosis (esteatohepatitis). 4. La inflamación continúa y se produce fibrosis, pudiendo llegar a la cirrosis. La adiponectina tiene una función importante en cuanto a la resistencia a la insulina; se han encontrado niveles séricos bajos que preceden al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. En el caso de la EHGNA los niveles de adiponectina se han encontrado disminuidos, pero en modelos animales la administración exógena de ésta mejora la esteatosis hepática. En el caso de la angiotensina se ha demostrado que el sistema renina–angiotensina tiene una papel importante en la patogénesis de la fibrosis hepática; los estudios recientes han reportado que los antagonistas de la angiotensina II pueden detener la progresión de la fibrosis en modelos animales e incluso revertir las alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático asociado con la EHGNA en los seres humanos. La resistencia a la insulina lleva a la acumulación de grasa en los hepatocitos mediante dos mecanismos: lipólisis e hiperinsulinemia (con aumento de los niveles séricos de ácidos grasos libres). Esto conduce a una respuesta inflamatoria

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aguda, alteración del metabolismo de las lipoproteínas, alteración de la homeostasis, variación de la matriz extracelular y cambios en la vasculatura y la función del sistema inmunitario. La cantidad de ácidos dicarboxílicos es clínicamente significativa, ya que son potencialmente citotóxicos. Esta vía del metabolismo de los ácidos grasos está relacionada con la b–oxidación mitocondrial y la b–oxidación peroxisomal. La deficiencia de enzimas de la b–oxidación peroxisomal se ha reconocido como una causa importante de esteatosis microvesicular y de esteatohepatitis. La deficiencia de acil–CoA oxidasa interrumpe la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga y de los ácidos dicarboxílicos, lo que lleva a esteatosis microvesicular extensa y esteatohepatitis. La pérdida de esta enzima causa hiperactivación del receptor activador de proliferación de peroxisomas a (PPAR–a), que a su vez lleva a una regulación positiva de los genes que regulan el PPAR–a, la cual se ha visto implicada en la promoción de síntesis hepática de la proteína desacoplante 2 que se expresa en el hígado de los pacientes con EHGNA. El incremento de los niveles de ácidos grasos intrahepáticos es una fuente de estrés oxidativo, que en gran parte es responsable de la progresión de esteatosis a esteatohepatitis y cirrosis. La mitocondria es la principal fuente celular de especies reactivas de oxígeno que pueden provocar esteatohepatitis y fibrosis mediante tres mecanismos principales: peroxidación de lípidos e inducción de citocina y del ligando Fas. Existen cuatro mecanismos asociados con el desarrollo del estrés oxidativo: 1. Producción de citocinas proinflamatorias por parte de las células de Kupffer, causando estrés oxidativo a nivel mitocondrial en los hepatocitos, lo cual conduce a necrosis y apoptosis. 2. A través de la hiperinsulinemia per se, aumento de la proteína lipogénica SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) y su actividad directa profibrogénica, al estimular el factor de crecimiento de tejido conectivo. 3. Sobrecarga de hierro que lleva a la génesis de especies reactivas de oxígeno y la subsecuente lipoperoxidación; aproximadamente 30% de los pacientes con EHGNA tienen niveles elevados de ferritina. La flebotomía ha demostrado una mejoría en los cambios histológicos en pacientes con EHGNA. 4. En el caso de la EHNA, estrés oxidativo producido por la peroxidación de los ácidos grasos libres. Es común que los pacientes con esteatohepatitis tengan lesiones mitocondriales ultraestructurales; dichas lesiones están ausentes en pacientes con simple esteatosis o bien en pacientes sanos. Se ha demostrado in vitro que los pacientes con esteatohepatitis tienen una mayor depleción de ATP, lo que podría reflejar el daño mitocondrial encontrado en pacientes con esteatohepatitis.

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El hígado graso puede ser vulnerable al daño producido por diferentes agresores cuando es afectado por éstos, lo cual ha llevado a considerar que la secuencia de progresión de daño hepático (esteatosis, esteatohepatitis y fibrosis) es el resultado de dos eventos: la resistencia a la insulina lleva a la acumulación grasa dentro de los hepatocitos y las especies reactivas de oxígeno causan peroxidación del contenido graso, producción de citocinas e inducción del ligando Fas. Actualmente se ha propuesto que la activina A (miembro de la superfamilia de factor de crecimiento beta) podría participar en la patogénesis al estimular la producción de matriz extracelular por parte de las células estelares hepáticas, así como contribuir en la inflamación, la falla hepática aguda y el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Un estudio reciente encontró niveles séricos elevados de activina A en pacientes con EHGNA, en comparación con los controles sanos, y en pacientes con EHNA se encontraron niveles elevados que se correlacionaron con el grado de fibrosis hepática.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La mayoría de los pacientes con EHGNA no tienen síntomas o signos de enfermedad hepática al momento del diagnóstico, aunque muchos refieren fatiga, malestar inespecífico y plenitud en el hipocondrio derecho abdominal. La hepatomegalia es el hallazgo físico más frecuente.

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Alteraciones en las pruebas de laboratorio Se puede encontrar una elevación de las transaminasas de forma moderada o aislada, o ambas; éste es el principal hallazgo que se presenta en los pacientes con EHGNA. La relación aspartato aminotransferasa (AST)/alanino aminotransferasa (ALT) es usualmente menor de 1, pero esta relación aumenta en proporción a la fibrosis histológica. La fosfatasa alcalina o la g–glutamiltransferasa, o ambas, se encuentran elevadas en muchos pacientes, aunque el incremento es menor que el que se observa en la hepatitis alcohólica. Otras anormalidades incluyen hipoalbuminemia, tiempo prolongado de protrombina e hiperbilirrubinemia, las cuales se pueden presenciar en los pacientes con cirrosis por hígado graso no alcohólico. Los niveles elevados de ferritina se encuentran en la mitad de los pacientes, mientras que hay un incremento en la saturación de transferrina en 6 a 11% de los pacientes. El índice de hierro hepático y el nivel de hierro hepático usualmente están en intervalos normales. Esto ha sugerido que la heterogenicidad del gen para hemocromatosis puede estar incrementado en el hígado graso no alcohólico y que

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una sobrecarga de hierro puede estar asociada con enfermedad hepática más grave.

Estudios de imagen En la ultrasonografía la infiltración grasa del hígado produce un incremento difuso de la ecogenicidad cuando es comparado con el de los riñones o del bazo. Tiene una sensibilidad de 89% (60 a 94%) y una especificidad de 93% en la detección de esteatosis, mientras que tiene una sensibilidad 77% y una especificidad de 89% en la detección del incremento de fibrosis. La infiltración grasa del hígado produce imágenes de baja densidad del parénquima hepático en la tomografía computarizada (TC). La esteatosis es difusa en la mayoría de los pacientes con EHGNA, pero ocasionalmente es focal; en estos casos la resonancia magnética puede distinguir lesiones ocupantes de espacio a partir de infiltración grasa focal (caracterizada por áreas aisladas de infiltración grasa) o grasa focal salteada (caracterizada por áreas aisladas en el hígado sano). La resonancia magnética espectroscópica evalúa cuantitativamente la infiltración grasa del hígado, mientras que la resonancia magnética con gradiente ecogénico (Gradient–echo) tiene una sensibilidad de 80% y una especificidad de 71% en los pacientes con al menos 10% de esteatosis.

Hallazgos histológicos Las lesiones histológicas pueden ser indistinguibles del daño hepático por alcohol. En la EHNA las características de la biopsia hepática incluyen esteatosis, infiltrado celular inflamatorio mixto, balonamiento de hepatocitos y necrosis, núcleos de glucógeno, Mallory hialina y fibrosis. La presencia de estas características solas o en combinación sirve para conocer el espectro de la EHGNA; el hallazgo de fibrosis en la EHGNA sugiere mayor avance y gravedad del daño hepático.

Diagnóstico El diagnóstico de la EGHNA (debe ser diagnóstico de exclusión) se realiza comúnmente en personas asintomáticas a las que se les detecta una elevación de los niveles de transaminasas, hallazgos radiológicos de hígado graso o hepatomegalia persistente sin explicación alguna. No existe correlación entre los hallazgos de imagen o de laboratorio con respecto a los hallazgos histológicos.

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Los niveles séricos de transaminasas, AST y ALT están elevados en casi 90% de los pacientes; la relación que existe entre AST/ALT es en la mayoría de los casos menor de 1; la fosfatasa alcalina se altera con menor frecuencia y también es poco común la hiperbilirrubinemia. La biopsia es el único estudio confirmatorio de diagnóstico ante la sospecha clínica de EHGNA y de la determinación de su gravedad; algunas instituciones internacionales han propuesto un puntaje para graduación del daño hepático en pacientes con EHNA. Para hacer el diagnóstico de EHNA son necesarias tres lesiones histológicas: macroesteatosis de la zona 3, balonamiento celular e inflamación lobular mixta. Es necesario excluir el consumo excesivo de alcohol como causa de hepatopatía, el cual incluye un consumo diario de 20 g de alcohol para las mujeres y 30 g para los hombres (350 mL de cerveza, 120 mL de vino o 45 mL de licor). Hay que excluir otras causas de hepatopatía, como virus, enfermedades autoinmunitarias, factores hereditarios y metabólicos, medicamentos y toxinas. Actualmente se está investigando el desarrollo de biomarcadores para determinar la extensión de la fibrosis; se ha evaluado el ácido hialurónico como predictor de fibrosis y se ha encontrado que es un buen marcador para los estadios avanzados (3 o 4), pero no para los estadios leves. Otro marcador importante es la endotelina 1, la cual se encuentra más elevada en los pacientes con EHNA en comparación con los pacientes con esteatosis hepática simple. Se han creado sistemas de puntaje y graduación de fibrosis en la EHGNA que toman en cuenta la edad del paciente, el índice de masa corporal, la cuenta plaquetaria, la albúmina sérica y el índice de aminotransferasas; la AST/ALT y la hiperglucemia se han validado en estudios subsecuentes, encontrado una predicción de fibrosis con un valor predictivo negativo de 93 y 88%, y un valor predictivo positivo de 90 y 82%; una limitación de este sistema de graduación consiste en que aproximadamente 25% de los pacientes son clasificados como indeterminados.

Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial incluye la mayoría de las hepatopatías crónicas, es decir, la hepatopatía alcohólica —que se puede descartar con una cuidadosa historia clínica y el estudio de patrón de alteración de transaminasas y la relación de las mismas—, la hepatitis viral (B, C y D), la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, la deficiencia de alfa–1 antitripsina y la hepatitis autoinmunitaria.

Papel de la biopsia La biopsia sigue siendo la herramienta diagnóstica para confirmar el diagnóstico de EGHNA, además de que provee información pronóstica sensible y específica. También es útil para determinar el efecto terapéutico.

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Algunos factores que se pueden identificar en los pacientes con EHGNA, en quienes la biopsia puede brindar información pronóstica, incluyen: 1. Edad de 45 años o más, obesidad o diabetes mellitus tipo 2 y una relación AST/ALT de 1 o más; estas características son indicadoras de fibrosis hepática avanzada. 2. Sobrepeso, índice de masa corporal (IMC) mayor de 25, edad avanzada y niveles elevados de aminotransferasas y triglicéridos, sin indicadores de fibrosis hepática avanzada. 3. Obesidad grave con IMC mayor de 35, índice de resistencia a la insulina mayor de 5, hipertensión arterial sistémica y niveles elevados de transaminasas; estos factores se correlacionan con el diagnóstico de esteatohepatitis, mientras que la hipertensión arterial y los niveles elevados de transaminasas y de péptido C (será o PCR) indican fibrosis avanzada. Por otro lado, se sugiere que la biopsia se debe realizar en los pacientes con EHNA y alguna de las siguientes características: S S S S S

Estigmas hepáticos de hepatopatía crónica. Esplenomegalia. Citopenias. Perfil de hierro alterado en los estudios. Diabetes y obesidad en un individuo mayor de 45 años de edad.

HISTORIA NATURAL La historia natural de la EHGNA no está bien definida, pero se correlaciona con los cambios histológicos. Muchos pacientes pueden tener un curso clínico benigno, mientras que en otros la enfermedad progresa a cirrosis. El pronóstico va de la mano de los hallazgos histológicos y es mejor en los que sólo presentan esteatosis que en los que presentan esteatohepatitis. Se sugiere que la coexistencia de esteatosis hepática con otras hepatopatías, como hepatitis C, puede aumentar el riesgo de progresión de la enfermedad hepática. La ocurrencia de EHNA es clínicamente importante, ya que aproximadamente de 15 a 25% de los pacientes progresarán a cirrosis; se estima que entre 30 y 40% de estos pacientes presentarán muerte asociada con daño hepático en un periodo subsecuente de 10 años. Un estudio de pacientes que recibieron trasplante hepático (546 pacientes) sugiere que 2.9% del total tenían enfermedad hepática terminal asociada a estea-

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tohepatitis; aunque la enfermedad es frecuente, sólo un pequeño porcentaje requieren trasplante hepático. Una revisión sistemática que incluyó 10 estudios realizados con pacientes con EHNA encontró que los únicos factores independientes de predicción de progresión de la enfermedad fueron la edad y la presencia de inflamación en la biopsia hepática inicial.

MANEJO

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Los pacientes con enfermedades metabólicas, como diabetes o dislipidemias, deben ser manejados con un buen control metabólico, aunque no siempre se revierte la EHGNA. Se ha demostrado que la reducción de peso en adultos y niños obesos mejora las pruebas de función hepática; la tasa de pérdida de peso determinará los hallazgos histológicos, ya sea en cuanto a su mejoría o empeoramiento; se ha demostrado que la pérdida rápida de peso (pacientes con importante infiltración grasa hepática) puede favorecer la necroinflamación, la fibrosis portal y la estasis biliar. Aunque no se han determinado el grado y la tasa de pérdida de peso ideal para estos pacientes, ésta debe ser gradual, ya que la pérdida rápida se ha asociado con el empeoramiento de la enfermedad (no exceder de 1.6 kg por semana en adultos). Recientemente se demostró que el suplemento con L–carnitina en la dieta puede mejorar el perfil serológico (disminución de los niveles de TNF–a, proteína C reactiva, perfil hepático, glucemia, índice de resistencia a la insulina por HOMA–IR y perfil lipídico) e histológico de los pacientes con EHNA.

Terapia farmacológica Dada la fisiopatología en cuanto a la resistencia a la insulina se han realizado estudios con medicamentos que favorecen la sensibilización a la insulina. Tiazolidinedionas La rosiglitazona (4 mg cada 12 h durante 48 semanas) ha mostrado una mejoría significativa en la sensibilidad a la insulina y en los niveles séricos de ALT, en los que previamente se había demostrado EHNA por biopsia; además, en este mismo estudio se mostró una mejoría significativa en 45% de los pacientes en el puntaje histológico del proceso necroinflamatorio. La pioglitazona ha mostrado resultados similares, con mejoría de los niveles de transaminasas y en la histología después de seis meses de tratamiento.

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Desafortunadamente la suspensión del tratamiento con ambos fármacos en diferentes estudios mostró una alteración del perfil hepático casi a niveles pretratamiento. Al utilizar cualquiera de estos dos fármacos hay que tener en cuenta su potencial riesgo hepatotóxico y la contraindicación de su uso en pacientes con hepatopatía activa con niveles séricos de ALT 2.5 por arriba del límite superior normal. Biguanidas La metformina ha sido ampliamente usada para el manejo de la EHNA; en pacientes con diagnóstico de NASH por biopsia se ha demostrado una mejoría significativa en cuanto a la resistencia a la insulina y los niveles séricos de ALT y AST; sin embargo, no se ha demostrado mejoría histológica en cuanto a las características necroinflamatorias o de fibrosis. Probucol Este medicamento, que comparte propiedades hipolipemiantes y antioxidantes, ha demostrado una disminución de los niveles de transaminasas, aunque no se realizó un estudio histológico hepático. Betaína Este componente del ciclo de la metionina ha demostrado efectos benéficos en la esteatosis hepática en modelos animales. En un estudio con humanos, después de su uso por un año, mostró una mejoría significativa de los niveles de aminotransferasas y en la histología hepática. Antioxidantes Dada la fisiopatología de la enfermedad, los antioxidantes parecen ser una buena opción terapéutica. Existen estudios con resultados contradictorios con respecto al uso de vitamina E, por lo que es necesaria la evaluación de estos agentes. Hipolipemiantes Se han realizado estudios con gemfibrocil, en los cuales se ha asociado el uso de este agente con mejora en los niveles de ALT, sin mejoría en el perfil histológico en pacientes con EHNA diagnosticados por biopsia. No así el clofibrato, el cual en un pequeño estudio no mostró mejoría significativa en algún parámetro. También las estatinas han sido objeto de estudio, aunque con muy pocos pacientes, por lo que los resultados no son concluyentes.

Enfermedad hepática grasa no alcohólica

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Orlistat Este medicamento inhibe a la lipasa gastrointestinal y no ha mostrado resultados definitivos, por lo que se está en espera de más estudios con él. Antagonistas de la angiotensina: losartán En un estudio realizado con pacientes con EHNA se mostró que la administración de losartán mejoró los niveles séricos de transaminasas hepáticas, así como el perfil de fibrosis sérico.

CIRUGÍA Existen estudios donde se ha demostrado una mejoría histológica de la inflamación, la fibrosis y la esteatosis lobulillar después de la colocación de bypass gástrico duodenal hasta en 89% de los pacientes diagnosticados con EHNA. En un estudio importante realizado por Mattar se observó una mejoría significativa en el grado de esteatosis, inflamación y fibrosis en pacientes con obesidad grave a los que se les realizó cirugía bariátrica. Existen reportes que indican los efectos benéficos de la colocación de banda gástrica respecto a la EHGNA y la EHNA.

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REFERENCIAS 1. Angulo P: Non–alcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346:1221–1231 2. Shifflet A, Wu GY: Non–alcoholic steatohepatitis: an overview. J Formos Med Assoc 2009;108:4–12. 3. Argo CK et al.: Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non–alcoholic steatohepatitis. J Hepatology 2009;51:371–379. 4. Yndestad A et al.: A complex role of activin A in non–alcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2009;104:2196–2205. 5. Mattar SG et al.: Surgically–induced weight loss significantly improves non–alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome. Ann Surg 2005;242:610–620. 6. Belfor R et al.: A placebo controlled trial of pioglitazone in subjects with non–alcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297–2307. 7. Younossi ZM: Review article: current management of non–alcoholic fatty liver disease and non–alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:2–12. 8. Wieckowska A et al.: Non–invasive diagnosis and monitoring of non–alcoholic stetaohepatitis: present and future. Hepatology 2007;46:582–589. 9. Malaguarnera M et al.: L–carnitine supplementation to diet: a new tool in treatment of non–alcoholic steatohepatitis–a randomized and controlled clinical trial. Am J Gastroenterol 2010:1–8.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 17)

10. Cadwell SH et al.: The effects of 48 weeks of rosiglitazone on hepatocyte mitochondria in human non–alcoholic steatohepatitis. Hepatology 2007;46:1101–1107. 11. Idilman R et al.: Clinical trial: insulin–sensitizing agents may reduce consequences of insulin resistance in individuals with non–alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:200–208. 12. Ali R, Cusi K: New diagnostic and treatment approaches in non–alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Ann Med 2009;41:265–278. 13. Cusi K: Role of insulin resistance and lipotoxicity in non–alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2009;13, S45–S63. 14. Barker K et al.: Non–alcoholic steatohepatitis: effect of roux– en –Y gastric bypass surgery. Am J Gastroenterol 2006;101:368–373.

18 Carcinoma de sitio primario desconocido

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Gabriela Olivia Regalado Porras, Miguel Lázaro León

El carcinoma de sitio primario desconocido (CSPD) es un síndrome clínico común que representa aproximadamente de 2 a 4% de todos los diagnósticos oncológicos. Los pacientes que forman este grupo son heterogéneos, con una amplia variedad de presentaciones clínicas y hallazgos patológicos. Se debe considerar que un paciente tiene CSPD cuando se detecta un tumor en uno o más sitios metastásicos y hay una falla de la evaluación rutinaria al definir el sitio del tumor primario. Los subgrupos de pacientes con implicaciones de tratamiento específico se pueden definir mediante el uso de hallazgos clínicos patológicos. En adición, los estudios de regímenes quimioterapéuticos que incorporan nuevos agentes antineoplásicos han sugerido una mejoría de los índices de respuesta y sobrevida en grupos no seleccionados con CSPD.1 Por eso, la evaluación inicial se debe centrar en los tipos de tumores con tratamiento específico, lo cual puede tener un impacto positivo en el resultado clínico. La elección de los nuevos procedimientos de diagnóstico que pueden aclarar el diagnóstico depende de la interpretación de la muestra de la biopsia inicial.

EPIDEMIOLOGÍA Sexo El CSPD ocurre más o menos con la misma frecuencia en hombres y mujeres, con igual pronóstico en los dos sexos.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 18)

Edad Como ocurre en la mayoría de los cánceres epiteliales, la incidencia de CSPD se incrementa con la edad avanzada, aunque existe un amplio rango de edad. Algunas evidencias sugieren que los pacientes más jóvenes son más propensos a presentar histologías escasamente diferenciadas.2

Sitios de enfermedad Las series de autopsias realizadas antes de la disponibilidad de la tomografía computarizada (TC) resultaron en la identificación de un sitio primario en 70 a 80% de los pacientes. Arriba del diafragma los pulmones fueron el sitio más común primario, mientras que varios sitios gastrointestinales (páncreas, colon, estómago e hígado) fueron los más comunes abajo del diafragma. Muchos cánceres frecuentes, en especial los de mama y próstata, fueron rara vez identificados en series de autopsias. Con la mejoría del diagnóstico radiológico es probable que el espectro del cáncer de primario desconocido haya cambiado. Los datos recientes de autopsias indican un porcentaje más bajo de sitios primarios identificados, en especial en pacientes con histología escasamente diferenciada.

BIOLOGÍA El CSPD tiene una historia natural aberrante, la cual condiciona que se comprometa la habilidad para predecir el sitio primario de la enfermedad. Incluso se ha visto que los patrones de diseminación de los sitios primarios conocidos cambian de manera importante en el CSPD, lo cual representa la diversa biología de estas neoplasias. Entre los mecanismos que podrían explicar la presencia de neoplasias ocultas se incluyen los siguientes: 1. El cáncer primario puede dejar metástasis y después presentar una regresión espontánea. 2. El tumor primario puede ser muy pequeño para ser detectado. 3. Es posible que el sitio de origen no se encuentre, debido a la extensión de las metástasis o al patrón atípico de diseminación. 4. Al realizar procedimientos de escisión o electrocauterio se pueden remover lesiones primarias no reconocidas, incluso años antes de la aparición de las lesiones metastásicas.

Carcinoma de sitio primario desconocido

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ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 18–1. Clasificación basada en el examen con microscopio de luz3

Adenocarcinoma Carcinoma o adenocarcinoma escasamente diferenciado Carcinoma de células escamosas Neoplasia escasamente diferenciada* Carcinoma neuroendocrino bien o escasamente diferenciado**

65% 20% 10% 5%

* No se puede clasificar con base en la observación en el microscopio de luz. ** Subgrupos de pacientes.

EVALUACIÓN PATOLÓGICA Una evaluación patológica óptima es crítica en el estudio inicial de pacientes con CSPD, dado que puede conducir a:

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S Identificación del sitio primario. S Identificación de otros tipos de cánceres insospechados (p. ej., linfoma y sarcoma). S Identificación de subgrupos de pacientes (pacientes con tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados) con implicaciones de tratamiento específicas. Los pacientes deben ser clasificados en una de las siguientes categorías de tipos histológicos, las cuales se basan en el examen de la biopsia inicial en el microscopio de luz, para después guiar la evaluación posterior (cuadro 18–1). Estos grupos histológicos varían según las características clínicas, el enfoque diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico.

ADENOCARCINOMA Los adenocarcinomas de origen desconocido constituyen el subtipo histológico más frecuente de los CSPD. Como se sabe, representan entre 70 y 75% de todos los tipos y sólo en 15% de los casos el sitio primario será determinado. Los sitios de origen más frecuente son el páncreas (25%), el pulmón (20%), el estómago, el colon, el recto y el tracto hepatobiliar (8 a 12% cada uno), así como el riñón (5%), la mama, el ovario y la próstata (2 a 3% cada uno). Su presentación clínica será determinada de acuerdo con los lugares de afectación tumoral.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 18)

EVALUACIÓN INICIAL Microscopio de luz Después de realizar la biopsia inicial y determinar el adenocarcinoma por este método, los estudios clínicos se deben centrar principalmente en determinar la extensión de la enfermedad metastásica e identificar el origen.

Inmunohistoquímica Aunque la inmunohistoquímica no es suficientemente específica para la identificación del sitio de origen, puede proveer fuerte evidencia sobre el sitio primario de algunos adenocarcinomas. Existen los siguientes ejemplos de tinción positiva por inmunohistoquímica: S Antígeno prostático específico (APE) —sugiere cáncer de próstata. S Tiroglobulina: indica cáncer de tiroides. S Receptor de estrógenos y progesterona: sugestivo de cáncer de mama, aunque otros sitios primarios, como ovario, endometrio y órganos no reproductores, pueden expresarlo. S Factor 1 de transcripción tiroideo (TTF–1): se puede encontrar tanto en adenocarcinoma como en cáncer de células pequeñas de pulmón. S Alfafetoproteína: indica hepatoma. Otras tinciones que también se utilizan incluyen: S Citoqueratina (CK) 20 (encontrada en el epitelio gastrointestinal, el urotelio y las células de Merkel) y citoqueratina (CK) 7 (en pulmones, ovarios, endometrio y mamas). El fenotipo CK20+/CK7– se encuentra en el carcinoma colorrectal y el fenotipo CK20+/CK7+ se encuentra en el carcinoma pancreático o biliar. S Proteína 15 del conducto cístico, antígeno de cáncer mamario (figura 18–1). Otros marcadores tumorales comunes incluyen: S Antígeno carcinoembrionario (ACE), vimentina, Ca 19–9, Ca 125 y Ca 15–3, los cuales al encontrarse elevados en pacientes con adenocarcinoma de CSPD pueden ser útiles en el seguimiento de la respuesta al tratamiento de los tumores individuales; por lo general no son útiles como pruebas de diagnóstico o pronóstico.3

Carcinoma de sitio primario desconocido

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+CK7/–CK20 = carcinoma de pulmón, de mama y de endometrio; mesotelioma

+CK7/+CK20 = carcinoma de páncreas, ovario y gástrico CSPD –CK7/+CK20 = carcinoma colorrectal y gástrico

–CK7/–CK20 = carcinoma hepatocelular, renal y de próstata; melanoma, células transicionales Figura 18–1. Algoritmo diagnóstico de inmunohistoquímica.

Estudios de gabinete S TC abdominal: puede identificar el sitio primario entre 10 y 35% de los pacientes.5 S Tomografía por emisión de positrones (PET): puede identificar un sitio primario en 20 a 30% de los casos. 4 S Mamografía: descubre la presencia de adenopatías axilares.

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Hallazgos moleculares El diagnóstico molecular ha ido avanzando rápidamente en este punto. El uso de FISH, el análisis citogenético con hibridación inmunofluorescente in situ y el perfil de expresión genética sobre tejido en parafina han identificado algunos patrones específicos de probables sitios de cáncer, pero aún se encuentran en estudio para valorar los resultados sobre el tratamiento.

CARCINOMA ESCASAMENTE DIFERENCIADO El carcinoma escasamente diferenciado de origen desconocido representa entre 15 y 20% del CSPD, mientras que 10% adicional representa adenocarcinoma poco diferenciado.

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(Capítulo 18)

Estos pacientes tienen una alta frecuencia de afectación mediastínica y retroperitoneal, por lo que se deben realizar estudios de gabinete de manera rutinaria, como tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (IRM) de tórax y abdomen. La PET también es útil en la identificación del sitio primario y los sitios de enfermedad metastásica.

Examen con microscopio de luz Representa el examen de la biopsia inicial, pero no hay características en la microscopia de luz que puedan distinguir los tumores quimiosensibles de los que son resistentes, por lo que se deben realizar otros estudios, los cuales se describen a continuación.

Inmunohistoquímica La tinción por inmunohistoquímica también es importante, ya que puede ayudar a la identificación de tumores específicos. Algunos de los marcadores incluyen citoqueratina, antígeno de membrana epitelial y en algunas ocasiones proteína S 100, gonadotropina coriónica humana, alfafetoproteína y fosfatasa alcalina leucocitaria de la placenta. 7

Tinción de inmunoperoxidasa Todos los carcinomas escasamente diferenciados de sitio primario desconocido deben ser estudiados con tinciones de inmunoperoxidasa específicas. El linfoma anaplásico puede ser diagnosticado con la tinción de antígeno común leucocitario. Otros tipos de tumor (p. ej., melanoma, sarcoma y carcinoma neuroendocrino) pueden ser sugeridos por los hallazgos específicos en la tinción de inmunoperoxidasa.

Marcadores tumorales Los niveles de gonadotropina coriónica humana (hCG) y alfafetoproteína (AFP) se deben obtener en todos los pacientes con carcinoma escasamente diferenciado, ya que las elevaciones significativas de estos marcadores tumorales indican el diagnóstico de tumor extragonadal de células germinales. La importancia de este diagnóstico se debe a la capacidad de respuesta de los tumores germinales a la quimioterapia.

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Otros marcadores tumorales —antígeno carcinoembrionario (ACE), CA–125, CA19–9 y CA15–3— pueden estar elevados y utilizarse en el seguimiento de la respuesta al tratamiento. Hay que recordar que estos marcadores no son útiles como pruebas de diagnóstico o pronóstico.

Hallazgos moleculares y cromosómicos Se ha encontrado que algunos tumores pueden presentar una anomalía cromosómica; entre ellos se encuentra la translocación cromosómica t 11,22, la cual es frecuente en el sarcoma de Ewing y en los neuroepiteliomas. Los tumores que surgen de la línea media, como la nasofaringe, el mediastino y la vejiga, se han asociado con una translocación cromosómica 15:19, la cual resulta en un oncogén llamado Brd4 NUT; se ha visto que los pacientes que la presentan tienen un pronóstico muy malo. Algunos tumores de células germinales tienen también una anomalía cromosómica en 12p.

NEOPLASIA ESCASAMENTE DIFERENCIADA

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Este tipo de neoplasias se encuentran en menos de 5% de los casos de CSPD. Al momento de realizar el diagnóstico en la biopsia inicial mediante microscopia de luz se observan datos de malignidad, pero no se puede distinguir entre un carcinoma, un sarcoma o una neoplasia hematológica, por lo que se deben realizar técnicas más precisas.

Inmunohistoquímica Esta técnica puede ayudar en la clasificación de la neoplasia escasamente diferenciada. Algunos ejemplos incluyen: S Anticuerpos monoclonales. Reaccionan con los antígenos presentes en los leucocitos humanos. La inmunotinción para antígeno leucocitario común CD45 se ve principalmente en los linfomas y en las neoplasias hematológicas. S Anticuerpos contra las proteínas de filamentos, como la vimentina, la queratina y la desmina. Permiten distinguir los linfomas de otras neoplasias. Los linfomas son positivos para vimentina, mientras que la queratina y la desmina actúan en los tejidos epiteliales y musculares. S Cromogranina o sinaptofisina. Se han observado en el carcinoma neuroendocrino (cuadro 18–2).

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(Capítulo 18)

Cuadro 18–2. Principales marcadores utilizados en el diagnóstico de carcinoma escasamente diferenciado Marcador tisular Antígeno leucocitario común (ALC) Ki 1 CD 30 Hormona gonadotropina coriónica humana (b–hCG) Alfafetoproteína Cromogranina Proteína S 100 HMB–45

Sugiere diagnóstico de Linfoma Linfoma Ki–1 Neoplasia de células germinales Neoplasia de células germinales Carcinoma neuroendocrino* Melanoma Melanoma

* Tumores neuroendocrinos: tumores carcinoides, de células de Merkel y neuroblásticos; paragangliomas, feocromocitomas y carcinoma de células pequeñas.

Microscopio electrónico Si la identidad de la neoplasia pobremente diferenciada no es establecida después de la tinción de inmunoperoxidasa, se debe considerar el uso de microscopia electrónica. Este método es más selectivo, aunque es más caro. La toma de otra biopsia para obtener un tejido adecuado se debe considerar en los pacientes jóvenes con neoplasias escasamente diferenciadas, ya que los hallazgos ultraestructurales específicos pueden resultar en el diagnóstico de sarcomas o tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados, linfoma agresivo o melanoma, lo cual es significativo para la distinción del linfoma de un carcinoma, así como para la identificación de sarcomas pobremente diferenciados.

CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS El carcinoma de células escamosas es poco común y se presenta en aproximadamente 10% de los casos. La característica más llamativa de este subtipo histológico es la asociación clínica con la aparición de adenopatías. La evaluación posterior dependerá de la región predominante de metástasis.

Linfadenopatía cervical superior y media Sitio de metástasis más frecuente en el carcinoma de células escamosas. Se originan principalmente por un cáncer primario de cabeza o de cuello. Los ganglios linfáticos cervicales inferiores se asocian a tumor primario de pulmón. Todos los

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pacientes se deben someter a una investigación del sitio primario en la región de la cabeza y el cuello, incluyendo la endoscopia directa de la orofaringe, la hipofaringe, la nasofaringe, la laringe y el esófago alto. Se deben tomar biopsias de cualquier área sospechosa. La broncoscopia con fibra óptica se debe considerar en los pacientes con afección de los ganglios supraclaviculares o cervicales bajos. Este tipo de evaluación identifica un sitio primario, usualmente en la cabeza y el cuello, entre 85 y 90% de los pacientes.

Linfadenopatías inguinales Sitios primarios detectables en región genital o anorrectal. Se debe realizar una detenida exploración de los órganos genitales masculinos y femeninos, así como un examen digital rectal y una anoscopia.

Linfadenopatías en otros sitios Se relacionan principalmente con cáncer primario de pulmón.

Estudios de gabinete

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S Tomografía computarizada de cabeza y cuello. S Laringoscopia directa y nasofaringoscopia. S Tomografía por emisión de positrones (PET); se debe realizar cuando un sitio primario no puede ser identificado por TC o por endoscopia.4,6 Los estudios de inmunohistoquímica y la microscopia electrónica son de poco valor para determinar el sitio primario en los pacientes con carcinoma de células escamosas de origen desconocido.

CARCINOMA NEUROENDOCRINO DE ORIGEN PRIMARIO DESCONOCIDO El carcinoma neuroendocrino de origen desconocido representa aproximadamente 1% de los CSDP y puede ocurrir en una gran variedad de sitios. La OMS lo clasifica en tumor de grado alto y de grado bajo de malignidad.

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(Capítulo 18)

Carcinoma neuroendocrino de alto grado Es una neoplasia de características agresivas que se presenta con metástasis en varios lugares. Entre las más implicadas se encuentran el carcinoma anaplásico de células pequeñas —que generalmente representa un cáncer broncogénico primario—, el carcinoma de células pequeñas extrapulmonar (glándulas salivales, esófago, vejiga, ovarios, próstata y cuello uterino), el neuroepitelioma periférico (usualmente en adolescentes), el tumor de células de Merkel y el neuroblastoma. También se han reportado los ganglios linfáticos en el retroperitoneo y el mediastino también. Es un tumor escasamente diferenciado.

Carcinoma neuroendocrino de bajo grado Los principales son el tumor carcinoide metastásico, los tumores de las células de los islotes del páncreas (gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, VIPoma y somatostatinoma), el feocromocitoma, el paraganglioma y el carcinoma medular de tiroides. Los dos primeros generalmente se presentan como metástasis hepáticas. Su comportamiento es variable, pero generalmente indolente, y se clasifican como bien diferenciados.8

Estudios de gabinete Se sugiere realizar siempre una TC y una broncoscopia. En el caso de los carcinomas neuroendocrinos escasamente diferenciados (alto grado) también se considera el estudio con microscopio electrónico y la inmunohistoquímica.

SIGNOS Y SÍNTOMAS Los pacientes con cáncer primario desconocido usualmente se presentan con síntomas relacionados con las áreas de afección tumoral metastásica. Los sitios comunes de afección metastásica incluyen los pulmones, el hígado y el esqueleto. Los síntomas referidos a estas áreas son comunes (cuadro 18–3).10 Los síntomas constitucionales, como anorexia, pérdida de peso, debilidad y fatiga, también son comunes. Algunos otros hallazgos físicos incluyen derrame pleural, ascitis y hepatomegalia.10

EVALUACIÓN CLÍNICA Después de que en la biopsia se establece la presencia de carcinoma metastásico se indica una evaluación clínica relativamente limitada para la búsqueda del sitio

Carcinoma de sitio primario desconocido

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Cuadro 18–3. Principales manifestaciones clínicas Dolor Masa hepática u otra manifestación abdominal Linfadenopatía Dolor óseo o fracturas patológicas Síntomas respiratorios Alteraciones del SNC Pérdida de peso Lesiones nodulares en la piel

60% 40% 20% 15% 15% 5% 5% 2%

primario. La evaluación recomendada debe incluir historia y exploración física completas, estudios de laboratorio —como biometría hemática completa, química sanguínea, examen general de orina— y estudios de imagen —como radiografía de tórax, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM) abdominal y pélvica. En las mujeres se deben agregar el examen pélvico y la mamografía, y en los hombres el examen de próstata y la medición del antígeno prostático específico en suero.

