E F. A. 36 320 A 10 Farmacologia de La Ropivacaina

 

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Farmacología de los anestésicos locales

   A    C    I    G    R     Ú    R    I    U

Farmacología de la ropivacaína

   Q      O    C    I    D     É

   M    A    I    D    E    P    O    L    C    I    C    N

   E

J. J. Eledjam E. Viel P. Bruelle J. E. de la Coussaye

Resumen.– La ropivacaína es la primera solución de anestésico local disponible para  la utilización clínica bajo la forma pura del enantiómero levógiro. Esta configuración le confiere propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas específicas: latencia y  duración de acción, bloqueo diferencial acentuado en concentraciones intermedias.  Además, comparada con la bupivacaína en condiciones condiciones experimental experimentales, es, su toxicidad es  menor,, tanto a nivel del sistema  menor sistema nervioso central central como del miocardio. miocardio. Las indicaciones indicaciones  propuestas son son esencialmente la analgesia analgesia postoperatoria postoperatoria y la analgesia obstétrica. © 2000, Editions Scientifiques et Médicales. Médicales. Elsevier SAS, SAS, París. Todos Todos los derechos reservados.

Introducción La ropivacaína, o 1-propil-2’,6’-pipecoloxilidida (propivacaína) es un anestésico anestésico local de tipo aminoamida aminoamida,, perteneciente al grupo de las pipecoloxilididas, moléculas quirales definidas por la existencia de un átomo de carbono asimétrico (fig. 1). Esta característica explica la existencia de moléculas de configuración S(-) o levógiras y R(+) o dex1 Fórmula química de la ropivacaína. * carbo carbono no asimé asimétrico trico trógiras. La pureza enantiomérica levógira de la solución comercializada, obtenida por alquilación del enantiómero enantiómero 27, 50 S(-) del ácido dibenzol-L-t dibenzol-L-tártric ártrico o [ ], es de 99,5 %. Los enantiómeros difieren en su estructura tridimensional, ción de acción y bloqueo diferencial acentuado, acentuado, han conlo cual explica las numerosas diferencias en la actividad bio- tribuido a diferir la comercialización de otros miembros de lógica, tanto en lo referente a los efectos esperados como a este grupo de anestésicos locales, aún si los trabajos realizalos efectos adversos. adversos. Estas variaciones variaciones están correlacionadas correlacionadas dos con la mezcla racém racémica ica del homólogo homólogo propil de la bupi vacaína son ya r relativamente elativamente antiguos [2, 3 ]. La ropivacaína con su unión específica a enzimas constituidas de aminoácidos, los cuales poseen a su vez propiedades quirales este- es el primer anestésico local disponible para la utilización reoselectivas. La bupivacaína S(-) está mucho más ligada a clínica bajo la forma pura de su enantiómero S(-). las proteínas plasmáticas y su aclaramiento es más elevado Probablemente, otros anestésicos locales seguirán rápidaque en configuración R(+) [ 14]. La duración de los bloque- mente el mismo camino, como la levobupivacaína que ya se os es más importante con el enantiómero S(-) que con la comercializa en ciertos países. forma R(+) [1, 47], carácter en parte vinculado con el efecto  vasoconstrictor más marcado de la forma S(-) [6]. Finalmente, la toxicidad central de la bupivacaína b upivacaína S(-) parece ser menor que la de la bupivacaína R(+) [11, 49, 67]. Las ventajas de Características fisicoquímicas la mezcla racémica de la bupivacaína [20, 66, 77, 85, 86], larga dura- y farmacocinéticas

Propiedades fisicoquímicas [22] Jean-Jacques ELEDJAM: Professeur des Universités, chef de département. Eric VIEL: Praticien hospitalier hospitalier,, anesthésiologiste des Hôpitaux. Pascal BRUELLE : Praticien hospitalier hospitalier,, anesthésiologiste des Hôpitaux. D E L A OUSSAYE Jean-Emmanuel C : Professeur des Universités, chef de département. Fédération des départements d’anesthésie d’anesthésie - douleur et urgences - réanimation, centre hospitalier universitaire, BP 26, 30029 Nîmes cedex 04, France.

Las propiedades fisicoquímicas de la ropivacaína se resumen en el cuadro I. La liposolubilidad relativa de la ropivacaína, medida por su coeficiente de partición n-heptano/tampón n-heptano/tampón y  por el índice de captación relativa media por el nervio ner vio ciático de rata, coloca a esta solución en posición intermedia entre la lidocaína y la bupivacaína. página 1

 

Cuadro I.– Características fisicoquímicas de la ropivacaína. Peso molecular

   

328,9

  PorcentaCoeficiente   je de de   lliga igamie miento nto partición proteico

pKa (25°C)

8,07

147

Pote tenc nciia relati rel ativa va

Relación fetomaterna

6

0,15 – 0,35

95

Cuadro II.– Parámetros farmacocinéticos de la ropivacaína.

