Download Infecciosas y Microbiología - 16 Ed...
MANUAL AMIR Infecciosas y Microbiología (16.ª edición) ISBN 978-84-19297-44-0 DEPÓSITO LEGAL M-17182-2022 ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. www.academiamir.com
[email protected] DISEÑO Y MAQUETACIÓN Iceberg Visual Diseño, S.L.N.E. Nuestra mayor gratitud a Hernán R. Hernández Durán, alumno AMIR, por haber realizado de manera desinteresada una revisión de erratas de nuestros manuales, que ha permitido mejorar esta 16.ª edición. La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por lo que queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietario de los derechos de autor.
Este manual ha sido impreso con papel ecológico, sostenible y libre de cloro, y ha sido certificado según los estándares del FSC (Forest Stewardship Council) y del PEFC (Programme for the Endorsement of Forest Certification).
IF
Infecciosas y Microbiología
Autores
Dirección editorial Franco Díez, Eduardo Campos Pavón, Jaime
[5] [9]
Suárez Barrientos, Aida Sánchez Vadillo, Irene
[37]
Gallo Santacruz, Sara García Carreras, Alejandro García Sebastián, Cristina García-Escribano Martín, Florencio Garrote-Garrote, María Giménez Vallejo, Carlos Gómez Irusta, Javier Gómez-Mayordomo, Víctor Gómez-Porro Sánchez, Pablo Gredilla-Zubiría, Íñigo Guijarro Valtueña, Ainhoa Honrubia López, Raúl Lalueza Blanco, Antonio López Marín, Laura López-Serrano, Alberto Loureiro Amigo, José Lozano Granero, Cristina Luengo Alonso, Gonzalo Maeztu Rada, Mikel Manjón Rubio, Héctor Marco Alacid, Cristian Martínez Díaz, Javier Martos Gisbert, Natalia Mogas Viñals, Eduard Monjo Henry, Irene Muerte-Moreno, Iván Navarro Ávila, Rafael José Padullés Castelló, Bernat Panadés-de Oliveira, Luisa Pascual Martínez, Adriana Pérez Ramírez, Sara
[20]
[2]
Maeztu Rada, Mikel Pérez García, Pilar
[27]
Pérez Sánchez, Ezequiel Jesús Pérez Trigo, Silvia Pérez-Flecha Rubio, Francisco Pinilla Santos, Berta Pintos Pascual, Ilduara Piris Borregas, Salvador Plasencia Rodríguez, Chamaida Ramiro Millán, Patricia Ramos Jiménez, Javier Rodríguez Domínguez, Víctor Rodríguez-Batllori Arán, Beatriz Rodríguez-Monsalve, María Rojo Aldama, Eukene Ruiz Ortiz, Mariano Sánchez Vadillo, Irene Santos Ángel, Ana Sesma Romero, Julio Sevilla-Ribota, Sergio Souto Soto, Aura Daniella Suárez Barrientos, Aida Tajima Pozo, Kazuhiro Taramino Pintado, Noelia Teigell Muñoz, Francisco Javier Torres Fernández, David Touza Fernández, Alberto Tovar Bazaga, Miguel Udondo González Del Tánago, María Valtueña Santamaría, Jara Vázquez Gómez, Felisa Vázquez Gómez, Julio Alberto Velasco Tamariz, Virginia
[33]
[8]
Relación general de autores Adeva Alfonso, Jorge Alonso Sanz, Javier Álvarez Andrés, Eva Ammari Sánchez-Villanueva, Fadi Amores Luque, Miguel Cayetano Antón-Martin, María del Pilar Antón Santos, Juan Miguel Aragonés-Sanzen-Baker, William Arias Felipe, Ana Cristina Arreo Del Val, Viviana Baena Mures, Rafael Balbacid Domingo, Enrique J. Bataller Torralba, Álex Benavent Núñez, Diego Bernal Bello, David Cabañero Navalón, Marta Dafne Campos Pavón, Jaime Cardoso-López, Isabel Casado López, Irene Catalán Cáceres, Nelly Chaure-Cordero, Marta Corrales Benítez, Carlos Cortés Troncoso, Andrés Manuel Cuenca Ramírez, Amparo De Miguel-Campo, Borja Delgado Márquez, Ana María Durante López, Alejandro Escribano Cruz, Sergio Esteban-Sánchez, Jonathan Ferre-Aracil, Carlos Franco Díez, Eduardo
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [2] [10] [2] [11] [2] [12] [13] [9] [14] [7] [13] [15] [16] [7] [17] [9] [18] [9] [9] [15] [19] [5]
5
[1] [5] [21] [15] [22] [19] [8] [19] [23] [19] [24] [9] [9] [25] [26] [5] [9] [27] [5] [28] [29] [3] [30] [2] [8] [9] [11] [31] [32] [1]
[9] [16] [21] [19] [9] [2] [34] [5] [2] [7] [7] [35] [9] [2] [24] [36] [7] [19] [37] [10] [9] [7] [9] [38] [16] [27] [39] [40] [40] [9]
Listado de hospitales [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20]
H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid. H. U. La Paz. Madrid. H. U. Severo Ochoa. Madrid. H. U. Virgen del Rocío. Sevilla. H. U. Ramón y Cajal. Madrid. Le Bonheur Children's Hospital. Memphis, TN, EE.UU. H. Infanta Cristina. Parla, Madrid. H. C. San Carlos. Madrid. H. U. 12 de Octubre. Madrid. H. U. Fundación Alcorcón. Alcorcón, Madrid. H. Clinic. Barcelona. H. U. de Fuenlabrada. Fuenlabrada, Madrid. H. U. i Politècnic La Fe. Valencia. H. Vithas Nuestra Señora de América. Madrid. H. U. de Getafe. Getafe, Madrid. H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. H. U. Doctor Peset. Valencia. H. U. Rey Juan Carlos. Móstoles, Madrid. H. U. Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid. H. Can Misses. Ibiza.
[21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40]
6
Psiquiatra en ámbito privado. Madrid. Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile. Alsacia, Francia. H. Quironsalud A Coruña. La Coruña. H. U. Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes, Madrid. H. U. San Juan de Alicante. Alicante. H. Moisès Broggi. Sant Joan Despí, Barcelona. H. U. de Basurto. Bilbao. H. Virgen de los Lirios. Alcoy, Alicante. H. U. Central de Asturias. Oviedo. H. U. Vall d’Hebron. Barcelona. H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. H. U. Infanta Elena. Valdemoro, Madrid. Salud Mental Brians 2, PSSJD. Barcelona. H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza. H. U. La Princesa. Madrid. H. G. U. de Alicante. Alicante. Subdirectora Academic & Innovation, AMIR. H. U. de Torrejón, Madrid y H. HM Puerta del Sur, Móstoles, Madrid. H. C. U. de Valladolid. Valladolid. H. Infantil U. Niño Jesús. Madrid.
Orientación MIR
[1,07]
[17]
[1,1]
(preguntas por página)
(de los últimos 11 años)
(rendimiento de la asignatura corregido por su dificultad en el MIR)
Número medio de preguntas
Rendimiento por asignatura
La asignatura de Infecciosas y Microbiología es una de las asignaturas más preguntadas. No solo por presentar un número importante de preguntas clasificadas en el bloque de Infecciosas/Microbiología, sino también por contestar un número considerable de preguntas de asignaturas donde se implican conceptos de infecciosas. Por ejemplo, infecciones en Oftalmología, Digestivo, Dermatología, ORL; características de los antibióticos en el bloque de Farmacología, etc.
Eficiencia MIR
A pesar de ser un manual extenso, si rentabilizas el estudio en los temas y subtemas más preguntados guiándote por las Orientaciones MIR, el número de respuestas correctas que puedes obtener es importante dado que no se suelen preguntar conceptos muy enrevesados, repitiéndose conceptos frecuentemente. Por lo tanto, el estudio con el Libro Gordo es clave.
19+1720+1613+2017+13+15 ���
Eficiencia MIR de la asignatura UR
IF
IM
PD
DM
OR
DG
TM
OF
GC
NR
ED
RM
HM
NF
PQ
NM
CD
MC
ET
UR 1
IF 1,1
IM 1,4
PD 3,6
DM 3,7
OR 3,8
DG 3,8
TM 4,2
OF 4,6
GC 5
NR 5,2
ED 5,2
RM 5,3
HM 6,1
NF 6,5
PQ 6,7
NM 7
CD 7,6
MC 8
ET 10
1 1,1 - eficiente
1,4
3,6
3,7
3,8
3,8
4,2
4,6
5
5,2
5,2
5,3
6,1
6,5
6,7
7
7,6
10 +8eficiente
- eficiente
+ eficiente
Tendencia general 2012-2022
Importancia de la asignatura dentro del MIR 1,9%
2,3% 1,9%IM 2,3% UR IM
2,4%
2,4%
DM
1,6%
9,9%
1,6% OF
9,9% DG
OF
DG
UR
8,4%
CD8,4% 7,6% CD MC 7,6% MC
3,5% TM
19
19
17
20
16
13
20
17
13
13
15
año
19 12
19 13
17 14
20 15
16 16
13 17
20 18
17 19
13 20
13 21
15 22
año
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
HM 4,3% 4,3% HM 4,3%
7
7,3%
7,3% IF ET 7,1% ET 7,1%
DM 2,5% OR 2,5% OR
3,5% TM PQ 4,1% PQ 4,1% PD 4,3% PD
IF
NM 6,6%
NF
RM
NF 4,4%
RM 4,7%
4,4%
4,7%
NM 6,6% NR 6,3% NR 6,3% GC 5,5% ED GC 5,5% ED 5,3% 5,3%
2019+ 19+ 18+ 17+ 14+ 14+ 12+ 11+ 10+ 8+ 8+ 7+ 5+
Distribución por temas Tema 8. Problemas especiales en Infecciosas
2
2
1
3
Tema 11. Infecciones por virus
3
1
2
3
3
3
Tema 12. VIH-SIDA
1
2
4
1
2
2
1
1
2
Tema 10. Infecciones por micobacterias
2
1
2
1
2
1
3
1
1
Tema 14. Infecciones por parásitos
2
5
1
1
1
2
2
Tema 3. Infecciones del sistema nervioso central
1
1
1
Tema 4. Infecciones respiratorias Tema 9. Zoonosis
1 2
Tema 1. Generalidades 2
Tema 5. Infecciones de Transmisión Sexual (ITS)
1
Tema 13. Infecciones por hongos
4 1
2
1
2
1
1
2
2
2
1
1
3
2
1
3
1
1
2
2
2
1
2
1
1
2
1
1
1 1 1
3
3
2
Tema 2. Cocos gram positivos y endocarditis
1
1
2
Tema 7. Infecciones abdominales y enterobacterias
1
1
Tema 6. Infecciones de piel y partes blandas y anaerobios
2
1
1
1
año
12
13
14
15
1
2
1
2
2
20
3
19
2
1
19
2
2
18
3
17
2
3
3
2
14
2
1
14 12
1
1
11
1
10 8
8
1
7
5
16
17
18
8
19
20 21
22
Índice TEMA 1 Generalidades........................................................................................................................................................................13 1.1. Microbiología...............................................................................................................................................................................................13 1.2. Antibioterapia.............................................................................................................................................................................................. 17 1.3. Antisépticos .................................................................................................................................................................................................25 Autores: José Loureiro Amigo, Borja De Miguel-Campo, Antonio Lalueza Blanco.
TEMA 2 2.1. 2.1.1. 2.1.2. 2.2.
Cocos gram positivos y endocarditis.................................................................................................................................27 Cocos gram positivos.................................................................................................................................................................................27 Staphylococcus...........................................................................................................................................................................................27 Streptococcus y Enterococcus.............................................................................................................................................................. 29 Endocarditis infecciosa............................................................................................................................................................................ 30
Autores: Ilduara Pintos Pascual, Eduardo Franco Díez, Íñigo Gredilla-Zubiría.
TEMA 3 Infecciones del sistema nervioso central........................................................................................................................37 3.1. Meningitis......................................................................................................................................................................................................37 3.2. Encefalitis virales........................................................................................................................................................................................41 3.3. Abscesos cerebrales..................................................................................................................................................................................42 3.4. Otras infecciones del SNC...................................................................................................................................................................... 43 3.5. Meningococo y Listeria............................................................................................................................................................................ 44 Autores: José Loureiro Amigo, Juan Miguel Antón Santos, Alberto López-Serrano.
TEMA 4 Infecciones respiratorias.................................................................................................................................................... 46 4.1. Neumonía..................................................................................................................................................................................................... 46 4.2. Absceso pulmonar.................................................................................................................................................................................... 50 4.3. Bacterias específicas en infección respiratoria............................................................................................................................... 50 4.4. Nocardia.........................................................................................................................................................................................................53 Autores: Javier Gómez Irusta, Natalia Martos Gisbert, Francisco Javier Teigell Muñoz.
TEMA 5 5.1. 5.2. 5.3. 5.4.
Infecciones de transmisión sexual (ITS).......................................................................................................................... 55 Cribado de ITS en población de riesgo, prevención y estudio de contactos..........................................................................55 Sífilis (Treponema pallidum)................................................................................................................................................................. 56 Síndromes clínicos en las ITS................................................................................................................................................................ 60 Microorganismos específicos en las ITS............................................................................................................................................ 62
Autores: Borja De Miguel-Campo, Ilduara Pintos Pascual, José Loureiro Amigo.
TEMA 6 Infección de piel y partes blandas y anaerobios........................................................................................................... 64 6.1. Síndromes clínicos.................................................................................................................................................................................... 64 6.2. Bacterias específicas en IPPB................................................................................................................................................................ 66 6.3. Tétanos y botulismo..................................................................................................................................................................................67 6.4. Infecciones por anaerobios.................................................................................................................................................................... 69 6.5. Osteomielitis................................................................................................................................................................................................. 71 Autores: Ilduara Pintos Pascual, Íñigo Gredilla-Zubiría, Juan Miguel Antón Santos.
TEMA 7 7.1. 7.2. 7.3. 7.4. 7.4.1. 7.4.2. 7.4.3. 7.4.4.
Infecciones abdominales y enterobacterias....................................................................................................................72 Abscesos intraabdominales....................................................................................................................................................................72 Diarreas infecciosas agudas y toxiinfecciones alimentarias.......................................................................................................72 Infección por Clostridioides difficile....................................................................................................................................................74 Enterobacterias y otros gramnegativos..............................................................................................................................................75 Infecciones producidas por Escherichia coli.....................................................................................................................................75 Infecciones por Salmonella....................................................................................................................................................................76 Infecciones por Shigella, Yersinia y Campylobacter...................................................................................................................... 77 Infecciones por Vibrio................................................................................................................................................................................78
Autores: José Loureiro Amigo, Alberto López-Serrano, Francisco Javier Teigell Muñoz.
TEMA 8 Problemas especiales en Infecciosas............................................................................................................................... 79 8.1. Sepsis..............................................................................................................................................................................................................79 8.2. Infecciones nosocomiales....................................................................................................................................................................... 83 8.3. Infecciones en inmunodeprimidos...................................................................................................................................................... 86 8.4. Bacilos gram negativos nosocomiales............................................................................................................................................... 89 8.5. Fiebre de origen desconocido (FOD)....................................................................................................................................................91 8.6. Síndrome hemofagocítico...................................................................................................................................................................... 92 Autores: Antonio Lalueza Blanco, Ilduara Pintos Pascual, Javier Gómez Irusta.