Áreas sintomáticas

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Se debe realizar una evaluación endoscópica y radiológica de las áreas sintomáticas. Además, en las mujeres se deben realizar mamogramas con hallazgos clínicos sugestivos de cáncer de mama metastásico (p. ej., adenopatía axilar), mientras que en los hombres con hallazgos sugestivos se deben medir los niveles séricos de APE (p. ej., metástasis óseas blásticas). En los hombres jóvenes con carcinoma escasamente diferenciado se deben medir la gonadotrofina coriónica humana sérica (HCG) y la alfafetoproteína.

Áreas asintomáticas En general una evaluación radiológica o endoscópica de las áreas asintomáticas no es productiva y se debe evitar. En una serie pequeña la tomografía por emisión de positrones (PET) detectó sitios primarios en 7 de 29 pacientes (24%); sin embargo, es necesaria una mayor experiencia antes de recomendar este procedimiento de manera rutinaria.

TRATAMIENTO9 Adenocarcinoma Durante la evaluación de los pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido se deben identificar muchos subgrupos clínicos y tratarlos específica-

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 18)

mente. La terapia empírica para pacientes no incluidos en cualquiera de estos subgrupos se describe al final de este capítulo. Mujer con adenopatía axilar aislada La muestra del ganglio siempre debe ser analizada para receptores hormonales (RE y RP) y HER2/neu, debido a que el diagnóstico en la mayoría de los casos es cáncer de mama. Si la mamografía es negativa, se puede hacer una IRM. La mastectomía revela un cáncer primario oculto entre 50 y 60% de estas pacientes, aun cuando el examen físico y la mamografía sean normales. Se debe administrar un tratamiento apropiado para estadio II de cáncer de mama. La disección axilar con irradiación a la mama también representa un tratamiento razonable, aunque no hay comparaciones definitivas de este abordaje vs. la mastectomía. También se indica la terapia sistémica adyuvante de acuerdo con las guías estándar para cáncer de mama en etapa clínica II; en N1 se iniciará la terapia indicada para EC IIA de cáncer de mama, y en N2 la de EC IIIA de cáncer de mama. Mujer con carcinomatosis peritoneal Muchas veces la histopatología en estas pacientes sugiere la presencia de cáncer de ovario (p. ej., cistadenocarcinoma seroso o adenocarcinoma papilar) más ascitis. Sin embargo, este patrón de diseminación también puede ocurrir en los tumores de origen pulmonar, de mama y de tracto gastrointestinal. Todas las mujeres con este síndrome deben ser tratadas como si ellas tuvieran cáncer de ovario en etapa III. La cirugía citorreductora inicial debe ser seguida por quimioterapia con un taxano combinado con platino, como se recomienda para el cáncer de ovario avanzado. En estas pacientes el CA–125 sérico puede ser usado como un marcador tumoral. Hombre con metástasis óseas Los niveles elevados de APE en suero o tinciones positivas en el tumor llevan a la sospecha de cáncer de próstata metastásico y a su diagnóstico. En tales pacientes la terapia hormonal para cáncer de próstata tiene un beneficio paliativo. Pacientes con un solo sitio metastásico A los pacientes que tienen evidencia clínica de una sola metástasis se les debe administrar tratamiento local quirúrgico y de radiación. Alguno de estos pacientes tienen una sobrevida prolongada después de la terapia local, en especial los

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que se presentan con una metástasis en un grupo ganglional linfático periférico. El papel de la terapia sistémica “adyuvante” es indeterminada en estos pacientes.

Carcinoma de células escamosas El cáncer de células escamosas se encuentra sólo en 10% de los diagnósticos mediante estudio con microscopio de luz en pacientes con CSPD. La adenopatía cervical aislada es la presentación más común para el carcinoma escamoso de sitio primario desconocido; un grupo adicional de pacientes tienen adenopatía inguinal aislada en la presentación. El manejo específico es esencial para estos dos subgrupos, dada la sobrevida potencial a largo término siguiendo el tratamiento. Pacientes con linfadenopatía cervical Deben ser tratados como si tuvieran un sitio primario en la cabeza y el cuello. El tratamiento concurrente con quimioterapia y radiación ha probado ser superior al tratamiento local solo o al tratamiento usado de manera secuencial. Las dosis de radioterapia deben ser idénticas a las usadas para tratar a los pacientes con primarios conocidos de cabeza y cuello. La porción de cuello involucrada, la nasofaringe, la orofaringe y la hipofaringe deben ser incluidas en el campo de radiación. La sobrevida a cinco años con la terapia combinada es de 60 a 70% y parece ser superior a las modalidades con tratamiento solo (30 a 50%). La extensión de la afección cervical ganglionar es el factor pronóstico más importante.

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Pacientes con linfadenopatía inguinal La identificación de un sitio primario en el área perineal es importante en los pacientes con linfadenopatía inguinal, ya que la terapia curativa es posible aun con metástasis inguinales. En el caso poco común del paciente en quien no se identifica el sitio primario, la disección inguinal con o sin radioterapia puede resultar en una sobrevida a largo término. En tanto existan datos limitados acerca de este subgrupo de pacientes, la demostrada superioridad de la modalidad de terapia combinada vs. el tratamiento local solo para los cánceres escamosos primarios en el área perineal (p. ej., el cérvix y el ano) ha llevado a la sugerencia de que la adición de platino puede mejorar los resultados.

Carcinoma escasamente diferenciado Este heterogéneo grupo incluye una minoría de pacientes con neoplasias con alta tasa de respuestas y requiere una especial atención en las evaluaciones clínicas

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(Capítulo 18)

y patológicas. Las técnicas patológicas especializadas son capaces de identificar tumores que pueden ser tratables; estos tumores deben ser tratados mediante las guías estándar para el tipo de tumor apropiado. En los demás pacientes muchos investigadores han documentado una mayor respuesta a la quimioterapia basada en cisplatino al compararlos con los pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido. Muchas series han descrito una pequeña cohorte de pacientes con sobrevida a largo plazo siguiendo la terapia basada en platino. Los pacientes con adenocarcinoma poco diferenciado han sido incluidos en este grupo cuando se hacen las decisiones de tratamiento. Aunque más pacientes en este grupo deben recibir un tratamiento empírico, muchos subgrupos pueden ser reconocidos. Hombres con síndrome de cáncer de células germinales extragonadal Los hombres jóvenes con un tumor de localización predominantemente mediastinal y retroperitoneal, y con altos niveles de HCG o AFP séricas deben ser tratados como si tuvieran un tumor de células germinales de pobre pronóstico (p. ej., con cuatro ciclos de quimioterapia con bleomicina más etopósido y platino seguido por resección quirúrgica del residual). El análisis molecular genético puede identificar una anormalidad cromosómica i(12p) diagnóstica de un tumor de células germinales en algunos de estos pacientes, aun cuando el diagnóstico no pueda hacerse por medio de otra evaluación patológica. Los pacientes con tumores de células germinales diagnosticados de esta manera han demostrado que responden al tratamiento tanto como los pacientes con tumores de células germinales extragonadales de histología típica. Pacientes con carcinoma neuroendocrino escasamente diferenciado Con el avance de las técnicas de tinción con inmunoperoxidasa disponibles los hallazgos neuroendocrinos son reconocidos con más frecuencia en los pacientes con carcinoma escasamente diferenciado. Estos tumores son distintos en su biología y terapéutica de los tumores neuroendocrinos bien diferenciados (p. ej., tumores carcinoides o tumores de las células de los islotes) de sitio primario desconocido, los cuales casi siempre se presentan con metástasis hepáticas múltiples. En contraste con el tumor carcinoide típico, los tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados son difíciles de reconocer en el examen mediante microscopio de luz solo, aunque algunos de los últimos tumores tienen hallazgos neuroendocrinos o de “células pequeñas”. Los pacientes con carcinoma neuroendocrino poco diferenciado de células pequeñas de sitio primario desconocido

Carcinoma de sitio primario desconocido

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deben recibir un esquema de quimioterapia con un régimen que incluya platino y etopósido. En un grupo de 51 pacientes el índice de respuestas completas fue de 28% después de un tratamiento con cisplatino y etopósido con bleomicina o sin ella; el índice de respuestas totales fue de 71%. Ocho pacientes tuvieron remisiones completas durables. La combinación de paclitaxel, carboplatino y etopósido demostró recientemente una alta eficacia en el tratamiento de tumores neuroendocrinos escasamente diferenciados y es mejor tolerado que el cisplatino y el etopósido. Aunque la identidad de la mayoría de los tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados se desconoce, el grupo de pacientes respondedores a quimioterapia puede ser identificado mediante una evaluación patológica especializada pero ampliamente disponible. Otros pacientes con carcinoma escasamente diferenciado

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Más pacientes con carcinoma pobremente diferenciado no presentan indicios neuroendocrinos o clínicos de tumores de células germinales. Los pacientes de este grupo deben recibir un esquema de quimioterapia empírica, a menos que un estado funcional extremadamente pobre excluya esta posibilidad. En un grupo de 220 pacientes tratados en una sola institución con regímenes basados en cisplatino efectivos para tumores de células germinales el índice de respuestas totales fue de 64%, con 27% de respuestas completas. La sobrevida media de este grupo fue de 20 meses; 13% de los pacientes han estado libres de enfermedad por más de ocho años y se considera que están curados. Aunque los pacientes eran jóvenes (39 años de edad en promedio) —hay que indicar que este grupo de pacientes fue seleccionado—, la extrema quimiosensibilidad de algunos de ellos está claramente demostrada. Pacientes sin grupo seleccionado/quimioterapia empírica En la mayoría de los pacientes no incluidos en un subgrupo específico tratable la terapia sistémica ha sido difícil. Desafortunadamente, este grupo incluye la mayoría de pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido, quienes permanecen relativamente resistentes a la quimioterapia. Incluso algunos pacientes con carcinoma escasamente diferenciado y hallazgos clínicos no favorables también tienen una baja respuesta a la terapia convencional.

Viejos regímenes Hay muchos estudios de fase II de quimioterapia empírica. La mayoría de los pacientes tienen adenocarcinoma, pero de 5 a 10% tienen carcinoma escasamente

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 18)

Cuadro 18–4. Esquemas de quimioterapia seleccionada en el CSPD Tipos de esquemas Dobles

Triples

Tasa de respuesta

Sobrevida media (meses)

Paclitaxel/carboplatino11

39%

13

Docetaxel/carboplatino14

22%

8

Docetaxel/cisplatino14

26%

8

Paclitaxel/carboplatino/etopósido12

48%

11

Paclitaxel/carboplatino/gemcitabina13

25%

9

diferenciado. En general, los tratamientos empíricos más evaluados han sido los más efectivos para los tumores malignos gastrointestinales y para el cáncer de mama, así como los regímenes basados en platino. La mayoría de ellos han producido índices de respuesta de 20 a 35% y una sobrevida media de cinco a ocho meses. Hay poca evidencia de que se prolongue la sobrevida media o de que haya remisiones completas a largo plazo con cualquiera de estos regímenes y ninguno es considerado como el tratamiento estándar en este grupo de pacientes.

Regímenes que incorporan nuevos agentes La reciente disponibilidad de muchos agentes antineoplásicos nuevos con amplio espectro de actividad ha renovado el interés en la terapia empírica del CSPD. Los taxanos, la gemcitabina y los inhibidores de topoisomerasa I son agentes con una eficacia potencial en el tratamiento del cáncer de primario desconocido. Los resultados con regímenes basados en taxanos indican índices de respuesta más altos y una sobrevida media más alta que los viejos regímenes. Además, la toxicidad de los regímenes de taxano más carboplatino es reducida cuando se compara con los tratamientos previos basados en cisplatino. El seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con paclitaxel más carboplatino más etopósido a dos y tres años muestra una sobrevida de 20 y 14%, respectivamente. La combinación de gemcitabina más irinotecan ha demostrado menos toxicidad, pero se requiere mayor experiencia antes de que se puedan hacer comparaciones. En la actualidad el paclitaxel más carboplatino es el tratamiento de elección y el más usado para la terapia empírica en pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido y buen estado funcional (cuadro 18–4).

REFERENCIAS 1. Greco FA, Hainsworth JD: Introduction unknown primary cancer. Semin Oncol 2009;36:6.

Carcinoma de sitio primario desconocido

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(Capítulo 18)

19 Enfermedad mixta del tejido conectivo Tatiana López Velarde Peña, Pilar Prieto

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INTRODUCCIÓN La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) fue descrita originalmente en 1972 como un trastorno caracterizado por la presencia de títulos altos del anticuerpo anti–ENA, que actualmente se conoce como anti–U1 RNP. Esta patología se distingue por ser un síndrome de sobreposición que comparte características del lupus eritematoso sistémico (LES), la esclerodermia (Scl) y la polimiositis. Las manifestaciones de estas diversas enfermedades no se presentan de forma concomitante la mayoría de las veces, sino que se sobreponen en el transcurso de la enfermedad, por lo que el diagnóstico puede representar un reto. Las manifestaciones clínicas más asociadas con la presencia de anticuerpos anti–U1 RNP en fases tempranas de la enfermedad son edema en manos, artritis, fenómeno de Raynaud, miositis y esclerodactilia.1 Se ha observado una asociación de la EMTC con la presencia de HLA–DR4 y HLA–DR2. Se dice que en un paciente con manos edematizadas y dedos inflamados en asociación con títulos altos de anticuerpos antinucleares se debe vigilar el desarrollo de manifestaciones de sobreposición durante la evolución de su enfermedad; se sabe que los títulos altos de anti–RNP son predictores de una evolución hacia EMTC.2,3 Las manifestaciones menos habituales de la enfermedad comprenden miopatía inflamatoria severa, meningitis aséptica, gangrena digital, fiebre elevada, abdomen agudo y neuropatía del trigémino. 257

258

El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 19)

La razón principal para considerar que la EMTC es una entidad clínicamente definida y diferente es que la presencia de títulos altos de anticuerpos anti–U1 RNP se asocia con características clínicas específicas, como las que se enumeran a continuación: S Rara vez los pacientes desarrollan glomerulonefritis proliferativa difusa, psicosis o crisis convulsivas, que se consideran entre las principales causas de morbimortalidad en el lupus eritematoso sistémico.4,5 S Se asocian con el desarrollo temprano del fenómeno de Raynaud. S Desarrollo más frecuente de hipertensión pulmonar que en el LES o la Scl. Se considera que la hipertensión pulmonar es la primera causa de muerte en la EMTC. S Mayor frecuencia de factor reumatoide positivo y artritis erosiva que en el LES. Por lo anterior, la EMTC implica un concepto que define un subgrupo de pacientes con manifestaciones clínicas únicas que requieren tratamiento muy específico y tiene pronóstico propio.

PATOGENIA En la EMTC la presencia de anticuerpos anti–U1 RNP es la base de la enfermedad y un criterio indispensable para su diagnóstico. Asimismo, los factores genéticos y ambientales desempeñan un importante papel en el desarrollo de la enfermedad. La autoinmunidad desarrollada generalmente es producida por antígenos dirigidos a espliceosomas, nucleosomas y proteosomas. La autoinmunidad a componentes específicos de los espliceosomas es un factor distintivo de la enfermedad. Los espliceosomas son partículas nucleares complejas involucradas en el procesamiento de un RNA mensajero inmaduro en uno maduro. Se ha observado que las modificaciones postraslacionales de estas moléculas se asocian con inmunogenicidad. Las dos subunidades de los espliceosomas afectadas por los antígenos son las partículas RNP nucleares pequeñas (snRNP) y las heterogéneas (hnRNP). Las snRNP tienen un contenido rico en uridina, por lo que se denominan U–RNAs. Se han descrito cinco diferentes U–RNAs, según la inmunoprecipitación (U1–U6). Los autoanticuerpos a estos complejos generalmente están dirigidos a sus componentes proteicos. Los anticuerpos anti–Sm tienen polipéptidos comunes a los U–RNAs.

Enfermedad mixta del tejido conectivo

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ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 19–1.

Criterios serológicos

Títulos de anticuerpos anti–RNP > 1:1600 Criterios clínicos Inflamación de manos Sinovitis Miositis demostrada biológica o histológicamente Fenómeno de Raynaud Acroesclerosis con esclerosis sistémica proximal o sin ella

DIAGNÓSTICO Como ya se mencionó, el diagnóstico implica un reto, pues las manifestaciones clínicas se desarrollan a lo largo de la evolución de la enfermedad y no de forma simultánea; de hecho, a muchos pacientes se les diagnostica en un inicio enfermedad indiferenciada del tejido conectivo. Muchos autores han intentado estandarizar los criterios diagnósticos de esta enfermedad, pero en general se reconoce que los más aceptados son los establecidos por Alarcón–Segovia y Kahn.6–9 Éstos tienen una sensibilidad y una especificidad de 63 y 86%, respectivamente, y son los más empleados (cuadro 19–1). Si está presente el criterio serológico y al menos tres de los cinco criterios clínicos, es posible hacer el diagnóstico de EMTC.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones iniciales de la enfermedad son malestar general, artralgias, mialgias y fiebre de bajo grado.10,11 La presencia de estos síntomas en asociación con anticuerpos antinucleares positivos y fenómeno de Raynaud sugieren que la causa de los mismos es secundaria a una enfermedad del tejido conectivo, siendo el LES, la Scl, la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo y la artritis reumatoide las consideraciones diagnósticas más adecuadas dentro de las posibilidades diagnósticas, como ya se comentó. Se puede decir que casi cualquier órgano puede estar involucrado en la EMTC; sin embargo, existen cuatro hallazgos clínicos que sugieren la presencia de EMTC más que cualquier otra enfermedad del tejido conectivo: 1. Fenómeno de Raynaud y manos y dedos edematizados. 2. Ausencia de enfermedad renal grave y de afección del sistema nervioso central.

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(Capítulo 19)

3. Artritis severa e inicio insidioso de hipertensión pulmonar (no asociada a fibrosis pulmonar) que distinguen a la EMTC del LES y la Scl. 4. Autoanticuerpos anti–U1 RNP, especialmente la proteína 68 Kd.

ASPECTOS GENERALES La EMTC es más común en las mujeres que en los hombres, con una relación de 16:1.12 El inicio de la enfermedad generalmente ocurre entre la segunda y la tercera décadas de la vida. Contrario a lo que ocurre en el LES, la exposición al sol no representa un factor desencadenante de la enfermedad y tampoco existen reportes de EMTC inducida por fármacos.13 El cloruro de vinilo y el sílice son los únicos agentes ambientales que se han relacionado con la enfermedad. Varios sistemas, por no decir todos, se pueden afectar durante el curso de la enfermedad, en la que con frecuencia existe compromiso de la piel, las articulaciones, los músculos, el corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el riñón y el sistema nervioso central, así como alteraciones hematológicas. Como se mencionó, la fiebre puede ser un síntoma inicial; en muchas ocasiones el motivo de estudio inicial de estos pacientes es una fiebre de origen desconocido. Un título elevado de anticuerpos anti–RNP en un paciente con enfermedad indiferenciada del tejido conectivo es un predictor importante de evolución de la enfermedad hacia EMTC. A continuación se describe ampliamente el espectro clínico de la enfermedad según los aparatos y sistemas.

Piel Se ve afectada en la mayoría de los pacientes. La manifestación más frecuente a este nivel es el fenómeno de Raynaud, que generalmente se presenta en etapas iniciales, así como inflamación de los dedos y en ocasiones edema total de la mano afectada, los cuales son distintivos de la enfermedad. Se han observado calcinosis cutis y esclerodactilia. Puede haber compromiso de las mucosas urogenital y oral con presencia de úlceras, perforación del septum nasal y complejo sicca. Las placas discoides y el eritema malar son indistinguibles de los que se presentan en el LES.

Articulaciones El compromiso articular en la EMTC es más común y severo que en el lupus clásico. Se estima que aproximadamente 60% de los pacientes con la enfermedad des-

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arrollan artritis que con frecuencia se asocia con deformidades características de la enfermedad reumatoidea, tales como deformidades en cuello de cisne o de Boutonniere. Los cambios radiográficos semejan artropatía de Jaccoud; también existen erosiones marginales y en ocasiones artritis destructiva, incluida la artritis mutilans.14 Muchos pacientes inicialmente se diagnostican con artritis reumatoide, ya que pueden cumplir con los criterios diagnósticos de la American College of Rheumatology para esta enfermedad, pues hasta 70% de los pacientes con EMTC presentan factor reumatoide positivo.

Músculos

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La miopatía inflamatoria clínica e histológicamente idéntica a la polimiositis es una de las tres manifestaciones de sobreposición, las cuales se incluyen en el diagnóstico de EMTC. Entre los síntomas más frecuentes de la enfermedad se encuentran las mialgias, pero en la mayoría de los casos de EMTC no hay debilidad demostrable, cambios electromiográficos ni elevación de enzimas musculares. Se desconoce si la afección muscular representa una miositis de bajo grado, es secundaria a fatiga o se asocia con fibromialgia. Se han descrito casos tanto con afección muscular aguda como con presentación crónica e insidiosa. Desde el punto de vista histológico, la afección muscular comparte características de la miopatía inflamatoria idiopática con hallazgos tanto del compromiso vascular de la dermatomiositis como de los cambios mediados por células en la polimiositis.15

Cardiovascular Puede ocurrir afección del miocardio, el endocardio y el pericardio en el contexto de la EMTC. En 20% de los casos el electrocardiograma es anormal, pero los datos de hipertrofia ventricular derecha, el crecimiento auricular derecho y los defectos de conducción interventriculares son los cambios más frecuentes. La pericarditis es la manifestación cardiaca más frecuente en el curso de la enfermedad, con un reporte de 10 a 30% de los casos, aunque el tamponade es raro. En los últimos años ha aumentado la incidencia de reportes de compromiso miocárdico durante la enfermedad, mismo que puede ser secundario a hipertensión pulmonar.16,28 Se sabe que la hipertensión pulmonar es la principal causa de muerte en la EMTC y que generalmente se debe a la proliferación de la íntima y a hipertrofia de la media en las arteriolas pulmonares. Se debe sospechar la presencia de hiper-

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(Capítulo 19)

Cuadro 19–2. Disnea durante el ejercicio Pulso sistólico palpable en el borde esternal izquierdo Segundo ruido pulmonar acentuado Radiografía de tórax con dilatación de la arteria pulmonar Hipertrofia ventricular derecha en el electrocardiograma Crecimiento ventricular derecho en el ecocardiograma

tensión pulmonar según los hallazgos clínicos, los antecedentes y los estudios complementarios, particularmente si el paciente presenta cuatro o más de los siguientes signos (cuadro 19–2):17,27 La detección temprana de la hipertensión pulmonar es de suma importancia, ya que la terapéutica existente no es efectiva. Se estima que la prevalencia de esta manifestación es de aproximadamente 13%, lo cual se ha valorado a través de la presión sistólica del ventrículo derecho mediante ecocardiograma.18,29 El ecocardiograma bidimensional Doppler es el estudio diagnóstico de escrutinio más útil, por lo que se requiere para el diagnóstico definitivo, así como el cateterismo cardiaco que demuestre una presión media de la arteria pulmonar en reposo mayor de 25 mmHg. El desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar se correlaciona con anticuerpos anticélulas endoteliales y anticardiolipinas.19

Pulmones La implicación pulmonar se encuentra en aproximadamente 75% de los pacientes,20,21 en quienes se observa un amplio espectro de manifestaciones a este nivel (cuadro 19–3).

Cuadro 19–3. Derrame pleural Dolor pleurítico Hipertensión pulmonar Enfermedad pulmonar intersticial Tromboembolia Hemorragia alveolar Disfunción diafragmática Neumonitis/neumonía por broncoaspiración Enfermedad obstructiva de las vías aéreas Infecciones Vasculitis

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Los síntomas de inicio que indican compromiso pulmonar incluyen tos seca, disnea y dolor pleurítico. La enfermedad pulmonar intersticial se presenta en 30 a 50% de los casos, misma que en etapas tempranas se manifiesta en las pruebas de función respiratoria con una reducción de la capacidad de difusión de dióxido de carbono. La tomografía de alta resolución es una prueba sensible para determinar la presencia de enfermedad pulmonar intersticial; en ella los hallazgos más frecuentes son engrosamiento septal, opacidades en vidrio despulido y opacidades lineales no septales, con predominio en los lóbulos inferiores en la periferia,27 semejantes a los hallazgos que pudieran encontrarse en la Scl. El DTPA (tecnecio marcado con pentacetato de dietetilenetriamina) es comparable con la tomografía y las pruebas de función respiratoria.28 Al combinarse la tomografía de alta resolución y este último estudio se encontró una prevalencia de la enfermedad intersticial pulmonar de 66.6%.30 Cuando esta enfermedad no se trata generalmente progresa a fibrosis pulmonar severa en 25% de los casos a cuatro años de seguimiento.29

Riñones

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En la EMTC es característica la ausencia de enfermedad renal severa. Se cree que los títulos elevados de anticuerpos anti–U1 RNP pudieran ser protectores renales contra la glomerulonefritis proliferativa difusa. A pesar de no que no exista afección severa, en 25% de los pacientes se observa cierto grado de compromiso renal. La nefropatía membranosa es el hallazgo más común, además de que puede existir proteinuria en rango nefrótico. Se han reportado crisis hipertensivas similares a las encontradas en la Scl renal.16

Aparato gastrointestinal La implicación de este sistema es el hallazgo de sobreposición con la Scl más común en la EMTC, observándose entre 60 y 80% de los pacientes. La manifestación gastrointestinal más frecuente es la disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal superior, aunque se han reportado casos de hemoperitoneo, hemobilia, sangrado duodenal, megacolon, pancreatitis, ascitis, enteropatía perdedora de proteínas, cirrosis biliar primaria, hipertensión portal, neumatosis intestinal y hepatitis autoinmunitaria. Puede existir síndrome de malabsorción secundario a la dilatación del intestino delgado con sobrecrecimiento bacteriano. En la EMTC se han descrito afecciones hepáticas, manifestadas como hepatitis crónica activa y síndrome de Budd–Chiari. También pueden aparecer seudodivertículos, como se observa en la Scl.

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(Capítulo 19)

La presencia de dolor abdominal puede ser secundaria a disminución de la motilidad intestinal, serositis, vasculitis mesentérica, perforación colónica y pancreatitis.

Sistema nervioso central Originalmente la EMTC se describió como una afección sin compromiso del sistema nervioso central (SNC), pero aproximadamente en 25% de los pacientes existe una forma leve de enfermedad a este nivel. Sin embargo, los pacientes con EMTC nunca desarrollan complicaciones severas, como cerebritis, psicosis o crisis convulsivas, como ya se comentó. La manifestación neurológica más frecuente es la neuropatía del trigémino (al igual que en la esclerodermia), por lo que puede representar el síntoma de presentación de la EMTC. La cefalea también es común, en especial la de origen vascular. La cefalea se puede deber a tensión muscular o meningitis aséptica secundaria a la propia enfermedad o reactiva a antiinflamatorios no esteroideos. Se han reportado casos aislados de hemorragia cerebral, mielitis transversa, síndrome de cauda equina, vasculitis retiniana, encefalopatía multifocal progresiva y neuropatía desmielinizante.

Alteraciones en las pruebas de laboratorio y hematológicas Las alteraciones hematológicas inespecíficas son comunes y se presentan en 75% de los casos de anemia discreta. También es común encontrar, al igual que en el LES, leucopenia con predominio en la serie linfocítica. Estos hallazgos se correlacionan con la actividad de la EMTC. Otros hallazgos comunes son hipergammaglobulinemia, factor reumatoide positivo (50 a 70%) y anticuerpos dirigidos contra hnRNP–A2, fibrilina–1 y nucleosomas, pero no contra RNA polimerasas. Pueden existir anticuerpos antifosfolípido, aunque en menor frecuencia que en los pacientes con LES, cuya presencia se relaciona con trombocitopenia e hipertensión pulmonar, pero no se asocia con abortos o trombosis. Los hallazgos menos comunes son la trombocitopenia, la púrpura trombocitopénica trombótica, la anemia hemolítica, la prueba de Coombs positiva y la aplasia pura de serie roja. El único hallazgo serológico específico de la EMTC es que todos los pacientes que la padecen tienen anticuerpos antinucleares positivos específicos anti–U1 RNP, especialmente contra la proteína 68 Kd.

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Vasculopatía Debido a que el fenómeno de Raynaud se presenta inicialmente de forma típica en la enfermedad, su ausencia se contrapone al diagnóstico de EMTC. La lesión característica a nivel vascular es la proliferación de la íntima y la hipertrofia de la media que afecta los vasos de mediano y pequeño calibre.24 Las alteraciones antes descritas difieren notablemente de las encontradas en la Scl, en la que existen de forma característica infiltrados perivasculares inflamatorios y necrosis. Igual que ocurre en la Scl, en la EMTC la capilaroscopia está alterada y ayuda en la estratificación del fenómeno de Raynaud, además de que es muy fácil de realizar y de amplia disponibilidad.25,26

Embarazo

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Los reportes acerca de los efectos de la enfermedad en el embarazo y en el feto son contradictorios. En un estudio se describió un incremento en las pérdidas fetales y activación de la enfermedad (40%) durante el embarazo,20 mientras que otro reporte no confirmó lo anterior.21 Se cree que las complicaciones durante el embarazo pueden ser secundarias a reacciones autoinmunitarias contra los tejidos placentarios, pues en estudios de inmunotinción se observan depósitos de fibrinógeno, IgG, IgM, IgA y C3 en la membrana basal del trofoblasto. Asimismo, existe una asociación entre los autoanticuerpos antiendoteliales y los abortos espontáneos en la EMTC.22 En general los pacientes con fenómeno de Raynaud severo tienen hijos con bajo peso al momento del nacimiento, debido quizá a isquemia placentaria, aunque esto no se ha descrito en pacientes con EMTC.23

AUTOANTICUERPOS Como se sabe, la presencia de anticuerpos dirigidos contra proteínas asociadas con la partícula U1 RNP son indispensables para el diagnóstico de la enfermedad. Sin embargo, en ocasiones se han encontrado de forma transitoria anticuerpos contra DNA de doble cadena, anti–Sm y Ro/SSA en la EMTC. Si estos últimos son los anticuerpos predominantes y persistentes, es más probable que el individuo desarrolle una enfermedad del tejido conectivo distinta a la EMTC. Si hay predominio de los anticuerpos anti–U1 RNP, generalmente la enfermedad continúa comportándose como una EMTC.1 Existen diversas jerarquías de respuesta a anticuerpos en los pacientes con EMTC, con una mayor expresión clínica de la enfermedad en el nivel 4. Los niveles de respuesta se enumeran en la figura 19–1.19

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 19)

Nivel 1

Nivel 2

Anticuerpos antinucleares (AAN) Títulos altos, patrón speckled positivos de AAN Respuesta a anticuerpos en la EMTC Nivel 4 Nivel 3 Anticuerpos anti–U1 RNP

Anticuerpos anti–68 KD y anticuerpos A’

Figura 19–1.

El complejo U1 RNP consiste en RNA y tres proteínas (A’, C y la proteína 68–70 kD). El espectro clínico de la EMTC se relaciona de manera muy estrecha con anticuerpos IgG contra las proteínas 68–70 kD y A’. El fenotipo típico de la enfermedad en parte está determinado genéticamente, por lo que existe una fuerte asociación entre la EMTC y HLA–DR4 y HLA–DR2.

PRONÓSTICO Una de las características distintivas de la EMTC respecto de otras enfermedades del tejido conectivo es que casi siempre presenta un pronóstico favorable y una buena respuesta a los esteroides, y la prevalencia de compromiso renal o neurológico severo en esta enfermedad es muy baja. Sin embargo, se está estudiando una posible asociación entre la presencia de anticuerpos anticardiolipinas y formas clínicas más graves de la enfermedad. La mortalidad de la EMTC es menor que en los pacientes con LES; se estima que la enfermedad tiene una mortalidad de 16 a 28% a 10 o 12 años.18 En un reporte se observó que los pacientes con datos clínicos de polimiositis y esclerodermia tienen peor pronóstico, ya que se asocian con una mortalidad de 67% a 10 años.18 Las principales causas de mortalidad son: 1. Hipertensión pulmonar y sus repercusiones cardiacas. 2. Miocarditis. 3. Hipertensión renovascular y hemorragia cerebral. La calidad de vida de estos pacientes se ve reducida por dolor musculosquelético y fatiga.

Enfermedad mixta del tejido conectivo

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Las exacerbaciones de polimiositis, pericarditis, miocarditis y pleuritis se tratan con esteroides durante varios meses, por lo que los pacientes sufren las consecuencias de los efectos secundarios de este tratamiento. Asimismo, estos pacientes tienen un riesgo potencial de desarrollar úlceras isquémicas cuando presentan fenómeno de Raynaud, así como una mayor mortalidad.

TRATAMIENTO A pesar de la buena respuesta de la enfermedad a los corticosteroides no es curable y no existen guías de tratamiento basados en estudios controlados, por lo que el manejo de la EMTC se basa en la experiencia obtenida en el tratamiento del lupus, la esclerodermia y la polimiositis. En el cuadro 19–4 se incluyen los principios del tratamiento. Las manifestaciones de la EMTC comunes al LES responden a la administración de prednisona (0.5 a 1 mg/kg/día); sin embargo, las manifestaciones similares a la Scl generalmente tienen mala respuesta. Debido a que la hipertensión arterial pulmonar es la principal causa de muerte se debe detectar tempranamente. Su tratamiento incluye antagonistas de los canales de calcio, por lo general nifedipino de acción prolongada, así como anticoagu-

Cuadro 19–4.

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Manifestaciones clínicas

Tratamiento

Fatiga, artralgias y mialgias Artritis Meningitis aséptica Miositis Glomerulopatía membranosa

AINEs, antimaláricos, prednisona < 10 mg/día AINEs, antimaláricos, oro, metotrexato Suspensión de AINEs; prednisona de 60 mg/día Prednisona, metotrexato Leve: sin tratamiento Moderada: prednisona de 15 a 60 mg/día

Síndrome nefrótico Fenómeno de Raynaud Gangrena digital Miocarditis Bloqueo cardiaco Hipertensión pulmonar asintomática Hipertensión pulmonar sintomática Cefalea vascular Disfagia Seudoobstrucción intestinal

Resistente a prednisona. Clorambucil. Diálisis/trasplante Nifedipino, pentoxifilina. Evitar trauma/frío Prostaciclina intraarterial Prednisona + ciclofosfamida. No digitálicos Evitar la cloroquina Esteroides + ciclofosfamida, IECAs, AspirinaR Prostaciclina IV, IECAs, anticoagulación; trasplante Propranolol/AspirinaR alternados. Sumatriptan Prednisona (15 a 30 mg/día) Cisaprida y macrólidos (agonistas de motilidad). Las formas graves pueden requerir NPT y enterostomía

Pleuritis

Indometacina, ciclo corto prednisona de 20 mg/d

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(Capítulo 19)

lación, prostaciclina IV, inmunosupresión prolongada (inicialmente con esteroides; se agrega ciclofosfamida si es necesario) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. El tratamiento a largo plazo con epoprostenol IV o prostaciclina mejora la capacidad para ejercitarse, el estado hemodinámico y la supervivencia de estos pacientes. Un antagonista oral de la endotelina–1, el bosentán y los inhibidores de la fosfodiesterasa, como el sildenafil, han probado ser útiles en el manejo de esta complicación. El síndrome nefrótico, el fenómeno de Raynaud, la artropatía deformante, la acroesclerosis y la neuropatía periférica de esta enfermedad en general son resistentes a los corticosteroides. Los digitálicos están relativamente contraindicados en la miocarditis, debido al riesgo de arritmias, mientras que los antimaláricos se deben usar con precaución en los pacientes con bloqueo de rama o bloqueo fascicular, debido al riesgo de bloqueo completo. La inmunoglobulina intravenosa y el danazol se emplean en los pacientes con trombocitopenia resistente a los esteroides y anemia hemolítica, así como en los que desarrollan enfermedad cutánea severa o miositis resistente a los corticosteroides.18

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Enfermedad mixta del tejido conectivo

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 19)

20 Artritis séptica Álvaro Contreras Villaseñor, Francisco Moreno Sánchez

La artritis séptica o bacteriana es una verdadera emergencia reumatológica, pues constituye una de las formas potencialmente más peligrosas y destructivas de artritis, que requiere drenaje inmediato y el uso de antibióticos. Las articulaciones sanas, enfermas y protésicas son susceptibles de infectarse, por lo que toda articulación inflamada debe ser evaluada sin tardanza para excluir infección.