 Vdss (l/kg)

Cl (l/min)

EH (%)

t1/2ß (h)

0,84

0,73

60

1, 9

na, respectivamente. Otros trabajos, que utilizan isozimas isozimas CYP recombinantes humanas humanas presentes en las células linfoblástilinfoblásticas, confirman que la CYP3A2 produce produce preferentemente la 2’6’-pipecoloxilidida, mientras que el CYP1A2 produce sobre todo la 3’-hidroxiropivacaína. Por último, la importancia de la N-desalquilación y de la 3’-hidroxilación de la ropivacaína está correlacionada de manera significativa con las tasas respecti vas de las isozima isozimass CYP3A4 CYP3A4 y CYP1A CYP1A2, 2, presentes presentes en los micromicrosomas hepáticos humanos [61]. En las orinas, la 3-hidroxiropi vacaína  vaca ína y la 2-hidroxi 2-hidroxiropiv ropivacaí acaína na representan representan los los metabolitos metabolitos esenciales [50], mientras que el 1 % de la dosis inyectada se elimina sin ser modificado.

 Vdss: volumen de distribución en el equilibrio; Cl: aclaramiento plasmático total; total; EH: coeficiente de extracción hepática; t 1/2ß: vida media de eliminación.

Farmacocinética  Absorción

Después de la administración intravenosa continua de una dosis de 50 mg en 15 minutos, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de ropivacaína es de 1,5 mg/l [ 45]. Después de la inyección de una dosis peridural única, la cinética de la ropivacaína ropivacaína es equivalente a la de la bupivacaína. La inyección peridural de dosis crecientes de ropivacaína (100, 150 y 200 mg) produce así Cmáx crecientes, iguales a 0,53, 1,07 y 1,53 mg/l respectivamente [ 40]. La perfusión peridural continua durante 21 horas está asociada a un aumento continuo de la concentración plasmática y, aunque no se observe gran variación entre la quinta y la décima hora, las concentraciones más elevadas se miden en la 21° [23]. Después de un bolo inicial de 50 mg, la inyección peridural continua de ropivacaína (10 y 20 mg/h) durante 24 horas está asociada asociada también con una elevación elevación significativa significativa de la concentración plasmática total, mientras que la concentración plasmática plasmática de la forma libre permanece constan24 te [ ]. Después de una inyección peridural, la cinética de absorción es bifásica, con una fase inicial rápida (t 1/2 : 14 minutos) seguida de una fase más lenta (t 1/2ß: 4,2 horas). Cada una de estas fases representa aproximadamente el 50 % de la absorción sistémica total [48]. La biodisponibilidad de la ropivacaína por vía peridural es igual a 1 [40]. Después de una inyección intercostal, el pico medio (Cmáx) y el período de obtención de las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx) son comparables a los de la  vía peridural [48]. α

 Distribución [45]

 Aclaramiento El área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas según el tiempo no es proporcional a la dosis administrada. Después de la inyección peridural de dosis únicas de 100, 150 y 200 mg, el área bajo la curva es igual a 5,63, a 8,22 y a 6,20 mg·l-1·h-1 respectivamente [40]. Comparada con la bupi vacaína, la ropivacaína ropivacaína tiene una vida media de eliminación eliminación significativamente más corta (5 versus 10 horas) [ 70], pero es eliminada al mismo ritmo (aclaramiento plasmático aparente: 18 l·h-1) [56]. Cuando se utiliza la vía peridural, el aclaramiento plasmático es más elevado y la vida media es más corta luego de una perfusión continua de 21 horas hor as que después de una inyección única [23]. La inyección continua peridural produce igualmente una disminución del del aclaramiento total y no del aclaramiento de la fracción libre [24]. Vida media de eliminación [48]

La vida media depende del volumen de distribución Vd y  del aclaramiento Cl. La relación Cl/Vd define la constante de eliminación del producto, mientras que la relación inversa Vd/Cl define el tiempo de residencia medio en el organismo o MBRT (mean body residence time ). ). La vida media terminal de la ropivacaína ropivacaína es más más larga después después de inyección peridural que después de inyección intravenosa, debido a una absorción bifásica. El tiempo medio de residencia en el organismo disminuye con el aumento de la dosis de ropivacaína inyectada. Después de inyección peridural de dosis únicas de 100, 150 y 200 mg este tiempo es de 9,92, 7,53 y 4,47 horas respectivamente [56, 70].