9
TEMA 9 Zoonosis.................................................................................................................................................................................. 94 9.1. Brucelosis..................................................................................................................................................................................................... 94 9.2. Tularemia..................................................................................................................................................................................................... 95 9.3. Leptospirosis................................................................................................................................................................................................ 96 9.4. Enfermedad de Lyme (Borrelia spp)................................................................................................................................................... 96 9.5. Otras infecciones por Borrelia (fiebres recurrentes)......................................................................................................................97 9.6. Rickettsiasis................................................................................................................................................................................................. 99 9.7. Bartonella................................................................................................................................................................................................... 100 Autores: Antonio Lalueza Blanco, Sara Pérez Ramírez, José Loureiro Amigo.
TEMA 10 Infecciones por micobacterias......................................................................................................................................... 105 10.1. Tuberculosis.............................................................................................................................................................................................. 105 10.1.1. Etiología y patogenia.............................................................................................................................................................................. 105 10.1.2. Formas clínicas......................................................................................................................................................................................... 106 10.1.3. Diagnóstico de enfermedad..................................................................................................................................................................110 10.1.4. Tratamiento de enfermedad activa....................................................................................................................................................110 10.1.5. Prevención...................................................................................................................................................................................................112 10.1.6. Infección tuberculosa latente (ITL)....................................................................................................................................................112 10.1.7. Aislamiento respiratorio en la tuberculosis....................................................................................................................................113 10.2. Lepra (Mycobacterium leprae)............................................................................................................................................................113 10.3. Micobacterias atípicas............................................................................................................................................................................114 Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz, Natalia Martos Gisbert, Javier Gómez Irusta.
TEMA 11 Infecciones por virus.......................................................................................................................................................... 116 11.1. Generalidades............................................................................................................................................................................................116 11.2. Infecciones por virus ADN..................................................................................................................................................................... 117 11.2.1. Herpesvirus................................................................................................................................................................................................. 117 11.2.2. Otros virus DNA.........................................................................................................................................................................................122 11.3. Infecciones por virus respiratorios..................................................................................................................................................... 123 11.4. Gastroenteritis víricas............................................................................................................................................................................. 124 11.5. Infecciones por otros virus RNA..........................................................................................................................................................125 11.6. Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19).................................................................................................................... 128 Autores: Ilduara Pintos Pascual, Javier Gómez Irusta, José Loureiro Amigo.
TEMA 12 VIH-SIDA............................................................................................................................................................................... 142 12.1. Infección VIH............................................................................................................................................................................................. 142 12.2. Manifestaciones clínicas de la infección crónica e infecciones oportunistas.................................................................... 146 12.3. Tratamiento................................................................................................................................................................................................154 12.4. VIH en situaciones especiales.............................................................................................................................................................. 158 Autores: Javier Gómez Irusta, Íñigo Gredilla-Zubiría, Juan Miguel Antón Santos.
TEMA 13 Infecciones por hongos...................................................................................................................................................... 161 13.1. Generalidades............................................................................................................................................................................................161 13.2. Antifúngicos............................................................................................................................................................................................... 162 13.3. Candidiasis invasora............................................................................................................................................................................... 162 13.4. Hongos filamentosos.............................................................................................................................................................................. 164 13.5. Hongos dimórficos.................................................................................................................................................................................. 166 Autores: José Loureiro Amigo, Antonio Lalueza Blanco, Alberto López-Serrano.
TEMA 14 14.1. 14.2. 14.3.
Infecciones por parásitos.................................................................................................................................................. 167 Infecciones por protozoos.....................................................................................................................................................................167 Infestaciones por helmintos.................................................................................................................................................................174 Medicina del viajero.................................................................................................................................................................................181
Autores: Antonio Lalueza Blanco, María Udondo González Del Tánago, Ilduara Pintos Pascual.
Reglas mnemotécnicas Infecciosas y Microbiología.............................................................................................................................. 183 Bibliografía ...................................................................................................................................................................................................... 186
10
Curiosidad Wolbachia es una bacteria del orden de los Rickettsiales que infecta a artrópodos y nemátodos. Entre las posibles aplicaciones médicas de esta curiosa bacteria se propone el control de las enfermedades transmitidas por el mosquito Aedes. Wolbachia altera las capacidades reproductoras de sus hospedadores. Lo hace produciendo incompatibilidad citoplasmática: cuando el macho infectado fecunda a una hembra no infectada deja una descendencia inviable, y por el contrario, cuando la hembra infectada es fecundada por un macho (infectado o no), la descendencia es viable y permance infectada, permitiendo de esta manera a la bacteria una rápida expansión en la población de mosquitos. Aedes aegypti no se encuentra naturalmente infectado con Wolbachia, por lo que introducción de mosquitos infectados de Wolbachia en el ecosistema sería un método sostenible con el medio ambiente para la reducción de la población de mosquitos (y como consecuencia de la transmisión de dengue, Zika y Chikungunya) evitando el uso de insecticidas.
Tema 1
Generalidades Autores: José Loureiro Amigo, H. Moisès Broggi (Sant Joan Despí, Barcelona), Borja De Miguel-Campo, H. U. 12 de Octubre (Madrid), Antonio Lalueza Blanco, H. U. 12 de Octubre (Madrid).
como el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa ocurren en la membrana plasmática.
ENFOQUE MIR
Los mesosomas son invaginaciones de la membrana plasmática que tienen importancia en el proceso de división bacteriana.
Tema muy importante. Además de por ser un tema cada vez más preguntado, porque te ayudará a entender conceptos de los temas sucesivos e incluso te servirá para otras asignaturas. Estudia bien los mecanismos de acción de los antibióticos, si sabemos donde actúa cada antibiótico podremos deducir aspectos muy importantes y preguntados sobre los antibióticos, por ejemplo si se absorberán por vía oral, si precisan ajuste a función renal o si son fármacos bactericidas o bacteriostáticos. Estudia los antibióticos para bacterias resistentes (daptomicina, linezolid, colistina, ceftarolina…). Muy importante conocer el mecanismo de resistencia subyacente de los cocos positivos resistentes (mutación de las PBP), lo que implica que los betalactámicos (incluidos los carbapenems) no son útiles ni tampoco el añadir un inhibidor de betalactamasas. Debes aprenderte muy bien la tabla 2 donde resumimos los antibióticos activos frente a Pseudomonas y frente a los anaerobios. Con respecto a la posibilidad de preguntas con imágenes en este tema, tanto la interpretación de una tinción microbiológica como la interpretación de un antibiograma son susceptibles de ser preguntados, por lo que deberás de conocer bien la taxonomía y los mecanismos de resistencia.
y Pared celular: presente en todas las bacterias, excepto las pertenecientes al género Mycoplasma. Compuesta principalmente por peptidoglicano (PG) (también llamado mureína), un polímero formado por N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico, exclusivo de las bacterias. Es una cubierta rígida que da forma y consistencia a la célula y la protege en medios hipotónicos. Su pérdida origina las denominadas “formas L”. La pared celular determina las propiedades tintoriales de la bacteria, permitiendo clasificarlas como gram positivas o gram negativas. Las paredes de las bacterias gram positivas son gruesas, compactas y formadas casi exclusivamente por PG. Las bacterias grampositivas presentan en su pared ácidos teicoicos y lipoteicoicos (que nunca están presentes en gramnegativas), que son polímeros de glicerol o ribitol que tienen propiedades antigénicas y participan en la adherencia a otras bacterias y epitelios e incluso pueden actuar como factores de virulencia (MIR).
1.1. Microbiología
Las paredes de las bacterias gram negativas son más delgadas, menos compactas, más compleja. Están formadas por una membrana externa unida a una fina capa de PG mediante lipoproteinas. La membrana externa es una bicapa de fosfolípidos en la que se pueden encontrar dos proteínas exclusivas de los gramnegativos: las porinas (cuya principal función es permitir la entrada de moléculas grandes) y el lipopolisacárico (MIR), que presenta actividad endotoxina (dependiente sobre todo de la porción denominada lípido A). Entre la membrana plásmática y la membra externa se delimita un espacio virtual denominado espacio periplásmico.
Estructura bacteriana Elementos constantes y Nucleoide o cromosoma: las bacterias son células procariotas, y a diferencia de las eucariotas no poseen una membrana nuclear que delimite un núcleo. Su material genético consiste en una única molécula circular de ADN bicatenario, recubierto de ARN y proteínas (polimerasas, no hay histonas). y Ribosomas: se localizan en el citoplasma. Son las organelas donde se realiza la síntesis proteica. Son más pequeños que los ribosomas de las células eucarióticas (70s, con dos subunidades, una de 50s y otra de 30s). Compuestos por proteínas y ARN ribosómico (ARNr).
Elementos facultativos (ver figura 1) y Cápsula: compuesta generalmente por polisacáridos. Es una estructura mucoide que recubre externamente la pared celular de algunas bacterias. Puede demostrarse mediante tinción negativa con tinta china. Algunas cápsulas de consistencia laxa reciben el nombre de glicocálix. Es un factor de virulencia ya que confiere resistencia a la fagocitosis (p. ej., Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
y Membrana plasmática: envoltura lipoproteica formada por proteínas y fosfolípidos y que a diferencia de las células eucariotas no contiene esteroles. Varios procesos metabólicos biosintéticos mediados por enzimas, así 13
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
Gram Positiva Péptidoglicano Pared celular
Ácido lipoteicoico
Membrana plasmática
Proteína de membrana Lipoproteína
Gram Negativa
Porina
Polisacárido Fosfolípidos
Membrana externa
Péptidoglicano
Espacio periplásmico Membrana plasmática
Figura 1. Pared bacteriana.
influenzae y Neisseria meningitidis). Sus propiedades antigénicas permiten la preparación de algunas vacunas compuestas por polisacáridos capsulares, así como la realización de ciertas técnicas de diagnóstico rápido utilizando anticuerpos específicos anticapsulares.
bacteria (esporulación), y pueden transformarse nuevamente en una célula bacteriana vegetativa (germinación) cuando las condiciones medioambientales vuelven a ser adecuadas. y Plásmidos (ADN extracromosómico): moléculas adicionales de ADN circular, que algunas bacterias pueden poseer en número variable. Pueden pasar de unas bacterias a otras por transferencia horizontal (fundamentalmente conjugación bacteriana, pero también transducción o transformación). Son mediadores habituales de resistencias bacterianas a diversos antibióticos.
y Orgánulos exteriores: - Flagelos: apéndices de considerable longitud, muy finos, originados en el cuerpo basal a nivel de la membrana citoplásmica de algunos bacilos, vibrios y espirilos. Confieren movilidad, y pueden facilitar la invasividad de la bacteria. Disposición polar, en uno o ambos extremos (mono/lofotrica, anfitrica) o peritrica (rodeando completamente a la bacteria). Compuestos por una proteína (flagelina) antigénica. Las espiroquetas poseen un tipo especial de flagelos, también de naturaleza proteica, localizados en el espacio periplásmico (flagelos periplásmicos, endoflagelos, filamentos axiales).
Las bacterias pueden ser infectadas por virus específicos de las bacterias denominados bacteriófagos (MIR).
Ribosomas
- Fimbrias (pili): se encuentran principalmente en bacterias gram negativas. Compuestos por una proteína denominada pilina. Hay dos tipos de pili:
Cromosoma
Plásmidos
Flagelo
• Pili sexuales: número escaso (1-4 por bacteria), intervienen en la transferencia de material genético entre bacterias por conjugación. • Pili comunes: abundantes (hasta 200 por bacteria), distribuidos regularmente en la superficie celular, intervienen en la adherencia a las superficies mucosas del huésped. Mesosoma
y Inclusiones citoplásmicas: son reservas energéticas. y Esporas (endosporas): producidas por algunas bacterias gram positivas (Bacillus y Clostridium). Son formas de resistencia, capaces de sobrevivir al calor y agentes químicos, que pueden persistir viables durante muchos años en el medio ambiente. Se forman tras una división nuclear. Se forman en condiciones desfavorables para la
Fimbria
Inclusiones de reserva
Figura 2. Estructura bacteriana.
14
Membrana plasmática
Pared celular
Tema 1 Generalidades
y Examen tras tinción.
Mecanismos de daño tisular y enfermedad
- Tinción de Gram: permite visualizar morfología (cocos, bacilos...), agrupación y características tintoriales (gram positivas o negativas).
Exotoxinas Producción de toxinas que se secretan al exterior. A recordar: tosferina, difteria, Clostridium spp., diarreas enterotóxicas por E. coli, S. aureus, Bacillus cereus, V. cholerae; citotoxinas: Shigella dysenteriae, síndrome del shock tóxico estafilocócico y estreptocócico.
- Tinciones ácido-alcohol resistentes: Ziehl-Nielsen, auramina, Kinyoun. Tiñen micobacterias pero también algunos parásitos y bacterias.
MICROORGANISMOS DÉBILMENTE ÁCIDO-ALCOHOL RESISTENTES
Endotoxina El lípido A, que forma parte de la estructura del lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa de las bacterias gram negativas, tiene potentes acciones biológicas que causan muchas de las manifestaciones clínicas de la sepsis por gram negativos. Actúa induciendo la síntesis de citokinas, especialmente el TNF-α.
Rhodococcus equi Nocardia sp. Isospora belli Cryptosporidium Cyclospora Legionella micdadei
Respuesta inflamatoria Tabla 2. Microorganismos débilmente ácido-alcohol resistentes.
Participa en mayor o menor medida en la destrucción tisular y la aparición de los signos y síntomas de las enfermedades infecciosas, por producción de citoquinas y liberación de productos tóxicos por las células inflamatorias activadas, capaces de dañar los tejidos.
- Tinciones fluorescentes: naranja de acridina (bacterias). Blanco de calcoflúor (hongos). - Otras tinciones: azul de toluidina (Protozoos), Giemsa (Protozoos, Hongos), PAS, Hematoxilina-eosina (Hongos, Protozoos), tinciones de plata (hongos)....
Biofilms o biocapas Los biofilms son comunidades bacterianas englobadas por una matriz polisacárida adheridas a tejidos o sobre material protésico. Dificultan la actividad de los anticuerpos y las células fagocíticas, así como la penetración de los antibióticos. Los más relevantes en la práctica son los que forman los estafilococos sobre catéteres y otros materiales protésicos, que plantean dificultades importantes en el tratamiento.
y Examen microscópico con técnicas inmunológicas: inmunofluorescencia directa e indirecta (IFD, IFI). Por ejemplo: Legionella, Giardia, Pneumocystis, Trichomonas. y Microscopía electrónica (virus): en la práctica no se utiliza.
2. Cultivo y aislamiento La mayoría de las bacterias crecen en 18-48 horas, dándose por negativos los cultivos habitualmente a los 5 días de incubación. Pero si se buscan bacterias de crecimiento lento debe dejarse incubar hasta 10-14 días. Debe incubarse en medios aerobios y anaerobios.
Taxonomía (Ver tabla 1)
y Cultivos en medios inertes (MIR): Agar sangre, agar chocolate, agar-Sabouraud (hongos),...
Recuerda...
y Cultivos celulares: aislamiento y tipificación de parásitos intracelulares obligados (virus, Chlamydia...).
El CLAN-B (Clostridium, Listeria, Actinomyces, Nocardia y Bacillus) son los bacilos grampositivos que hay que recordar para el MIR.
y Cultivos de protozoos: Leishmania en medio NNN, Trichomonas en medio Diamond…
Clostridium y Bacillus son los únicos géneros bacterianos productores de esporas de interés médico.
y Detección de sustancias químicas específicas por técnicas cromatográficas.
