Ejercicio de Disolución

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución

Integrantes del equipo: Ojeda Borbolla José Gerardo Marcelo Domínguez Diana Cecilia Ogarrio Elizalde Josafat Vazquez Pérez Miguel Ángel

Objetivos: 1. Determinar si el medicamento de referencia y el medicamento de prueba cumplen con la prueba de disolución farmacopeica. 2. Establecer si el producto de prueba cumple con la prueba de f2 de similitud. 3. Determinar la intercambiabilidad del medicamento de prueba con el producto de referencia.

Medicamento de referencia (Flagyl) a) Curva de calibración. Concentración ug/mL

ABS

2.5 5 10 20 30

0.096 0.198 0.369 0.72 1.098

Página ​1​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución

b) Resultados de absorbancia para las 12 unidades del medicamento de referencia (Flagyl). Absorbancia

tiempo (minutos)

Vaso 1

10 15 30 45 60

0.304 0.465 0.87 0.936 1.002

Vaso 2 Vaso 3 Vaso 4 Vaso 5 Vaso 6 Vaso 7 Vaso 8 Vaso 9 0.311 0.47 0.848 1.054 1.031

0.304 0.445 0.809 0.974 0.918

0.276 0.435 0.686 0.967 1.043

0.315 0.441 0.765 0.892 1.041

0.313 0.328 0.81 0.929 1.041

0.258 0.497 0.811 1.073 1.069

0.205 0.427 0.763 0.973 1.06

0.228 0.493 0.686 0.802 1.043

Vaso 10

Vaso 11

Vaso 12

0.266 0.468 0.759 0.945 1.093

0.216 0.497 0.799 1.015 1.102

0.306 0.487 0.721 0.944 1.043

c) Resultados de concentración ( μg /ml) para las 12 unidades del medicamento de referencia. Concentración ( μg /ml)

tiempo (minutos)

Vaso 1

Vaso 2

Vaso 3

Vaso 4

Vaso 5

Vaso 6

Vaso 7

Vaso 8

Vaso 9

Vaso 10

Vaso 11

Vaso 12

10

8.1743

8.3683

8.1743

7.3985

8.4791

8.4237

6.8997

5.4312

6.0685

7.1214

5.7360

8.2298

15

12.6355

12.7740

12.0813

11.8042

11.9705

8.8394

13.5222

11.5825

13.4113

12.7186

13.5222

13.2451

30

23.8576

23.2480

22.1674

18.7592

20.9482

22.1951

22.2228

20.8927

18.7592

20.7819

21.8903

19.7290

45

25.6864

28.9561

26.7393

26.5454

24.4672

25.4924

29.4825

26.7116

21.9734

25.9358

27.8754

25.9081

60

27.5152

28.3187

25.1876

28.6513

28.5958

28.5958

29.3717

29.1223

28.6513

30.0367

30.2861

28.6513

Página ​2​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 1

tiempo (minutos)

Abs

10

0.304

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0082

3

20

0.4905

0.0000

900.0000

147.1381

147.1381

29.4276

0.465

0.0126

3

20

0.7581

0.4905

897.0000

226.6805

227.1710

45.4342

30

0.87

0.0239

3

20

1.4315

1.2486

894.0000

426.5740

427.8226

85.5645

45

0.936

0.0257

3

20

1.5412

2.6800

891.0000

457.7316

460.4116

92.0823

60

1.002

0.0275

3

20

1.6509

4.2212

888.0000

488.6697

492.8909

98.5782

Xi (mg(ml)

Vaso 2 tiempo (minutos)

Abs

10

0.311

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0084

3

20

0.5021

0.0000

900.0000

150.6294

150.6294

30.1259

0.47

0.0128

3

20

0.7664

0.5021

897.0000

229.1660

229.6681

45.9336

30

0.848

0.0232

3

20

1.3949

1.2685

894.0000

415.6744

416.9429

83.3886

45

1.054

0.0290

3

20

1.7374

2.6634

891.0000

515.9968

518.6603

103.7321

60

1.031

0.0283

3

20

1.6991

4.4008

888.0000

502.9409

507.3417

101.4683

Xi (mg(ml)

Página ​3​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 3

tiempo (minutos)

