Prote Rap

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 23

UNIDAD 2

Bacteriemia complicada por Staphylococcus aureus Stella Maris de Gregorio Médica de Planta, División Infectología, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA Jefa de Trabajos Prácticos, Enfermedades Infecciosas, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA

María Victoria Iannantuono Residente de Segundo Año, División Infectología, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA

María Beatriz Lasala Jefa de la División Infectología, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA Profesora Adjunta de Enfermedades Infecciosas, UBA, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA, Facultad de Medicina

Contenidos de actualización Sección 1. Caso clínico centrado como problema terapéutico. Los aciertos y los errores en las indicaciones del tratamiento Caso clínico Sección 2. Recursos terapéuticos Fármacos. Características generales, farmacodinamia, mecanismo de acción, mecanismos de resistencia, farmacocinética, relación PK/PD, adecuación de las dosis en las insuficiencias renal y hepática, interacciones medicamentosas, efectos adversos, indicaciones y dosis, contraindicaciones, precauciones y advertencias, incompatibilidades Vancomicina Daptomicina Linezolida Trimetoprima-sulfametoxazol Rifampicina Sección 3. Terapéutica clínica Algoritmo terapéutico Tratamiento empírico inicial Tratamiento de primera línea ✓ Vancomicina ✓ Daptomicina Bacteriemia por Staphylococcus aureus

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 24

24 PROTERAP Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus no complicada ✓ Tratamiento antibiótico Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus complicada ✓ Tratamiento antibiótico ✓ Asociaciones no recomendadas ✓ Asociaciones recomendadas ✓ Duración del tratamiento: ✓ Control del foco - Indicaciones quirúrgicas cardíacas en la endocarditis infecciosa: - EI de válvula protésica Tratamientos complementarios o adyuvantes Tratamiento de los pacientes según la evolución ✓ Paciente con buena respuesta clínica y microbiológica ✓ Pacientes en quienes fracasó el tratamiento con vancomicina - CIM a vancomicina: ^ 2 µg/mL (sensible) - CIM a vancomicina: 6 2 µg/mL (sensibilidad intermedia o resistencia) Tratamientos alternativos a la vancomicina ✓ Microorganismos sensibles a la daptomicina ✓ Microorganismos con sensibilidad reducida a la vancomicina y a la daptomicina Lecturas recomendadas Sección 4. Información complementaria Algunos aspectos epidemiológicos Alertas clínicos y conducta frente a las modificaciones de la CIM Algunos aspectos preventivos

Encontrará esta sección en la página web del PROTERAP.

5/17/12

2:49 PM

Page 25

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 25

CASO CLÍNICO CENTRADO COMO PROBLEMA TERAPÉUTICO LOS ACIERTOS Y LOS ERRORES EN LAS INDICACIONES DEL TRATAMIENTO Las infecciones por Staphylococcus aureus son un constante problema de salud pública no sólo por sus múltiples expresiones y potencial gravedad sino porque se trata de un germen que se caracteriza por su extraordinaria capacidad de eludir el control que las ciencias biológicas quieren aplicarle. Los cambios en su capacidad patógena, así como los sucesivos mecanismos de resistencia que ha desarrollado frente a los diferentes antimicrobianos, constituyen un permanente desafío. Siempre debe sospecharse su presencia, tanto en las infecciones adquiridas en la comunidad como en las asociadas a los cuidados de la salud. No existen vacunas que puedan evitar las infecciones, y su prevención y control se basa en medidas inespecíficas y en la descolonización del paciente, de los convivientes y del equipo de salud. Por estas razones, consideramos importante abordar algunas de sus principales manifestaciones clínicas. Caso clínico (primera parte) Un paciente de 69 años consulta en la guardia por fiebre de 72 horas de evolución, acompañada de vómitos alimenticios, mialgias, astenia y adinamia. Tiene como antecedentes personales diabetes tipo 2 e hipertensión arterial. Hace un año sufrió una fractura del hombro izquierdo, motivo por el cual se le realizó, en otra institución, una osteosíntesis con clavo/placa. A los 3 meses de la cirugía consultó por presentar una fístula con secreción purulenta en el sitio quirúrgico. Se le realizó una limpieza quirúrgica y en los cultivos creció Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MR). Fue tratado con vancomicina durante 8 semanas y dado de alta, con buena evolución clínica. Examen físico TA: 150/60. Temperatura axilar: 38,9ºC. Está taquicárdico, estuporoso, con crepitantes bibasales. Auscultación cardíaca: R2 aumentado en el área aórtica, soplo sistólico en el área aórtica 3/6 irradiado a las carótidas. Abdomen: sin hallazgos patológicos. No presenta signos meníngeos. Cicatriz en el hombro izquierdo sin signos inflamatorios. Fondo de ojo: lesiones secundarias a la hipertensión arterial. Laboratorio Leucocitos 15.900/mm3, 80% de PMN, hematocrito 32%, plaquetas 350.000/mm3. Glucemia 275 mg%, urea 38 mg%, creatinina 0,8 mg%. VSG 99 mm en la primera hora. Hepatograma normal. Sedimento urinario: sin reacción inflamatoria ni hematuria.

Sección 1

b277-02.qxd

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 26

26 PROTERAP

Estudios por imágenes Radiografía de tórax: cardiomegalia. Tomografía computarizada de cerebro: no se observan lesiones agudas. Ecocardiograma transtorácico: estenosis moderada de la válvula aórtica y dilatación ventricular izquierda. Estudios microbiológicos Se toman dos muestras de hemocultivos, urocultivo y se realiza una punción lumbar. LCR: 0 células, glucosa 150 mg/dL, proteínas 38 mg/dL, Gram: sin bacterias, glucemia 190 mg/dL. Resultados de los estudios microbiológicos: Hemocultivos: 2/2 Staphylococcus aureus RM, sensible a vancomicina, teicoplanina, rifampicina, trimetoprima-sulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, minociclina, tigeciclina, linezolid, nitrofurantoína, ciprofloxacina y levofloxacina. Urocultivo: dos leucocitos por campo. Crecimiento de S. aureus con igual sensibilidad a la hallada en los hemocultivos. Concentración inhibitoria mínima a vancomicina (CIM): 0,75 ug/mL. LCR: sin crecimiento bacteriano. Se inicia tratamiento con vancomicina (2 g/día). Evolución Evoluciona subfebril luego de 72 horas de tratamiento. Hemocultivos a las 96 horas de tratamiento: crecimiento de Staphylococcus aureus en una de las dos muestras, con idéntica sensibilidad a los anteriores. El paciente refiere dolor lumbar. Recibe analgésicos en forma reglada, completa 14 días de tratamiento y es dado de alta.

Usted ha leído la historia clínica. Comience a pensar en los errores y los aciertos, y consígnelos. ................................................................. ................................................................. .................................................................

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 27

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 27

Caso clínico (segunda parte) Cuarenta y cinco días después del alta, el paciente consulta nuevamente por fiebre, dolor lumbar intenso que no cede con los analgésicos, asociado a paraparesia. La resonancia magnética muestra, a la altura L4-L5, intensificación de la imagen en T2 en el disco intervertebral y una colección epidural que comprime la médula espinal. Se realiza el diagnóstico de espondilodiscitis complicada con absceso epidural. Se toman hemocultivos y se inicia tratamiento con vancomicina 15 mg/kg/día (2 g/día) y meropenem 1 g cada 8 horas. En los exámenes complementarios presenta anemia de los trastornos crónicos. Eritrosedimentación 120 mm en la primera hora. Proteína C reactiva 58 mg/dL, urea 60 mg/dL, creatinina 1,5 mg/dL, glucemia 258 mg/dL. Hepatograma normal. Se realiza el drenaje del absceso epidural y la limpieza de los cuerpos vertebrales. Hemocultivos y muestras quirúrgicas: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, sensible a vancomicina, teicoplanina, rifampicina, trimetoprimasulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, minociclina, tigeciclina, linezolida, ciprofloxacina, levofloxacina. Se continúa el tratamiento antibiótico con vancomicina. Vancocinemia a las 72 horas de iniciado el tratamiento (en estado de equilibrio) 9 µg/mL. Se aumenta la dosis de antibiótico a 20 mg/kg/día (dosis de 3 g/día). El paciente persiste febril y disneico. Presenta supuración de la herida quirúrgica lumbar, crepitantes bibasales y un soplo sistodiastólico en las áreas aórtica y mitral. Es derivado a la unidad de terapia intensiva. Se le indica asistencia respiratoria mecánica e inotrópicos. En la muestra por punción por piel sana de la herida quirúrgica se detectan, en el examen directo, cocos grampositivos agrupados y crecimiento de Staphylococcus aureus. Ecocardiograma transtorácico: vegetaciones en las válvulas aórtica y mitral. CIM a vancomicina de Staphylococcus aureus: 2 ug /mL. Se inicia tratamiento antibiótico con daptomicina 6 mg/kg/día. Al día siguiente el paciente evoluciona con insuficiencia cardíaca refractaria al tratamiento médico y muere.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 28

28 PROTERAP

Identifique los aciertos terapéuticos. ................................................................. ................................................................. .................................................................

Identifique los errores terapéuticos. ................................................................. ................................................................. .................................................................

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 29

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 29

Los aciertos • Iniciar el tratamiento empírico con vancomicina. • Tomar hemocultivos de control (48 a 96 horas del inicio del tratamiento

eficaz). • Realizar el fondo de ojo y el ecocardiograma. • Tratamiento quirúrgico para:

✓ evitar el daño neurológico permanente ✓ controlar la fuente

Los errores

➔

• No descartar el compromiso osteoarticular en un paciente con antece-

dentes de bacteriemia por Staphylococcus aureus. • No realizar un ecocardiograma transesofágico en el estudio de una bac-

teriemia por Staphylococcus aureus en la primera internación. • No considerar el estudio de la endocarditis como una urgencia en un

paciente con antecedentes de bacteriemia y espondilodiscitis por Staphylococcus aureus en la segunda internación. • No indicar dosis de carga de vancomicina en un paciente con antecedentes

de exposición a la vancomicina y que presenta una infección grave. • Elegir daptomicina en un paciente con diagnóstico de endocarditis

izquierda (error cuestionable). • Elegir daptomicina en un paciente con deterioro de la función renal de

evolución incierta (error cuestionable). • Definido el uso de daptomicina, no utilizar dosis mayores del fármaco,

adecuadas a la función renal. • No evaluar la indicación quirúrgica de la nueva infección del sitio qui-

rúrgico. • No evaluar la indicación de cardiocirugía.

¿Cuáles podrían haber sido las causas de la mala evolución y qué dificultades conlleva el tratamiento de las infecciones estafilocócicas? ................................................................. ................................................................. .................................................................

En el listado de los errores se pueden encontrar algunas de las causas condicionantes de la mala evolución del paciente, pero, además, no hay que olvidar que Staphylococcus aureus es un germen con una elevada capacidad pató-

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 30

30 PROTERAP

gena, capaz de generar supuración y necrosis, que llevan a la destrucción tisular y a la aparición de una respuesta inflamatoria difícil de controlar, asociadas a una elevada mortalidad, razones por las cuales toda bacteriemia o infección provocada por ese germen debe ser abordada desde esta mirada. Por otra parte, respecto de la generación de resistencia, los estafilococos siempre han logrado evadir la acción de los antimicrobianos (resistencia a las penicilinas y derivados por producción de betalactamasas, resistencia a la meticilina por pérdida de la actividad sobre las proteínas fijadoras de penicilina [PBP], sensibilidad intermedia y resistencia a la vancomicina por engrosamiento de la pared celular por dipéptidos capaces de fijar la vancomicina y dificultar su acción y por adquisición del gen vanA, resistencia cruzada con otros fármacos antiestafilocócicos), a lo que se agrega la expresión permanente de la heterorresistencia generadora de fracasos terapéuticos. Por lo tanto, el resultado del tratamiento antibiótico va a estar sujeto a varios factores que dependen: • Del paciente:

✓ Mecanismos inmunitarios (respuesta innata y específica). ✓ Comorbilidades. • De la bacteria:

✓ Efecto inóculo (cantidad de bacterias que causan la infección). ✓ Sensibilidad a los antibióticos (in vitro). ✓ Tolerancia a los antibióticos (bacterias resistentes a la lisis). • Del antibiótico y su interacción con la bacteria y el paciente:

✓ Farmacocinética. ✓ Farmacodinamia. ✓ Relación PK/PD. Dadas las dificultades para detectar el comportamiento de Staphylococcus aureus frente a la vancomicina, el médico debe estar siempre atento al fracaso terapéutico y dispuesto a adoptar medidas relacionadas con el manejo adecuado de la fuente. En función de lo aprendido en otros Módulos, se puede afirmar que los parámetros predictores del éxito en la terapia antiinfecciosa están dados por el logro de la adecuada relación PK/PD en la sangre e, idealmente, en el foco infeccioso, entre otros, y por la adecuada y oportuna adopción del tratamiento no farmacológico.

Consulte en el Módulo 4 del Segundo ciclo “Terapéutica antimicrobiana. La relación farmacocinética/farmacodinamia (PK/PD)”.

5/17/12

2:49 PM

Page 31

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 31

RECURSOS TERAPÉUTICOS FÁRMACOS. CARACTERÍSTICAS GENERALES, FARMACODINAMIA, MECANISMO DE ACCIÓN, MECANISMOS DE RESISTENCIA, FARMACOCINÉTICA, RELACIÓN PK/PD, ADECUACIÓN DE LAS DOSIS EN LAS INSUFICIENCIAS RENAL Y HEPÁTICA, INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, EFECTOS ADVERSOS, INDICACIONES Y DOSIS, CONTRAINDICACIONES, PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS, INCOMPATIBILIDADES Los recursos terapéuticos en relación con todas las enfermedades se pueden clasificar en farmacológicos y no farmacológicos. Sin embargo, el conocimiento de estas dos vertientes es trascendente en numerosas entidades infecciosas en las que a la inflamación se le agrega la supuración o la necrosis, condiciones que modifican la resolución de la infección y que potencian el desarrollo de la resistencia antimicrobiana al perpetuar la persistencia del germen y en las que la cirugía puede modificar el curso evolutivo. Dentro del tratamiento farmacológico, en la prevención, en el control o en la curación de las enfermedades infecciosas, el tratamiento antimicrobiano cumple con objetivos que no pueden ser ignorados. Como contrapartida, el desencadenamiento de la cascada inflamatoria que condiciona la aparición del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica –que puede culminar o no en la falla multiorgánica– va a requerir recursos terapéuticos distintos de los antibióticos.