3. Detección de antígenos específicos
Métodos diagnósticos en Microbiología
Detectan antígenos del microorganismo en líquidos biológicos (suero, LCR, orina...): N. meningitis en LCR, neumococo y Legionella en orina, Clostridium en heces, Rotavirus en heces, Antígeno galactomanano de Aspergillus, etc. Tienen la ventaja de que son rápidos y fáciles de realizar.
1. Examen microscópico directo El diagnóstico microbiológico directo pretende la objetivación del agente infeccioso mediante su visualización. y Examen en fresco: diagnóstico de parasitosis y micosis, fundamentalmente.
15
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
GRAM-POSITIVOS COCOS
GRAM-NEGATIVOS
BACILOS
COCOS
BACILOS
INTRACELULARES
OTRAS
AEROBIOS Enterobacterias Escherichia coli Klebsiella Salmonella Shigella Proteus Serratia Citrobacter Enterobacter Providencia Morganella Yersinia Staphylococcus Streptococcus Enterococcus
Listeria Nocardia Bacillus Corynebacterium Erysipelothrix Rhodococcus
“Curvos” Vibrio Campylobacter Helicobacter
Neisseria Morraxella
Otros Haemophilus Francisella Pasteurella Gardnerella Capnocytophaga Bordetella
Chlamydia Rickettsia Coxiella Legionella Brucella Tropheryma Mycoplasma Bartonella
Espiroquetas Borrelia Leptospira Treponema Micobacterias Mycobacterium
“No fermentadores” Pseudomonas Acinetobacter Burkholderia Stenotrophomonas ANAEROBIOS Peptococcus Peptostreptococcus
Actinomyces Clostridium Propionibacterium
Bacteroides Fusarium Prevotella
Tabla 1. Esquema taxonómico general de las bacterias.
4. Hibridación de ácidos nucleicos
5. Diagnóstico serológico
Detección de fragmentos específicos de ADN o ARN microbiano en muestras biológicas mediante el uso de sondas específicas. La mayoría requieren amplificar primero la cantidad de ácidos nucleicos presentes en el medio de estudio y por eso actualmente se denominan técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (TAAN). La más utilizada es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que permite amplificar cantidades muy pequeñas de ADN presentes en una muestra y hacer millones de copias de la secuencia que se busca detectar. Una variante de esta técnica es la PCR con retrotranscriptasa (RT-PCR), que utiliza primero la enzima retrotranscriptasa para para convertir ARN en ADN y posteriormente aplicar la PCR, y de este modo es posible detectar ARN de muchos virus. Estas técnicas son caras pero son rápidas y tienen alta sensibilidad y especificidad. Son ya de elección para la identificación de Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae y para virus (MIR).
Pone de manifiesto la respuesta inmunitaria específica (anticuerpos) que el organismo desarrolla frente a un determinado microorganismo. El diagnóstico definitivo requiere demostrar una seroconversión de IgG, por lo que se requieren dos determinaciones separadas 2-3 semanas. En la primera (infección aguda) no hay IgG o la hay a títulos bajos, y en la segunda la IgG será positiva o su título habrá aumentado mucho. La IgM es un marcador de infección aguda sobre todo en recién nacidos, pero tiene problemas de sensibilidad y especificidad. También es posible determinar la avidez de la IgG frente a un microorganismo dado, que será más alta cuanto más antigua sea la infección.
16
Tema 1 Generalidades
1.2. Antibioterapia (MIR 15, 224)
Daptomicina
Bactericidas
Glucopéptidos PBP Betalactámicos
Hidrosolubles
I.V. Bactericidas Bactericida Aminoglucósidos
Nefrotoxicos
30s
Tetraciclinas Macrólidos Linezolid Clindamicina Cloranfenicol
50s
Bacteriostáticos
Liposolubles hay V.O. Metabolismo hepático
Quinolonas Metronidazol
Ac. fólico Cotrimoxazol Bacteriostático
ARN
ADN Rifampicina
Figura 3. Dianas de acción de los antibióticos.
en agar, E-test, dilución el caldo, etc. Cuando la CMI se determina por dilución en caldo se interpreta como la concentración mínima capaz de inhibir la proliferación visual en el caldo de cultivo (MIR 19, 60). Existen organismos internacionales (los más importantes son el EUCAST en Europa y el CLSI en Norteamérica) que publican anualmente los puntos de corte para considerar a cada especie bacteriana sensible o resistente a un antibiótico determinado.
Generalidades Los antibióticos que actúan intracelularmente necesitan atravesar la membrana celular; por lo tanto, tendrán propiedades liposolubles (a excepción de los aminoglucósidos), así que serán antibióticos con buena biodisponibilidad por vía oral (atraviesan bien las membranas). Su metabolismo, al ser moléculas liposolubles, será en general hepático. Por el contrario, los antibióticos que actúan sobre la membrana celular (betalactámicos y glucopéptidos) y los aminoglucósicos (moléculas polares) son sustancias hidrosolubles, por lo tanto atraviesan mal las membranas (MIR 15, 207). En consecuencia su vía de administración fundamental va a ser intravenosa y su eliminación será renal, así que precisarán ajuste en insuficiencia renal y producirán nefrotoxicidad (MIR 17, 57).
La concentración mínima bactericida (CMB) es la mínima cantidad de antibiótico capaz de destruir el 99,9% de una muestra inoculada en condiciones estandarizadas. Cuando la concentración de un antibiótico está por debajo de la CMB comienzan a seleccionarse cepas resistentes.
Recuerda...
Durante la gestación es seguro utilizar beta-lactámicos, azitromicina, clindamicina, fosfomicina y metronidazol. En cambio, hay que evitar el uso de quinolonas, aminoglucósidos y tetraciclinas.
Las CMI que definen la sensibilidad o resistencia son diferentes para cada especie bacteriana y cada antibiótico, por lo que cuando interpretamos un antibiograma no siempre el mejor antibiótico es el que tenga la CMI más baja.
El cultivo bacteriano nos permite utilizar métodos in vitro para determinar la sensibilidad bacteriana a los diferentes antibióticos y predecir el resultado clínico in vivo. Así, cuando se emite un informe desde el laboratorio de Microbiología además de indicar la especie de bacteria que se ha aislado se informa también del antibiograma. El antibiograma se basa en las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI). Se define la CMI como la concentración más baja de un antimicrobiano que es capaz de inhibir el crecimiento de un microorganismo en unas condiciones normalizadas. La CMI se puede determinar por varios métodos: difusión
En general, los antibióticos que actúan a nivel de los ácidos nucleicos y membrana celular son bactericidas (producen la muerte de la bacteria), mientras que los que antagonizan la síntesis de ácido fólico y la síntesis de proteínas son bacteriostáticos, es decir, impiden el crecimiento y multiplicación de las bacterias. Sin embargo, además del mecanismo de acción también influye la concentración del antibiótico en el lugar de acción. Un antibiótico puede ser bacteriostático a bajas concentraciones pero bactericida 17
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
a altas concentraciones. La farmacocinética predice la concentración de un fármaco en los diferentes líquidos biológicos, y la farmacodinámica predice la evolución temporal del efecto del antibiótico. De esta forma, podemos clasificar los antibióticos en:
Actualmente el problema más importante lo representan las carbapenemasas, β-lactamasas capaces de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas y carbapanems. Existen tres clases (A, B y D); las más importantes de clase A son las KPC; de clase B las VIM, IMP y NDM; y de clase D, OXA-48 y similares. La mayoría son plasmídicas y suelen asociarse a otros genes de resistencia a β-lactámicos y a otros genes de resistencia (a quinolonas, aminoglucósidos, sulfonamidas…) generando multirresistencia o incluso panresistencia. El tratamiento de BGN con carbapenemasa es complejo y en general requiere tratamientos combinados con colistina, aminoglucósidos o fosfomicina intravenosas y en algunas carbapenemasas es posible utilizar carbapenems a dosis altas y en perfusión continua.
y Antibióticos con actividad concentración-dependiente (aminoglucósidos, daptomicina, metronidazol y quinolonas): aquellos antibióticos cuyo efecto bactericida se manifiesta a concentraciones por encima de la CMI del microorganismo (Cmáx / CMI), tanto más bactericida cuanto mayor es la concentración. Estos antibióticos tienen además un importante efecto postantibiótico: ejercen actividad antibiótica cuando la concentración del fármaco ha desaparecido o ha disminuido. y Antibióticos con actividad tiempo-dependiente (betalactámicos, vancomicina, clindamicina, macrólidos, linezolid, doxiciclina, tigeciclina): presentan capacidad bactericida saturada y ligada al tiempo de exposición. Es decir, el efecto bactericida puede ocurrir a concentraciones ligeramente superiores a la CMI de la bacteria, sin que esta actividad mejore sustancialmente al aumentar las concentraciones del fármaco. En este grupo se incluyen muchos antibióticos que tienen efecto predominantemente bacteriostático. En general, el índice farmacodinámico que mejor mide el efecto de la mayoría de estos antibióticos es el área bajo la curva (ABC / CMI). En el caso de los betalactámicos, el mejor parámetro es el tiempo sobre la CMI (T >CMI).
2. Alteración de las PBP Es el mecanismo más importante en los cocos gram positivos (MIR 10, 203). Las PBP (proteínas fijadoras de penicilina, “penicillin-bindingproteins”) son las enzimas de la pared celular encargadas de los últimos pasos de la síntesis del peptidoglicano. Puede deberse a mutaciones cromosómicas que disminuyen la afinidad de las PBP por los β-lactámicos (neumococo, gonococo), o a la adquisición de una PBP nueva con menor afinidad por los β-lactámicos, como la PBP2a, codificada en el gen mecA, que es el sustrato de la resistencia a meticilina en los estafilococos.
Mecanismos de resistencia a beta-lactámicos
Recuerda... El mecanismo de resistencia fundamental de los cocos gram positivos es la mutación de las PBPs por lo que en infecciones causadas exclusivamente por estreptococos asociar un inhibidor de betalactamasas no aporta nada.
1. β-Lactamasas La producción de enzimas capaces de hidrolizar el anillo beta-lactámico es el mecanismo de resistencia más frecuente a beta-lactámicos. La mayoría de estas enzimas están codificadas en plásmidos o transposones, lo que significa que estos genes pueden transferirse horizontalmente entre las bacterias.
3. Modificación de la permeabilidad
Es el mecanismos de resistencia más importante en bacilos gramnegativos. En grampositivos solamente S. aureus y algunos anaerobios producen alguna penicilinasa relevante.
Sólo se da en bacterias gram negativas ya que se debe a la modificación de alguna porina específica o adquisición de algún sistema de bombeo activo del antibiótico al exterior de la célula bacteriana.
Las penicilinasas son capaces e hidrolizar todas las penicilinas y las cefalosporinas de espectro reducido. Los inhibidores de β-lactamasas (clavulánico, sulbactam, tazobactam) inhiben la acción de estas enzimas. Son moléculas que inhiben la acción de estas enzimas pero carecen de actividad bactericida por sí mismas.
Antibióticos β-lactámicos
Las β-lactamasas de espectro extendido o ampliado (BLEE o BLEA) son capaces de hidrolizar todas las penicilinas y la mayoría de cefalosporinas y aztreonam y son resistentes al tratamiento con inhibidores de β-lactamasa. Existen varios tipos (TEM, SHV, CTX-M) y suelen ser plasmídicas. Se encuentran presentes en BGN, sobre todo en en E. coli y Klebsiella. El tratamiento de elección de los BGN productores de BLEE son los carbapenems (MIR 17, 53).
Mecanismo de acción Inhiben la síntesis de la pared celular. Bactericidas (MIR 13, 225). Se unen a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) que son las enzimas encargadas de generar los enlaces peptídicos cruzados entre las cadenas lineales del peptidoglicano de la pared celular. No cubren Mycoplasma (ausencia de pared celular) ni otras bacterias intracelulares.
Las especies Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia stuartii y Morganella morganii (grupo ESCPM) codifican una beta-lactamasa cromosómica inducible denominada AmpC, parecida a una BLEE. El tratamiento con cefalosporinas de 3.ª generación puede inducir la expresión de esta enzima, por lo que debe evitarse su uso para tratar estas bacterias. El tratamiento de elección cuando hay expresión de AmpC es un carbapenem.
Recuerda... Los betalactámicos no cubren Mycoplasma (ausencia de pared celular) ni otras bacterias intracelulares. 18
Tema 1 Generalidades
• Cefiderocol: nueva cefalosporina. Es una cefalosporina conjugada con un grupo catecol que actua como sideróforo, formando complejos con hierro férrico. De esta forma se facilita su entrada al espacio periplásmico de los bacilos gramnegativos sin necesidad de pasar por las porinas. Cubre la mayoría de carbapenemasas, las BLEEs, Pseudomonas y S. mantophila. No tiene actividad frente anaerobios.
Clasificación y Penicilinas: - Penicilina: puede administrarse por vía endovenosa (penicilina G o sódica), intramuscular (penicilina Gbenzatina) u oral (penicilina V). Se utiliza todavía para las infecciones estreptocócicas y sigue siendo de elección en la sífilis. No son activas frente a BGN por la dificultad de penetración a través de las porinas.
- Cefalosporinas de 5.ª generación (MIR 19, 61): ceftarolina y ceftobiprol. Espectro similar a las de tercera generación pero además son los únicos beta-lactámicos con actividad frente a los estafilococos metilicin-resistentes. Ceftobiprol además es activo contra Pseudomonas. Ceftarolina está indicada en infección de partes blandas y neumonía, y ceftobiprol en neumonía (pero no neumonía asociada a la ventilación mecánica).
- Penicilinas antistafilocócicas: • Cloxacilina/meticilina/oxacilina: penicilinas penicilinasa-resistentes. Son el tratamiento de elección de las infecciones por estafilococos meticilin-sensibles. - Penicilinas de espectro ampliado. • Ampicilina y amoxicilina: más estables que la penicilina frente a BGN. Cuando se combinan con un inhibidor de β-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam) pueden ser eficaces frente a bacterias productoras de β-lactamasas. Ampicilina es de elección para Listeria y enterococos.
y Carbapenems: son los β-lactámicos de más amplio espectro, pero no son eficaces frente a Stenotrophomonas, estafilococos meticilin-resistentes y E. faecium. Antibióticos de este grupo son: imipenem, meropenem y doripenem. Ertapenem es el único carbapenem que no cubre Pseudomonas. Los enterococos son poco sensibles a los carbapenems, salvo E. faecalis a imipenem y doripenem.
- Penicilinas antipseudomónicas: • Piperacilina: se comercializa en combinación con un inhibidor de β-lactamasa (piperacilina/tazobactam). Amplía el espectro a Pseudomonas y otros bacilos gram negativos entéricos. También es activa frente a estafilococos meticilin-sensibles, enterococos y anaerobios.