Abs

10

0.304

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0082

3

20

0.4905

0.0000

900.0000

147.1381

147.1381

29.4276

0.445

0.0121

3

20

0.7249

0.4905

897.0000

216.7386

217.2290

43.4458

30

0.809

0.0222

3

20

1.3300

1.2153

894.0000

396.3524

397.5677

79.5135

45

0.974

0.0267

3

20

1.6044

2.5454

891.0000

476.4950

479.0403

95.8081

60

0.918

0.0252

3

20

1.5113

4.1497

888.0000

447.3324

451.4821

90.2964

Xi (mg(ml)

Vaso 4 tiempo (minutos)

Abs

10

0.276

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0074

3

20

0.4439

0.0000

900.0000

133.1728

133.1728

26.6346

0.435

0.0118

3

20

0.7083

0.4439

897.0000

211.7676

212.2115

42.4423

30

0.686

0.0188

3

20

1.1255

1.1522

894.0000

335.4138

336.5659

67.3132

45

0.967

0.0265

3

20

1.5927

2.2777

891.0000

473.0386

475.3163

95.0633

60

1.043

0.0287

3

20

1.7191

3.8704

888.0000

508.8463

512.7167

102.5433

Xi (mg(ml)

Página ​4​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 5

tiempo (minutos)

Abs

10

0.315

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0085

3

20

0.5087

0.0000

900.0000

152.6245

152.6245

30.5249

0.441

0.0120

3

20

0.7182

0.5087

897.0000

214.7502

215.2589

43.0518

30

0.765

0.0209

3

20

1.2569

1.2270

894.0000

374.5532

375.7802

75.1560

45

0.892

0.0245

3

20

1.4680

2.4839

891.0000

436.0055

438.4894

87.6979

60

1.041

0.0286

3

20

1.7158

3.9519

888.0000

507.8620

511.8139

102.3628

Xi (mg(ml)

Vaso 6 tiempo (minutos)

Abs

10

0.313

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0084

3

20

0.5054

0.0000

900.0000

151.6270

151.6270

30.3254

0.328

0.0088

3

20

0.5304

0.5054

897.0000

158.5780

159.0834

31.8167

30

0.81

0.0222

3

20

1.3317

1.0358

894.0000

396.8478

397.8836

79.5767

45

0.929

0.0255

3

20

1.5295

2.3675

891.0000

454.2752

456.6427

91.3285

60

1.041

0.0286

3

20

1.7158

3.8970

888.0000

507.8620

511.7591

102.3518

Xi (mg(ml)

Página ​5​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 7

tiempo (minutos)

Abs

10

0.258

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0069

3

20

0.4140

0.0000

900.0000

124.1951

124.1951

24.8390

0.497

0.0135

3

20

0.8113

0.4140

897.0000

242.5877

243.0017

48.6003

30

0.811

0.0222

3

20

1.3334

1.2253

894.0000

397.3433

398.5686

79.7137

45

1.073

0.0295

3

20

1.7690

2.5587

891.0000

525.3785

527.9372

105.5874

60

1.069

0.0294

3

20

1.7623

4.3276

888.0000

521.6411

525.9688

105.1938

Xi (mg(ml)

Vaso 8 tiempo (minutos)

Abs

10

0.205

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0054

3

20

0.3259

0.0000

900.0000

97.7608

97.7608

19.5522

0.427

0.0116

3

20

0.6950

0.3259

897.0000

207.7908

208.1166

41.6233

30

0.763

0.0209

3

20

1.2536

1.0208

894.0000

373.5623

374.5832

74.9166

45

0.973

0.0267

3

20

1.6027

2.2744

891.0000

476.0012

478.2756

95.6551

60

1.06

0.0291

3

20

1.7473

3.8771

888.0000

517.2121

521.0892

104.2178

Xi (mg(ml)

Página ​6​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 9

tiempo (minutos)

Abs

10

0.228

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0061

3

20

0.3641

0.0000

900.0000

109.2323

109.2323

21.8465

0.493

0.0134

3

20

0.8047

0.3641

897.0000

240.5993

240.9634

48.1927

30

0.686

0.0188

3

20

1.1255

1.1688

894.0000

335.4138

336.5825

67.3165

45

0.802

0.0220

3

20

1.3184

2.2943

891.0000

391.5659

393.8603

78.7721

60

1.043

0.0287

3

20

1.7191

3.6127

888.0000

508.8463

512.4590

102.4918

Xi (mg(ml)

Vaso 10 tiempo (minutos)

