Efectos Pleiotrópicos de Las Estatinas

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 775-782

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Efecto fectos s pl ple eiotr otrópi ópic cos de las estati tatinas nas Sigri igrid d Mennicke Mennickent nt C1a, Marisol Bravo D1b, Carlos Calvo M2c, Marcia Avello L1a.

Pleiotropic effects of statins  Results of of n numer umerous ous epidemi epidemiolo ologi gi c studie studi es indi i ndi cate that ele elevate vated  d   s  se eru rum m cho cholest leste er ol, es especially cially the LDL fracti fracti on, is i s a majo majorr cause cause of cco or onary heart heart diseas disease e ( CHD CH D ) . Epidemiologic and angiographic evidence from primary and secondary prevention studies involving several HMG-CoA reductase inhibitors (statins) indicate that decreasing elevated   s  se eru rum m cho choles lester ol co concentrat ncentratii on (s ( specifi cally cally,, LDL-cho LDL-chole lest ste er ol) can reduce reduce the i ncidence ncidence of CHD and/or progression of atherosclerosis and results in a decrease in associated morbidity and  morr tality. mo tali ty. I t has be been estimated stimated that each each 1% r eduction ducti on in i n LD LDL-chole L-choleste sterr ol concentr concentrati ation on may  result in a 1% decrease in the incidence of CHD. Furthermore, an analysis of pooled data from  pr  pr i mar mar y and seco secondary ndary pr evention vention studies studies found found that tr tr eat atme ment nt wi th a stat statii n for for a median median duration of 5.4 years was associated with a 31% and 21% reduction in the risk of major  coronar cor onaryy eve events and an d total total mor mor tality, tali ty, r esp spe ective cti vely. ly. Thi s p pape aperr de deals als with wi th the pharmaco phar macology logy of   s  sttat atii ns, sp specially cially with the plei lei otr opi c effect ffectss of tthe hesse drugs (Rev (Rev Méd Méd Chile 2008; 136: 775-82) . ( K ey wor wor ds: Coronary disease; Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors; Intracellular   s  sii gnaling pep pepti des des and pr otei ns) R ecib ecib id o el 19 d e ab a b ril, 20 2007 07. . A cep tad ado o el 27 d e ju lio , 2007 20 07. . 1D epar ep art tam ent en to d de e Far Farm m acia, Facu Facul ltad d e Farm Farm acia, U ni niver vers sid ad de d e C on cepci cep ció n, C o n cepcep ció n , C h ile. 2D epar ep art tam en ent to de B io qu ím ica C lín ica e In In m u no log ogí ía, Facul Facu ltad de Farm Farm acia, U n iver vers sid ad de C o nce ncep p ció n, C on cep cepci ción , C h ile. aQ u ím ico F Far arm m acéu tico, co , M agí agíst ster en C ien enci cias Farm acéut acéu ticas b Q uím uím ico Far Farm m acéutico cB ioq uím uím ico, Ph D

ctu alm en te la en ferm ed ad ateroscleróti erótica ha ha

son son el d esarro llo d e v vascu ascu lo p atí atías p peri eriféricas cas y

sid o red edef efi in id a com co m o u n a en fer erm m ed edad ad in flam ato ria cr cró ó n ica en la qu q u e, ad adem em ás d el d ep ó sito d e líp id o s, se p ro d u cen o tras ano an o m alías qu e van v an d esde esd e la d isfu n ció n d e la cé cél lu la en d o tel eli ial h asta la fo rm ació n d e la p laca y, y , sob re to to d o , la p ér érd d id a d e la est e stab ilid ad d e ésta, co con n d icio n an d o , al fin , el d esarro llo d e u n sín d ro m e cor co ro n ar ari io agu d o . O tras co com m p licacio n es de d e la en enf fer erm m ed edad ad ater ero o escler eró ó tica

accid en tes ce cer reb ro vascul vascular ares. es. E xist xisten cad a v vez ez m ayo ay o res ev evi id en cias sob re la e est strech ech a in terrelaci elació ón en tre lo s sistem as h hem em o státi ático e in flam ato ato rio . E n la act actu u alid ad, ad , se cu en ta co con n elem en to s suf suficien tes p ara i id d en tificar car a l lo os p pac aci ien tes d de e riesgo , así com co m o m ejo res tratam atam ien to s tant an to p ara ara p reve even n ció n p rim ari aria co com m o secu ecun n d ari aria d e la en fererm edad isqu ém ica. ca. La p reven evenci ció n p rim ari aria se b basa asa en redu ed u cir el co col lestero ero l p o r m edi ed io d e cam b io s en el estilo d e vid a, com co m o p o r ejem p lo aum au m ent en tar la a act ctivid ad física y llevar ev ar u un n a d ieta eta b aja en grasas satu radas ad as y grasas in satu radas ad as trans. an s. Sin em b argo argo , en o tras p pers erso o n as es nece n ecesar sario u n tratam ient en to farm arm aco acol ló gico, co , b asad asado o

A

Correspondencia a: Sigr gri id M enn en n icken t C . D epar ep art tam ent en to d e Farm acia, Facu Facul ltad d e F Far arm m acia, U n iver versi sid ad d e C o n cep cepció n , C asilla 23 237, 7, C o n cep ció n C h ile. Fo n o : 56 56-4141 -22 2204 0452 523. 3. Fax: Fax : 56-4156-41-2207 2207086. 086. E m ail: sm enn en n ick@ u d ec.cl