Tratamiento no farmacológico Como se ha señalado, además del tratamiento antibiótico, estas infecciones requieren: • Diagnóstico y control de la fuente. • Diagnóstico y tratamiento de la extensión de la infección (embolias o

focos secundarios). • Evaluación de la solución quirúrgica de los focos infecciosos.

En relación con el caso presentado se pueden señalar algunos conceptos: En los pacientes con espondilodiscitis y síntomas neurológicos adjudicados a la compresión de la médula espinal, la cirugía es una emergencia quirúrgica. El retraso de la descompresión medular puede ser causa de una lesión neurológica irreversible. En el caso de hallar abscesos epidurales, en ausencia de déficit neurológico, no hay unanimidad entre los autores en cuanto a la necesidad del drenaje quirúrgico. Sin embargo, la conducta quirúrgica debe considerarse siempre en el marco del control muy estricto de la evolución del enfermo.

Sección 2

b277-02.qxd

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 32

32 PROTERAP

La osteomielitis vertebral aguda puede tratarse exclusivamente con antibióticos. En la espondilodiscitis por Staphylococcus aureus siempre debe descartarse la endocarditis infecciosa. En el curso de la endocarditis, se debe evaluar tanto la instancia médica como la quirúrgica, dado que la adopción oportuna de la conducta quirúrgica en agudo modifica positivamente la evolución de la enfermedad, sobre todo de aquella que se manifiesta por insuficiencia valvular aguda.

Staphylococcus aureus: tratamiento farmacológico En este acápite se hace referencia, en forma exclusiva, a los antibacterianos que pueden utilizarse frente a los estafilococos con resistencia a la meticilina. Cabe recordar que Staphylococcus aureus resistente a la meticilina de la comunidad tiene un patrón de sensibilidad que le es propio, pero que no todos los fármacos activos pueden ser utilizados frente a las bacteriemias y a la endocarditis. Por ello, no se detallan aquí los siguientes antibióticos: tetraciclinas y derivados tetraciclínicos, clindamicina y quinolonas. Respecto de estas últimas, se desaconseja su uso en razón del desarrollo de resistencia intratratamiento. Tampoco se consigna la gentamicina, que sólo se usa en la búsqueda de la sinergia clínica en situaciones puntuales. Otros fármacos mencionables no disponibles en la Argentina son: quinupristina/dalfopristina, otros lipoglucopétidos diferentes de la daptomicina y las cefalosporinas activas frente a los estafilococos resistentes a la meticilina. Quinupristina/dalfopristina es la asociación de dos estreptograminas. Esta asociación es activa frente a los gérmenes grampositivos, a excepción de Enterococcus faecalis. Altera la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad 50S ribosómica y debe ser convertida en sus metabolitos activos para ejercer la acción antibacteriana. Genera importantes interacciones porque inhibe el citocromo CYP3A4. La telavancina es un antibiótico lipoglucopéptido activo contra los gérmenes grampositivos, que actúa sobre la síntesis de la pared bacteriana, con interacciones medicamentosas dependientes de su inhibición de CYP3A4/5. Puede prolongar el QT. Al mismo grupo pertenecen la dalbavancina y la oritavancina, no aprobadas aún. Se encuentran aprobadas por la FDA y la EMEA. Se han desarrollado dos cefalosporinas de amplio espectro activas frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina: ceftarolina, ya aprobada en los Estados Unidos, y ceftobiprole, aún en desarrollo.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 33

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 33

Como reflexión, se debe recordar que los fármacos electivos frente a Staphylococcus aureus sensible a la meticilina son las cefalosporinas de primera generación. Los restantes betalactámicos activos sobre los estafilococos sensibles a la meticilina son los resistentes a las betalactamasas o los que están asociados a los inhibidores de las betalactamasas. En general, se puede considerar que los antibióticos activos frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina son potencialmente activos sobre los sensibles a la meticilina, pero deben indicarse sólo en situaciones especiales.

Agentes activos sobre Staphylococcus aureus resistente a la meticilina Vancomicina Características generales La vancomicina es un antibiótico derivado de Amycolatopsis orientalis, de espectro reducido y de estructura glucopéptida tricíclica, que se comporta como bactericida (excepto sobre las especies de enterococos) frente a microorganismos en fase replicativa. Su mecanismo de acción está ligado a la inhibición de la síntesis y la polimerización del peptidoglucano de la pared celular. Asimismo, modifica la permeabilidad de la membrana y altera la síntesis de RNA.

Farmacodinamia Mecanismo de acción Es un antibiótico bactericida lento que actúa uniéndose al extremo terminal del precursor del peptidoglucano de la pared bacteriana, formando un bloque que inhibe la biosíntesis, y altera la permeabilidad bacteriana por lesión de la membrana citoplasmática y la síntesis de RNA. Es un antibiótico dependiente del tiempo, con importante efecto posantibiótico. El parámetro PK/PD que mejor define su acción es la relación área bajo la curva/CIM. La vancomicina es activa contra todos los cocos grampositivos, excepto Staphylococcus haemolyticus. Tiene, además, actividad sobre los bacilos grampositivos. Respecto de Enterococcus faecalis se comporta como bacteriostática, por lo que se busca la sinergia con los aminoglucósidos frente a los cuales el germen no exhiba el fenómeno de alto nivel de resistencia Asimismo, las restantes especies de enterococos pueden ser resistentes al fármaco.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 34

34 PROTERAP

En las pruebas de difusión en disco, los halos de inhibición de 17 mm o más, los de 14 mm o menos, y los que varían entre 15 y 16 mm marcan la sensibilidad, la resistencia o la sensibilidad intermedia al fármaco. En las pruebas de dilución, en el caso de Staphylococcus aureus, los puntos de corte adoptados por los Estados Unidos y por la Unión Europea son diferentes. En la Argentina se siguen las recomendaciones estadounidenses (del CLSI). En el cuadro 1 se consigna la evolución de estos puntos de corte. Cuadro 1. Evolución de los puntos de corte de Staphylococcus aureus a vancomicina según el CLSI y el EUCAST Sensibilidad a la vancomicina

Pruebas de sensibilidad por microdilución en µg/mL

VSSA*

^4

VISA** VRSA***

CLSI antes de 2006

8-16 6 32

CLSI después de 2006

EUCAST

^2

^2

4-8

NA

6 16

64

* Staphylococcus aureus sensible a la vancomicina. ** Staphylococcus aureus con sensibilidad intermedia a la vancomicina. ***Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina.

En relación con los enterococos, se mantienen los puntos de corte ^ 4 µg/mL, entre 8 y 16 µg/mL y 6 32 µg/mL para la sensibilidad, la sensibilidad intermedia y la resistencia. Se consideran sensibles todos los estreptococos que tienen CIM iguales o menores de 1 µg/mL.

➔

Mecanismos de resistencia

Los enterococos pueden presentar niveles de resistencia altos y bajos a la vancomicina con valores de CIM iguales o mayores de 128 µg/mL y entre 16 y 64 µg/mL, respectivamente. Los altos niveles de resistencia son dependientes del fenotipo Van A, que implica resistencia a la teicoplanina, en tanto que los bajos niveles son tributarios del fenotipo Van B, sin resistencia a la teicoplanina in vitro y estas dos resistencias son transferibles. Existen otros dos fenotipos: Van C y Van D. La resistencia que confiere Van C es de bajo nivel, no se asocia con resistencia a la teicoplanina y no es transferible. La que confiere Van D es intermedia para vancomicina y de bajo nivel para teicoplanina.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 35

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 35

La resistencia a la vancomicina de los estafilococos tiene expresiones diferentes y que pueden llevar a un fracaso terapéutico no esperado. VRSA: las cepas con este nivel de resistencia son muy poco frecuentes y han sido halladas como consecuencia de la transferencia de genes de resistencia a la vancomicina (van A) desde enterococos resistentes a la vancomicina a Staphylococcus aureus, en pacientes coinfectados o colonizados. VISA: el mecanismo de resistencia intermedia de Staphylococcus aureus a la vancomicina se considera que depende del engrosamiento anormal de la membrana de la célula bacteriana, que provee un exceso de moléculas blanco. hVISA: es la presencia simultánea de cepas VSSA (sensibles a la vancomicina) y VISA que, debido a las limitaciones de los métodos de prueba o de sensibilidad, pueden pasar inadvertidas y manifestarse por una evolución clínica y microbiológica desfavorable, con un aumento de los valores de la CIM. Bajo la presión de selección de la vancomicina pueden emerger mutaciones secuenciales en los microorganismos que van desde microorganismos sensibles, a hVISA y finalmente a VISA.

Farmacocinética Absorción y biodisponibilidad Sólo se absorbe un 5% por vía oral. Para el tratamiento de las infecciones sistémicas debe administrarse por vía intravenosa. Por sus efectos adversos no puede administrarse por vía intramuscular. Parámetros farmacocinéticos Luego de la administración de un gramo de vancomicina por vía venosa en goteo de una hora se alcanza una concentración plasmática de 63 µg/mL inicial, con una concentración a las 2 horas de 23 µg/mL y a las 11 horas de 8 µg/mL. Como contrapartida, tras la administración de 125 mg de vancomicina por vía oral, se alcanzan concentraciones de 100 a 800 µg/mL en la materia fecal. El 60% de la dosis intraperitoneal de vancomicina se absorbe en 6 horas. Puede alcanzar una concentración plasmática de 10 µg/mL luego de la administración de 30 mg/kg. La concentración en la orina fluctúa entre 100 y 300 µg/mL, y en las heces el fármaco no suele alcanzar niveles terapéuticos. Distribución La distribución es amplia: en los líquidos pleural, pericárdico, ascítico y sinovial; la orina; el líquido de diálisis peritoneal y las orejuelas atriales. Atraviesa la barrera placentaria y se elimina con la leche. Penetra la barrera hematoencefálica sólo en presencia de inflamación meníngea, en que alcanza entre el 21% y el 22% de la concentración plasmática.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 36

36 PROTERAP

Meninges no inflamadas: 0-3,45 mg/L. Meninges inflamadas: 6,4–11,1 mg/L. Pulmón: 0 a 12,2 mg/L, concentración media de 2,8 mg/L, penetración: 41%. En el humor vítreo no alcanza concentraciones terapéuticas. Unión a las proteínas del plasma La unión a las proteínas plasmáticas oscila entre 10% y 60% (según diferentes comunicaciones). Metabolismo La vancomicina aparentemente no sufre cambios metabólicos. Eliminación En las primeras 24 horas, el 75% al 90% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina por filtración glomerular. La hemodiálisis no la elimina, por lo que no es necesaria su administración después de la diálisis. Una situación diferente plantean la diálisis peritoneal y la cirugía con circulación extracorpórea. La hemofiltración desciende muy eficazmente la concentración sanguínea de la vancomicina. Vida media de eliminación La vida media de eliminación es de 4 a 7 horas en los pacientes con función renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal la excreción de vancomicina está enlentecida. En los pacientes anéfricos la vida media es de 7,5 días. Se debe tener en cuenta que su vida media se reduce en los pacientes quemados.

Relación PK/PD La vancomicina es un antibiótico dependiente del tiempo, con un moderado efecto posantibiótico para el que se considera la relación AUC/CIM como la relación PK/PD más adecuada para su manejo terapéutico. En el tratamiento de las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina la relación AUC/CIM debe ser igual o mayor de 400 en las infecciones graves para intentar el éxito terapéutico, por lo que se debe alcanzar una vancocinemia en el valle de 15 µg/mL. Por otra parte, en la investigación de la relación PK/PD en el desarrollo de la resistencia se pudo observar, in vitro, que las concentraciones por debajo de 10 µg/mL en el valle promueven la generación de resistencia a través de la expresión del gen agr, clase I-IV, observación que fue corroborada en un paciente.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 37

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 37

En virtud de estas relaciones se puede extrapolar que las concentraciones en el valle de 15 µg/mL permiten suponer la obtención de un área bajo la curva útil frente a una CIM igual o menor de 1 µg/mL, no alcanzable frente a una CIM de 2 o mayor, dado que habría que aumentar las dosis de vancomicina por encima de los límites de la seguridad terapéutica. Por lo tanto, es imprescindible la determinación de la CIM y de la vancocinemia en el valle para la adaptación de las dosis o el cambio de antibiótico en los pacientes con infecciones graves, sobre todo en los obesos, en los críticamente enfermos y en los quemados, dada la farmacocinética del fármaco en estos huéspedes. Para calcular el área bajo la curva requerida (400 o mayor) y poder relacionarla con la CIM, se puede utilizar la siguiente fórmula en pacientes con peso normal y con depuración de creatinina estable: Dosis día de vancomicina AUC24= [{(depuración de creatinina × 0,79)+15,4}× 0,06] La depuración de creatinina puede calcularse de acuerdo con la fórmula de Cockcroft y Gault, en razón del tipo de paciente al que se aplica el cálculo del AUC24. Desde el año 2006 se considera el punto de la sensibilidad de Staphylococcus aureus a la vancomicina igual o menor de 2 µg/mL, pero esta es una CIM que no debe ser aceptada sin comentarios adicionales. Por ejemplo, el fracaso terapéutico frente al uso de vancomicina puede deberse al desplazamiento de la CIM hacia valores superiores que no son detectados en función de que el porcentaje de aislamientos sensibles persiste alto (MIC creep), fracaso que se pone más en evidencia cuando el inóculo es elevado y se expresa en forma adecuada la heterorresistencia.

La capacidad discriminativa del E test es mayor que la de las pruebas de dilución en caldo en relación con los estafilococos heterorresistentes (hVISA). Además, con las determinaciones por E test, comparativamente con las determinaciones en caldo, se observan CIM más elevadas. Por consiguiente, los antibiogramas deben ser informados con la metodología utilizada para su realización.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 38

38 PROTERAP

Por lo expuesto, CIM iguales o menores de 1 µg/mL permiten mayor seguridad en la elección terapéutica. No obstante, existen comunicaciones que señalan que sólo CIM de 0,5 µg/mL permiten alcanzar una adecuada relación PK/PD. Para conseguir vancocinemias útiles en menor tiempo se recomienda la utilización de una dosis de carga que oscila entre 25 y 30 mg/kg en los pacientes críticamente enfermos. La dosis de 25 mg/kg es más segura en relación con la infusión si esta se realiza a un ritmo de 500 mg/hora. Una hora después de la dosis de carga se obtiene una concentración media de vancomicina en el suero de 26,4 µg/mL.