Abs

10

0.266

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0071

3

20

0.4273

0.0000

900.0000

128.1852

128.1852

25.6370

0.468

0.0127

3

20

0.7631

0.4273

897.0000

228.1718

228.5991

45.7198

30

0.759

0.0208

3

20

1.2469

1.1904

894.0000

371.5806

372.7710

74.5542

45

0.945

0.0259

3

20

1.5561

2.4373

891.0000

462.1755

464.6129

92.9226

60

1.093

0.0300

3

20

1.8022

3.9935

888.0000

533.4518

537.4453

107.4891

Xi (mg(ml)

Página ​7​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución

Vaso 11 tiempo (minutos)

Abs

10

0.216

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0057

3

20

0.3442

0.0000

900.0000

103.2471

103.2471

20.6494

0.497

0.0135

3

20

0.8113

0.3442

897.0000

242.5877

242.9318

48.5864

30

0.799

0.0219

3

20

1.3134

1.1555

894.0000

391.3980

392.5535

78.5107

45

1.015

0.0279

3

20

1.6725

2.4689

891.0000

496.7397

499.2086

99.8417

60

1.102

0.0303

3

20

1.8172

4.1414

888.0000

537.8808

542.0222

108.4044

Xi (mg(ml)

Vaso 12 tiempo (minutos)

Abs

10

0.306

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0082

3

20

0.4938

0.0000

900.0000

148.1356

148.1356

29.6271

0.487

0.0132

3

20

0.7947

0.4938

897.0000

237.6167

238.1105

47.6221

30

0.721

0.0197

3

20

1.1837

1.2885

894.0000

352.7540

354.0425

70.8085

45

0.944

0.0259

3

20

1.5545

2.4722

891.0000

461.6818

464.1540

92.8308

1.043

0.0287

3

20

1.7191

4.0267

888.0000

508.8463

512.8730

102.5746

60

Xi (mg(ml)

Página ​8​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución

Medicamento de prueba (Lamblit) a) Curva de calibración Concentración ug/mL

ABS

2.5 5 10 20 30

0.099 0.192 0.372 0.742 1.118

b) Resultados de absorbancia para las 12 unidades del medicamento de prueba (Lamblit) Absorbancia

tiempo (minutos)

Vaso 1

10

0.302

0.345

0.349

0.347

0.343

0.412

0.321

0.297

15

0.503

0.445

0.603

0.596

0.498

0.496

0.574

30 45 60

0.722 0.908 1.012

0.598 0.728 1.005

0.742 0.908 1.03

0.746 0.956 1.107

0.756 0.898 1.105

0.724 0.896 1.103

0.712 0.887 1.007

Vaso 2 Vaso 3 Vaso 4 Vaso 5 Vaso 6 Vaso 7 Vaso 8 Vaso 9

Vaso 10

Vaso 11

Vaso 12

0.401

0.372

0.398

0.383

0.569

0.602

0.631

0.597

0.576

0.728 0.917 0.989

0.743 0.929 1.105

0.778 0.956 1.114

0.746 0.906 0.997

0.765 0.856 1.109

Página ​9​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 1

tiempo (minutos)

Abs

10

0.302

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0080

3

20

0.4816

0.0000

900.0000

144.4737

144.4737

28.8947

0.503

0.0135

3

20

0.8074

0.4816

897.0000

241.4145

241.8961

48.3792

30

0.722

0.0194

3

20

1.1624

1.2890

894.0000

346.3989

347.6879

69.5376

45

0.908

0.0244

3

20

1.4639

2.4514

891.0000

434.7855

437.2369

87.4474

60

1.012

0.0272

3

20

1.6325

3.9153

888.0000

483.2234

487.1387

97.4277

Xi (mg(ml)

Vaso 2 tiempo (minutos)

Abs

10

0.345

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0092

3

20

0.5513

0.0000

900.0000

165.3850

165.3850

33.0770

0.445

0.0119

3

20

0.7134

0.5513

897.0000

213.3026

213.8538

42.7708

30

0.598

0.0160

3

20

0.9614

1.2647

894.0000

286.4985

287.7632

57.5526

45

0.728

0.0195

3

20

1.1721

2.2261

891.0000

348.1251

350.3512

70.0702

60

1.005

0.0270

3

20

1.6212

3.3982

888.0000

479.8646

483.2629

96.6526

Xi (mg(ml)

Página ​10​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 3

tiempo (minutos)

Abs

10

0.349

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0093

3

20

0.5578

0.0000

900.0000

167.3302

167.3302

33.4660

0.603

0.0162

3

20

0.9695

0.5578

897.0000

289.8834

290.4411

58.0882

30

0.742

0.0199

3

20

1.1948

1.5273

894.0000

356.0602

357.5875

71.5175

45

0.908

0.0244

3

20

1.4639

2.7221

891.0000

434.7855

437.5076

87.5015

60

1.03

0.0277

3

20

1.6617

4.1860

888.0000

491.8603

496.0463

99.2093

Xi (mg(ml)