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EPIDEMIOLOGÍA La incidencia anual de artritis séptica se encuentra en aumento en países como EUA, donde el paciente tiende a ser de mayor edad y más vulnerable. La resistencia antibiótica continúa en aumento y los patógenos son más virulentos, como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y los estreptococos del grupo B, los cuales aumentan en importancia, mientras que los patógenos más benignos, como Neisseria gonorrhoeae, cada vez se presentan menos. La incidencia anual de artritis séptica en la población general es de dos a cinco por cada 100 000 personas; los pacientes con artritis inflamatoria preexistente tienen hasta 46% más de predisposición para desarrollar artritis séptica. Existen dos picos de incidencia que dependen de la edad: el primero por debajo de los 15 años y el otro por encima de los 55 años. Las tasas de mortalidad en los adultos varían de 10 a 50% y más de 30% de los pacientes sufren daño residual, del cual hasta 50% es irreversible.

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(Capítulo 20)

FACTORES DE RIESGO Se han identificado múltiples factores de riesgo, tanto sistémicos como locales y sociales, que favorecen el desarrollo de artritis séptica, sea al aumentar el riesgo de bacteriemia o al reducir la capacidad del cuerpo para eliminar los microorganismos. Entre los factores de riesgo predisponentes se encuentran los siguientes: S Sistémicos: diabetes mellitus, artritis reumatoide, enfermedad hepática, insuficiencia renal crónica, cáncer, uso de drogas intravenosas, hemodiálisis, alcoholismo, SIDA, hemofilia, trasplante de órganos, hipogammaglobulinemia y uso de bloqueadores de factor de necrosis tumoral. S Locales: trauma, lesión articular preexistente y prótesis articulares. S Sociales: exposición a animales (predispone a brucelosis) y estrato socioeconómico bajo (predispone a tuberculosis) Hasta en 22% de los pacientes con artritis séptica no se identifica ningún factor de riesgo predisponente ni enfermedad articular preexistente.

PATOGÉNESIS En la mayoría de las ocasiones la bacteria entra en la articulación por vía sanguínea. La sinovia es un tejido altamente vascularizado, pero carece de membrana basal, por lo que es muy vulnerable a la colonización bacteriana. Se puede generar también infección por contigüidad o por inoculación directa, que puede ocurrir durante la cirugía, por trauma, por mordidas o por sitios aberrantes de inyección (que es la vía mas común de infección de las articulaciones pequeñas de pies y manos). Cuando la bacteria penetra en el espacio articular y se adhiere al cartílago se acompaña de infiltración celular de tipo inflamatorio, principalmente de neutrófilos. Al aumentar el volumen de la articulación se ocasiona elevación de la presión dentro del espacio intraarticular, que junto con la liberación de proteasas y citocinas por parte de los condrocitos y los macrófagos sinoviales ocasionan destrucción del cartílago. Como respuesta a la destrucción articular existe proliferación sinovial, que resulta en la formación de pannus y trombosis de los vasos sinoviales inflamados; estos fenómenos se traducen en degradación del cartílago (la cual se empieza a observar en las primeras 48 h desde el comienzo de la infección), inhibición de la síntesis de cartílago y pérdida irreversible de hueso.

Artritis séptica

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MICROBIOLOGÍA

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Prácticamente cualquier patógeno es capaz de ocasionar artritis séptica. En los adultos jóvenes y los adolescentes, con una relación hombre–mujer de 3:1, la Neisseria gonorrhoeae es el organismo implicado con más frecuencia en la artritis séptica (de 1 a 3% de los pacientes con N. gonorrhoeae presentan artritis séptica). El Staphylococcus aureus es el patógeno más común en los casos de artritis no gonocócica, en todos los grupos etarios. Ocasiona hasta 80% de las infecciones articulares en los pacientes con artritis reumatoide y en los que padecen diabetes, y es también la primera causa de infecciones en la cadera y la artritis séptica poliarticular. Después del Staphylococcus aureus, el Streptococcus pyogenes y el Streptococcus pneumoniae son los aerobios grampositivos más comunes. El S. epidermidis es más común en las infecciones protésicas que en las articulaciones nativas. Los bacilos gramnegativos (10% de las artritis séptica), el neumococo y el estreptococo betahemolítico (particularmente de los grupos A y B) se presentan hasta en un tercio de los adultos mayores, en especial en los que padecen comorbilidades. Las infecciones por anaerobios se asocian con prótesis articulares y con la diabetes; los bacilos gramnegativos son causas comunes en las personas que usan drogas intravenosas, los ancianos y los pacientes con inmunodeficiencias mayores. La infección por VIH se asocia con micobacterias y hongos, además de infecciones bacterianas. Entre 10 y 20% de todas las artritis sépticas nunca se confirma crecimiento bacteriano en el líquido sinovial o en los hemocultivos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS En la evaluación de todo paciente con monoartritis aguda la artritis séptica es siempre una consideración, sobre todo si el paciente está febril, tiene apariencia tóxica o presenta un sitio de infección bacteriana extraarticular. Entre 80 y 90% de los pacientes presentan un aumento de volumen y temperatura en una sola articulación, acompañados de dolor, fiebre (58%) y leucocitosis (50 a 60%). Es importante considerar que los pacientes que usan corticosteroides o inmunosupresores pueden no tener dolor, lo cual conlleva a un retraso en el diagnóstico y a un aumento de las complicaciones. Se han identificado como predictores de mortalidad la edad > 65 años, la presencia de confusión al momento de la presentación y la enfermedad poliarticular.

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(Capítulo 20)

Los predictores de daño articular incluyen una edad > 65 años, diabetes mellitus e infección por estreptococo betahemolítico. En el caso de la artritis séptica de la cadera el retraso en el diagnóstico de más de tres semanas predice un mayor daño articular y la necesidad de una artroplastia de escisión. La tríada clásica de la artritis séptica gonocócica incluye poliartralgia migratoria, lesiones dermatológicas (máculas y pápulas) y tenosinovitis, que afecta con frecuencia múltiples articulaciones al mismo tiempo (en particular las muñecas, los dedos, los tobillos y los dedos del pie), acompañado de síntomas inflamatorios sistémicos, aunque se puede presentar como una enfermedad monoarticular o poliarticular asimétrica, en la que las rodillas, los tobillos y la muñecas son las articulaciones más afectadas. El antecedente de un encuentro sexual reciente debe aumentar la sospecha de este tipo de artritis. Las infecciones de la cadera son más comunes en los niños; generalmente la cadera está en flexión y con rotación externa y se acompaña de dolor extremo al movilizarla. Es muy difícil encontrar derrames en la cadera o en el hombro, aunque la articulación suele sentirse caliente y dolorosa. En las articulaciones sacroiliacas, vertebrales y de la cadera el dolor puede ser la única forma de presentación. La artritis de la articulación sacroiliaca se presenta con dolor en los glúteos y fiebre; la infección de la sínfisis del pubis se presenta con fiebre y dolor suprapúbico y en la cadera, acompañado de marcha antiálgica. Es mas probable que ocurra artritis séptica poliarticular en los pacientes con artritis reumatoide, con enfermedades del tejido conectivo o con sepsis grave. En todo paciente con artritis reumatoide una exacerbación aguda monoarticular o poliarticular debe hacer sospechar la presencia de una infección bacteriana, la cual complica la patología reumática.

DISTRIBUCIÓN ARTICULAR La rodilla es la articulación afectada con más frecuencia; 45% de las artritis sépticas en los adultos involucran esta articulación. Otras articulaciones, como la de la cadera (15%), del tobillo (9%), del codo (8%), de la muñeca (6%) y del hombro (5%), se afectan con frecuencia en los adultos. La enfermedad poliarticular se presenta entre 10 y 20% de los casos; suele ser asimétrica y en promedio compromete cuatro articulaciones; los factores de riesgo para enfermedad poliarticular son el uso de corticosteroides, la artritis reumatoide, el lupus y la diabetes mellitus. El compromiso de articulaciones cartilaginosas es poco frecuente, pero se observa con mayor frecuencia en las personas que utilizan drogas intravenosas. La artritis de la articulación sacroiliaca se presenta en los pacientes con factores de riesgo bien definidos, como uso de drogas intravenosas y cáncer a nivel de la pel-

Artritis séptica

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vis o cirugía, así como en los atletas que tienen un sobreuso de los aductores de la cadera y en los casos de las periostitis púbica (como en los jugadores de fútbol soccer).

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DIAGNÓSTICO La clave para el diagnóstico de artritis bacteriana continúa siendo el cultivo y el aislamiento del patógeno, aunque siempre es necesario utilizar una combinación de datos clínicos y de laboratorio acompañados de estudios radiológicos. Entre los hallazgos de laboratorio es común encontrar leucocitosis periférica, con una desviación hacia la izquierda, y la elevación de reactantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación y proteína C reactiva. Se deben obtener hemocultivos (antes de la administración de antibióticos) en todos los pacientes en los que se sospecha la presencia de artritis séptica, pues al menos un tercio de los pacientes tienen bacteriemia asociada; en los casos de bacteriemia por S. aureus los cultivos son positivos entre 50 y 70% de los pacientes. Las radiografías simples muestran evidencia de hinchazón en tejidos blandos, disminución del espacio articular y desplazamiento de los tejidos blandos secundario a una cápsula distendida. La disminución del espacio articular y las erosiones óseas indican infecciones avanzadas y tienen un peor pronóstico. El ultrasonido es útil para detectar líquido intraarticular en las articulaciones de difícil exploración, como la coxofemoral. La tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden demostrar infecciones de las articulaciones sacroiliacas, esternoclaviculares y vertebrales. Siempre que sea posible se debe obtener líquido sinovial antes de la administración de antibióticos. La artrocentesis se debe realizar sobre piel sana, evitando la punción en sitios con datos de infección. Se puede establecer un diagnóstico definitivo de artritis bacteriana al visualizar bacterias en una tinción de Gram o al obtener crecimiento bacteriano mediante cultivos de líquido sinovial. El líquido sinovial infectado casi siempre es purulento; en promedio se presenta una cuenta leucocitaria de 50 000 a 150 000 cél/mm3. La probabilidad de que la artritis sea séptica aumenta conforme se eleva la cuenta leucocitaria sinovial; aunque los niveles bajos de leucocitos no excluyen artritis séptica, se ha demostrado en varios estudios que hasta un tercio de los pacientes con artritis séptica tenían menos de 50 000 cél/mm3 en la cuenta leucocitaria sinovial, mientras que en los pacientes inmunodeprimidos es posible que no haya leucocitosis sinovial. El nivel de glucosa generalmente es bajo y el ácido láctico es elevado; sin embargo, estos hallazgos son poco sensibles como para que tengan una utilidad diagnóstica.

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(Capítulo 20)

Los cultivos de líquido sinovial son positivos en la mayoría de los pacientes con artritis no gonocócica. Pueden existir cultivos negativos en los pacientes que recibieron antibióticos previos a la artrocentesis o en los infectados con organismos de crecimiento fastidioso, como algunos estreptococos o Mycoplasma. El diagnóstico de artritis séptica gonocócica puede ser elusivo. Menos de 50% de los cultivos son positivos y el diagnóstico suele realizarse con base en un síndrome clínico compatible con infección gonocócica diseminada y aislamiento de N. gonorrhoeae de cultivos cervicales, uretrales, rectales u orofaríngeos.

TRATAMIENTO El inicio rápido de antibióticos y el drenaje de la articulación pueden prevenir las complicaciones de la artritis séptica, como son la destrucción del cartílago, la artritis degenerativa posinfecciosa, la inestabilidad articular y la deformidad. Una vez que se obtienen muestras de sangre y de líquido sinovial se debe iniciar una terapia antimicrobiana empírica basada en la tinción de Gram o en las características epidemiológicas del paciente. El inicio del tratamiento debe ser siempre por vía intravenosa; se recomienda iniciar con vancomicina en los pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad y en quienes no se observa ningún microorganismo en la tinción de Gram y son inmunocompetentes. Si el paciente esta inmunodeprimido se recomienda agregar una cefalosporina de tercera generación. Si se visualizan cocos grampositivos en la tinción, se debe iniciar con vancomicina (30 mg/kg día en dos dosis), debido a la creciente incidencia de SARM en la comunidad, así como en caso de infecciones adquiridas dentro del hospital. En los pacientes que abusan de las drogas intravenosas o en los que se sospeche que el agente etiológico es Pseudomonas aeruginosa se debe iniciar la administración de un aminoglucósido más una penicilina de espectro extendido o una cefalosporina antipseudomonas. Se puede utilizar también una fluoroquinolona en lugar del aminoglucósido (en caso de alergia a las cefalosporinas se recomienda el uso de ciprofloxacino). La terapia antimicrobiana de amplio espectro puede desescalarse a un espectro más reducido una vez que se tengan cultivos y resultados de susceptibilidad antimicrobiana. El uso de antibióticos intraarticulares no se recomienda, pues la administración parenteral u oral de antibióticos produce niveles efectivos dentro de la articulación, además de que la administración directa de antibióticos dentro de la articulación puede ocasionar una respuesta inflamatoria. El tratamiento definitivo se basa en la identificación del microorganismo y en su susceptibilidad antimicrobiana. Las infecciones por estafilococos se deben tratar durante cuatro semanas; las infecciones por neumococos y estreptococos sensibles a la penicilina responden

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Artritis séptica

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a dos semanas de tratamiento; las infecciones por H. influenzae y neumococo resistentes a la penicilina se tratan con cefalosporinas de tercera generación durante dos semanas. Las infecciones por microorganismos gramnegativos de origen entérico son tratadas durante tres a cuatro semanas con una cefalosporina de tercera generación o una fluoroquinolona. La infección por P. aeruginosa requiere al menos cuatro semanas de tratamiento combinado. Una vez iniciado el tratamiento se deben realizar análisis seriados del líquido sinovial, los cuales deben demostrar que el líquido se volvió estéril y que la cuenta leucocitaria está disminuyendo. El drenaje oportuno de pus y tejido necrótico de la articulación infectada es necesario para obtener un desenlace favorable, sea por artrocentesis si la articulación es accesible y si no hay loculaciones que impidan su drenaje, o por artroscopia o artrotomía. El drenaje articular descomprime la articulación, mejorando así el flujo sanguíneo y removiendo bacterias, toxinas y proteasas. Generalmente se realizan artrocentesis diarias; si las artrocentesis repetidas no producen mejoría sintomática, no hay disminución en la cuenta leucocitaria de líquido sinovial o no se negativizan los cultivos del líquido sinovial, se pueden realizar lavados artroscópicos de repetición. En la mayoría de las ocasiones no es necesario inmovilizar la articulación, aunque se recomienda evitar el estrés mecánico en la articulación y realizar movimientos pasivos frecuentes, para mantener los arcos de movimiento de la articulación. Existen estudios (tanto en ratones como en niños) que han demostrado mejores resultados en el tratamiento de la artritis séptica por S. aureus al agregar corticosteroides sistémicos; sin embargo, por el momento no existen pruebas suficientes para recomendar su uso de manera sistemática.

ARTRITIS SÉPTICA EN LAS ARTICULACIONES PROTÉSICAS Conforme se eleva el número de artroplastias que se realizan cada año aumenta la frecuencia de infección de las mismas. Los factores de riesgo relacionados con el desarrollo de artritis séptica en las articulaciones protésicas incluyen: S S S S S

Revisiones previas de la articulación. Antecedente de infecciones relacionadas con prótesis. Tabaquismo. Obesidad. Artritis reumatoide.

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(Capítulo 20)

S Neoplasias. S Inmunosupresión. S Diabetes mellitus. La microbiología habitual se ve alterada en estos casos. El S. aureus y el estafilococos coagulasa negativo representan más de 50% de los microorganismos responsables. El Propionibacterium acnes es una causa común de infección en artroplastia de hombro y hasta 20% de los casos son polimicrobianos —muchas veces involucran SARM o microorganismos anaerobios. En las articulaciones protésicas se altera la patogénesis normal de una infección articular y sólo se requiere una pequeña cantidad de microorganismos para iniciarla; además, al adherirse a la articulación, forman un biofilm que los protege de los antimicrobianos convencionales y de la respuesta del sistema inmunitario. La infección con organismos virulentos, como Staphylococcus aureus, se manifiesta típicamente como una infección aguda (en los primeros tres meses después de la implantación), mientras que las infecciones con organismos menos virulentos (como Staphylococcus coagulasa negativos) se manifiesta cono una infección crónica varios meses (hasta años) después de la implantación. Los pacientes pueden presentar un cuadro agudo, en el que el síntoma más común es el dolor, el cual suele acompañarse de inflamación, edema, eritema y aumento de la temperatura en el sitio de la infección. Cuando las infecciones son crónicas tienen una presentación más sutil; pueden mostrar dolor de intensidad moderada o ser prácticamente indoloros; en algunas ocasiones se puede llegar a formar un tracto de drenaje. Las artritis sépticas en prótesis articulares generalmente se acompañan de aflojamiento de la articulación. Hoy en día no existe una definición universalmente aceptada para el diagnóstico de artritis séptica en las articulaciones protésicas, pero los siguientes criterios son los que más se han utilizado en la mayoría de los estudios: S Inflamación aguda detectada en el examen histopatológico de tejido periprostético. S Fístulas o tractos de drenaje que comunican con la prótesis. S Purulencia visible en el espacio articular. S Aislamiento del mismo microorganismo de dos o más cultivos de aspirado articular o de especímenes de tejido periprostético intraoperatorio, o aislamiento del organismo en cantidades sustanciales (p. ej., > 20 UFC por 10 mL del implante en un volumen total de 400 mL de fluido), o ambos. El marcador más sensible y específico para detectar infecciones asociadas con prótesis articulares es la proteína C reactiva, que tiene una sensibilidad y una especificidad de 95 y 62%, respectivamente, cuando su valor de corte es de 5 mg/L.

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Artritis séptica

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A pesar de que los niveles de proteína C reactiva y de velocidad de sedimentación globular se elevan después de una artroplastia no complicada, los niveles de proteína C reactiva regresan a niveles preoperatorios en los primeros dos meses, mientras que los niveles de velocidad de sedimentación globular pueden permanecer elevados durante varios meses. Un nivel normal de proteína C reactiva generalmente indica ausencia de infección, aunque pueden existir falsos negativos en pacientes que han sido tratados con agentes antimicrobianos o que tienen infecciones por microorganismos poco virulentos, como P. acnes. Los niveles elevados de leucocitos a nivel periférico y de procalcitonina tienen una baja sensibilidad para detectar infección en las articulaciones con prótesis. Existen múltiples estudios de imagen que se pueden utilizar como auxiliares de diagnóstico de artritis séptica en articulaciones protésicas, los cuales incluyen radiografías simples, resonancia magnética nuclear y tomografía por emisión de positrones, pero hoy en día el estudio de leucocitos marcados con indio 111 combinado con visualización de médula ósea con tecnecio 99 constituye el estudio de imagen de elección. El estudio preoperativo con mayor utilidad para el diagnóstico de artritis séptica asociado con prótesis articulares continúa siendo la aspiración de líquido sinovial. Una cuenta de leucocitos en líquido sinovial mayor de 1.7 x 103 mm3 o una cuenta diferencial con más de 65% de neutrófilos son consistentes con infección protésica en la rodilla. Una cuenta leucocitaria mayor de 4.2 x 103 mm3 o más de 80% de neutrófilos es consistente con infección protésica de cadera. Los niveles de corte para la cuenta leucocitaria son menores que los usados para las articulaciones nativas. Los cultivos de líquido sinovial tienen una sensibilidad de 56 a 75% y una especificidad de 95 a 100%; para alcanzar una sensibilidad y una especificidad óptimas los cultivos se deben inocular en botellas de hemocultivos. Si se aísla un organismo de significado clínico cuestionable, se debe repetir la aspiración y el cultivo de líquido sinovial. Siempre hay que considerar que el tratamiento antimicrobiano previo reduce la sensibilidad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Hay múltiples condiciones, incluyendo las artropatías por cristales y las enfermedades sistémicas, como la artritis reumatoide, que se pueden presentar con fiebre, dolor articular e hinchazón articular. Los diagnósticos diferenciales de una monoartritis aguda son múltiples e incluyen los siguientes: artritis reumatoide, gota, seudogota, artropatía por apatita, artritis reactiva, lupus eritematoso sistémico,

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(Capítulo 20)

artritis por enfermedad de Lyme, talasemias, amiloidosis relacionada con diálisis, sinovitis transitoria de la cadera, sinovitis por espinas de plantas, carcinoma metastásico, sinovitis pigmentada vellonodular, hemartrosis, artropatía neuropática, osteoartritis y lesión intraarticular.

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21 Porfirias

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Alonso Turrent Carriles, José Halabe Cherem

Las porfirias constituyen un grupo de enfermedades poco comunes que se deben a una alteración en la vía metabólica del grupo heme. Las alteraciones son secundarias a la disminución o ausencia de la función de una de las siete enzimas que intervienen en esta vía metabólica. La inhibición enzimática generalmente es secundaria a una mutación en los genes para la enzima afectada; sin embargo, en la porfiria cutánea tardía puede ser adquirida. El grupo heme se forma en todos los tejidos del cuerpo; sin embargo, tanto el hígado como la médula ósea tienen una actividad mayor en su formación. En la médula ósea se utiliza casi en su totalidad para la formación de hemoglobina y en el hígado para la formación de enzimas, sobre todo del grupo del citocromo P450. La vía metabólica consta de ocho enzimas que catalizan la formación de ácido delta aminolevulínico a partir de glicina y succinil coenzima A; con base en este paso, se forma un pirrol llamado porfobilinógeno, para formar más tarde el grupo heme por medio de descarboxilaciones y la inserción de hierro; todas las moléculas intermedias se conocen como porfirinógenos. La vía metabólica es regulada con precisión dependiendo de las necesidades para la formación del grupo heme. La enzima reguladora de mayor importancia en el hígado es la llamada ácido 5–aminolevulínico sintetasa (ALAS1), que es regulada por un pool de heme y es inducida dependiendo de las necesidades hepáticas. Los factores que provocan inducción de citocromos ocasionan un aumento en la producción de heme; entre ellos están los fármacos, los cuales desempeñan un papel importante. 281

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 21)

Glicina + succinil coenzima A

Enzimas

Ácido aminolevulínico

Alas

Porfobilinógeno

Porfobilinógeno sintetasa

Hidroximetilbilano

Hidroximetilbilano sintetasa

Uroporfirinógeno III

Uroporfirinógeno III sintetasa

Coproporfirinógeno III

Uroporfirinógeno decarboxilasa

Protoporfirinógeno IX

Coproporfirinógeno oxidasa

Protoporfirina IX

Protoporfirinógeno oxidasa

Heme

Ferroquelatasa

Figura 21–1. Vía metabólica de la formación del grupo heme. En el lado derecho se señalan las enzimas que catalizan cada reacción metabólica.

En la médula ósea la ALAS2, la isoenzima medular, es inducida para formar hemoglobina por la presencia de heme y hierro. La vía metabólica se representa en la figura 21–1. Las mutaciones de las enzimas de la vía metabólica provocan los diferentes tipos de porfirias, que se comentarán posteriormente (cuadro 21–1). No se conocen mutaciones de ALAS1 y la mutación de ALAS2 provoca anemia sideroblástica ligada al X; posteriormente cada una de las enzimas de la vía provoca diferentes tipos de porfirias. Existen factores distintos a las mutaciones enzimáticas que alteran esta vía metabólica, por ejemplo, la inhibición de la segunda enzima ácido aminolevulínico deshidratasa puede ser inhibida por la intoxicación por plomo, mientras que la tirosinemia tipo 1 provoca esta inhibición por la acumulación de succinilacetona, originando así cuadros clínicos muy similares a los de las porfirias agudas.

Porfirias

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Cuadro 21–1. Deficiencia enzimática Enzima

Tipo de porfiria

Porfobilinógeno sintetasa Hidroximetilbilano sintetasa Uroporfirinógeno III sintetasa Uroporfirinógeno decarboxilasa Coproporfirinógeno oxidasa Protoporfirinógeno oxidasa Ferroquelatasa

Plumboporfiria Porfiria aguda intermitente Porfiria eritropoyética congénita Porfiria cutánea tarda Coproporfiria hereditaria Porfiria variegata Protoporfiria eritropoyética

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Cada una de las porfirias tiene manifestaciones y características clínicas distintas entre sí; además el patrón de porfirinas que se acumulan es distinto en cada uno de ellos, por lo que existen dos clasificaciones que se utilizan actualmente para poder distinguirlas (cuadro 21–2). Se dividen en hepáticas o eritropoyéticas dependiendo del órgano inicial donde se acumulan los intermediarios, mientras que una segunda clasificación las divide en agudas y cutáneas, aunque en ocasiones pueden ser mixtas. Las agudas se presentan con síntomas de alteración neurológica, en especial neurovisceral. Los síntomas más comunes son dolor abdominal, alteraciones psiquiátricas o síntomas neurológicos que en ocasiones pueden poner en peligro la vida. La sintomatología depende de ataques agudos; entre las agudizaciones y durante ellas los precursores de porfirinas ALA y porfobilinógeno (PBG) se elevan de manera importante, por lo que desempeñan un papel vital en el diagnóstico del paciente con porfiria aguda. Las porfirias cutáneas son crónicas y se asocian con lesiones dermatológicas; como lo indica su nombre, se caracterizan porque se exacerban con los rayos UVA, por lo que presentan fotosensibilidad, debido a que las porfirinas acumulaCuadro 21–2. Clasificación de las porfirias de acuerdo con el tipo de órgano afectado y el curso clínico Hepáticas

Eritropoyéticas

P. aguda intermitente

P. eritropoyética congénita

Coproporfiria hereditaria

Protoporfiria eritropoyética

Agudas

Mixtas

Cutáneas

P. aguda intermitente

Coproporfiria hereditaria

Porfiria cutánea tarda

P. variegata

P. hepatoeritropoyética

P. variegata

P. eritropoyética congénita

P. cutánea tarda

Protoporfiria eritropoyética

P. empatoeritropoyética

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das en la piel son activadas y provocan lesiones ampollosas en las regiones fotoexpuestas, principalmente en el dorso de las manos; cuando son severas pueden llegar a provocar mutilaciones; otra complicación frecuente es la infección. Las porfirias eritropoyéticas ocasionan sintomatología desde la infancia; sin embargo, las hepáticas tienden a manifestarse después de la adolescencia. El diagnóstico de las porfirias requiere una sospecha clínica importante y la confirmación por medio de estudios de laboratorio. Los estudios de laboratorio que se deben realizar en todos los pacientes con sospecha del diagnóstico de porfiria incluyen la medición de los precursores, como los ácidos aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG), además de que se deben cuantificar las porfirinas en orina, suero, eritrocitos y heces. Se deben solicitar los estudios en los pacientes en los que se piensa que padecen porfiria aguda como diagnóstico diferencial, sea porque presentan síntomas neuroviscerales o porque no se encuentra otra causa de dolor abdominal, en especial si es recurrente. El diagnóstico de una porfiria aguda se realiza cuando se encuentran niveles elevados de porfobilinógeno en la orina de muestra al azar; la misma muestra de orina se debe someter a evaluación para realizar estudios cuantitativos de PBG y ALA, además de medición de porfirinas totales. En caso de que el paciente sea nefrópata, se puede realizar la medición de PBG en suero. Durante los episodios de agudización de las porfirias agudas los niveles urinarios de ALA se encuentran sumamente elevados, por lo que es común encontrarlos por arriba de 10 veces el límite normal, mientras que los de PBG se incrementan entre 5 y 10 veces. En caso de que se confirme el diagnóstico de porfiria se deben realizar estudios de segunda línea para distinguir su tipo, sobre todo porfiria aguda intermitente (AIP), porfiria variegata (PV) y coproporfiria hereditaria (HCP), cuya diferenciación requiere porfirinas séricas, fecales y urinarias, y si es posible la medición de porfobilinógeno deaminasa en eritrocitos. Cuando se sospecha una porfiria cutánea en un paciente con vesículas y fotosensibilidad se debe realizar la medición de porfirinas urinarias, fecales, plasmáticas y eritrocitarias, ya que generalmente se encuentran elevadas; además, el patrón de las mismas ayudará a diferenciar el tipo de porfiria cutánea del paciente. Un caso especial es la protoporfiria eritropoyética, que no presenta vesículas cutáneas pero se caracteriza por fotosensibilidad importante desde la infancia y ausencia de elevación urinaria de porfirinas; sin embargo, la medición en plasma muestra un resultado positivo en la mayoría de los pacientes. Se debe distinguir entre la protoporfirina unida o no a zinc, ya que en la protoporfiria eritropoyética no se encuentra unida al zinc, como en otras múltiples patologías. En general, durante los periodos asintomáticos de las porfirias agudas el diagnóstico es complejo, ya que la mayoría de los pacientes presentan niveles de porfirinas y de PBG y ALA dentro de rangos normales.

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En ocasiones, cuando existen familiares de un paciente con porfiria, es útil realizar una valoración genética en busca de mutaciones conocidas en pacientes que presentan la enfermedad. El pronóstico de las porfirias es variable y depende del tipo de porfiria, la expresión clínica en cada paciente y la capacidad del médico para realizar el diagnóstico. Las porfirias más comunes son la porfiria cutánea tarda, la protoporfiria eritropoyética y la porfiria aguda intermitente, las cuales son potencialmente tratables de acuerdo con múltiples series, en las que se ha encontrado una buena respuesta al tratamiento. A continuación se revisará cada tipo de porfiria con una explicación más amplia de los tres tipos más comunes.

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PORFIRIA CUTÁNEA TARDA Se debe a la deficiencia heterocigota de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD), que es la quinta enzima de la vía metabólica del grupo heme y cataliza la conversión de uroporfirinógeno III a coproporfirinógeno III mediante una descarboxilación de las cadenas laterales de ácido acético del uroporfirinógeno. Existe la variante homocigota, que es más severa y se manifiesta en la infancia; se conoce como porfiria hepatoeritropoyética. La porfiria cutánea tarda o PCT es la más común de las porfirias conocidas y se caracteriza por lesiones cutáneas crónicas que inician en la adolescencia. Se conocen más de 30 mutaciones de UROD causantes de porfiria cutánea tarda, la mayoría de las cuales pertenecen a una sola familia. La prevalencia varía de acuerdo con el lugar; en EUA se calcula que hay un caso por cada 25 000, mientras que en el Reino Unido hay de dos a cinco casos por cada millón. Se cree que la variabilidad se relaciona con diferentes factores, como la prevalencia de infección por virus de hepatitis C, el alcoholismo y la hemocromatosis en diferentes poblaciones. En general es más común en los hombres, en quienes quizá sea secundaria a la frecuencia de consumo de bebidas alcohólicas. Existen tres tipos de PCT dependiendo de su forma de adquisición. S Tipo 1: es el más común, pues representa 80% de la PCT; no es hereditaria y se le conoce como PCT esporádica. La actividad enzimática está disminuida en el hígado, pero en los eritrocitos es normal. Se relaciona con ciertos factores de riesgo, como aumento de hierro, hepatitis C, etanol y estrógenos exógenos. S Tipo 2: representa 20% de los casos; consiste en una deficiencia parcial de UROD de herencia autonómica dominante. Estos pacientes tienen una deficiencia enzimática de 50% en todos los tejidos, por lo que los factores inhibidores conocidos provocan la enfermedad con más facilidad.

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Cuadro 21–3. Factores de riesgo Aumento de hierro hepático Consumo de alcohol Infección por virus de la hepatitis C Uso de estrógenos

Infección por VIH Tabaquismo Niveles bajos de vitaminas C y E Hemodiálisis

S Tipo 3: es similar al tipo 1, pero su inicio es más temprano y se dice que es hereditaria, debido a que se presenta en más de un miembro de la familia del paciente. Dentro de la patogénesis de la PCT se ha mencionado la inducción del citocromo CYP1A2, que forma inhibidores de la UROD; los niveles bajos de ácido ascórbico predisponen a una mayor oxidación y acumulación de inhibidores de la UROD. Aún no se sabe si los niveles elevados de vitamina C puedan prevenir el desarrollo de PCT. Otros factores tóxicos importantes en el desarrollo de porfiria son la hepatitis B y el consumo de alcohol y de estrógenos; sin embargo, se desconoce cómo contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. El cuadro 21–3 muestra los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de PCT. Algunos factores hereditarios mencionados incluyen la deficiencia hereditaria de UROD y las mutaciones del gen HFE de hemocromatosis hereditaria; hay otros genes que aún se encuentran en estudio. La mayoría de los pacientes que desarrollan PCT tienen múltiples factores de riesgo. Entre los factores de riesgo mencionados algunos, como el consumo de etanol, aumentan los niveles de hierro hepáticos, mientras que otros, como el uso de estrógenos, las infecciones —como el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis C—, aumentan el estrés oxidativo en los hepatocitos. Las manifestaciones clínicas de PCT son características de la enfermedad, aunque son muy poco específicas. Las manifestaciones cutáneas son muy comunes y generalmente predominan en la época de verano, cuando hay exposición al sol y se originan múltiples lesiones dermatológicas. Las lesiones más características consisten en vesículas que se rompen fácilmente, sobre todo en las áreas fotoexpuestas. La piel es friable y se puede causar una desepitelización con un trauma menor; con el tiempo la piel lesionada puede volverse atrófica o con cambios en la coloración. Algunos pacientes presentan hipertricosis facial e hiperpigmentación. Un fenómeno poco común es el engrosamiento y la calcificación cutáneos, también llamados seudoesclerodermia. Las lesiones no se pueden distinguir clínicamente de las que aparecen en la porfiria variegata y en la coproporfiria hereditaria, por lo que el diagnóstico diferencial debe incluir estudios de laboratorio.

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La afección hepática es prácticamente universal; generalmente se observa una alteración en las pruebas de función hepática, con predominancia de un patrón hepatocelular. Se deben distinguir las lesiones hepáticas de la PCT de las que se presentan en el etilismo crónico y en la infección crónica por VHC. En el estudio histológico se encuentran fluorescencia roja durante la exposición a la luz ultravioleta, inclusiones lisosomales en forma de agujas y otros cambios no específicos. Este grupo de pacientes deben llevar un seguimiento con ultrasonido hepático cada año, ya que el riesgo de hepatocarcinoma es mayor. El diagnóstico se realiza ante la sospecha clínica originada por las lesiones en las áreas fotoexpuestas; hay que recordar que los estudios de laboratorio son esenciales. El primer estudio que se debe realizar consiste en la determinación total de porfirinas en suero. En caso de que con la fluorescencia se encuentren niveles elevados de cerca de 619 nm en pH neutro hay que descartar la porfiria variegata. El siguiente estudio a realizar consiste en la cuantificación y determinación del tipo de porfirinas urinarias y fecales. En la orina predominan la uroporfirina y la porfirina hepatocarboxílica, mientras que en las heces se encuentran elevados los niveles de isocoproporfirinas. Los precursores ALA y PBG se encuentran generalmente normales. Una vez que se tiene el diagnóstico bioquímico de PCT el último estudio que se realiza sirve para distinguir el tipo de la misma (tipos 1, 2 o 3); los tipos 1 y 3 presentan niveles normales de UROD, mientras que el tipo 2 presenta una disminución de los niveles eritrocitarios de UROD. El tratamiento de la PCT se debe iniciar después de la confirmación del diagnóstico y de haber excluido otro tipo de porfiria. Primero hay que suspender los fármacos que puedan exacerbar la enfermedad y en seguida iniciar con los tratamientos específicos conocidos. Las flebotomías se utilizan desde la década de 1960 y aún constituyen el tratamiento de elección, ya que inducen la remisión en la mayoría de los pacientes. Al realizar el tratamiento disminuye la concentración hepática de hierro y se elimina la inhibición oxidativa de la UROD, así como la oxidación de los porfirinógenos a porfirinas. Se deben remover entre 450 y 500 mL de sangre cada una a dos semanas; el control bioquímico se realiza con los niveles de ferritina sérica, con el objetivo de llevarla a los niveles bajos de referencia. La hemoglobina se debe monitorear para evitar que disminuya más de 10 g/dL. Si las porfirinas se vuelven a elevar, hay que reiniciar las flebotomías con el mismo esquema. Las manifestaciones clínicas pueden tardar semanas o meses en resolverse. El tratamiento con cloroquina en dosis bajas de 120 a 250 mg dos veces por semana constituye una alternativa adecuada cuando se contraindican las flebotomías; el tratamiento continúa hasta que los niveles de porfirinas se encuentren en rangos normales. El mecanismo mediante el cual los antipalúdicos disminuyen los niveles de porfirina no se conocen, pero se cree que se unen a las porfirinas hepáticas para formar complejos que se eliminan del hígado.

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Otros tratamientos incluyen la deferoxamina, cuando se contraindican las flebotomías, y la talidomida.

