Diskoneksi Full

BAB I FUNGSIONALISASI DAN INTERKONVERSI GUGUS FUNGSI

Salah satu aspek penting dalam sintesis adalah memasukkan gugus fungsi kedalam suatu molekul dan interkonversi gugus fungsi. Molekul target terkadang mengandung gugus fungsi yang sulit pada posisi tertentu, sehingga gugus fungsi tersebut harus disiapkan dari awal. Gugus fungsi yang disiapkan bisa dalam bentuk sudah jadi maupun dalam bentuk gugus fungsi tertentu yang kemudian diubah selama  proses sintesis menjadi bentuk yang diinginkan melalui serangkaian interkonversi gugus fungsi.

1.1 FUNGSIONALISASI ALKANA

Sudah dikenal luas bahwa alkana tidak reaktif terhadap reagen elektrofilik dan nukleofilik. Alkana dapat mengalami halogenasi melalui mekanisme reaksi radikal.  Namun, reaksi ini ini tidak banyak banyak membantu karena reaksi radikal sulit sulit dikontrol. dikontrol. Reaksi  brominasi lebih selektif dibandingkan reaksi klorinasi karena kereaktifan Br

•

lebih

rendah. 2-bromo-2-metilpropana secara eksklusif terbentuk bila isobutana direaksikan dengan gas bromin pada temperatur 300 0 C, sedangkan reaksinya dengan gas klorin akan menghasilkan campuran 1-kloro dan 2-kloro-2-metilpropana dengan rasio 2 : 1, seperti terlihat pada persamaan reaksi berikut :

CH3

Br 2

CH3 CH3 C

CH3 C

3000

CH3

Cl2

CH3

Br 

H

CH3

CH2 Cl

0

300

CH3 C CH3

Cl

+

CH3 C

H

CH3

Skema 1.1

11

1.2 FUNGSIONALISASI ALKENA

Tidak seperti alkana, alkena memiliki dua sisi aktif dapat dimanfaatkan dalam  proses fungsionalisasi dengan tingkat spesifikasi yang tinggi. Fungsionalisasi alkena dapat terjadi pada karbon yang berikatan rangkap (C = C) dan pada karbon tetangga dari karbon berikatan rangkap (posisi allilik). Reaksi kimia alkena dengan suatu elektrofil yang terjadi pada karbon ikatan rangkap telah menjadi perhatian sejak lama. Ikatan rangkap alkena dapat diubah menjadi epoksida, diol, atau asam karboksilat melalui proses oksidasi tergantung jenis oksidator yang digunakan. Selain itu, ikatan rangkap alkena dapat diaddisi menghasilkan berbagai macam produk seperti alkana, alkohol, alkilhalida, halohidrin dan sebagainya. Produk addisinya-pun memiliki keragaman sesuai dengan mekanisme yang dilalui. Addisi alkena ada yang melalui mekanisme karbokation, karbokation  berjembatan, radikal, dan addisi yang berlangsung serempak. Mekanisme reaksi alkena ini telah dibahas pada materi kuliah Kimia Organik I, dan skema reaksinya dapat dirangkum sebagai berikut. O CH3 CH

CH2

CH3CH(OH)CH 2OH CH3 COOH + CO 2 CH3 CH2 CH3

CH3 CH2 CH2OH addisi H2O melalui Hidoborasi

Oksidasi Hidrogenasi katalitik CH3 CH

CH2 X2 atau HXO

CH3 CH

addisi asam kuat (HX) CH3

X X =Cl, Br, I, CF3COO COO HSO HSO 4

addisi radikal HBr  HBr 

CH3 CH2 CH2Br 

addisi asam lemah + HY / H

CH3 CH

CH3 CH

CH2

X CH

X CH2

OH

X

CH3

CH3

Y Y = OH, CH3COO

Skema 1.2

12

1.3 FUNGSIONALISASI ALKUNA

Sifat kimia alkuna lazimnya tertuju pada kereaktifannya terhadap elektrofil dan kemampuannya alkuna terminal bertindak sebagai asam lemah, yang sangat berguna  pada pembentukan ikatan karbon-karbon. Disamping itu, transformasi suatu alkuna menjadi senyawa karbonil (keton) sangatlah penting dalam sintesis organik. CH3 CH O R

C

CH2

atau CH3

CH3 CH2 CH3 H2O/H

+

Hidrogenasi Hidrogenasi katalitik

HgO HgO R

C

CH Basa

Br 2 CH3 CH Br

CH2

R

C

C

-

Br  

Skema 1.3

1.4 FUNGSIONALISASI HIDROKARBON AROMATIK

Reaksi kharakteristik dari benzena adalah reaksi substitusi elektrofilik. Reaksi ini telah digunakan secara luas untuk memasukkan suatu gugus fungsi kedalam cincin  benzena, seperti reaksi alkilasi dan asilasi Friedel-Craft, halogenasi, sulfonasi, dan nitrasi. Adanya gugus fungsi pada cincin benzena akan mempengaruhi reaktifitas cincin benzena. Gugus penarik elektron akan menurunkan reaktifitas cincin terhadap elektrofil, bahkan bisa berubah menjadi reaktif terhadap nukleofil. Sebaliknya, gugus  pendorong elektron el ektron akan meningkatkan reaktifitas cincin terhadap elektrofil. Selain mempengaruhi reaktifitas cincin terhadap elektrofil dan nukleofil, adanya substituen (suatu gugus fungsi) juga akan mengarahkan reaktifitas cincin pada reaksi sela njutnya. Oleh karena itu, jika molekul target merupakan senyawa aromatik yang mengandung substituen lebih dari satu, urutan fungsionalisasi yang dilakukan patut dipikirkan secara seksama. Fungsionalisasi benzena selengkapnya dirangkum pada Skema 1.4