Vaso 4 tiempo (minutos)

Abs

10

0.347

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0092

3

20

0.5545

0.0000

900.0000

166.3576

166.3576

33.2715

0.596

0.0160

3

20

0.9582

0.5545

897.0000

286.4905

287.0451

57.4090

30

0.746

0.0200

3

20

1.2013

1.5127

894.0000

357.9925

359.5052

71.9010

45

0.956

0.0257

3

20

1.5417

2.7140

891.0000

457.8949

460.6089

92.1218

60

1.107

0.0298

3

20

1.7865

4.2557

888.0000

528.8068

533.0626

106.6125

Xi (mg(ml)

Página ​11​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 5

tiempo (minutos)

Abs

10

0.343

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0091

3

20

0.5480

0.0000

900.0000

164.4124

164.4124

32.8825

0.498

0.0133

3

20

0.7993

0.5480

897.0000

238.9911

239.5391

47.9078

30

0.756

0.0203

3

20

1.2175

1.3473

894.0000

362.8232

364.1705

72.8341

45

0.898

0.0241

3

20

1.4477

2.5649

891.0000

429.9710

432.5359

86.5072

60

1.105

0.0297

3

20

1.7833

4.0126

888.0000

527.8472

531.8598

106.3720

Xi (mg(ml)

Vaso 6 tiempo (minutos)

Abs

10

0.412

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0110

3

20

0.6599

0.0000

900.0000

197.9677

197.9677

39.5935

0.496

0.0133

3

20

0.7961

0.6599

897.0000

238.0217

238.6816

47.7363

30

0.724

0.0194

3

20

1.1657

1.4560

894.0000

347.3650

348.8210

69.7642

45

0.896

0.0241

3

20

1.4445

2.6216

891.0000

429.0081

431.6298

86.3260

60

1.103

0.0297

3

20

1.7800

4.0661

888.0000

526.8875

530.9536

106.1907

Xi (mg(ml)

Página ​12​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 7

tiempo (minutos)

Abs

10

0.321

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0085

3

20

0.5124

0.0000

900.0000

153.7136

153.7136

30.7427

0.574

0.0154

3

20

0.9225

0.5124

897.0000

275.8274

276.3398

55.2680

30

0.712

0.0191

3

20

1.1462

1.4349

894.0000

341.5682

343.0031

68.6006

45

0.887

0.0238

3

20

1.4299

2.5811

891.0000

424.6751

427.2562

85.4512

60

1.007

0.0271

3

20

1.6244

4.0110

888.0000

480.8243

484.8353

96.9671

Xi (mg(ml)

Vaso 8 tiempo (minutos)

Abs

10

0.297

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0079

3

20

0.4735

0.0000

900.0000

142.0421

142.0421

28.4084

0.569

0.0152

3

20

0.9144

0.4735

897.0000

273.4039

273.8774

54.7755

30

0.728

0.0195

3

20

1.1721

1.3879

894.0000

349.2973

350.6851

70.1370

45

0.917

0.0246

3

20

1.4785

2.5600

891.0000

439.1185

441.6785

88.3357

60

0.989

0.0266

3

20

1.5952

4.0385

888.0000

472.1874

476.2260

95.2452

Xi (mg(ml)

Página ​13​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución Vaso 9

tiempo (minutos)

Abs

10

0.401

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0107

3

20

0.6421

0.0000

900.0000

192.6183

192.6183

38.5237

0.602

0.0161

3

20

0.9679

0.6421

897.0000

289.3987

290.0407

58.0081

30

0.743

0.0199

3

20

1.1965

1.6099

894.0000

356.5433

358.1532

71.6306

45

0.929

0.0250

3

20

1.4980

2.8064

891.0000

444.8959

447.7023

89.5405

60

1.105

0.0297

3

20

1.7833

4.3044

888.0000

527.8472

532.1516

106.4303

Xi (mg(ml)

Vaso 10 tiempo (minutos)