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p rin cip alm en te en en la adm ad m in istració n d e in h ib id o res d e la H M G -C o A red edu u ctas asa a o es est tatin as1,2. Las estatin as han ha n d em o strad ado o ser ef efi icaces cace s en reducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares, vascu ascu lo p at atí ías p eriférica cas s y o tras vascu lo p at atí ías, tan to en p acien tes con co n cifras elev evad adas as de de co lesterol LD L co com m o en aq aqu u ello s q u e pr p resentan esentan n iveles «n o rm ales o b ajo s», p er ero o con riesgo au aum m en ent tad ado o . E n ge gen n er eral al, las est estati atin as di d ism in u yen el co col lestero l to tal y el e l LD L 3-13 y aum entan entan la con con centración de H D L . A ctu alm ent en te exi e xisten seis de esto s fár árm m acos aco s en C h ile: lo vasta astatin a, sim vasta astatin a, pr pravasta astatin a, flu vastat ati in a, ato rvastati atin a y ro su suv vastat ati in a. Lo s tres pr p rim ero s son d e or o rigen ge n n atu ral, p ro d u cid o s p o r el h o n go  Aspe  Asp er gill gi llus us terr eus y lo s re restan tes son son sin tético cos s4-6. C erivastati atin a tam b ién es un un a est estat ati in a sin tética ca, , p er ero o fu e retirad ada a d el m ercad ercado o far arm m acéut acéu tico en 2001 200 1 d ebi eb id o a nu n u m ero ero so s caso caso s de rab abd d o m io lisis fatal14. E n la Fi F igu ra 1 se ob o b serva servan n las estru ctu ras q u ím icas d e las est estat ati in as ex existen tes en e n C h ile15.

M

E C A N IS ISM O S D E  ACCI ACCIÓ Ó N  D E  LA S ESTATIN A S

A unque inicialm ent en te las estatinas se se introdujeron co com mo fárm acos aco s para para di dism inuir el co col lesterol erol, éstas po poseen seen m últip les actividad ades es aterop erop rotec ect toras indep en end dien ent tes de líp idos,tales com co m o:m ejorar la disfunción en end dotelial,

inhibir la inflam aci ación vascu ascul lar, inhibir la trom bosis y dism inuir el estrés o ox xidativo. vo . Estas acc acci iones se co con n oce cen n co com mo “ efectos pl pleiotróp icos” co s”de las e est statinas. Por lo tan ant to,los efect ectos b ben enef efi iciosos sos d de ee est stos fárm acos aco s no no sólo se ob o bservan van en p acient en tes h hi ip erlip idém icos, cos, sino 4-9,11,16-19 tam bién en no n orm olip idém icos .

 Aumento de los  Aumento los r ece cep pto torr es hep hepát átii co coss para e ell co coles lesterol-LDL.  Las est estatin as in d u cen u n aum au m ent en to en la ex exp p resió n d e lo s recep to res h hep ep áticos co s p ara ara LD L (lip o p ro teín a d de e b baj aja d den en sid ad) ad ), aum au m ent en tand an d o d e esta fo fo rm a el e l clearance de  de co col lesterol-LD L. A d em ás, d ism in u yen ye n lo s n ni ivel ve les san sangu gu ín eo s d de et tr riglicéri cér id o s y aum au m ent en tan lo s d e co col lestero ero l-H D L ( (H HDL = lip o p ro teín eín a de d e al alt ta d den en sid ad ). Lo Los s paci p acien tes co n h ip erco ercol lesterolem ia fam iliar p resen tan can cant tid ades ad es de def ficien tes de recep to res LD L y ti tien enen en n iveles excesivos vo s de A p o B -100 100, , d ebi eb id o a u n a in cap aci acid ad d e u n ir, in tern ernal alizar zar, d egr eg radar ad ar y 4regu lar la sín tesis in trace acelu lar d de el co lestero l 6.

Inhibición de la HMG-CoA reductasa.  La ß -h i-

d ro xim etilglu tari aril coen co enzi zim a A (H M G -C o A ) redu ed u ctasa cat catali aliza la e et tap a l li im itan te en la sín tesis d de el co col lestero ero l, u n a d deaci eacilació n d e la H M G -C o A a C o A 3-14,16-18 y m evalo n ato . Las estatin as p po o seen u n a estru ctu ra q qu u ím ica p ar areci ecid a a la H M G e in h ib en en fo rm a com p etitiva

Figu ra 1. 1 . E stru ctu ras qu q u ím icas de de l las as estatin as d di ispo sp o n ib les e en n C h ile.

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EFECTO EFECTOS S PLEIO PLEIOTRÓ TRÓPIC PICO O S DE LAS E EST STATIN ATINAS AS - S Mennickent et al