13

R D

 Ar 

D2SO4 pertukaran hidrogen

COR

RCl  AlCl 3 Friedel-Craft

reduksi RCOCl  AlCl 3 Friedel-Craft

CH2 -R

 Ar . HNO3 / H2SO4 nitrasi

SO3 H2SO4 sulfonasi

X2 / FeX3 halogenasi

SO3H

NO2

X

Skema 1.4

Tabel 1.1  Orientasi dan Kecepatan Reaksi Substitusi Elektrofilik pada Benzena

Tersubstitusi Substituen

Orientasi Substitusi Elektrofilik

Aril atau alkil  –  OH, –   OH, –  OR  OR  –  NH  NH2, –  NHR, –   NHR, –  NR   NR 2 Halogen Karbonil  –  C  C N  –  NO  NO2  –  SO  SO3H  –  CF  CF3

o -, p o -, p -  o -, p -  o -, p mmmmm-

Kecepatan Reaksi Substitusi Relatif terhadap Benzena cepat cepat cepat sama / lebih lambat lebih lambat lebih lambat lebih lambat lebih lambat lebih lambat

14

1.5 INTERKONVERSI GUGUS FUNGSI

Pada bahasan sebelumnya, telah dibicarakan cara memasukan suatu gugus fungsi pada suatu molekul. Namun terkadang gugus fungsi tertentu tidak dapat dimasukkan secara langsung, melainkan melalui gugus fungsi tertentu yang selanjutnya diubah menjadi gugus fungsi yang diinginkan. Langkah-langkah yang dilakukan untuk mengubah gugus fungsi yang tersedia menjadi gugus fungsi yang diinginkan (sesuai dengan molekul target) disebut Interkonversi Gugus Fungsi (lazim disingkat IGF).

1.5.1 Transformasi Gugus Hidroksil Alkohol merupakan basa lemah yang mampu bertindak sebagai nukleofil. Alkohol bereaksi dengan klorida asam atau anhidrida asam menghasilkan ester. Ion alkoksida adalah nukleofil kuat yang dapat bereaksi dengan alkilhalida, sulfonat, dan sulfat membentuk eter. Pada reaksi rea ksi yang menggunakan alkilhalida sekunder dan tersier sebagai pereaksi, produk substitusi substitusi akan bersaing bersaing dengan produk eliminasi. Alkilhalida dapat disintesis dari alkohol menggunakan reagen tionilklorida untuk klorida, HBr panas atau PBr 3 untuk bromida, dan I 2 atau red re d fosfor untuk iodida. Pembuatan tersier halida memerlukan kondisi yang lunak untuk mencegah terjadinya  proses eliminasi. Dehidrasi alkohol menghasilkan alkena dalam kondisi asam Bronsted dan asam Lewis. Asam kuat akan menghasilkan produk eliminasi Zaytzeff lebih banyak melalui mekanisme E1. Fenol merupakan alkohol aromatik. Fenol dapat mengalami alkilasi dan asilasi melalui mekanisme yang identik dengan alkohol. Arilmetil eter lazimnya dibuat melalui reaksi fenol dengan diazometan. Proses transformasi alkohol dan fenol selengkapnya terlihat pada Skema 1.5.

15

H O

H

O

OCOR

H

+

X

H

O

R'3N RCOCl R(CO) 2O

(RO) 2SO2 RX

H

OH

-

H

 Asam Lewis Lewis + H

OH

OR

 ArOCOR  ArOCOR

(RO) 2O RCOCl R'3N

 ArOH  ArOH

(RO) 2SO2 RX / OH

-

 ArOR  ArOR

CH2N2

 ArOCH  ArOCH 3

Skema 1.5

1.5.2 Transformasi Gugus Amino Gugus amino bersifat basa dan mampu bertindak sebagai nukleofil terhadap alkilhalida menghasilkan amina sekunder, tersier, dan garam amonium kuaterner. Sementara reaksinya dengan klorida asam dan anhidrida asam akan menghasilkan amida. Untuk amina alifatik, reaksi amina primer sedikit dimanfaatkan karena akan menghasilkan produk yang kompleks (campuran produk) kecuali produk eliminasi. Sifat kimia amina selengkapnya terlihat pada Skema 1.6

16

R'Cl

RNR' 2

+

RNR' 3 Cl

-

R'Cl

RNHCOR'

HONO RNHR'

R'COCl (R'CO) 2O

RR'NNO reduksi

R'Cl R

NH2 RR'NNH 2

 ArSO2Cl RX

RNHSO 2 Ar 

Senyawa

C-nitroso

HONO  ArNR  ArNR 2

RCl

+

 ArNR  ArNR 3 Cl

-

RCl HONO

 ArNHCO  ArNHCOR R

 ArNHR  ArNHR

RCOCl (RCO) 2O

reduksi

RCl  Ar

 ArRNN  ArRNNO O

 ArRNN  ArRNNH H2

NH2

 Ar 'SO2Cl NaNO 2 H2SO4

 ArNHSO  ArNHSO 2 Ar '

 ArN2 PhOH OH

-

OH

Ph - Ar 

OH

+

 ArN2 HSO4

PhH PhH

lar. berair  dipanaskan

-

 ArOH

H3PO2  Ar - CN

KCN Cu2(CN) 2 NaBF 4

Cu2X2 HX

KI

 ArH

 ArX [ X = Cl, Br ] +

 ArN2 BF4

-

 Ar I

NaNO 2

pirolisis

 Ar - NO 2

 Ar - F

Skema 1.6

17

1.5.3 Transformasi Senyawa Halogen Halogen merupakan gugus pergi yang baik pada reaksi substitusi nukleofilik. Halogen juga penarik elektron yang kuat sehingga menciptakan dipol pada molekul terutama terhadap atom karbon terdekatnya. Oleh karena itu, alkihalida banyak dimafaatkan dalam reaksi substitusi nukleofilik. Reaksi alkilhalida dengan alkohol dan amina telah dipelajari sejak lama. Reaksi alkilhalida sekunder akan menghasilkan campuran produk substitusi dan eliminasi. Sementara alkilhalida tersier hanya menghasilkan produk eliminasi. Alkilhalida dapat dihidrolisis dengan natrium hidroksida menghasilkan alkohol, tetapi untuk halida sekunder dan tersier akan terjadi persaingan dengan  produk eliminasi. Produk Produk eliminasi eliminasi akan dominan bila digunakan digunakan basa kuat dan pelarut nonpolar pada temperatur tinggi. Produk eliminasinya biasanya mematuhi peraturan Zaytzeff. Alkilhalida bereaksi dengan logam tertentu membentuk senyawa alkil logam. Yang banyak digunakan dalam sintesis diantaranya reagen Grignard (RMgX) dan turunan alkil-litium. Transformasi senyawa halogen terangkum pada Skema 1.7