El goteo continuo no ofrece ventajas sobre la administración intermitente del fármaco. En los pacientes con infecciones leves a moderadas las dosis habituales han mostrado ser apropiadas.

Adecuación de las dosis en las insuficiencias Insuficiencia renal Las dosis deben ser adecuadas en la insuficiencia renal, pero no es necesario administrar dosis suplementarias después de los procedimientos dialíticos. La dosis inicial no debe ser menor de 15 mg/kg. La dosis diaria aproximada en pacientes con depuración de creatinina determinada o calculada por una metodología confiable puede calcularse multiplicando por 15 la depuración de creatinina. Luego se ajusta de acuerdo con la vancocinemia en el valle. Cuadro 2. Dosis de vancomicina de acuerdo con la función renal Depuración de creatinina (mL/min)

Dosis de vancomicina (mg/24 h)

100

1545

90

1390

80

1235

70

1080

60

925

50

770

40

620

30

465

20

310

10

155

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 39

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 39

En los pacientes con marcado deterioro de la función renal es conveniente administrar las dosis de mantenimiento una vez cada varios días y en los pacientes con anuria, la dosis sugerida es de 1000 mg cada 7 a 10 días. Nuevamente se señala que en esta situación corresponde la determinación de la vancocinemia. Cálculo de la depuración de creatinina Peso (kg) × (140 – edad en años) Hombres 72 × concentración de creatinina (mg/dL) Peso (kg) × (140 – edad en años) × 0,85 Mujeres 72 × concentración de creatinina (mg/dL) Insuficiencia hepática La vancomicina no requiere adecuación en la insuficiencia hepática. ➔

Interacciones medicamentosas

El uso concomitante con fármacos nefrotóxicos u ototóxicos aumenta la probabilidad de los efectos adversos de la vancomicina (aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, colistina, polimixina B). El uso conjunto con anestésicos incrementa el riesgo de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la infusión. La vancomicina debe administrarse 60 minutos antes de la inducción anestésica. Su uso simultáneo con metotrexato aumenta la toxicidad de este fármaco. La administración conjunta con relajantes musculares no despolarizantes puede condicionar el aumento del bloqueo neuromuscular. Efectos adversos La administración de la vancomicina puede asociarse a reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad que deben diferenciarse del denominado síndrome del cuello o del hombre rojo.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 40

40 PROTERAP

Un efecto adverso potencialmente grave y prevenible es el síndrome del cuello o del hombre rojo, condicionado por la liberación de histamina que genera la administración intravenosa rápida, caracterizado por hipotensión, enrojecimiento cutáneo, fiebre, palpitaciones, disnea, dolor de espalda y de los miembros y, en ocasiones, shock que puede llevar al paciente a la muerte. Suspendido el fármaco, estas reacciones suelen resolverse en 20 a 30 minutos, pero pueden durar horas. La aparición de este efecto señala la necesidad de cumplir con las indicaciones para la administración del fármaco y, si esta ha sido lenta, aumentar aún más el tiempo de infusión.

La administración concomitante con fármacos nefrotóxicos y el deterioro previo de la función renal aumentan el riesgo de nefrotoxicidad. La otoxicidad se expresa en unión con el deterioro de la función renal, con el uso concomitante de fármacos ototóxicos o nefrotóxicos o en los pacientes con daño ótico previo, en los que este suele exacerbarse. Puede provocar vértigo, mareos y acúfenos. El daño puede ser transitorio o permanente. La vancomicina puede generar múltiples manifestaciones dermatológicas: dermatitis exfoliativa, prurito, erupción cutánea, urticaria, vasculitis, exantema asociado a eosinofilia, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. Su administración por vía intravenosa puede generar flebitis e inflamación en el sitio de administración. Puede provocar hipotensión y disnea. Las manifestaciones hematológicas son diversas. Se asocia a neutropenia, agranulocitosis y eosinofilia, efectos casi siempre reversibles. Puede asociarse a náuseas, diarrea y colitis causada por antibióticos.

Indicaciones y dosis La vancomicina puede utilizarse por vía intravenosa, intraperitoneal, intratecal o enteral. Está contraindicado su uso por la vía intramuscular. Las dosis por vía intravenosa varían de acuerdo con la infección por tratar y la necesidad de alcanzar determinadas concentraciones en el valle. La dosis debe calcularse de acuerdo con el peso actual. Para los pacientes obesos la dosis inicial se fija de igual manera y se ajusta posteriormente según el valor de la vancocinemia a fin de lograr concentraciones terapéuticas y no generadoras de resistencia.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 41

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 41

Para lograr rápidamente concentraciones adecuadas de vancomicina en los pacientes con infecciones graves por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (con sospecha o confirmación), se debe considerar la administración de una dosis de carga de 25 a 30 mg/kg (basada en el peso actual).

La dosis de mantenimiento en los pacientes con función renal normal es de 15 a 20 mg/kg (basada en el peso actual) administrada cada 8 a 12 horas, sin exceder los 2 gramos por dosis. En los pacientes con infecciones leves a moderadas las dosis habituales han resultado ser apropiadas.

Por vía peritoneal, las dosis son de 25 µg/mL de solución dialítica, si se asocian ambas vías, y de 50 µg/mL si se utiliza exclusivamente el tratamiento local. En las meningitis por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina puede emplearse la vía intratecal, en asociación con la vía sistémica. La dosis recomendada es de 3 a 10 mg/día. Se debe tener en cuenta el efecto irritativo del fármaco. En las infecciones entéricas puede utilizarse por vía oral o por enemas a retener. Está indicada en todas las infecciones por cocos grampositivos en el paciente con alergia grave a los betalactámicos en la que estos son los antibióticos de elección y en las infecciones en las que es necesario utilizar la vía intravenosa. Además, está indicada en las infecciones por bacilos grampositivos sensibles al fármaco. La vancomicina tiene máxima aplicación en las infecciones graves de cualquier localización, causadas por Staphylococcus aureus y S. epidermidis resistentes a la meticilina en las que se puede asociar, según la infección, con gentamicina y rifampicina (endocarditis de válvula protésica). Es eficaz en el tratamiento de la endocarditis, la sepsis, la osteomielitis, la neumonía, las infecciones de la piel y los tejidos blandos, la meningitis, en los pacientes con neutropenia y fiebre con factores de riesgo para la infección por Staphylococcus resistentes a la meticilina o estreptococos resistentes a la penicilina. Es el fármaco de elección para el tratamiento de las infecciones por enterococos resistentes a la ampicilina, asociada a un aminoglucósido frente al que el germen no ofrezca el fenómeno de alto nivel de resistencia.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 42

42 PROTERAP

En el tratamiento de la colitis seudomembranosa por Staphylococcus aureus o por Clostridium difficile, se utiliza por vía oral en dosis que oscilan entre 125 y 500 mg cada 6 horas. En la diarrea clostridial tiene indicaciones precisas: infección grave potencialmente mortal; intolerancia al metronidazol y fracaso terapéutico de este último. Además de su uso oral se puede implementar la aplicación local en forma de enemas a retener. Por último, tiene indicaciones puntuales en la profilaxis de la endocarditis infecciosa (pacientes alérgicos a la penicilina en los que está indicada la profilaxis por vía intravenosa); en la profilaxis de la colocación de catéteres implantables, semiimplantables y derivaciones ventriculoperitoneales o lumboperitoneales y, en algunas situaciones epidemiológicas especiales, en la profilaxis de la cirugía cardiovascular y de la neurocirugía. Puede ser reemplazada por otros fármacos activos en las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina de la comunidad por su patrón de resistencia que difiere del clásico de Staphylococcus aureus que provoca infecciones asociadas a los cuidados de la salud. Monitoreo de la vancomicina Indicaciones El monitoreo está indicado en las infecciones graves, en los pacientes obesos con función renal inestable (en deterioro o en mejoría) o disminuida, y en las situaciones que generan volúmenes de distribución variables. El monitoreo del nivel sérico de vancomicina está recomendado también en los pacientes que reciben tratamiento por más de 5 días. Control de la concentración de vancomicina (vancocinemia) Se indica la determinación de la concentración de vancomicina en el suero en el valle porque es una medida que permite predecir el área bajo la curva. La determinación de la concentración en el pico no está recomendada. Obtención de la muestra La muestra debe obtenerse justo antes de la cuarta o quinta dosis de antibiótico (momento en que se logran concentraciones estables del fármaco en los pacientes con función renal normal). Evaluación de los resultados Los valores deben ser 610 mg/L para prevenir la emergencia de cepas hVISA.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 43

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 43

En las infecciones complicadas, como endocarditis, osteomielitis, artritis, meningitis, neumonía intrahospitalaria, con el objetivo de mejorar el efecto terapéutico de la vancomicina, se recomiendan concentraciones séricas de 15 a 20 mg/L en el valle. Ajuste de las dosis No existen nomogramas que permitan dosificar la vancomicina con el objetivo de lograr las concentraciones referidas. La dosis debe ajustarse en forma individualizada de acuerdo con las características farmacocinéticas, las características del paciente y los niveles séricos alcanzados. Frecuencia del control Todos los pacientes medicados con vancomicina en forma prolongada deben tener al menos una determinación de vancocinemia antes de la administración de la cuarta o quinta dosis del fármaco. Existen pocos datos que aseveren la seguridad de mantener niveles séricos de vancomicina de 15-20 mg/L. Cuando se buscan estos niveles, en pacientes hemodinámicamente estables, una determinación semanal puede ser suficiente. En los pacientes con inestabilidad hemodinámica, el control frecuente, hasta diario de la vancocinemia, puede ser necesario para prevenir la toxicidad y aumentar la eficacia terapéutica. No está recomendado el control frecuente (más de dos determinaciones de vancocinemia) en los pacientes que reciben cursos de tratamiento iguales o menores de 5 días o en quienes reciben dosis que persiguen niveles iguales o menores de 15 mg/L. La frecuencia del control de la vancocinemia no es fija y debe hacerse de acuerdo con el criterio clínico.

➔

Contraindicaciones

La vancomicina está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad conocida a este antibiótico. Está contraindicada la administración intravenosa en bolo por los efectos adversos que pueden llevar a la muerte. Debe evitarse durante el embarazo, sobre todo en el primer trimestre. Su administración durante la lactancia debe controlarse rigurosamente. Precauciones y advertencias El uso de vancomicina debe evitarse siempre que sea posible para disminuir la creciente resistencia a este fármaco.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 44

44 PROTERAP

Deben indicarse fármacos alternativos con igual o mayor eficacia terapéutica. No deben ser tratadas con vancomicina las colonizaciones, la neutropenia febril sin factores de riesgo para infecciones por estafilococos resistentes a la meticilina, los pacientes en diálisis con infecciones por estafilococos sensibles a la meticilina por la facilidad de su administración. Tampoco se debe utilizar en la profilaxis si existen otras alternativas. La administración de vancomicina debe ser protocolizada en relación con las dosis, el control y el modo de administración. Debe evaluarse periódicamente la función renal y los efectos adversos sobre el octavo par, sobre todo si el paciente presenta daño renal u ótico previo, uso de fármacos nefrotóxicos u ototóxicos asociados o indicación de altas dosis de vancomicina. Se debe controlar periódicamente el hemograma por el riesgo de neutropenia y pancitopenia. Se considera un fármaco de categoría C durante el embarazo. Sólo debe administrarse si su uso es claramente necesario. La vancomicina se excreta con la leche materna. La indicación debe realizarse según la necesidad de tratamiento de la madre. Se debe evaluar la suspensión momentánea o definitiva de la lactancia. La biodisponibilidad de la vancomicina es muy baja. La reducción de la filtración glomerular con el incremento de la edad requiere el ajuste de las dosis para prevenir elevados valores de concentración sérica y eventuales efectos adversos. El uso prolongado puede provocar el desarrollo de microorganismos resistentes. Vías y modos de administración Se aconseja la administración en forma intermitente. Se debe realizar diluida en una concentración de 2,5 a 5 g/L. El período de infusión debe ser igual o mayor de 60 minutos para evitar las reacciones asociadas a la infusión rápida que produce liberación de histamina: hipotensión, shock, prurito, urticaria, eritema, tromboflebitis, dolor, edema, necrosis en caso de extravasación y, rara vez, paro cardíaco. Debe administrarse por una vía segura y rotar el sitio de infusión. Para la administración oral puede utilizarse la forma farmacéutica diseñada para tal fin o disolver el contenido de la ampolla en 10 mL de agua destilada para inyección. De esa solución se debe tomar la dosis elegida y disolverla en 30 mL de agua de la canilla. La solución así preparada puede administrarse por sonda nasogástrica o por boca.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 45

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 45

➔

Incompatibilidades

En la administración intravenosa es incompatible con: albúmina, anfotericina B lipídica, bivalirudina, ciprofloxacina, drotrecogina alfa, idarrubicina. Presenta incompatibilidades para considerar con: ampicilina, ampicilina/sulbactam, aztreonam, cefazolina, cefepima, cefotaxima, cefoxitina, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, foscarnet, heparina, metotrexato, pantoprazol, piperacilina, piperacilina/tazobactam, propofol, sargramostim, ticarcilina/clavulánico, NPT, warfarina. No se puede combinar en la jeringa con ceftriaxona, dimenhidrinato ni heparina.

Formas farmacéuticas y conservación El polvo para la administración intravenosa debe conservarse entre 15 y 30°C. Una vez reconstituida con agua estéril su estabilidad en el tiempo depende de la temperatura: 2 semanas a temperatura ambiente y 4 días a 2 a 8°C. En diferentes concentraciones, de acuerdo con el envase y la temperatura de almacenamiento, los tiempos de conservación se prolongan. La dilución con agua para inyección previa a la dilución en dextrosa o solución fisiológica acorta sus tiempos de estabilidad. La vancomicina en solución de dextrosa puede ser congelada, pero no puede descongelarse y volverse a congelar. La vancomicina se expende en cápsulas de 250 mg para la administración oral y en frascos ampollas que contienen 500 mg y 1000 mg del fármaco.

Daptomicina Características generales La daptomicina es un lipopéptido derivado de Streptomyces reseosporus que ejerce su acción bactericida, dependiente de la concentración, sobre cocos grampositivos aerobios.