y rever revers sib le la H M G -C o A red edu u ctas asa a un u n ién énd d o se al 3-20 sitio act cti ivo d e ésta . La fu erte u n ió n d e las estatin as a la H M G -C o A red edu u ctas asa a se deb d ebe e a la la gran gran cant can tid ad d e in teraccio n es tip o V an d er W aals aals en tre am bas. bas. E xisten p eq u eñ eñas as di d ifer eren enci cias en las fo rm as de de u n ió n d e las las di d ive ver rsas estat ati in as, p resen esen tan d o la at ato o rva vast stat ati in a y la ro su suva vast stat ati in a, co com m p u esto s sin tético cos s, el m ayo r n ú m er ero o d e in in ter eracci accio n es con co n la H M G -C oA reductas asa. a. Las estatin as se un u n en a la H M G -C o A red edu u ctas asa a d e lo s m am ífero ero s en con centr centracio n es nanom nan om o lares, lo gran grand d o u n ef efect ectivo d espl esp lazam ien ent to d el sustrato n atu ral, la H M G -C o A , la cu al se u n e en con cent cen tracio n es m icr cro o m o lar ares es16. La Las s estati atin as di d ism in u yen la sín tesis de del co col lestero l y ot o tro s n an ano o esteroid es isop ren o id es qu qu e se o rigin an del d el m evalo n ato y q u e so so n com co m p ue ues stos in term ed iario s en la sín tesis en d ó gen a del d el co col lesterol ro l, co m o el farn rne esilp iro fo sfato , el geran il-geran ilp iro fo sfat ato o y la la u b iq u in o n a (Figu ra 2) 2 ). E sto s

n as están in vol vo lu crad cradas as en lo s m ecan ecani ism o s d e regu eg u laci ació ó n d e la t tr ran sdu sdu cció n d e señ señal al, p ro liferació n d e las cél célu las d del el m ú scul scu lo liso vascu va scul lar, ar, ap o p to sis y regu eg u lació n d e la activid vid ad vascul vascular ar d de e 14,21-28 la N A D (P)H P)H ox oxi idasa . Las Las estatin as in h ib en tant an to la isop sop ren ilaci ació n d e R as com o de d e Rh Rho, o, llevando a a acum cum ulaci ación de am bos bo s co com m p u esto s,en su f fo o rm a in activa, en el cito p lasm a. D ebido ebido a qu e R ho es el bl blanco anco m ás im p ort ortant ante e en la g geran erani ilgeran erani ilaci ació ó n , la in h ib ició n d e R h o y de R ho -kinasa es un o de los los m ecani ecanis sm os qu que e exp lican can lo s ef efe ecto cto s p pl leio tró p ico s d de e las e est stati atin as 16,21-22 en la p ared ared vascul vascu lar . Los Lo s efect ecto s h hi ip o col co lestero ero lém icos co s d de e estatin as resultan d e la in h ib ició n d e la H M G -C o A redu ed u ctasa asa h ep ática,m ient en tras q qu u e lo s efecto s in d ep end en d ient en tes d de e col co lesterol se p pu u eden ed en ejercer en to d o tip o d e cé cél lu las.

co com m p u esto s actú an com o im p o rtan ant tes enl en laces lip íd icos co s para para la isop sop ren ilació n d e d iversas ersas pr p ro teín as, com o la sub sub un idad G G G de p rot oteí eínas G heter heterot otr rim éricas, lám in as nu n u clea ear res y p ro teín as par p areci ecid d as a R as as, , tales co co m o R h o , R ab, R ac, R a o R ap ap. . E n la iso sop p ren ilació ació n las pr p ro teí eín n as ligan d o so son n p eq u eñ as gu ano an o sin a tr trifo sfat ato o (G T P ). E stas pr p ro teí-

Restauración de la función endotelial. El  E l en d o telio

PLEI EIO TRÓ PICO S D E  LA S EST ESTATI ATIN N AS E FE C T O S  PL

vascular actú a com o u n im p o rtant an te ó ór rgan o aut au to crin o y p aracr aracri in o regu eg u land an d o la co con n tracció n d e la p ared ared vascu vascul lar y su com co m p o sició n celu lar.La h ip ercolesterolem ia d eterio ra la f fu u n ció n en d o telial y la d isfu n ció n en end d o telial es un u n a d e las p pr rim eras eras m ani an ifestacio n es d de e atero ero esclero ero sis, p ro d u ciénd én d o se au aun n en ausen au senci cia d de e

c-LDL Acetil-CoA

HMG-CoA HMG-CoA -Reductasa

Estatinas Mevalonato

Isoprenoides

Esasoleno Lanosterol Colesterol

Farnesyl-pirofosfato (PP) Farnesyl-pirofosfato Geranylgeranyl-PP

Estatinas

Fenilación

Proteínas G, Ras, Rho, Rab

eNOS

Fi Figu gu ra 2. C ascad ascada a del d el m eval ev alo n ato y acci acció ó n d e las estatin as.

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ev evi id en enci cia angi an gio gráfica de de enf en fer erm m ed edad ad. . U n a caract característica im p o rtant an te d e la d di isfu n ció n en d o telial es un u na alterac aci ió n en la sín tesis, lib erac aci ió n y ac act tivid ad d el ó xid o n ítrico (N O ) en end d o telial. N o rm alm en ent te, el N O end en d o telial in h ib e el e l p ro ceso ater ero o gé gén n ico co com m o p or ejem p lo ,estim u lan and d o la relajació n va vascu scul lar,in h ib ien d o la ag agreg egac aci ió n p laq aqu u etaria, la p ro liferació n d e la m u scul sculatu ra lisa vascu vascul lar y las in teraccio n es en e n tre lo s 16 leu co coci cito s y el en d o telio . La in activa vaci ció n d e N O p o r el ani an ió n su p eró eró xid o (O 2 ) lim ita la b io d isp spo o n ib ilid ad d el N O y llev eva a a to leranci eran cia al aln itrato ,va vaso soco con n s16,28-32 tricc cci ió n e h ip erten sió n . Las estatin as m ejo ran la d isfu n ció n en d o telial m edi ed iant an te un u n a di dism in u ció n d e lo s n iveles san angu guí ín eo eos s d e col co lester ero o l y m ed edi ian ant te un u n au aum m en ent to en la sín tesis end en d o teliald e N O ,estim u lan and do y r reg egu u lan and d o la acció n 16,33-34 d e la N O sin tasa asa end en d o telial(eN O S)  (Figu ra 3 3) ).