H

SR

+ H

Li

H

OR

-

RS Li

OR

Mg eter 

H

-

RNH RNH 2

Cl

+ -

H

MgCl

C+

CN

H

H

NR

NHR H

H H

CN

C

Skema 1.7

18

1.5.4 Transformasi Senyawa Nitro Senyawa nitro alifatik lebih le bih jarang digunakan dalam sintesis bila dibandingkan dengan senyawa nitro aromatik. Senyawa nitro alifatik dapat menghasilkan karbanion yang stabil pada atom karbon terdekatnya. Sementara senyawa nitro aromatik sangat  berguna untuk sintesis senyawa-senyawa aromatik yang mengandung atom N dan senyawa lainya yang dapat dibuat melalui proses transformasi gugus fungsi dari nitro.

+

 ArN2

H2SO4

 ArNH  ArNH 2

K2CR2O7

CF3CO3H

NH4Cl

 ArNO  ArNO 2  As2O3 NaOH Zn NaOH berair 

+

 ArN =NAr  -

O

 ArNO  ArNO

Zn

 ArNHO  ArNHOH H

 ArNH  ArNH 2

Zn NaOH MeOH

 ArNHN  ArNHNHA HAr  r 

 ArN = NAr  NAr  Zn NaOH berair 

Skema 1.8

1.5.5 Transformasi Aldehid dan Keton Aldehid dan keton dapat mengalami proses oksidasi dan re duksi sebagai akibat reaktivitas karbon karbonilnya sebagai elektrofil. Dalam sintesis, seringkali dijumpai reaksinya dengan alkohol pada suasana asam membentuk hemi-asetal, hemi-ketal, asetal dan ketal. Reaksi ini bersifat reversibel dan banyak dimanfaatkan pada proses melindungi gugus karbonil dalam suatu proses reaksi (kemoselektivitas). Selain alkohol, tioalkohol juga dapat digunakan pada proses ini. ROH ROH

+

H O

H2O

RO

+ ROH + H

RO

HO

H2O

RO

- ROH

Skema 1.9

19

1.5.6 Transformasi Asam Karboksilat dan Turunannya Asam karboksilat bisa diubah menjadi ester melalui reaksi dengan alkohol yang dikatalis asam. Khusus untuk metil meti l ester, lazimnya la zimnya digunakan diazometan. Untuk ester yang lebih kompleks, reaksi alkohol dengan halida asam dan anhidrida asam lebih sering digunakan. Halida asam biasanya dibuat melalui reaksi asam karboksilat dengan tionil klorida, dan diubah menjadi anhidrida asam melalui reaksi dengan garam natrium dari asam. Sementara itu, amida dapat dibuat melalui reaksi asam karboksilat dengan amonia atau reaksi amina dengan anhidrida asam, ester, dan klorida asam. Amida  primer dapat dikonversi menjadi nitril. Banyak lagi reaksi asam karboksilat dan turunannya yang berguna. Selengkapnya Selengkapnya terangkum te rangkum dalam Skema 1.10

RCO 2CH3 RCO2R'

 AgNO  AgNO 3 R'Cl

CH2N2

R'OH/H RCO2H R'NH 2

+

R'OH R'OH R(CO) 2O

SOCl 2

-

NH3

RCO2 RCONHR'

R'NH 2

RCONH 2

RCOCl NH3

CH2N2 H2 Pd/BaSO 4

RCOCHN 2  Ag2O H2O

RCHO

RCH2CO2H

NH3

NaN NaN 3 RCON 3 R'OH Panas

Br 2 OH

P2O5

RCN

RNH RNH 2 NH3

RX + CN

-

RCO2H

Skema 1.10

20

BAB II PEMBENTUKAN IKATAN KARBON-KARBON

2.1 Pendekatan Sinton

Teknik pendekatan yang banyak digunakan para ahli karena telah teruji keberhasilannya adalah pendekatan diskoneksi atau pendekatan sinton. Molekul target (MT), yaitu molekul yang akan disintesis, disintesi s, dipecah menjadi unti-unit yang lebih

kecil melalui serangkaian proses yang disebut diskoneksi, hingga diperoleh reagen (material awal) yang sederhana dan mudah diperoleh. Diskoneksi molekul target manjadi sinton dipisahkan dengan tanda  dan proses proses kebalikannya kebalikannya (sintesis) diberi tanda →. Interkonversi Gugus Fungsi (IGF) merupakan proses pengubahan suatu gugus fungsional menjadi gugus yang lain melalui reaksi substitusi, addisi, eliminasi, oksidasi, dan reduksi serta operasi balik yang digunakan dalam analisis. Sinton merupakan fragmen ideal, biasanya suatu kation atau anion yang dihasilkan dari proses diskoneksi. Sementara Reagen adalah senyawa yang digunakan dalam praktek untuk suatu sinton. Suatu contoh senyawa keton  (1), bila diskoneksi dilakukan pada ikatan C 3 – C4 maka akan diperoleh sinton akseptor (positif) dan sinton donor (negatif) yang setara dengan reagen suatu alkil halida (2) dan  -keto karboksilat (3). Reagen (3) dalam suasana basa akan membentuk karbon  yang bertindak sebagai nukleofil, dan akan menyerang karbon elektrofilik yang mengikat atom brom. Selanjutnya dekarboksilasi dilakukan dalam suasana asam diikuti dengan pemanasan.