Efectos farmacodinámicos Potencia anestésica

La ropivacaína está fuertemente ligada a las proteínas plas- Utilizando fibras aisladas de nervio vago y de nervio frénico máticas (94 %), principalmente a la alfa-1-glucoproteína de rata, Rosenberg y Heinonen [ 65] demostraron que la ropiácida. A pesar de poseer un pKa idéntico, este porcentaje porcentaje de  vacaína,  vacaína, a partir de concent concentracione racioness bajas (25-50 mmol/l) mmol/l),, unión es levemente inferior al de de la bupivacaína bupivacaína, lo cual teó- produ producía cía un bloqueo bloqueo intens intenso o y de instalación instalación rápida rápida de las ricamente debería conferir a la ropivacaína una menor fibras de tipo A δ y C. Con esas bajas concentraciones, el bloduración de acción. El volumen de distribución medio de la queo de esas fibras era más más intenso con la ropivacaína ropivacaína que droga libre (6 %) es de 42 L y se eleva a 742 L cuando se lo con la bupivacaína. Con concentraciones más elevadas calcula según la concentración plasmática de sustancia libre. (100, 150 y 200 mmol/l), el bloqueo de las fibras A era más importante con la bupivacaína (+ 16 %) que con la ropivaEliminación (cuadro II) caína, aún cuando era de idéntica intensidad para las fibras C [ 9]. Estos datos coinciden con los encontrados en el ani Metabolismo mal entero [30, 31]. Las aminoamidas son metabolizadas por el citocromo P450 En el hombre, el análisis electromiográfico muestra que la (CYP) de los microsomas hepáticos [61]. En el voluntario sano, extensión del bloqueo motor es equivalente o supera de el coeficiente de extracción hepática de la ropivacaína se sitúa uno a cuatro metámeros a la del bloqueo sensitivo [91]. entre 0,2 y 0,6 [45]. In vitro, los microsomas hepáticos humanos degradan la ropivacaína en varios metabolitos, principalLatencia mente en 2’,6’-pipecoloxilidida, y secundariamente en 3’hidroxiropivacaína y 4’-hidroxiropivacaína [48]. Los anticuer- Como en los otros anestésicos locales, la latencia varía pos dirigidos contra las isozimas CYP3A2 y CYP1A2 inhiben inhiben la según la concentración de la solución y la vía de adminisformación de 2’,6’-pipecoloxilidida y de 3’-hidroxiropivacaí- tración. Por vía peridural, la latencia latencia del bloqueo sensitivo página 2

 

 Anestesia

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pasa de 6,4 a 2,4 minutos cuando la concentración de ropi- bién es comparable en concentraciones de 0,25 y 0,5 % [ 35,  vacaína pasa de 0,5 a 1 % [18], mientras mientras que que en el bloqueo bloqueo 36, 82]. Esto confirma, además, trabajos anteriores, como el de motor pasa de 27 a 18 minutos [90]. Por esta vía, el tiempo Katz et al [41] que mostraban un bloqueo motor de calidad de acción de la ropivacaína al 0,5 % es comparable al de la  y duración idénticas idénticas después de de la administración peridural bupivacaína al 0,5 o al 0,75 % [ 13, 81]. de soluciones de ropivacaína de concentración creciente Durante los bloqueos del plexo braquial, la ropivacaína al (0,5 %, 0,75 % y 1 %). 0,5 % induce un bloqueo sensitivo en 5 minutos y un bloqueo quirúrgico en 20 [35, 36, 82]. Estos tiempos pasan a 20 y 48 Factores que modifican la actividad anestésica minutos con una solución al 0,25 % [ 37].  Efecto de la concentración Por vía subaracnoidea, con un volumen idéntico, el aumenDuración to de la concentración de 0,5 a 0,75 % no modifica ni el La duración de acción prolongada de la ropivacaína se debe tiempo de instalación ni la extensión del bloqueo, pero en gran parte a su potente efecto vasoconstrictor, que deter- incrementa la duración de los bloqueos sensitivo y motor mina una disminución de los flujos sanguíneos locales. así como la incidencia de bloqueos motores [ 83]. Por vía peridural, la duración del bloqueo sensitivo es Por vía peridural se han señalado observaciones idénticas dosis-dependient dosis-d ependiente, e, pasand pasando o de 268 minutos para la dosis después de la inyección de un bolo único de 20 ml de ropide 100 mg a 411 minutos para la de 200 mg [ 90]. La dura-  vacaína concentrada al 0,5, 0,75 y 1 %. Este aumento de la ción del bloqueo motor es también dosis-dependiente [91]. concentración prolonga la duración de los bloqueos sensiPor vía subaracnoidea, la duración y la extensión de los blo- tivo y motor, reduce el tiempo de instalación e incrementa queos sentivo y motor aumentan con la concentración y la la incidencia de los bloqueos motores [18, 90]. Por otra parte, dosis inyectada. Después de la inyección de 3 ml de ropiva- con un volumen igual el aumento de la concentración no caína al 0,5 y al al 0,75 %, las duraciones duraciones de los bloqueos sen- incrementa la extensión de los bloqueos. sitivo y motor pasan de 268 a 358 minutos y de 178 a 268 Durante los bloqueos del nervio ulnar ulnar,, la inyección de 2 ml minutos respectivamente [83]. de ropivacaína en diversas concentraciones concentraciones (0,25, 0,5, 0,75 Durante los bloqueos del plexo braquial, con una concen-  y 1 %) se acompaña de un bloqueo sensitivo y motor cuya tración idéntica (0,5 %), la ropivacaína y la bupivacaína intensidad y duración son óptimas para las concentraciones 60