Son los antibióticos de elección en infecciones por gram negativos productores de β-lactamasas de espectro ampliado/extendido (BLEA/BLEE) (MIR 17, 53). Recientemente se han comercializado carbapenems asociados a inhibidores de betalactamasas: meropenem/ vaborbactam e imipenem/relebactam. El espectro incluye las beta-lactamasas de clase A (como las BLEE y las carbapenemasas tipo KPC) y las beta-lactamasas de clase C. No inhibe las carbapenemasas de clase D como OXA48 ni las metalo-beta-lactamasas de clase B, como NDM y VIM. Estos inhibidores no mejoran el espectro frente a grampositivos o anaerobios.
y Cefalosporinas: las de primera generación cubren mejor gram positivos y peor gram negativos, según avanzamos en generación esta relación se invierte. No cubren ni Listeria ni Entecococo. - Cefalosporinas de 1.ª generación: cefazolina. Fundamentalmente estafilococos meticilinasensibles. - Cefalosporinas de 2.ª generación: cefuroxima. La cefoxitina es la única cefalosporina con actividad significativa sobre los anaerobios.
Recuerda...
- Cefalosporinas de 3.ª generación: Cefotaxima y ceftriaxona (parenterales). Cefixima y cefditoreno (orales). Cubren bien grampositivos, enterobacterias y Neisseria.
Los carbapemens son antibióticos de muy amplio espectro pero no son eficaces frente a SAMR, Stenotrophomonas ni E. faecium. En cambio son los antibióticos de elección en bacterias productoras de BLEE.
Ceftazidima prácticamente solo actúa frente a gramnegativos y tiene actividad frente a Pseudomonas.
y Aztreonam: actúa solo frente a gram negativos aerobios. Cubre Pseudomonas. No produce reacción alérgica cruzada con el resto de β-lactámicos.
La ceftazidima asociada con un nuevo inhibidor (ceftazidima/avibactam) tiene actividad frente a BGN productores de BLEE y carbapemenasas. Ceftolozano una nueva cefalosporina con potente actividad antipseudomónica y frente a BGN resistentes (incluidos los BLEE), pero pobre actividad frente a grampositivos y anaerobios, que se comercializa asociada a un inhibidor (ceftolozano/tazobactam).
Recuerda... Aztreonam a pesar de ser un betalactámico solo actúa frente bacterias gram negativas, al igual que los aminoglucósidos. En cambio vancomicina solo actúa frente a gram positivos.
Tanto ceftolozano/tazobactam como ceftazidima/ avibactam están aprobadas en infecciones del tracto urinario y en infecciones intraabdominales (en este caso asociadas a metronidazol).
Efectos adversos
- Cefalosporinas de 4.ª generación:
El efecto adverso más frecuente de los β-lactámicos es la reacción alérgica (MIR 18, 44). Sin embargo, sólo el 10-20% de los pacientes que dicen ser alérgicos tienen verdaderamente una reacción alérgica mediada por IgE. Una pe-
• Cefepima: cubre Pseudomonas.
19
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
queña proporción (CMI). El valor óptimo de este parámetro varía según la bacteria, el antibiótico y las características del sujeto. En general es suficiente con un T>CMI superior al 40-50% del intervalo entre dosis. Sin embargo, en pacientes neutropénicos, con meningitis o en infecciones por Pseudomonas se recomiendan valores más elevados. La administración de β-lactámicos en infusión continua o infusión extendida (3-4 horas) tras una dosis de carga permite optimizar este parámetro y puede ser útil en bacterias con mecanismos de resistencia como BLEE o carbapenemasas.
Gentamicina, tobramicina, amikacina, estreptomicina, neomicina Inhiben la síntesis proteica bacteriana (MIR). Efecto bactericida al uniéndose de forma irreversible a la subunidad 30s del ribosoma. La entrada de los aminoglucósidos en la bacteria depende de un mecanismo aeróbico que requiere ATP, por lo que no actúan frente a bacterias anaerobias ni en abscesos. Los aminoglucósidos son antibióticos de elección (generalmente en combinación sinérgica con un β-lactámico) en el tratamiento de infecciones severas por gram negativos (exceptuando las del SNC y próstata por no alcanzar buenos niveles en dichos tejidos) (MIR).
Glucopéptidos
La tobramicina es ligeramente más activa que otros aminoglucósidos frente a Pseudomonas aeruginosa, y la amikacina es menos susceptible a los mecanismos de resistencia de las bacterias.
Vancomicina y teicoplanina Inhiben la síntesis de peptidoglicano de la pared celular. Bactericidas.
La capacidad bactericida depende de la concentración sérica máxima (Cmax), produciendo una rápida disminución del inóculo bacteriano. Además, los aminoglucósidos tienen “efecto postantibiótico”, lo que significa que las bacterias continuan muriendo cuando los niveles séricos ya están por debajo de la CMI.
La vancomicina es el fármaco de elección clásicamente en infecciones por estafilococos meticilin-resistentes, e infecciones por bacterias gram positivas en pacientes alérgicos a penicilina (MIR).
Los efectos adversos más frecuentes de los aminoglucósidos son nefrotoxicidad (que se relaciona con la concentración plasmática valle) y la ototoxicidad que puede ser irreversible.
Por vía oral se usa únicamente en la colitis por C. difficile. No es activo frente a bacterias gram negativas (MIR). La resistencia se debe a enzimas codificadas por plásmidos, que sustituyen la D-alanina por D-lactato en el peptidoglicano, impidiendo la unión del fármaco.
La plazomicina es un nuevo aminoglucósido que, a diferencia del resto de aminoglucósidos, presenta solo excepcionalmente resistencias originadas por inactivación enzimática. En su espectro se incluye BGN resistentes como las BLEEs y carbapenemasas tipo KPC y OXA-48.
La vancomicina presenta una farmacocinética compleja con estrecho margen terapéutico. La eficacia clínica depende del tiempo que los niveles plasmáticos de fármaco estén por encima de la CMI (concentración mínima inhibitoria); y la nefrotoxicidad depende de la concentración plasmática valle, lo que obliga a monitorizar los niveles plasmáticos. Este problema es mucho menos frecuente con teicoplanina.
Quinolonas Inhiben la síntesis de ADN bacteriano uniéndose a la ADN girasa y la topoisomerasa IV. Bactericidas.
El efecto adverso más frecuente de la vancomicina es la nefrotoxicidad. El efecto adverso más característico es el “síndrome del hombre rojo”, que es una reacción anafilactoide que ocurre durante la infusión rápida de vancomicina, y que se resuelve deteniendo la infusión y aplicando anti-histamínicos.
Absorción oral del 100% con buena excreción urinaria. Todas las generaciones cubren muy bien gram negativos, aunque hasta el 30% de E.coli son resistentes. Según se amplía el espectro cubren mejor gram positivos. Son los únicos antibióticos de administración oral que cubren Pseudomonas aeruginosa, siendo ciprofloxacino el de mayor actividad antipseudomónica.
20
Tema 1 Generalidades
y 1.ª generación: no activos frente a gram positivos.
Tetraciclinas
y 2.ª generación (quinolonas urinarias): norfloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino.
Doxiciclina, minociclina, tetraciclina
y 3.ª generación: levofloxacino.
Bacteriostáticas. Inhiben la síntesis proteica bacteriana uniéndose de forma reversible a la subunidad 30s.
y 4.ª generación: moxifloxacino. Pierde actividad antipseudomónica, pero es la única que tiene actividad contra anaerobios (MIR).
El mecanismo de resistencia más frecuente es un mecanismo de bombeo activo del fármaco al exterior. Cubre grampositivos, espiroquetas y bacterias intracelulares. Efectos adversos: el más frecuente, gastrointestinal. También puede producir fototoxicidad (sobre todo doxiciclina). Contraindicadas en niños por discoloración de los dientes y actuación en fisis de los huesos.
Las quinolonas de 3.ª y 4.ª generación se denominan “quinolonas respiratorias” por presentar buena actividad contra neumococo y contra las bacterias productoras de neumonía atípica (Legionella, Chlamydia, Mycoplasma y Coxiella). Además tienen actividad contra micobacterias.
Se ha desarrollado una nueva tetraciclina: la eravaciclina, aprobada para el tratamiento de infecciones intraabdominales; presenta cobertura frente a enterobacterias productoras de betalactamasas de clase A (BLEEs y KPC), A. baumannii multirresistente y grampositivos resistentes.
La resistencia se debe a mutaciones cromosómicas que producen bien la modificación de la DNA-girasa, bien la disminución de la entrada del fármaco o un mecanismo de expulsión activa.
Efectos adversos Los efectos secundarios más frecuentes son los gastrointestinales. Los más graves son los neurológicos (psicosis, ansiedad, insomnio, alucinaciones, confusión) y los musculoesqueléticos. Los efectos más característicos son la tendinitis y la rotura tendinosa (típicamente la del Aquiles). Los ancianos, los pacientes trasplantados y los que reciben corticoides tienen mayor riesgo de sufrir lesiones tendinosas. Alargan el intervalo QT aunque con poca repercusión clínica. Están contraindicadas en 1 semana), manifestada principalmente por trombocitopenia. Puede producir una retinopatía reversible tras la retirada del fármaco.
Quinupristina-dalfopristina
Está contraindicado durante el tratamiento con antidepresivos IMAO o ISRS, por el riesgo de síndrome serotoninérgico.
Es la asociación de dos estreptograminas, en desuso, con actividad frente a cocos positivos resistentes: SARM (efecto bactericida) y E. faecium (bacteriostático). No suele tener actividad frente a E. faecalis.
Tedizolid presenta menor toxicidad y no interacciona con los IMAOs. Su principal indicación son las infecciones de partes blandas por cocos gram positivos, pudiéndose usar en cepas resistentes a linezolid.
22
Tema 1 Generalidades
Fosfomicina
Metronidazol
Bloquea la síntesis de peptidoglucanos de la pared celular.
Actúa sobre el ADN, pero sólo cuando se activa por un mecanismo dependiente de un sistema energético de transporte de electrones que solo actúa en condiciones de anaerobiosis.
Actúa frente E. coli incluido las portadoras de BLEE y carbapenemasas, enterobacterias, estafilococos y enterococos. La fosfomicina trometanol oral es un antibiótico de elección para el tratamiento de las cistitis no complicadas. La fosfomicina endovenosa es una alternativa en combinación con otros antibióticos para el tratamiento de infecciones graves por bacterias productoras de carbapenemasas y por SARM.
Anaerobicida estricto, de elección en abscesos combinado con otros antibióticos que carecen de actividad anaerobicida (ceftriaxona, por ejemplo). Es tratamiento de elección en la vaginosis bacteriana. También se utiliza en algunas infecciones por protozoos (tricomoniasis, amebiasis, giardiasis).
Los efectos adversos más frecuentes son los digestivos.
La resistencia es poco frecuente y los mecanismos son mal conocidos.
Nitrofurantoína
Los efectos adversos son poco frecuentes y leves (gastrointestinales, percepción de sabor metálico, ocasionalmente glositis/estomatitis). Importante recordar efecto disulfiram con la ingesta enólica.
Actúa en múltiples dianas, entre ellas el ribosoma, ADN y ciclo de Krebs. Su única indicación es el tratamiento y profilaxis de la infección del tracto urinario no complicada.
(Ver tablas 3 y 4)
Activo frente E. coli y enterococo. Resistentes: Proteus, Serratia. Los efectos adversos más frecuentes son los digestivos, pero el más importante es la toxicidad pulmonar en forma de neumopatía intersticial.
Recuerda... El metronidazol es de elección en cualquier absceso, a excepción de los abscesos pulmonares, ya que en estos hay que cubrir además flora oral microaerófila.
Polimixinas Polimixinas B, E y colistina
Regla mnemotécnica
Actúan a modo de detergente sobre los lípidos de la pared y la membrana de las bacterias gram negativas. Bactericidas.
Antibióticos Mecanismo de acción
Son antibióticos antiguos que se dejaron de usar por su toxicidad. Dada la emergencia de bacterias multirresistentes se ha recuperado la colistina para su uso endovenoso. Es activa frente a prácticamente todos los gramnegativos (excepto Proteus y Serratia) y carece de actividad frente a grampositivos. La colistina nebulizada se utiliza para el tratamiento de las bronquiectasias sobreinfectadas por Pseudomonas. La colistina endovenosa es una opción en el tratamiento de gramnegativos multirresistentes (como Pseudomonas MR, Acinetobacter y cepas productoras de carbapenemasas). Principales efectos adversos: nefrotoxicidad y neurotoxicidad.
y Antibióticos que actúan en los ribosomas: - Subunidad 50s (mayor): Linezolid (“L” = 50 en números romanos) MACRÓlidos. - Subunidad 30s (menor): TREINTAciclinas y aMINORglicósidos. y Las GIROlonas (quinolonas) actúan sobre la DNA-GIRASA. y La RifampiciNA inhibe la síntesis de RNA. y Los GlucoPéptidos inhiben las uniones entre los PeptidoGlicanos y su espectro son solo los GramPositivos. y Todos los antibióticos que actúan sobre la síntesis proteica son bacteriostáticos y todos los antibióticos que actúan en el interior de la bacteria son liposolubles, excepto a los AMINOglucósidos (A-MI-NO me aplicas la regla), porque son bactericidas e hidrosolubles).
Cloramfenicol Bacteriostático. Inhibe la síntesis proteica bacteriana uniéndose a la subunidad 50s.
Cobertura y resistencias y Las única cefalosporina y la única quinolona que cubren anaerobios son los que tienen OXÍgeno: CefOXItina y MOXIfloxacino.
El cloramfenicol en la actualidad no es de elección en ninguna infección. Cubre fiebre tifoidea y peste, y sigue siendo útil en brucelosis y meningitis en pacientes alérgicos a penicilina.
y La primera cefalosporina fue la cefaZOLINA (“solita”, la primera).
Puede provocar aplasia medular y en prematuros el “síndrome gris” (cianosis, hipotensión y muerte).
y La ceftaZiDiMa es la mejor cefalosporina anti-ZeuDoMonas. y La amikacina es el aminoglucósido que menos resistencias tiene, por eso es la mejor “amika” del médico.
23
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
ANAEROBIOS
BETALACTÁMICOS
PSEUDOMONAS
y Amoxicilina-clavulánico, ampicilina/sulbactam y Piperacilina/tazobactam y Cefoxitina y Carbapenem
y Piperacilina/tazobactam y Cefepime, ceftazidima, ceftobiprole, cefiderocol y Ceftolozano-tazobactam y Carbapenem (no ertapenem) y Aztreonam
QUINOLONAS
Moxifloxacino
Ciprofloxacino Levofloxacino
OTROS
Metronidazol Clindamicina Cloramfenicol
Aminoglucósidos Colistina
Tabla 3. Antibioterapia en Pseudomonas y anaerobios (MIR 19, 61; MIR 10, 12; MIR 10, 115).
FÁRMACO
MECANISMO DE ACCIÓN
ESPECTRO
INDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
PECULIARIDADES
Vancomicina Teicoplanina
Glucopéptidos Actuán sobre la pared celular
Sólo gram+
De primera elección clásicamente
Síndrome hombre rojo Nefrotóxicos
Teicoplanina: menos efectos adversos Se puede dar por vía i.m.
Linezolid
Oxazolidinona Subunidad 50s Bacteriostático
Gram+ Micobacterias
Neumonía (asociada o no a vent. mecánica) Inf. partes blandas
Alteraciones GI Anemia y trombopenia (reversibles)
Es el único vía oral Interacción con IMAO/ISRS
Daptomicina
Lipopéptido Actúa sobre la pared celular
Sólo gram+
Bacteriemia y endocarditis S. aureus Inf. partes blandas
Miopatía tóxica reversible (evitar asociar estatinas)
Nunca en neumonías (se inactiva con el surfactante pulmonar)
Tigeciclina
Glicilciclina Subunidad 30s Bacteriostático
Gram+ Enterobacterias Anaerobios
Inf. intraabdominal Inf. partes blandas
Náuseas/vómitos Los de las tetraciclinas
No cubre Pseudomonas
Ceftobiprol y ceftarolina
Cefalosporina 5.ª generación
Gram+ Enterobacterias
Neumonía Inf. partes blandas
Disgeusia Los del resto de cefalosporinas
No activa frente a BLEE
Telavancina Dalbavancina
Lipoglucopéptidos Actúan sobre la pared celular
Solo gram+
Inf. partes blandas
Tabla 4. Resumen de los antibióticos frente a gram positivos resistentes.