Analisis +

+

O

O

 _ 

MT (1) X O (2)

CO2Et (3)

21

Sintesis

O

1. EtO

-

O

2.

CO2Et

-

1. OH  / H2O +

MT (1)

2. H panas

CO2Et Br 

1.2 Pembentukan Ikatan Karbon-Karbon

Sudah jelas diketahui bahwa bagian terpenting dalam sintesis organik biasanya adalah pembentukan kerangka karbon yang sesuai dengan kerangka produk akhir (molekul target). Memang pada molekul yang lebih kecil, misalnya molekul yang mengandung enam atau tujuh atom karbon mungkin kerangkanya bisa disiapkan dari material awal, dan hanya memerlukan tahap fungsionalisasi atau interkonversi gugus fungsi. Namun, saat ini sintesis molekul yang ukurannya kecil sudah relatif jarang, dan kalaupun masih perlu disintesis bukanlah menjadi permasalahan lagi. Seperti yang telah disampaikan disampai kan sebelumnya, sintesis organik merupakan suatu interaksi antara atom elektrofilik dengan atom nukleofilik. Hal ini juga terjadi pada  pembentukan ikatan karbon, yang merupakan interaksi atom karbon nukleofilik (sinton donor) dengan atom karbon elektrofilik (sinton akseptor). Pada Tabel 2.1 ditampilkan beberapa reagen yang dapat bertindak sebagai sinton donor dan sinton akseptor, serta jenis reaksinya.

 +

C

 sinton  akseptor 

+

 _ 

C

C

C

 sinton  donor 

22

Tabel 2.1 Reaksi Pembentukan Ikatan Karbon-karbon No

Reaksi

Reagen Sinton akseptor Sinton donor

Produk

1

Sianida

R – X  – X

HCN

R –  CN  CN

2

Asetilida

R –  X  X

R’–  C  CC –  M  M

R – R’  – R’

3

Organologam Organologam

R –  X  X

R’ –  M  M

R – R’  – R’

R’ – M – M

(R)2C – R’  – R’

R

R’ –  M  M

RCH(OH)CH2R’

R –  X  X

R’2CuLi

R –  R – R’ R’

M = MgX, Li ZnX

a

O

b

R C R

O

c 4

Organotembaga

O

O R C CH CH2

5

Alkilasi enolat

R –  X  X

R’2CuLi R'

OH C CH2

R'

OH C CH2

O

6

Kondensasi enolat

R'

C

X

R C CH2 CH2R' O R'

O R'

Asilasi Friedel-Craft

R'

8

Alkilasi Fridel-Craft

R – X  – X

C Cl

O

C CH2 C R O

O

7

C CH2 CH2R

Ph –  Ph –  H  H

R'

Ph –  Ph –  H  H

R –  Ph  Ph

Ph3P = CR’2

(R’)2C = C(R) 2

C Ph

O

9

Reaksi Wittig

10

Siklisasi Diels-Alder

R C R

2.3 Pembalikan Polaritas

Pembalikan polaritas adalah proses perubahan sifat atom karbon dari sinton donor (bersifat nukleofilik) menjadi sinton akseptor (bersifat elektrofilik) atau sebaliknya. Pembalikan polaritas (umpolung) sangat penting dalam sintesis senyawa organik, karena sinton dari hasil diskoneksi tidak selalu tersedia reagennya secara langsung, melainkan harus melalui proses pembalikan polaritas a tau terkadang te rkadang melalui  proses pengalihan pusat kereaktifan. Contohnya Contohnya sintesis etana dari metil iodida. Metil iodida, yang merupakan reagen dari sinton akseptor (elektrofil) dapat diubah menjadi reagen dari sinton donor (nukleofil) melalui reaksi dengan logam litium.

23

 +

 -

+

CH3

H3C

CH3

 sinton  akseptor 

CH3 MT

 sinton  donor 

Pembalikan polaritas  +

 -

CH3

CH3





H3C



I

+



2 Li

H3C

 sinton  akseptor  H3C

Li

+

 Li -I

 sinton  donor 

I

H3C

+

Li

H3C

CH3 MT

Ada beberapa cara yang dilakukan untuk

proses pembalikan pembalikan polaritas

termasuk pengalihan pusat kereaktifan, seperti : 1. Pertukaran atom hetero 

C



Br 

PPh3

  PPh3 / Br 

C

-HBr 

Wittig H

H 

C



 

Mg

C

X



MgX

H

H 

C

PPh3 

C 



 

2M

C

X - MX

C

HS HS

H

M

H

H O



S C H

S

-H

S

+

C S

2. Memasukkan atom hetero

24

O

 



C

RCO 3H

C

C



O

 



C

C





Br 2

C

O

 

C

C

- HBr  Br 

H



C

EWG

EWG

 

RSH

C

[O] [O]

RS

H

-H H

EWG

R S

+

O

H

EWG = gugus penarik elektron CHO, COR, CO

O

H

2R, CN

3. Addisi fragmen karbon O

OH  



 Ar

CN

-

 



H

 Ar

O

O

OH  

*)

CN



R

HC

C

-

H

1. [O]  Ar

C

CH

H O 

R

+

 Ar

C



OH  

*)

1. -- H

R

MgX R R

H

 -

C

OH2

 



+

R R

*) kereaktifan dialihkan ke atom karbon yang lain

25

BAB III DISKONEKSI SATU GUGUS C  –  X  X

3.1 SENYAWA TURUNAN R  – X

Senyawa turunan R  –   X meliputi alkohol, eter, alkilhalida, dan sulfida. Diskoneksi C –  C  –  X   X dalam senyawa alifatik (R  –  X)   X) akan memberikan suatu nukleofil HX dan spesies karbon elektrofilik berupa alkilhalida, tosilat dan mesilat. Halida (Cl, Br), tosilat, dan mesilat merupakan gugus pergi yang baik, serta semuanya dapat dibuat dari alkohol (Skema 3.1).