an ang gio ten sin a II II y e en n d o telin a-1 a-1 y aum au m en tar la 10,11,13,28-32 sín tesis vascu vascul lar d de e ó xid o n ítrico . E stas accio n es se e exp xp lican m ed iant an te lo s s si igu ien ent tes m ecanism o s: 1. Re Reducción ducción de los los lílí pi do doss d de el p plas lasma ma.. La hi h ip erco ercol lesterol erolem ia y la h hi ip ertriglicer ceridem ia in cre crem entan la ge gen neraci eració n de E ER R O s en el sistem a va vasc scu ular. Las estatin as r red edu ucen cen lo s ni nivel veles del d el col co lestero erol lLD L en el p lasm a, in cluso en p acient en tes con no rm olip id em ia. Esta di d ism inu ción delcol co lestero ly los triglicér cérido s en el p lasm a lim ita la ca can ntid ad d e su sust strato s LUMEN VASCULAR L-Arginina

eNOS

L-Arginina

CÉLULA ENDOTELIAL

Citrulina

NO

Disminución del estrés oxidativo. E  El l estrés ox o xidat ati ivo

ESPACIO EXTRACELULAR

se pr produ ce cuan cu and d o la pr p rodu cción de especi esp ecies reactivas del del oxíge gen n o (ER O s) ex exced cede e la capaci cap acidad an ant tio xi24

d ant ante enzi en zim ática y nano nan oenzi en zim ática end endó ógenas gen as . Los Lo s ácid o s graso graso s po liin satu rad ado o s (P U FA S) co con nteni en id o s en p lasm a son son sensi sensib les a la oxi o xid ació n m ed edi iada p o r E R O s (Figu gur ra 4) 4). . E ste pr p ro ceso ceso con du ce a la trans an sfo rm ació n d e LD L nat n ativo (LD Ln Ln) ) a LD L oxi ox idad o o m od ificado (ox oxLD LD L) L). . Los oxLD Ls no se u n en a lo s recep ecep to res de LD Ln Ln, , sin o a lo s recep ecep to res sca  scave venge nger  r   en e n m o n o cito s/m acró acró fago s, en end d o telio y célu las vascul vasculares ares del d el m ú sculo liso , d an and do por resul esu ltad ado o la a acu cum m u lació n y l la af fo o rm ació n in tracel acelu lar d e las célu célu las de d e espu esp u m a, sello d e co col lester ero o l en 16-18 lesio n es atero ateroscl sclerót eróticas cas tem p ran as . Las o xLD xL D Ls son cito tó xicas par p ara a las célu célu las va vascu scul lares y d et eteri erio ran la fu n ció n en d o tel eli ial. E l ef efect ecto p ro ap o p tó tico d e oxL o xLD D L pu p u ed ede e desest d esestab abi ilizar las p lacas aca s ateroscl erosclerót eróticas, co con n d u cien d o a tro m b o sis in travascu avascul lar y a co com m p licacio n es isqu ém icas agud agu d as. A sí, se espe esper ra qu q u e lo s agen tes qu qu e in h ib en la o xid ació n d e LD L ten ten ga gan n caract características at atero erop p ro tec ect to ras. E l estrés o xid at ati ivo tam b ién d esem p eñ eña a un u n p ap apel el im p o rtan ant te en o tras p ato lo gías cardi card io va vascu scul lares tales co co m o h ip erten sió n arterial, rem o d elació n e hi h ip ertro fia del d el m io card card io y par p aro o 14,21,28-35 cardí card íaco . E n tre lo lo s efe efect cto o s ant an tio xid an tes de de las las est estat ati in as se encu en cuen en tran la m o d u lació n d el estrés oxi oxid d ativo , ad adem em ás de red edu u cir la gen g ener eraci ació n d e especi esp ecies reactivas d el o xíge gen n o p o r N A D (P )H o xid as asa a vasvascu cul lar ar, , an tag ago o n izar lo s efec efect to s pr p ro o xid an tes de de

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NO

CÉLULA MUSCULAR VASCULAR

Figu ra 3 3. . A cció n d e las estatin as sob re la f fu u n ció n en d o telial.

Peroxidación lipídica iniciada por el radical (R •) PUFA      

LH + R•  L• + O2 LH + LOO• LH

L• + RH LOO• L• + LOOH

LOOH + Men+ 

LO• + Me(n-1)+

LOOH + Me(n-1)+

LOO• + Men+

(1) (2) (3) (4)

Figu ra 4 4. . (1) Fase Fase de d e in iciació ació n d e la pero p erox xid ació ació n • lip íd ica p ro vo cad a p o r el rad adi ical (R ), (2) Et E tap a d e p ro p agació n : el o xígen o m o lecul ecu lar reaccio n a con co n el radi ad ical carb carb o n ilo y fo fo rm a ráp ráp id am en te el e l radi ad ical • lip o p er eró ó xid o (LO O ). E ste p u ed e ab strae aer r u n h id ró ge gen n o d e ot o tro áci á cid o gr g raso p o liin satu rad ado o (PU FA ), anál an álo go a (1), (1), (3) Est Esta rea reacci cció n term in a la p ro p ag agaació n fo rm án ánd d o se el p ro d u cto est e stab abl le de d e la per p ero o xi xid d ació n el h id ro p er eró ó xi xid d o lip íd ico (LO O H ), p er ero o im p lica la p po o sibl ble e conv co nver ers sión d e num n um er erosos osos PU FAs FA s en h id ro p er eró ó xi xid d o s, (4) En p resenci esen cia de d e m et etal ales de de trans an sició n (LO O H ) pued pu ede e gen er erar ar radi ad icales capaces cap aces d e rein iciar la lip o p ero xid ac aci ió n lip íd ica p o r el ciclo red edo o x d e est e sto s io n es m etálico cos. s.