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE La porfiria aguda intermitente es la porfiria hereditaria más común y severa. Se debe a una deficiencia parcial de la tercera enzima de la vía del heme: la porfobilinógeno deaminasa. La mayoría de los pacientes tienen una deficiencia parcial en todos los tejidos del cuerpo y hasta 80% de ellos permanecen sin síntomas toda la vida. La aparición de las agudizaciones depende de factores que estimulen la expresión de ALAS; estos factores son múltiples y se revisarán posteriormente. La enfermedad es mayor en los países nórdicos, donde se ha encontrado una prevalencia de un caso por cada 100 000 pacientes. El país que reporta una incidencia mayor es Finlandia. No existe una predisposición aumentada según el sexo; sin embargo, las mujeres tienen un aumento de las agudizaciones. La fisiopatología de la enfermedad se debe a la disminución de la actividad de la enzima porfobilinógeno deaminasa, la cual provoca la pérdida de un grupo amino y une dos moléculas de porfobilinógeno, que después sirve para la unión de más moléculas de PBG y para formar un tetrapirrol lineal, que se vuelve cíclico de forma espontánea y forma a su vez el uroporfirinógeno I. Existen tres tipos de AIP dependiendo de las mutaciones enzimáticas. S Tipo I: tiene una actividad enzimática disminuida y una reducción de PBGD de aproximadamente 50%; es el tipo más común. Generalmente son mutaciones puntuales o sustituciones de una sola base. S Tipo II: se presenta en menos de 5% de las AIP, con actividad enzimática disminuida en los tejidos no eritroides y actividad normal en los eritrocitos. Se debe a mutaciones puntuales en los exones de la forma enzimática no específica. S Tipo III: tiene una disminución de la cantidad de enzima normal y un aumento de enzima con alteraciones estructurales. Se debe a deleciones. Las manifestaciones clínicas se presentan después de la adolescencia y se pueden dividir en gastrointestinales y neuropsiquiátricas. Las gastrointestinales son comunes e incluyen dolor abdominal severo mal localizado, náusea, vómito, estreñimiento o diarrea; se puede acompañar de disuria o retención urinaria. Estos síntomas se deben a una alteración neurovisceral. Los síntomas neuropsiquiátricos se pueden manifestar con taquicardia, hipertensión, fiebre y sudoración por neuropatía autonómica. La neuropatía periférica es común y se presenta con debilidad periférica, principalmente proximal y de predominio en los muslos, aunque puede afectar otras

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localizaciones. Se presentan crisis convulsivas, las cuales predominan en los pacientes con hiponatremia, secundarias a pérdidas gastrointestinales o secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las manifestaciones psiquiátricas son importantes, debido a que se pueden presentar como primer dato clínico, por lo que se deben descartar como causa secundaria de demencia, depresión, ansiedad y psicosis. Algunos pacientes refieren cambios en la coloración urinaria, la cual se torna color vino después de una elevación de porfobilina. Existen múltiples teorías acerca del mecanismo de neurotoxicidad; sin embargo, las más aceptadas proponen neurotoxicidad por ALA y PBG, formación de familias reactivas de oxígeno que dañan el SNC y disminución de niveles de melatonina secundarios a ALA. La mayoría de los factores precipitantes que se conocen inducen la actividad de los ALAS en el hígado, provocando una acumulación de PBG y ALA. Algunos factores de importancia son los hormonales; los estrógenos provocan agudizaciones en algunas mujeres, presentándose inclusive de forma cíclica en los periodos premenstruales. Los anticonceptivos hormonales se deben evitar en estas pacientes. Se ha observado que el embarazo es bien tolerado. El ayuno prolongado, la ingesta calórica inadecuada y otros estados que disminuyan el consumo de alimentos provocan una inducción de la heme oxigenasa hepática, la cual disminuye el heme hepático y provoca un aumento de la actividad enzimática de heme, con las consecuentes agudizaciones. Múltiples fármacos y químicos han mostrado que son inductores del citocromo P450, por lo que provocan inducción de ALAS y exacerbación de la enfermedad. Algunos autores han mencionado que el estrés por enfermedades debilitantes, las infecciones y los procedimientos quirúrgicos son procesos que agudizan la enfermedad. El tabaquismo es un factor precipitante, debido a que contiene múltiples químicos que inducen la actividad de los citocromos, provocando exacerbaciones. El diagnóstico se sospecha en los pacientes con dolor abdominal de origen no quirúrgico, manifestaciones de neuropatía y alteraciones autonómicas que no tienen otra explicación. En los pacientes con datos clínicos sugestivos de la enfermedad se deben realizar estudios de laboratorio que ayuden a confirmarla. Los pacientes con AIP excretan grandes cantidades de PBG y ALA en la orina, que inclusive ocasiona cambios de coloración debido a la oxidación de PBG. La exploración que se realiza en primera instancia debe incluir una medición cualitativa de PBG urinario de una muestra al azar; existen pruebas rápidas comerciales para este objetivo. En caso de que el resultado sea positivo se debe realizar un estudio cuantitativo de ALA, PBG y porfirinas totales en orina, pero en

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Diagnóstico de AIP Clínica compatible con porfiria aguda intermitente

Medición cualitativa de PBG urinario de orina al azar +

Cuantificación de porfirinas fecales urinarias y plasmáticas, y de la actividad de PBGD +

+

Medición cualitativa de PBG, ALA y porfirinas urinarias de la misma orina

Confirmación de AIP

Figura 21–2. Se representa el flujo en el que se debe realizar el estudio del paciente con probable porfiria aguda intermitente.

caso de que se encuentre elevado se debe realizar la distinción bioquímica entre los diferentes tipos de porfirias agudas; para esto se deben determinar los niveles de porfirinas fecales, plasmáticas y urinarias, así como la actividad eritrocitaria de la PBGD eritrocitaria. Cuando se encuentran una disminución de 50% o mayor de PBGD eritrocitaria en el estudio por DNA y un patrón de porfirinas urinarias elevadas —predominantemente uroporfirina— y de porfirinas fecales y plasmáticas normales o ligeramente elevadas se debe confirmar el diagnóstico de AIP e iniciar el tratamiento adecuado (figura 21–2). El tratamiento se debe iniciar después de que se realiza el diagnóstico, con base en el tratamiento del cuadro agudo y la prevención de las agudizaciones. El tratamiento de un ataque agudo involucra varias acciones; en primer lugar se debe suspender todo tipo de medicamentos que puedan exacerbar las porfirias, así como el consumo de tabaco y el alcohol. En el cuadro 21–4 se muestran los medicamentos de uso común que provocan agudizaciones; sin embargo, se conocen muchos más, los cuales se pueden revisar en www.porphyriafoundation.com y www.porphyria–europe.com. Cuadro 21–4. Medicamentos contraindicados en la AIP Alcohol Tabaco Barbitúricos Carbamazepina Clonazepam

Diclofenaco Estrógenos Metoclopramida Fenitoína Progestágenos

Pirazinamida Etambutol Sulfas Valproato Ergotamina

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Se debe tratar cualquier enfermedad intercurrente que pueda estar agudizando la enfermedad, incluidas las infecciones, la hipertensión y la diabetes, así como evitar alteraciones hidroelectrolíticas. Hay que realizar espirometrías con frecuencia para detectar de forma temprana la presencia de parálisis bulbar. El tratamiento sintomático incluye analgésicos opiáceos, para el dolor abdominal, y dosis pequeñas de fenotiazinas, para náuseas, vómito y ansiedad. El uso de carbohidratos intravenosos logra un avance en los pacientes, ya que mejora el estado nutricional y suprime la actividad de ALAS; se recomienda como el tratamiento de primera línea en los pacientes con ataques leves que requieran narcóticos en dosis bajas y no presenten hiponatremia o parálisis. El tratamiento se inicia con glucosa intravenosa a 10% para lograr dosis de 300 g diarios; el uso de dosis más altas puede ser benéfico, aunque se omite, debido a que existe el riesgo de aumentar la hiponatremia. Cuando el paciente tolera la vía oral se deben indicar las dietas ricas en carbohidratos. La taquicardia y la hipertensión se controlan adecuadamente con betabloqueadores; las crisis convulsivas se deben tratar con cautela, ya que la mayoría de los anticonvulsivantes promueven los ataques agudos; los fármacos seguros son la gabapentina y la vigabatrina. El tratamiento con heme intravenoso constituye la elección, ya que disminuye la actividad de ALAS y el PBG y el ALA eficazmente, además de que reduce en gran medida sintomatología neurovisceral. Existen dos tipos de preparados disponibles: en EUA la hemina inyectable y en Europa el heme arginato. La hemina se prepara con albúmina para evitar los efectos secundarios conocidos, como son coagulopatía y flebitis. La dosis inicial consiste en 3 a 4 mg/kg en 10 a 15 min durante al menos cuatro días menos. La mejoría es rápida entre uno y dos días, por lo que el paciente se puede dar de alta en cinco días. Otro tratamiento efectivo incluye la cimetidina en dosis de 300 mg cada seis a ocho horas, la cual ha demostrado beneficios en el tratamiento de los ataques agudos y en la prevención de las agudizaciones, prolongando los periodos de remisión; además, tiene mayor disponibilidad que la hemina y los pacientes presentan menos efectos adversos, por lo que es un tratamiento importante a considerarse como segunda opción. Se han realizado tratamientos con análogos sintéticos de heme con buenos efectos; como última opción se ha recurrido al trasplante hepático, con buenos resultados. La prevención de ataques agudos debe incluir la educación del paciente y la identificación de los factores precipitantes, así como la abstención de tabaquismo, alcohol y fármacos. Los pacientes deben llevar un seguimiento con nutrición clínica para mantener un buen estado nutricional. Los análogos de hormona liberadora de gonadotropina son efectivos para las mujeres con ataques cíclicos pre-

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menstruales. En los pacientes con recurrencias no cíclicas se puede dar tratamiento con infusiones semanales de hemina, con el riesgo de sobrecarga de hierro. En caso de falta de respuesta a estos tratamientos se considera el trasplante hepático. Todos los pacientes deben tener un seguimiento con alfafetoproteína y ultrasonido hepático anual, debido al riesgo elevado de hepatocarcinoma. El pronóstico de los pacientes ha sido mejor desde la década de 1970, ya que los métodos de diagnóstico, tratamiento y prevención han mejorado en gran medida, presentando una mortalidad menor de 10%.

PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA Es la enfermedad provocada por la deficiencia parcial de la última enzima de la vía metabólica del heme: la ferroquelatasa. Las consecuencias clínicas se deben a la acumulación de protoporfirina en los precursores eritrocitarios de la médula ósea y posteriormente en eritrocitos, bilis, heces y suero. Es la porfiria eritropoyética más común, sobre todo en la raza caucásica, aunque se ha descrito en todos los grupos raciales. La enfermedad se debe a la deficiencia de la ferroquelatasa, que cataliza el paso final para la formación del heme, en el cual se incorpora el hierro a la protoporfirina IX dentro de las mitocondrias. Esta enzima puede ser inhibida por metales, como el zinc, el plomo, el cobre, el cobalto y el manganeso. Las mutaciones generalmente son puntuales, deleciones intragén que alteran la función enzimática final. Existe una penetrancia incompleta y una expresión clínica variable. Otra causa de la enfermedad es la mutación de la mitoferrina, la cual funciona como acarreador de hierro para incorporarlo a la protoporfirina IX, por lo que las alteraciones funcionales provocan una variante de protoporfiria eritropoyética (EPP). Los reticulocitos en la médula ósea son el origen primordial de la protoporfirina que se acumula en los tejidos y se excreta en las heces. Otra fuente menor de protoporfirina son los eritrocitos circulantes. La protoporfirina circulante es captada por el hígado y se excreta en la bilis, pudiendo causar litos vesiculares. La concentración elevada de protoporfirina en el hígado puede causar daño, ya que tiende a cristalizarse dentro de los hepatocitos, provocando muerte celular. El efecto de los rayos UV en los eritrocitos provoca que la protoporfirina dañe la hemoglobina y sea liberada al plasma, donde se une a la albúmina. La fotosensibilidad se debe a las porfirinas acumuladas, las cuales son reactivas a 400 nm; al absorber los rayos UV entran en un estado de activación energética formando especies reactivas de oxígeno que dañan la piel. Este daño ocasiona una activación del complemento, liberación de histamina y secreción de factores quimiotácticos que reclutan células y prolongan el daño tisular.

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Las manifestaciones clínicas de mayor importancia son las dermatológicas, que se caracterizan por presentar fotosensibilidad cutánea desde la infancia. Se presentan prurito, eritema y edema doloroso al poco tiempo de la exposición. Muchos autores refieren que el edema se puede confundir con el edema angioneurótico. Pueden llegar a aparecer lesiones diversas, como pápula, púrpura y petequias. De forma crónica las lesiones presentan liquenificación, seudovesículas con piel engrosada y cambios ungeales. En la mayoría de los pacientes el curso de la enfermedad es estable, sin mayores cambios en los niveles de porfirinas o en las características clínicas. No se conocen hasta ahora factores que agudicen la enfermedad. Las manifestaciones eritropoyéticas se caracterizan por anemia microcítica hipocrómica, en ocasiones con una reacción reticulocitaria. En general no hay deficiencia de hierro en los pacientes. En ocasiones, las alteraciones de la utilización de hierro provocan una acumulación de éste en los eritroblastos con la formación de sideroblastos en anillo. La clínica extramedular se caracteriza por alteración hepatobiliar con enfermedad litiásica; en raras ocasiones los pacientes presentan falla hepática, lo cual indica un diagnóstico sombrío. La falla hepática por porfirinas puede similar una porfiria aguda con neuropatía y dolor abdominal. El diagnóstico se debe sospechar en pacientes que desde la infancia presentan fotosensibilidad predominante en verano y en primavera; para confirmar el diagnóstico se deben realizar varios estudios de laboratorio. El primero consiste en medir la protoporfirina, ya que es el único metabolito que se acumula; éste se elimina en la bilis y las heces, por lo que se debe medir su concentración fecal. Las pruebas urinarias rara vez presentan resultados positivos, por lo que no se recomiendan. Otro estudio sencillo de realizar y con adecuadas sensibilidad y especificidad es la medición de protoporfirina libre eritrocitaria, la cual estará elevada en pacientes con EPP; este estudio tiene una baja disponibilidad en las instituciones de salud. Se puede realizar el análisis de DNA de ferroquelatasa, la cual mostrará la mutación. Otros estudios de importancia que se deben realizar en estos pacientes son las pruebas de función hepática y el ultrasonido de hígado y de las vías biliares. Se deben descartar otras patologías que causen elevación de la protoporfirina eritrocitaria, como intoxicación por plomo, anemia por deficiencia de hierro y enfermedad crónica y hemólisis. El tratamiento se basa en la administración de betacarotenos, ya que presentan una mejoría clínica y un aumento de la tolerancia a la luz ultravioleta; se deben usar dosis entre 120 a 300 mg por día para obtener buenos resultados. Se deben monitorear los niveles de carotenos séricos, los cuales deben permanecer entre 600 y 80 mg/dL. Los pacientes en tratamiento deben estar informados de los cambios de coloración que se presentan después de la carotenemia.

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Los bloqueadores solares se han usado como tratamiento, así como la colestiramina, que aumenta el flujo de bilis y la excreción de porfirinas. Se debe corregir el nivel sérico de hierro, ya que en algunos estudios clínicos se ha comprobado que esto es útil. Como alternativa, en los pacientes con hemólisis y esplenomegalia se puede realizar una esplenectomía. Se ha utilizado el trasplante hepático con buenos resultados para enfermedad hepática progresiva; sin embargo, la enfermedad tiende a recurrir en el injerto. Se han informado casos clínicos de pacientes que han recibido trasplantes de células hematopoyéticas de personas con mutación en el gen de ferroquelatasa que han desarrollado EPP, por lo que al donador se le debe realizar un estudio genético. El pronóstico de la enfermedad es favorable si se cuenta con un tratamiento adecuado, se evita la exposición excesiva al sol sin protección y se lleva a cabo un seguimiento de la función hepática. Las demás porfirias son muy poco comunes, por lo que este tema se tocará de forma breve.

PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA También se conoce como enfermedad de Günther; se debe a una deficiencia importante de uroporfirinógeno III sintetasa (UROS). Se hereda de forma autonómica recesiva y se conocen múltiples mutaciones en diferentes familias. Puede ser adquirida en la vida adulta por enfermedades mieloproliferativas. Cuando existe la mutación se acumula hidroximetilbilano (HMB) de forma importante en la células eritroides; éste se transforma de forma no enzimática en uroporifirinógeno I y posteriormente se autooxida, formando uroporfirina I; otra parte del uroporfirinógeno I se metaboliza para formar coproporfirinógeno I, el cual también se acumula. La coproporfirina I y la uroporfirina I se concentran en la médula ósea y se encuentran en los eritrocitos, el plasma, la orina y las heces. Las manifestaciones clínicas se presentan desde la infancia temprana y en los casos severos se puede presentar pérdida fetal por enfermedad in utero. La manifestación más característica es la coloración rojiza de la orina, que origina una coloración rosada en el pañal en los neonatos. La exposición al sol produce lesiones ampollosas en las áreas fotoexpuestas, que en ocasiones son severas. Se presentan características similares a las de la PCT, pero mucho más severas, pues incluyen vesículas, piel friable, hipertricosis e hiperpigmentación. En ocasiones estas lesiones pueden llevar a amputaciones, alteración facial y daño al pabellón auricular y las uñas. Las porfirinas se depositan en los dientes, por lo que se presenta eritrodontia con luz ultravioleta de banda amplia. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica; en los resultados de laboratorio se encuentran niveles elevados de porfirinas urinarias y plasmáticas, que llegan

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a ser mucho más superiores que en otras porfirias. Se encuentran ALA y PBG normales y en la orina predomina uroporfirina I y coproporfirina I. En las heces predomina la coproporfirina I. El tratamiento consiste en evitar la exposición solar, el trauma cutáneo y las infecciones. Se ha propuesto el uso de bloqueadores solares y betacarotenos. Las transfusiones suprimen la eritropoyesis, por lo que disminuye el nivel de porfirinas. La esplenectomía puede reducir la hemólisis y el requerimiento de transfusiones. Se debe considerar el trasplante de médula ósea o de células progenitoras si la enfermedad es severa. El pronóstico es favorable en los casos leves; en los que presentan enfermedad severa las transfusiones frecuentes mejoran el pronóstico.

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COPROPORFIRIA HEREDITARIA Es una porfiria hepática debida a deficiencia de coproporfirinógeno oxidasa (CPO). Se hereda de forma autonómica dominante y la deficiencia enzimática es de aproximadamente 50%. Es menos común que la AIP y la porfiria variegata, aunque no se conoce su prevalencia. No hay ningún predominio en cuanto a raza y sexo. Durante las agudizaciones existe un aumento de PBG y ALA, debido a la inducción de ALAS hepático; la deficiencia de CPO provoca una acumulación de coproporfirinógeno y coproporfirina, los cuales se eliminan en la orina y la bilis. Las manifestaciones clínicas son iguales a las de los ataques agudos de AIP, pero de menor intensidad, las lesiones cutáneas simulan las de la PCT. Generalmente se presentan después de la adolescencia y se manifiestan más en las mujeres adultas. Los factores precipitantes son los mismos que en la AIP. Para diagnosticarla se deben realizar pruebas con revisión de PBG en orina. Al realizar la cuantificación de porfirinas urinarias y fecales se encuentra una elevación importante de coproporfirina III; los incrementos plasmáticos son nulos o muy ligeros, con lo que se confirma la sospecha diagnóstica. El tratamiento se basa en hemina intravenosa y en la suspensión de los factores precipitantes. En este tipo de porfiria aguda las flebotomías y la cloroquina no son efectivas. El pronóstico es mejor que en la AIP.

PORFIRIA VARIEGATA Es una porfiria hepática debida a la deficiencia de protoporfirinógeno oxidasa (PPO). Su nombre se debe a que se puede presentar con manifestaciones cutáneas y neurológicas. Su herencia es autonómica dominante y es menos común que la AIP, excepto en la población blanca de Sudáfrica.

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La concentración enzimática se encuentra disminuida en cerca de 50%; se conocen múltiples mutaciones causantes, como la mutación R59W, que es prevalente en la población blanca de Sudáfrica. La mutación provoca una acumulación de protoporfirinógeno IX que se oxida y forma protoporfirina IX. Al estimularse el ALAS1 se acumulan PBG y ALA. Los ataques agudos se presentan en menos de 25% de los heterocigotos y son secundarios a fármacos, esteroides y factores nutricionales. Las manifestaciones generalmente son posteriores a la pubertad y se presentan síntomas neuroviscerales idénticos a los de la AIP, pero menos severos. Los síntomas cutáneos se caracterizan por fragilidad cutánea, vesículas, bulas, hiperpigmentación e hipertricosis en áreas fotoexpuestas. El diagnóstico se realiza de forma similar a como se hace en las otras porfirias agudas, con un examen de orina para medir la PBG. Existe una elevación de ALA, PBG y uroporfirina. Las porfirinas plasmáticas, urinarias y fecales se encuentran aumentadas, con un predominio de coproporfirina III y protoporfirina. Para la distinción de VP y HCP es necesario observar el suero en pH neutro, ya que las porfirinas están unidas a proteínas en VP y fluorescen. El tratamiento se basa en la administración de hemina intravenosa, la cual mejora los ataques agudos, pero no es útil para los síntomas cutáneos. Los pacientes deben utilizar protección solar todo el tiempo. Las flebotomías y la cloroquina no son efectivas.

PORFIRIA DUAL El término porfiria dual se refiere a los pacientes que presentan porfiria secundaria a la mutación de más de una enzima de la vía metabólica heme. Por ejemplo, un paciente con mutación de PBGD y UROD presentará síntomas de PCT y AIP. Las porfirias constituyen un conjunto muy amplio de enfermedades de origen metabólico que si bien son poco comunes, se debe sospechar su presencia en los pacientes que presenten sintomatología compatible.

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Porfirias

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22 Absceso hepático piógeno y amebiano Luis Gerardo Rodríguez Lobato, Alberto Manuel González Chávez, Laura Jáuregui Camargo

INTRODUCCIÓN

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El hígado, como cualquier otro órgano del cuerpo humano, puede ser afectado por infecciones de diversa índole ocasionadas por bacterias, virus, hongos y parásitos. Los abscesos son una acumulación delimitada de material purulento, secundaria a la reacción inflamatoria y a la destrucción de parénquima hepático producida por agentes infecciosos. Los abscesos hepáticos (AH) se dividen principalmente en dos categorías: piógenos (AHP) y amebianos (AHA). En este capítulo se realiza una revisión detallada del abordaje diagnóstico y terapéutico de ambos.

EPIDEMIOLOGÍA Absceso hepático piógeno Se desconoce su incidencia y prevalencia en México, pero en EUA se presenta en 8 a 15 personas por cada 100 000 habitantes por año, por lo que en general se considera como una enfermedad poco frecuente. Se presenta con mayor frecuencia en las personas que se encuentran entre la quinta y la sexta décadas de la vida. Aunque la incidencia es muy similar entre hombres y mujeres, algunas series afirman la existencia de una relación 2:1 con predomino del sexo masculino. 299

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La incidencia y la mortalidad de la enfermedad aumentan en los países en desarrollo y en las personas con factores de riesgo importantes, entre los que se incluyen: diabetes mellitus (el más significativo), alcoholismo crónico, neoplasias hepáticas, biliares o pancreáticas y pacientes con esquemas inmunosupresores o postrasplantados. El absceso hepático piógeno (AHP) representa al absceso visceral más frecuente que existe y es una condición que pone en riesgo la vida del paciente, alcanzado una mortalidad que va de 11 a 31%.

Absceso hepático amebiano El absceso hepático amebiano (AHA) es la manifestación extraintestinal más frecuente de la amebiasis. Esta infección es más prevalente en los países tropicales y en desarrollo, mientras que en los países desarrollados se presenta casi exclusivamente en inmigrantes y personas que viajan a zonas endémicas. Entre los países con una alta frecuencia se encuentran México, India, este y sur de África, y América Central y del Sur. Se presenta con mayor frecuencia entre los 20 y los 40 años de edad y existe una mayor incidencia en los hombres con una relación de 10:1. Aún se desconoce el por qué de esta relación, pero se ha propuesto que desempeña un papel importante el consumo de alcohol, el cual impide la adecuada función de las células de Kupffer. Entre los factores de riesgo se encuentran los extremos de la edad, el embarazo, el uso de corticosteroides, la malignidad y la mala nutrición.

PATOGÉNESIS AHP La invasión bacteriana del tejido hepático se puede producir por múltiples vías: a través del torrente sanguíneo (sistema portal o arteria hepática), por medio del sistema biliar, por penetración directa (lesiones hepáticas postraumáticas, la mayoría de las cuales son iatrogénicas) o por contigüidad. En la época de los preantibióticos el AHP aparecía como una complicación de la pileflebitis o trombosis séptica de la vena portal, producida por un proceso de apendicitis aguda. Los afectados eran generalmente los jóvenes y la mortalidad era muy alta. Hoy en día la enfermedad se presenta generalmente como complicación de procesos inflamatorios intestinales o de una colangitis supurativa, produciéndose la invasión del parénquima hepático a través de la vía biliar.

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Entre las causas más comunes, según el sitio por el que se produce la invasión de los microorganismos, se encuentran: S Sistema biliar (40 a 50%): colelitiasis complicada con colangitis supurativa, coledocolitiasis, colangiocarcinoma o estenosis de los conductos. S Vena porta (5 a 15%): apendicitis, enfermedad diverticular (diverticulitis), enfermedad inflamatoria intestinal y pélvica, úlceras rectales y abscesos perianales. S Arteria hepática (5 a 10% de los casos): infecciones odontológicas o endocarditis bacteriana. Generalmente ocurre en los adolescentes y se presenta como múltiples abscesos subescapulares menores de 1 cm. S Por contigüidad (5%): empiema vesicular o pleural, úlcera péptica perforada, perforaciones gástricas por cuerpos extraños y abscesos subfrénicos. S Postraumáticos/iatrogénicos (5%): biopsia hepática, stents biliares ocluidos, embolización arterial o intervenciones quirúrgicas o endoscópicas de la vía biliar. Aproximadamente en 10 a 15% de los pacientes es imposible identificar la causa, por lo que en ocasiones la enfermedad recibe el nombre de absceso hepático criptogénico. El AHP es múltiple en cerca de 50% de los casos y casi siempre se localiza en el lóbulo hepático derecho.

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AHA La Entamoeba histolytica se adquiere por la ingestión de amebas en su forma infecciosa, los quistes, sea a través de alimentos o de agua contaminada; la fuente principal son los portadores asintomáticos. Los quistes son resistentes al pH ácido del estómago, por lo que alcanzan el intestino delgado, donde se transforman a su forma invasora: los trofozoítos. Éstos alcanzan la luz colónica y se adhieren al epitelio por lectinas de N–acetil–D–galactosamina. La ameba invade la submucosa y se extiende lateralmente creando las típicas úlceras en forma de matraz o botón de camisa. Posteriormente invaden los vasos sanguíneos de la submucosa, con lo que acceden a la vena mesentérica superior, al sistema portal, causando microémbolos e infartos hepáticos. Finalmente, el hígado se puede afectar por ascenso a través de la vena porta o por contigüidad. La ameba puede infectar otros órganos, como la pleura, el pericardio y el cerebro. En el hígado, los trofozoítos pueden producir lisis de neutrófilos, con la ulterior liberación de mediadores que ocasionan la muerte del hepatocito; el daño se extiende a zonas distantes y se incrementa el número de lesiones, las cuales coa-

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lescen y desarrollan una lesión más grande. Existen tres fases en la formación de un AHA: inflamación aguda, formación de granuloma y necrosis progresiva y formación del absceso necrótico o fibrosis periportal. Este tipo de absceso se caracteriza por ser acelular, con detritus proteínicos; en su borde es donde se encuentran las amebas, por lo que rara vez se pueden detectar dentro del absceso. El líquido contenido en el absceso es de un aspecto homogéneo, con una coloración que varía desde blanco cremoso hasta café o rosa, similar a una salsa de anchoas. La lesión hepática generalmente es solitaria y con frecuencia se localiza en el lóbulo hepático derecho en 80% de los pacientes, lo cual se atribuye al aporte sanguíneo de la vena mesentérica superior. En estudios mexicanos se ha encontrado que el HLA–DR3 se relaciona con un incremento en la frecuencia de AHA. Entre los factores del hospedero indispensables para contener la infección se encuentran el complemento, los neutrófilos, el interferón gamma, el óxido nítrico y las respuestas inmunitarias adaptativas.

MICROBIOLOGÍA AHP Existen muchos microorganismos implicados en la patogenia del AHP. Los que con más frecuencia se aíslan en los hemocultivos incluyen Escherichia coli (33%), Klebsiella pneumoniae (18%), Bacteroides spp. (24%), Streptococcus spp. (37%) y estreptococos microaerofílicos, como Streptococcus milleri (12%); sin embargo, en la mayoría de los pacientes afectados existe una infección polimicrobiana por patógenos gramnegativos aerobios y anaerobios. En la época de los preantibióticos el agente causal más común era la Escherichia coli; actualmente lo habitual es encontrar una coinfección con Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae hasta en 60% de los pacientes. Recientemente se identificó un aumento en los casos de AHP provocados únicamente por Klebsiella pneumoniae, sobre todo en Taiwán y en los pacientes diabéticos. Estas cepas de Klebsiella son hipermucoides, con los serotipos K1 y en ocasiones K2. En estos pacientes la mortalidad es generalmente baja, pero puede provocar infecciones metastásicas, como meningitis o endoftalmitis, hasta en 16% de los casos. En general son bacterias multisensibles, pero se han reportado cepas productoras de betalactamasas y algunas resistentes a los carbapenémicos. En las infecciones donde la invasión del parénquima hepático se produce a través de la vía hematógena los agentes causales más comunes son Staphylococcus aureus (causa más frecuente de endocarditis infecciosa), Streptococcus pyogenes o betahemolítico (causa más frecuente de infecciones orofaríngeas y dentales) y

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Streptococcus milleri. Éstos son también los agentes más frecuentes como causa de AHP posterior a la embolización transarterial del carcinoma hepatocelular. La Listeria monocytogenes se puede encontrar en pacientes con alteración en la inmunidad celular, ocasionada por VIH, y en los que recibieron un trasplante o se encuentran recibiendo quimioterapéuticos. Las levaduras de Candida spp. pueden provocar microabscesos en el hígado y el bazo (candidiasis hepatoesplénica) y generalmente se presentan en los que se encuentran en recuperación posterior a una neutropenia. La presencia de abscesos por Mycobacterium tuberculosis se debe sospechar en los pacientes en los que no es posible aislar otros microorganismos. Algunos otros agentes infecciosos que pueden causar AHP incluyen: enterococos (Streptococcus faecalis y Streptococcus faecium), Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Yersinia enterocolítica, Yersinia pseudotuberculosis, Brucella suis, Clostridium perfringens, Francisella tularensis, Actinomyces israelii, Nocardia spp., Bartonella henselae, Burkholderia pseudomallei, Campylobacter jejuni y Fusobacterium nucleatum. Solamente 1% de los pacientes con sepsis de cualquier origen, que afecta el hígado de forma secundaria, sufrirán la aparición de múltiples AH de tamaño pequeño. Este hallazgo es frecuente en la autopsia de los pacientes que fallecieron a consecuencia de un estado séptico.

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AHA Existen varias especies de amebas, como la Entamoeba dispar, que es una ameba no invasiva, no patogénica y no antigénica, la cual no requiere tratamiento. En cambio, la Entamoeba histolytica es la única especie que causa infecciones invasivas. Recientemente se aislaron trofozoítos en pacientes que presentan simultáneamente AHA e infección intestinal, encontrando que la ameba hepática es distinta genotípicamente con la intestinal, lo cual sugiere que la ameba sufre una reorganización genética durante la invasión o que únicamente ciertas cepas son capaces de invadir el hígado.

CUADRO CLÍNICO AHP La presentación clínica de un AH es variable y los síntomas más frecuentes son inespecíficos. Al inicio, el paciente puede estar asintomático; sin embargo, el incremento de tamaño del absceso produce sintomatología.

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Los síntomas más comunes son dolor abdominal (89 a 100%), fiebre (67 a 100%), escalofríos (33 a 88%), anorexia (38 a 80%), pérdida de peso (25 a 68%), tos (25 a 68%) y pleurodinia (9 a 24%). La mayor parte de los autores consideran como síntomas cardinales la fiebre sin patrón característico, el dolor abdominal y los escalofríos, los cuales son totalmente inespecíficos. Esta tríada alcanza una sensibilidad de 32.9%. Inclusive en los adultos mayores el AHP puede ocasionar una fiebre de origen desconocido. Los signos más comunes son hepatomegalia (51 a 92%), dolor en el cuadrante superior derecho (41 a 72%), ictericia (23 a 43%), masa abdominal palpable (17 a 18%) y alteraciones en la exploración torácica (11 a 48%). Es necesario considerar que existen series que reportan ausencia de síntomas hasta en 38% de sus casos. La tríada de Charcot, que incluye dolor abdominal, fiebre e ictericia, hace pensar en colangitis; puede ser positiva en algunos pacientes (1 de cada 10) con AH. En la enfermedad realmente avanzada se puede presentar vómica, que consiste en la expulsión de material purulento por expectoración luego de la ruptura de un absceso hepático al tórax. La diferencia entre el vómito y la vómica es que en el primero existe arqueo y se expulsa el contenido gástrico por la boca y en el segundo no hay arqueo y se expulsa el contenido del absceso a través de la vía área y la boca.

AHA La presentación clínica es muy típica en las áreas donde la enfermedad es prevalente. En algunos se presenta con el antecedente de días a meses de disentería o, como generalmente sucede, los pacientes niegan cualquier afección gastrointestinal previa. Únicamente de 15 a 35% de los pacientes presentarán síntomas gastrointestinales asociados, como náusea, vómito, dolor abdominal o diarrea. A pesar del tamaño y la localización, la tríada más frecuente es fiebre, dolor y hepatomegalia. La fiebre se presenta en más de 90% de los pacientes y es muy elevada, continua o intermitente, acompañada de escalofríos, debilidad y diaforesis profusa. El dolor abdominal es la queja más frecuente hasta en 90% de los casos. Cuando el absceso se encuentra en el lóbulo hepático derecho el dolor se refiere en el hipocondrio derecho, en el área subcostal derecha, con irradiación al hombro, la región cervical derecha o la espalda. En cambio, cuando el absceso se encuentra en el lóbulo hepático izquierdo el dolor se refiere a nivel del epigastrio o el hipocondrio izquierdo, con irradiación a la región escapular izquierda. La ictericia es un dato que se encuentra únicamente en 5% de los pacientes y su existencia sugiere la presencia de abscesos múltiples o de un mayor tamaño, o bien sobreinfección bacteriana. En cuanto a los síntomas pleuropulmonares, la tos seca, el dolor torácico, la dificultad respiratoria y la vómica indican una extensión del absceso a las vías aéreas.

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La hepatomegalia es el signo físico más importante. El crecimiento depende del tamaño y de la localización de la lesión. En ocasiones se puede observar una masa en el epigastrio o el hipocondrio derecho. La presentación de un AHA se puede dividir en aguda o crónica: S Aguda: los síntomas tienen una duración v 10 días. Se presenta mal estado general, fiebre intermitente con escalofríos, dolor abdominal difuso y hepatodinia. En cuanto a los estudios de laboratorio, la fosfatasa alcalina (FA) se encuentra en rangos normales y la aspartato aminotransferasa (AST) se encuentra elevada. S Crónica: la sintomatología tiene una duración > 2 semanas. La presentación es menos severa que en la afección aguda. Se puede encontrar hepatomegalia. La FA está siempre elevada, pero la AST sólo se incrementa en 25% de los pacientes. Las lesiones únicas o múltiples se presentan por igual en las formas aguda y crónica.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

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Antecedentes y exploración física Se debe hacer énfasis en el padecimiento actual, la duración de los síntomas, los antecedentes médicos, los viajes recientes o la residencia en áreas endémicas, los factores de riesgo para VIH, la evidencia de malnutrición o inmunosupresión, los medicamentos y el uso de alcohol. En la exploración física se observará a un paciente en mal estado general, febril, con dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, hepatomegalia y hepatodinia. Hay que buscar datos de probables complicaciones, como irritación peritoneal, deterioro neurológico y alteración a nivel pulmonar y cardiaco.

Estudios de laboratorio Los hallazgos son inespecíficos y no proporcionan datos relevantes para distinguir entre el AHP y el AHA. Entre los más importantes se incluyen: Leucocitosis hasta en 68 a 88% de los pacientes; se encuentran en promedio 16 000 casos en los AHA y desviación a la izquierda con bandemia en 40%. En los AHA es muy raro encontrar eosinofilia; en los estadios avanzados podrá existir anemia normocítica normocrómica (50 a 80% de los pacientes). Las pruebas de funcionamiento hepático tampoco son de gran utilidad. La elevación de la fosfatasa alcalina es la alteración más frecuente y se presenta hasta en dos tercios de los casos; sin embargo, el descubrimiento de parámetros norma-

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les no descarta la enfermedad. Los niveles de transaminasas se incrementan ligeramente entre 48 y 60%, pero generalmente por debajo de 100 U/L. Los niveles de albúmina y el tiempo de protrombina tienden a ser normales o con una ligera alteración. La gamma–glutamil transpeptidasa y las bilirrubinas totales se incrementan entre 28 y 73%. Se deben tomar varias colecciones de hemocultivos en todos los pacientes para aislar posibles bacterias aerobias y anaerobias, de preferencia antes de iniciar los antibióticos. En el caso del AHP, será positivo hasta en la mitad de los pacientes. El examen microscópico de las heces en búsqueda de quistes o trofozoitos de amebas es de poca utilidad, ya que en más de 70% de los pacientes con AHA no se detectarán parásitos; además, no es posible diferenciar entre E. histolytica y E. dispar.