Abs

10

0.372

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0099

3

20

0.5951

0.0000

900.0000

178.5154

178.5154

35.7031

0.631

0.0169

3

20

1.0149

0.5951

897.0000

303.4546

304.0497

60.8099

30

0.778

0.0209

3

20

1.2532

1.6099

894.0000

373.4507

375.0606

75.0121

45

0.956

0.0257

3

20

1.5417

2.8631

891.0000

457.8949

460.7581

92.1516

60

1.114

0.0300

3

20

1.7979

4.4049

888.0000

532.1656

536.5705

107.3141

Xi (mg(ml)

Página ​14​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución

Vaso 11 tiempo (minutos)

Abs

10

0.398

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0106

3

20

0.6372

0.0000

900.0000

191.1594

191.1594

38.2319

0.597

0.0160

3

20

0.9598

0.6372

897.0000

286.9752

287.6124

57.5225

30

0.746

0.0200

3

20

1.2013

1.5970

894.0000

357.9925

359.5895

71.9179

45

0.906

0.0243

3

20

1.4607

2.7983

891.0000

433.8226

436.6209

87.3242

60

0.997

0.0268

3

20

1.6082

4.2590

888.0000

476.0260

480.2850

96.0570

Xi (mg(ml)

Vaso 12 tiempo (minutos)

Abs

10

0.383

15

Volumen (ml)

FD

mg de fármaco (Ei)

ΣEi

Volumen del medio (ml)

fármaco disuelto en el vaso (mg)

Di

%Di

0.0102

3

20

0.6129

0.0000

900.0000

183.8648

183.8648

36.7730

0.576

0.0154

3

20

0.9257

0.6129

897.0000

276.7968

277.4096

55.4819

30

0.765

0.0205

3

20

1.2321

1.5386

894.0000

367.1708

368.7094

73.7419

45

0.856

0.0230

3

20

1.3796

2.7707

891.0000

409.7503

412.5210

82.5042

60

1.109

0.0298

3

20

1.7898

4.1504

888.0000

529.7665

533.9169

106.7834

Xi (mg(ml)

Página ​15​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución

A continuación se presenta el gráfico comparativo de los perfiles de disolución del medicamento de referencia y de prueba.

Página ​16​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución

Cálculo del factor de similitud f2 Tiempo (min)

Medicamento de referencia (Flagyl)

Medicamento de prueba (Lamblit)

|R - P|

|R - P|​2

10

26.5514

34.1307

7.5792

57.4448

15

44.3724

53.6798

9.3074

86.6268

30

76.3611

70.3456

6.0155

36.1858

45

94.2768

86.2735

8.0034

64.0539

60

102.3310

101.7718

0.5592

0.3127

Suma

244.3113

f 2 = 50 log

{√

100 1+ 244.3113 4

}

= 55.18

Cálculo disolución Q=85.0%

Finalmente se procederá a realizar la prueba Q. Según la monografía de metronidazol, se determinará cuánto se disolvió de metronidazol al minuto 60, para los primeros 6 vasos, entonces tenemos que:

Página ​17​ de ​28

Práctica No. 3. ​Estudio de disolución aparente de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo metronidazol

Ejercicio de disolución

% Disolución Tiempo 60

Vaso 1 91.4

Vaso 2 90.6

Vaso 3 92.9

Vaso 4 99.8

Vaso 5 99.6

Vaso 6 99.5

Promedio 95.6%

Como se puede observar, en el medicamento de prueba cada unidad no es menor que Q+5% (90.0%), por lo que Lamblit pasa la prueba Q. % Disolución Tiempo

Vaso 1

Vaso 2

Vaso 3

Vaso 4

Vaso 5

Vaso 6

Promedio

60

98.5782

101.4683

90.2964

102.5433

102.3628

102.3518

99.6002

De igual manera como se puede observar, cada unidad del medicamento de referencia Flagyl no es menor que Q+5 (90%), por lo que Flagyl pasa la prueba Q.

Análisis Se elaboraron los perfiles de disolución del medicamento de referencia (Flagyl) y de prueba (Lamblit) a partir del promedio de las 12 determinaciones de disolución como establece la NOM-177-SSA1-2013. Se encontró que ambos medicamentos se clasifican como de ​baja disolución debido a que a los 30 minutos no se encuentra disuelto el 85% del medicamento. Posteriormente, al realizar el cálculo del factor de similitud (f2) se consideró un máximo de 4 valores de tiempo, con base al criterio de la NOM-177-2013, donde al minuto 45 se habían disuelto más del 85% del fármaco en ambos casos (medicamento de referencia y de prueba). De esta manera se obtuvo un valor superior a 50, por lo que se resuelven como medicamentos cuyo perfil de disolución es suficientemente similar. No obstante, este tipo de prueba (prueba B) no corresponde al establecido para Metronidazol (MTZ) ni es suficiente para concluir que el medicamento de prueba (Lamblit), es intercambiable con el medicamento de referencia (Flagyl), por lo que se recomienda realizar una prueba de tipo C para la determinación de bioequivalencia entre estos dos medicamentos (Lamblit y Flagyl). Página ​18​ de ​28