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EFECTO EFECTOS S PLEIO PLEIOTRÓ TRÓPIC PICO O S DE LAS E EST STATIN ATINAS AS - S Mennickent et al

dispo nibles par para a el p roceso de per p ero oxidació n lip íd ica. Este m ecan ecani ism o n o es espec especí ífico de las estatinas y se ob o bserva despu esp ués del d eltratam ien ent to co con n otros fár árm m acos aco s h hi ip olip em ian ant tes tales com co m o co col lestiram in a y fibratos.Por acel aceleración d el catab abo olism o de la LD L del d el p lasm a, las estatinas acor aco rtan el p er erí ío do de circul culación y red edu u cen el tiem p o du ran ant te el el cu cual al las lip o p roteínas pu pued eden en ser oxidadas ad as. . R edu ed u cen la cant cantidad d e LD L den d ens sas y p equ eq ueñas eñ as ci circulant antes, q ue son m ás pro prop en ens sas a 13,14,28-35 suf su frir ox oxidac aci ión .  2. Pr opi eda dade dess d dii r ect ctas as d de e cap captur ura a de EROs EROs..  D iver ve rsos estu d io s h an d em o strad o q u e las estatin as red edu u cen la oxi o xid ació n d e LD L aislad ado o in vitro. A u n q u e to to d as las estatin as par p arece ecen n poseer see r esta a acci cció n farm aco ló gica, se d iferenci eren cian n o tab abl lem en ent te en e n su p o ten enci cia an tio xi xid d an ant te. La m ay ayo o ría d e las estat ati in as sin tét éti icas dem d em u estran p o ten enci cial d e capt cap tu ra de E R O s so lam en ent te a con co n cen tracio n es rel relev evan ant tes (> (> 40 m g/dí g/d ía). Sin em b argo argo , las de d e o rigen n at atu u ral (sim va vast statin a, p ravast av astati atin a y lo vastat ati in a) tien en la cap ca p ac aci id ad d e cap tar E R O s a baj b ajas co con n cent cen tracio n es (20 m g/día), a), com o las q u e p u ed eden en en encon con trar ars se en la san gre d e p acien acien tes trat atad ad o s con co n estat ati in as. E l efecto an ant tio xid an te d e la fl flu vastat ati in a es es in dep end iente ente de d e la inh ibición d e H M G -C O A redu ed u ctasa, asa, ya qu q u e se ob o b ser erva va en en u n sistem a in vitro lib re d e cé cél lu la. La flu vastat astati in a u tiliza zad d a en en clín ica es un u n a m ezcla racém racém ica de d e d o s enan enant tió m eros: 3R , 5S y 3S 3S, , 5R . Só Sól lo el p rim ero tien e efecto signi gn ificativo so b re la H M G -C O A red edu u ctasa, p ero ero am b o s in h ib en eq equ u ip o ten ent tem en ent te la o xid ació n d e LD L. E l ef efect ecto o in h ib ito rio d e la flu vastatin a en la oxi o xid ació n d e LD L pu p u ed ede e resul esu ltar de su u n ió n a la cap capa a del d el fo sfo líp id o d e la part p artícu cul la de d e lip o p ro teín a y p reven ir la di d ifu sió n 10-14,28-35 d e rad adi ica cal les lib res al al ce cen n tro d el líp id o .  3. Efe Efect cto o sobr e las las célul células as i nflam nflamat ato ori as as.. Lo Los s fago cito s so n fu en ent te im p o rtan ant te de d e ER E R O s q u e son generados gener ados po r N A D (P) P)H H oxidasa dasa de la m em b rana an a cel ce lu lar en respu esp u esta a cito q u in as pr p ro in flam at ato o rias. E l estím u lo sob re N A D (P )H o xid as asa a gen g ener era a gr g ran and d es canti cantid ad ades es de d e an a n ió n su p er eró ó xid o (O 2 ) lib erado erad o al esp acio acio ex ext tracel ace lu lar d o n d e es con co n ve ver rtid o a ot o tro E R O s,in clu ye yen ndo p er eró ó xid o de hi hid d róg en eno o (H 2O 2)  e h ip o clo rito . La Las s estat estati in as d ism in u yen la ac act tivid ad d e N A D (P )H o xid as asa, a, inh ib ien end d o la gerageran ilgeran erani ilació ació n d e la p ro teí eín n a R ac, p ro teí eín na d e

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la f fam am ilia d de e reg regu u lad o res d de e v ví ías de d e señ alizació n q u e u n en lo s estím u lo s ext extr race acel lu lares ares o in trace acel lu lares al en sam b laje y o rgan izac zaci ió n d e la a act cti in a d el cito esqu sq u eleto eto . A d em ás d e actu ar d irectam ent en te en lo s fago ag o cito s, las estatin as e ej jercen ce n efecto cto s an ant tiin flam ato ato rio s gen ge n erales, es d deci ecir, aten ú an la p ro d u cció n d e cito q u in as in flam ato ato rias, d e la p ro teín a C react acti13,14,28-35 va, y de d e las m o lécul écu las de a ad d h esió n .