Serología Los estudios serológicos detectan anticuerpos circulantes específicos contra antígenos de amebas con una sensibilidad de 99% y una especificidad de 95%. Se pueden presentar falsos negativos cuando la duración de la sintomatología es menor de dos semanas, por lo que se deberá repetir la prueba. El resultado positivo sólo confirma la presencia actual o previa de una infección por E. histolytica y no puede distinguir una colitis de la enfermedad extraintestinal. Debido a que los títulos generalmente permanecen positivos por años, la detección de estos anticuerpos es de valor limitado para su diagnóstico en áreas altamente endémicas. La detección de antígenos, en especial lectina Gal/GalNAc, es un método complementario para el diagnóstico de AHA. La detección se hace por medio de ELISA y es positiva en más de 95% de las muestras séricas y hasta en 40% de las muestras de un absceso y de heces.

Evaluación radiológica El ultrasonido (USG) y la tomografía computarizada (TC) son los estudios radiológicos más importantes en el abordaje diagnóstico de un AH. S Radiografías. La telerradiografía de tórax es anormal hasta en 50% de los pacientes. Entre los hallazgos se incluyen elevación del hemidiafragma derecho, derrame pleural o atelectasias. En la placa simple de abdomen se pueden encontrar niveles hidroaéreos en el hipocondrio derecho o gas en la vena porta o en el árbol biliar. S Ultrasonido. Tiene una sensibilidad de 70 a 90% (aunque es menos sensible que la TC). Las ventajas que presenta incluyen menor costo, accesibilidad, no invasivo, útil para el seguimiento, no expone a la radiación ni al medio de contraste y puede servir para guiar una punción percutánea. Los

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Figura 22–1. Mujer de 64 años de edad. La TC muestra lesión en el lóbulo hepático derecho, redondeada, hipodensa y multiloculada con dimensiones aproximadas de 10 x 9.1 x 10.1 cm de diámetros mayores con reforzamiento de los septos posterior a la aplicación de material de contraste. Serología para amebas negativa. Se realizó drenaje percutáneo y administración de carbapenémico. Se aisló E. coli.

hallazgos consisten en una lesión redonda u oval hipoecoica, de apariencia homogénea, sin la producción de sombras acústicas por la pared. S Tomografía. Las lesiones se observan como masas redondas u ovaladas hipodensas. Este tipo de estudio alcanza una sensibilidad de hasta 95% y es superior en la detección de abscesos pequeños, en la guía de procedimientos de drenaje complejos y para definir la vasculatura. Hasta en dos tercios de los pacientes se requiere contraste intravenoso para mejorar la imagen. Entre las desventajas se encuentran su alto costo y los efectos adversos al medio de contraste, como reacciones alérgicas y nefropatía. Por todo lo anterior, se considera que la TC es la regla de oro o el estudio de elección para la detección de masas hepáticas, incluidos los abscesos. En las figuras 22–1 a 22–3 se observan ejemplos de TC. S Resonancia magnética (RM). Se considera que es el estudio de imagen más sensible para la detección de lesiones hepáticas, pero es incapaz (como lo es el USG y la TC) de diferenciar entre AHP y AHA. Generalmente en la secuencia T1 se observa una imagen hipointensa homogénea de márgenes bien definidos, mientras que en la secuencia T2 se observa una imagen hiperintensa que puede ser heterogénea dependiendo en la fluidez y la cantidad de detritus presentes. Entre las desventajas se encuentran el alto costo, la poca accesibilidad y la necesidad de personal capacitado. S Medicina nuclear. El estudio del hígado con tecnecio–99 (99mTc) es de utilidad para diferenciar entre el AHP y el AHA. Los AHA no contienen leucocitos, por lo que aparecen como lesiones fotopénicas o “frías”, con un típico

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Figura 22–2. Hombre de 41 años de edad con antecedente de haber viajado a Latinoamérica. Se observa en el segmento 8 del hígado una imagen hipodensa bien delimitada, de 50 x 55 mm. Serología para amebas positiva. Se inició tratamiento con metronidazol.

halo o borde “caliente” de radiactividad que rodea al absceso. Los AHP contienen leucocitos, por lo que aparecen como lesiones “calientes”, representando áreas de alta concentración de isótopos por la incrementada actividad leucocitaria.

Figura 22–3. En esta tomografía computarizada se observa una lesión hipodensa y multiloculada en el lóbulo hepático derecho mayor de 5 cm. Se decidió realizar aspiración percutánea, debido al riesgo de perforación.

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Cuadro 22–1. Resumen de las diferencias epidemiológicas, clínicas y de laboratorio entre el AHA y el AHP Características

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Epidemiológicas Edad Relación hombre–mujer Duración de los síntomas Mortalidad Número de abscesos

Amebiano

Piógeno

20 a 40 años 10:1 < 14 días 10 a 25% Solitario: 80% en crónico y 50% en agudo

50 a 70 años 1:1 5 a 26 días 5 a 20% Múltiples en 50%

Localización

Generalmente en el lóbulo derecho

Generalmente en el lóbulo derecho

Viaje reciente o inmigrante de área endémica

Positivo

Negativo

Diabetes mellitus Alcoholismo Signos y síntomas Fiebre Pérdida de peso Dolor abdominal Diarrea Tos Ictericia Hepatodinia Pruebas de laboratorio Leucocitosis Elevación de FA Elevación de AST Hemocultivos positivos Serología para ameba

2% Positivo

27% Positivo

80% 40% 80% 15 a 35% 10% 10 a 15% 75%

80% 30% 55% 10 a 20% 5 a 10% 25% 25 a 55%

80% Frecuente en crónico Frecuente en agudo Negativo Positivo

75% Frecuente Frecuente Positivo Negativo

El diagnóstico de certeza de un AHP reside en la obtención de material purulento por aspiración del absceso, generalmente guiado radiológicamente. Más tarde se envía a microbiología para la realización de tinción de Gram y cultivo para bacterias aerobias y anaerobias. En el caso de un AHA la aspiración no es del todo recomendada, ya que los trofozoítos se encuentran únicamente entre 11 y 25% de los casos. En el cuadro 22–1 se resumen las diferencias más importantes entre los dos tipos de AH.

Diagnóstico diferencial La principal distinción que se debe realizar en cualquier AH es entre AHP y AHA. Existen otras patologías que lo pueden semejar, como hepatitis viral, infección

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con equinococos o tuberculosis, colangitis ascendente, colecistitis o apendicitis y enfermedades pulmonares —como neumonías, tromboembolia, derrame pleural y malignidad, como hepatoma, linfoma, hepatocarcinoma o enfermedad metastásica.

TRATAMIENTO AHP Generalmente este tipo de absceso requiere drenaje quirúrgico o percutáneo, además de antibioticoterapia. El drenaje del absceso tiene finalidades diagnóstica y terapéutica, ya que al aislar al microorganismo se podrá conocer la sensibilidad a los antibióticos y de esta manera ajustarlos.

Drenaje Entre las diferentes técnicas se encuentran el drenaje percutáneo guiado por USG o TC con colocación de catéter o sin ella, el drenaje quirúrgico y el drenaje por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Cuando el absceso es único y tiene un diámetro v 5 cm es aceptable colocar un catéter de drenaje vía percutánea o realizar aspiración por aguja. Los catéteres de drenaje deberán permanecer al menos durante siete días y sólo en 50% de los casos será necesario repetir la aspiración. Cuando el absceso es único y el tamaño es > 5cm se prefiere la colocación de catéter de drenaje sobre la aspiración con aguja. Algunos autores prefieren en estos casos la intervención quirúrgica, aunque no existe diferencia en la mortalidad, la morbilidad, la duración de la fiebre y la tasa de complicaciones; sin embargo, la tasa de falla al tratamiento es menor con el drenaje quirúrgico. Las indicaciones para realizar un drenaje quirúrgico incluyen: a. Abscesos mayores de 5 cm de diámetro, múltiples o loculados. b. Abscesos con contenido viscoso que obstruye el catéter de drenaje. c. Enfermedad concomitante que requiera tratamiento quirúrgico primario o complicaciones, como perforaciones. d. Fracaso de la antibioticoterapia, de la aspiración o del drenaje percutáneo (> 5 a 7 días). e. Imposibilidad para realizar el drenaje de manera percutánea, por su cercanía a estructuras biliares o vasculares.

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La CPRE se puede utilizar como herramienta de drenaje en los pacientes con procedimientos biliares previos, pues la infección se comunica con el árbol biliar.

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Farmacológico El tratamiento se debe iniciar lo más pronto posible y se debe seleccionar el mejor antibiótico de manera empírica. La elección de éste se basa en la detección del posible sitio primario de infección, así como en los patrones de resistencia de cada localidad. Los abscesos que proceden de la vía biliar con frecuencia se encuentran afectados por enterococos y bacilos entéricos gramnegativos, por lo que las fluoroquinolonas deberán ser sustituidas por un aminoglucósido, como gentamicina, con el siguientes esquema de administración: ampicilina + gentamicina +/– metronidazol o como alternativas vancomicina + gentamicina +/– metronidazol o un carbapenémico. Cuando la afección proviene del colon o la pelvis generalmente ésta se debe a bacilos entéricos gramnegativos y a bacterias anaerobias, por lo que se deberá administrar un esquema con una cefalosporina de tercera generación + metronidazol o como alternativas un carbapenémico o una penicilina antipseudomonas con un inhibidor de betalactamasas o fluoroquinolona + metronidazol +/– aminoglucósido. Cuando se sospecha que el sitio de afección primaria tiene un origen hematógeno se debe recurrir a fármacos contra el Staphylococcus aureus, como la vancomicina o el linezolid. El metronidazol se adiciona al tratamiento cuando no se puede descartar la presencia de un AHA. A pesar del régimen empírico utilizado, éste debe ser modificado dependiendo de los resultados de los cultivos y del antibiograma. En el cuadro 22–2 se resumen los diferentes tipos de esquemas antimicrobianos.

Duración de la terapia La duración depende de la extensión de la infección, del estado clínico del paciente y de la respuesta al tratamiento. Los catéteres de drenaje deben permanecer colocados hasta que la secreción sea mínima (generalmente durante siete días). Éstos deberán ser retirados en cuanto se demuestre el colapso de la cavidad mediante TC. El tratamiento farmacológico tiene una duración de dos a cuatro semanas por vía parenteral en los pacientes que presentan una adecuada respuesta al drenaje

312

El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 22)

Cuadro 22–2. Medicamentos utilizados en el tratamiento del AHP

Monoterapia

Tipo de terapia

Agentes

b–lactámico/inhibidor de b–lactamasa

Ampicilina/sulbactam

3 g cada 6 h

Ticarcilina/clavulanato Piperacilina/tazobactam

3.1 g cada 6 h 4.5 g cada 6 h

Imipenem, cilastatina Ertapenem Meropenem Doripenem Cefotaxima

500 mg cada 6 h 1 g cada 24 h 1 g cada 8 h 500 mg cada 8 h 1 g cada 8 h

Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Metronidazol Ciprofloxacino

1 g cada 24 h 1 g cada 8 h 1 g cada 12 h 500 mg cada 8 h 400 mg cada 12 h

Levofloxacino Moxifloxacino Metronidazol

750 mg cada 24 h 400 mg cada 24 h 500 mg cada 8 h

Carbapenémicos

Terapia combinada

Cefalosporina 3ª o 4ª generación + metronidazol

Fluoroquinolona + metronidazol

Dosis

inicial, mientras que aquellos en que no se logre un drenaje completo la terapia se extiende por cuatro a seis semanas. Es posible cambiar el tratamiento parenteral a vía oral las últimas dos a tres semanas.

AHA Existen distintas opciones de tratamiento; entre ellas se encuentran la terapia farmacológica y en algunas ocasiones la aspiración vía percutánea o abierta. S Farmacológico: los nitroimidazoles son los medicamentos más utilizados. El metronidazol sigue siendo el de elección y es efectivo contra de las manifestaciones sistémicas e intestinales. La dosis es de 500 a 750 mg vía oral tres veces al día durante 7 a 10 días; la mejoría clínica se observa en los primeros tres a cinco días de iniciada la terapia, llegando a ser efectivo hasta en 90% de los casos. Otros fármacos de esta familia son el secnidazol y el tinidazol, los cuales tienen una vida media más larga; sin embargo, cuando las lesiones son múltiples o muy grandes se prefiere el uso de metronidazol.

Absceso hepático piógeno y amebiano

313

Cuadro 22–3. Medicamentos utilizados en el tratamiento del AHA Dosis

Efectos adversos

Metronidazol

Medicamento

500 a 750 mg VO tid por 7 a 10 días

Secnidazol Tinidazol

Iodoquinol

500 mg VO tid por 5 días 600 mg VO bid (800 mg VO tid) por 5 días 600 mg VO diario por 2 días, después 300 mg VO diario por 14 a 21 días 650 mg VO tid por 20 días

GI, anorexia, náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, sabor metálico, efecto disulfiram y neurotoxicidad GI y efecto disulfiram Similares a los del secnidazol

Paromomicina

500 mg VO tid por 7 días

Cloroquina

GI, retinopatía, neurotoxicidad y alteraciones cardiovasculares GI, problemas endocrinos; contraindicados en pacientes con daño hepático GI

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Bid: cada 12 h; tid: cada 8 h; VO: vía oral; GI: gastrointestinal

Si el paciente no mejora en cinco días de iniciado el tratamiento con metronidazol o no lo tolera por los efectos adversos, se deberá sustituir por cloroquina o adicionar ésta a la terapia. Al término del tratamiento se deberá administrar un amebicida de acción intraluminal para prevenir recaídas, como el iodoquinol y la paromomicina. Éstos se deberán administrar aun sin la presencia de disentería y otros síntomas entéricos. El porcentaje de recaídas es de 10% si no se utilizan. En el cuadro 22–3 se enlistan los fármacos amebicidas, la posología y los efectos adversos. S Aspiración: la aspiración de un AHA se debe realizar cuando: a. Existe un riesgo incrementado de ruptura, definido como una cavidad mayor de 5 cm. b. Presencia de AHA en el lóbulo hepático izquierdo, el cual se asocia con una mayor mortalidad y una mayor frecuencia de ruptura hacia el pericardio. c. Pacientes que no respondan a la terapia farmacológica en cinco a siete días de tratamiento. d. El diagnóstico es incierto. Actualmente el tratamiento percutáneo guiado por imagen (aspiración con aguja o colocación de catéter de drenaje) ha reemplazado a la intervención quirúrgica como el procedimiento de elección para reducir el tamaño del absceso. La aspiración con aguja es menos invasiva, menos costosa, permite aspirar múltiples abscesos y evita los problemas relacionados con el cuidado del catéter. En la figura 22–4 se resumen los abordajes diagnóstico y terapéutico de los AHP y los AHA.

314

Absceso hepático

Antecedentes epidemiológicos Comorbilidad Serología Hemocultivos

Nitroimidazol

Antibiótico

< 5 cm

> 5 cm

Adecuada respuesta

Múltiple o riesgo de ruptura o cercano a estructuras vasculares o biliares o complicaciones

< 5 cm

> 5 cm o lóbulo hepático izquierdo

Complicado

Tratamiento médico

Aspiración y drenaje percutáneo

Quirúrgico

Único Multiloculado

Sí

Amebiano

El ABC de la medicina interna 2010

Piógeno

No

Quirúrgico Falla al tratamiento Catéter de drenaje percutáneo

Falla al tratamiento

Figura 22–4. Algoritmo para el estudio de un absceso hepático.

(Capítulo 22)

Tratamiento médico

Absceso hepático piógeno y amebiano

315

Cuadro 22–4. Factores de mal pronóstico en AHA y AHP Amebiano Múltiples abscesos Volumen de la cavidad > 500 mL Elevación del hemidiafragma derecho Derrame pleural Encefalopatía Bilirrubina > 3.5 mg/dL Hemoglobina < 8.0 g/dL Albúmina < 2.0 g/dL Diabetes mellitus

Piógeno Edad > 70 años Múltiples abscesos Infección polimicrobiana Malignidad Inmunosupresión Sepsis Alcoholismo Creatinina > 1.3 mg/dL Ascitis

PRONÓSTICO AHP Con un diagnóstico temprano, el adecuado drenaje y el uso de fármacos efectivos el AHP representa una enfermedad con buen pronóstico que sólo alcanza un índice de mortalidad de 15 a 20%. Es importante resaltar que si bien la diabetes es la enfermedad coexistente más vista en los pacientes con AHP, y por lo tanto el factor de riesgo más importante, no representa un predictor de fatalidad. En el cuadro 22–4 se resumen los factores de mal pronóstico para el AHP.

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AHA En el caso de los abscesos no complicados se presenta una mortalidad < 1%, mientras que en los complicados se puede elevar hasta 20%. Entre las complicaciones que se pueden presentar se encuentran: a. Sobreinfección bacteriana, generalmente causada por Staphylococcus aureus, el cual se presenta entre 10 y 20% de los pacientes con lesiones múltiples y de gran tamaño. b. Ruptura: a nivel pulmonar (es la complicación más frecuente hasta entre 5 y 20%) puede causar atelectasias, pleuritis, derrame pleural y la formación de un empiema. En la cavidad abdominal (es la segunda complicación más frecuente en un 5 a 10%) puede provocar peritonitis, íleo paralítico, colitis fulminante, perforación colónica o megacolon tóxico. En corazón puede provocar desde una pericarditis leve hasta una pericarditis purulenta.

316

El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 22)

c. Compresión: cuando el AH es muy grande puede comprimir el árbol biliar o la vena cava inferior. d. Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, sepsis y absceso cerebral. Los pacientes con AHA presentan una rápida recuperación clínica y en los resultados de laboratorio a los pocos días de iniciado el tratamiento; sin embargo, existe una discrepancia clínico–radiológica, ya que el tiempo para encontrar la resolución radiológica de un absceso es de tres a nueve meses. Se han descrito tres patrones de resolución radiológica: 1. Resolución rápida: a los tres meses de iniciado el tratamiento; se presenta en un tercio de los pacientes. 2. Reducción gradual: se observa la desaparición completa entre los primeros 12 meses y representa a 64% de los pacientes. 3. Reducción rápida de tamaño en 25% en los primeros tres meses, pero persiste la cavidad durante un lapso de casi 19 meses. En los pacientes que presentan resolución de la sintomatología después del tratamiento de AHA no complicados no es necesario realizar un seguimiento con estudios de imagen. En el cuadro 22–4 se resumen los factores de mal pronóstico del AHP.

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Absceso hepático piógeno y amebiano

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 22)

23 Eritema nodoso Mariana Monroy Saint–Martin, Daniel Asz–Sigall, José Halabe Cherem

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INTRODUCCIÓN El eritema nodoso (EN) es un cuadro dermatológico clínicamente fácil de diagnosticar, pero difícil de interpretar tanto por parte del dermatólogo como del internista, el pediatra o el infectólogo.1 Se puede definir como un síndrome de hipersensibilidad de etiología múltiple, cuya patogénesis no está bien establecida. Es un trastorno que afecta el tejido celular subcutáneo y es la causa más común de paniculitis. Se puede asociar con una enfermedad sistémica de tipo neoplásico, infeccioso, inflamatorio o infiltrativo, aunque muchas veces es idiopático.2 Se presenta como un proceso inflamatorio agudo con nudosidades que predominan en las áreas extensoras o anteriores de las extremidades inferiores.3 Las lesiones presentan regresión espontánea en un promedio de dos semanas sin dejar ulceración, cicatriz o atrofia; las recurrencias son poco comunes.4 En este capítulo se propone una forma de abordar esta identidad desde un punto de vista sistémico.

DATOS HISTÓRICOS El eritema nodoso fue descrito por primera vez en 1978 por Willan en su clásica monografía sobre los eritemas; él lo consideró como parte del eritema multiforme, pero fue Lortat–Jacob quien los separó de forma definitiva. En 1860 Hebra amplió las características clínicas de la dermatosis y describió el cambio de coloración que se presenta en las diferentes etapas, retomando el término dermatitis 319

320

El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 23)

contusiforme, propuesto por Trousseau.4,5 A partir del siglo XX una escuela de dermatólogos europeos propusieron que se trataba de un síndrome no siempre relacionado con M. tuberculosis.1

ETIOLOGÍA El eritema nodoso se asocia con una gran variedad de padecimientos, pero la causa más frecuente es infecciosa;5 otras causas incluyen fármacos, enfermedades sistémicas y procesos neoplásicos o idiopáticos (cuadro 23–1).

Infecciosa Faringitis estreptocócica La causa infecciosa es la más frecuente en la aparición de eritema nodoso. La más frecuente es la faringitis estreptocócica. Por lo general existe una relación directa entre el episodio previo de infección de vías aéreas superiores provocada por un estreptococo b hemolítico del grupo A y la aparición de las nudosidades.3 Predomina en los niños y los adultos jóvenes, en quienes las lesiones cutáneas aparecen de dos a tres semanas después del cuadro de faringitis y se acompañan de una elevación de los títulos de antiestreptolisina O.6 Sin embargo, en el momento en el que aparece la lesión puede ser difícil de detectar el microorganismo, sea en exudado faríngeo o en sangre periférica; nunca se detecta en las lesiones cutáneas. Es importante investigar acerca del estado de salud de los familiares, ya que la enfermedad se ha asociado con infecciones entre ellos.3 Tuberculosis y micobacterias atípicas La tuberculosis se ha ligado desde hace muchos años con el eritema nodoso; de hecho, antes se creía que era la causa más frecuente. Las nudosidades pueden manifestarse antes del desarrollo de una prueba con tuberculina positiva (PPD). También se ha visto que la vacuna con el bacilo de Calmette–Guérin (BCG) se asocia con el desarrollo de las lesiones. Debido a esto, a todos los pacientes con diagnóstico de eritema nodoso se les debe solicitar una PPD. El eritema indurado de Bazin es una forma cutánea hiperérgica de la tuberculosis, que clínicamente predomina en la cara posterior de las extremidades inferiores e histológicamente se caracteriza por una paniculitis lobulillar con vasculitis. Varias micobacterias han sido asociadas con eritema nodoso, como la Mycobacterium marinum, la cual se encuentra en albercas, piletas o peceras. La identi-

Eritema nodoso

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Cuadro 23–1. Etiología del eritema nodoso

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Infecciones bacterianas Streptococcus Mycobacterium tuberculosis Yersinia Salmonella Campylobacter Brucella Bartonella Treponema pallidum Meningococcus Corynebacterium Propionibacterium acnes Shigella Neisseria gonorrhoeae Chlamydia sp. Mycoplasma pneumoniae Leptospira Micobacterias atípicas Lepra Infecciones virales Hepatitis B Herpes simple 1 y 2 Citomegalovirus Síndromes mononucleósicos Infecciones fúngicas Dermatofitos Blastomicosis Histoplasmosis Coccidioidomicosis Esporotricosis Aspergillus

Protozoarios Toxoplasmosis Anquilostomiasis Amebiasis Giardiasis Áscaris Fármacos Omeprazol Sulfas Bromuros Yoduros Anticonceptivos orales Minociclina Sales de oro Penicilina Salicilatos Clorotiazidas Fenitoína Vacuna HBV Nitrofurantoína D–penicilamina Talidomida Isotretinoína Interleucina 2 Enfermedades sistémicas Sarcoidosis Colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn Diverticulosis Esprúe celiaco Síndrome de Behçet Síndrome de Reiter Síndrome de Sjögren Embarazo Arteritis de Takayasu Nefropatía por IgA Hepatitis crónica activa

Modificado de Asz–Sigall D, López GL, Vega MME, Arenas R: Eritema nodoso. Dermatología CMQ 2005;3(3):276–286.

ficación del bacilo es de suma importancia, ya que el tratamiento depende del tipo de microorganismo causal.2 Lepra La Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye 91 países donde la lepra es endémica, pero en la India y en Nepal se han encontrado 70% de los casos.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 23)

La asociación entre la lepra lepromatosa y la presencia de eritema nodoso leproso (reacción leprosa tipo II) es muy alta; en los países endémicos un eritema nodoso de repetición atípico (localización extensa fuera de la parte anterior de las piernas) consiste en lepra hasta que no se demuestre lo contrario. El eritema nodoso leproso es una reacción vascular mediada por inmunocomplejos asociados con la destrucción de la micobacteria que generalmente es secundario al tratamiento antileproso.1–3 Cuando aparece suele ser agresivo, con características cutáneas muy extensas y afección a todo el cuerpo; a pesar del tratamiento, puede ser recidivante hasta llegar a desarrollar hipodermitis fibrosantes. Casi siempre se presentan manifestaciones extracutáneas como síntomas generales, neurales o viscerales. Los cortes histológicos muestran vasculitis o necrosis luminar fibrinoide, trombos luminares con infiltrados leucocitarios e histiocitos espumosos que contienen bacilos.3 Micosis sistémicas Los agentes infecciosos, como el Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermaditidis, Paracoccidioides brasiliensis y Coccidioides immitis, han sido implicados en el desarrollo de esta entidad;2 es por ello la importancia de la historia clínica y el interrogatorio enfocado en el sitio de origen, la residencia o los viajes recientes.7 Histoplasmosis Es una enfermedad micótica sistémica causada por el hongo dimórfico Histoplasma capsulatum; es endémica en la zona fronteriza del norte de México (Sonora, Chihuahua y Baja California) y en el sur de EUA. El eritema nodoso suele aparecer entre la primera y la segunda semanas de la enfermedad, aunque en algunas ocasiones la lesiones cutáneas preceden a manifestaciones pulmonares.2 La infección natural se produce por inhalación a partir de suelos contaminados, generalmente ácidos, ricos en nitrógeno, fosfatos e hidratos de carbono.1 Chlamydia Son bacterias gramnegativas de ciclo replicativo intracelular obligado. El eritema nodoso se asocia principalmente con Chlamydia pneumoniae; sin embargo, existen también algunos reportes de casos secundarios a Chlamydia trachomatis y sus serotipos L1, L2 y L3, que son productores de linfogranuloma venéreo.1 Yersinia Son bacilos gramnegativos móviles mediante flagelos, que presentan una distribución mundial. La transmisión ocurre a través de la ingestión de bacterias en ali-

Eritema nodoso

323

mentos contaminados, las cuales se alojan en el intestino delgado, sobre todo en el íleon, y dan lugar a úlceras. En los casos de eritema nodoso la adenopatía hiliar siempre está presente y las manifestaciones gastrointestinales son variables.1 El diagnóstico definitivo se establece a través de pruebas serológicas de anticuerpos específicos. Gastroenteritis bacteriana Los agentes etiológicos más comunes son Salmonella, Campylobacter y Shigella; sin embargo, también se pueden encontrar otros de etiología protozoaria, como Entamoeba y Giardia.2 Enfermedad por arañazo de gato Es una afección ocasionada por Bartonella henselae. En un estudio de 841 pacientes en Israel con historia de enfermedad por arañazo de gato confirmado por serología la incidencia de EN fue de 2.7%, pero en los pacientes con compromiso articular aumentó hasta 20%.

Fármacos

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Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos son causas de eritema nodoso en 3 a 10% de los casos; entre ellos predominan las sulfonamidas, la amoxicilina, los anticonceptivos orales, los inhibidores de bomba de protones, los modificadores de leucotrienos, la talidomida, los yoduros, los bromuros y las sales de oro; incluso la vacuna de hepatitis B ha sido implicada en algunos casos.4

Sarcoidosis Enfermedad ganulomatosa multisistémica de etiología desconocida, que aparentemente se relaciona con un polimorfismo del gen productor de TNF–a. Tiene una prevalencia que varía de acuerdo con el sitio geográfico, con mayor predominio en el hemisferio norte. Las manifestaciones cutáneas son muy polimorfas e incluyen pápulas, nódulos, placas o nudosidades (EN), que predominan en las rodillas, las piernas, la cara y el tórax. Se ha visto que la aparición de EN en estos pacientes es un factor de buen pronóstico.2 Existe una tríada que consiste en eritema nodoso, poliartritis y adenopatía hiliar, conocida como síndrome de Löfgren; generalmente es autolimitada y desaparece sin dejar secuelas en un lapso de seis a ocho semanas.3

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 23)

Eritema nodoso asociado con etiología gastrointestinal En los adultos el eritema nodoso asociado con etiología gastrointestinal se relaciona con un inicio abrupto, en el que las manifestaciones cutáneas suelen preceder a la sintomatología gastrointestinal. Enfermedad inflamatoria intestinal Es un término utilizado con frecuencia para agrupar tres patologías específicas: la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa y la colitis indeterminada (término utilizado en los pacientes en quienes no está claro cuál de las dos primeras patologías presentan). El eritema nodoso es una de las manifestaciones extraintestinales más frecuentes de ambas enfermedades, aunque se asocia con mayor frecuencia con colitis ulcerativa. Las nudosidades suelen aparecer al mismo tiempo o incluso antes del inicio de la sintomatología gastrointestinal.2 El tratamiento farmacológico de la enfermedad inflamatoria intestinal a base de inmunomoduladores suele mejorar las lesiones cutáneas; sin embargo, son de utilidad el yoduro de potasio tópico y los glucocorticoides sistémicos.4 Enfermedad de Behçet Es una vasculitis autoinmunitaria constituida por úlceras genitales, uveítis y estomatitis aftosa. Es una enfermedad de distribución mundial que se observa con mayor frecuencia en el Mediterráneo Oriental y en Japón, con una edad promedio de aparición entre la tercera y la cuarta décadas de la vida; es rara en los niños. Las nudosidades suelen aparecer junto con las úlceras genitales o previas a ellas. Pancreatitis y cáncer de páncreas El eritema nodoso puede aparecer en diversas patologías malignas, como linfomas, leucemias y tumor carcinoide. En el carcinoma pancreático suele ser frecuente e incluso se puede utilizar como marcador cutáneo de malignidad o indicar progresión de la enfermedad. Se debe sospechar en caso de malignidad cuando se presenta eritema nodoso junto con datos clínicos inespecíficos de enfermedad tumoral.2 Existe una paniculitis pancreática que puede simular el eritema nodoso. El diagnóstico diferencial es histopatológico.3 Esprúe celiaco A pesar de que la manifestación dermatológica más frecuente en esta enfermedad es la dermatitis herpetiforme, también se han reportado casos de eritema nodoso.

Embarazo y anticonceptivos orales Se sugiere una elevación de los estrógenos asociada con la aparición de eritema nodoso; esta teoría se basa en una incidencia hombre–mujer de 1:6 y en su alta

Eritema nodoso

325

frecuencia durante el embarazo (4.6%). Existe una notable asociación con eritema nodoso y el uso de anticonceptivos orales y terapia hormonal sustitutiva; algunos estudios muestran que la frecuencia del EN disminuyó notablemente después de la introducción de fármacos hormonales en dosis bajas.

FISIOPATOLOGÍA El EN se considera como una respuesta de hipersensibilidad a una gran variedad de estímulos que originan la formación de complejos inmunitarios depositados en las paredes de los vasos sanguíneos septales de la hipodermis. Existen casos en los que hay inmunocomplejos circulantes y activación del complemento. Se considera que la hipersensibilidad retardada tipo IV desempeña un papel importante en la patogénesis. Existen reportes de porcentajes elevados de radicales libres de oxígeno producidos por los neutrófilos activados en sangre periférica y se ha visto que el porcentaje de éstos correlaciona con la gravedad clínica del cuadro.1 No se sabe la causa de la predilección del EN para su presentación en las extremidades inferiores, pero se piensa que hay diversos factores, como el riego sanguíneo, los efectos gravitacionales del sistema venoso y el tipo de sistema linfático en esas áreas, que intervienen en este mecanismo.3

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS El tamaño de las nudosidades del EN varía de 1 a 10 cm de diámetro; son mal definidas, eritematosas, calientes y dolorosas, y se palpan más de lo que se llegan a ver. El compromiso pretibial es característico; las áreas extensoras del brazo, los muslos y el tronco rara vez resultan afectadas. Inicialmente las nudosidades son firmes, pero van fluctuando durante la evolución clínica. Las lesiones permanecen en promedio dos semanas, aunque pueden aparecer nuevas lesiones en un periodo de hasta seis semanas. Las lesiones eritematosas con el tiempo adquieren una apariencia equimótica (eritema contusiforme), la cual se va resolviendo con el transcurso del tiempo. Desaparecen sin dejar atrofia, mancha o cicatriz.1–4 Existe un cuadro prodrómico que se presenta entre una y tres semanas antes del inicio de las lesiones, así como pérdida de peso, malestar general, febrícula, tos y artralgias con artritis o sin ella (figura 23–1).8

HISTOPATOLOGÍA El eritema nodoso es la principal causa de paniculitis septal sin vasculitis (figura 23–2). En la histopatología se observa un infiltrado inflamatorio a nivel septal

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El ABC de la medicina interna 2010

–3 Pródromo

0 Nudosidades en la cara anterior de las piernas

(Capítulo 23)

6 8 Aparición de Desaparición o lesiones nuevas lesiones equimóticas

Figura 23–1. Evolución clínica del eritema nodoso.

que varía dependiendo de la evolución de la lesión. En las lesiones iniciales el edema, la hemorragia y los neutrófilos son los responsables del engrosamiento septal subcutáneo, que se extiende hacia áreas periseptales de los lóbulos de grasa. Posteriormente se observa un infiltrado perivascular superficial y profundo, compuesto principalmente por linfocitos. En raras ocasiones se puede observar un infiltrado por eosinófilos. En las lesiones tardías el infiltrado inflamatorio es difuso y existe un engrosamiento septal intenso; los septos se vuelven fibróticos y son sustituidos por granulomas. A pesar de la fibrosis, con el tiempo las lesiones se resuelven sin dejar atrofia o cicatriz.4 La piedra angular de la histopatología en el eritema nodoso es el granuloma radial de Miescher, que consiste en pequeñas acumulaciones nodulares de histiocitos que rodean una fisura que se describe en forma de plátano. En las lesiones iniciales se han descrito estos granulomas esparcidos entre los septos y rodeados por neutrófilos, mientras que en las lesiones tardías los histiocitos coalescen para formar células gigantes multinucleadas.2,4

Con vasculitis

Paniculitis

Sin vasculitis

Septal

Lobulillar

Septal

Lobulillar

Tromboflebitis Poliarteritis nodosa

Eritema indurado de Bazin

Morfea profunda Eritema nudoso Lipodermatoesclerosis Fascitis eosinofílica Síndrome de eosinofilia maligna

Pancreatitis Linfoma de Weber Christian/leucemia Posesteroides Calcifilaxis Micosis profundas Sarcoidosis Lupus profundo

Figura 23–2. Clasificación histológica de las paniculitis.

Eritema nodoso

Historia clínica Antecedentes personales Edad Sexo Síntomas Enfermedades sistémicas Número y duración de los brotes Evolución Tratamientos previos y actuales

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Exploración física Topografía Morfología Número de lesiones Simetría

Eritema nudoso

Biopsia

Pruebas de laboratorio y gabiente Biometría hemática Examen general de orina Pruebas de función hepática Exudado faríngeo Antiestreptolisinas Factor reumatoide Urocultivo PPD VSG VDRL PCR Coproparasitoscópico Radiografía de tórax

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Figura 23–3. Abordaje del eritema nodoso. PPD: derivado proteico purificado; VSG: velocidad de sedimentación globular. Modificado de Asz–Sigall D, López GL, Vega MMI, Arenas R: Eritema nodoso. Dermatología CMQ 2005;3(3):276–286.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico del EN es principalmente clínico y se debe confirmar con un estudio histopatológico, sobre todo en los casos atípicos, por ejemplo, lesiones extensas, pacientes sin manifestaciones en la cara anterior de los miembros inferiores, evolución mayor de ocho semanas o ulceración de las lesiones. Se recomienda realizar de forma simultánea la toma de biopsia y los estudios de laboratorio y gabinete (figura 23–3). El diagnóstico diferencial clínico e histopatológico se debe llevar a cabo con otras formas de paniculitis, como el eritema indurado de Bazin, la enfermedad de Weber–Christian, las infecciones subcutáneas, la tromboflebitis superficial, las vasculitis cutáneas, etc.

328

El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 23)

ABORDAJE TERAPÉUTICO Debido a las múltiples etiologías del eritema nodoso el tratamiento se debe enfocar específicamente en su causa. En algunos casos una buena historia clínica puede ayudar a descubrir la probable causa e iniciar el tratamiento, tal como ocurre en el caso de la faringoamigdalitis estreptocócica, algunas gastroenteritis infecciosas y la administración de algunos fármacos. En los casos crónicos y recidivantes se deben descartar otras causas. Muchas veces el cuadro es idiopático y únicamente se utilizan medicamentos sintomáticos. Los fármacos de elección son los antiinflamatorios no esteroideos (naproxeno, diclofenaco, indometacina, celecoxib, etc.); en algunos casos resistentes funciona el yoduro de potasio, ya que promueve la liberación de heparina de los mastocitos e inhibe la quimiotaxis de neutrófilos. Los corticosteroides no se recomiendan, aunque en casos severos se podrían utilizar durante un periodo de cuatro a seis semanas. Otros tratamientos que se han utilizado incluyen la colchicina, la hidroxicloroquina e incluso la talidomida (tratamiento de elección del eritema nodoso leproso).