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Ejercicio de disolución

Además observamos que el medicamento tiene un porcentaje de disolución mayor al 90 porciento, superando la especificación de Q=85% lo cual nos indica que la muestra cumple con el porcentaje de principio activo disuelto después de los 60 minutos garantizando que la forma farmacéutica se va a disolver teniendo una buena biodisponibilidad las tabletas de metronidazol.

Conclusiones Se establecieron los perfiles de disolución de ambos medicamentos y con ellos el cálculo del factor de similitud (f2) cuyo valor (55.18) se encuentra dentro del límite establecido por la NOM-177-SSA1-2013, de esta forma se resuelven como similares. Sin embargo, con la información disponible hasta el momento, la intercambiabilidad entre medicamentos (Flagyl y Lamblito) se concluye como: INDETERMINABLE. Se determinó que el medicamento de prueba cumple con la prueba de disolución farmacopeica al tener un porcentaje de Q mayor que Q + 5% (Q=90%).

ANEXO 1: Ejemplo de cálculos. A continuación, se muestra un ejemplo de cálculo para el estudio realizado de disolución aparente entre los productos Flagyl (medicamento de referencia) y Lamblit (medicamento de prueba). Ejemplo de cálculo. Medicamento de referencia Flagyl vaso 1 Primero se realizó una regresión lineal con los valores de la curva de calibración para el medicamento de referencia obteniendo lo siguiente

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b = -0.0008232 m= 0.036296 r=0.99999 Posteriormente, utilizando la ecuación de la linea recta, se despejo x, donde x= concentración ( μ g/mL) y =mx+b

concentración =

y −b m

=

Sustituyendo los valores de los 10 minutos del vaso 1 tenemos que:

concentración =

abs− b m

0.304 + 0.0008992788 0.036089423 mL/μg = 8.1743 μg/mL

Una vez realizado esto para las absorbancias de los 5 tiempos de los 12 vasos analizados, se realizó el cálculo de Ei, lo cual se hizo de la siguiente manera: E i =( X i )(F d)(v) Donde: Ei: Miligramos de principio activo disuelto en el volumen de la muestra tomada al i-ésimo tiempo de muestreo Xi: Concentración del principio activo (mg/mL) al i-ésimo tiempo de muestreo Fd: Factor de disolución de la muestra v: Volumen de la muestra tomada Como en la formula nos piden las unidades de la concentración en mg/mL, se realiza la conversión de unidades.

(

8.1743 μg 1 mL

)(

1 mg 1000 μg

) = 0.0082 mg/mL

Sustituyendo los valores del tiempo 10 del vaso uno del medicamento de referencia (Flagyl) E i =( 0.0082 mg/mL )(20)(3.0 mL) = 0.4905 Posteriormente se realizó la suma de Ei para poder calcular Di, sin embargo es importante mencionar que la suma fue acumulativa como se describe a continuación: a) Tiempo 10 min. Para el tiempo 10 minutos, la suma de Ei es 0.0 mg b) TIempo 15 min. Página ​20​ de ​28

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ΣEi= 0.4905 mg = 0.4905 mg c) Tiempo 30 min. ΣEi= 0.4905 mg + 0.7581 mg = 1.2486 mg d) Tiempo 45 min. ΣEi= 0.4905 mg + 0.7581 mg +1.4315 mg= 2.6800 mg e) Tiempo 60 min. ΣEi= 0.4905 mg + 0.7581 mg +1.4315 mg + 1.5412 mg= 4.2212 mg Posteriormente se realizó el cálculo de Di de la siguiente manera: n−1

Di =( X i )(F d)(v i ) + ∑ E i i=0

Di: Miligramos de principio activo disuelto al i-ésimo tiempo de muestreo Xi: Concentración del principio activo (mg/mL) al i-ésimo tiempo de muestreo Fd: Fasctor de disolución de la muestra Vi: Volumen del medio de disolución Ei: Miligramos de principio activo disuelto en el volumen de la muestra tomada al i-ésimo tiempo de muestreo Utilizando ahora como ejemplo el valor del vaso 1 tiempo 15 minutos tenemos que Sustituyendo los valores tenemos que Di =( 0.0126 mg/mL )(20)(900.0 mL) + 0.4905 mg= 227.1710 mg Una vez obtenidos los valores de Di, calculamos su porcentaje (%Di), utilizando como el 100% los 500 mg indicados en el marbete del medicamento de referencia Flagyl, el cual es 500 mg, los cálculos se realizaron mediante una regla de 3 %Di=