4. I nhibició nhibición n de la NAD( P)H oxi da dassa vvas ascul cular ar.. To d o s lo s tip o s de célu célu las co con n ten id as en la p ared ared d el vaso vaso sang san gu ín eo , cél célu u las en d o teliales, célu cél u las d del el m ú scul sculo o liso y en vo ltu ra e ext xterna erna d e lo s fib ro b lasto s,exp ex p resan N A D (P )H o xid xid asa, la cual cu al es un a fu ent en te p rin cip al d e E ER RO s a n ni ivel ve l vascu va scul lar y se d di iferen erenci cia d de e la la e en n zim a f fag ago o citaria en q u e p pr ro d u ce y lib era era an ani ió n sup eró eró xid xid o con tin u am ent en te en p equ eq u eñas eñ as cant canti id ades. Las Las estati atin as r red ed u cen cen la e ex xp resió n y la a act ctivid vid ad vascul vas cular d e la N A D (P )H o xid asa asa y la pr p ro d u cció n d e an ió n sup eró eró xid o a n ni ivel vel vascu vascul lar, esp eci espec ialm en te si el n ivel ve l b asal d e la act activid vid ad en zim ática se eleva, ev a, p o r ejem p lo en h ip erlip id em ia, d iab etes,ate atero sclero sis e h hi ip erten sió n arte10-14,21,28-35 rial d ep end en d ient en tes d e E ER RO s .  5. Efect cto o sso obre lla a sse eñal ñalizac izació ión n de ang angio iottensina. nsina. La ang an giotensi en sin a II actú a sob re rece ecep p tores A T 1, estim u la la actividad de N A D (P )H o xidasa asa y la p rod ucción de an ani ió n su p eró eró xid o,tant an to en célu las vascul vascu lares ares co com m o en fago ago cito s. D iver versos estudios sugi sug ieren eren qu e las estatinas d di ism inuyen yen la p pr rodu cción d e ani anión sup eró eróxido m edi ed iant ante atenu en uación de la ac act tividad del sistem a r ren eni ina-an a-ang giotensi en sin a. La fl flu vast va statin a r red ed u ce la ac act tivid ad d e la e en n zim a con co n ver ve rtid o ra d e a an n gio gio tensi en sin a (EC A ) en la ao rta. E ste e ef fect ecto o se pu p u ed e a at trib u ir a la red redu u cció n d e lo s líp id o s d el p lasm a, p o rq u e la hi h ip erco ercol lesteroerolem ia au m en ta la E EC C A vascu vascul lar y la flu vast vastatin a n o rm aliza e el l col co lesterol d el p lasm a. P o r lo tan to , las e est stati atin as in h ib en la g ge en eraci ació n d e E R O s in d u cid a p o r angi an gio o ten sin a I II I, p o r las cél célu las va vascu scul lares y p po o r lo s fago ag o cito s, m ed ian te d ism in u ció n d el recep to r d e l la a EC EC A y de angi an gio o ten sin a (AT 1). E ste e ef fecto ecto se o ob b serva serva n o só lo en h ip erl erlip id em ia, sin o tam b ién en con co n d i14,21 cion es de n o rm o lip id em ia . 6. Efe Efect cto o so sob br e e-NOS. El N O p rod ucido en b ajas can tid ad es fisio ló gicas p po o r la e en n zim a ó óx xid o n ítrico sin tasa e en n d o telial (e-N O S) en cél cé lu las en d o teli eliales, cap ta e el l ió n sup sup eró eróx xid o y o tras

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ER O s y así así p ued e ser ser cons con siderado derado com o u n an ant tio xid an ant te. A d em ás ás, , in h ib icio n es de de N O , N A D (P )H o xid as asa, a, xan tin a o xid as asa a y cito cr cro om o P 450, so n fu en ent tes im p o rtan ant tes de E R O s. Las estatin as in d u cen la lib eració n d e N O y la la vasorr vasorrelajació n d ep en d ien te d e ést é ste. Se sugi su gier ere e qu q u e las estatin as pu pu ed en actu ar sob re recept receptor ores es de la m em br brana ana p ar ara a aum en2+ tar la af aflu en cia de d e C a  a las cé célu las en e n d o teliales y activar la e-N e-N O S p o r m ecani ecan ism o 2+ 13,14 dep end iente ente de C a -cadm od u lina .