Farmacodinamia Mecanismo de acción La daptomicina se une a la membrana (inserción dependiente del calcio) de las bacterias grampositivas y forma un canal que despolariza rápidamente el potencial de membrana (mediante la salida de potasio y otros iones) y causa la muerte de la bacteria. Inhibe la síntesis de DNA, de RNA y de proteínas. Actúa sin ingresar en el citoplasma.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 46

46 PROTERAP

Su acción bactericida es dependiente de la concentración, pero la relación PK/PD que mejor define el éxito terapéutico o la ausencia de aparición de resistencia no se ha definido aún. Para las pruebas de sensibilidad no se recomiendan las técnicas de dilución en agar ni las técnicas de difusión. Se han determinado los puntos de corte de la sensibilidad para los diferentes gérmenes con métodos de dilución en caldo. En el cuadro 3 se resume esta información. Cuadro 3. Daptomicina. CIM frente a diferentes gérmenes naturalmente sensibles Germen

Pruebas de sensibilidad por microdilución en µg/mL Sensible

Moderadamente sensible

Resistente

Staphylococcus aureus RM y SM

^1

No determinada

No determinada

Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae

^1

No determinada

No determinada

Enterococcus faecalis sensibles a la vancomicina

^4

No determinada

No determinada

➔

Mecanismos de resistencia

Los mecanismos no se conocen bien, pero su uso determina la aparición de resistencia frente al propio fármaco y a la vancomicina. Staphylococcus aureus con sensibilidad reducida a la vancomicina puede presentar resistencia a la daptomicina. Solo algunas cepas de Enterococcus faecalis y E. faecium resistentes a la vancomicina presentan sensibilidad a la daptomicina. Se ha detectado resistencia a la daptomicina durante el tratamiento que suele asociarse a infecciones con alta carga bacteriana y con una reducida sensibilidad a la vancomicina (cepas hVISA y VISA). El mecanismo de resistencia no ha sido aclarado; se detectaron mutaciones genéticas enzimáticas en cepas resistentes. Cepas con CIM a la vancomicina elevada presentaron resistencia a la daptomicina, hecho que hace suponer una posible resistencia cruzada.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 47

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 47

Farmacocinética Absorción y biodisponibilidad Con dosis de 4 mg/kg, el estado de equilibrio en su concentración se logra luego de la tercera dosis diaria con un valle de 5,9 µg/mL. Parámetros farmacocinéticos En el cuadro 4 se consignan los parámetros farmacocinéticos de la daptomicina en estado de equilibrio para diferentes dosis. Cuadro 4. Daptomicina. Parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio Dosis (mg/kg)

AUC0-24 (µg.h/mL)

T1/2 (h)

Cmax (µg/mL)

4

494

8,1

57,8

6

632

7,9

93,9

8

858

8,3

123,3

10

1039

7,9

141,1

12

1277

7,7

183,7

Distribución Su volumen de distribución es de 0,1 L/kg y es independiente de la dosis. Aparentemente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Unión a las proteínas del plasma La unión a las proteínas del plasma es elevada: 87-94%. Metabolismo La daptomicina no se metaboliza por la vía del citocromo P450. Si bien un porcentaje del fármaco se degrada, se desconoce la vía metabólica. Eliminación Se excreta por vía renal (78%), dos tercios del fármaco se recuperan intactos. El 6% se elimina con la materia fecal. En los pacientes ancianos la depuración se reduce un tercio, circunstancia que aumenta el AUC24 un 60%.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 48

48 PROTERAP

La depuración disminuye en forma progresiva con el avance de la insuficiencia renal. En los pacientes obesos la depuración de la daptomicina está disminuida. No es necesario adaptar las dosis en la insuficiencia hepática moderada. Vida media de eliminación La vida media de eliminación es de 7,7 y 9,3 horas, luego de haber alcanzado el estado de equilibrio y llega a las 30 horas en los pacientes con insuficiencia renal grave, en hemodiálisis.

Adecuación de las dosis en las insuficiencias Insuficiencia renal En los pacientes con depuración de creatinina menor de 30 mL/min, los pacientes hemodializados o con diálisis peritoneal continua ambulatoria: 4-6 mg/kg cada 48 horas. En los procedimientos de reemplazo renal continuo se recomiendan dosis de 8 mg/kg/48 horas. En los pacientes con diálisis lenta, se sugiere una dosis de 6 mg/kg/24 horas. En los pacientes en hemodiálisis se recomienda dar las dosis después de la diálisis. Insuficiencia hepática No es necesario adaptar la dosis en la insuficiencia hepática leve o moderada. No se puede hacer una recomendación en relación con la insuficiencia hepática grave.

➔

Interacciones medicamentosas

No se recomienda su administración conjunta con estatinas por la posibilidad de causar rabdomiólisis. Con la asociación con rifampicina, in vitro, hay evidencia de actividad sinérgica, aditiva o indiferente contra Staphylococcus (no se informó antagonismo), al igual que con la gentamicina. En relación con los betalactámicos, la interacción es variable, pero no se observa antagonismo. Puede utilizarse en conjunto con aztreonam sin adaptación de la dosis de ambos fármacos. El probenecid no altera las concentraciones de daptomicina. En el uso conjunto con warfarina no se alteran las características farmacocinéticas de ninguno de los fármacos.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 49

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 49

Efectos adversos En el aparato respiratorio puede ocasionar neumonía eosinofílica, tos, disnea, broncoespasmo y odinofagia. Los síntomas más frecuentes de la neumonía eosinofílica son fiebre, tos, taquipnea, disnea e insuficiencia respiratoria. En el lavado broncoalveolar (LBA) se observa un porcentaje de eosinófilos mayor de 25%. Sin diagnóstico la evolución puede llevar al paciente a la muerte. Diagnosticada y tratada, mejora al suspender el antibiótico.

Su administración puede provocar rabdomiólisis, mialgias y artralgias asociadas a aumento de la creatina-fosfocinasa o un aumento asintomático de esta enzima. También puede generar síntomas neurológicos caracterizados por neuropatía periférica, insomnio, cefalea, vértigo, ansiedad, astenia y confusión, entre otros.

Entre las manifestaciones cardiovasculares se destacan hipertensión, hipotensión, insuficiencia cardíaca, precordialgias y arritmias. Otros efectos secundarios son la anemia y la eosinofilia. Puede prolongar el tiempo de protrombina y aumentar la RIN. Puede provocar hiperfosfatemia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hipercalcemia, entre otros. Su administración puede generar síntomas gastrointestinales diversos: náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal y hemorragia digestiva. Puede producir alteraciones en el hepatograma y en la función hepática. Se la relaciona con manifestaciones dermatológicas de diversa gravedad. Puede producir insuficiencia renal. Se han consignado, como otros efectos adversos, hipersensibilidad, anafilaxia y fiebre. Su uso puede asociarse a edemas, eritema del tronco, prurito, urticaria, sudoración, flebitis y eritema en el sitio de aplicación. Su uso puede llevar a la aparición de sobreinfecciones bacterianas y micóticas, y de diarrea clostridial.

Indicaciones y dosis • Bacteriemia por Staphylococcus aureus sensibles y resistentes a la meticilina:

✓ Adultos: 6 mg/kg/día (Algunos expertos recomiendan dosis de 8-10 mg/kg en las infecciones graves).

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 50

50 PROTERAP • Endocarditis derecha por Staphylococcus aureus sensibles y resistentes a

la meticilina: ✓ Adultos: 6 mg/kg/día (Algunos expertos recomiendan dosis de 8-10 mg/kg en las infecciones graves). ✓ La eficacia y la seguridad de su uso en endocarditis izquierdas por Staphylococcus aureus no están avaladas y no se ha probado en las endocarditis protésicas. • Infecciones de la piel y de las partes blandas:

✓ Adultos: 4 mg/kg/día

➔

Contraindicaciones

La daptomicina está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad conocida a este antibiótico y en los menores de 18 años. No se recomienda su uso en los pacientes con neumonía, ya que el fármaco es inactivado por el surfactante.

Precauciones y advertencias Se debe tener presente que los gérmenes inicialmente sensibles al fármaco pueden desarrollar resistencia intratratamiento que puede ser la causa del fracaso terapéutico y de recaídas, que deben controlarse. Un efecto adverso que debe ser rápidamente detectado por su evolución es la neumonía eosinofílica. Se recomienda la suspensión inmediata del fármaco y el uso de corticosteroides. En razón de su capacidad de producir miopatía se recomienda la determinación, por lo menos semanal, de creatina-fosfocinasa, sobre todo si el paciente recibe estatinas o tiene alteraciones de la función renal. La presencia de síntomas y una elevación mayor de 5 veces de la CPK o elevaciones de la CPK de 10 veces sin síntomas obligan a suspender la medicación. Este efecto suele observarse si la daptomicina se administra con una frecuencia mayor de una vez por día. La aparición de rabdomiólisis obliga a suspender el fármaco. La neuropatía periférica es un efecto adverso que debe ser controlado, si bien es raro.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 51

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 51

La presencia de insuficiencia renal con depuraciones de creatinina por debajo de 50 mL/min puede ser una de las causas del fracaso terapéutico, dato que debe ser tenido en cuenta.

En los pacientes que reciben daptomicina se debe controlar la función renal con miras a la adecuación de las dosis, el fracaso terapéutico y el control de los efectos adversos. Los pacientes ancianos deben ser evaluados muy cercanamente en relación con el fracaso terapéutico y la presencia o desarrollo de insuficiencia renal. Hay que recordar que puede alterar las determinaciones del tiempo de protrombina y la RIN. Pese a no interactuar con los anticoagulantes, se sugiere controlar más frecuentemente los parámetros en los pacientes anticoagulados por los inconvenientes señalados. Se considera de categoría B en el embarazo. No hay experiencia suficiente con su uso, pero se ha usado sin inconvenientes en el segundo y el tercer trimestre del embarazo. Se elimina en muy baja concentración con la leche materna. No hay experiencias que permitan una recomendación. La mayor concentración detectada ha sido de 0,045 µg/mL, el día 27 del tratamiento por 4 semanas en una dosis de 500 mg/día.

Vías y modos de administración Se infunde durante 30 minutos cada 24 horas por vía intravenosa o en bolo de 2 minutos de duración. En ambos casos debe llevarse a una concentración de 50 mg/mL. La disolución debe realizarse en solución fisiológica.

➔

Incompatibilidades

El fármaco es incompatible con las soluciones de dextrosa. Dado que sus incompatibilidades no son bien conocidas, no se recomienda su administración simultánea con otros fármacos y la vía debe limpiarse con solución fisiológica o Ringer antes de su administración. Sin embargo, se ha comprobado su compatibilidad en soluciones de infusión con aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacina, dopamina, heparina y lidocaína.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 52

52 PROTERAP

Formas farmacéuticas y conservación Se comercializa en frascos ampollas de 350 mg y 500 mg de polvo liofilizado. El fármaco reconstituido y en solución es estable durante 12 horas a temperatura ambiente y por 48 horas entre 2 y 8°C. En su envase original debe conservarse entre 2 y 8°C.

Linezolida Características generales La linezolida pertenece a la clase de las oxazolidinonas. Fundamentalmente es activa frente a cocos grampositivos y puede administrarse por vía oral e intravenosa. Se comercializa en forma de solución intravenosa que contiene 2 mg/mL del principio activo, con bajo contenido de sodio, en envases de 100 mL, 200 mL y 300 mL, en comprimidos de 400 mg y 600 mg, y en polvo para reconstitución en forma de suspensión oral, en la que se debe lograr una concentración de 100 mg/5 mL.

Farmacodinamia Mecanismo de acción La linezolida ejerce su acción sobre el RNA ribosómico al que se une a la altura del sitio 23S de la subunidad 50S e impide así la formación del componente 70s, esencial para el proceso de traslación en la síntesis proteica. Se ha comprobado que es activa in vitro y en infecciones causadas por: • Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina. • Staphylococcus aureus (incluidas cepas resistentes a la vancomicina). • Streptococcus agalactiae. • Streptococcus pneumoniae (incluidas cepas multirresistentes). • Streptococcus pyogenes.

La linezolida es activa in vitro frente a: • Enterococcus faecalis (incluidas cepas resistentes a la vancomicina). • Enterococcus faecium (cepas sensibles a la vancomicina). • Staphylococcus epidermidis (incluidas cepas resistentes a la vancomicina). • Staphylococcus haemolyticus. • Streptococci del grupo viridans.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 53

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 53

Las pruebas de sensibilidad por disco y por dilución se resumen en los cuadros 5 y 6. Cuadro 5. Linezolida. Pruebas de sensibilidad por difusión (disco) Patógenos

Prueba de difusión (halo de inhibición en mm)

Interpretación

Sensible

Moderadamente sensible

Resistente

Enterococos

6 23

21 a 22

^ 20

Estafilococos

6 21

*

*

Strptococcus pneumoniae

6 21

*

*

Otros estreptococos

6 21

*

*

* No se consignan datos por no existir suficiente número de cepas resistentes.

Cuadro 6. Linezolida. Pruebas de sensibilidad por dilución Patógenos

Concentración inhibitoria mínima (CIM en µg/mL)

Interpretación

Sensible

Moderadamente sensible

Resistente

Enterococos

^2

4

68

Estafilococos

^4

*

*

Steptococcus pneumoniae

^2

*

*

Otros estreptococos

^2

*

*

* No se consignan datos por no existir suficiente número de cepas resistentes.

Es un fármaco bacteriostático frente a enterocococos y estafilococos, pero es bactericida sobre los estreptococos. Además, inhibe la formación de toxinas por parte de los gérmenes sobre los que actúa. Ejerce un modesto efecto posantibiótico y la relación PK/PD que mejor representa su eficacia es la que relaciona el área bajo la curva con la CIM. Su asociación con otros antibióticos no genera sinergia, a lo sumo un efecto aditivo o indiferencia.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 54

54 PROTERAP

➔

Mecanismos de resistencia

La aparición de resistencia está sustentada por la mutación puntual a la altura del RNA ribosómico 23S (sustitución de la timina por guanina). La frecuencia de resistencia in vitro oscila entre 109 y 1011.