producen undebloqueo y anestésico de comparable, 13 y 11 sensitivo horas respectivamente [ 36].duración La utili- de 0,5 y 0,75 % [ ]. zación de soluciones concentradas al 0,25 % parece ser res-  Efecto del volumen ponsable de una tasa de fracaso relativamente importante, Con una concentración fija (0,75 %), la inyección peridural aún cuando las duraciones de analgesia (10 horas) y de de 25 ml de ropivacaína se acompaña acompaña de un bloqueo más anestesia (5 horas) son comparables a las de soluciones más extenso que el provocad provocado o por la inyección de 10 ml. Los concentradas [37]. niveles superiores del bloqueo se observan en D4 y D6 respectivamente. Por el contrario, el tiempo necesario para la Bloqueo diferencial obtención de un nivel de bloqueo sensitivo en L1, así como Cualquiera que sea el anestésico local, un pKa bajo y una la duración del bloqueo sensitivo, parecen ser indepen17, 59 liposolubilidad elevada favorecen el bloqueo de las fibras A  dientes del volumen inyectado [ ]. con respecto a las fibras C, mientras que sucede lo contra Efectos de los adyuvantes adyuvantes vasoconstrictores vasoconstrictores rio cuando el pKa es elevado y la liposolubilidad baja. vivo, la ropivacaína induce una Utilizando fibras denudadas de nervio vago de conejo, En los tejidos humanos, in vivo, 17 88  vasoconstricción [ ] a partir de volúmenes pequeños y bajas  Wildsmith et al [ ] demostraron que la ropivacaína bloqueaba más rápidamente las fibras C que las fibras A y pro- concentraciones (0,75 %). In vivo, se observa el habitual ducía un bloqueo dependiente de la frecuencia ( use-depen-  efecto vascular bifásico de las aminoamidas (vasoconstricdent ) potente. Este carácter está correlacionado con la lipo-

tor, y después vasodilatador), puesto que 33 el efecto se inviersolubilidad y el peso molecular del anestésico local. La lipo- te con concentraciones más elevadas [ ]. Utilizada sola en solubilidad menos elevada de la ropivacaína, comparada una dosis de 0,5 %, la adrenalina disminuye el flujo sanguícon la bupivacaína, retardaría probablemente la penetra- neo local, pero la ropivacaína no sólo no acentúa sino que 16 ción de las vainas de mielina y explicaría la existencia de un disminuye el efecto vasoconstrictor de la adrenalina [ ]. bloqueo diferencial particularmente acentuado en bajas Durante los bloqueos del plexo braquial, la adición de adreconcentrac conce ntraciones. iones. En los estudios estudios in vitro, la ropivacaína ropivacaína nalina no modifica ni la latencia ni la duración de acción de parece tener una actividad más selectiva por las fibras res- la ropivacaína [35]. Por vía peridural, la adición de adrenaliponsables de la transmisión de la información nociceptiva na a la ropivacaína 0,5 y 0,75 % no proporciona ninguna (fibras A δ  y C) que por aquellas que controlan la transmi-  ventaja en lo referente a la latencia y la duración [15], y no modifica ni las características del bloqueo, ni la ocurrencia sión del influjo motor (fibras Aß) [48]. Si esto fuera confirmado por la práctica clínica, representa- de eventuales efectos cardiovasculares que no sean aquellos obser van normalmente cuando se practica una anesría una ventaja cierta para la obtención de una analgesia de que se observan tesia peridural [42, 43]. De hecho, la incidencia de hipotensiocalidad acompañada de un bloqueo motor mínimo o ausente. En realidad, la capacidad de la ropivacaína para generar nes arteriales vinculadas al bloqueo simpático no se modifiun bloqueo diferencial es evidente solamente en concen- ca por la adición de adrenalina. traciones más bajas. Con una concentración de 0,25 % por  vía peridural, la ropivacaína y la bupivacaína inducen una  Efectos en el embarazo analgesia de intensidad comparable y una incidencia idén- En el animal, el embarazo disminuye disminuye el aclaramiento aclaramiento de la 21, 51, 78 tica de bloqueos bloqueos motore motoress [ ]. Durante Durante los bloqueo bloqueoss del ropivacaína, así como el volumen de distribución durante la plexo braquial, la incidencia de los bloqueos motores tam- fase de descenso descenso exponencial terminal terminal de eliminación eliminación [72]. página 3