24
Vida media de una semana
Tema 1 Generalidades
Anaerobios
Metronidazol
Clindamicina
Linezolid Daptomicina Vancomicina/teicoplanina
Carbapenems Amoxicilina/clavulánico Piperacilina/tazobactam Moxifloxacino Tigeciclina Cefalosporinas Quinolonas Cotrimoxazol
Aztreonam Aminoglucósidos Colistina
GRAM positivos GRAM negativos
Figura 5. Cobertura antibiótica de gram positivos, gram negativos y anaerobios (MIR 15, 222).
1.3. Antisépticos
Etanol, isopropanolol (gel hidroalcohólico)
Los antisépticos son compuestos que eliminan o inhiben el crecimiento de los microorganismos en la superficie de un tejido vivo (manos, área quirúrgica, herida).
Su actividad máxima se alcanza en solución acuosa del 60% al 90%.
Povidona iodada y tintura de yodo
(Ver tabla 5)
Clorhexidina
La povidona iodada es un complejo de yodo con un producto tensioactivo (polivinil pirrolidona). Se utiliza a concentraciones del 1%, 7,5% y 10%.
Es una sustancia derivada de las biguanidas (MIR 21, 51). No produce sensibilización ni se absorbe a través de la piel. Las concentraciones apropiadas, en soluciones acuosas o alcohólicas, son las siguientes:
La tintura de yodo es una solución alcohólica. Puede producir reacciones de hipersensibilidad. Es más activa que la povidona iodada, pero la povidona iodada produce menos reacciones de hipersensibilidad que la tintura de yodo (por lo que se utiliza mucho más).
y En piel intacta anterior a una intervención: 0,5% en etanol o alcohol isopropílico. y En heridas: 0,05% en solución acuosa.
Agua oxigenada (peróxido de hidrógeno)
y Para conservación de material quirúrgico estéril: solución al 0,02%.
Aunque se ha utilizado ampliamente sobre heridas, su efecto no es muy satisfactorio ya que la catalasa de los tejidos la descompone rápidamente y pierde su acción. Presenta una actividad antibacteriana débil y también es virucida.
y Desinfectante bucal: 0,12%-0,20% en solución acuosa.
25
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
ETANOL ISOPROPANOLOL
GLUCONATO DE CLORHEXIDINA
TINTURA DE YODO/ POVIDONA IODADA
HIPOCLORITO SÓDICO (LEJÍA)
GRAM POSITIVOS
+++
+++
+++
+++
GRAM NEGATIVOS
+++
+
+++
+++
MICROBACTERIAS
++
+
++
+++
ESPORAS
R
R
++
++
VIRUS CON CUBIERTA LIPÍDICA
++
V
++
++
VIRUS SIN CUBIERTA
V
R
R
+
HONGOS
++
V
++
+++
QUISTES DE AMEBAS
FD
FD
++
++
PRIONES
R
R
R
+++
R: resistente. V: actividad variable. FD: desconocida (faltan datos). Tabla 5. Espectro a actividad antimicrobiana de los antisépticos. Tabla adaptada de “Guía de terapéutica antimicrobiana” J. Mensa 2018.
26
Tema 2
Cocos gram positivos y endocarditis Autores: Ilduara Pintos Pascual, H. U. Puerta de Hierro (Majadahonda, Madrid), Eduardo Franco Díez, H. U. Ramón y Cajal (Madrid), Íñigo Gredilla-Zubiría, H. Quironsalud A Coruña (La Coruña).
2.1. Cocos gram positivos
ENFOQUE MIR Tema muy relevante. La primera parte (cocos gram positivos) debes estudiarla en conjunto con el tema 1. Generalidades, destacando el estudio de las resistencias y tratamiento de los SARM, múltiples veces preguntado, y el estudio de los enterococos (susceptibles de ser preguntado con imágenes de tinción). La segunda parte del tema (endocarditis) debes estudiarla al completo, destacando la endocarditis derecha (además de ser típica en UDVP, también sucede en pacientes portadores de catéteres y podría ser una pregunta novedosa), el diagnóstico al completo incluido los criterios de DUKE, la tabla 4 sobre el tratamiento y las indicaciones de cirugía.
2.1.1. Staphylococcus Los estafilococos son cocos gram positivos que se agrupan en racimos (MIR). Desde el punto de vista microbiológico son catalasa positivos (en contraposición con los estreptococos). Los Staphylococcus se clasifican en función de si presentan o no la enzima coagulasa, que coagula el plasma transformando el fibrinógeno en fibrina. Staphylococcus aureus presenta dicha enzima mientras que el resto de Staphylococcus no, quedando agrupados en la categoría de estafilococos coagulasa negativos.
Catalasa
αhemolíticos Neumococo (Sen. a optoquina)
S. Viridans (Res. a optoquina)
+
βhemolíticos Sen. a bacitracina: S. pyogenes
γhemolíticos
Res. a bacitracina: S. agalactiae
Res. bilis y ClNa: Enterococo
Estafilo
Res. bilis, NO ClNa: No entero
Coagulasa
+
S. aureus
Figura 1. Cocos gram positivos aerobios (o facultativos).
Bacitracina: - Sensible: S. pyogenes - Resistente: S. agalactiae
Alfahemólisis: - Sensible a Optoquina: Neumococo - Resistente a Optoquina: S.viridans
Figura 2. Alfahemólisis.
Figura 3. Betahemólisis. 27
-
S. epidermidis, S. saprophyticus, S. lugdunensis …
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
S. aureus
Recuerda... S. aureus es rara vez causa de infección urinaria. La presencia de S. aureus en la orina sugiere diseminación hematógena desde otro foco primario o bacteriemia primaria.
Epidemiología Es la principal bacteria aislada en muchas infecciones: endocarditis, artritis séptica, osteomielitis, partes blandas, infecciones nosocomiales (herida quirúrgica, neumonía, bacteriemia…).
Resistencias
El factor de riesgo más importante para padecer infección por S. aureus es ser portador (piel y mucosas, siendo las narinas el principal reservorio), siendo la tasa de portadores sanos entre el 20-40%, aunque es mayor en individuos en contacto frecuente con el sistema sanitario (diabéticos, diálisis, quimioterapia, residentes de residencias y centros de crónicos...).
El 90% de las cepas de S. aureus son resistentes a penicilina, por producción de penicilinasas. Los Staphylococcus aureus resistentes a meticilina/oxacilina/cloxacilina se denominan “SARM” o MRSA (en inglés) y representan el 25% de los Staphylococcus aureus aislados en España, aunque esta cifra es muy variable, siendo la mayoría de origen hospitalario. La resistencia a meticilina de los estafilococos viene mediada por el gen mecA, que permite expresar la PBP2a, una PBP mutada que tiene muy baja afinidad por casi todos los beta-lactámicos (la única excepción son las cefalosporinas de 5.ª generación) (MIR 19, 62).
Patogenia Produce enfermedad ya sea por invasión directa o por toxinas. y Invasión directa: S. aureus presenta gran capacidad de adherirse a la superficie del endotelio vascular, desde donde puede invadir el tejido adyacente o mantener la bacteriemia.
La resistencia a vancomicina depende del gen vanA, siendo infrecuentes las cepas con esta mutación.
Tratamiento
y Toxinas:
El tratamiento de elección para las cepas sensibles a meticilina (SASM o MSSA) es la cloxacilina, siendo la alternativa para alérgicos la vancomicina. En caso de infecciones no graves, por vía oral se puede utilizar amoxicilina-clavulánico (SASM tiene penicilinasas), cefalosporinas de primera generación, clindamicina, cotrimoxazol, tetraciclinas o quinolonas.
- Hemolisinas, leucocidina de Panton-Valentine (actividad leucocitolítica). - Superantígenos: enterotoxinas A y E (en la toxiinfección alimentaria) y TSST-1 (responsable del síndrome del shock tóxico estafilocócico). - Toxinas exfoliativas ETB y ETA en el síndrome de la piel escaldada.
Clásicamente el tratamiento de elección de las infecciones por SARM era la vancomicina. En la actualidad se consideran los siguientes fármacos de elección: para la neumonía, linezolid; para la bacteriemia y endocarditis, daptomicina (MIR 17, 106); en infecciones de material protésico osteoarticular, la combinación de linezolid con rifampicina (por su efecto antibiofilm).
y Biofilm: los estafilococos presentan facilidad para formar biofilms, fundamentalmente sobre material protésico, a partir de las dos semanas desde el inicio de la infección.
En el caso de infecciones de partes blandas no graves producidas por cepas comunitarias de SARM se pueden utilizar también por vía oral en caso de sensibilidad en antibiograma: cotrimoxazol, clindamicina, doxiciclina y minociclina.
y Infecciones de piel y tejidos blandos. Foliculitis, forúnculo, celulitis, impétigo, mastitis, infección de herida quirúrgica, hidradenitis supurativa, piomiositis, absceso de psoas y Infecciones osteoarticulares. Osteomielitis, artritis séptica y Infecciones de material protésico osteoarticular. y Endocarditis aguda. y Bacteriemia y bacteriemia asociada a catéter. y Infecciones de catéter. y Infecciones de prótesis endovasculares. y Neumonía nosocomial. y Neumonía comunitaria tras infecciones víricas (fundamentalmente gripe) o por émbolos sépticos. y Enfermedades mediadas por toxinas: - SSTE. - Síndrome de la piel escaldada estafilocócico. - Intoxicación alimentaria. y Otras: endoftalmitis, meningitis…
En las infecciones causadas por cepas productoras de leucocidina de Panton-Valantine se aconseja asociar al tratamiento antibióticos que inhiben la síntesis proteica (clindamicina o linezolid).
Profilaxis La descolonización nasal con mupirocina junto con el lavado corporal con clorhexidina ha demostrado una reducción de la tasa de infección quirúrgica.
Síndrome del shock tóxico estafilocócico (SSTE) Cuadro clínico grave (ver tabla 2) mediado por la toxina TSST-1 (en la mayoría de los casos asociada a la utilización de tampones contaminados) o con menor frecuencia por enterotoxinas. En ambos casos el mecanismo patogénico es la capacidad de TSST-1 y enterotoxinas estafilocócicas para actuar como superantígenos (MIR). El tratamiento del
*Resaltados los cuadros en los cuales S. aureus es la etiología más frecuente.
Tabla 1. Cuadros clínicos causados por S. Aureus. 28
Cocos gram positivos y endocarditis
Tema 2
SSTE se basa en las medidas de soporte, encaminadas principalmente a revertir la hipotensión. El tratamiento es la combinación de clindamicina y cloxacilina. La clindamicina, al ser un inhibidor de la síntesis proteica bacteriana, disminuiría la síntesis de toxina in vivo, mientras que la cloxacilina eliminaría la infección o colonización estafilocócica.
Resistencias Los ECN tienen una tasa de resistencia a meticilina en torno al 80% siendo frecuente encontrar resistencias a otros grupos de antibióticos. S. saprophyticus y S. lugdunensis suelen ser sensibles a meticilina.
Tratamiento 1. Fiebre ≥38,9 ºC. 2. Hipotensión. 3. Rash difuso macular con descamación posterior en 1-2 semanas (incluyendo palmas y plantas). 4. Afectación multisistémica: - Hepática (transaminasas ≥2x). - Hematológica (trombopenia ≤100.000/μl). - Renal (BUN o creatinina ≥2x). - Membranas mucosas (hiperemia vaginal, orofaríngea o conjuntival). - Gastrointestinal (vómitos o diarrea al inicio). - Muscular (mialgias severas o CK ≥2x). - SNC: desorientación o alteración del nivel de conciencia, sin focalidad, fiebre o hipotensión. 5. Negatividad de pruebas serológicas o de otro tipo para sarampión, leptospirosis y rickettsiasis, hemocultivos y LCR negativos para microorganismos diferentes a S. aureus.
El tratamiento de elección de las cepas meticilina-sensibles es la cloxacilina. La vancomicina es el tratamiento de elección para las cepas resistentes a meticilina (MIR), pero actualmente se aplican las mismas consideraciones que para S. aureus, pudiéndose considerar la daptomicina para la bacteriemia y la infección de prótesis endovascular y el linezolid (asociado a cotrimoxazol o rifampicina) para las infecciones de prótesis osteoarticulares. Además ha de plantearse retirar el material protésico infectado, aunque en las infecciones precoces (hasta 4 semanas) pueden tratarse sin retirada del material.
2.1.2. Streptococcus y Enterococcus Los géneros Streptococcus y Enterococcus está formado por cocos gram positivos agrupados en parejas o cadenas.
Fijaos en que no se requiere evidencia clínica ni microbiológica de una infección estafilocócica previa o concomitante para el diagnóstico de SSTE.
Clasificación Pueden clasificarse según el tipo de hemólisis en agar sangre y por las diferencias antigénicas del polisacárido de la pared (grupos de Lancefield: A, B, C, D, E, G). Los estreptococos del grupo D de las especies faecalis y faecium se encuadran actualmente en el género Enterococcus.
Tabla 2. Definición de caso de síndrome de shock tóxico estafilocócico.
Estafilococos coagulasa-negativos (ECN)
Epidemiología
Epidemiología
Los estreptococos pueden encontrarse como flora de boca, tracto digestivo, vagina.
Son la causa más frecuente de infección de dispositivos protésicos, incluyendo catéteres intravasculares (MIR). La especie más frecuente es S. epidermidis, que forma parte de la flora normal cutánea (de hecho, es la bacteria más abundante en la piel), orofaríngea y vaginal. S. saprophyticus causa infecciones urinarias en mujeres jóvenes. S. lugdunensis tiene un comportamiento parecido al de S. aureus y provoca infecciones agudas graves.
Estreptococos y S. agalactiae (estreptococo beta-hemolítico del grupo B) (ver manual de Ginecología y Obstetricia). y Estreptococos del grupo viridans: son flora habitual de la cavidad oral y el tracto gastrointestinal. Entre ellos los más relevantes: S. mitis y S. sanguis (producen bacteriemia primaria en pacientes neutropénicos), grupo anginosus o milleri (frecuentes en muchos abscesos: ORL, hepáticos, pulmonares o cerebrales) y la especie mutans (infecciones dentales).
Patogenia Presentan gran capacidad para adherirse a la superficie de cualquier material extraño formando una biocapa. No presenta otros factores de virulencia como toxinas, por lo que la forma de presentación clínica es más silente comparada con S. aureus. Por eso las infecciones por ECN van a ser subagudas y asociadas a dispositivos protésicos.
y Estreptococos del grupo D: la única especie (no-enterococo) del grupo con relativa importancia es S. bovis actualmente denominado S. gallolyticus).
Diagnóstico Hay que tener en cuenta la dificultad para la interpretación de un hemocultivo positivo para ECN, ya que frecuentemente se deben a contaminación a partir de la flora cutánea. El resultado se considera significativo cuando se aíslan en al menos dos hemocultivos dos cepas con el mismo antibiograma.