PRONÓSTICO La mayoría de los casos se resuelven de manera espontánea en tres y cuatro semanas. En los casos más severos, la EN puede durar hasta ocho semanas. Las recidivas se observan generalmente en los pacientes con eritema nodoso de origen idiopático. Las complicaciones son poco comunes; se ha descrito neuritis óptica durante el evento agudo, pero es caso excepcional.3

REFERENCIAS 1. Asz–Sigall D, López GL, Vega MME, Arenas R: Eritema nudoso. Dermatología CMQ 2005;3(3):276–286. 2. Schwartz R, Nervi S: Erythema nodosum: a sing of systemic disease. Am Fam Physician 2007;75:695–700. 3. Requena L, Sánchez E: Erythema nodosum. Dermatol Clin 2008;26:425–438. 4. Saúl A: Eritema nudoso. Dermatología Rev Mex 1972;16(1):67–72. 5. Requena L, Sánchez Y: Panniculitis Part I. Most septal panniculitis. J Am Acad Dermatol 2001;45:163–183. 6. Kakourou T, Drosatou P, Psychou F, Aarón K, Nicoloaidou P: Erythema nodosum in children: a prospective study. J Am Acad Dermatol 2001;44:17–21. 7. Braverman IM: Protective effects of erythema nodosum in coccidioidomycosis. Lancet 1999;353:168. 8. Mert A, Ozaras R, Tabak F, Pekmezci S, Demirkesen C et al.: Erythema nodosum: an experience or 10 years. Scand J Infect Dis 2004;36:424–427.

24 Cardiopatías congénitas en el adulto Roxana García Jones, Francisco Azar Manzur

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INTRODUCCIÓN Las enfermedades cardiovasculares congénitas se definen como cualquier anormalidad en la estructura cardiocirculatoria o en su función que se presenta en el nacimiento. En los últimos 20 a 30 años se han desarrollado importantes avances en el diagnóstico y el tratamiento de las cardiopatías congénitas en la infancia. Como resultado, 85% de los niños con estas patologías sobreviven a la vida adulta. En EUA la población de adultos con cardiopatía congénita está en un ascenso de 5% por año y se estima que existen entre 650 000 y 1 300 000 adultos con cardiopatías congénitas. En un muestreo realizado en 11 centros especializados de 10 países europeos se hizo un estudio de 4 110 adultos con cardiopatía congénita con un seguimiento de 1998 a 2003. Los cinco grupos más frecuentes de cardiopatías congénitas encontrados fueron la comunicación interauricular (CIA), la comunicación interventricular (CIV), la tetralogía de Fallot (TF), la coartación de la aorta (CoAo) y la transposición de los grandes vasos (TGV) (cuadro 24–1). En México, en el Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, se sometieron a estudio 3,216 pacientes entre 2002 y 2005. Los cinco grupos más frecuentes fueron la CIA, la persistencia del conducto arterioso, la CIV, la CoAo y la estenosis aórtica valvular.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 24)

Cuadro 24–1 Espectro del adulto con cardiopatías congénitas Estudio europeo CIA CIV Tetralogía de Fallot Coartación de la aorta TGA

Casos estudiados en el INCICH* CIA Persistencia del conducto CIV Coartación de la aorta Estenosis aórtica valvular

* Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. TGA: transposición de grandes arterias; CIA: comunicación interauricular; CIV: comunicación interventricular.

Las cardiopatías congénitas se subdividen en dos grandes grupos: las no cianógenas y las cianógenas. En el primer grupo no existen comunicaciones intracardiacas o intraventriculares (cortocircuitos). Por ejemplo, se encuentran la estenosis de la válvula aórtica (EA), la alteración de grandes vasos (como la coartación de la aorta CoAo) o de la pared ventricular (síndrome hipoplásico del corazón izquierdo), o bien las que presentan cortocircuitos, donde la sangre oxigenada pasa hacia las cavidades derechas (cortocircuito arteriovenoso) y no a la circulación sistémica (CIA y CIV). En el segundo grupo de cardiopatías cianógenas se presentan cortocircuitos venoarteriales, donde la sangre que aún no ha pasado por el pulmón a oxigenarse (sangre insaturada) pasa por un defecto septal intracardiaco o por un conducto persistente hacia la circulación general, causando cianosis (TF, transposición de grandes vasos y estenosis pulmonar asociada con comunicación interauricular). A su vez, los cambios en la vascularidad pulmonar permiten integrar subgrupos, como la vascularidad pulmonar normal, en la que no existe cortocircuito (estenosis aórtica); la vascularidad pulmonar aumentada, en la que el cortocircuito de izquierda a derecha causa hiperflujo pulmonar (CIA, CIV y PCA); y las cardiopatías con vascularidad pulmonar disminuida (estenosis pulmonar).

COMUNICACIÓN INTERAURICULAR La CIA es una de las cardiopatías congénitas más frecuentes en el adulto, definida como una comunicación persistente entre las aurículas (figura 24–1). Es de dos a tres veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. Durante el desarrollo embrionario (figura 24–2) comienza un crecimiento descendente de un septum primum interauricular que inicia la separación de la aurícula común. El septum primum se dirige hacia el canal auriculoventricular y se fusiona con los cojinetes endocárdicos. El espacio que queda entre el borde libre

Cardiopatías congénitas en el adulto

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Pulmón AD

AI Defecto de seno venoso Secundum en la región de la fosa ovalis Primum

VD

Flujo de sangre anormal

Flujo incrementado al pulmón Figura 24–1. Imagen representativa del corazón que muestra la comunicación interauricular. Se observa el paso de sangre de la AI (aurícula izquierda) hacia la AD (aurícula derecha). Las cavidades derechas están aumentadas de tamaño y tienen mayor flujo pulmonar. VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo.

Septum primum Fusión de los bordes del Foramen I Foramen II septum I al cojinete interauricular interauricular Septum Foramen I secundum

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Septum I intraauricular Cojinete endocárdico

Septum secundum Limbo del foramen oval

Cojinete endocárdico Septum I válvula del foramen oval

Figura 24–2. Etapas de tabicación del corazón.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 24)

del septum primum y los cojinetes endocárdicos se llama foramen (orificio) primum interauricular. Cuando el septum primum interauricular está a punto de fusionarse con los cojinetes endocárdicos, un área de muerte celular programada ocasiona la aparición de múltiples perforaciones cerca de su extremo craneal. Conforme el borde libre del septum primum se fusiona, obliterando el foramen primum, las perforaciones craneales del septum primum confluyen y dan lugar al foramen (orificio) interauricular secundum. Poco después comienza a formarse un tabique a la derecha del septum primum, el septum secundum. Esta estructura delimita al foramen oval y le permite actuar como una sola vía de derecha a izquierda. Las posibles presentaciones de la CIA incluyen defecto del secundum en la región de la fosa ovalis (75% de casos), primum en la parte más baja del septum interauricular (15% a 20%), el seno venoso en la parte superior del septum (5 a 10%) y el seno coronario (menos de 1%).

Manifestaciones clínicas La consecuencia de un cortocircuito de izquierda a derecha es una sobrecarga del ventrículo derecho (VD) y un flujo pulmonar aumentado. Los defectos grandes (más de 2 cm de diámetro) se manifiestan con síntomas de flujo sanguíneo pulmonar excesivo, con falla cardiaca derecha, infecciones pulmonares frecuentes, fatiga, intolerancia al ejercicio y palpitaciones. Las arritmias auriculares —aleteo auricular, fibrilación auricular y enfermedad del seno dañado— son un resultado común después de la sobrecarga crónica. La presentación en la edad adulta más frecuente consiste en disnea y palpitaciones. Se puede presentar como cardiomegalia en un estudio de imagen de rutina, un soplo más audible durante el embarazo, arritmia auricular no conocida o un embolismo paradójico. Los pacientes con defectos pequeños (menos de 10 mm) permanecen sin síntomas hasta la cuarta o la quinta décadas de la vida. Sin embargo, los defectos pequeños pueden aumentar si existe un incremento de la demanda al VD, como en la enfermedad coronaria, la enfermedad valvular o la hipertensión.

Evaluación Se debe determinar la localización, el tamaño y el efecto sobre la funcionalidad que existen debido al cortocircuito en la circulación. Durante la exploración es posible auscultar un soplo sistólico pulmonar, un desdoblamiento fijo del segundo ruido (debido a bloqueo de la rama derecha con retraso del cierre de la válvula pulmonar por el aumento de flujo) y un reforzamiento del cierre de la válvula pulmonar. Con cortocircuitos grandes puede existir un retumbo de hiperflujo tricuspídeo.

Cardiopatías congénitas en el adulto

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En el electrocardiograma se observa desviación del eje a la derecha, crecimiento de la aurícula derecha, bloqueo incompleto de la rama derecha (en CIA por ostium secundum), desviación del eje a la izquierda (en CIA ostium primum) o un eje de la onda P anormal. En la placa de tórax existe crecimiento del VD y la aurícula derecha (AD), segmento pulmonar prominente y vascularidad aumentada. El ecocardiograma es el método diagnóstico de elección. La sobrecarga diastólica del ventrículo derecho se manifiesta por dilatación del VD (aumento del diámetro de dicha cavidad) y por el movimiento paradójico del septum interventricular. La técnica Doppler pone en evidencia el cortocircuito a nivel auricular al visualizar el flujo turbulento que pasa de la aurícula izquierda hacia la derecha. La resonancia magnética se realiza si el ecocardiograma es incierto. El cateterismo cardiaco no se requiere para la CIA no complicada. Se realiza en pacientes que serán sometidos a corrección quirúrgica y en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Generalmente los pacientes con CIA permanecen sin diagnóstico hasta la vida adulta, por lo que tienen mayor riesgo de desarrollar HAP, arritmias o embolismos paroxísticos.

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Manejo Los pacientes con cortocircuitos pequeños y función del VD normal generalmente se encuentran asintomáticos y no requieren manejo médico. El seguimiento se puede dar cada dos a tres años para valorar el tamaño del VD y las presiones pulmonares. Los defectos mayores que pueden causar HAP deben ser tratados quirúrgicamente si existen indicios de reactividad vascular pulmonar. Se pueden tratar también de manera percutánea con la colocación de dispositivos interatriales siempre y cuando los bordes de la CIA lo permitan. El tratamiento médico para la HAP sólo se indica en pacientes con HAP irreversible, que no son candidatos a corrección quirúrgica. Los defectos menores de 5 mm, sin evidencia de sobrecarga, sólo se operan si han presentado embolismos paroxísticos. Los defectos mayores con sobrecarga demostrada por ecocardiografía generalmente sólo causan síntomas en la tercera década de la vida; el cierre se indica para prevenir complicaciones a largo plazo. Si el único defecto es la CIA, no es necesario realizar profilaxis para endocarditis. No se recomienda el embarazo ante CIA y HAP severa (síndrome de Eisenmenger), debido al aumento de la mortalidad materna y fetal. Los pacientes con presión sistólica de la arteria pulmonar mayor de 40 mmHg deben limitar sus actividades a deportes de baja intensidad.

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(Capítulo 24)

Cuadro 24–2. Evaluación de los pacientes con CIA Síntomas S Disnea S Fatiga S Intolerancia al ejercicio S Palpitaciones S Síncope Tamaño del cortocircuito S Sobrecarga del ventrículo por ecocardiograma S Plétora pulmonar en placa de tórax Tamaño del defecto, localización Lesiones asociadas Presión pulmonar Arritmias

La mayoría de los pacientes sin tratamiento de defectos de CIA grandes mueren por falla del VD o arritmias a los 30 o 40 años de edad. Un porcentaje pequeño logra sobrevivir a la octava o novena décadas de la vida (cuadro 24–2).

COMUNICACIÓN INTERVENTRICULAR La CIV es la cardiopatía congénita más frecuente al momento de nacer. Aproximadamente 3 a 3.5 niños por 1 000 embarazos vivos lo presentan. El cierre de defectos pequeños ocurre frecuentemente, por lo que la incidencia es mucho menor en niños mayores y particularmente en adultos (cierre a los 10 años en 90%). La presentación es similar en ambos sexos. Cuando los tabiques interauriculares comienzan a formarse empieza a crecer un tabique interventricular desde el vértice del ventrículo común hasta los cojinetes endocárdicos auriculoventriculares. Al inicio existe un foramen interventricular, pero al final se oblitera. Esto se logra mediante el crecimiento del tabique interventricular muscular, una contribución del tejido de la cresta truncoconal que divide el tracto de salida del corazón y un componente membranoso derivado del tejido conectivo del cojinete endocárdico (figuras 24–3 y 24–4). Las cuatro presentaciones anatómicas de la CIV incluyen el tipo 1, que se encuentra debajo de la válvula semilunar y tiene una presentación de 6% (subaórtica). El tipo 2, o perimembranoso, es un defecto del septum membranoso con una presentación de casi 80%. El tipo 3 se localiza en la parte baja del ventrículo derecho adyacente a la válvula tricuspídea. Este defecto ocurre de forma típica en los pacientes con síndrome de Down. El tipo 4, o muscular, se encuentra completamente rodeado de músculo y se puede localizar en cualquier zona del tabique in-

Cardiopatías congénitas en el adulto

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Pulmón AD

VD

AI

VI Flujo de sangre anormal

Flujo incrementado al pulmón Figura 24–3. Imagen representativa del corazón que muestra la comunicación interventricular. Se observa el paso de sangre del VI mediante un defecto pequeño hacia el VD. Las cavidades derechas no está aumentadas de tamaño y el flujo pulmonar es normal. VI: ventrículo izquierdo; VD: ventrículo derecho; AD: aurícula derecha; AI: aurícula izquierda. Pulmón

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AD

VD

AI

VI

Flujo de sangre anormal

Flujo incrementado al pulmón Figura 24–4. Imagen representativa del corazón que muestra la comunicación interventricular. En una lesión grande con un paso de abundante flujo del VI al VD las resistencias pulmonares terminaron superando las sistémicas, ocasionando que el flujo se invirtiera y se enviara sangre sin oxigenar en la circulación sistémica con cianosis. VI: ventrículo izquierdo; VD: ventrículo derecho; AD: aurícula derecha; AI: aurícula izquierda.

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(Capítulo 24)

terventricular. Tiene una presentación de 40%. En este último el cierre, espontáneo es frecuente.

Manifestaciones clínicas Las situaciones que se pueden presentar son: 1. Un paciente asintomático con un soplo sistólico. 2. Fiebre y bacteriemia secundaria a endocarditis infecciosa. 3. Un soplo diastólico nuevo de regurgitación aórtica secundaria a prolapso de la válvula aórtica. 4. Cianosis con intolerancia al ejercicio secundaria a enfermedad vascular pulmonar. La posible presentación depende en gran medida del tamaño del defecto y la presencia de resistencia vascular en la circulación pulmonar. Si el defecto es pequeño, no existen cambios en la circulación pulmonar, ya que el aumento de flujo a esta circulación es mínima. En contraste, si el defecto es grande, un mayor volumen de sangre pasa a la circulación pulmonar ocasionando un aumento de la resistencia de la vascularidad. Después de cierto tiempo se comienzan a igualar las presiones sistémicas y pulmonares, generando una disminución del cortocircuito izquierda a derecha. Finalmente, la resistencia pulmonar supera las resistencias sistémicas deteniendo el flujo de izquierda a derecha, con lo que causa un flujo de derecha a izquierda con cianosis central. Los pacientes con defectos pequeños que desarrollan endocarditis pueden presentar embolismos pulmonares o abscesos cerebrales.

Evaluación Durante la exploración se puede encontrar un soplo holosistólico en la parte inferior izquierda del borde del esternón con irradiación en barra. Cuando las presiones del VD son bajas el soplo es pansistólico, pero cuando se incrementan el soplo es más corto, con tonalidad baja. El soplo puede desaparecer eventualmente cuando el flujo por el defecto disminuye y aparece un soplo de regurgitación pulmonar (soplo de Graham Still). Los defectos de la CIV musculares pequeños tienen una tonalidad alta y ocupan la sístole temprana solamente, pues la contracción muscular cierra el defecto. En pacientes con crecimiento del VD con HAP significativa el electrocardiograma muestra hipertrofia del VD o biventricular. La placa de tórax puede ser normal si el defecto es pequeño. Si existe un cortocircuito de izquierda a derecha importante, se observará un crecimiento de las ca-

Cardiopatías congénitas en el adulto

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vidades izquierdas con aumento de la vasculatura pulmonar. Los pacientes con HAP importante tendrán la arteria pulmonar prominente con la vasculatura disminuida en la periferia del pulmón. En el ecocardiograma se puede observar el tipo de defecto, el número y la localización, así como el tamaño de las cavidades, la función ventricular y la presencia o ausencia de alteraciones valvulares y de obstrucción al flujo de salida del VD o del VI.

Manejo

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Las indicaciones para cierre quirúrgico de la CIV incluyen pacientes adultos con historia de endocarditis bacteriana o un cortocircuito de izquierda a derecha hemodinámicamente significativo: Qp/Qs (relación del flujo pulmonar al flujo sistémico) mayor de 2 o evidencia clínica de sobrecarga del VD. La supervivencia es excelente cuando la función ventricular es normal. La HAP puede tener una regresión, mantenerse o progresar. La fibrilación auricular es más frecuente si la sobrecarga de volumen fue crónica o si existe dilatación de la AI. Los pacientes sin CIV residual y con una presión de la arteria pulmonar normal no requieren seguimiento. Las mujeres con CIV pequeñas, sin HAP y sin lesiones asociadas no tienen un aumento de riesgo cardiovascular durante el embarazo. Se recomienda no embarazarse si se padece HAP. En caso de defectos pequeños no es necesario limitar las actividades físicas. Si existe enfermedad vascular pulmonar, se recomienda no realizar ejercicio extenuante (cuadro 24–3).

PERSISTENCIA DEL CONDUCTO ARTERIOSO (PCA) La PCA se define como la comunicación persistente entre la aorta y la arteria pulmonar. La asociación más frecuente es con CIV y CIA. En el periodo intrauterino,

Cuadro 24–3. Evaluación del paciente con CIV Desarrollo de regurgitación aórtica Evaluación de la enfermedad arterial asociada Desarrollo de regurgitación tricuspídea Evaluar el grado de cortocircuito de izquierda a derecha Disfunción ventricular Arritmias

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(Capítulo 24)

el conducto arterioso desvía la sangre de la arteria pulmonar izquierda hacia la aorta. Gracias a esta derivación los pulmones están protegidos de una sobrecarga circulatoria. En las primeras horas de vida se produce una contracción de las fibras musculares por la alta saturación de oxígeno que oblitera funcionalmente al conducto. De dos a tres semanas después se cierra de forma anatómica. En ocasiones esto no ocurre y existe un flujo continuo de la aorta (cámara de mayor presión) a la arteria pulmonar (cámara de menor presión). Su incidencia es mayor cuando el parto se complica con hipoxemia perinatal, infección por rubéola o en bebés prematuros o nacidos a grandes altitudes (por la baja saturación de oxígeno).

Manifestaciones clínicas Los defectos pequeños tienen un riesgo elevado de desarrollar endocarditis infecciosa. Los defectos moderados se presentan con palpitaciones, fatiga o disnea. Cuando el defecto es grande se puede presentar el síndrome de Eisenmenger con cianosis y dedos en palillo de tambor. Un tercio de los pacientes con PCA mueren por falla cardiaca, HAP o endarteritis a los 40 años de edad y dos tercios a los 60 años.

Evaluación Durante la exploración se puede auscultar un soplo continuo con refuerzo telesistólico en el foco pulmonar y un soplo sistólico aórtico de hiperflujo. Ante la presencia de HAP el soplo continuo disminuye en duración e intensidad y eventualmente puede desaparecer y presentar un soplo de regurgitación pulmonar. Existen también pulsos aumentados (en especial los femorales), presión de pulso elevado y cardiomegalia causada por dilatación del ventrículo izquierdo. Si el defecto es grande con un cortocircuito derecha a izquierda, la sangre del ducto pasa de la aorta posterior a la arteria subclavia, llevando la sangre no oxigenada a las extremidades inferiores, lo cual ocasiona una saturación menor en comparación con las extremidades superiores. El electrocardiograma puede ser normal si el defecto es pequeño o puede mostrar crecimiento de la aurícula izquierda con hipertrofia del ventrículo izquierdo. Hay crecimiento del ventrículo derecho ante la presencia de HAP. El ecocardiograma con Doppler es el método diagnóstico de la PCA, con el cual se estima la presión de la arteria pulmonar. La placa de tórax puede ser normal o puede mostrar cardiomegalia con incremento de la vasculatura pulmonar, dependiendo del grado del cortocircuito. La prominencia de la arteria pulmonar indica una elevación de la presión de la arteria

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pulmonar, así como crecimiento de la aurícula y del ventrículo izquierdo, que puede significar una PCA importante por cortocircuito de izquierda a derecha. Durante el cateterismo cardiaco es importante evaluar el grado de cortocircuito, la dirección del flujo, las resistencias pulmonares y la reactividad de la vasculatura.

Manejo La ligadura del ductus conlleva una mortalidad menor de 0.5%. Cuando el defecto se diagnostica en la tercera década de la vida el conducto se encuentra calcificado y eleva el riesgo quirúrgico por ruptura. Se recomienda que todo defecto sea tratado quirúrgicamente, excepto en los pacientes con HAP y cortocircuito de derecha a izquierda.

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COARTACIÓN DE LA AORTA La CoAo consiste en la estrechez de grado y longitud variable de la aorta, generalmente localizada en el sitio del ligamento arterioso, distal a la arteria subclavia. La circulación del abdomen y de los miembros inferiores se lleva a cabo mediante una inmensa red de circulación colateral, que intenta compasar la obstrucción aórtica. La prevalencia es de dos a cinco veces más frecuente en los hombres que en las mujeres y se relaciona con varios síndromes (síndrome de Down y síndrome de Turner), así como con malformaciones cardiacas (aorta bicúspide, defectos del septum ventricular, conducto arterioso persistente, estenosis o regurgitación mitral, o aneurismas del polígono de Willis). Las complicaciones frecuentes son hipertensión arterial sistémica (HAS), enfermedad coronaria acelerada, evento cerebral isquémico, disección aórtica y falla cardiaca congestiva. La muerte se relaciona con falla cardiaca congestiva, ruptura o disección aórtica, endocarditis o endarteritis, hemorragia intracerebral (por rotura de aneurisma intracerebral) o infarto agudo del miocardio.

Manifestaciones clínicas La CoAo es en la mayoría de las ocasiones asintomática y se descubre en exámenes físicos de rutina al detectar HAS del brazo derecho en comparación con las extremidades inferiores. Los síntomas son secundarios a la HAS e incluyen cefa-

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lea, epistaxis, mareo y palpitaciones. Ocasionalmente la disminución de flujo a los miembros pélvicos genera claudicación.

Evaluación Durante la exploración se observa hipertensión (únicamente sistólica) en los brazos, en comparación con los miembros pélvicos, sin diferencia en la presión diastólica. Se palpa una discrepancia de los pulsos de las extremidades superiores y las inferiores, con pulsos carotídeos hiperdinámicos. Existe un retraso entre los pulsos del brazo derecho y los pulsos femorales o poplíteos. Se ausculta un soplo telesistólico en la región interescapular izquierda que se debe a la coartación o al flujo colateral, o a ambos. El segundo ruido está acentuado y se ausculta un ruido intraventricular por disminución de la distensibilidad del ventrículo izquierdo por hipertrofia. El electrocardiograma demuestra crecimiento del ventrículo izquierdo. La placa de tórax muestra fenestraciones en el borde inferior de las costillas (producto de la erosión de las arterias intercostales ingurgitadas), botón aórtico prominente y aorta ascendente desenrollada; en ocasiones se observa el sitio de la coartación como una imagen de un tres invertido a nivel de la aorta descendente. El ecocardiograma calcula el gradiente de transcoartación y otros defectos cardiacos acompañantes.

Manejo Para el tratamiento médico de la hipertensión se recomiendan los betabloqueadores beta y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Se debe realizar una intervención quirúrgica en los pacientes con un gradiente de la transcoartación mayor de 20 mmHg o menor con coartación significativa y flujos colaterales importantes. La mortalidad es menor de 1% para la cirugía primaria. Las complicaciones posquirúrgicas incluyen hipertensión temprana (se previene con el uso de betabloqueadores) y recurrencia de la coartación. Cuanto más tarde se realice la cirugía, más comorbilidades se presentan (HAS), así como una mayor mortalidad (los pacientes mayores de 40 años de edad tienen una supervivencia de 50% después de 15 años). Es importante mencionar que en la actualidad existe el tratamiento por método intervencionista con balón. En todo paciente se recomienda la vigilancia anual por parte de un médico especialista, así como una evaluación cada cinco años de la zona de cirugía con resonancia magnética o tomografía computarizada.

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Durante el embarazo las complicaciones cardiacas graves son infrecuentes. La profilaxis para endocarditis no se requiere, excepto en las siguientes circunstancias: si existe historia previa de infección endocárdica, si la cirugía se realizó seis meses antes o si se colocó material protésico durante la cirugía. Se sugiere realizar una resonancia magnética del cráneo en busca de aneurismas. Las cardiopatías congénitas cianógenas más frecuentes en los adultos incluyen la tetralogía de Fallot y el síndrome de Eisenmenger.

TETRALOGÍA DE FALLOT Es la cardiopatía congénita cianógena más frecuente en la infancia. Se caracteriza por cuatro defectos anatómicos: 1. 2. 3. 4.

Aorta dextropuesta sobre los ventrículos derecho e izquierdo. Comunicación interventricular alta. Estenosis pulmonar. Hipertrofia del ventrículo derecho.

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El último defecto le permite al corazón derecho soportar la sobrecarga sistólica, pero en la adolescencia se vuelve insuficiente para mantener el gasto cardiaco y el paciente desarrolla una insuficiencia cardiaca. La estenosis pulmonar es el factor más importante para determinar el grado de cianosis y la gravedad del enfermo. La mayoría de los pacientes presentan cortocircuito derecha a izquierda por el aumento de resistencia del tracto de salida del ventrículo derecho, generando un paso de sangre al ventrículo izquierdo y a la aorta. Si disminuyen las resistencias de la circulación sistémica, aumentará el cortocircuito de derecha a izquierda y viceversa.

Manifestaciones clínicas La mayoría de los pacientes tienen cianosis desde el nacimiento o durante los primeros años de vida. Los adultos presentan síntomas de disnea, endocarditis, intolerancia al ejercicio y complicaciones por la cianosis crónica, como eritrocitosis, hiperviscosidad, anormalidades en la hemostasia, abscesos cerebrales o infartos. Sin tratamiento quirúrgico la supervivencia a los 40 años de edad es de 3%.

Evaluación Durante la exploración se observan dedos en palillo de tambor, cianosis y frémito sistólico palpable. En el momento de la auscultación el primer ruido cardiaco es normal y el segundo es único (el componente pulmonar no se ausculta). Se presenta un soplo expulsivo en el borde lateral izquierdo provocado por la obstruc-

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ción de salida del ventrículo derecho. La duración y la intensidad del soplo son inversas al grado de obstrucción; un soplo suave y corto indica obstrucción severa. La comunicación interventricular no produce soplo. El electrocardiograma muestra el eje desviado a la derecha con crecimiento del VD. En la radiografía de tórax se observa la clásica “imagen en zueco”, con un ápex ventricular levantado y la arteria pulmonar excavada, además de una disminución de flujo pulmonar. El ecocardiograma establece el diagnóstico.

Manejo La corrección quirúrgica completa constituye el tratamiento de elección. La mortalidad en los menores de un año es de 3%, en comparación con los adultos, que es de 8.5%. Los pacientes están en riesgo de endocarditis, por lo que se debe efectuar profilaxis. La complicación posquirúrgica más frecuente es la regurgitación pulmonar, que con el tiempo provoca una disfunción del ventrículo derecho. En todo paciente se sugiere que un experto realice un seguimiento cada año. En los estudios Holter se detectan arritmias ventriculares entre 40 y 50%, y fibrilación y aleteo auricular. Estas complicaciones son más frecuentes cuando la cirugía se realiza a edades mayores. Un embarazo puede llegar a término sin aumento de morbilidad siempre y cuando el defecto cardiaco se haya corregido quirúrgicamente y la capacidad funcional sea adecuada.

ENFERMEDAD DE EBSTEIN Malformación de la válvula tricúspide que se caracteriza por el adosamiento de los velos valvulares al endocardio ventricular derecho, lo cual da lugar a una “atrialización” del ventrículo derecho. Conduce a dilatación de la aurícula derecha y se acompaña de CIA en 80% de los casos.

Manifestaciones clínicas La sintomatología es muy variable dependiendo del grado de malformación. Existen casos de pacientes asintomáticos en la novena década de la vida. Los síntomas más frecuentes son intolerancia al ejercicio, disnea, fatiga, arritmias sintomáticas y falla cardiaca derecha. La presencia de CIA indica cianosis, especial-

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mente al hacer ejercicio. La tolerancia al ejercicio disminuye con la edad. Las alteraciones de la conducción incluyen arritmias supraventriculares, taquicardias auriculares paroxísticas o síndrome de Wolff–Parkinson–White. Cuando se acompañan con una CIA están en riesgo de embolismos paradójicos, abscesos cerebrales y muerte súbita.

Evaluación Durante la exploración, la presión venosa yugular es normal por la AD “complaciente”. Pueden existir pulsos disminuidos por un gasto cardiaco bajo con cianosis periférica o cianosis central por cortocircuito de derecha a izquierda por CIA. El primer ruido es fuerte y tiene un soplo holosistólico en el borde inferior del estertor que aumenta durante la inspiración. En ocasiones se distingue un tercero o cuarto ruidos y la presentación tardía de falla cardiaca derecha. El electrocardiograma demuestra ondas P grandes (ondas P del Himalaya), bloqueo de rama derecha y bloqueo auriculoventricular de primer grado, así como onda delta en el síndrome de Wolf–Parkinson–White. La placa de tórax es normal o muestra una marcada cardiomegalia debida al crecimiento de las cavidades derechas con hipoflujo pulmonar. El estudio diagnóstico de elección es el ecocardiograma transtorácico.

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Manejo El tratamiento se basa en la prevención de las complicaciones (falla cardiaca y arritmias auriculares). En los pacientes con historia de embolismos o fibrilación auricular se sugiere recetar anticoagulantes con warfarina, dar tratamiento antiarrítmico o realizar una intervención electrofisiológica. Se aconseja la corrección quirúrgica en los pacientes con crecimiento y falla del ventrículo derecho e insuficiencia progresiva de la válvula tricuspídea. El inicio de edema periférico refleja la falla cardiaca avanzada del VD. La profilaxis contra endocarditis se recomienda si existen cianosis o válvulas protésicas. El embarazo se relaciona con un bajo peso del producto al nacer y pérdidas fetales.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 24)

25 Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI

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Raquel Mendoza Aguilar, Javier García Guerrero

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la resistencia a los antibióticos supone uno de los mayores retos sanitarios del siglo XXI. El descubrimiento de los antibióticos constituyó una de las mayores revoluciones en la medicina moderna. A la penicilina, el primer antibiótico utilizado en la práctica clínica (Fleming, 1928), le siguieron en las sucesivas décadas nuevas familias, como los aminoglucósidos en 1944, la tetraciclinas en 1948, el cloranfenicol en 1949 o las quinolonas en 1962. Estos compuestos cambiaron radicalmente la manera de enfrentar las enfermedades bacterianas, incluso se dio por supuesto que los antibióticos permitirían su control definitivo. Sin embargo, las bacterias han sido capaces de desarrollar mecanismos de evasión a la acción de los antimicrobianos, lo que se conoce como “resistencia antimicrobiana”. Con el tiempo este fenómeno ha ido en aumento, por lo que las bacterias ya no son sólo capaces de resistir a una familia de antibióticos, sino que pueden acumular mecanismos de resistencia y convertirse en bacterias multirresistentes. Este hecho enfatiza la necesidad urgente de innovar antimicrobianos capaces de evadir los mecanismos de resistencia generados por las bacterias; sin embargo, su escasa generación, disponibilidad y rápida generación de resistencia han generado un problema de salud mundial. Por ello, es importante conocer cuáles son los nuevos antimicrobianos y sus ventajas y desventajas, así como la creación de nuevas estrategias para el combate de la resistencia farmacológica.

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346

El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 25)

TIGECICLINA Debido al creciente problema de resistencia a las tetraciclinas, a principios de la década de 1990 surgieron las glicilciclinas, derivadas de la minociclina.1 El nombre comercial de la tigeciclina es TygacilR. Este fármaco fue aprobado recientemente por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de infecciones de tejidos blandos e infecciones intraabdominales, en la base de no inferioridad con otros agentes en dos ensayos clínicos.1 En marzo de 2009 la tigeciclina también se aprobó como tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad;2,3 dos ensayos multicéntricos mostraron rangos de cura comparables en pacientes tratados con tigeciclina o levofloxacino. La tigeciclina, al igual que las tetraciclinas, inhibe la síntesis proteica bacteriana, uniéndose a la subunidad 30S ribosomal. La unión al ribosoma es reversible, lo que explica su naturaleza bacteriostática; sin embargo, se ha demostrado su actividad bactericida en aislados de S. pneumoniae y L. pneumophila. La entrada de la tigeciclina en la membrana externa de los gramnegativos ocurre por difusión pasiva a través de canales de porinas; una vez dentro del espacio periplásmico el complejo de disocia y penetra en la membrana interna por difusión (la tigeciclina es lipofílica), para más adelante entrar en el espacio citoplásmico; tiene afinidad por el ribosoma. La tigeciclina es ampliamente activa contra una gran variedad de patógenos;4,5 sin embargo, no tiene actividad contra Pseudomonas aeruginosa o Proteus spp. En el cuadro 25–1 se muestra la concentración mínima inhibitoria (MIC) para algunas bacterias y Micobacterias no tuberculosas, en comparación con la tetraciclina y la minociclina. La tigeciclina tiene también actividad contra algunos anaerobios (cuadro 25–2). La tigeciclina no tiene actividad contra Pseudomonas, Proteus spp., Morganella morganii y Providencia spp., pero es una opción para Acinetobacter baumannii multifarmacorresistente (MDR), aunque existen ya reportes del A. baumanii resistente a la tigeciclina, mediada principalmente por la sobreexpresión de bombas de eflujo.7 La tigeciclina puede compartir algunos efectos adversos de las tetraciclinas, los cuales se mencionan a continuación de acuerdo con su orden de frecuencia:6 S 10%: síntomas gastrointestinales, incluidos náusea, vómito y diarrea. S 2 a 10%: toxicidad en el sistema nervioso central (SNC), como cefalea y mareo, rash, hipotermia, dolor abdominal y dispepsia, anemia, hepatotoxicidad, flebitis, debilidad e incremento del BUN. S < 2%: reacciones anafilácticas, anorexia, TPT y TP prolongado, incremento de la creatinina, eosinofilia, colestasis hepática, hipocalcemia, hipoglu-

Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI

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ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 25–1.1

Organismo

Antibiótico

Concentración mínima inhibitoria (μg/mL) 50%

Staphylococcus aureus (meticilinosensible) ( i ili ibl ) S. aureus ((meticilinorresistente) i ili i ) Estafilococo coagulasa negativo Enterococcus faecalis ((vancomicinosensible) i i ibl )

E. faecalis (vancomicinorresistente) Enterococcus faecium ((vancomicinosensible) i i ibl ) E. faecium ((vancomicinorresistente) i i i ) Streptococcus pneumoniae ((penicilinosensible) i ili ibl ) S. pneumoniae ((penicilinorresistente) i ili i )

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Haemophilus influenzae Acinetobacter spp. Neisseria meningitidis

Escherichia coli

Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae

Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Tigeciclina Tetraciclina Tigeciclina Tetraciclina Tigeciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Doxiciclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina

v2 < 25 0.12 v2 v 0.25 0.12 v2 0.25 > 8 8 0.12 32 8 0.06 v2 0.5 0.06 16 0.5 0.03 v2 0.06 >8 0.06 v2 0.5 1 0.5 v4 v5 v 0.12 v2 1 0.12 2 0.5 v2 2 0.5

90% v2 < 25 0.25 v2 0.5 0.25 0.8 0.5 > 8 8 0.25 > 32 > 8 0.12 > 8 > 8 0.12 > 32 8 0.06 > 8 0.5 > 8 0.25 v2 1 8 2 v4 v5 v 0.12 > 8 8 0.25 16 2 > 8 16 2

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 25)

ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ ÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁÁ Cuadro 25–11 (continuación)

Organismo

Antibiótico

Concentración mínima inhibitoria (μg/mL) 50%

K. pneumoniae, productora de BLEE Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium abscessus

Mycobacterium chelonae

90%

Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina

4 1 4 2 v 0.06

16 2 32 32 v 0.12

Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina

64 > 64 v 0.12 32 16 v 0.06

> 128 > 64 0.25 > 128 > 64 v 0.12

BLEE: betalactamasa de espectro extendido.