R

X

XH

R

+

R

+

= RBr atau ROTs ROTs atau ROMs

OTs

O R O S

ROTs =

Ts - Cl Piridin

CH3

O O

R

R

OH

ROMs =

PBr  3 HBr 

Ms - Cl Et 3N

Br 

R

R O S CH3 O

OMs

Eter  R

OR'

Sulfida R

R' -OH Basa R

OH

R

SR'

R' -SH Basa

X 1. (NH 2)2CS

Tiol R

SH

-

2. OH /H2O X = halida, OTs, OMs

Halogen Nu R R

Nu

Hal

 Alkilh  Alkilhalida alida

Turunan Turunan lain lai n

Skema 3.1

26

Senyawa (1) dapat dibuat dengan reaksi Friedel-Crafts dari benzena dan klorida tersier (2) yang bisa diperoleh dari alkohol (3).

Analisis :

+

MT ( 1 )

Cl

OH

(2)

(3)

Sintesis : (3)

HCl pekat

(2)

Ph - H

MT ( 1 )

 AlCl3

70 %

Bila molekul target memiliki dua gugus samping seperti pada se nyawa parfum “wallflower” (4), diskoneksi dilakukan berdasarkan reaktivitas kedua substituen. Atom oksigen pada senyawa ( 4) reaktif sebagai nukleofil pada reaksi SN2, karenanya diskoneksi dipilih pada ikatan O –  O  –  CH  CH3.

Analisis : O

CH3

O

-

+

H3C

CH3 - Y

H3C MT ( 4 )

Sintesis : OH (CH3O)2SO2 H3C

NaOH

MT ( 4 ) 85 %

27

Senyawa parfum gardenia ( 5) dapat didiskoneksi pada dua sisi, karena keduanya melibatkan alkilhalida primer. Benzil halida lebih reaktif dibandingkan  benzil alkohol, tetapi pemilihan rute (b) disebabkan oleh adanya persaingan persain gan produk prod uk substitusi dan produk eliminasi pada rute (a) pada suasana basa.

Analisis : x a

Ph

Ph

a

 b

O

+

OH X

 b

Ph

MT ( 5 )

+

HO

Sintesis : Ph

basa -

HO

Cl MT ( 5 )

 O

85 %

Klorbensida (6) yang merupakan suatu desinfektan (pembunuh (pe mbunuh kuman), dapat didiskoneksi pada sisi alkil dan sisi aril. Tetapi Teta pi diskoneksi pada sisi alkil lebih disukai karena lebih mudah membuat suatu elektrofil pada karbon alkil dibandingkan pada karbon aril.

Analisis : Cl

Cl

S

S

C-S

-

+

Cl

Cl

Sulfida

Cl

MT ( 6 )

Sintesis : Cl NaOEt

SH +

Cl

MT ( 6 )

EtOH Cl

28

3.2 SENYAWA SENYAWA TURUNAN TURUNAN KARBONIL R  – COX COX

Diskoneksi pada senyawa turunan asam mudah dilakukan, terutama pada ikatan atom hetero dengan gugus karbonil. Diskoneksi model ini selal u menjadi pilihan  pertama pada senyawa turunan asam. Asil Asil halida (Y = Cl) Cl) merupakan senyawa turunan asam yang paling reaktif dalam pelarut dan katalis piridin, piri din, sehingga banyak digunakan digunakan dalam sintesis senyawa turuanan asam yang lain. Diskoneksi dan reaktivitas turunan asam tertera pada Skema 3.2

O

O

C-X R

C

X

R

C

Y

Paling reaktif 

+

XH

SOCl2 atau PCl 5

Klorida asam

RCOCl

 Anhidrida

(RCO) 2O

Ester 

RCOOR'

 Ac2O R'OH H

+

RCOOH

(Asam)

R'R"NH

 Amida

RCONR'R" biasanya tidak dibuat secara langsung

Paling stabil

Skema 3.2

Senyawa ester (7) baik digunakan sebagai pengusir serangga atau pelarut untuk  parfum. Diskoneksi pada ikatan C - O ester merupakan pilihan terbaik.

Analisis : O

O C-O Ph

O

Ph

Ph

OH

+

Y

Ph

ester  MT ( 7 )

29

Sintesis :

Ph

OH

Ph-COCl

MT ( 7 )

piridin

Suatu amida, propanil ( 8) banyak digunakan sebagai pembasmi tanaman  pengganggu (rumput dan semak) di sawah. Diskoneksi pada ikatan C karbonil karbonil dengan atom N akan menjadi suatu amina dan klorida asam.

Analisis : O HN

NH2 O

C-N +

amida

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

MT ( 8 )

IGF reduksi NO2 C-N nitrasi

Cl

Cl Cl

Cl

Sintesis : NO2 HNO HNO 3 Cl

H2SO4 Cl

NH2 H2 / Pd

Cl

EtCOCl Cl

Cl

MT ( 8 )

Cl

Senyawa (9) merupakan contoh yang lebih sulit, tetapi kita telah mengenal  pada senyawa tersebut ada gugus ester yang dapat didiskoneksi, sehingga akan aka n diperoleh suatu turunan asam yang baik dan murah, yaitu anhidrida ftalat (10).