Farmacocinética Absorción y biodisponibilidad La linezolida tiene una biodisponiblidad del 100% y luego de la dosis oral alcanza la máxima concentración en la sangre entre los 60 y los 120 minutos. El área bajo la curva es independiente de los alimentos, pero su absorción se retrasa y el pico máximo es un 17% menor, pero no se modifica el área bajo la curva. Parámetros farmacocinéticos En el cuadro 7 se resumen los parámetros farmacocinéticos en los adultos luego de la administración de 600 mg del fármaco por vía oral y por vía intravenosa. Cuadro 7. Parámetros farmacocinéticos de la linezolida Dosis

Cmax

Cmin

Tmax

AUC

T1/2

Depuración

mg

µg/mL

µg/mL

Horas

µ•h/mL

Horas

mL/min

1,28

91,40

4,26

127

1,03

138

5,40

80

0,50

80,20

4,40

138

0,51

89,70

4,80

123

Oral 600 mg

12,70

600 mg/ 12 horas

21,20

6,15

Intravenosa 600 mg

12,90

600 mg/ 12 horas

15,10

3,68

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 55

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 55

En relación con los parámetros farmacocinéticos en el anciano no se observan modificaciones. En la edad pediátrica es en función de la edad, excepto en los niños prematuros menores de una semana de vida, la depuración del fármaco es más rápida desde el nacimiento hasta los 11 años de edad, por lo cual el fármaco debe administrarse cada 8 horas. En las mujeres el volumen de distribución y la depuración son menores que en los hombres, pero ello no determina una disminución de la dosis. Distribución El volumen de distribución del fármaco es de 40 a 50 litros en los voluntarios sanos, dado que se difunde ampliamente hacia los tejidos bien perfundidos. Sin embargo, ni la sepsis ni la enfermedad vascular alteran su volumen de distribución. Unión a las proteínas del plasma La unión a las proteínas del plasma es de un 31% y no es dependiente de la concentración. Metabolismo El primer paso metabólico es la formación del ácido aminoetoxiacético y de la hidroxietilglicina por mecanismos enzimáticos y oxidativos, respectivamente. El metabolismo del fármaco en el organismo es mínimo y poco conocido, e interviene el citocromo P450. Eliminación El 30% del fármaco se elimina como tal con la orina y el 50% como sus metabolitos. Se considera que se reabsorbe por vía tubular. El fármaco como tal no se excreta por las heces y el 10% de las dosis lo hace bajo la forma de sus metabolitos. Frente a altas concentraciones del fármaco, la depuración renal y extrarrenal desciende. Vida media de eliminación La vida media de eliminación oscila entre 4 y 5 horas.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 56

56 PROTERAP

Adecuación de las dosis en las insuficiencias Insuficiencia renal La linezolida no se acumula en la insuficiencia renal pero sí lo hacen sus metabolitos. Los tres compuestos son eliminados por la diálisis, por lo que la dosis debe administrarse después de esta. Se debe usar con cuidado en los pacientes con insuficiencia renal, pero las dosis no requieren adaptación. Insuficiencia hepática En la insuficiencia hepática de leve a moderada las dosis no requieren adaptación. Se debe usar con cuidado en la insuficiencia hepática grave, dada la falta de datos.

Interacciones medicamentosas La linezolida presenta una larga lista de interacciones que llevan a la aparición de efectos adversos serios. Siempre deben analizarse en este sentido los fármacos que el paciente utiliza, con o sin indicación médica, antes de la administración de linezolida. Metabólicas Por las aparentes rutas metabólicas de la linezolida no tendrían que existir interacciones medicamentosas; sin embargo, la rifampicina disminuye la Cmax y el área bajo la curva. La warfarina y la difenilhidantoína no requieren adaptación de las dosis. Dado que la linezolida no es un inductor ni un inhibidor de las isoformas del CYP no existen interacciones con otros fármacos que se metabolizan por la vía del citocromo P450. Por el mecanismo de acción La linezolida es un inhibidor reversible, no selectivo, de la monoaminooxidasa (MAO), por lo tanto, interacciona con los fármacos adrenérgicos (seudoefedrina, fenilpropanolamina) y serotoninérgicos (inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, meperidina, buspirona, etc.) y su uso concomitante debe evitarse, al igual que la ingesta de alimentos o bebidas ricos en tiramina (quesos fermentados, pescados en escabeche, carnes ahumadas, embutidos, vino tinto, algunos tipos de cerveza, conservas en lata, café, habas, el saborizante conocido como Marmite, chucrut, salsa de soja y soja, entre otros).

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 57

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 57

Efectos adversos Los efectos adversos observados en un 2% o más de los pacientes adultos en tratamiento con linezolida de hasta 28 días han sido, en orden de frecuencia, diarrea, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, insomnio, estreñimiento, erupción, mareos y fiebre. Durante su uso, sobre todo si es prolongado, puede provocar plaquetopenia y depresión medular. Puede producir, además, reacciones anafilácticas, convulsiones, descolorimiento de los dientes y de la lengua, diarrea clostridial, hipertensión arterial y síndrome serotoninérgico, estos dos últimos asociados con las ya mencionadas interacciones medicamentosas o con determinadas enfermedades: carcinoide, hipertensión arterial, hipertiroidismo, feocromocitoma, epilepsia, convulsiones, sobre todo cuando estas enfermedades no están controladas o el paciente no puede seguirse adecuadamente.

Los efectos adversos más importantes de la linezolida se relacionan con: La plaquetopenia y la depresión medular. La plaquetopenia suele aparecer cuando se administra durante más de 15 días. Los efectos sobre el nervio óptico y la provocación de neuropatía periférica, que tienen un comportamiento progresivo y frecuentemente irreversible. La acidosis láctica, por su probable acción sobre el RNA mitocondrial. Las interacciones medicamentosas ya mencionadas. Las enfermedades potenciadoras de los efectos adversos del fármaco. Los tres primeros efectos adversos graves mencionados suelen observarse, en general, con su uso prolongado.

La linezolida puede producir alteraciones en el hepatograma, la lipasa y la amilasa, así como en la función renal, sobre todo en dosis elevadas.

Indicaciones Su uso está oficialmente aceptado en las siguientes indicaciones: • Infecciones por especies de enterococos resistentes a la vancomicina,

asociadas o no a bacteriemias. • Neumonía de la comunidad con o sin bacteriemia por Streptococcus

pneumoniae o por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina. • Neumonía hospitalaria por Staphylococcus aureus resistente o sensible a

la meticilina, o por Streptococcus pneumoniae sensible o multirresistente.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 58

58 PROTERAP • Infección de la piel y las partes blandas complicada, incluido el pie dia-

bético, sin osteomielitis, causada por Staphylococcus aureus resistente o sensible a la meticilina, por Streptococcus agalactiae o por Streptococcus pyogenes. • Infección de la piel y las partes blandas no complicada causada por

Staphylococcus aureus sensible a la meticilina o por Streptococcus pyogenes. En estas indicaciones se utilizará la vía oral o la intravenosa, según el estado clínico del paciente. La duración del tratamiento varía de acuerdo con la enfermedad y la evolución del paciente y no difiere con la duración del tratamiento propuesta para otros fármacos usados para similares indicaciones. Cabe señalar que a estas indicaciones se le han ido agregando otras avaladas por el uso del fármaco frente a situaciones especiales.

➔

Contraindicaciones

El fármaco está contraindicado en los casos de reacciones de hipersensibilidad conocidas al principio activo o a los excipientes. Debe evitarse su uso concomitante con inhibidores de la MAO o que no hayan sido suspendidos, por lo menos 2 semanas antes de la indicación de linezolida; con fármacos serotoninérgicos, simpaticomiméticos o adrenérgicos; y en los pacientes con enfermedades no controladas, como la hipertensión arterial, el feocromocitoma, el hipertiroidismo, el carcinoide y la epilepsia. Precauciones y advertencias Además de las ya señaladas (síndrome serotoninérgico, uso concomitante con simpaticomiméticos, enfermedades no controladas), situaciones en las que la linezolida debe ser vigilada o está contraindicada, debe prestarse atención al desarrollo de mielosupresión, acidosis láctica, neuritis óptica, polineuritis y diarrea clostridial. La suspensión oral contiene fenilalanina como excipiente. Debe evitarse su uso empírico en las bacteriemias asociadas a los catéteres.

Se considera de categoría C en el embarazo. Se desconoce su eliminación con la leche materna, por lo que su uso debe evitarse o suspender temporalmente la lactancia.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 59

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 59

Vías y modos de administración Puede administrarse por vía oral o intravenosa. Las dosis habituales en el paciente adulto son de 600 mg/12 horas, cualquiera que sea la vía de administración. En los niños desde los 7 días hasta los 11 años, se indican dosis de 10 mg/kg/8 horas. En la primera semana de vida la dosis debe administrarse cada 12 horas. Los comprimidos y la suspensión oral pueden tomarse con o sin comida. La administración intravenosa debe efectuarse por goteo con una duración de entre 30 y 120 minutos. La vía debe ser enjuagada con solución fisiológica, con dextrosa al 5% o con solución de Ringer lactato antes de su administración, sobre todo si esta es secuencial con fármacos incompatibles.

➔

Incompatibilidades

No puede administrarse en paralelo con anfotericina B, clorpromacina, diazepam, pentamindina, difenilhidatoína, ceftriaxona, eritromicina y trimetoprima-sulfametoxazol. Las compatibilidades con otros fármacos deben ser consultadas para un mayor grado de certeza en la administración.

Formas farmacéuticas y conservación Las formas farmacéuticas son tres: • Comprimidos de 400 mg y 600 mg. • Polvo para suspensión oral: 3000 mg para preparar 150 mL a una con-

centración de 100 mg/5 mL. • Bolsas para infusión intravenosa con una concentración de 200 mg/100

mL, en envases de 100 mL, 200 mL y 300 mL que contienen 5-3,3 y 1,7 mEq de sodio, respectivamente. Las bolsas para la administración intravenosa deben conservarse envueltas, protegidas de la luz y a la temperatura ambiente. La suspensión oral debe conservarse a temperatura ambiente por un lapso no mayor de 21 días luego de su reconstitución. Por lo tanto, todas las formulaciones deben conservarse a temperatura ambiente a 25°C (entre 15 y 30°C) y protegidas de la luz. No se debe congelar.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 60

60 PROTERAP

Trimetoprima-sulfametoxazol Características generales El cotrimoxazol es un fármaco que resulta de la unión de la trimetoprima con el sulfametoxazol, asociación con la que se logra una acción sinérgica determinada por un efecto secuencial de dichos fármacos que interfiere la síntesis microbiana. Es un bactericida de uso oral e intravenoso.

Farmacodinamia Mecanismo de acción El cotrimoxazol es el resultado de la unión de dos fármacos que actúan secuencialmente en la inhibición de la síntesis del ácido tetrahidrofólico microbiano, modalidad de acción en la que se fundamenta el carácter sinérgico de la asociación. El sulfametoxazol es una sulfonamida (nombre genérico de los derivados de la paraaminobencenosulfonamida) de absorción y eliminación rápidas, en tanto que la trimetoprima es una 2-4-diaminopirimidina. El sulfametoxazol, como todas las sulfonamidas, es un análogo estructural del ácido paraaminobenzoico (PABA), actúa como un antagonista competitivo de ese ácido e impide su utilización para la síntesis del ácido dihidrofólico, a través de la inhibición competitiva de la dihidropteroicosintetasa. Esta enzima cataliza la unión del PABA al ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico. La trimetoprima, por su parte, es un inhibidor competitivo de la dihidrofolato-reductasa, inhibición que impide la transformación del ácido dihidrofólico en tetrahidrofólico, compuesto fundamental para las reacciones de transferencia de un carbono. El cotrimoxazol es activo frente a bacterias grampositivas y gramnegativas aerobias, y frente a ciertos parásitos y hongos, pero carece de actividad frente a los gérmenes anaerobios, por lo menos in vivo. Su espectro comprende los estreptococos, que presentan una sensibilidad variable, Staphylococcus sensibles y resistentes a la meticilina y Listeria monocytogenes entre los gérmenes grampositivos; Escherichia coli, especies de Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Morganella morgani, Proteus, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Aeromonas hydrophila, Vibrio cholerae, Yersinia, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Haemophilus, Flavobacterium meningosepticum, Brucella, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia, entre los gramnegativos. Asimismo, el cotrimoxazol es activo frente a Nocardia, Mycobacterium scrofulaceum, M. marinum y M. kansasii. Es un compuesto con actividad antiparasitaria reconocida frente a Toxoplasma gondii, Cyclospora cayetanensis, Isospora belli, especies de Plasmodium, y antimicótica frente a Pneumocystis jirovecii.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 61

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 61

Para determinar la sensibilidad por difusión se utilizan discos con 1,25 µg de trimetoprima y 23,75 µg de sulfametoxazol. En general, se consideran sensibles las bacterias frente a las que el cotrimoxazol genera halos de 16 mm o mayores, de sensibilidad intermedia, si los halos son entre 11 y 15 mm y resistentes si el halo es igual o menor de 10 mm. Para Streptococcus pneumoniae la medida de los halos es de 19 mm o mayores para la sensibilidad, entre 16 y 18 mm para la sensibilidad intermedia e igual o menor de 15 mm para la resistencia. Respecto de las técnicas de dilución, para la mayoría de los gérmenes se consideran como puntos de corte para la sensibilidad concentraciones de 2 µg/mL de trimetoprima y 38 µg/mL de sulfametoxazol y de 4 µg/mL de trimetoprima y 76 µg/mL de sulfametoxazol, para la resistencia En relación con Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae los valores son diferentes: 0,5 µg/mL o menor para trimetoprima y 9,5 µg/mL o menor para sulfametoxazol marca el carácter de sensible, 1 a 2 y 19 a 38 µg/mL, sensibilidad intermedia, e igual o mayor de 4 y 76 µg/mL, resistencia.

➔

Resistencia al cotrimoxazol

La resistencia de las enterobacterias al cotrimoxazol varía según las regiones, pero suele ser alta. Es cromosómica y plasmídica y entraña diversos mecanismos: mutaciones puntuales en la dihidropteroato sintetasa y en la dihidrofolatorreductasa, alteraciones en la producción y en la sensibilidad de la enzima, mecanismos de eflujo, entre otras. La resistencia puede adquirirse intratratamiento.