227.1710 mg 500 mg

x100 = 45.43342%

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Una vez obtenidos todos los porcentajes de los 5 tiempos de cada uno de los vasos tanto para el medicamento de referencia como para el medicamento de prueba, se calculo el promedio de los 12 vasos en el minuto 10, 15, 30, 45, 60. Por ejemplo Para el minuto 5 del medicamento de referencia + ...+20.6494+29.6271+26.5514) % Di(5 min) = 29.4276+ 30.1259+29.4276+26.6346+30.5249 = 25.5514% 12 Esto se realizó para los 5 tiempos tanto para el medicamento de referencia, como el medicamento de prueba, teniendo finalmente los siguientes promedios.

Tiempo (min)

Medicamento de referencia (Flagyl)

Medicamento de prueba (Lamblit)

10

26.5514

34.1307

15

44.3724

53.6798

30

76.3611

70.3456

45

94.2768

86.2735

60

102.3310

101.7718

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Finalmente, para calcular f2, se cálculo la diferencia entre los % Di del medicamento de referencia y el medicamento de prueba en el mismo tiempo, tomando esta diferencia como valor absoluto. La diferencia obtenida se elevó al cuadrado como se describe en la siguiente tabla.

Tiempo (min)

Medicamento de referencia (Flagyl)

Medicamento de prueba (Lamblit)

|R - P|

|R - P|​2

10

26.5514

34.1307

7.5792

57.4448

15

44.3724

53.6798

9.3074

86.6268

30

76.3611

70.3456

6.0155

36.1858

45

94.2768

86.2735

8.0034

64.0539

60

102.3310

101.7718

0.5592

0.3127

Para el cálculo de f2, se revisaron los valores de %Di en la tabla del medicamento de referencia, y se buscó aquel tiempo en donde se haya alcanzado el 85% de disolución. Como se observa en la tabla, a los 45 minutos ya se tenía un 94.2768% disuelto, por lo que solo se sumaron los cuadrados de las diferencias hasta el minuto 45, omitiendo el minuto 60.

Tiempo (min)

Medicamento de referencia (Flagyl)

Medicamento de prueba (Lamblit)

|R - P|

|R - P|​2

10

26.5514

34.1307

7.5792

57.4448

15

44.3724

53.6798

9.3074

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Ejercicio de disolución

30

76.3611

70.3456

6.0155

36.1858

45

94.2768

86.2735

8.0034

64.0539

60

102.3310

101.7718

0.5592 Suma

Finalmente se calcul+o f2 con la siguiente formula:

f 2 = 50 log Sustituyendo los valores tenemos que :

f 2 = 50 log

{√

{√

100 1+ 1n ∑(Rt−P t)

100 1+ 244.3113 4

}

2

244.3113

}

= 55.18

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Ejemplo de cálculos para determinar Q (muestra): Vaso 1. 1.012 ( 1.098 )(