30

Analisis : O

O O

Ph

Y

C-O

CO2H

+

HO

Ph

CO2H

ester 

MT ( 9 ) O

O

(10)

O

Sintesis : O HO O Et 3N (10)

Ph MT ( 9 )

O

31

BAB IV DISKONEKSI DUA GUGUS C  –  X  X

4.1 Senyawa 1,1-difungsional

Seperti namanya, senyawa 1,1-difungsional memiliki dua gugus fungsi yang terletak pada satu atom at om karbon. Kedua gugus fungsi ini dapat disederhanakan menjadi satu gugus fungsi yang lain untuk memudahkan proses diskoneksi. Jika kedua gugus fungsi mengandung atom oksigen, maka ada dua nukleofil yang dilibatkan. Sebaliknya  jika hanya satu gugus fungsi yang mengandung atom oksigen ba ik dalam bentuk OH (alkohol) maupun OR (eter), maka hanya satu nukleofil yang terlibat. Senyawa yang diturunkan dari sianohidrin dan -halo eter merupakan contoh senyawa 1,1difungsional yang memilki satu gugus fungsi dengan atom oksigen. Secara umum, senyawa 1,1-difungsional tertera pada skema 4.1

X O

+

Y

HX HY

..

OMe

+ OMe

O

+

MeOH

+ OH

O

+

HCN

OMe

..

OH CN

..

OR O Cl

+

ROH HCl

Skema 4.1

Senyawa (1) yang merupakan parfum dari daun “lilae”, mengandung gugus asetal yang mudah dikenal dan dapat didiskoneksi menjadi suatu gugus aldehid.

32

Analisis : OMe OMe Ph

1,1-di X

Ph

+ 2 MeOH

CHO

asetal

OMe OMe MT ( 1 )

Sintesis : MeOH Ph

CHO

MT ( 1 )

H+

Senyawa (2) merupakan salah satu contoh senyawa yang diturunkan dari sianohidrin. Reduksi gugus CN akan menghasilkan amina. Analisis : OH

OH CN NH2

O 1,1-di X

IG F

+

HCN

MT ( 2 )

Sintesis : OH O

KCN H+

CN

H2

MT ( 2 )

PtO2

Senyawa asam -amino (3) suatu analog metabolit “dopa” untuk terapi  penyakit Parkinson, dapat disederhanakan menjadi senyawa 1,1-difungsional amino sianida. Diskoneksi senyawa ini akan diperoleh suatu keton (4). Reaksi sintesis senyawa asam -amino dengan metode ini disebut Sintesis Strecker. Analisis :

33

HO

1,1-di X H2N

CO2H

HO

Strecker 

HO

O HO (4)

MT ( 3 )

Sintesis : 1. NH 4Cl, KCN

(4)

MT ( 3 )

2. HCl pekat

Senyawa (5) merupakan contoh senyawa -halo eter. Diskoneksi 1,1difungsional senyawa ini akan menghasilkan suatu alkohol (6). Analisis : O

Cl

1,1-di X

MeO

OH

+

MeO

CH2O + HCl

(6)

MT ( 5 )

Sintesis :

(6)

CH2O, HCl

MT ( 5 )

4.2 Senyawa 1,2-difungsional

4.2.1 Senyawa Alkohol Senyawa dengan atom hetero dekat atom-atom karbon seperti (7) dan (8) dapat dianggap sebagai suatu turunan alkohol. Diskoneksi memberi sinton (9), dimana reagennya adalah epoksida (10). Nu OCOR (7)

Nu

Nu OH

Nu Cl

-

OH

+ (9)

O ( 10 )

(8)

34

Proparakaina ( 11) adalah seri anestetik yang mengandung gugus ester, eter, dan amina. Diskoneksi ikatan C –  C  –  O  O ester merupakan langkah awal yang tepat. Asam (12) dapat dibuat dengan diskoneksi aromatik standar dan alkohol (13) adalah senyawa 1,2-difungsional yang setara dengan suatu epoksida dan amina. Analisis : O

O

O

OH

NEt2

HO NEt2 (13)

NH2

HNEt 2

+

C-O ester 

1,2-diX

+

NH2

O C3H7

O

MT ( 11 )

O

C3H7

(12)

O

OH

O

OH

O

IGF

C-N

C-O

reduksi

nitrasi

eter 

OH

(12)

NO2 O

C3H7

O

C3H7

OH

Sintesis :

35

O

OH

O

OH

HNO HNO 3

O

OH

O

C3H7 - Cl

Cl

SOCl 2

basa NO2 OH

NO2

OH

O

NO2

C3H7

O

C3H7

( 14 ) O

O NEt 2

HNEt 2 +

( 13 )

H2

( 14 )

MT ( 11 )

Pd, C NO2

O

O C3H7

Beberapa senyawa  -kloro amina mempunyai aktivitas fisiologik seperti  bersifat anti-tumor, dan senyawa (15) adalah salah satunya. Atom klor bisa diperoleh dari alkohol (16). Diskoneksi C  –  N  N senyawa (16) akan menghasilkan suatu epoksida dan senyawa (17). Senyawa (17) merupakan ester siklik dari suatu epoksida dengan asam antranilat (18). Analisis : OH

Cl

H N

N

N C - Cl

1,2-diX + O

O

O

O

O

O (17)

(16)

MT ( 15 )

H N

C-O

H N

NH2 OH +

ester  O

O

CO2H

1,2-diX

O

CO2H

O

(17)

(18)

36

Sintesis :

O (18)

(16)

POCl3

MT ( 15 )

berlebih

37

4.2.2 Senyawa Karbonil Pada tingkat oksidasi yang lebih tinggi (19), sinton elektrofilik akan berupa kation karbonil (20), suatu spesies yang sangat tidak stabil. Reagen yang paling baik untuk sinton ini adalah senyawa -halo karbonil. O

O 1,2-diX

Nu

Nu

O

-

R

Hal Hal R

+

R

( 20 )

( 19 )

Herbisida’2,4Herbisida’2,4-D’ (21) adalah salah satu pestisida yang banyak digunakan. Diskoneksi C - O dan C –  C  –  Cl  Cl aromatik akan menghasilkan material awal fenol. Analisis : O

CO2H

Cl

OH

CO2H

C - Cl

1,2-diX Cl

+

Cl

Cl

Cl

Ph - OH

MT ( 21 )