Farmacocinética Absorción y biodisponibilidad La absorción de los dos compuestos por vía oral es alta. La Cmax se alcanza entre la hora y las 4 horas posteriores a la administración. Cuando se establece el estado de equilibrio la Cmax es 50% mayor que la que se consigue con una sola dosis. El estado de equilibrio se alcanza a los tres días de la administración del fármaco. Parámetros farmacocinéticos En el cuadro 8 se resumen los parámetros farmacocinéticos en los adultos luego de la administración de 160 mg y 800 mg de ambos fármacos por vía intravenosa.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 62

62 PROTERAP

Cuadro 8. Parámetros farmacocinéticos del cotrimoxazol en los adultos Dosis oral

Cmax trimetoprima

Cmax sulfametoxazol

Cmin trimetoprima

Cmin sulfametoxazol

mg

µg/mL

µg/mL

µg/mL

µg/mL

Trimetoprima sulfametoxazol 160/800 mg/oral

1-2

40-60

Trimetoprima sulfametoxazol 160/800 mg/8 h/i.v. Estado de equilibrio

9

105

6

70

Distribución El cotrimoxazol tiene un amplio volumen de distribución. La concentración tisular varía para cada uno de los componentes. La trimetoprima tiene un mayor volumen de distribución que el sulfametoxazol. La concentración en el sistema nervioso central es alta, aproximadamente 50% para la trimetoprima y 40% para el sulfametoxazol en relación con la del plasma, con meninges no inflamadas. Su concentración prostática es elevada, del 300% en relación con el plasma para trimetoprima y de 35% para el sulfametoxazol. Atraviesa la barrera placentaria y alcanza altas concentraciones en la leche materna, sobre todo la trimetoprima. Unión a las proteínas del plasma La unión a las proteínas del plasma es del 44% para la trimetoprima y de 70% para el sulfametoxazol. Metabolismo El cotrimoxazol se metaboliza en el hígado de diferente manera y en una proporción diferente. La trimetoprima se convierte en metabolitos oxidados e hidroxilados y el sulfametoxazol, en compuestos N-acetilados que sufren la glucuronización. Los metabolitos de ambos fármacos se eliminan por el riñón por filtración glomerular y por secreción tubular. Eliminación Ambas sustancias se eliminan por la vía renal, por filtración glomerular y por secreción tubular.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 63

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 63

El 80% de la trimetoprima y el 67% del sulfametoxazol se eliminan con la orina sin modificarse. Del 50% al 60% de la trimetoprima y el 45% al 70% del sulfametoxazol aparecen en la orina en las primeras 24 horas. Una proporción escasa de la trimetoprima se elimina por la vía biliar y aparece en las heces. La eliminación por diálisis es moderada, sobre todo por la vía peritoneal. Vida media de eliminación La vida media de eliminación es de 8 a 11 horas para la trimetoprima y de 10 a 13 horas para el sulfametoxazol; en la insuficiencia renal aumenta a 15 horas y 26 horas, respectivamente.

Adecuación de las dosis en las insuficiencias Insuficiencia renal Las dosis de cotrimoxazol deben ser adecuadas en la insuficiencia renal. Se recomienda reducir la dosis a la mitad en los pacientes con insuficiencia renal grave y no administrar el fármaco a los pacientes en diálisis. Hay quienes señalan la posibilidad de reducir aún más las dosis con la finalidad de utilizar el compuesto en este último escenario. Con una depuración menor de 15 mL/minuto, una alternativa puede ser la administración de 8-12 mg/kg de trimetoprima cada 48 horas o 15 mg/kg cada 48 horas. En los pacientes en hemodiálisis se recomienda la dosis de 8-12 mg cada 48 horas con una dosis posdiálisis de 4 a 6 mg. Frente al uso de dosis mayores se recomienda la misma estrategia: dosis aconsejada cada 48 horas suplementada con la mitad de la dosis después de la hemodiálisis. Para la terapia de reemplazo renal continuo se sugiere una dosis de 2,5-7,5 mg/kg de trimetoprima dos veces por día. Insuficiencia hepática El cotrimoxazol debe usarse con precaución en la insuficiencia hepática.

➔

Interacciones medicamentosas

La trimetoprima es un inhibidor selectivo de la isoenzima CYP2C8 y el sulfametoxazol es un potente inhibidor y sustrato de la isoenzima CYP2C9, situación que determina las interacciones del compuesto. El cotrimoxazol aumenta los niveles plasmáticos de la difenilhidantoína; por lo tanto, los niveles de este fármaco deben vigilarse.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 64

64 PROTERAP

Igual efecto exhibe sobre la warfarina, circunstancia que se debe tener presente tanto al indicar el cotrimoxazol como al suspenderlo. El uso de antifolatos: azatioprina, carbamazepina, cloranfenicol, clozapina, ganciclovir, fenotiacinas, procainamida, pirimetamina, zidovudina, entre otros, potencia los efectos del cotrimoxazol sobre la médula ósea. Se debe efectuar un seguimiento estrecho de los efectos adversos si estos compuestos se utilizan concomitantemente. Dada la interferencia que produce la trimetoprima en la eliminación de la digoxina, se deben controlar los efectos adversos y los niveles de digoxina en sangre si ambos fármacos se usan en conjunto. Debe usarse con estricto monitoreo del potasio cuando se asocia a fármacos ahorradores de potasio, con sales de potasio o con fármacos que inhiben la enzima convertidora de la angiotensina. La inhibición de CYP2C9 puede determinar un aumento de la concentración de irbesartán. El uso conjunto de cotrimoxazol y metotrexato debe evitarse, ya que aumenta los efectos tóxicos de este último. La asociación con ciclosporina reduce los niveles de esta, que deben vigilarse muy estrechamente por el riesgo que conllevan las dosis subterapéuticas de ciclosporina. Además, se potencian los efectos nefrotóxicos de ambos fármacos. Deben evitarse los fármacos que aumentan la fototoxicidad o la fotosensibilidad porque las acciones adversas se potencian con el agregado del cotrimoxazol. La inhibición de CYP2C8 por la trimetoprima puede condicionar el aumento de la concentración de loperamida. El cotrimoxazol debe usarse con cuidado con la sulfonilureas y la trimetoprima puede potenciar la producción de ácido láctico provocada por la metformina. Asimismo, el uso concomitante de cotrimoxazol con pioglitazona y con rosiglitazona aumenta la exposición a estos dos últimos fármacos por la inhibición de CYP2C8. El uso conjunto con doxercalciferol puede disminuir la conversión de este en sus metabolitos activos y disminuir su actividad terapéutica.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 65

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 65

El cotrimoxazol disminuye la actividad de los antidepresivos tricíclicos. El uso simultáneo de cotrimoxazol y dofetilida está contraindicado por el aumento marcado en el área bajo la curva que sufre este último. No debe usarse el cotrimoxazol con la prilocaína porque aumenta significativamente el riesgo de metahemoglobinemia. La asociación con dapsona aumenta los niveles de ambos fármacos y potencia las toxicidades. El cotrimoxazol incrementa la concentración de lamivudina, pero este aumento no lleva a la modificación de las dosis. La metenamina acidifica la orina y este cambio en el pH puede determinar la precipitación de los cristales de sulfamidas en los túbulos renales, con los riesgos que ello entraña. La asociación de metronidazol y cotrimoxazol intravenoso puede condicionar una reacción de tipo disulfiram, ya que la formulación intravenosa del cotrimoxazol contiene etanol. Las rifampicinas disminuyen la concentración del cotrimoxazol por su efecto inductor del metabolismo en el hígado. El uso con amantadina puede potenciar la aparición del delirio tóxico provocado por dicho fármaco. El uso concomitante con voriconazol puede determinar el aumento de la concentración de este fármaco por la inhibición de CYP2C9. Su interacción con atovacuona no es significativa. Cuando el cotrimoxazol se utiliza en combinación con entecavir deben vigilarse los efectos adversos de ambos fármacos porque se observa un aumento de las concentraciones. La indometacina aumenta la concentración de sulfametoxazol. Está contraindicado el uso sistémico concomitante de compuestos que contengan ácido paraaminobenozoico con cotrimoxazol porque se anula su acción.

➔

Efectos adversos

Los efectos adversos causados por el cotrimoxazol son más frecuentes en los pacientes HIV reactivos y en los ancianos. Los más frecuentes están relacionados con la intolerancia gastrointestinal, que son dependientes de las dosis, y con las manifestaciones adversas cutáneas. Rara vez la administración de cotrimoxazol puede condicionar reacciones de hipersensibilidad cutáneas muy graves, e insuficiencia hepática y medular. La aparición de estas manifestaciones obliga a la suspensión del fármaco. Las reacciones de hipersensibilidad son de muy diferente calidad y gravedad y, aunque no muy frecuentes, cubren todo el espectro.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 66

66 PROTERAP

El exantema, que es de diversa morfología, suele aparecer entre los 7 y los 14 días de la administración del cotrimoxazol. La toxicidad hematológica es mayor en aquellos que tienen situaciones compatibles con un déficit de folatos. En esas situaciones se aconseja el seguimiento estrecho del tratamiento y asociarle leucovorina. La magnitud de la dosis y la duración del tratamiento son factores que tienen que ver con la toxicidad hematológica.

Asimismo, la administración de cotrimoxazol puede dar lugar a la aparición de manifestaciones neurológicas diversas. Puede producir hiperpotasemia. Otros efectos adversos son síndrome febril, nefrotoxicidad, cristaluria, daño hepático, fenómenos seudolúpicos y de tipo periarteritis nudosa, rabdomiólisis, entre otros.

Indicaciones y dosis El cotrimoxazol está indicado en usos para los que ha sido expresamente aprobado y otros en los que se utiliza más allá de la aprobación. El desarrollo de resistencia ha hecho que, en determinadas indicaciones, sólo se utilice frente a la etiología y a la sensibilidad documentadas. Además, puede utilizarse en el tratamiento de los episodios infecciosos o en tratamientos profilácticos. Se lo indica en: • Tratamiento del episodio infeccioso. • Infecciones urinarias altas y bajas por bacterias sensibles. • Neumonía por Pneumocystis jirovecii e infecciones por dicho germen en

otras localizaciones. • Infecciones por especies de Nocardia. • Infecciones gastrointestinales por gérmenes sensibles. • Infecciones por Mycobacterium marinum. • Ciclosporiasis. • Infecciones por Isospora belli. • Infecciones por Staphylococcus aureus sensibles y resistentes a la

meticilina. • Donovanosis o granuloma inguinal. • Cólera.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 67

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 67

• Listerosis. • Infecciones por Stenotrophomonas maltophilia. • Infecciones por Burkholderia cepacia. • Infecciones por Burkholderia pseudomallei (melioidosis). • Enfermedad de Whipple.

Tratamientos profilácticos Infecciones urinarias recurrentes. Profilaxis primaria y secundaria de las infecciones por Pneumocystis jirovecii. Profilaxis primaria de la toxoplasmosis. Dosificación La dosificación siempre se expresa en relación con la trimetoprima; el sulfametoxazol acompaña, de acuerdo con la proporción establecida en las diferentes formas farmacéuticas y común a todas, excepto el jarabe: trimetoprima 1/sulfametoxazol 5. Las dosis habituales oscilan entre 5 y 12 mg/kg de trimetoprima por día repartidos cada 12 horas. Las dosis para enfermedades como la neumonía por Pneumocystis carinii o Isospora belli oscilan entre 15 y 20 mg/kg/día repartidos en cuatro dosis. La dosis máxima de cotrimoxazol en los niños y los adultos es de 20 mg/kg/día.

➔

Contraindicaciones

El fármaco está contraindicado en los casos de reacciones de hipersensibilidad conocidas al principio activo o a los excipientes (alergia al sulfito). Además, no debe administrarse a los pacientes con anemia megaloblástica por déficit de folatos y en aquellos con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa porque puede producir anemia hemolítica. Igual recomendación debe hacerse para los pacientes con marcado daño hepático. En principio se debe evitar su uso en la insuficiencia renal. No debe usarse en enfermos con porfiria. Es de categoría C en el embarazo y se desaconseja su uso en el primer trimestre. Sin embargo, debe evaluarse la relación riesgo-beneficio de su utilización. Además, se debe evitar su indicación cercana al parto por la posibilidad de producir kernícterus en el recién nacido y anemia hemolítica.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 68

68 PROTERAP

En relación con la lactancia, la mayoría de las sociedades consideran que puede utilizarse a pesar de las concentraciones que alcanza en la leche y desaconsejan su uso en los niños menores de 2 meses. Precauciones y advertencias Se debe interrogar antes de su indicación el antecedente de alergia a las sulfonamidas y a otros fármacos que tienen derivados sulfamídicos en su molécula, como las sulfonilureas, la acetazolamida, los diuréticos tiazídicos, entre otros.

Durante su uso se debe controlar el hemograma, el hepatograma, y las funciones hepática y renal. Hay que vigilar la potasemia en situaciones que se asocian a esta alteración.

Vías y modos de administración El cotrimoxazol puede administrarse por vía oral e intravenosa. Para mejorar la tolerancia se sugiere su ingesta con las comidas o con leche. Para la administración intravenosa se recomienda la disolución de la ampolla en 75-125 mL de dextrosa al 5%, solución que debe infundirse en 60 a 90 minutos y dentro de las dos horas de la preparación. La solución no se debe refrigerar.

➔

Incompatibilidades

El cotrimoxazol, es incompatible con caspofungina, fluconazol, midazolam, pantoprazol, vinorelbina y foscarnet para la administración intravenosa conjunta. En jeringa es incompatible con el pantoprazol.

Formas farmacéuticas y conservación El cotrimoxazol se presenta en comprimidos, jarabe y ampollas. Hay comprimidos de dos concentraciones: 160 mg/800 mg de TMP-SMZ y de 80 mg/400 mg. El jarabe contiene 80 mg/200 mg de TMP-SMZ por cada 5 mL. La ampolla contiene 80/400 mg de TMP-SMZ en 5 mL.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 69

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 69

Las distintas formas farmacéuticas deben conservarse entre 15 y 25-30°C. Las temperaturas de conservación se relacionan con la formulación. Se debe proteger de la luz y no se puede congelar. En soluciones de dextrosa al 5%, la estabilidad en el tiempo depende de la concentración: cuanto menor es la concentración mayor es la duración; máximo 6 horas para la menor concentración. Debe recordarse que tanto el jarabe como las ampollas para administración intravenosa contienen alcohol como excipiente y que esto puede provocar reacciones adversas.

Rifampicina Características generales La rifampicina es el derivado semisintético de la rifampicina B, antibiótico producido por el hongo Streptomyces mediterranei. Su estructura es macrocíclica y compleja. Es un fármaco bactericida, de amplio espectro y distribución, que genera rápidamente resistencia si se usa como monoterapia y que puede administrarse por vía oral e intravenosa.