 

Por el contrario, el embarazo no modifica la tasa de fijación proteica de la ropivacaína [ 71], lo cual explica porqué las concentraciones que pueden causar manifestaciones tóxicas son idénticas en el animal grávido y en el no grávido [73]. La ropivacaína no modifica el flujo sanguíneo medido en las arterias uterinas y no produce, en consecuencia, ningún deterioro de las condiciones fetales [72]. Por último, el aumento de la concentración de progesterona no incrementa la toxicidad cardíaca cardíaca de la ropivacaína ropivacaína [54]. Estas observaciones se confirman en la mujer. Durante las cesáreas, la inyección peridural de 150 mg de ropivacaína proporciona una analgesia idéntica a la inducida por 150 mg de bupivacaína. La Cmáx de las dos drogas es semejan-

lar izquierdo), aumentando, a su vez, la presión telediastólica de este ventrículo [ 64]. Este efecto inotrópico negativo se explica en parte por la alteración del metabolismo mitocondrial, sobre todo por la inhibición directa del complejo I de la cadena respiratoria [79]. La alteración más importante del metabolismo energético de la fibra miocárdica se confirma in vitro, donde con una concentración idéntica (solución de 3 mmol) la inhibición de la síntesis de adenosintrifosfato (ATP) es completa con la bupivacaína, mientras que sólo lo es en 40 % con la ropivacaína [ 79]. La menor liposolubilidad de la ropivacaína contribuye a este efecto. Contrariamente a lo que tendían a afirmar los trabajos iniciales [54, 55] sobre la bupivacaína, posteriormente refutados

te (1,3 ± 0,09 versus versus 1,1 1,1 ± 0,09 mg/l), mg/l), aún cuand cuando o la ropi- [73], la cardiotoxicidad de la ropivacaína no es incrementanecesitan dosis dosis más más  vacaína presenta una vida media terminal ter minal más corta cor ta (5,2 ± da por la gestación en la oveja [ 71]. Se necesitan importantes ntes de ropivacaí ropivacaína na (12,9 ± 0,8 mg/kg) mg/kg) que de 0,6 versus 10,9 10,9 ± 1,08 horas) y una una concentración de droga importa libre más elevada [19]. Las relaciones fetomaternas de los bupivacaína (8,5 ± 1,2 mg/kg) para ocasionar un colapso dos anestésicos locales libres son comparables (0,72 para la cardiovascular en la oveja gestante. ropivacaína y 0,69 para la bupivacaína) [4, 19, 34]. La ropivacaíelectrofisiológicos na peridural no altera ni el flujo sanguíneo uteroplacenta-  Efectos electrofisiológicos 4 rio ni la circulación fetal [ ]. El efecto sobre la velocidad máxima de despolarización (V máx) de las fibras de músculo papilar de corazón de coba yo coloca a la ropivacaína en posición intermedia inter media entre la bupivacaína y la lidocaína. Además, la recuperación del bloTolerancia. Efectos adversos queo es más lenta con la bupivacaína [ 7], como lo confirmaron Moller y Covino sobre la fibra de Purkinje aislada de conejo [53, 54]. La administración de progesterona no tiene Efectos adversos efectos suplementarios sobre la depresión de la V máx proEn lo referente a la vía de administración y a la extensión ducida por la ropivacaína, confirmando los datos recientes del bloqueo, en condiciones normales de utilización, los obtenidos con la bupivacaína [73]. efectos adversos son idénticos a los de los otros anestésicos 68, 69 63 28 vivo, en el cordero [ ], el conejo [ ] y el perro [ ], los locales. Después de una inyección peridural, los efectos In efectos de la ropivacaína sobre el ritmo cardíaco son menoadversos señalados son variables: hipotensión arterial, náu- res que los producidos por dosis equianalgésicas de bupivaseas, bradicardia, parestesias transitorias, lumbalgias, reten- caína. Sin embargo, la ropivacaína altera más el ritmo cardíación aguda de orina, etc. La incidencia es idéntica con la co que la lidocaína. Este potencial cardiotóxico reducido de ropivacaína y con la bupivacaína [48]. la ropivacaína ha sido confirmado por otros autores. En el

Neurotoxicidad La neurotoxicidad central está directamente correlacionada con la potencia anestésica de los anestésicos anestésicos locales. En el perro despierto, las convulsiones aparecen con dosis idénticas de ropivacaína y de bupivacaína [ 29, 30]. En el animal, la tolerancia a la ropivacaína r opivacaína es superior a la de la bupib upi vacaína e idéntica a la de la lidocaína. En el hombre, los  voluntarios sanos toleran dosis acumulativas intravenosas de ropivacaína significativamente más elevadas que de bupivacaína antes de que aparezcan signos menores de toxicidad 76

neurológica central (124 versus 99 mg,  p < 0,001) [ ].