Sintesis : OH Ph - OH

Cl2

1. NaOH

Fe

2. ClCH2CO2H

Cl

Cl

MT ( 21 )

4.2 Senyawa 1,3-difungsional

Senyawa 1,3-difungsional hanya dapat didiskoneksikan pada tingkat oksidasi karbonil, dimana reagen dari sinton yang dihasilkan adalah senyawa karbonil , -tak  jenuh. Reaksi menggunakan reagen ini dikenal dengan reaksi Michael, dan efektif untuk semua senyawa karbonil dan sianida serta senyawa nitro. Nu

R

Nu

R

-

R

+ O

O

O

38

Reagen Grignard dari senyawa ( 22) banyak digunakan dalam sintesis. Diskoneksi asetal dari (22) akan memberikan senyawa  -bromo aldehid, dan ini dapat dibuat dari addisi Michael Br  –  terhadap akrolein. Analisis : O

O

O 1,1-diX

Br

H

asetal

Br

O

1,3-diX H

H

Br -

MT ( 22 )

Sintesis : O

O HBr  HBr  H

HO Br

H

OH H

+

MT ( 22 )

Amina tipe (23) dapat dibuat dengan mereduksi sianida (24), yang merupakan  produk reaksi Michael dari senyawa , -tak jenuh dari suatu sianida dengan alkohol. Analisis : RO

NH 2

CN

IGF

RO

RO

reduksi MT ( 23 )

CN

1,3-diX -

( 24 )

Sintesis :

ROH ROH

NaOMe

 ( 24 ) CN

H2

MT ( 23 )

Rh, Al2O3

39

BAB V GUGUS PELINDUNG

Dalam sintesis masalah kemoselektivitas seringkali ditemukan. Misalkan, molekul yang akan direaksikan mengandung dua gugus fungsi yang reaktif padahal kita hanya menginginkan salah satu dari kedua gugus fungsi tersebut yang bereaksi. Salah satu cara untuk mengatasi permasalahan ini adalah a dalah dengan menggunakan gugus  pelindung. Senyawa ketoester (1) mengandung dua gugus karbonil yang berbeda kereaktifannya. Gugus karbonil keton kereaktifannya lebih tinggi dibandingkan karbonil ester, karenanya jika senyawa tersebut direduksi akan menghasilkan alkohol (2) bukan alkohol (3). Untuk mereduksi ester menjadi alkohol, lazimnya digunakan LiAlH4 dan NaBH4 sebagai reduktor. re duktor. Namun produk yang dihasilkan masih dominan kearah alkohol (2) karena faktor kereaktifan. Agar alkohol yang dihasilkan adalah alkohol (3), gugus karbonil keton harus dilindungi dulu (misalnya diubah menjadi asetal). OH NaBH 4

O

CO2Et (2)

CO2Et

O

(1)

?

OH (3)

Sintesis : (1)

HO

OH O H

+

LiAlH 4

O

O

CO2Et

H

O OH

+

H2O

(3)

Gugus pelindung yang yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut : 1. mudah dimasukkan dan mudah dihilangkan 2. resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi 3. sedapat mungkin resisten terhadap berbagai macam varietas reagen.

40

Dalam sintesis (3), asetal mudah dibuat dan mudah dihilangkan, keduanya dengan hasil yang baik, tahan reagen rea gen seperti basa, nukleofil, dan agen pereduksi seperti LiAlH4. Pada tabel 5.1 ditampilkan beberapa macam gugus pelindung yang tersedia untuk semua gugus fungsional. Tabel 5.1 Gugus-gugus Gugus-gugus pelindung Gugus

Aldehid RCHO

Gugus pelindung (GP) Asetal RCH(OR’)2

Keton RCOR

Asetal (ketal) R 2C(OR’)2

R’OH, H+

H+/ H2O

Nukleofil, Elektrofil,  basa, reduktor oksidator

Asam RCO2H

Ester RCO2Me

CH2 N2

H2/katalis Pd/C

Basa lemah, elektrofil

RCO2Et

EtOH/H+

OH-- /H2O

Basa lemah, elektrofil

RCO2CH2Ph

PhCH2OH/H+

H2/katalis, atau HBr

Basa lemah, elektrofil

RCO2Bu-t

H+/t -BuOH -BuOH

H+

Basa lemah, elektrofil

RCO2CH2CCl3 Cl3CCH2OH

Zn.MeOH

Basa lemah, elektrofil

RCO2 -Eter ROCH2Ph

 basa

asam

nukleofil

PhCH2Br / basa

H2/katalis, atau HBr

Basa/oksidasi, HX elektrofil nukleofil

Alkohol ROH

Asetal THP MEM Ester RCO2R’ Fenol ArOH

eter ArOMe

Asetal ArOCH2OMe

Penambahan

Penghilangan Ketahanan GP

GP reaktif terhadap

R’OH, H+

H+/ H2O

Nukleofil, Elektrofil,  basa, reduktor oksidator

Basa kuat, nukleofil, reduktor Basa kuat, nukleofil, reduktor Basa kuat, nukleofil, reduktor Basa kuat, nukleofil, reduktor Basa kuat, nukleofil, reduktor elektrofil

H+/ H2O ROCH2O(CH2)OMe ZnBr 2

Basa Basa

R’COCl /piridin

NH3, MeOH

Basa/oksidasi, nukleofil elektrofil

Me2SO4 K 2CO3

HI, HBr atau BBr 3

Basa, elektrofil lemah

Serangan elektrofil ke cincin

Basa, elektrofil lemah

Serangan elektrofil ke cincin

DHP

MeOCH3Cl / basa HOAc, H2O

asam asam

41

Tabel 5.1 (lanjutan) Gugus

Gugus pelindung (GP) Amida RNHCOR’ Uretan RNHCO.OR’