Recuerda... La bacteriemia por Streptococcus bovis (actualmente S. gallolyticus) se asocia hasta en un 50% de los casos con patología neoplásica del colon (MIR).
29
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
Recuerda... Los enterococos son intrínsecamente resistentes a cefalosporinas. En caso de E. faecalis, la ampicilina es el tratamiento de elección. Debemos sospechar enterococos ante una tinción de gram en orina con presencia de cocos positivos en cadenas.
Regla mnemotécnica Estreptococo faecalis está en la AMPolla rectal. Para el tratamiento se usa AMPicilina. Figura 4. Tinción de Gram de estreptococos.
2.2. Endocarditis infecciosa
Tratamiento
La endocarditis infecciosa (EI) se define como la infección que asienta sobre el endocardio, ya sea valvular, sobre cuerdas tendinosas, músculos papilares, endocardio mural o sobre cables de marcapasos o desfibriladores. La lesión característica es la vegetación.
El tratamiento de elección es la penicilina G. No obstante en tratamientos empíricos de infecciones graves debe usarse cefalosporinas de tercera generación hasta disponer de antibiograma pues existe un 15-20% de resistencias a pencilina entre los estreptococos del grupo viridans.
Epidemiología
Enterococos
La mitad de los casos de EI suceden en sujetos con cardiopatías predisponentes, las más habituales son la presencia de válvulas protésicas, dispositivos intracardiacos, lesiones residuales de endocarditis previas o cardiopatías congénitas cianosantes no reparadas. Ha disminuido la incidencia de endocarditis sobre lesiones reumáticas (que actualmente suponen el 10% de las endocarditis) y la asociada a UDVP (usuarios de drogas por vía parenteral).
Epidemiología Forman parte de la flora intestinal. Las dos especies que causan infección con más frecuencia son E. faecalis y E. faecium. El tratamiento prolongado con carbapenems favorece la infección por E. faecium (resistente a carbapenems). Producen infección en pacientes inmunodeprimidos o sometidos a tratamientos antibióticos de amplio espectro.
Otras circunstancias predisponentes son las lesiones valvulares degenerativas seniles.
Clínica La infección del tracto urinario (sobre todo asociada a instrumentalización de la vía urinaria) es el cuadro más frecuente (MIR 18, 61). También son la tercera causa de la endocarditis.
Resistencias y tratamiento Los enterococos tienen resistencia intrínseca a las cefalosporinas, sensibilidad disminuida a los aminoglucósidos y sensibilidad intermedia a las penicilinas, siendo la ampicilina la que tiene mayor actividad y por tanto el tratamiento de elección (MIR 11, 207). Puede existir resistencia a ampicilina por mutación de las PBP o por betalactamasas. La mayoría de las cepas de E. faecium son resistentes a ampicilina por lo que en estas infecciones se utilizará vancomicina. Aproximadamente el 50% de las cepas de E. faecalis y la mayoría de los E. faecium son resistentes a quinolonas. Los enterococos resistentes a vancomicina (VRE), son ahora frecuentes en muchos hospitales. Se han descrito tres fenotipos principales de resistencia: VanA (resistencia de alto nivel a vancomicina y teicoplanina), VanB y VanC (resistencia solo a vancomicina). Para los enterococos resistentes a vancomicina y teicoplanina se puede utilizar linezolid o daptomicina.
Figura 5. Imagen ecográfica y A.P. de endocarditis. Las flechas marcan la vegetación.
En nuestro medio, más de un tercio de los casos son relacionados con los cuidados sanitarios (catéteres intravasculares, herida quirúrgica, alimentación parenteral, hemodiálisis…).
30
Cocos gram positivos y endocarditis
Tema 2
Etiología
5. Grupo HACEK Son bacilos gram negativos difíciles de cultivar, que habitan en la cavidad oral y pueden causar infección localizada pero también infecciones sistémicas severas, especialmente endocarditis. Las endocarditis por HACEK se caracterizan por alta frecuencia de complicaciones embólicas.
La causa más frecuente es S. aureus, y la segunda causa los estreptococos del grupo viridans. Staphylococcus spp. y Streptococcus spp. se reparten cerca del 80% de los casos de endocarditis infecciosa (MIR). Hasta en un 2% la endocarditis puede ser polimicrobiana.
El grupo está formado por: y Haemophilus (H. aphrophilus, H. parainfluenzae, H. paraphrophilus). Son la principal causa de endocarditis por HACEK.
1. Staphylococcus spp. S. aureus es la causa más frecuente de EI sobre válvula nativa y también sobre las válvulas protésicas, con alto potencial embolígeno y destructivo. Es la causa más frecuente de endocarditis en UDVP. También es la causa más frecuente en las endocarditis nosocomiales y relacionadas con cuidados sanitarios, siendo un porcentaje importante de estos casos causados por cepas resistentes a la meticilina.
y Actinobacillus actinomycetemcomitans. y Cardiobacterium hominis. y Eikenella corrodens. Relacionada con mordeduras humanas (MIR). y Kingella kingae. Causa osteomielitis y artritis séptica en niños 10 mm), móviles, localizadas en la mitral, y S. aureus.
El diagnóstico suele hacerse con facilidad con ecocardiografía transtorácica y el pronóstico es mejor que en las endocarditis izquierdas (MIR).
Recuerda... Ante una radiografía de tórax con múltiples lesiones cavitadas en un paciente UDVP o bien portador de catéteres vasculares, debemos de pensar en primer lugar en una endocarditis derecha. En caso de UDVP la etiología más frecuente será SASM, pero en caso de dispositivos vasculares debemos pensar como posibilidad SARM o S. epidermidis.
La glomerulonefritis con hipocomplementemia ocurre solo en raras ocasiones. En endocarditis subagudas en un 80% de los casos existe anemia de trastornos crónicos.
A
B
C
Endocarditis asociada a válvula protésica El agente etiológico más frecuente en el primer año tras el recambio protésico es S. epidermidis. La infección precoz (dentro del primer año), ha disminuido su incidencia gracias a las medidas profilácticas. Tras el año post cirugía los microorganismos implicados se asemejan a los causantes de EI sobre válvula nativa. Esta infección es difícil de tratar sólo con antibióticos, debido a la formación de biofilm en las EI estafilocócicas sobre prótesis.
D
Endocarditis sobre dispositivos intracardíacos La EI puede asentar sobre los cables de marcapasos u otros dispositivos intracardíacos. Suele ocurrir en pacientes ancianos y con comorbilidad. El microorganismo más frecuente es S. epidermidis. El diagnóstico puede ser complicado por lo paucisintomático de estas infecciones. El tratamiento antibiótico casi siempre debe combinarse con la retirada del dispositivo.
Figura 6. Signos de endocarditis infecciosa: A. Nódulos de Osler; B. Manchas de Janeway; C. Hemorragias conjuntivales; D. Hemorragias en astilla ungueales.
Endocarditis por Candida Suele asentar sobre válvulas lesionadas o protésicas, y es una complicación habitualmente relacionada con cuidados médicos y el uso de catéteres intravenosos. También se describió en UDVP. El tratamiento es quirúrgico.
Regla mnemotécnica Estigmas de endocarditis Manchas de JAnewAy en pAlmAs y plAntAs NódulOS de OSler en pulpejOS Manchas de Roth en Retina
Diagnóstico El diagnóstico de la EI se apoya en los criterios de Duke (MIR), que tienen una sensibilidad y una especificidad del 80%.
Endocarditis en situaciones especiales
Los hemocultivos permiten la identificación del microorganismo en un 90% de los casos de EI cuando se extraen tres sets diferentes. La bacteriemia es constante, lo que implica que no es necesario esperar al pico de fiebre y que un único cultivo positivo debe valorarse con cautela. En aquellos casos en que se presente una EI con hemocultivos negativos será fundamental el estudio mediante serología, cultivos específicos y PCR frente a Coxiella burnetii, Legionella, Bartonella quintana, Bartonella henselae, T. whipplei, Brucella, Mycoplasma y Aspergillus.
Endocarditis sobre cavidades derechas (5-10%) Puede ocurrir en pacientes con marcapasos o dispositivos cardíacos, con catéteres venosos centrales o en pacientes con cardiopatías congénitas, pero sobre todo ocurre en UDVP. El agente etiológico principal es S. aureus. La válvula más frecuentemente afectada es la tricúspide (MIR 12, 24) y la menos afectada la pulmonar. Los pacientes no suelen tener historia de valvulopatía previa.
En el caso de que se realice cirugía valvular, se debe realizar cultivo y PCR (gold standard) del material valvular.
Es frecuente el embolismo séptico pulmonar con lesiones cavitadas (focos de neumonías necrosantes por diseminación hematógena) (MIR 12, 23; MIR), así como la aparición de empiema uni- o bilateral. 32
Cocos gram positivos y endocarditis
Tema 2
La realización sistemática de pruebas de imagen abdominales (TC o RM) detecta lesiones en un tercio de los pacientes. Lo más frecuente son los embolismos esplénicos, siendo más frecuentes las lesiones isquémicas en forma de infarto esplénico (MIR 19, 19) que los abscesos.
Pruebas de imagen La ecocardiografía transtorácica (ETT) es la primera prueba a realizar (MIR 18, 13), no obstante tiene una baja sensibilidad, que no llega al 60% (MIR). En caso de alta sospecha de EI, siempre debe realizarse una ecocardiografía transesofágica (ETE), cuya sensibilidad y especificidad superan el 95%. La ETE debe realizarse también en pacientes con un ETT positivo para evaluar las complicaciones locales. Por lo tanto la ETT es de utilidad para descartar aquellos casos con baja sospecha clínica sobre válvula nativa siempre y cuando la exploración haya sido satisfactoria. Se debe repetir ETT/ETE a los 5-7 días en caso de pruebas iniciales negativas y persistencia de alta sospecha. Además también debe repetirse la ecografía en el seguimiento de una EI ante nuevos hallazgos como nuevo soplo, persistencia de fiebre, nuevo embolismo, bloqueo AV, etc. El TC cardíaco es superior a la ETE en la valoración de vegetaciones en prótesis, abscesos, pseudoaneurismas y dehiscencias. El PETTC cardíaco es especialmente útil en el diagnóstico de EI sobre válvulas protésicas y conductos protésicos.
Sospecha clínica de EI ¿Cumple criterios de DUKE modificados?
Diagnóstico definitivo de EI por criterios
AI
Alta sospecha clínica y diagnóstico posible de EI
Baja sospecha clínica y exclusión de EI por criterios
Válvula nativa
Válvula protésica
1. Repetir ecografía y microbiología 2. Búsqueda de émbolos asintomáticos por imagen 3. TAC cardiaco
1. Repetir ecografía y microbiología 2. Búsqueda de émbolos asintomáticos por imagen 3. TAC cardiaco 4. PET–TAC o SPECT
Criterios de DUKE modificados por la Sociedad Europea de Cardiología 2015
Diagnóstico definitivo de EI
EI posible
EI excluida
Figura 8. Algoritmo para el diagnóstico de EI de la Sociedad Europea de Cardiología 2015.
Prótesis mitral cerrada VI
Recuerda... Ante pacientes con bacteriemia por S. aureus debe considerarse realizar ecocardiografía (ETT o ETE en función de sospecha clínica).
AI
(Ver tabla 3)
Tratamiento VI
Prótesis mitral abierta
Tratamiento antibiótico (MIR) Los antibióticos usados han de ser bactericidas, a dosis altas y por vía i.v para la mejor penetración en las vegetaciones. La duración del tratamiento debe ser prolongado, entre 4-6 semanas, recomendándose 6 semanas en válvula protésica.
Figura 7. Endocarditis infecciosa sobre válvula protésica mitral vista en ecocardiograma transesofágico. Imágenes en sístole (arriba) y diástole (abajo) que muestran una imagen móvil adherida al anillo protésico que se corresponde con una vegetación (asterisco). AI: aurícula izquierda; VI: ventrículo izquierdo.
El tratamiento empírico debe de cubrir los microorganismos más probables, así por ejemplo una pauta posible para endocarditis sobre válvula nativa podría ser: cloxacilina + ampicilina + gentamicina, y sobre válvula protésica: vancomicina + rifampicina + gentamicina. El tratamiento empírico se utiliza en pacientes graves, tras haber extraído hemocultivos.
En relación con la neuroimagen, la realización de RM sistemática detecta anormalidades hasta en un 60-80%, de tal forma que se ha incluido como nuevo criterio menor de Duke. La mejor prueba para el diagnóstico de los aneurismas micóticos es la angioRM.
33
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
CRITERIO PATOLÓGICO
y Identificación de microorganismos en cultivo o estudio histológico de una vegetación, émbolo séptico de una vegetación, o absceso intracardiaco. y Vegetación o absceso intracardiaco que se demuestra mediante anatomía patológica la presencia de endocarditis activa.
CRITERIOS CLÍNICOS MAYORES
y Hemocultivos positivos para microorganismos compatibles con EI: - 2 hemocultivos positivos para S. aureus, S. viridans, S. gallolyticus, HACEK. - 2 hemocultivos positivos para enterococos adquiridos en la comunidad, sin evidencia de otro foco primario. - Microorganismos posibles para EI en 2 hemocultivos separados por >12 h, o bien en 3 hemocultivos de un total de ≥4 separados por >1 h. - 1 hemocultivo positivo para C. burnetii, o IgG para Ag de fase I de fiebre Q >1:800. y Prueba de imagen positiva para IE: - Ecocardiograma positivo para IE: vegetación (imagen móvil adherida a una válvula (MIR 18, 13)), absceso, pseudoaneurisma, fístula intracardiaca, perforación valvular o aneurisma, nueva dehiscencia de válvula protésica. - Captación perivalvular patológica sobre válvula protésica en PET/TC (cuya implantación fue hace más de 3 meses) o en SPECT/TC con leucocitos marcados con radiotrazador. - Lesión paravalvular definida por TC cardiaco.
CRITERIOS CLÍNICOS MENORES
y Predisposición a EI. Por ejemplo, cardiopatías con riesgo de EI, UDVP, etc. y Fiebre >38 ºC. y Fenómenos vasculares (incluídos los asintomáticos detectados por imagen): embolismos sistémicos, infartos sépticos pulmonares, aneurismas micóticos, hemorragia intracraneal, hemorragias conjuntivales, manchas de Janeway. y Fenómenos inmunológicos: glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth, factor reumatoide +. y Evidencia microbiológica: hemocultivos que no cumplen condiciones de criterio mayor, o serología positiva para un microorganismo compatible.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DE EI
→ 1 criterio patológico → 2 criterios clínicos mayores → 1 criterio clínico mayor + 3 criterios clínicos menores → 5 criterios clínicos menores
DIAGNÓSTICO POSIBLE DE EI
→ 1 criterio clínico mayor + 1 criterio clínico menor → 3 criterios clínicos menores
Tabla 3. Criterios de Duke para el diagnóstico de endocarditis infecciosa.