Cardiotoxicidad Las complicaciones gravísimas señaladas con la bupivacaína  y la etidocaína [ 5] constituyeron el estímulo inicial para el reciente desarrollo de la ropivacaína. De este modo, numerosos estudios en animales se han dedicado a evaluar el potencial cardiotóxico de esta nueva droga. La toxicidad miocárdica de los anestésicos locales es dual y se ejerce a nivel de la contractilidad y a nivel electrofisiológico.  Efectos sobre la contractilidad contractilidad

In vitro, sobre preparaciones de Langendorff (corazón de conejo aislado y perfundido), la bupivacaína se muestra más tóxica que dosis equivalentes de lidocaína o de ropivacaína [63]. In vivo, en el cerdo anestesiado, una fuerte dosis de ropivacaína (5,33 mg) administrada por vía intraarterial, disminuye significativamente la presión arterial media y el índice de contractilidad del ventrículo izquierdo (dP/dT ventricupágina 4

cordero, los ratios de dosis letales para la bupivacaína, la ropiro pi58  vacaínaa y la lidocaín  vacaín lidocaínaa son de de 1, 2 y 9 respectivam respectivamente ente [ ]. En el cerdo [64], el ratio de toxicidad toxicidad electrofisi electrofisiológic ológica, a, que corresponde a la inversa de la dosis de anestésico local necesaria para prolongar de manera idéntica la duración del intervalo QRS, es de 1, 6,5 y 15 respectivamente para la lidocaína, la ropivacaína y la bupivacaína. Un trabajo experimental reciente, sobre corazón de conejo aislado y perfundido y utilizando la técnica del mapping  ventricular  ventricular [ 8], confirma la arritmogenicidad más importante de la bupivacaína, correlacionada con su potencia. La disminución de las velocidades de conducción ventricular, longitudinales y  transversales, es menos importante con la ropivacaína debido a un carácter frecuencia-dependiente más marcado con la bupivacaína. En el hombre, la bupivacaína es responsable de arritmias más importantes que las observadas con la ropivacaína. La aparición de perturbaciones electrocardiográficas y de una depresión miocárdica grave es más rápida con la bupivacaína que con la ropivacaína [ 76].

Utilización terapéutica Vía intratecal La ropivacaína no posee la autorización de venta en el mercado para ser utilizada por esta vía. Dos estudios [ 83, 84] han mostrado la ausencia de riesgo tóxico (en particular histotóxico) de esta molécula después de inyección intratecal en concentraciones de 0,5 y 0,75 %. Esto demuestra la ausencia de riesgo tóxico en caso de brecha dural accidental. Un

 

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FARMACOLOGÍA DE LA ROPIVACAÍNA 

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trabajo reciente [46] compara las asociaciones intratecales Bloqueos periféricos bupivacaína-sufentanilo y ropivacaína-sufentanilo y no braquial encuentra ninguna diferencia clínica entre los dos anestési-  Bloqueos del plexo braquial cos locales. Por otra parte, se cita la utilización de la ropiva- Los estudios utilizando utilizando dosis crecientes muestran que las concaína por vía subaracnoidea para calmar dolores crónicos centraciones inferiores a 0,5 % son insuficientes para inducir de origen canceroso [52]. una anestesia de calidad [48]. Con una concentración idéntica, 0,25 y 0,5 %, las características del bloqueo con la ropivacaína y con la bupivacaína son comparables [36, 37]. Esto conVía peridural firma el trabajo de Nolte et al [ 60] durante bloqueos del ner Anestesia peridural peridural  vio ulnar ulnar con ropivaca ropivacaína ína al 0,5 0,5 y 0,75 0,75 %. La duració duración n media Los estudios utilizando dosis crecientes no permiten encontrar una relación entre dosis y dependencia en lo concerniente al tiempo de aparición del nivel máximo de analgesia [44, 87]. A la inversa, la duración de anestesia y la intensidad del bloqueo motor aumentan con la dosis de ropivacaína.  Wood y Rubin [89], informan acerca de un bloqueo motor y  sensitivo comparable con 200 mg de ropivacaína y 150 mg de bupivacaína. Pero cuando se ensayan ensayan comparativamente dosis de concentraciones equivalentes de ropivacaína y de bupivacaína (150 (150 mg; 0,75 0,75 %), la ropivacaína induce induce una menor incidencia de bloqueos motores de segundo y tercer grado, según la clasificación de Bromage [43]. En la cesárea, el tiempo de instalación del bloqueo motor es más importante en los pacientes que reciben ropivacaína que en los que se administra bupivacaína [ 4, 19, 34, 81]. Las diferencias son menos marcadas, y aún ausentes, en lo referente al bloqueo sensitivo.