11 mg SRef M ET 100 mL

10 mL 900 mL 100 mL )( 100 mL )( 500 mg M T A M ET )( 2 mL ) x 100 = 91.4%

Vaso 2: 1.005 ( 1.098 )(

11 mg SRef M ET 100 mL

10 mL 900 mL 100 mL )( 100 mL )( 500 mg M T A M ET )( 2 mL ) x 100 = 90.6%

Vaso 3: 1.03 ( 1.098 )(

11 mg SRef M ET 100 mL

10 mL 900 mL 100 mL )( 100 mL )( 500 mg M T A M ET )( 2 mL ) x 100 = 92.9%

Vaso 4: 1.107 ( 1.098 )(

11 mg SRef M ET 100 mL

10 mL 900 mL 100 mL )( 100 mL )( 500 mg M T A M ET )( 2 mL ) x 100 = 99.8%

Vaso 5: 1.105 ( 1.098 )(

11 mg SRef M ET 100 mL

10 mL 900 mL 100 mL )( 100 mL )( 500 mg M T A M ET )( 2 mL ) x 100 = 99.6%

Vaso 6: 1.103 ( 1.098 )(

11 mg SRef M ET 100 mL

10 mL 900 mL 100 mL )( 100 mL )( 500 mg M T A M ET )( 2 mL ) x 100 = 99.5%

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Anexo III: Métodos para la comparación de perfiles de disolución Procedimiento de región de certeza multivariado independiente de modelo. En algunas casas, cuando la variación en una corrida es más del 15% de CV, es mejor realizar un procedimiento independiente de modelo multivariado para la comparación de perfiles de disolución. Los pasos de este método son: a) Se determina los límites de similitud en términos de distancia estadística multivariada (MSD) en base a diferencias en disolución entre las corridas, en relación a las corridas del medicamento de referencia. b) Calcular la MSD entre las diluciones realizadas para el medicamento de prueba y el medicamento de referencia medias. c) Calcular el intervalo de certeza del 90 % de la verdadera MSD entre las corridas del medicamento de prueba y de referencia. d) Comparar el límite superior del intervalo de certeza con el límite de similitud. Se considerará que la corrida del medicamento de prueba es similar a la corrida del medicamento de referencia, si el límite superior del intervalo de certeza es igual o menor al límite de similitud. En casos donde la variación dentro de la tanda es más del 15% de coeficiente variación (CV), conviene más un procedimiento independiente de modelo multivariado para la comparación de los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes pasos: 1. Determinar los límites de similitud en términos de la distancia estadística multivariada (DEM) en base a diferencias en disolución entre las tandas en relación a las tandas de referencia (aprobadas por patrón). 2. Calcular la distancia estadística multivariada (DEM) entre las disoluciones de prueba y referencia medias. 3. Calcular el intervalo de certeza del 90% de la verdadera distancia estadística multivariada (DEM) entre las tandas de prueba y referencia. 4. Comparar el límite superior del intervalo de certeza con el límite de similitud. Se considera que la tanda de prueba es similar a la tanda de referencia si el límite superior del intervalo de certeza es igual a o menor al límite de similitud. Página ​26​ de ​28

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Métodos estadísticos basados en ANOVA. Para la comparación de los perfiles de disolución se puede realizar un ANOVA,bifactorial (de dos factores), donde se considerará el % disuelto como variable aleatoria y la formulación yel tiempo como variables de clase (factores). Calculando estos parámetros se puede plantear una hipótesis nula y alterna, donde la nula indica que existe similitud entre los perfiles de disolución y la alterna, que los perfiles de disolución son diferentes. Factor de diferencia f1 Los factores de similitud y el de diferencia se podrían definir como unos cálculos matemáticos que permiten determinar el grado de concordancia o disparidad obtenido en los perfiles de disolución de dos formulaciones diferentes obtenidos en las mismas condiciones. El factor de diferencia (f1) es aceptable entre 0 y 15, siendo 0 la ideal. Lo cual indica que prácticamente no hay diferencia entre las formulaciones. El factor de diferencia (f1) calcula la diferencia porcentual entre las dos curvas en cada punto temporal, y es una medida del error relativo entre las dos curvas. Se calcula mediante la fórmula:

Donde n es el número de puntos temporales, Rt es el valor de disolución de la tanda de referencia (anterior al cambio) en el tiempo t, y Tt es el valor de disolución de la tanda de prueba (posterior al cambio) en el tiempo t.

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Referencias: ● Ruiz Esperanza. (s/año). ​El principio de Transitividad. Métodos para comparar perfiles de disolución. ​Repositorio de la Universidad Nacional de la Plata. p. 153. Recuperado el dia 16 de noviembre de 2020. URL: http://sedici.unlp.edu.ar/bitstream/handle/10915/2715/5_-_Principio_de_transitividad._M%C3%A9todos_para_com parar_perfiles_de_disoluci%C3%B3n.pdf?sequence=11 ● FDA. (2020). Guía para la Industria: Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidad de limeración inmediata. Consultado el dia 16 de noviembre del 2020. URL: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/guia-para-la-industria-prueba ● DETERMINACION DE LA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA IN VITRO DE TABLETAS DE ATENOLOL DISPENSADAS EN EL HOSPITAL NACIONAL Rosales Norbis Salvador Solano Melarajunio 2008 http://ri.ues.edu.sv/id/eprint/3124/1/16100286.pdf​ Consultado el 15 de nov 2020 ● ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA IN VITRO DE FORMULACIONES GENÉRICAS Laura Redondo Flórez 30 de junio de 2015 ​http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/LAURA%20REDONDO%20FLOREZ.pdf Consultado el 15 de nov 2020

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