En la EI estafilocócicas sobre válvulas protésicas, se debe de asociar gentamicina y hay que asociar rifampicina siempre y cuando la cepa sea sensible, por su papel inhibidor del desarrollo de biofilm. En pacientes alérgicos a betalactámicos se pueden sustituir por vancomicina o daptomicina. Cuando en el tratamiento del paciente sea preciso el recambio valvular, el esquema terapéutico se mantendrá idéntico, contando como primer día de tratamiento el primero en que se dio el antibacteriano específico, no el día de cirugía. Si el cultivo de la válvula es positivo la duración del tratamiento antibiótico debe de tomar como punto de partida el día de la cirugía. Una vez completadas las dos primeras semanas de tratamiento si el paciente está estable y no hay complicaciones se puede plantear completar la pauta antibiótica en régimen ambulatorio (hospitalización a domicilio u hospital de día), pudiendo optarse por tratamiento oral en pacientes seleccionados. Las principales pautas de tratamiento antibiótico se recogen en la tabla 4.
Papel de la gentamicina La gentamicina se ha utilizado en combinación con los beta-lactámicos por su efecto sinérgico en las EI producidas por cocos grampositivos. Actualmente se dosifica en monodosis diaria para disminuir su nefrotoxicidad, aunque su uso está cada vez más restringido.
ETIOLOGÍA
ANTIBIÓTICO
Estafilococo meticilin sensible
Cloxacilina
Estafilococo meticilin resistente
Vancomicina o Daptomicina
Estreptococo
Penicilina G o Amoxicilina o Ceftriaxona
Enterococo
Ampicilina + gentamicina o Ampicilina + ceftriaxona
HACEK
Ceftriaxona
ANTIBIÓTICO AÑADIDO En infecciones estafilocócicas sobre válvula protésica añadir rifampicina y considerar gentamicina Si se usa pauta corta de 2 semanas añadir gentamicina. En caso de CMI alta añadir gentamicina y completar pauta 4-6 semanas.
Tabla 4. Tratamiento antibiótico de la endocarditis infecciosa (MIR). 34
Cocos gram positivos y endocarditis
Tema 2
El esquema de 2 semanas de betalactámico + gentamicina es eficaz y suficiente en las EI por estreptococos sensibles a penicilina.
Profilaxis Hoy en día, sólo se indica la profilaxis en relación con procedimientos odontológicos de riesgo (que involucren la encía o la región periapical del diente, o que perforen la mucosa oral), en pacientes de alto riesgo:
En estreptococos resistentes debe asociarse gentamicina y usar pauta larga. En las endocarditis por enterococo la combinación de ampicilina + ceftriaxona es igual de eficaz que la combinación clásica ampicilina + gentamicina, pero con menor toxicidad.
y Válvulas protésicas o material protésico de reparación valvular.
En pacientes con endocarditis derecha por S. aureus sensibles sin signos de complicación se recomienda cloxacilina en monoterapia durante 2 semanas.
y Endocarditis infecciosa previa. y Cardiopatías congénitas de alto riesgo: - Cardiopatías cianóticas no corregidas, con correcciones paliativas (shunts, conductos), o corregidas con defectos residuales.
Tratamiento quirúrgico Las indicaciones de cirugía cardiaca responden al desarrollo de insuficiencia cardiaca, infección no controlada (MIR 13, 110) y prevención de embolismos.
- Cardiopatías corregidas con material protésico, durante los 6 meses posteriores a la corrección.
Una de las principales dificultades en el manejo de los pacientes es el de cuándo intervenir quirúrgicamente a pacientes con alto riesgo embolígeno (verrugas muy grandes, móviles en cavidades izquierdas). Estudios recientes parecen mostrar que la cirugía electiva en las primeras 72 horas disminuye la mortalidad y eventos embólicos. El haber presentado un ictus en el contexto de una EI no contraindica la cirugía.
- Cardiopatías corregidas con material protésico, si existen defectos residuales. La pauta recomendada consiste en una dosis única de amoxicilina o ampicilina (clindamicina en alérgicos), 30-60 min antes del procedimiento.
Profilaxis ante intervención cardíaca o valvular En pacientes que van a ser sometidos a recambio valvular o implantación de otros dispositivos intracardíacos debe considerarse iniciar profilaxis antibiótica con cefazolina justo antes de la intervención, repetir la dosis si el procedimiento es prolongado y a las 48 horas. El screening de portadores nasales de S.aureus está recomendado antes de una cirugía cardiaca electiva, usando mupirocina local y clorhexidina en aquellos que sean portadores.
INSUFICIENCIA CARDIACA y Endocarditis sobre válvula izquierda con regurgitación grave, estenosis o fístula que condiciona: edema agudo de pulmón, shock cardiogénico o insuficiencia cardiaca persistente.
Pronóstico
*En el caso de edema agudo de pulmón o shock cardiogénico la cirugía debe ser emergente.
La mortalidad global de la EI se sitúa en torno a un 15-20% durante la fase aguda de ingreso hospitalario, y un 40% a los cinco años. Sin embargo, no todas conllevan un idéntico pronóstico: las endocarditis derechas y las estreptocócicas no complicadas tienen una mortalidad menor al 10%, mientras que las endocarditis por S. aureus tienen una mortalidad cercana al 40%.
INFECCIÓN NO CONTROLADA y Infección local no controlada: presencia de abscesos, fístulas... y Persistencia de hemocultivos positivos a pesar de antibioterapia adecuada. y Microorganismos resistentes: S. aureus o BGN sobre válvula protésica, hongos...
Los factores asociados a mortalidad son: y Edad avanzada.
PREVENCIÓN DE EMBOLISMOS
y S. aureus.
y Embolismos periféricos y persistencia de vegetación >10 mm. y Vegetación de gran tamaño.
y Insuficiencia cardiaca. y Embolismos cerebrales/complicaciones SNC. y Insuficiencia renal.
Tabla 5. Resumen de indicaciones de tratamiento quirúrgico en la endocarditis (MIR 22, 20; MIR 16, 56).
y EI relacionada con cuidados sanitarios.
35
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
Recuerda... y La causa más frecuente de endocarditis es S. aureus. y Ante endocarditis causada por S. gallolyticus se debe realizar colonoscopia. y La causa más frecuente de endocarditis con cultivos negativos es la utilización previa de antibióticos. y En pacientes con recambio valvular en los primeros 12 meses hay que pensar como causa importante de endocarditis S. epidermidis. y Los criterios mayores de Duke son ecocardiográficos o microbiológicos. y Encontrar un nuevo soplo o el empeoramiento de uno previo no es un criterio diagnóstico de Duke. y La sensibilidad de la ecografía transtorácica es baja, por lo que debe confirmarse con la realización de ecografía transesofágica. y La endocarditis en UDVP la causa más importante es S. aureus sensible a meticilina, afecta más frecuentemente a válvulas derechas y puede producir neumonía cavitada por embolismos. Si no existen complicaciones puede usarse cloxacilina en monoterapia durante 15 días. y Ampicilina + ceftriaxona es una pauta válida para endocarditis por enterococos. y Las indicaciones de cirugía cardiaca responden al desarrollo de insuficiencia cardiaca, infección no controlada y prevención de embolismos. y Se realiza profilaxis ante procedimientos odontológicos de riesgo en pacientes con endocarditis previa, material protésico o cardiopatía congénitas.
36
Tema 3
Infecciones del sistema nervioso central Autores: José Loureiro Amigo, H. Moisès Broggi (Sant Joan Despí, Barcelona), Juan Miguel Antón Santos, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid), Alberto LópezSerrano, H. U. San Juan De Alicante (Alicante).
Meningitis bacteriana aguda
ENFOQUE MIR Se trata de un tema importante. Las preguntas de los últimos años versan sobre la identificación de los cuadros típicos sobre las meningitis meningocócicas, víricas, por Listeria y tuberculosis, ayudándonos para su identificación de las características típicas del LCR, por lo que debes estudiar bien la tabla 3. Por otra parte, debes estudiar el orden de actuación diagnóstico-terapéutico y el correcto establecimiento del tratamiento antibiótico. Debes también reconocer el cuadro típico de la encefalitis herpética, así como su diagnóstico (PCR) y su tratamiento (aciclovir). Entre los microorganismos específicos debes estudiar los factores de riesgo para meningococo y Listeria, así como saber indentificar estas bacterias en una tinción de gram. En los últimos años también han preguntado la identificación del cuadro de una espondilodiscitis, así como su diagnóstico y tratamiento.
Etiología (ver tabla 1) La vacunación masiva frente a Haemophilus influenzae en nuestro medio ha hecho desaparecer prácticamente la meningitis por este microorganismo. y S. pneumoniae: es la causa más frecuente de meningitis en adultos >20 años y niños 90% de los pacientes. Hay alteración del nivel de conciencia en >75% y son frecuentes también náuseas, vómitos y fotofobia. Hasta el 20-40% de los pacientes sufren crisis comiciales.
37
Infecciosas y Microbiología
Manual AMIR
Recién nacidos 20 años
S. pneumoniae
Fracturas de base del cráneo y/o fístulas de LCR
S. pneumoniae
NeuroQX-TCE
En España, más del 90% de meningitis virales con causa identificada son causadas por virus pertenecientes a la familia de los Enterovirus (Coxsackie, Echo) (MIR 13, 116). Como toda la patología enteroviral, suelen presentar estacionalidad (verano-otoño).
1.º: S. agalactiae 2.º: E. coli serotipo K1
La segunda causa de meningitis aséptica es el VHS-2. Siempre ha de realizarse una exploración genital exhaustiva en casos de meningitis espontánea de origen presumiblemente viral, puesto que la meningitis por VHS suele presentarse complicando la primoinfección genital herpética (en el 25% de las primoinfecciones en mujeres y en el 11% en hombres). De ellos, el 20% continuarán teniendo ataques recurrentes de meningitis.
S. aureus, P. aeruginosa
Alcohólicos, recién nacidos, inmunodeprimidos, >50 años,…
Listeria monocytogenes
Derivaciones ventriculares
Estafilococos coagulasa-negativos
La mayoría de los casos de meningitis linfocitaria recurrente benigna, incluyendo los casos previamente diagnosticados como meningitis de Mollaret (MIR), parecen deberse al VHS. La PCR para VHS es positiva en LCR durante los ataques, pero no durante los intervalos asintomáticos. Otras causas de meningitis víricas: y Virus varicela-zóster (VVZ): debe sospecharse VVZ en un paciente con meningitis coincidente con varicela o herpes zóster, aunque hasta el 40% de los casos ocurren en ausencia de lesiones cutáneas. Además de meningitis, el VVZ también puede producir encefalitis y ataxia cerebelosa aguda (esta última ocurre especialmente en niños).
Tabla 1. Etiología de las Meningitis Bacterianas Agudas (MBA).
La presión intracraneal está elevada (>180 mmH2O en más del 90%). Cuando está muy elevada puede manifestarse por disminución del nivel de conciencia, papiledema, midriasis, parálisis del VI par, postura de descerebración y reflejo de Cushing (bradicardia, hipertensión y respiración irregular). En los casos más graves puede producirse herniación cerebral y muerte.
y Virus de Epstein-Barr (VEB): el VEB puede causar meningitis, con o sin síntomas concomitantes de mononucleosis infecciosa. y VIH (ver tema 12. VIH-SIDA). y Parotiditis: rara desde la generalización de la vacunación. Sólo en el 50% de los casos hay parotiditis asociada. En el contexto social actual, comienzan a verse casos de nuevo (lote vacunal ineficaz en los años ‘90, inmigración). Se debe sospechar en caso de meningitis linfocitaria y orquitis asociada.
En la meningitis meningocócica hasta el 50% de los pacientes presentaran el rash de la meningococcemia, que comienza como un exantema maculopapular difuso simulando un exantema vírico y rápidamente se convierte en petequial. Las lesiones cutáneas, si están presentes, pueden biopsiarse porque contienen microorganismos, y el diagnóstico puede confirmarse mediante Gram y cultivo del material de biopsia cutánea. En algunos pacientes se desarrolla una sepsis meningocócica, que es la tríada de shock séptico, coagulación intravascular diseminada (CID) y púrpura fulminante, que puede ser letal en pocas horas.
y Arbovirus: - Virus West Nile (flavivirus): transmitido por mosquitos del género Culex, su reservorio son las aves. Responsable de brotes de meningoencefalitis linfocitaria en EE.UU., apenas ha sido descrito en España.
La mortalidad es del 3-7% en la meningitis por H. influenzae, N. meningitidis y estreptococos de grupo B; del 15% en la debida a L. monocytogenes; y del 20% en la neumocócica, que es la que condiciona mayor morbimortalidad.
- Virus de la encefalitis japonesa (flavivirus): causa más frecuente de meningitis linfocitaria viral en el sudeste asiático (se debe sospechar por tanto ante un viaje reciente a dicha área geográfica). Transmitido por mosquitos. Tiene vacuna y debe recomendarse si se viaja a zonas rurales de dicho territorio.
En aproximadamente el 25% de los supervivientes hay secuelas moderadas o severas. La secuela neurológica más frecuente de la meningitis bacteriana en la edad pediátrica es la hipoacusia (11% niños) (MIR 15, 174).
- Virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (flavivirus): endémico de Europa central. Tiene vacuna, que debe recomendarse a las personas que viajen a dicho territorio.
Pronóstico
Meningitis víricas
Meningitis subagudas
Muchas veces acaban diagnosticándose como meningitis “asépticas” porque nunca se llega a identificar el virus, pero la mayoría de estas meningitis “asépticas” son víricas. Cursan con LCR claro, con pleocitosis (habitualmente entre 200-300/uL) de predomino linfocitario y glucosa normal.
Las meningitis de curso subagudo (días a pocas semanas) presentan una pleocitosis de predominio linfocitario, y prácticamente la totalidad de ellas cursan con hipoglucorraquia. Cuanto mayor sea el tiempo de evolución, mayor será la proteinorraquia, pero no van a presentar un líquido de aspecto purulento. En el diagnóstico diferencial (que incluye causas no infecciosas) habremos de incluir:
38
Infecciones del sistema nervioso central
Tema 3
y M. tuberculosis (lo más probable hasta que no se demuestre lo contrario). y Listeria monocytogenes. y Espiroquetas: Borrelia spp. y Treponema pallidum deben incluirse siempre en el diagnóstico diferencial. y Brucella spp. y Cryptococcus spp: C. neoformans es patógeno en inmunodeprimidos, especialmente en VIH con CD4 45 mg/dl
↑ PMN → ↑ linfocitos
↓
100-500 mg/dl
N
Ligeramente elevadas
LISTERIA VÍRICA (MIR) M. TBC
Claro y transparente
↑ Linfocitos
M. MICÓTICA
↓
(CRIPTOCOCOSIS)
↑ Linfocitos y eosinófilos
M. PARASITARIA
100-500 mg/dl
Algo ↑
Tabla 3. Diagnóstico diferencial de las meningitis infecciosas (MIR 12, 140; MIR).
En el LCR la tinción de Gram tiene una sensibilidad 60-80% (máxima rentabilidad en neumococo y H. influenzae y baja para Listeria). El cultivo convencional de LCR es positivo en más del 80% de los casos. La detección de antígenos bacterianos (aglutinación en látex) y las técnicas de PCR en LCR son útiles por su rápidez y en casos que han recibido antibiótico antes de la PL.
Tratamiento La meningitis bacteriana aguda es una emergencia médica y la precocidad con la que se inicie el tratamiento adecuado es el principal factor pronóstico. Ante la sospecha se ha de hacer una PL y extraer hemocultivos para iniciar a continuación el tratamiento antibiótico empírico. En caso de no poder hacerse inmediatamente una PL o que sea necesario hacer un TC craneal (por sospecha de hipertensión intracraneal) se debe iniciar tratamiento empírico antes de hacer la PL (MIR 16, 105).