7. Estimulaci Estimulació ón de Rec Rece epto torr es Acti Activado vadoss por P Prr oliferadores de Peroxisomas (PPAR). Los PPA Rs son facto acto res d e transcr an scrip ció n activa vad d o s po p or ligan d o s qu e regu regu lan la exp ex p resió n d e gen g enes es in vo lu cr crad ado o s en el m et etab abo o lism o d e lí líp id o s y la d iferenci eren ciació ació n d e ad ip o cito s. E xi xist sten d o s clases d e fár fárm m acos aco s qu e son liga gan nd o s exó ex ó gen o s de P PA R s: fib rato s y ti tiazo lid in o d io n as. E stu d io s rec eci ien tes in d ican q u e las estati atin as ejercen la m ay ayo o ría de d e sus su s efec efect to s p leio tró p icos co s a través avés de d e P PA R !  m ed edi iante ante m ecani ecan ism o s in d ep en end d ien ent tes d e activació n p o r ligan ga n d o s qu e i in n vo lu crar crarí ían rea eacci ccio n es de d e in in h ib ició n d e la fo fo sfo rilació ació n d e PPA P PA R !. A lgu n o s est estu d io s han d em o strad ado o q u e el e l tratam ien ent to co con n ago n istas d el P PA R s d ism in u ye la la co con n cent cen tració n en el p las asm m a de d e lo s pro pro d u cto s d e p ero ero xid ació n d e líp id o s. Lo Los s ago n istas de de P PA R s est estim u lan la exp ex p resió n d e cito cr cro om o P 450, q u e catab catabo o liza algu n o s p ro d u cto s d e la p erox eroxid ació ació n d e líp id o s, en p articu cul lar 4-h 4-h id ro xin o n en enal al, q u e es m u y tó xico co. . T am b ién , el tratam ien to co con n ag ago o n istas d de e P PA R s red u ce la suscep tib ilid ad d e LD L D L a la o xid ació n y di d ism in u ye lo s p ro d u cto s d e p ero xid xid ació n d e líp id o s en p lasm a y tej tejid o s. Estos dat datos su sugier eren en que las estatinas pu pued eden en m ejorar elestrés oxi o xidativo p or activa vaci ción de P PPA PA R s. Sin em bargo go, , la con co ntribución de es este m ecani ecanism o p ara la regulac aci ión del equilibrio oxidan ant te-ant e-antioxidan ant te en ani anim ales y hu hum an ano os tratad ado os con estos 14,21 fárm acos p erm erm anece aún aú n en es est tud udi io .

8. I nhi nhib bi ción de dell sisi st ste ema d de e endo ndote telin lina, a, iinhi nhib bi ción de la actividad de las plaquetas, e inhibición del citocromo P450 hepático. La en d o telin aa-1 1 (E (E T -1)

es un p ép épt tid o de 21-am ino ácido s prod prod ucid o p or cé cél lu las en en d o teliales e in d u ce la vaso vasoco con n stricció n y p ro liferació n d e las cél célu las vascu vascul lares del d el m ú sculo liso. E sta sobr sob rep ro d u cció n está im p lica-

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d a en en la p pat ato gén esis d de e la h hi ip erten sió n arterial, aterosclerosis y las a an n o rm alid ades ad es cardio vascu vascul lares de d e isqu squ em ia y rep erfu sió n aso asoci ciadas ad as al estrés o xid ativo . E stu d io s reci recient en tes in d ican q u e la E T -1 estim u la la N A D (P )H o xid asa en end d o telialy q qu u e las estatin as d di ism in u yen la p ro d u cció n d e E T -1 y pr prod oducen ucen una un a down-regulation de  d e la exp exp resió n d e su recep recep to r28. E l radi ad ical sup eró eró xid o es p pr ro d u cid o d u rant an te la sín tesis d e tro m b o xan xa n o A 2 catalizad zado o p or ciclo o xigen asas d de e p laq u etas etas activad va d as. La au u m ent en tada gen eraci eració n d e O 2  p o r p laqu etas es a en p acien tes h hi ip ercolestero ero lém icos co s y r ret eto o rn a a n ivel ve les n no o rm ales d desp espu u és d del el tratam ien to con co n estati atin as h hast asta an tes d de e la r red ed u cció n d e co les14,21 tero l p lasm áti ático . Las rea reacci ccio n es cat catal alizad zadas as p po o r cito cro cro m o P 450 son la p pr rin cip al fu ent en te d de e ER E R O s en el h ígad ga d o . E stu d io s h an d em o strado ad o q u e la flu vast vastatin a se acum acu m u la en h ep ato cito s en con cent cen tracio n es m ás altas qu que e e en n el p lasm asm a. A sí, es m u y p ro b abl ab le q qu u e este f fár árm m aco in h ib a la ge gen n eraeració n d e O 2- po  p o r el cito cro cro m o P 45014,21.