del bloqueo sensitivo era de 8 horas. Un trabajo original reciente [12] sobre la analgesia postoperatoria después de cirugía del hombro compara la administración interescalénica de ropivacaína controlada por el paciente (PCIA) con la administración intravenosa de nicomorfina con el mismo tipo de control. Las modalidades de la PCIA comprenden una perfusión de base de 5 ml/h de ropivacaína 0,2 % y bolos de 3 ml con un período de suspensión de 20 minutos. Los resultados están significativamente a favor del «bloqueo controlado por el paciente» paciente» en lo referente referente a la calid calidad ad de la analgesia analgesia (de la 12° a la 48° hora), a la incidencia de los efectos adversos (náuseas, prurito) y a la satisfacción del paciente.  Bloqueos del miembro miembro inferior

Un trabajo reciente [26] compara la ropivacaína (0,75 %) con la bupivacaína (0,5 %) y la mepivacaína (2 %) en bloqueos combinados de los nervios ciático y femoral para la cirugía de pie. pie. De manera manera original, los autores consideran que la ropivacaína tiene una latencia corta, comparable a la  Analgesia peridural peridural obstétrica de la mepivacaína, y una duración de analgesia analgesia (670 ± 227 de la mepivacaína (251 (251 ± 47 Esquemáticamente, la ropivacaína tiene efectos similares a minutos) comprendida entre la de minutos) y la de la bupivac bupivacaína aína (880 ± 312 minutos). La 21, 38, 51, 78 los de la bupivacaína durante el trabajo obstétrico [ ]. duración del bloqueo motor es idéntica con la ropivacaína Sin embargo, el efecto analgésico aparece más rápidamente con la bupivacaína que con la ropivacaína. Según McCrae et   y la bupivacaína. al, el bloqueo motor es ligeramente menos intenso con la Analgesia por infiltración ropivacaína [51], mientras que es idéntico para Muir et al [57]  y para Eddelston et al [21]. Todos estos autores comparan de las heridas operatorias bupivacaína y ropivacaína concentradas al 0,25 %. Un estu- Se proponen dos métodos de infiltración de las heridas dio multicéntrico [10] que agrupa 133 parturientas, compara operatorias: la administración subcutánea preoperatoria a los efectos de flujos crecientes (4, 6, 8 y 10 ml·h -1) de ropiva- lo largo de la línea de incisión y la administración postopecaína 0,2 % (2 mg·ml-1). Los autores no encuentran ningu- ratoria directamente en la herida. La ropivacaína, en dosis na diferencia en lo referente a la analgesia y a la incidencia de 100 o de 175 mg (40 ml [ 25] o 70 ml [39] de una solución del bloqueo motor, pero el flujo 4 ml·h -1 nece necesita sita bolos bolos adi- al 0,25 %) es significativamente más eficaz que un placebo, -1 cionales más frecuentes y el grupo 10 ml·h presenta un con- ambos administrados antes de una colecistectomía por vía 39 sumo total final más elevado. En consecuencia, los autores subcostal [ ], y tan eficaz como la bupivacaína en una infilrecomiendan la utilización de flujos de 6 a 8 ml·h -1. La aso- tración immediatamente anterior a una cura de hernia 25 62 ciación de concentraciones débiles de ropivacaína con bajas inguinal [ ]. Petersson et al [ ], en tratamientos de hernias dosis de morfinomimétic mor finomiméticos os parece ser interesante en teoría, inguinales en el adulto, comparan dos dosis (300 y 375 mg) pero no ha sido aún evaluada, al igual que la utilización del de ropivacaína 0,75 % para la analgesia postoperatoria. La modo peridural controlado por la parturienta (PCEA). La infiltración se realiza cuando los pacientes están bajo anesevolución neonatal, estimada según la evolución del índice tesia general y la dosis se inyecta por mitades, la primera de Apgar y de los índices índices neurocomportam neurocomportamentales entales neonata- durante la intervención y la segunda después de la colocales (NACS), es idéntica después de inyección peridural de ción del último punto de sutura. Los resultados obtenidos son estrictamente equivalentes en los dos grupos, con una ropivacaína (75 mg) y de bupivacaína (85 mg) [ 32]. posibilidad de deambulación a partir de la cuarta hora postoperatoria y un tiempo medio de primer pedido de anal Analgesia peridural peridural postoperatoria gésicos que varía entre 5,6 (300 mg) a 7,6 horas (375 mg). La eficacia analgésica postoperatoria de la administración peridural continua de ropivacaína (10, 20 y 30 mg/h) ha sido comparada a la de un placebo en pacientes sometidos a ciru- Dosificación y presentación (cuadros III, IV) gía abdominal alta [74] o baja [75] y cirugía ortopédica [80]. Se la evaluó en reposo y durante el movimiento y se encontró Dosis recomendadas que la intensidad del dolor y el consumo de morfina disminuían con el aumento de las dosis administradas. La inten- Para la anestesia peridural, las dosis recomendadas se sitúan sidad del bloqueo motor, por el contrario, aumenta con la entre 113 y 200 mg. Estas dosis se obtienen haciendo variar dosis administrada. la concentración o bien el volumen de la solución. página 5