Farmacodinamia Mecanismo de acción La rifampicina es un antibiótico bactericida que actúa sobre los microorganismos intracelulares y extracelulares, de lento y de rápido crecimiento, y es activa a pH ácido. Su mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la subunidad beta de la RNA-polimerasa de las bacterias, dependiente del DNA. El fármaco es activo frente a los cocos grampositivos y gramnegativos, Haemophilus influenzae y algunos bacilos aerobios gramnegativos, como Legionella, Escherichia coli, especies de Pseudomonas, Proteus indol positivos, Morganella y algunas cepas de Klebsiella. Además, es reconocida su actividad sobre Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae y micobacterias atípicas, fundamentalmente, Mycobacterium kansasii y M. scrofulaceum. En los gérmenes para los que se pueden realizar pruebas de difusión (estafilococos, enterococos, Streptococcus pneumoniae, especies de Haemophilus), los halos de inhibición que permiten considerar el germen como sensible tienen que ser iguales o mayores de 19 mm, la sensibilidad intermedia está fijada por halos entre de 17 y 18 mm y la resistencia por halos iguales o menores de 16 mm. En relación con las pruebas de difusión la sensibilidad la marcan concentraciones iguales o menores de 1 µg/mL, la sensibilidad intermedia está dada por concentraciones de 2 µg/mL y la resistencia, por concentraciones iguales o superiores a 4 µg/mL.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 70

70 PROTERAP

➔

Mecanismos de resistencia a la rifampicina

La resistencia a la rifampicina es de rápida instalación y es cruzada con otras rifamicinas. Es una resistencia de un solo paso generada por mutaciones en la polimerasa dependiente del DNA.

Farmacocinética Absorción y biodisponibilidad La rifampicina puede administrarse por vía oral, dado que tiene una excelente biodisponibilidad y las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen entre las 2 y las 4 horas de su administración. Después de una dosis oral de 600 mg se obtiene una concentración plasmática de 7 a 10 µg/mL, en promedio, pero que puede oscilar entre 4 y 32 µg/mL. Los alimentos disminuyen y enlentecen su absorción un 30%. Parámetros farmacocinéticos En el cuadro 9 se resumen los parámetros farmacocinéticos en los adultos luego de la administración de 300 mg y 600 mg del fármaco por vía intravenosa. Cuadro 9. Parámetros farmacocinéticos de la rifampicina en los adultos Dosis

Cmax

Cmax 1.er día a las 8 horas de la administración

Cmax 7.° día a las 8 horas de la administración

mg/oral

µg/mL

µg/mL

µg/mL

Rifampicina 600 mg

7 (4-32)

mg/intravenosa

µg/mL

µg/mL

µg/mL

Rifampicina 300 mg

9±3

Rifampicina 600 mg

17,5 ± 5 5,81 ± 3,38

2,6 ± 1,88

Rifampicina 600 mg Estado de equilibrio

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 71

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 71

Distribución La rifampicina tiene una amplia distribución: hígado, bilis, líquido ascítico, pulmones, huesos, líquido pleural, próstata, lágrimas y saliva. Su concentración en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 10% al 20% del nivel sanguíneo con las meninges inflamadas. Atraviesa la barrera placentaria y alcanza alta concentraciones en la leche materna. Unión a las proteínas del plasma La unión a las proteínas del plasma oscila entre el 80% y el 90%. Metabolismo La rifampicina sufre la desacetilación en el hígado, pero este metabolito es activo. El fármaco realiza la circulación enterohepática. La permanente desacetilación disminuye su reabsorción y, de esta forma, su eliminación. Es sustrato de la SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family, member 1B1 [Homo sapiens]) y de la glucoproteína P. Eliminación La rifampicina se elimina desacetilada con las heces. Un 30% del fármaco se elimina con la orina sin modificarse o como sus metabolitos. Vida media de eliminación La vida media de la rifampicina aumenta con la dosis, oscila entre 3 y 4 horas luego de la administración de 600 mg y puede alcanzar las 7,5 horas después de una dosis de 300 mg. En la insuficiencia renal, las dosis de 900 mg se asocian al aumento de la vida media.

Adecuación de las dosis en las insuficiencias Insuficiencia renal Las dosis no necesitan ser adecuadas en la insuficiencia renal y no es necesario administrar dosis suplementarias después de los procedimientos dialíticos. Algunos autores recomiendan la mitad de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal grave.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 72

72 PROTERAP

Insuficiencia hepática En la insuficiencia hepática los niveles plasmáticos aumentan y disminuye la eliminación. Se recomienda el descenso de la dosis a 8 mg/kg/día.

➔

Interacciones medicamentosas La rifampicina es un poderosa inductor de las enzimas del citocromo P450, propiedad que va a determinar la reducción de los niveles plasmáticos y de la eficacia de los fármacos que se metabolizan por esta vía, que son numerosos y con diferentes acciones terapéuticas. Es un fármaco que induce marcadamente a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y a la glucoproteína P.

Ejemplos de estas interacciones son: Anticonceptivos orales, dicumarínicos, anticonvulsivos, disopiramida, mexiletina, quinidina, tocainida, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, barbitúricos, bloqueantes β, bloqueantes de los canales del calcio, diltiazem, nifedipina, verapamilo, cloranfenicol, claritromicina, corticosteroides, ciclosporina, digoxina, clofibrato, dapsona, diazepam, doxiciclina, fluoroquinolonas, haloperidol, sulfonilureas, levotiroxina, metadona, analgésicos narcóticos, nortriptilina, quinina, ciclosporina, tracolimús, antidepresivos tricíclicos, teofilina, zidovudina, entre otros. El uso conjunto con atovacuona produce el aumento de las concentraciones de rifampicina y la disminución de las de atovacuona. Probenecid y cotrimoxazol aumentan las concentraciones de rifampicina. Su uso con ketoconazol reduce la concentración de ambos fármacos. La rifampicina disminuye la concentración de los derivados de la sulfasalazina. Su administración con fármacos hepatotóxicos puede potenciar este efecto adverso de la rifampicina. La rifampicina puede producir falsos positivos de las pruebas urinarias para la detección de los opiáceos. En la administración de la forma intravenosa se debe interrogar la alergia al sulfito. Efectos adversos La administración de rifampicina puede producir intolerancia digestiva, pero uno de sus efectos adversos más serios es la toxicidad hepática, que habitualmente se controla por el estudio periódico del hepatograma y la función hepática. Suele ser más grave en los pacientes con hepatopatía previa, en los alcoholistas y en los ancianos.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 73

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 73

Puede ocasionar erupciones cutáneas, con coloración rojiza de la piel, prurito, urticaria y reacciones graves. Su administración puede acompañarse de manifestaciones neurológicas, hematológicas y renales, de diferente tipo y gravedad. En ocasiones produce miopatía. Puede asociarse a alteraciones visuales. La trombocitopenia suele asociarse a la administración intermitente y las consecuencias pueden ser serias. Puede producir coagulación intravascular diseminada, y asociarse a leucopenia, anemia y anemia hemolítica. Se han comunicado alteraciones en el ritmo menstrual y se las ha relacionado con insuficiencia suprarrenal en pacientes con enfermedad previa o concomitante. Además, su administración intermitente, plan utilizado en algunos esquemas para el tratamiento de la tuberculosis, condicionaba la aparición del denominado síndrome seudogripal, caracterizado por escalofríos, fiebre y mialgias, que podían asociarse, en algunos casos, a insuficiencia renal, hemólisis, plaquetopenia, eosinofilia y shock.

La rifampicina puede asociarse a la aparición de angioedema y edemas podales.

Indicaciones y dosis La rifampicina tiene indicaciones terapéuticas y profilácticas. Es un antibiótico que, en todas sus indicaciones dirigidas hacia el episodio infeccioso, debe utilizarse en asociación con otros antimicrobianos, dada la resistencia que genera su uso como fármaco único. Es un agente de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis en tratamientos combinados. Además, se utiliza en los tratamientos de las micobacteriosis atípicas y de la lepra, siempre en asociación. La rifampicina se utiliza en asociación con cefalosporinas de primera generación o con vancomicina en el tratamiento de las infecciones graves por Staphylococcus aureus. Tiene una precisa indicación, asociada a gentamicina y a vancomicina, en las endocarditis protésicas en las que el germen causal es Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina. También se emplea en asociación con el cotrimoxazol, con la trimetoprima o con las cefalosporinas de primera generación en el tratamiento de los pacientes o el personal de la salud portadores nasales de Staphylococcus aureus y en la forunculosis.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 74

74 PROTERAP

Está indicada en el tratamiento de la faringoamigdalitis recurrente, patología en la que se usa, asociada a la penicilina, en los cuatro últimos días del tratamiento antibiótico. Asimismo, ha sido utilizada en el tratamiento de las infecciones por Legionella pneumophila, en dosis de 600 mg/12 horas y en la bartonelosis en dosis de 300 mg/12 horas, en asociación con macrólidos y quinolonas y macrólidos y doxiciclina, respectivamente. En las meningitis se suele asociar a ceftriaxona y a vancomicina, en dosis de 600 o 900 mg. Finalmente, cabe recordar que sigue siendo un fármaco útil para la profilaxis de la meningitis meningocócica y por Haemophilus influenzae, cuando existe indicación. Dosificación Las dosis utilizadas por vía oral o intravenosa oscilan entre 600 mg repartidos en una o dos dosis y 900 mg por día en dos o tres dosis. En los focos infecciosos osteoarticulares se la recomienda luego de que haya cedido la bacteriemia concomitante, si esta se comprueba. En la endocarditis protésica debe utilizarse desde el comienzo de la medicación. Las dosis destinadas a la profilaxis son de 600 mg en una dosis durante cuatro días (Haemophilus influenzae) o de 600 mg/12 horas durante dos días (Neisseria meningitidis). Las dosis máximas en los adultos se sitúan en los 10 mg/kg/día, si bien pueden administrarse hasta 1200 mg/día con los debidos controles. En los niños está indicado 20 mg/kg/día sin exceder los 600 mg/día.

➔

Contraindicaciones

Está contraindicado en los casos de reacciones de hipersensibilidad conocidas al fármaco, a las rifamicinas o a sus excipientes. Además, no debe administrarse por los efectos tóxicos hepáticos en asociación con saquinavir/ritonavir. Se debe evitar su uso con los inhibidores de las proteasas porque disminuye la concentración de estos fármacos. No debe usarse en los enfermos con porfiria. Es de categoría C en el embarazo y se debe evaluar la relación riesgo-beneficio. Su administración durante la lactancia debe tener un seguimiento riguroso. Precauciones y advertencias La rifampicina es hepatotóxica y este efecto debe ser controlado.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 75

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 75

El ascenso inicial de la bilirrubina puede deberse a un efecto competitivo por la vía de eliminación. La alteración del hepatograma no es razón para suspender el fármaco. Se debe evaluar clínicamente al paciente y en relación con las alteraciones que presenta. El hepatograma y la función renal deben controlarse durante su uso, como también los niveles de ácido úrico porque el fármaco puede elevarlos. La rifampicina puede condicionar la exacerbación de la porfiria por ser una inductora de la sintetasa del ácido delta aminolevulínico. No debe utilizarse en el tratamiento de la enfermedad meningocócica. La rifampicina en unión con la isoniacida altera el metabolismo de la vitamina D, efecto que lleva a la hipocalcemia y a la hipofosfatemia con aumento de los niveles de hormona paratiroidea. El uso de rifampicina puede dificultar el adecuado manejo de la diabetes en razón de las interacciones medicamentosas. Su coadministración con efavirenz en pacientes con un peso mayor de 50 kg obliga a aumentar la dosis de efavirenz a 800 mg/día de acuerdo con lo recomendado por la FDA, recomendación no compartida por algunos autores. La rifampicina es de categoría C en el embarazo. Deben sopesarse los riesgos y los beneficios de esta indicación en este período de la vida. Se elimina con la leche materna y no sería necesario suspender la lactancia, pero deben vigilarse estrechamente los efectos adversos sobre el lactante. Se debe advertir al paciente sobre la coloración anaranjada de las secreciones, la orina, la materia fecal y las lágrimas. Se debe evitar el uso de lentes de contacto porque el fármaco puede teñirlos.

Vías y modos de administración La rifampicina puede administrarse por vía oral e intravenosa. Las dosis por ambas vías son equivalentes. Se debe ingerir en ayunas si se administra por vía oral. El contenido de las cápsulas puede administrarse con puré de manzanas o con jalea, o disolverse en jarabe de cereza o jarabe simple, para reconstituir un jarabe de 10 mg/mL. La forma farmacéutica de jarabe para administración oral contiene 20 mg/mL. Para la administración intravenosa puede disolverse en dextrosa al 5% o en solución fisiológica. La ampolla de 600 mg se debe reconstituir con el agregado de 10 mL de agua estéril para inyección. La dosis se debe disolver en 500 mL de dextrosa al 5% e infundir la solución en tres horas. También puede diluirse en 100 mL de dextrosa e infundirse en 30 minutos.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 76

76 PROTERAP

➔

Incompatibilidades

La rifampicina administrada por vía intravenosa es incompatible con el diltiazem.

Formas farmacéuticas y conservación La rifampicina como monoterapia se expende bajo la forma de cápsulas de 300 mg, jarabe con una concentración de 20 mg/mL en envases de 50 mL, 60 mL, 90 mL, 100 mL y 120 mL y en frascos-ampollas que contienen 600 mg de polvo liofilizado. Las diferentes formas farmacéuticas deben almacenarse entre 20 y 25°C. La solución reconstituida puede mantenerse durante 24 horas a una temperatura ambiente estable, al igual que la preparación en solución fisiológica. La solución en dextrosa es estable durante 4 horas.

5/17/12

2:49 PM

Page 77

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 77

TERAPÉUTICA CLÍNICA

Algoritmo terapéutico ¿Qué pacientes deben recibir tratamiento empírico contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM)? ................................................................. ................................................................. ................................................................. • Pacientes con infecciones graves con sospecha de etiología estafilocócica. • Pacientes con riesgo de padecer infecciones por SARM.

Se consideran pacientes con factores de riesgo para padecer infecciones por SARM, a los enfermos con: • Infecciones intrahospitalarias. • Infecciones asociadas a los cuidados de la salud diferentes de las hospi-

talarias. • Antecedentes de colonización/infección por SARM. • Alta incidencia de infección/colonización en la comunidad con SARM-AC

(Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirido en la comunidad). Se debe recordar que la incidencia de SARM-AC es elevada en las infecciones de la piel y las partes blandas en la Argentina y que esta situación debe ser regionalmente vigilada mediante la toma de muestra y estudio microbiológico de las infecciones de la comunidad de probable etiología estafilocócica. Evaluada como posible la infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, se debe decidir la indicación del tratamiento empírico inicial.