En función de la sospecha clínica habrá que solicitar otras pruebas en LCR: y Virus: la técnica diagnóstica de elección es la PCR. La técnica diagnóstica de elección en las meningitis víricas es la PCR.
Las cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima) son la base del tratamiento de la meningitis por neumococo y meningococo. Sin embargo, en España un 10% de los neumococos causantes de meningitis tienen sensibilidad disminuida a cefalosporinas de tercera generación. Por este motivo, es necesario añadir empíricamente vancomicina o linezolid (que difunde mejor a través de la barrera hemato-encefálica) (MIR 21, 93).
y Tuberculosis: el Ziehl-Nielsen tiene muy baja sensibilidad en LCR (5 células/µl. y Glucosa: patológico 50 mg/dl.
40
Infecciones del sistema nervioso central
Tema 3
Dado que es la única causa tratable viral, la encefalitis herpética siempre debe considerarse como posibilidad ante cualquier paciente con encefalitis. Dejada a su evolución, la encefalitis herpética evoluciona hacia una meningoencefalitis necrotizante hemorrágica que resulta mortal. Afecta preferentemente a estructuras límbicas (lóbulo temporal mesial, amígdala, hipocampo, hipotálamo), lo que se manifiesta en forma de alteraciones del lenguaje, cuadros pseudopsiquiátricos agudos (alucinaciones olfativas o gustativas, delirio), alteraciones conductuales, cambios de personalidad o comportamientos bizarros. El 50% pueden presentar crisis epilépticas en su evolución (MIR).
Papel de los corticoides La dexametasona reduce las secuelas neurológicas y la pérdida de audición en los pacientes con meningitis bacteriana aguda en general; específicamente, ha demostrado reducir la mortalidad en el caso de S. pneumoniae (MIR 21, 125) y la hipoacusia en el caso de H. influenzae. Se administra 15 min antes del antibiótico o simultáneamente y se mantienen 2-4 días. En la meningitis tuberculosa deben asociarse siempre corticoides al tratamiento antituberculoso porque disminuyen la morbimortalidad. En la meningitis criptocócica están contraindicados, ya que su uso se asocia a mayor mortalidad. INDICACIÓN
TRATAMIENTO
Meningitis aguda de líquido turbio
Cefa 3.ª* + vancomicina
Niños, >50 años, inmunodeprimidos
Diagnóstico Ante la sospecha de encefalitis, hay que hacer una punción lumbar. Un líquido normal, salvo en inmunodeprimidos profundos, hace muy improbable una encefalitis herpética. y Características del LCR: en las encefalitis víricas el patrón del LCR es indistinguible del de las meningitis víricas (MIR 10, 62). Es raro que las células superen los 500/μl. Hasta en el 20% de los pacientes pueden encontrarse hematíes en una punción no traumática (MIR).
Cefa 3.ª* + vancomicina + ampicilina
Meningitis aguda de líquido claro y Glc normal
Aciclovir
Meningitis aguda de líquido claro y Glc disminuida
Ampicilina Considerar TBC
y PCR en LCR: la PCR es la prueba diagnóstica de elección en las infecciones víricas del SNC (MIR 10, 208). La PCR para VHS posee una sensibilidad (98%) y especificidad (94%) comparables a la biopsia cerebral. y Estudios de neuroimagen, EEG: el hallazgo de alteraciones focales con RM (el TC es menos sensible) en un paciente con encefalitis sugiere encefalitis herpética. Cerca del 90% tiene anomalías en el lóbulo temporal (típica la necrosis hemorrágica). Dos tercios de los pacientes tiene alteraciones electroencefalográficas típicas (complejos periódicos en lóbulos temporales: actividad de fondo lentificada y de baja amplitud, con puntas periódicas focales) (MIR).
*Si se sospecha Pseudomonas (meningitis nosocomial, post-neurocirugía, inmunodepresión, neutropenia) utilizar meropenem o cefepime. Tabla 4. Tratamiento empírico de la meningitis aguda (MIR).
3.2. Encefalitis virales Encefalitis agudas Etiología Los virus más importantes como causa de encefalitis esporádica en adultos inmunocompetentes son VHS-1, VVZ y, menos frecuentemente, enterovirus (ver tema 11.5. Otros virus RNA). Cualquier herpesvirus es capaz de producir encefalitis aguda. En el caso de la encefalitis epidémica, la causa más frecuente son arbovirus y enterovirus.
Figura 2. Encefalitis herpética temporal derecha. En el estudio de TC sin contraste (imagen de la izquierda) se observa una hipodensidad y una pérdida de la diferenciación sustancia gris-sustancia blanca afectando al polo temporal anterior, uncus temporal y región hipocampal. En la secuencia FLAIR (imagen de la derecha) observamos en la misma localización una extensa hiperintensidad de señal y engrosamiento corticosubcortical.
Recuerda... La causa más frecuente de: y Meningitis aguda vírica: enterovirus >VHS-2. y Encefalitis aguda: VHS-1.
Manifestaciones clínicas
Tratamiento
Deben sospecharse ante cualquier paciente que presente semiología de disfunción encefálica, acompañada habitualmente de fiebre. Característicamente cursan sin rigidez de nuca ni otros signos meníngeos (MIR 16, 101).
Aciclovir intravenoso (14 días) es eficaz en la encefalitis herpética y debe instaurarse empíricamente en todo paciente con sospecha de encefalitis vírica en espera de confirmación (MIR 21, 100; MIR 10, 114).
41
Manual AMIR
Infecciosas y Microbiología
Pronóstico
Los abscesos antes considerados criptogenéticos (hasta el 30%) (MIR) parece que podrían explicarse en un alto porcentaje por contigüidad a partir de infecciones dentarias; se localizan fundamentalmente en el lóbulo frontal.
En la encefalitis herpética, a pesar del tratamiento con aciclovir, la mortalidad roza el 20%, y más del 50% de los que sobreviven sufren secuelas moderadas o severas (MIR).
y Diseminación hematógena desde otros territorios: suponen el 25% del total y tienden a ser múltiples. Con mayor frecuencia se distribuyen por territorios dependientes de la arteria cerebral media. Pueden aparecer en relación con patología pleuropulmonar (MIR 18, 12) como empiemas, abscesos pulmonares y fístulas arteriovenosas, o cardiológica como cardiopatías congénitas cianosantes. Es poco frecuente que sucedan en el contexto de endocarditis.
Encefalitis crónicas Leucoencefalopatía multifocal progresiva (virus JC) (Ver tema 12.2. Manifestaciones clínicas de la infección crónica e infecciones oportunistas)
y Tras traumatismo craneoencefálico abierto o neurocirugía.
Panencefalitis esclerosante subaguda (virus del sarampión) Ocurre en jóvenes con antecedentes de sarampión en edad temprana (75%). y Focalidad neurológica: hemiparesia, afasia, defectos campo visual (>60%). y Fiebre (15 años o infectados con serogrupos distintos al A, B o C, y en familiares de pacientes con déficit conocido del complemento (MIR).
Clasificación y Serogrupo A: epidemias en África subsahariana y otros países en desarrollo. y Serogrupo B: casos esporádicos en países industrializados. En España es el serogrupo más frecuente. y Serogrupo C: brotes epidémicos en países industrializados y en países en desarrollo.
Diagnóstico
y Serogrupos Y y W-135: infrecuentes.
Se basa en la demostración (cultivo, detección de antígenos o ADN) de N. meningitidis a partir de LCR, sangre u otra muestra habitualmente estéril. La tinción de Gram en el LCR es positiva en un 85% de los casos de meningitis meningocócica. La detección de polisacárido capsular por aglutinación de látex es menos sensible. La PCR es la técnica con mayor sensibilidad.
Síndromes clínicos y Meningitis (ver tema 3.1. Meningitis). y Meningococcemia: lo más frecuente es que coexistan meningococcemia y meningitis, pero el 30% de pacientes con enfermedad meningocócica tienen meningococcemia sin meningitis. El dato clínico más característico es el rash y rápidamente se convierte en petequial (ver figura 6). La meningococcemia tiene mal pronóstico, sobre todo si no se acompaña de meningitis. y Otras (menos frecuentes): infección respiratoria superior, artritis, neumonía, conjuntivitis…
Relación con el complemento Los pacientes con déficit de complemento de C5 a C9 (adquirido o congénito) presentan mayor predisposición a desarrollar episodios repetidos de enfermedad meningocócica. No obstante, presentan cuadros más benignos que los pacien-
Figura 7. Tinción de Gram de meningococos. 44
Infecciones del sistema nervioso central
Tema 3
Tratamiento
Manifestaciones clínicas
El antibiótico de elección es cefotaxima o ceftriaxona.
y El cuadro más frecuente es la diarrea. Frecuentemente no se identifica por no estar indicada la toma de cultivos específicos para su aislamiento.
Prevención
y Listeriosis asociada al embarazo: suele diagnosticarse en el 3.er trimestre. Es una enfermedad leve, con fiebre, mialgias y astenia, que suele autolimitarse. El problema principal es la transmisión transplacentaria que puede resultar en aborto o infección neonatal.
y Quimioprofilaxis en contactos de un caso con enfermedad meningocócica: rifampicina (2 días); ciprofloxacino, ceftriaxona, azitromicina (dosis única). En mujeres embarazadas y en niños se usa ceftriaxona.
y Listeriosis neonatal: los casos de inicio temprano se manifiestan por sepsis y, en los más graves, por un cuadro denominado granulomatosis infantiséptica, caracterizada por abscesos viscerales diseminados.
y Vacunas (MIR) (ver manual de Pediatría). y Aislamiento: se recomienda que los pacientes hospitalizados con enfermedad meningocócica permanezcan en aislamiento respiratorio las primeras 24 h (MIR).
Los casos de inicio tardío se manifiestan más frecuentemente como meningitis.
Listeria
y Sepsis: la infección bacteriémica sin foco evidente es la manifestación clínica más frecuente en pacientes inmunodeprimidos.
Listeria monocytogenes es un bacilo gram positivo de crecimiento intracelular, anaerobio facultativo (MIR 19, 59), catalasa positivo.
y Infección del SNC: es la segunda manifestación más frecuente. Debemos de pensar en Listeria ante una meningitis que asocia afectación de pares craneales; aunque no es un cuadro frecuente, es la causa más frecuente de romboencefalitis: ataxia, nistagmo, afectación de pares craneales (MIR).
Epidemiología Es una bacteria saprofita y ubicua (se puede encontrar en el suelo, en materia orgánica, aguas y también en mamíferos, aves y peces). Entre un 5-10% de la población es portadora asintomática de L. monocytogenes como parte de su flora intestinal, y la excreta en heces (MIR). La transmisión por alimentos contaminados (sobre todo lácteos y vegetales) parece ser el mecanismo principal tanto en los casos esporádicos como en los brotes epidémicos de listeriosis, aunque el largo periodo de incubación (2-6 semanas) dificulta la detección de alimentos específicos implicados (MIR).
y Otras (poco frecuentes): endocarditis, infecciones focales de diversa localización.
Diagnóstico A pesar de su nombre, L. monocytogenes rara vez produce monocitosis, ni en sangre ni en LCR (MIR). El diagnóstico de listeriosis invasiva se basa en el cultivo del microorganismo a partir de una muestra estéril (LCR, sangre, líquido amniótico…).
También se puede transmitir por vía transplacentaria, por aspiración en el canal del parto, y por contacto directo en el caso de veterinarios y carniceros. La transmisión nosocomial también está descrita. No suele causar patología en población sana inmunocompetente, y afecta predominantemente a adultos >50 años, embarazadas, neonatos e inmunodeprimidos, en los que produce patología grave. Las condiciones predisponentes más frecuentes en pacientes adultos son el tratamiento crónico con glucocorticoides, neoplasias hematológicas o tumores sólidos, trasplantados, diabetes mellitus, cirrosis hepática, hemocromatosis y enfermedad renal crónica.
Tratamiento L. monocytogenes es intrínsecamente resistente a cefalosporinas (MIR 20, 109). El tratamiento de elección de la listeriosis es la ampicilina. Hay que considerar añadir un aminoglucósido (gentamicina) en la infección neonatal y en la meningitis. El cotrimoxazol es una alternativa en alérgicos a penicilina.
Recuerda... Recuerda que Listeria, como E. faecalis, es intrínsecamente resistente a las cefalosporinas, por lo que el tratamiento de elección es ampicilina. Por lo tanto, en pacientes inmunodeprimidos, >50 años o embarazadas debe asociarse ampicilina al tratamiento empírico de una meningitis.
Figura 8. Tinción de Gram de Listeria. 45
Tema 4
Infecciones respiratorias Autores: Javier Gómez Irusta, H. U. Puerta de Hierro (Majadahonda, Madrid), Natalia Martos Gisbert, H. U. HM Sanchinarro (Madrid), Francisco Javier Teigell Muñoz, H. U. Infanta Cristina (Parla, Madrid).
ENFOQUE MIR Tema muy preguntado. Su estudio es muy rentable porque los conceptos preguntados se repiten con mucha frecuencia. Debemos identificar el cuadro clínico, en la mayoría de los casos debemos indicar que el agente etiológico es el neumococo y debemos conocer las opciones terapéuticas a la perfección. Otra pregunta que repiten frecuentemente es el diagnóstico y tratamiento del empiema. Recuerda que cuando un paciente con neumonía persiste con fiebre o leucocitosis debemos de sospecharlo, realizar toracocentesis, debemos conocer los criterios diagnósticos de empiema y en caso de cumplir algún criterio colocar tubo de tórax. También debemos identificar el cuadro de un absceso pulmonar y saber que debemos cubrir tanto anaerobios como cocos positivos aerobios. Debemos identificar el cuadro de Nocardia, así como identificar su tinción pues es susceptible de ser preguntada en imagen. La Legionella clásicamente ha sido muy preguntada, sobre todo el diagnóstico (antígenos) y el tratamiento, por lo que también es recomendable estudiarla bien. Del resto de bacterias solo es necesario saber los aspectos más característicos.
Figura 1. Neumonía lobar.
4.1. Neumonía Vías de entrada y Con diferencia, la vía de entrada más frecuente en la neumonía bacteriana es la microaspiración de las secreciones orofaríngeas colonizadas por microorganismos patógenos (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) (MIR). y La vía hematógena ocurre en las neumonías en el contexto de endocarditis e infecciones de catéteres endovenosos, UDVP (S. aureus). Figura 2. Neumonía por Legionella.
y La aerosolización es la vía de entrada a los pulmones para M. tuberculosis, Legionella, Coxiella burnetii y virus respiratorios (MIR).
Etiología Recuerda... Cuenten lo que cuenten, la causa más frecuente de neumonía típica es neumococo.
y Streptococcus pneumoniae es la causa más frecuente de neumonía (independientemente del perfil del paciente) (MIR 18, 64; MIR 14, 114; MIR 11, 109), seguido de Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp. y Chlamydia pneumoniae.
Figura 3. Neumonía por virus parainfluenzae. 46
Infecciones respiratorias
Tema 4
y En la franja de 5-18 años, Mycoplasma pneumoniae parece ser más prevalente (sobre todo régimen cerrado en un espacio pequeño como campamentos). De forma similar pensar en Adenovirus ante la aparición de un acúmulo de casos (microepidemias).
y Confusión. y Urea: >42 mg/dl o BUN >20 mg/dl. y Respiración: frecuencia mayor a 30 respiraciones por minuto. y Presión sanguínea (Blood pressure): sistólica