 

Cuadro III.– Recomendaciones para la anestesia.

Concentración (%)

Volumen (ml)

Dosis (mg)

Latencia (min)

Duración (h)

0,75-1 0,75

15-25 15-20

150-200 113-150

10-20 10-20

3-6 3-5

0,75

5-15

38-113

10-20

-

0,75

10-30

75-225

1-15

2-6

 APD lumbar – cirugía general – cesárea

 APD torácica Infiltración  APD: anestesia peridural.

Cuadro IV.– Recomendaciones para la analgesia postoperatoria y obstétrica.

Concentración (%)

Volumen (ml)

Dosis (mg)

Latencia (min)

Duración (h)

0,2 0,2

10-15 ml 6-10 ml/h

20-30 12-20 mg/h

10-15 –

0,5-1,5 –

 APD torácica

0,2

4-8 ml/h

8-16 mg/h

–

–

Infiltraciones

0,2

1-100 ml

200-300

1-5

2-6

 APD obstétrica – dosis del b olo – perfusión continua

 APD: anestesia peridural.

Para la analgesia peridural postoperatoria, la ropivacaína se administra en forma de bolos de 20 a 40 mg, seguidos de dosis de complemento de 20 a 30 mg con intervalos de más de 30 minutos, o bien en forma de perfusión continua en una concentración de 0,2 %, con un flujo que varía de 6 a 14 ml/h por vía lumbar y de 4 a 8 ml/h por vía torácica.

presentación, hasta presentación, hasta ahora inédita, facilita facilita la utilización utilización en modo continuo, actualmente reservado a la vía peridural. Estas soluciones no contienen conservadores y están destinadas a un único uso. La ropivacaína no debe ser mezclada ni diluida con otras soluciones. Debido a la baja solubilidad de la ropivacaína a pH superiores a 6, en las soluciones alca-

La administración periférica continua por catéter troncular o pléxico parece prometedora, pero aún no ha sido objeto de suficientes trabajos controlados. La infiltración de las heridas operatorias, realizada antes, durante o después de la cirugía, también parece ser muy eficaz en lo referente a la analgesia. Las dosis propuestas varían de 100 a 300 mg.

linas podría formarse un precipitado. La duración de conservación es de 2 años para las soluciones en bolsa y de 3 años para las soluciones en ampolla, a una temperatura de conservación comprendida entre 15 y  30 °C.

Presentaciones La ropivacaína está disponible en soluciones concentradas al 0,2 % (2 mg/ml), 0,75 % (7,5 mg/ml) y 1 % (10 mg/ml), en forma de ampollas de polipropileno de 10 a 20 ml, presentadas en bandeja bandeja estéril. Se la propone propone también en bolsas bolsas de polipropileno de 100 y 200 ml, concentrada al 0,2 %. Esta

* ** En el plano experimental, los trabajos más recientes confirman la  menor cardiotoxicidad cardiotoxicidad de la ropivacaína comparada comparada con la bupivacaína. Sobre la base de datos clínicos actualmente disponibles,  la ropivacaína se muestra tan eficaz y tan bien tolerada como la  bupivacaína  bupivacaí na en dosis equianalgésica equianalgésicas. s. Comparada Comparada con la bupivabupivacaína, el bloqueo diferencial sensitivomotor sensitivomotor es evidente solamente en concentraciones intermedias. intermedias.

Cualquier referencia referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Eledjam JJ, Viel E, Bruelle P et de la Coussaye JE. Pharmacologie de la ropivacaïne. Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthésie-Réanimation, Fa 36-320-A-10, 1999, 8 p.

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FARMACOLOGÍA DE LA ROPIVACAÍNA 

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