Cuadro 25–2.1 Organismo

Bacteroides fragilis Clostridium perfringens

Clostridium difficile Chlamydophila pneumoniae Fusobacterium spp.

Mycoplasma pneumoniae

Prevotella spp.

Antibiótico

Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Doxiciclina Tigeciclina Doxiciclina Tigeciclina Tetraciclina Doxiciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Tigeciclina Tetraciclina Minociclina Doxiciclina Tigeciclina

Concentración mínima inhibitoria (μg/mL) 50%

90%

8 1 0.064 0.016 0.032 0.125 0.06 0.25 0.12 0.25 0.06 0.06 0.03 0.5 0.5 0.12 0.25 0.06 0.125 0.125

8 8 8 0.125 0.25 8 0.06 0.25 0.12 0.25 0.125 0.06 0.06 1 1 0.25 16 8 8 0.25

Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI

349

cemia, hiponatremia, edema o dolor en el sitio de inyección, leucorrea, pancreatitis, alteración en el sentido del gusto, trombocitopenia, tromboflebitis y vaginitis. En relación con las reacciones de hipersensibilidad, se recomienda que en los pacientes con historia de hipersensibilidad a las tetraciclinas —por la estructura similar de las mismas— se usen con precaución o se eviten. Igual que las tetraciclinas, pueden producir fotosensibilidad; ya se han reportado casos de seudotumor cerebri. La tigeciclina también se ha asociado con hepatotoxicidad, por lo que la dosis se debe ajustar en caso de insuficiencia hepática severa, ya que su depuración se reduce 55% en esta situación. La vía de administración es intravenosa (IV) con una dosis recomendada de 100 mg IV como dosis única, seguida de 50 mg cada 12 h con una duración variable; no se requieren ajustes en los pacientes con alteración renal o con terapia renal sustitutiva (hemodiálisis). En caso de insuficiencia hepática leve o moderada no se requieren ajustes de la dosis; en la insuficiencia hepática severa se recomiendan 100 mg IV como dosis única más 25 mg cada 12 h como dosis de mantenimiento.

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DAPTOMICINA El nombre comercial de la daptomicina es CubicinR; está indicada para el tratamiento de infecciones cutáneas complicadas producidas por microorganismos grampositivos susceptibles y bacteriemia por S. aureus, incluyendo endocarditis infecciosa derecha por S. aureus meticilinosensible (SAMS) y S. aureus meticilinorresistente (SAMR). El uso de daptomicina no está indicado en el tratamiento de neumonía, debido a su escasa penetración en el tejido pulmonar.1,8 La daptomicina actúa mediante la unión a la membrana celular de la bacteria y la despolariza, inhibiendo más tarde la síntesis de DNA, RNA y proteínas. Este fármaco puede ser bactericida dependiendo de su concentración.9 Se han descrito los siguientes efectos adversos, según su mayor a menor frecuencia:10,11 S 10%: síntomas gastrointestinales y anemia. S 1 a 10%: edema periférico, dolor precordial, hipertensión, hipotensión, insomnio, cefalea, fiebre, mareo, rash, hipocalemia, hipercalemia, hiperfosfatemia, prolongación del INR, eosinofilia, incremento de las transaminasas y fosfatasa alcalina, reacción en el sitio de inyección, incremento de la CPK, dolor lumbar, debilidad y artralgias.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 25)

S El uso de daptomicina se ha asociado con un incremento en la incidencia de miopatía, en cuyo caso tendría que suspenderse si la CPK se incrementa > 5 veces sobre el nivel basal con síntomas o > 10 veces ante la ausencia de síntomas. Es por ello que se debe usar con precaución con el uso concomitante de estatinas. S También se ha descrito la aparición de neuropatía periférica, por lo que será necesario monitorear los datos sugestivos de ella. La dosis indicada en infecciones de tejidos blandos es de 4 mg/kg una vez al día IV; y para bacteriemia y endocarditis por SAMS o SAMR es de 6 mg/kg IV una vez al día. Esta dosis se debe ajustar si la depuración renal es < 30 mL/min, en la cual se recomiendan dosis de 4 a 6 mg/kg cada 48 h. En los pacientes con hemodiálisis (HD) se debe administrar la dosis antes mencionada, con una dosis extra después de cada sesión de HD. En los pacientes con hepatopatía leve a moderada se puede administrar sin ajuste de la dosis; sin embargo, no hay datos que evalúen su administración en los pacientes con hepatopatía severa, por lo que se debe tener precaución en esta población.

LINEZOLID El nombre comercial del linezolid es ZyvoxamR; está aprobado para el tratamiento de infecciones por Enterococcus faecium vancomicinorresistente, neumonía nosocomial por SAMR o neumococo —incluyendo el multirresistente—, infecciones cutáneas y neumonía adquirida en la comunidad (NAC) producida por microorganismos sensibles al linezolid.12–14 El linezolid actúa inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad ribosomal 50S, lo que previene el proceso de traslación bacteriana; es un fármaco bacteriostático contra el enterococo y el estafilococo, y es bactericida contra la mayoría de las cepas de estreptococo.15 Los efectos adversos reportados en orden de frecuencia incluyen:19 S 10%: cefalea y síntomas gastrointestinales. S 1 a 10%: insomnio, mareo, fiebre, rash, pancreatitis, alteración en el sentido del gusto, moniliasis vaginal y mielotoxicidad con disminución de la hemoglobina, la trombocitopenia y la leucopenia; esta última es más común en los pacientes que reciben linezolid durante más de dos semanas, por lo que se debe usar con precaución en los enfermos con mielosupresión previa o en los que reciben otros fármacos mielotóxicos. En relación con este punto, se recomienda un monitoreo mediante una biometría hemática (BH) sema-

Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI

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nal y se debe suspender en los pacientes que desarrollan mielotoxicidad. También se ha descrito una alteración de las pruebas de función hepática (PFH) y una elevación de la deshidrogenasa láctica (DHL). S < 1%: acidosis láctica, por lo que en los pacientes que inicien con náusea y vómito, con disminución en el pH sin causa aparente o con niveles bajos de bicarbonato, se debe suspender el fármaco. También ocasiona neuropatía periférica y neuritis óptica, las cuales se observan con mayor frecuencia cuando el tratamiento con linezolid se usa durante más de 28 días, por lo que cualquier síntoma relacionado con cambios en la visión requiere una evaluación oftalmológica y así como la suspensión del fármaco en caso necesario. El linezolid puede ocasionar anafilaxia y crisis convulsivas, por lo que se debe usar con precaución en los pacientes que presenten antecedentes. Las contraindicaciones para el uso de linezolid incluyen hipersensibilidad al compuesto, el uso conjunto con inhibidores de la MAO en las últimas dos semanas, los pacientes con hipertensión descontrolada, feocromocitoma y tirotoxicosis, los pacientes con simpaticomiméticos, agentes vasopresores o agentes dopaminérgicos,18 a menos que exista un monitoreo estrecho de la presión arterial. Tampoco se debe usar en los pacientes con síndrome carcinoide y en los que tomen fármacos inhibidores de la recaptura de serotonina (IRS), antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor de serotonina, meperidina o buspirona, a menos que exista un monitoreo estrecho que identifique los síntomas de síndrome serotoninérgico. En la población pediátrica no se recomienda el uso empírico de linezolid para infecciones del SNC, dadas las concentraciones inconsistentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR);17 aunque existen reportes del uso exitoso de linezolid para el tratamiento de S. aureus y enterococo vancomicinorresistente. La dosis recomendada16 en adultos es de 600 mg cada 12 h por VO o IV. La dosis en los neonatos pretérmino con < 34 semanas de gestación (SDG) es de 10 mg/kg cada 12 h; dependiendo de la respuesta clínica se administrarán 10 mg cada ocho horas. A partir del séptimo día de vida la dosis es de 10 mg/kg cada ocho horas. A partir de los 12 años la dosis es la misma que en los adultos. La dosis en los ancianos no se modifica y no requiere ajuste en pacientes con falla renal, aunque se debe administrar después de la HD; en estos pacientes los metabolitos principales se pueden acumular, por lo que se recomienda monitorear la posible presencia de mielotoxicidad y neurotoxicidad. En el caso de los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada no se requiere ajuste de dosis; en los que padecen insuficiencia hepática severa no se ha evaluado el uso de linezolid de manera adecuada. En general se debe evitar el uso concomitante de etanol, así como el consumo de alimentos con tiramina y suplementos con cafeína, tirosina, triptófano o feni-

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 25)

lalanina, ya que se puede incrementar el riesgo de hipertensión o síndrome serotoninérgico. Se recomienda el monitorio con biometría hemática semanal y evaluaciones oftalmológicas después de tres meses de uso.

DORIPENEM En general, los carbapenémicos son antimicrobianos de amplio espectro,1 por lo que se pueden utilizar en una gran variedad de infecciones, incluyendo las bacteriemias y las infecciones de tejidos blandos, óseas, ginecoobstétricas, de las vías urinarias (IVU) e intraabdominales, así como en las neumonías. El doripenem en particular es apropiado para tratar infecciones por enterobacterias resistentes a las cefalosporinas, incluyendo las productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y las productoras de la enzima AmpC. También es útil en el tratamiento de P. aeruginosa resistente a otros fármacos y Acinetobacter sensible a los carbapenémicos. Actualmente está aprobado para el tratamiento de infecciones intraabdominales e IVU complicadas, pero aún está en investigación su uso en neumonías intrahospitalarias. El doripenem actúa inhibiendo la síntesis de la pared20,21 a través de la unión a las proteínas fijadoras de penicilinas (PBP), con lo cual inhibe la transpeptidación y la síntesis de peptidoglicano en la pared bacteriana, que eventualmente produce la lisis de la bacteria mediante la producción de enzimas autolíticas. Por otro lado, el doripenem, al igual que otros carbapenémicos, atraviesa la membrana externa de los gramnegativos a través de una proteína externa que recibe el nombre de OPrD. La resistencia bacteriana a los carbapenémicos, incluido el doripenem, está mediada por uno de los siguientes cuatro mecanismos: S Producción de una betalactamasa que hidrolice los carbapenémicos. S Disminución en la permeabilidad del fármaco mediada por la ausencia de la proteína OprD, generalmente en conjunto con la producción de betalactamasas. S Bombas de eflujo. S Producción de una PBP con menor afinidad. En el cuadro 25–3 se muestra la actividad del doripenem, en comparación con la del meropenem y la del imipenem. Los estafilococos son las cepas meticilinosensibles, ya que las meticilinorresistentes son resistentes a todos los carbapenémicos.

Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI

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Cuadro 25–3.1 Concentración mínima inhibitoria 90 (μg/mL)

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Organismo

Imipenem

Meropenem

Doripenem

0.03 0.03 0.03 0.5 v 0.015 0.25 1 4 0.12 0.3 2 0.1 0.1 1 2 0.5 2 2 4 4 2 32 > 16 8 0.5 0.25 8 0.5 0.06

0.12 0.12 0.06 0.5 v 0.015 0.5 1 16 0.06 0.3 0.03 0.03 0.01 0.06 0.25 0.03 1 0.12 0.25 0.25 8 16 >8 4 0.5 0.25 2 0.06 0.12

0.06 0.06 0.03 v 0.5 v 0.015 0.5 1 8 –[§] –[§] 0.06 –[§] –[§] 0.06 0.12 0.03 1 0.06 0.25 0.5 4 4 > 16 8 1 0.5 2 0.06 0.12

S. aureus S. coagulasa negativos S. pyogenes Streptococcus grupo Viridans Streptococcus pneumoniae penicilinosensible Streptococcus pneumoniae penicilino–intermedio Streptococcus pneumoniae, penicilinorresistente Enterococcus faecalis Bacillus anthracis Listeria monocytogenes Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Klebsiella pneumoniae* Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Aeromonas spp. Citrobacter spp. Serratia marcescens* Proteus mirabilis Acinetobacter spp. Pseudomonas aeruginosa* Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Bacteroides fragilis Prevotella spp. Clostridium difficile Clostridium perfringens Cocos grampositivos anaerobios * Incluye las productoras de la enzima AmpC y BLEE.

El doripenem es el carbapenémico más activo contra la Pseudomonas aeruginosa, incluyendo las cepas resistentes a penicilinas antipseudomonas. Los efectos adversos ocasionados por el uso de doripenem incluyen los siguientes, de acuerdo con su frecuencia: S 10%: cefalea y toxicidad gastrointestinal (GI). S 1–10%: rash, anemia e incremento de las transaminasas. S 32

4/ > 16

16/ > 32

0.12/ > 32

0.03/ 0.12

Ceftobiprol

0.06/ 0.12

0.06/ 0.5

0.03/ 0.12

0.06/ 1

0.03/ 0.5

0.12/ 4

0.06/ 0.12

2/ 16

4/ > 32

8/ > 32

0.03/ 0.06

0.03/ 0.06

1: E. coli; 2: Klebsiella pneumoniae; 3: Proteus mirabilis; 4: Enterobacter aerogenes; 5: E. cloacae; 6: Citrobacter freundii; 7: Serratia spp.; 8: P. aeruginosa; 9: Morganella spp.; 10: Bacteroides fragilis; 11: Salmonella spp.; 12:Shigella spp. La concentración mínima inhibitoria que se menciona es para 50 y 90% de las cepas. El ceftobiprol también es activo contra las espiroquetas, como en la enfermedad de Lyme y en la sífilis.

(Capítulo 25)

1

Cefalosporina

Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI

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POSACONAZOL

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El posaconazol está indicado para la profilaxis de la aspergilosis invasiva y de las infecciones por Candida en pacientes con inmunosupresión severa,29 como los que recibieron trasplante de médula ósea, los que tienen enfermedad injerto contra huésped (EICH) y los que presentan neutropenia prolongada secundaria a quimioterapia por neoplasias hematológicas. En el estudio de Ullman y col.26 el uso de posaconazol como profiláctico en pacientes con EICH vs. fluconazol se asoció con un rango de infecciones fúngicas similar, pero se observó una superioridad del posaconazol en la prevención de aspergilosis (2.4 vs. 7%). En un estudio de Cornel y col.25 el uso de posaconazol como profiláctico en pacientes con neutropenia por quimioterapia fue superior, en comparación con el fluconazol y el itraconazol, para prevenir infecciones fúngicas en general (2, 8 y 9%, respectivamente) y aspergilosis en particular (1 vs. 7%). También se usa como tratamiento de la candidiasis orofaríngea, incluidos los pacientes refractarios al itraconazol y al fluconazol. En el reporte de Vázquez y col. el posaconazol fue igual de efectivo que el fluconazol como tratamiento de la candidiasis orofaríngea en sujetos con VIH/SIDA. De acuerdo con su actividad in vitro contra diferentes hongos filamentosos y levaduras hay diferentes estudios que sugieren su uso en el caso de aspergilosis refractaria,30 fusariosis, coccidioidomicosis, eumicetoma, cromoblastomicosis y mucor refractario al tratamiento médico; sin embargo, su aplicación en estos pacientes aún está en investigación. El posaconazol interfiere con el citocromo P450 del hongo, disminuyendo la síntesis de ergosterol e inhibiendo la formación de la membrana celular fúngica.27 Su uso se ha relacionado con los siguientes efectos adversos:28 S > 10%: toxicidad gastrointestinal. S 1 a 10%: toxicidad cardiovascular, que incluye prolongación del QT e hipertensión, por lo que se debe usar con precaución cuando se coadministre con otros fármacos proarrítmicos; toxicidad en el SNC, que incluye cefalea, mareo, insomnio y somnolencia; hipocalemia, toxicidad gastrointestinal, mielotoxicidad, alteración en las PFH, visión borrosa e incremento de la creatinina sérica. S < 1%: insuficiencia adrenal, fibrilación auricular, colestasis, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, síncope, púrpura trombocitopénica trombótica y torsades des pointes. El posaconazol no se debe administrar en pacientes con consumo de cisaprida, ergotamina, pimozida, quinidina o sirolimus; se debe tener precaución cuando se use en conjunto con ciclosporina, ya que puede incrementar los niveles de esta última.

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El ABC de la medicina interna 2010

(Capítulo 25)

Inhibe de manera importante el citocromo CYP3A4, por lo que se debe tener cuidado con las interacciones con fármacos que utilicen esta vía, como la anfotericina, algunos antineoplásicos, las benzodiazepinas, etc. Las dosis aprobadas en adultos se rigen por las siguientes indicaciones: S Para profilaxis de aspergilosis invasiva se emplean 200 mg tres veces al día; como tratamiento terapéutico en aspergilosis refractaria se recomiendan 200 mg cuatro veces al día inicialmente, pero una vez que se estabiliza la infección se deben administrar 400 mg cada 12 h. S Para profilaxis de infecciones por Candida las dosis incluyen 200 mg tres veces al día; cuando se usa como tratamiento terapéutico en candidiasis orofaríngea se emplean 100 mg cada 12 a 24 h y para la infección refractaria 400 mg cada 12 h. S Para el tratamiento de mucormicosis se administran 800 mg/día. S No se ajusta a la función renal; sin embargo, en los pacientes con depuración < 20 mg/mL la exposición al fármaco es más variable y puede ser inadecuada. S No se ajusta a la función hepática.

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Nuevos antimicrobianos en el siglo XXI

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(Capítulo 25)

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A

ácido úrico, 2 acidosis, 10 láctica, 195, 351 tubular renal, 130 acinesia fetal, 188 Acinetobacter, 58, 213 baumannii, 346 spp., 347, 353 acné, 144 acroesclerosis, 259, 268 Actinobacillus actinomycetemcomitans, 91 Actinomyces israelii, 303 actividad necroinflamatoria, 227 adalimumab, 154 adenocarcinoma, 42, 241, 242 de origen desconocido, 241 de sitio primario desconocido, 252 papilar, 250 poco diferenciado, 243 adenoma bronquial, 181 adenopatía, 246

abacavir, 219 Abiotropjia, 90 aborto espontáneo, 265 absceso, 65, 98, 102, 104, 105, 299, 306, 313 cerebral, 70, 316, 336, 341, 343 esplénico, 104 hepático, 299, 304, 314 amebiano, 300 criptogénico, 301 piógeno, 299, 300 necrótico, 302 perianal, 301 periférico, 94 perirrenal, 64 perivalvular, 105 profundo, 67 pulmonar, 179 acantólisis, 151, 152 acetazolamida, 197, 198 aciclovir, 127 361

362

El ABC de la medicina interna 2010

axilar, 243 aislada, 250 cervical, 209, 251 hiliar, 223, 323 mediastinal, 223 adenosina, 83 Aeromonas spp., 353 afección tumoral metastásica, 248 afectación mediastínica, 244 retroperitoneal, 244 agregación eritrocitaria, 75 plaquetaria, 111 alcalosis metabólica, 7 alcoholismo, 309, 315 crónico, 300 alergia a fármacos, 55 alopecia, 198 alopurinol, 1, 6, 8, 126, 127 alteración del olfato, 16 hemodinámica, 115 psiquiátrica, 283 visual, 16 alucinación, 18, 19, 21, 22 amantadina, 20 ambrisentan, 121 amebiasis, 300, 321 amigdalitis, 207 amiloidosis, 157, 280 aminofilina, 83 aminorex, 109 amiodarona, 200, 228 amlodipino, 83, 118, 127 amoxicilina, 55, 68, 93, 99, 100, 101, 161, 323 ampicilina, 65, 68, 93, 99, 130, 213, 311, 312 anafilaxia, 351 anaritida, 84

(Índice alfabético)

anemia, 42, 78, 79, 95, 129, 153, 178, 264, 293, 346, 349, 353 hemolítica, 109, 138, 264, 268 crónica, 108 microangiopática, 41, 42 microcítica hipocrómica, 293 normocítica normocrómica, 305 perniciosa, 152 aneurisma, 341 de la aorta ascendente, 38 intracerebral, 192 micótico, 98, 103 anfotericina, 358 B, 57, 71, 78, 100, 200 liposomal, 71 angina, 112 de Ludwig, 209 angiodisplasia en el colon, 169 angiomatosis bacilar, 221 anorexia, 2, 21, 22, 45, 95, 112, 129, 137, 201, 211, 248, 304, 313, 346 ansiedad, 289, 291 antifúngico, 99 apendicitis, 301, 310 apnea del sueño, 18 apraxia, 31 arritmia, 2, 6, 268, 334, 337 auricular, 165, 332 fatal, 4 sintomática, 342 supraventricular, 343 ventricular, 342 arteriopatía hipertensiva pulmonar, 111 arteritis de células gigantes, 223 de Takayasu, 321 artralgia, 2, 103, 143, 201, 259, 267, 349 de articulación pequeña, 137

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artritis, 2, 257, 261, 267, 325 bacteriana, 271, 275 de la articulación sacroiliaca, 274 degenerativa posinfecciosa, 276 no gonocócica, 273 periférica, 103 por enfermedad de Lyme, 280 psoriásica, 171 reactiva, 279 reumatoide, 134, 138, 152, 223, 259, 261, 272, 277, 279 séptica, 65, 271, 272, 273, 275, 276, 278 en las articulaciones protésicas, 277, 278 gonocócica, 274 poliarticular, 273, 274 severa, 260 artrogriposis, 188 artropatía de Jaccoud, 261 deformante, 268 neuropática, 280 por apatita, 279 ascitis, 112, 248, 250, 263, 315 Aspergillus flavus, 7 fumigatus, 70 sp., 99 spp., 219 aspergilosis, 221, 357 invasiva, 358 refractaria, 357, 358 AspirinaR, 42, 267 ataxia, 28, 29, 47, 50, 195, 196, 199 atelectasia, 306, 315 ateroembolismo, 80 aterosclerosis, 77, 168, 170 atorvastatina, 135 atrofia óptica, 196

363

testicular, 113 azatioprina, 127, 144, 145, 154, 202 azotemia, 67

B Bacillus anthracis, 353 spp., 58 bacteria multirresistente, 345 bacteriemia, 53, 54, 56, 58, 94, 96, 104, 161, 272, 275, 336, 349, 350, 352 persistente, 105 transitoria, 64 bacteriuria asintomática, 62 Bacteroides, 96 fragilis, 65, 348, 353, 356 oralis, 207 spp., 302 barbitúrico, 290 Bartonella, 91, 97, 101, 219 henselae, 303, 323 sp., 99 basofilia, 355 benserazida, 21 betaína, 236 biperideno, 20 Blastomyces dermaditidis, 322 bleomicina, 42, 252, 253 bocio, 38 bosentán, 119, 121, 268 bradicinesia, 13, 15, 19 bromocriptina, 21 bronquiectasia, 109, 178, 179, 180, 181, 182 bronquiolitis, 179 bronquitis aguda, 179 crónica, 179, 180, 181 Brucella, 91

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sp., 101 suis, 303 brucelosis, 221, 272 bumetanida, 126, 127 Burkholderia cepacia, 353 pseudomallei, 303 buspirona, 351

C cafeína, 351 calambre, 191, 192, 199 calcificación cutánea, 286 mitral, 158 calcifilaxis, 326 calcinosis cutis, 203, 260 calcio, 4, 5, 186 óseo, 43 campilobacteriosis, 221 Campylobacter, 323 jejuni, 303 cáncer, 37, 38, 45, 47, 51, 144, 272 broncogénico, 181 primario, 248 de ano, 44 de cabeza y cuello, 43, 44 de células escamosas, 251 pequeñas de pulmón, 242 de cérvix, 44 de colon, 223 de esófago, 44 de mama, 40, 43, 46, 47, 242, 250, 254 metastásico, 223 de ovario, 250 de páncreas, 324 de próstata, 44, 242, 250

(Índice alfabético)

metastásico, 250 de pulmón, 39, 40, 44, 46, 47, 181 de células no pequeñas, 43 epitelial, 240 escamoso primario, 251 gastrointestinal, 46 genitourinario, 46 insospechado, 241 primario, 240 de cabeza, 246 de cuello, 246 de pulmón, 247 pulmonar, 181 de células pequeñas, 37 renal de células claras, 43 Candida no albicans, 57 sp., 99 spp., 303 candidiasis diseminada, 221 esofágica, 218 hepatoesplénica, 303 orofaríngea, 218, 357, 358 candiduria, 64 capacidad funcional, 342 baja, 120 captopril, 83, 127, 151 carbamazepina, 127, 198, 290 carbidopa, 21 carboplatino, 253, 254 carcinoma, 137, 241, 245 anaplásico de células pequeñas, 248 biliar, 242 broncogénico, 37 colorrectal, 242, 243 de células escamosas, 241, 246, 251 de origen desconocido, 247

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pequeñas, 246 renal, 44 de endometrio, 243 de mama, 243 de ovario, 243 de páncreas, 243 de próstata, 243 de pulmón, 243 de sitio primario desconocido, 239 epidermoide, 42, 44, 71 escamoso, 251 gástrico, 243 hepatocelular, 44, 137, 146, 147, 231, 243, 303 medular de tiroides, 248 metastásico, 38, 248, 280 neuroendocrino, 241, 244, 245, 246, 252 de alto grado, 248 de bajo grado, 248 de origen desconocido, 247 pancreático, 242, 324 renal, 243 tímico, 38 carcinomatosis peritoneal, 250 Cardiobacterium hominis, 91 cardiomegalia, 40, 173, 192, 193, 332, 338, 343 cardiopatía, 160 congénita, 329, 334 cianógena, 341 isquémica, 80 carditis reumática, 160 caspofungina, 58, 100 cataratas, 198 cefalea, 38, 46, 50, 103, 264, 339, 349, 350, 353, 355, 357 vascular, 267 cefalexina, 68 cefalosporina, 93, 94, 276

365

cefepime, 55, 213, 312 cefotaxima, 312 ceftarolina, 355, 356 ceftazidima, 55, 312, 355 ceftobiprol, 354, 355, 356 ceftriaxona, 65, 68, 101, 161, 213, 312 ceguera, 102 celecoxib, 328 celulitis, 56, 65, 66 severa, 58 cerebritis, 264 cervicalgia, 210 Chlamydia, 91, 322 pneumoniae, 322 trachomatis, 322 Chlamydophila pneumoniae, 348 choque, 6, 53, 64, 65, 67 anafiláctico, 355 cardiogénico, 101, 104 séptico, 63 cianosis, 330, 335, 336, 338, 341, 342 central, 336, 343 crónica, 341 periférica, 343 ciclofosfamida, 154, 202, 267, 268 ciclosporina, 52, 202, 357 A, 154 cifosis, 114 cilastatina, 213, 312 cilastina, 68 cimetidina, 126, 127, 200, 291 cinarizina, 14 ciprofloxacino, 55, 99, 101, 126, 127, 276, 312 cirrosis, 78, 115, 133, 134, 136, 137, 228, 229, 230, 234 biliar primaria, 139, 142, 143, 263 criptogénica, 143

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cisaprida, 267, 357 cisplatino, 42, 78, 253, 254 cistadenocarcinoma seroso, 250 cistitis, 130 enfisematosa, 63, 64 citarabina, 51 citomegalovirus, 141 Citrobacter freundii, 356 spp., 353 claritromicina, 225 clavulanato, 55, 68, 99, 213, 312 clindamicina, 65, 68, 94, 161, 213 clonazepam, 18, 290 clorambucil, 202, 267 cloranfenicol, 345 cloroquina, 200, 267, 313 Clostridium, 96 difficile, 54, 348, 353 perfringens, 65, 303, 348, 353 coagulopatía, 291 cobre, 26, 86 cocaína, 127 Coccidioides immitis, 218, 322 coccidioidomicosis, 357 codeína, 182 colagenopatía, 164 colangiocarcinoma, 301 colangitis, 304 ascendente, 310 autoinmunitaria, 142 esclerosante primaria, 142, 143 supurativa, 301 colapso multilobulillar, 136, 137 colchicina, 200, 328 colecistitis, 310 enfisematosa, 64 coledocolitiasis, 301 colelitiasis, 301 colestasis, 357 hepática, 346

(Índice alfabético)

colitis, 306 fulminante, 315 ulcerativa, 138, 321, 324 coma hepático, 137 complicación embólica, 101 comunicación interauricular, 330 interventricular, 334 confusión, 21 constipación, 16 consumo miocárdico de oxígeno, 172 contracción muscular, 186 sostenida, 187 contractilidad miocárdica, 118 control de la frecuencia, 162 metabólico, 235 convulsión, 6, 38 motora focalizada, 6 coproporfiria hereditaria, 283, 284, 286, 295 corea, 31 coreoatetosis, 28 coriorretinitis, 217 Corynebacterium difteriae, 126, 127 cotrimoxazol, 101 Coxiella burnetii, 91, 97, 98, 101 Criptococcus neoformans, 219 criptococosis, 221 criptosporidiosis, 221 crisis convulsiva, 103, 258, 264, 291, 351, 353, 354, 355 hipertensiva, 263 cromoblastomicosis, 357

D D–penicilamina, 151, 200, 321

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dacarbazina, 42 dalfopristina, 56 danazol, 268 daño al endotelio, 73 renal, 74 tisular, 292 tóxico, 84 dantrolene, 198 dapsona, 219 daptomicina, 213, 349 deficiencia de carnitina muscular, 193 déficit cognitivo, 17 de atención, 17 del volumen extracelular, 45 focal, 195 neurológico focal, 103 degeneración reumática, 168 demencia, 17, 18, 19, 28, 31, 34, 289 rápidamente progresiva, 33 depresión, 18, 289 cardiaca, 73 dermatitis contusiforme, 319 herpetiforme, 151, 153, 324 seborreica, 153 dermatomiositis, 201, 202, 205, 261 juvenil, 203 dermatosis, 319 derrame pleural, 262 desmina fetal, 189 deterioro neurológico, 305 dexametasona, 47, 49, 50 diabetes, 76, 79, 144, 228, 234, 235, 291 mellitus, 52, 61, 77, 105, 198, 228, 272, 274, 278, 300, 309, 315

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tipo 1, 134, 138 2, 228, 229, 234 diaforesis, 16 diaminodifenilsulfona, 154 diarrea, 2, 53, 309 diclofenaco, 135, 290, 328 dicloxacilina, 68 digoxina, 77 diltiazem, 118 dipiridamol, 83 diplopía, 46, 50 disautonomía, 34 severa, 19 discinesia, 20, 22 diseminación hematológica, 90 disentería, 304, 313 disestesia, 28 disfagia, 16, 267 disfasia, 47 disfonía, 211 disfunción diastólica, 172 eréctil, 16 sistólica, 173 valvular, 157 ventricular, 337 dislipidemia, 228, 235 disminución en la mortalidad, 85 disnea, 38, 39, 101, 112, 117, 120, 158, 162, 165, 168, 178, 211, 217, 262, 263, 334, 338, 341, 342 de esfuerzo, 161, 168, 173 paroxística nocturna, 158, 173 progresiva, 40 dispepsia, 346 distonía, 14 distrofia miotónica congénita, 198 de Steinert, 198

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disuria, 288 diverticulitis, 301 diverticulosis, 321 docetaxel, 254 dolor, 70, 273 abdominal, 45, 54, 137, 283, 288, 293, 304, 309, 313, 346 difuso, 305 articular, 279 cervical, 211 de la columna, 50 dorsal, 45 lumbar, 349 musculosquelético, 266 óseo, 249 pleurítico, 179, 262, 263 precordial, 349 torácico, 113, 116 dopamina, 82 doripenem, 312, 352, 353 doxiciclina, 99, 101, 347, 348

E edema, 2, 66, 113, 210, 212, 278 agudo de pulmón, 104 angioneurótico, 293 bimaleolar, 21 de la hipofaringe, 211 de manos, 257 de miembro pélvico, 112 doloroso, 293 indurado, 210 intestinal, 112 laríngeo, 210 palmar, 113 periférico, 349 pulmonar, 101 vasogénico, 46 efavirenz, 219

(Índice alfabético)

Eikenella corrodens, 91 elevación de creatinina plasmática, 79 embolismo arterial séptico, 103 pulmonar, 102, 336 séptico, 64 embolización arterial, 301 émbolo pulmonar, 94 emetina, 200 empiema, 315 pleural, 301 vesicular, 301 encefalitis, 32 por VHS, 221 encefalopatía, 195, 197, 315 espongiforme bovina, 34 multifocal progresiva, 264 endarteritis, 338, 339 endocarditis, 64, 89, 90, 157, 160, 165, 224, 333, 339, 341, 342, 343, 350 aórtica, 104 bacteriana, 160, 161, 301, 337 de válvula nativa, 98 protésica, 91, 98 del lado derecho, 90 infecciosa, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 97, 101, 102, 164, 171, 218, 302, 336, 338, 349 por estafilococo, 91 izquierda, 90 marántica, 96 mitral, 104 trombótica no bacteriana, 91 endocrinopatía, 204 endoftalmitis, 302 endometriosis pulmonar, 179 enfermedad ampollosa autoinmunitaria, 149

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Índice alfabético

autoinmunitaria, 125, 128, 140, 147, 200, 233 bacteriana, 345 basal, 87 cardiaca congénita, 94, 108 izquierda, 107, 122 cardiovascular congénita, 329 celiaca, 138 coexistente, 315 congénita, 109, 116, 120 cardiaca cianótica, 92 coronaria, 332 crónica, 293 hepática, 145 de Alzheimer, 29 de Behçet, 171, 324 de Cap, 188 de Castleman, 220 de Charcot–Marie–Tooth, 189 de Creutzfeldt–Jakob, 25, 27, 28, 30, 34 esporádica, 27 iatrogénica, 27 de Crohn, 321, 324 de Ebstein, 342 de Gaucher, 108 de Gerstmann–Straussler, 25 de Graves, 138 de Günther, 294 de Heidenhain, 34 de Hodgkin, 38 de las vacas locas, 34 de Leber, 196 de Leigh, 196 de McArdle, 192, 194 de Parkinson, 13, 17, 20, 22 idiopática, 14, 18 de Senear–Usher, 151 de Weber–Christian, 327 de Wilson, 143, 233

369

degenerativa, 203 del seno dañado, 332 del sueño, 108 del tejido conectivo, 201, 259, 265, 266 diverticular, 301 hematológica, 108 hepática, 272 grasa no alcohólica, 227 progresiva, 294 hereditaria, 191, 194 indiferenciada del tejido conectivo, 259 infecciosa, 52, 215 inflamatoria intestinal, 142, 301, 324 pélvica, 301 intersticial, 113 litiásica, 293 metabólica, 108 metastásica, 244, 310 mieloproliferativa, 294 miopática, 204 mitocondrial, 205 mixta del tejido conectivo, 257 monoarticular, 274 neurodegenerativa, 25 neurológica paraneoplásica, 32 no infecciosa, 52 obstructiva de la vía aérea, 262 pulmonar, 53 oncohematológica, 37 paratiroidea, 199 parenquimatosa, 114 pericárdica, 40 maligna, 40 poliarticular, 273 asimétrica, 274 por arañazo de gato, 323 por prión, 25, 26, 27, 30, 35

370

El ABC de la medicina interna 2010

pulmonar crónica, 121 intersticial, 108, 262, 263 obstructiva crónica, 108 venooclusiva, 108 renal, 76, 223, 259 respiratoria, 177 reumática, 89 reumatoidea, 96, 261 reumatológica, 201 scrapie, 26 sistémica, 108, 125, 128, 201, 279, 319 suprarrenal, 199 terminal, 178 tiroidea, 199 tubulointersticial primaria, 128 valvular, 94, 108, 114, 157, 332 aórtica, 168 mixomatosa, 96 vascular cerebral, 17 pulmonar, 337 venooclusiva pulmonar, 109, 115 entacapona, 21 Entamoeba, 323 dispar, 303 histolytica, 301, 303 Enterobacter aerogenes, 63, 356 cloacae, 347, 353 Enterococcus faecalis, 347, 353 faecium, 56, 347, 350 enteropatía perdedora de proteínas, 263 eosinofilia, 129, 131, 153, 220, 305, 346, 349 periférica, 125 eosinofiluria, 125, 129 epidermólisis ampollosa, 153

(Índice alfabético)

epilepsia mioclónica, 195 epistaxis, 340 epoprostenol, 118, 121, 268 equinocandina, 57 ergotamina, 290, 357 eritema, 66, 70, 278, 293 contusiforme, 325 indurado de Bazin, 320, 326, 327 multiforme, 319 nodoso, 319, 320, 323, 325, 326 leproso, 322, 328 eritrodermia exfoliativa, 151 eritromicina, 101 ertapenem, 68, 213, 312 escalofrío, 67, 95, 304 Escherichia coli, 55, 62, 63, 302, 347, 353 esclerodactilia, 113, 257, 260 esclerodermia, 109, 115, 202, 257, 264, 266, 267 esclerosis degenerativa valvular, 89 sistémica proximal, 259 escoliosis, 190 esplenomegalia, 138, 234 espondilitis anquilosante, 171 espondilodiscitis, 104 esprúe celiaco, 321, 324 esquistosomiasis, 108, 109 estasis biliar, 235 esteatohepatitis, 228, 229, 230, 234 no alcohólica, 143, 227 esteatosis, 228, 232, 234, 237 hepática, 228, 236 alcohólica, 227 compensada, 229 descompensada, 229 lobulillar, 237 microvesicular, 230 extensa, 230 estenosis, 158