9. Efecto Efectoss de estati statin nas sob sobrr e los rre ecep ceptor tore es de oxLD oxLDL. L.

Las oxLD ox LD L ejercen ercen sus efectos p roatero ero gén génicos co s p or var varios tip os de recep ecep tores s  sccave avenge ngers rs con co n teni en ido s en m acrófagos, ago s,end en d otelio y células del m ú scuculo liso. D iver versos estudios ha han n dem ostrado ad o que la ex exp p resió n d de e recep ecep to res s  sca cavvenge nger  r  es afectada ad a po p or las est estatinas. En la línea de cél célula m on ocítica (T H P-1),la lovast vastatina d di ism inuyó la exp ex p resión de recep ecep to r s  sccave avenge nger  r  clasificad cado o com co m o tip o I (SRSR -A l). El efect efecto o fu e reve rever rtido p or la incub cu bación con co n farne arnesol sol,sug sugiriendo que la farn arnesi esilaci ación d e p ro teínas pu pu eda ed a estar invol vo lucrada ad a en la ex exp p resión de esto s recep ecep tores. En cél células m o nocíticas U 937, 937, la lovas ov ast tatin a dism inuyó nu yó el m R N A del C D 36 y el nivel d e p pr roteína ligan gand do de o oxLD xLD L. La h ip erco ercol lesterolem ia e est stá a asoci sociad ada a co n la ex exp p resió n aum au m ent en tada ad a d del el SRSR -A I y SR SR-A II en m o n o cito s d e san sangre gre peri p eriférica. E n estu d io s en q u e se h a ad m in istrado ad o ato rvastatin a ( (20 20 m g/d g/dí ía p o r 1 m es) a p acient en tes h hi ip erco ercol lestero ero lém icos, co s, n o se h ha ao ob b servad o efect efecto sob sobr re la resp respu u esta de de la oxL o xLD D L de d e m o n o cito s recién aislado ad o s, p ero ero sí se h a p reve even n id o la up-regulation d e SR -A I, SRSR A II y m R N A . E n con trast aste, n o se h han an o b servad ervado o ef efect ecto o s con co n la p pr ravast avastatin a en el m etab etabo o lism o d e las o xLD L po p o r lo s m acró fago agos s o b teni en id o s de 14,28-38 su suj jeto eto s h ip erco ercol lesterol erolém icos co s .

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EFECTO EFECTOS S PLEIO PLEIOTRÓ TRÓPIC PICO O S DE LAS E EST STATIN ATINAS AS - S Mennickent et al

C O N C L U SSIIO N E S E l u so d e est e statin as es ho y en e n d ía un u n o d e lo lo s pi pilar ares es d el tratam ient en to d e las enf en fer erm m ed edad ades es card card io vascul vascu lares qu q u e tien en co com m o facto r et eti io ló gico u n a lesió n at ate ero escleró tica. ca.Lo s fac act to res de de riesgo d e at atero sclero sis so so n m ú ltip les e in in clu ye yen n n ive vel les elev evad ado o s de col co lesterol erol en sang san gre, an ant tec eced ed en tes fam iliares de de en ferm ed ad cardi cardio va vascu scul lar, h ip erten sió n arterial, ed ad av avan anzad zad a y d iab abet etes es m ellitu s tip o 2. P o r lo tant an to , aun au n q u e un u n a red redu u cció n d e lo s n ive vel les de col co lestero ero l sangu sang u ín eo es im p o rtan ant te en e n la p rev even enció n d e enf en ferm ed ad ades es card card io va vascu scul lar ares, es, ex exi isten o tro s facto res qu q u e deb d eben en ten ener erse se en co con n sid er eraci ació n . Se estim a qu q u e 35% d e lo s in d ivid u o s q u e desar d esarro llan enf en ferm edad ed ad card card iaca no n o p resent esen tan n ive vel les elev evad ado o s de col co lesterol en sangre, san gre, sin em b ar arg go , la m ay ayo o ría d e ello s tien e ateroescl eroesclerosi erosis. Las est e statin as actú actú an p o r d iferent eren tes m ecan eca n ism o s, lo q u e les con co n fiere vari variad as accio n es far arm m aco col ló gi gicas, cas, com co m o d ism in u ció n d el co col lester ero o l-LD L y

liso y la m igraci ació ó n in d u cid a p o r fact acto o res d de e cr crec eci im ien to , lo q u e in flu ye en la e est stab ilid ad d e la p laca y en la a at tero ero tro m b o sis. M ejo ran la d isfu n ció n en d o telial, p o r el aum au m en to d e l la a p ro d u cció n y d ispo sp o n ib ilid ad d el ó xid o n ítrico en la cél célu la en d o telial y a así sí in terfieren en el p ro ceso ceso p ato ato ló gico d e la la at atero esclero sis. V ario s d de e e est sto s ef efe ecto s p leio tró p icos co s de las estatin as s so o n m ed iado ad o s p po o r su cap acid ad p ara ara b bl lo q u ear ear la sín tesis de im p o rtant an tes in term erm ed iari ario s isop ren o id es, q u e sirven ve n com co m o an clas lip íd icos co s p para ara var va rias m o lécu écu las d de e señ señal alizació n in trace acel lu lar, ar, com co m o son la v ví ía d de e las G T P asas y p ro teín as R h o , aum au m ent en tand an d o la p pr ro d u cció n y d di isp o n ib ilid ad d el ó xid o n ítrico. co . P o r lo tant an to , son d e u tilid ad n o sólo sólo p ara ara red u cir lo s ni n ivel ve les san gu ín eo s d de e col co lesterol erol, , sin o tam b ién p ara ara p reven ev eni ir las com p licacio n es d de e la la at ate ero sclerosi rosis y la an an gin a, in farto s ca car rd íaco aco s, clau d icació n in term iten te y m u ert erte. E ste co n cep to es im p o rtant an te, ya q u e p erm erm ite p reven ev eni ir, m ed iant an te su u tilizac zaci ió n , el d esarro llo d e e en n ferm ed ad es ca car rd io -

lev eve e aum au m en to d el co col lester ero o l-H D L, así co com m o ef e fecto s p lei eio o tró p ico cos s o in d ep en d ien tes de d e col co lesterol erol. In h ib en la p ro liferació n d e las las célu célu las del d el m ú scul scu lo

va vascul scular ares es e en n lo s in d ivid vid u o s q qu u e tien en facto acto res d e riesgo atero ero esclerót eróti ico, co , in d ep en d ien te d e sus n ivel ve les san sang gu ín eo s d de e col co lestero ero l.

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A R T Í C U L O D E  R E V I S I Ó N