Tratamiento empírico inicial Tratamiento de primera línea Vancomicina Dosis de carga: 25 a 30 mg/kg, en los pacientes con infecciones graves. Dosis de mantenimiento: 15 a 20 mg/kg (basadas en el peso actual) cada 8 a 12 horas (sin exceder 2 g por dosis) en los pacientes con función renal normal.

Sección 3

b277-02.qxd

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 78

78 PROTERAP

Se recomienda administrarla en forma intermitente, con un ritmo de administración de 500 mg/hora, con la indicación opcional previa de un antihistamínico. El goteo continuo no aporta ventajas. En los hemocultivos crece Staphylococcus aureus e inicialmente no hay un foco clínico evidente, elementos que condicionan el diagnóstico provisorio de bacteriemia por Staphylococcus aureus.

Bacteriemia por Staphylococcus aureus ¿Cuáles son las conductas por seguir en todo paciente con bacteriemia por Staphylococcus aureus? ................................................................. ................................................................. ................................................................. • Evaluación clínica exhaustiva (descartar complicaciones: impactos óseos

o articulares). • Ecocardiograma transtorácico. • Ecocardiograma transesofágico (indicación formal para poder aseverar,

con un mayor grado de certeza, la ausencia de compromiso endocárdico e identificar vegetaciones, abscesos intramiocárdicos, perivalvulares y rotura valvular). • Fondo de ojo. • Hemocultivos de control a las 48 a 96 horas de iniciado el tratamiento. • Dosis de carga de vancomicina. • Cálculo de AUC24 en los pacientes en las situaciones antes definidas. • Determinaciones de la vancocinemia en el valle luego de alcanzado el

estado de equilibrio (48 a 72 horas de tratamiento). • Ecografía abdominal (búsqueda de focos secundarios en hígado, bazo y

riñones). • Control del foco primario/secundario. • Control de la extensión local y a distancia.

¿Qué se debe definir en todo paciente con bacteriemia por Staphylococcus aureus? ................................................................. ................................................................. .................................................................

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 79

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 79

En todo paciente se debe definir si la bacteriemia es complicada o no complicada. En el estudio prospectivo realizado por Fowler en 2003 se propone que las siguientes características clínicas y microbiológicas permiten identificar la presencia de bacteriemia complicada por Staphylococcus aureus: • Adquisición de la infección en la comunidad. • Persistencia de la fiebre por más de 72 horas. • Lesiones cutáneas (petequias, vasculitis, infartos, equimosis o pústulas)

que se correlacionan con una infección sistémica activa. • Positividad de los hemocultivos a las 48 a 96 horas de iniciado el trata-

miento. (Los hemocultivos positivos son el predictor más importante de bacteriemia complicada por Staphylococcus aureus, aun en los pacientes cuya sintomatología se resolvió). En este estudio las complicaciones de los pacientes con bacteriemia por Staphylococcus aureus incluyeron: endocarditis infecciosa, artritis séptica, abscesos profundos y osteomielitis vertebral. Estas complicaciones y su frecuencia avalan el uso de técnicas diagnósticas invasivas y sofisticadas, y para identificar y tratar las complicaciones que podrían pasar inadvertidas. Rápidamente se comprende que el tratamiento antibiótico debe ser prolongado y que requiere la terapéutica quirúrgica en numerosas oportunidades. Tanto las bacteriemias como la endocarditis infecciosa por Staphylococcus aureus tienen una alta morbimortalidad.

Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus no complicada Tratamiento antibiótico Vancomicina Dosis de carga: 25 a 30 mg/kg, en pacientes con infecciones graves. Dosis de mantenimiento: 15 a 20 mg/kg (basadas en el peso actual) cada 8 a 12 horas (sin exceder 2 g por dosis), en pacientes con función renal normal. Se recomienda la administración en forma intermitente, con un ritmo de 500 mg/hora, con la indicación opcional previa de un antihistamínico. El goteo continuo no aporta ventajas. Daptomicina Dosis: 6 mg/kg/día (algunos autores recomiendan dosis de 8 a 12 mg/kg/día en las infecciones graves).

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 80

80 PROTERAP

La dosis debe adaptarse a la función renal. Se debe recordar que en la insuficiencia renal grave se han registrado fracasos terapéuticos. Duración del tratamiento: 14 días.

Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus complicada Tratamiento antibiótico Vancomicina o daptomicina Se debe recordar que en la insuficiencia renal grave se han registrado fracasos terapéuticos y que se contraindica su uso en los pacientes con compromiso pulmonar.

Asociaciones no recomendadas • Gentamicina y vancomicina en la bacteriemia y en la endocarditis de

válvula nativa. • Rifampicina y vancomicina en la bacteriemia y en la endocarditis de

válvula nativa.

Asociaciones recomendadas Vancomicina más gentamicina por 2 semanas asociadas a rifampicina hasta la finalización del tratamiento en la endocarditis protésica por SARM. Duración del tratamiento Cuatro a 8 semanas.

Control del foco Evaluado el foco infeccioso que complica la bacteriemia de una manera dinámica y rápida, se debe proceder a definir el mejor tratamiento. Generalmente es insoslayable la consulta quirúrgica y el drenaje o solución invasiva de la complicación. En el caso planteado, se debe señalar que probablemente era necesario realizar la limpieza quirúrgica de la infección del sitio quirúrgico y decidir el reemplazo valvular en agudo. En este marco resulta oportuno recordar las indicaciones de la cirugía cardíaca en la endocarditis infecciosa.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 81

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 81

Indicaciones quirúrgicas cardíacas en la endocarditis infecciosa • Vegetaciones mayores de 10 mm de diámetro. • Una o más embolias durante los 14 primeros días de tratamiento. • Lesión valvular: insuficiencia aguda, rotura, dehiscencia, abscesos peri-

valvulares. • Abscesos intramiocárdicos. • Insuficiencia cardíaca intratable. • Bloqueos en la conducción A-V. • Bacteriemia o fiebre persistente con tratamiento adecuado, una vez

descartados y tratados los focos a distancia. Endocarditis de la válvula protésica En estos casos se agregan como criterios quirúrgicos: • La dehiscencia valvular. • La obstrucción valvular.

Tratamientos complementarios o adyuvantes La asociación con clindamicina o linezolid (inhibidores de la síntesis de proteínas) y la administración de gammaglobulina intravenosa no deben indicarse de rutina en las infecciones por SARM. Elegido el tratamiento inicialmente empírico y posteriormente en relación con la evaluación clínica más precisa y la infección documentada, se debe ponderar la evolución del enfermo y las conductas por adoptar.

Tratamiento de los pacientes según la evolución Paciente con buena respuesta clínica y microbiológica Si los pacientes presentan una adecuada respuesta clínica y microbiológica con todas las medidas adoptadas, se debe continuar con igual tratamiento por el tiempo considerado necesario para cada situación. El paciente debe ser rigurosamente seguido tras la superación del episodio agudo, con visitas periódicas a los 15 días, 1 mes, 3, 6 y 12 meses si no se produce ninguna intercurrencia.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 82

82 PROTERAP

Pacientes en quienes fracasó el tratamiento con vancomicina En los pacientes en quienes fracasó el tratamiento es esencial la nueva evaluación clínica en el marco de la CIM a vancomicina. CIM a vancomicina: ^ 2 µg/mL (sensible) En este marco se pueden producir dos situaciones: • Mala evolución con focos no tratados. • Mala evolución con focos controlados.

En el primer caso es urgente el tratamiento del foco y no es necesario el cambio terapéutico. En el segundo caso se debe optar por el cambio del tratamiento, independientemente del valor de la CIM. CIM a vancomicina: 6 2 µg/mL (sensibilidad intermedia o resistencia) Nuevamente se impone el control del foco, si este no está controlado, pero debe decidirse un cambio en la terapéutica antibiótica. En esta situación se deben definir tratamientos alternativos a la vancomicina.

Tratamientos alternativos a la vancomicina Microorganismos sensibles a la daptomicina: • Daptomicina: 10 mg/kg/día asociada a gentamicina: 1 mg/kg cada 8

horas por vía intravenosa o a rifampicina: 600 mg/día intravenosa u oral oa • Linezolida: 600 mg cada 12 horas por vía intravenosa. De acuerdo con la

situación clínica, la linezolida puede utilizarse por vía oral. Trimetoprima-sulfametoxazol: 5 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas.

Microorganismos con sensibilidad reducida a la vancomicina y a la daptomicina • Trimetoprima-sulfametoxazol: 5 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas

o • Linezolida: 600 mg por vía intravenosa u oral cada 12 horas

Pueden utilizarse solos o en combinación con los otros antibióticos mencionados.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 83

BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS 83

Lecturas recomendadas Bae IG, Federspiel JJ, Miró JM, Woods CW, Park L, Rybak MJ, Rude TH, Bradley S, Bukovski S, de la Maria CG, Kanj SS, Korman TM, Marco F, Murdoch DR, Plesiat P, Rodriguez-Creixems M, Reinbott P, Steed L, Tattevin P, Tripodi MF, Newton KL, Corey GR, Fowler VG Jr; International Collaboration on Endocarditis-Microbiology Investigator. Heterogeneous vancomycin-intermediate susceptibility phenotype in bloodstream methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from an international cohort of patients with infective endocarditis: prevalence, genotype, and clinical significance. J Infect Dis 2009; 200(9):1355-66. Carpenter CF, Chambers HF. Daptomycin: another novel agent for treating infections due to drug-resistant gram-positive pathogens. Clin Infect Dis 2004;38:994–1000. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16(1):31–41. Cubicin (daptomycin): Drug Safety Communication - Risk of Eosinophilic Pneumonia FDA. Food and Drugs Administration [Publicado el 7/29/2010] Del Rio A, Cervera C, Moreno A, Moreillon P, Miró J. Patients at risk of complications of Staphylococcus aureus bloodstream infection. Clin Infect Dis. 2009;48 Suppl 4:S246-53. Deresinski S. Vancomycin in combination with other antibiotics for the treatment of serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2009;49:1072–9. Fowler VG, Jr. Clinical Identifiers of Complicated Staphylococcus aureus Bacteremia. Arch Intern Med 2003;63:2066-72. Fritz SA, Camins BC, Eisenstein KA, Fritz JM, Epplin EK, Burnham CA, Dukes J, Storch GA. Effectiveness of measures to eradicate Staphylococcus aureus carriage in patients with community-associated skin and soft-tissue infections: a randomized trial. Infect Control Hosp Epidemiol 2011;32(9):872-80. Gerald K, McEvoy, Pharm.D., ed. 2012. AHFS Drug Information. Bethesda, MD. American Society of Health-System Pharmacists, Inc. ISBN 978-1-58528-247-0. ISSN 87566028. STAT!Ref Online Electronic Medical Library. http://online.statref.com/document. aspx?fxid=1&docid=1. 3/4/2012 Gold HS,.Pillai SK Antistaphylococcal Agents. Infect Dis Clin N Am 2009;23:99–131. Howden BP. Recognition and management of infections caused by vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA) and heterogenous VISA (hVISA). Intern Med J 2005;35: S136–S140. Howden BP, Davies JK, Johnson PD, Stinear TP, Grayson ML. Reduced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and clinical implications. Clin Microbiol Rev 2010;23(1):99-139. Hsu DI, Hidayat LK, Quist R, et al. Comparison of method-specific vancomycin minimum inhibitoryconcentration values and their predictability for treatment outcome of meticillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections. Int J Antimicrob Agents 2008;32(5): 378–85. http://www.anmat.gov.ar/Medicamentos/basedat.asp http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandPro viders/ucm111085.htmhttp://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInform ationforPatientsandProviders/ucm111085.htm.

b277-02.qxd

5/17/12

2:49 PM

Page 84

84 PROTERAP

Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children Clinical Practice Guidelines. Clin Infec Dis 2011:52;1–38. Matzke GR, Kovarik JM, Rybak MJ, Boike SC. Evaluation of the vancomycin-clearance: creatinine clearance relationship for predicting vancomycin dosage. Clin Pharm 1985;4(3):311–5. Mitchell DH, Howden BP. Diagnosis and management of Staphylococcus aureus bacteraemia. Intern Med J 2005;35:S17-S24. Moellering RC, Krogstad DJ, Greenblatt DJ: Vancomycin therapy in patients with impaired renal function: A nomogram for dosage. Ann Inter Med 1981;94:343. Moise-Broder PA, Forrest A, Birmingham MC, Schentag JJ. Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin Pharmacokinet 2004;43(13):925–42. Moore CL, Osaki-Kiyan P, Haque NZ, Perri MB, Donabedian S, Zervos MJ. Daptomycin versus vancomycin for bloodstream infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus with a high vancomycin minimum inhibitory concentration: a case-control study. Clin Infect Dis 2012;54(1):51-8. Muder RR, et al. Isolation of Staphylococcus aureus from the urinary tract: association of isolation with symptomatic urinary tract infection and subsequent staphylococcal bacteremia. Clin Infect Dis 2006;42:46–50. Rehm SJ, Tice A.Staphylococcus aureus: Methicillin-susceptible S. aureus to methicillinresistant S. aureus and vancomycin-resistant S. aureus. Clin Infect Dis 2010;51(S2): S176–S182. Rybak Ml, Lomaestro B, Rotschafer JC, MoelleringR Jr., Craig W, Billeter M, Dalovisio JR, Levine DP. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009;66:82-98. Sader HS, Rhomberg PR, Jones RN. Nine-hospital study comparing broth microdilution and Etest method results for vancomycin and daptomycin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(7):3162–5. Sakoulas G, Gold HS, Cohen RA, et al. Effects of prolonged vancomycin administration on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia. J Antimicrob Chemother 2006;57(4):699–704. Tally FP, DeBruin MF. Development of daptomycin for Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2000:46(4) 523-6. Tenover FC, Moellering RC Jr. The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute vancomycin minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2007;44(9):1208–15. Tsuji BT, Rybak MJ, Lau KL, Sakoulas G. Evaluation of accessory gene regulator (agr) group andfunction in the proclivity towards vancomycin intermediate resistance in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(3):1089–91. Van Hal SJ, Lodise TP, Paterson DL. The Clinical Significance of Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration in Staphylococcus aureus Infections: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2012 Feb 2. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22302374.

Editorial Médica Panamericana Argentina Marcelo T. de Alvear 2145 (C1122AAG) Ciudad Autónoma de Buenos Aires. República Argentina Tel.: (54-11) 4821-2066 / 5520 Fax: (54-11) 4821-1214 [email protected]