Índice alfabético

aórtica, 167, 169, 170 asintomática, 170 severa sintomática, 170 valvular, 329, 330 mitral, 158, 159, 179, 180 leve, 162 sintomática, 158 pulmonar, 330, 341 renal, 86 estomatitis de Vincent, 208 estrabismo, 196, 197 estreñimiento, 45 estrés sistólico, 168 etambutol, 127, 290 etanercept, 154 etanol, 351 etilismo crónico, 287 etopósido, 252, 253, 254 eumicetoma, 357 evento cerebral isquémico, 339 isquémico cerebral, 102 vascular cerebral, 77

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F falla cardiaca, 105 congestiva, 94, 339 derecha, 343 hepática, 54 aguda, 231 fulminante, 137 renal, 4, 54, 74, 77, 78 terminal, 131 famotidina, 127 faringitis, 320 estreptocócica, 320 faringoamigdalitis estreptocócica, 328

371

fascitis eosinofílica, 326 necrosante, 65 fatiga, 112, 266, 267, 334, 338, 342, 355 felodipino, 83 fenfluramina, 109 fenilalanina, 351 fenitoína, 127, 198, 290, 321 fenoldopam, 83 fenómeno de Raynaud, 257, 258, 259, 260, 265, 267, 268 feocromocitoma, 246, 248, 351 fibrilación auricular, 159, 162, 165, 167, 332, 337, 343, 357 fibromialgia, 261 fibrosis, 128, 137, 229, 230, 232, 233, 236, 237, 326 avanzada, 234 hepática, 229, 231 avanzada, 234 histológica, 231 interseptal, 61 intersticial, 131 mediastinal, 38 pericárdica, 21 periportal, 302 pleural, 21 portal, 235 pulmonar, 260 severa, 263 quística, 109 retroperitoneal, 21 fiebre, 52, 64, 67, 94, 95, 104, 129, 131, 179, 201, 209, 210, 211, 215, 217, 218, 260, 273, 279, 288, 304, 309, 336, 349, 350 de origen desconocido, 215, 260, 304 elevada, 197 facticia, 221

372

El ABC de la medicina interna 2010

intermitente, 305 persistente, 101, 104 por fármacos, 56 Q, 97, 221 crónica, 94 reumática, 160, 171 fístula, 102, 278 intracardiaca, 101 flebitis, 291, 346, 355 fluconazol, 57, 357 fludrocortisona, 16 fluoroquinolona, 311 fluorouracilo, 42 forunculosis, 65 fósforo, 2, 4, 5, 9, 185, 187 fracción de expulsión, 174 fractura mandibular, 209 patológica, 249 fragilidad cutánea, 296 Francisella tularensis, 303 furosemida, 45, 82, 126, 127 fusariosis, 357 Fusobacterium, 207 necrophorum, 207 nucleatum, 303 spp., 348

G gabapentina, 18, 291 gadolinio, 86 gangrena, 67 de Fournier, 65 digital, 257, 267 en la extremidad, 102 húmeda, 67 gastroenteritis bacteriana, 323 infecciosa, 328

(Índice alfabético)

gemcitabina, 42, 254 Gemella morbillorum, 90 gemfibrozil, 236 gentamicina, 99, 100, 101, 311 Giardia, 323 giardiasis, 321 gingivitis necrosante, 209 ulcerativa, 208 necrosante, 208 gingivorragia, 208 glaucoma de ángulo cerrado, 21 glomerulonefritis, 95, 98, 126 proliferativa difusa, 258, 263 vasculítica, 103 glomerulopatía membranosa, 267 gluconato de calcio, 9 gota, 7, 279 Granulicatella, 90 granuloma intersticial, 131 radial de Miescher, 326 granulomatosis de Wegener, 128, 179, 181, 182

H Haemophilus influenzae, 347, 353 parainfluenzae, 91 haloperidol, 14 hamartoma, 181 hantavirus, 126, 127 hemangiomatosis capilar pulmonar, 109 hemartrosis, 280 hematemesis, 178 hematuria, 125 hemocromatosis, 233 hemofilia, 272 hemoptisis, 177, 178, 181, 182

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Índice alfabético

masiva, 177, 178, 179, 182 no masiva, 180 hemorragia, 131, 181 alveolar, 262 cerebral, 264, 266 conjuntival, 98 en astilla, 94, 95 espontánea, 42 intracerebral, 339 intracraneal, 98 por trombocitopenia, 42 hemosiderosis primaria, 179 pulmonar idiopática, 181 hepatitis, 135, 141 alcohólica, 231 autoinmunitaria, 133, 141, 142, 147, 233, 263 tipo 1, 139 2, 139 B, 286, 321 C, 126, 234, 285 crónica, 144 crónica, 133, 141, 147 activa, 133, 263, 321 de células plasmáticas, 133 de interfase, 143, 146 inducida por fármacos, 135 lupoide, 133 portal, 145 viral, 141, 233, 309 aguda, 143 hepatocarcinoma, 287, 292, 310 hepatodinia, 305, 309 hepatoesplenomegalia, 218, 224 hepatología crónica, 140 hepatoma, 242, 310 hepatomegalia, 113, 138, 192, 193, 231, 232, 248, 304, 305 hepatopatía, 78, 113, 233

373

alcohólica, 233 crónica, 142, 234 hepatotoxicidad, 346, 349 herpes simple, 135 hialina de Mallory, 232 hidroxicloroquina, 101, 328 hierro hepático, 231, 286 higiene oral, 92 hipercalcemia, 44, 45, 46 humoral de la neoplasia, 44 maligna, 43 hipercalemia, 2, 129, 200, 349 hipercolesterolemia, 77, 85 hiperfosfatemia, 2, 349 hiperglucemia, 66, 355 aguda, 77 severa, 67 hiperhidrosis, 29 hiperlipidemia, 228 hipernatremia, 9 hiperparatiroidismo, 199 primario, 45 hiperpigmentación, 286, 294, 296 hiperplasia, 111, 118 prostática, 16 hiperreflexia, 31 hipersensibilidad a medicamentos, 223 hipersomnia diurna, 30 hipertensión, 29, 77, 78, 288, 291, 332, 340, 349, 351 arterial, 144 descontrolada, 131 pulmonar, 107, 159, 166, 267, 333 sistémica, 171, 234, 339 intracraneana, 39 portal, 263 pulmonar, 107, 108, 121, 122, 180, 260, 261, 262, 264, 266 asintomática, 267

374

El ABC de la medicina interna 2010

persistente en el recién nacido, 108 precapilar, 107 sintomática, 267 venosa, 115 renovascular, 266 temprana, 340 venocapilar pulmonar, 159, 164, 166 venosa, 39 hipertermia, 29 maligna, 189, 197, 201 hipertiroidismo, 199 hipertonía, 31 hipertricosis, 294, 296 facial, 286 hipertrofia concéntrica inapropiada, 168 de las fibras musculares, 187 del músculo liso, 111 del ventrículo derecho, 341 izquierdo, 338 ventricular derecha, 261 izquierda, 169, 173 hiperuricemia, 2, 7, 8 hipoacusia sensorineural, 195 hipocalcemia, 2, 4, 9, 346 sintomática, 9 hipocalemia, 9, 129, 349, 357 hipodermitis fibrosante, 322 hipogammaglobulinemia, 272 hipoglucemia, 346 hipocetósica, 193 hiponatremia, 77, 291, 349, 355 hiporreflexia, 28, 188 hipotensión, 6, 21, 58, 67, 79, 118, 349 arterial, 54 ortostática, 16, 170

(Índice alfabético)

sistémica por vasodilatación sistémica, 112 hipotermia, 346 hipotiroidismo, 198, 199, 228 hipotonía, 188 severa, 188 hipoxemia, 53, 107 crónica, 117 perinatal, 338 hipoxia, 103, 109, 111, 115 Histoplasma capsulatum, 218, 322 histoplasmosis, 38, 322

I ictericia, 138, 143, 304, 309 iloprost, 119, 121 imipenem, 55, 68, 213, 312, 352, 353 impétigo, 65 inanición, 205 incontinencia de esfuerzo, 16 indinavir, 127 indometacina, 267, 328 inestabilidad postural, 28 infarto, 77, 78, 95, 341 agudo, 165 del miocardio, 339 cerebral, 32 embólico en el encéfalo, 103 en la médula espinal, 103 esplénico, 103 hepático, 301 pulmonar séptico, 98 renal, 103 infección, 58, 69, 71, 93, 125, 127, 262, 271, 284, 286, 289, 291, 358 activa, 98 articular, 273, 278

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Índice alfabético

bacteriana, 61, 274 con equinococo, 309 con organismos virulentos, 278 crónica, 278 de cabeza y cuello, 207 de cuello, 212 de la articulación sacroiliaca, 275 de la cadera, 274 de la herida, 161 de la sínfisis del pubis, 274 de la vía urinaria, 62, 352 de órgano profundo, 53 de tejido blando, 346, 350, 352, 354 de vías aéreas, 320 del espacio mediastinal, 208 submandibular, 209 dental, 302 diseminada, 161 en el parénquima renal, 131 en la cadera, 273 en las articulaciones con prótesis, 279 endocárdica, 341 faríngea, 160 fúngica, 53, 357 sistémica, 58 genitourinaria, 65 ginecoobstetra, 352 gonocócica diseminada, 276 intercurrente, 137 intestinal, 303 intraabdominal, 346, 352 invasiva, 303 metastásica, 302 micótica, 66 natural, 322 odontológica, 301 orofaríngea, 302 ósea, 352

375

perirrenal, 127 polimicrobiana, 302, 315 por Candida, 357, 358 por citomegalovirus, 217 por contigüidad, 272 por estafilococo, 276 por estreptococo betahemolítico, 274 por hongo(s), 223 dimórfico, 218 por inoculación, 272 por micobacteria, 216, 223 por microorganismo gramnegativo, 277 por microorganismos poco virulentos, 279 por parvovirus B19, 221 por rubéola, 338 por VIH, 109, 216, 224, 286 por virus de hepatitis C, 141, 286 protésica, 273 de cadera, 279 en la rodilla, 279 pulmonar, 332 subcutánea, 327 urinaria, 62, 63 viral, 201, 217 infiltrado inflamatorio, 152, 325 mononuclear endomisial, 203 intersticial, 127 perivascular, 326 inflamación, 71, 84, 200, 229, 231, 235, 237, 278 aguda, 278, 302 crónica, 178 de manos, 259 endotelial, 91 hepática, 146 hepatocelular, 133 lobular mixta, 233

376

El ABC de la medicina interna 2010

microvascular, 202 persistente, 135 vascular local, 109 injerto de duramadre, 30 insomnio, 18, 20, 22, 30, 34, 349, 350, 357 familiar fatal, 25, 29 insuficiencia adrenal, 357 aórtica, 101, 171, 172, 174 cardiaca, 6, 77, 79, 100, 173, 341 congestiva, 181 derecha, 116, 120 izquierda, 114, 115 hepática, 137, 349, 351 mitral, 101, 162, 163, 165 aguda, 166 asintomática, 166 crónica grave, 167 crónica, 166 sintomática crónica grave, 167 renal, 76, 77 aguda, 3, 103 crónica, 52, 272 moderada, 86 por medio de contraste, 85 terminal, 108 suprarrenal, 199 valvular, 104, 164 vascular, 66 ventricular derecha, 115 insulina, 229 interferón, 135, 144 intolerancia al ejercicio, 192, 342 intoxicación por plomo, 282, 293 invasión bacteriana, 300 iodixanol, 76, 81 iohexol, 76 ioxaglato, 76, 86 ipecacuana, 200 irinotecan, 254

(Índice alfabético)

irritación peritoneal, 305 isoniacida, 127 isosporidiasis, 221 isotretinoína, 321 isquemia, 84, 95, 166 cerebral, 195 muscular, 201 placentaria, 265 renal, 78 ventricular, 112 itraconazol, 357

K Kingella kingae, 91 Klebsiella, 63 oxytoca, 70 pneumoniae, 55, 302, 347, 353, 356 kuru, 25, 28, 29, 34

L lansoprazol, 127 laringoespasmo, 2 Legionella, 101, 126, 127 leishmaniasis visceral, 218, 221, 225 lepra, 321 lepromatosa, 322 Leptospira, 126, 127 lesión caliente, 308 cerebral focal, 19 cutánea, 153, 295, 322 crónica, 285 de Janeway, 94, 98 de Libman–Sacks, 96 de pénfigo, 152 degenerativa calcificada, 96

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Índice alfabético

dermatológica, 274, 286 fotopénica, 307 fría, 307 hepática, 307 histológica limitada, 136 histológica agresiva, 136 intraarticular, 280 metastásica, 240 microvascular, 201 renal aguda, 125, 130 inducida, 82 valvular, 160 vegetante, 150 letargo, 2, 137 leucemia, 40, 51, 209, 324 aguda, 1 linfoblástica tipo T, 38 de células T, 44 linfoblástica aguda, 5 linfocítica crónica, 5 mieloide aguda, 5 crónica, 37 leucocitosis, 153, 200 sinovial, 275 leucoencefalopatía, 198 progresiva, 196 leucorrea, 349 levamizol, 154 levetiracetam, 127 levodopa, 14, 15, 18, 19, 21 levofloxacino, 68, 312, 346 liberación de óxido nítrico, 111 linezolid, 56, 68, 213, 311, 350, 351 linfadenitis tuberculosa, 217 linfadenopatía, 210, 249 abdominal, 223 cervical, 251 inguinal, 251 linfogranuloma venéreo, 322

377

linfoma, 39, 40, 44, 48, 51, 221, 223, 241, 245, 246, 310, 324 agresivo, 246 anaplásico, 244 de Burkitt, 4 de célula T, 43 de Weber–Christian, 326 linfoblástico, 4 no Hodgkin, 5, 37, 38, 219 extraganglionar, 223 lipodermatoesclerosis, 326 lipotimia, 169 liquen plano, 152 Listeria monocytogenes, 303, 353 spp., 219 lodoquinol, 313 lomustina, 42 losartán, 237 lumbalgia, 103 lupus, 179, 267, 274 clásico, 260 eritematoso generalizado, 220 sistémico, 128, 151, 152, 157, 257, 258, 279 profundo, 326 sistémico, 96 luxación congénita de cadera, 188

M macroesteatosis, 233 macroglosia, 192 magnesio, 86, 185 malformación arteriovenosa, 182 cardiaca, 339 mancha de Roth, 94, 95, 98 manitol, 82

378

El ABC de la medicina interna 2010

mareo, 20, 340, 346, 349, 350, 355, 357 masa hepática, 307 mastoiditis, 207 mediastinitis, 208 fibrosante, 108 tuberculosa, 38 medicamento hepatotóxico, 140 melanoma, 46, 47, 243, 244, 246 melena, 178 meningitis, 70, 302 aséptica, 257, 267 neoplásica, 51 meperidina, 351 meropenem, 55, 213, 312, 352, 353 mesalazina, 127 mesotelioma, 243 metástasis, 240 cerebral, 46 solitaria, 48 hepática, 248 múltiple, 252 intracraneana, 46, 47 intramedular, 49 intraparenquimatosa múltiple, 47, 48 leptomeníngea, 50 múltiple metacrónica, 49 sincrónica, 49 ósea, 45 diseminada, 44 metformina, 236 meticilina, 100, 127, 271 metildopa, 135 metilprednisolona, 132 metoclopramida, 14, 290 metotrexato, 51, 154, 202, 267 metronidazol, 65, 213, 308, 311, 312, 313 mexiletina, 198

(Índice alfabético)

mialgia, 103, 131, 193, 197, 199, 259, 267 miastenia gravis, 152 micetoma, 179, 181 micobacteriosis, 221 micofenolato, 154 de mofetilo, 202 miconazol, 66 micosis endémica, 218 profunda, 326 sistémica, 322 microangiopatía, 61 trombótica, 41, 42 microgiria, 193 micrognatia, 198 midrodina, 16 mielitis transversa, 264 mieloma, 43 múltiple, 46, 189, 223 mielotoxicidad, 351, 357 mimetismo molecular, 136 minociclina, 135, 321, 346, 347, 348 miocardiopatía, 189, 190 dilatada, 164 hipertrófica, 164 septal asimétrica obstructiva, 167 miocarditis, 105, 266, 267 y pericarditis, 104 mioclonía, 28, 31, 33, 195 refleja, 34 mioglobinuria, 191, 193 miopatía, 185, 195 centronuclear, 188, 189 con almacén de miosina, 188, 190 con cuerpo reductor, 188, 190 con desproporción en el tipo de fibra, 188, 190

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Índice alfabético

con multimininúcleo, 190 con núcleo, 205 central, 188 congénita, 187, 189, 205 rara, 190 crónica, 189 endocrina, 198, 204 estructural, 205 hereditaria, 204 hipotiroidea, 199 inflamatoria, 189, 200, 204, 205, 261 aguda, 201 severa, 257 metabólica, 191, 194, 205 miotónica, 196 proximal, 198 miotubular, 188 mitocondrial, 190, 193, 194, 205 multimininuclear, 188 nemalínica, 188, 189 por cuerpos de inclusión, 203 tóxica, 199 vacuolar, 200, 204 miositis, 210, 257, 261, 267 miotonía clínica, 192 condrodistrófica, 197 congénita, 196 de Becker, 196 de De Jong, 197 de Thomsen, 196 misoprostol, 83 mixoma auricular, 157 modafinil, 18 mofetil, 154 moniliasis vaginal, 350 Moraxela catarrhalis, 356 morfea profunda, 326 Morganella morganii, 346

379

spp., 356 mortalidad fetal, 333 materna, 333 perioperatoria, 121 moxifloxacino, 312 mucopolisacaridosis, 157 mucormicosis, 71, 221, 358 cutánea, 71 diseminada, 71 gastrointestinal, 71 pulmonar, 71 rinocerebral, 71 mucositis, 54 muerte súbita, 343 mutación enzimática, 288 mutismo acinético, 33, 34 Mycobacterium, 126 abscessus, 348 avium–intacellulare, 217 chelonae, 348 fortuitum, 348 marinum, 320 tuberculosis, 62, 216, 303, 321 Mycoplasma, 101, 276 pneumoniae, 321, 348

N naproxeno, 328 narcolepsia, 18 náusea, 2, 21, 22, 45, 46, 50, 64, 129, 137, 288, 291, 313, 346, 351 necroinflamación, 235 necrólisis epidérmica tóxica, 219 necrosis, 71, 133, 135, 136, 232, 265 en puente, 140, 143 luminar fibrinoide, 322 multiacinar, 143

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El ABC de la medicina interna 2010

progresiva, 302 quística, 171 tubular aguda, 130 nefritis fúngica, 127 intersticial aguda, 103, 125 granulomatosa, 128 tubular, 128 nefropatía, 73, 75, 76, 307 diabética, 130 membranosa, 263 por medio de contraste, 77, 80, 84 nefrotoxicidad, 86 Neisseria gonorrhoeae, 273, 321, 353 meningitidis, 347, 353, 356 neoplasia, 179, 219, 278 biliar, 300 de célula germinal, 246 hematológica, 2, 46, 245, 357 hepática, 300 maligna, 151, 152, 202 oculta, 240 pancreática, 300 primaria de hígado, 219 de pulmón, 219 neumatosis intestinal, 263 neumonía, 53, 58, 179, 181, 182, 216, 217, 310, 349, 352 bacteriana, 221, 346 cavitada, 181 intersticial, 353 nosocomial, 350 por broncoaspiración, 262 neumonitis, 262 neumopatía intersticial, 201 neuritis óptica, 328, 351 neuroepitelioma, 245

(Índice alfabético)

periférico, 248 neurofibromatosis, 108 neuropatía, 199, 289 autonómica, 61, 288 periférica, 66 del trigémino, 257, 264 desmielinizante, 264 óptica progresiva, 196 periférica, 268, 288, 351 sensitiva periférica, 66 neurosífilis, 221 neurotoxicidad, 289, 313, 351 neutropenia, 57 febril, 55 nevirapina, 219 nifedipino, 83, 118, 267 nistagmo, 29 nitrendipino, 83 nitrofurantoína, 135, 321 nitroimidazol, 314 Nocardia spp., 303 nocardiosis, 221 nocturia, 16, 18 nódulo de Osler, 94, 98 normoglucemia, 77

O obesidad, 144, 227, 228, 234, 277 grave, 237 obstrucción nasal, 211 oceftriaxona, 100 odinofagia, 210, 211 oftalmoplejía, 195 externa, 188 crónica progresiva, 195 oligohemia en mosaico, 114 oliguria, 2, 79 omeprazol, 127, 321 onicomicosis, 66 orlistat, 237

Índice alfabético

ortopnea, 38, 173 osteoartritis, 280 osteogénesis imperfecta, 171 osteomielitis, 65, 68, 69, 209 osteonecrosis, 209 osteoporosis, 144 otitis externa maligna, 70 otorrea, 70 oxacilina, 91, 100 óxido nítrico, 110, 302 oxifenisatina, 135 oxipurinol, 7, 8

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P paciente ambulatorio, 53, 71, 81 anciano, 134 con adenocarcinoma, 253, 254 poco diferenciado, 252 con afección de la válvula aórtica, 102 de los ganglios cervicales bajos, 247 supraclaviculares, 247 con artritis inflamatoria, 271 no gonocócica, 276 reumatoide, 274 séptica, 272 con cáncer, 40, 42, 43, 55, 179 de mama, 44, 48, 50 de próstata, 48 de pulmón, 48, 50 sistémico, 46 con carcinoma escasamente diferenciado, 253 gástrico, 42 neuroendocrino, 252 renal, 48

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con cirrosis, 137, 146, 147, 148 inactiva, 144 por hígado graso no alcohólico, 231 con colangitis esclerosante primaria, 138 con crisis convulsiva, 47 con daño renal, 81, 85 con deterioro cognitivo, 20 con diabetes, 62, 63, 70, 80 mellitus tipo 1, 71 tipo 2, 71 con dislipidemia, 77 con dolor abdominal, 289 con endocarditis, 102 infecciosa, 92, 94 con enfermedad cardiaca congénita, 92 de Hodgkin, 44 del tejido conectivo, 274 hepática crónica, 133 leve, 136 metabólica, 235 oncohematológica, 37 valvular, 161 con esclerodermia, 113 con esteatohepatitis, 230 con estenosis, 171 aórtica, 170 mitral, 158, 161, 162 con falla renal, 78, 351, 355 aguda, 125 con fenómeno de Raynaud, 265 con hematuria, 125 con hemoptisis, 179 no masiva, 182 con hepatitis viral crónica, 137 con hepatopatía, 78 leve, 350 con hipertiroidismo, 197

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El ABC de la medicina interna 2010

con hiponatremia, 289 con inestabilidad metabólica, 67 con infección crónica, 69 leve, 67 por VIH, 218 severa, 71 con insuficiencia aórtica, 172, 173, 174 mitral, 165 asintomática, 166 crónica, 165 renal, 77 crónica, 9, 76, 82 vascular, 66 con kuru, 28 con leucemia, 1, 50 mieloide aguda, 42 con linfoma, 50 de Burkitt, 1 no Hodgkin, 44 con melanoma o linfoma, 50 con metástasis intraparenquimatosa, 47 leptomeníngea, 51 con mieloma múltiple, 44 con monoartritis aguda, 273 con neoplasia, 50, 251 hematológica, 43 agresiva, 1 con neumonía, 62 con neutropenia febril, 55 con parkinsonismo, 23 con pie diabético, 68 con porfiria aguda, 283 con prolapso mitral, 164 con proteinuria, 125 con sarcoma, 48 con sepsis grave, 274 con tamponade, 40 con toxicidad sistémica, 67

(Índice alfabético)

con trasplante hepático, 147 con trombocitopenia, 43 con tromboembolismo crónico, 122 con trombosis, 39 con tumor agresivo, 1 radiosensible, 41 sólido, 43 con VIH, 215, 216, 217, 219, 225 críticamente enfermo, 209 de alto riesgo, 92 febril con neutropenia refractaria, 57 inmunocomprometido, 58, 71 inmunosuprimido, 55 joven, 246 neutropénico, 52, 54 con meningitis, 54 febril, 53, 56 no reumático, 157 sin cirrosis, 146 paclitaxel, 253, 254 palpitación, 113, 332, 334 pamidronato, 45 pancitopenia, 218 pancreatitis, 263, 264, 324, 326, 349, 350 paniculitis, 319, 327 lobulillar, 320 septal sin vasculitis, 325 papilomatosis con hiperqueratosis, 152 pápulas de Gottron, 202 Paracoccidioides brasiliensis, 322 paraganglioma, 246, 248 parálisis, 103, 210, 291 bulbar, 291 flácida ascendente, 2 hipercalémica, 198 periódica

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Índice alfabético

hipercalémica, 197 hipocalémica, 197 normocalémica, 197 transitoria, 197 paramiotonía, 196 congénita, 197 parasomnia, 30 paresia facial, 50 parestesia, 2, 16, 50 parkinsonismo, 13 atípico, 14 idiopático, 13, 23 paro cardiaco, 2, 4 paromomicina, 313 paroniquia, 65 patología coronaria, 73 pénfigo, 149 benigno familiar, 153 eritematoso, 151 F, 152 foliáceo, 150, 151 herpetiforme, 151 inducido por fármacos, 149, 151 neonatal, 149 paraneoplásico, 149, 150, 151, 152 seborreico, 151 vegetante, 150 vulgar, 149, 150, 152 penfigoide ampolloso, 153 penicilina, 56, 90, 321, 345 antiestreptococo, 94 antipseudomonas, 311 benzatínica, 160 G, 90, 100, 213 pentoxifilina, 267 péptido natriurético atrial, 82, 84 pérdida de peso, 249 fetal, 294 perforación, 310

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colónica, 315 de la mucosa oral, 93 pergolida, 21 pericarditis, 261, 267 constrictiva, 40 con derrame, 41 leve, 315 purulenta, 315 peritonitis, 315 pie diabético, 65, 68 pielonefritis, 62, 64, 127, 130 enfisematosa, 63 xantogranulomatosa, 63 pimozida, 357 pioglitazona, 235 piperacilina, 64, 65, 68, 71, 213, 312 pirazinamida, 290 piridostigmina, 16 piuria, 125 pleuritis, 179, 267, 315 pleurodinia, 304 plicamicina, 46 plumboporfiria, 283 Pneumocystis jiroveci, 216, 217 poliarteritis nodosa, 326 poliartralgia migratoria, 274 poliartritis, 323 polimiositis, 200, 201, 257, 261, 266, 267 polineuropatía, 198 poliuria, 45 porfiria, 281, 282 aguda, 282, 296 con neuropatía, 293 intermitente, 283, 284, 288, 290 cutánea, 281, 283, 284 tarda, 285 dual, 296 eritropoyética, 284

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El ABC de la medicina interna 2010

congénita, 283, 294 hepática, 295 hepatoeritropoyética, 285 variegata, 283, 284, 287, 295 porfirina hepatocarboxílica, 287 posaconazol, 71, 357 potasio, 2, 5, 9, 185 pramipexol, 21 pranlukast, 127 prednisona, 39, 42, 46, 145, 154, 267 presíncope, 113 Prevotella, 207 spp., 348, 353 probucol, 236 procainamida, 200 proceso idiopático, 320 inflamatorio, 157 agudo, 319 intestinal, 300 necroinflamatorio, 235 neoplásico, 320 producción de glutatión, 75 prolapso de la válvula mitral, 96 valvular, 165 propranolol, 267 Propionibacterium acnes, 278, 321 prostaciclina, 267, 268 prostaglandina E, 83 prostatitis, 130 proteína mieloide, 139 Proteus, 63 mirabilis, 70, 353, 356 spp., 346 vulgaris, 303 protoporfiria eritropoyética, 283, 284, 292 Providencia spp., 346 prueba inmunitaria, 222

(Índice alfabético)

prurito, 2, 137, 142, 293, 355 Pseudomonas, 71, 213 aeruginosa, 55, 58, 66, 70, 208, 276, 303, 346, 353 cepacia, 70 psicosis, 18, 258, 264, 289 púrpura, 293 trombocitopénica idiopática, 138 trombótica, 41, 264, 357 purulencia, 278

Q quimiosensibilidad, 253 quinidina, 357 quinina, 127 quinupristina, 56 quiste hidatídico, 182

R ranitidina, 127, 130 rasburicasa, 6, 8 rash, 129, 131, 346, 349, 350, 353, 355 maculopapular, 125 reacción de hipersensibilidad, 126 inflamatoria, 299 reactividad vascular pulmonar, 333 recuperación de la función renal, 132 reflujo mitral, 164, 165 regurgitación pulmonar, 338 tricuspídea, 337 remodelación vascular, 112 resistencia a la insulina, 227, 229, 235, 236

Índice alfabético

a los antibióticos, 345 antimicrobiana, 345 bacteriana, 352 pulmonar, 336 vascular, 336 respuesta inflamatoria, 276 retinitis, 217 pigmentosa, 195, 196 retinopatía, 313 Ricketsia, 126 rifampicina, 99, 100, 101, 126, 127, 129, 151 rigidez, 15, 18, 19, 31 rituximab, 154, 202 rivastigmina, 17 ropinirole, 21 rosiglitazona, 235

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S Saccharomyces cerevisiae, 139 Salmonella, 323 spp., 219, 303, 356 salmonelosis, 221 sangrado, 178, 179, 182 por varices esofágicas, 137 sarampión, 135 sarcoidosis, 108, 128, 321, 326 sarcoma, 241, 244, 245 de Ewing, 245 de Kaposi, 179, 219, 221 scrapie, 33 secnidazol, 312, 313 sensibilidad bacteriana, 97 sepsis, 42, 58, 64, 94, 103, 131, 210, 212, 315, 316 generalizada, 63 serositis, 264 Serratia marcescens, 353 seudoaneurisma, 102, 104

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seudoesclerodermia, 286 seudogota, 279 seudohipertrofia de las pantorrillas, 192 muscular, 190 seudotumor cerebri, 349 sevelamer, 9 Shigella, 323 spp., 356 sialorrea, 16 SIDA, 272 sífilis, 95, 171 signo de Babinski, 31 sildenafil, 120, 121, 268 Simulium nigrimanum, 151 síncope, 6, 38, 112, 113, 116, 120, 168, 170, 357 síndrome, 334 carcinoide, 157, 351 cardiorrenal, 80 catamenial, 179 cerebeloso progresivo, 31 coronario agudo, 102 de Behçet, 321 de Budd–Chiari, 263 de cáncer de célula germinal extragonadal, 252 de cauda equina, 264 de CREST, 138 de Down, 334, 339 de Eisenmenger, 109, 338, 341 de eosinofilia maligna, 326 de Fanconi, 130 de fibrosis nefrogénica sistémica, 86 de Gerstmann–Straussler– Scheinker, 28 de Goodpasture, 179, 181 de Horner, 210 de inmunodeficiencia humana, 219

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El ABC de la medicina interna 2010

de insuficiencia respiratoria aguda, 316 de Kearns–Sayre, 195 de la vena cava superior, 37 de Lemierre, 210 de lisis tumoral, 1, 5, 46 de Löfgren, 323 de Marfan, 171 de miocarditis aguda, 40 de Ortner, 113 de pericarditis aguda, 40 de pierna inquieta, 18 de reconstitución inmunitaria, 220 de Reiter, 171, 220, 321 de Sjögren, 128, 138, 321 de sobreposición, 142 de Stevens–Johnson, 47, 153, 219 de Turner, 339 de Wolff–Parkinson–White, 343 del mediastino superior, 37 hipoplásico, 330 metabólico, 228 nefrótico, 223, 267, 268 neuroléptico maligno, 21 parkinsoniano plus, 14 serotoninérgico, 351 urémico hemolítico, 41 sinovitis, 259 pigmentada vellonodular, 280 por espina de planta, 280 transitoria de la cadera, 280 síntoma inflamatorio sistémico, 274 neuropsiquiátrico, 288 sinusitis, 58, 221 sirolimus, 357 sitaxentan, 119, 121 sobreinfección bacteriana, 304, 315 somnolencia, 45

(Índice alfabético)

diurna, 18, 21 soplo cardiaco, 94, 95 de Graham Still, 336 sordera sensorineural, 196 Staphylococcus aureus, 55, 56, 62, 64, 66, 70, 208, 213, 271, 273, 278, 302, 311, 315, 347 epidermidis, 70 Stenotrophomonas maltophilia, 55, 58, 353 Streptococcus, 127 faecalis, 303 faecium, 303 milleri, 302 pneumoniae, 273, 347, 353 pyogenes, 273, 302 spp., 302 viridans, 56 sulbactam, 65, 68, 99, 213, 312 sulfa, 290 sulfadiazina, 219 sulfametoxazol, 126, 127, 219 sulfonamida, 127 sulfonato de polietireno sódico, 9 sumatriptan, 267

T tabaquismo, 277, 286 tacrolimus, 52, 154 tadalafil, 120 talasemia, 280 talidomida, 321, 323, 328 tamoxifeno, 228 tamponade cardiaco, 41 pericárdico, 40 taquicardia, 29, 67, 288, 291 auricular paroxística, 343

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Índice alfabético

taquipnea, 54 taxano más carboplatino, 254 tazobactam, 64, 65, 68, 71, 213, 312 telangiectasias, 113 temblor, 28, 31 en reposo, 15, 19 esencial, 14, 19 tendinitis, 65 tenosinovitis, 274 teofilina, 83 tetania, 2, 201 tetraciclina, 127, 347, 348 tetralogía de Fallot, 341 tiazida, 126 tiazolidinediona, 235 ticarcilina, 68, 213, 312 tigeciclina, 213, 346, 347, 348, 349 timoma, 152 tiña pedis, 66 tinidazol, 312, 313 tiotepa, 51 tiroiditis, 134, 138, 207 tirosina, 351 tirotoxicosis, 351 tolcapona, 21 torsades des pointes, 357 tos, 38, 178, 309 seca, 263 toxicidad renal, 355 toxoplasmosis, 221 trasplante autólogo de células madre, 42 cardiaco, 161 de córnea, 30 de hígado, 30 de médula ósea, 179 de riñón, 87 hepático, 134, 143, 145, 146, 147, 148, 234, 292 pulmonar, 121 trastorno

387

de ansiedad, 17 del sueño, 13, 19 obsesivo–compulsivo, 18 trauma, 65 cutáneo, 295 Treponema pallidum, 321 treprostinil, 119 triamtereno, 127 trihexifenidilo, 20 trimetazidina, 84 trimetoprim, 126, 127, 219 triptófano, 351 trismus, 208, 210 trombocitopenia, 41, 42, 43, 179, 264, 349 trombocitosis, 355 tromboembolia, 262, 310 crónica, 109 pulmonar crónica, 107 tromboembolismo, 162 crónico, 115, 120, 122 trombofilia, 115 tromboflebitis, 223, 326, 349 de seno venoso, 70 séptica de la yugular, 207 superficial, 327 trombosis, 264 de la vena cava superior, 38 yugular, 212 de vena yugular interna, 210 del seno dural, 212 Tropheryma whipplei, 91, 101 tuberculosis, 179, 216, 221, 224, 272, 310, 320 pulmonar, 217 renal, 127 tumor carcinoide, 246, 324 de célula de Merkel, 246

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El ABC de la medicina interna 2010

germinal, 252 de células germinales, 253 extragonadales, 252 endobronquial, 182 extragonadal de células germinales, 244 intracardiaco, 96 maligno gastrointestinal, 254 neuroblástico, 246 neuroendocrino, 246, 252 primario, 240 de pulmón, 246 sólido, 2

U úlcera, 260 crónica, 66 en forma de matriz, 301 extensa, 68 genital, 324 isquémica, 267 péptica perforada, 301 plantar infectada, 65 profunda, 68 rectal, 301 uremia, 41, 79 uricozima, 7 uveítis, 138

V vacuna de hepatitis B, 323 HBV, 321 tifoídica, 355 vaginitis, 349 valproato, 290 valvulopatía, 157, 166

(Índice alfabético)

aguda, 166 crónica, 166 mitral, 160 vancomicina, 52, 55, 56, 66, 93, 94, 99, 100, 103, 127, 213, 276, 311 varicela, 126 vascularidad pulmonar, 330 vasculitis, 108, 262, 320, 322 autoinmunitaria, 324 cutánea, 327 granulomatosa, 128 mesentérica, 264 necrosante, 126 retiniana, 264 vasculopatía, 265 vasoconstricción renal, 74, 82 vigabatrina, 291 VIH, 108, 109, 115, 120, 179, 189, 215, 216, 219, 220, 273, 303 VIH/SIDA, 357 vimentina fetal, 189 virus de Epstein–Barr, 126, 135, 141 de la hepatitis C, 286 de la inmunodeficiencia humana, 286 del papiloma, 126 vitamina C, 84, 286 E, 200, 236 vitíligo, 138 vómica, 304 vómito, 2, 21, 45, 46, 50, 53, 64, 129, 178, 195, 288, 291, 313, 346, 351 voriconazol, 58, 71

W warfarina, 119, 343

Índice alfabético

X xerostomía, 355 xifoescoliosis, 188

pseudotuberculosis, 303 yodo, 75, 83 yoduro de potasio, 75

Z Y

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Yersinia, 126, 322 enterocolitica, 303

zinc, 284 zoledronato, 45 zoonosis, 97

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(Índice alfabético)