Amina RNH2

Penambahan

Penghilangan Ketahanan GP

R’OCCl

OH-- /H2O

elektrofil

R’OCOCl

H2 /katalis atau HBr H+

elektrofil

RNHCOOBu- t -BuOCOCl -BuOCOCl

elektrofil

t

Tiol RSH

flalimida

Anhidrida ftalat

NH2 NH2

elektrofil

AcSR

AcCl / basa

OH-- /H2O

elektrofil

GP reaktif terhadap

Basa, nukleofil Basa, nukleofil Basa, nukleofil oksidasi

Senyawa karbonil dapat digunakan untuk melindungi diol, seperti pada salbutamol (4). Diskoneksi yang tepat dimulai dari ikatan C –  C –  Br,  Br, diikuti dengan proses IGF sehingga diperoleh asam salisilat sebagai material start. Reduksi asam salisilat akan menghasilkan diol (5), dan bila langsung dilanjutkan dengan brominasi,  benzilalkohol akan teroksidasi kembali. kembali. Karenanya sebelum brominasi, brominasi, diol diol dilindungi dilindungi menjadi ketal dengan aseton dalam suasana asam. Analisis : Br  HO

IGF

C - Br  HO brominasi

HO

HO

HO (5)

MT (4)

HO2C

asam salisilat

Sintesis : O

HO2C LiAlH 4 HO

O (5)

+

H

1. Br  2 O

+

2. H /H2O

MT (4)

Gugus pelindung untuk asam karboksilat adalah vital dalam sintesis peptida. Bahkan problemanya sangat jelas sekalipun hanya dipeptida. Dipeptida ester

Asp-

Phe-OCH3 (6) merupakan agen pemanis, 150 kali lebih manis dari gula tebu. Hanya satu diskoneksi yang masuk akal karena kita tahu Asp dan Phe sudah tersedia untuk

42

material start. Tetapi, masalah utamanya adalah bagaimana kita membuat kombinasi dipeptida seperti yang diinginkan dan menghilangkan peluang terbentuknya dimer Asp-Asp, Phe-Phe, dan produk yang salah Phe-Asp. Selain itu, juga perlu diingat  bahwa Asp memiliki dua gugus gugus karboksilat. Dalam hal ini penggunaan gugus  pelindung adalah jawaban yang yang tepat. Analisis : HO2C

H2N H N

H2N

H2N

CO2CH3

CO2H

C-O

CO2CH3

C-N amida

O Ph

ester 

Ph

+

Ph

HO2C

MT (6) OH

H2N O

Proteksi Asp O

HO2C Ph

O

HO 2C Cl

O

OH

H2N

Ph

O

OH

N H

O

O

(7)

PhH PhH 2CO2C

PhH PhH 2CO2C

(7)

O

PhCH 2OH H

+

Ph

O

O

1. LiOH, H 2O N H

CO2CH2Ph

2. H

+

Ph

O

N H

CO2H

(8)

Proteksi Phe H2N

CO2H

Ph

CH3OH

H2N

CO2CH3

SOCl 2 Ph (9)

43

Sintesis : Cl (8)

PhH PhH 2CO2C

Cl

Cl

O

+ Ph

HO

O

N H O

Cl

Cl

pengaktivasi

Cl (10)

PhH PhH 2CO2C (10)

+

(9)

Et3N

O Ph

O

H2, Pd

H N

N H O

CO2CH3 Ph

MT (6)

HOAc H2O

44

BAB VI DISKONEKSI DUA GUGUS : SENYAWA KARBONIL

6.1 SENYAWA 1,3-DIFUNGSIONAL DAN -HIDROKSI KARBONIL

Diskoneksi langsung dari gugus senyawa ini dimungkinkan pada dua tingkat oksidasi, yaitu 1,3-dikarbonil (1) dan  -hidroksi karbonil (3). Diskoneksi senyawa (1) ( 1) merupakan kebalikan reaksi asilasi (X = OR, Cl) dari ion enolat (2). Enona (4) dapat dibuat melalui dehidrasi senyawa (3). O

O

1

3

2

O

O

-

(2) +

(1) O

O +

O

OH

1

3

2

X

O

OH (2)

+

+

H

(3) IGF O

1

2

3

(4)

Senyawa parfum (aroma balsamik) ( 5) memiliki hubungan 1,3-dikarbonil, dan dapat didiskoneksi menjadi enolat keton dan suatu ester. Senyawa keton (6) dalam suasana basa kuat akan berada dalam kesetimbangan dengan bentuk enolat. Serangan ion enolat terhadap ester etil asetat diikuti dengan pengasaman akan menghasilkan senyawa target ( 5).

45

Analisis : O

O

O

O

-

Ph

Ph

-

Ph

+

MT ( 5 )

O

O +

EtO

Sintesis : O

O

EtO

H Ph

-

O

-

H

+

MT ( 5 )

OEt

Ph (6)

Pival (7) merupakan racun tikus dengan tiga gugus keton yang memiliki hubungan 1,3 dengan yang lainnya. Dari dua diskoneksi yang mungkin, diskoneksi b lebih cepat menuntun ke material start yang tersedia.

Analisis : O

O O

a

O

a -

+

EtO

 b O

O

MT ( 7 )

 b O

O

O CO2Et +

CO2Et

CO2Et

46

Sintesis : O CO2Et

Basa

MT ( 7 )

+

CO2Et

Senyawa (8) kelihatannya rumit, tetapi satu diskoneksi yang tepat menunjukkan bahwa senyawa ini terbentuk dari dua molekul material start yang sama. Analasis : O

O

HO

O 1,3-diO

-

+

MT ( 8 )

Sintesis : O basa

MT ( 8 )

Senyawa (9) merupakan salah satu contoh senyawa enon yang tidak terkonjugasi. Dengan bantuan diskoneksi Wittig akan memberikan senyawa 1,3dikarbonil (10), dan diskoneksinya lebih lanjut akan memberikan suatu ester (11) dan aldehid (12) dengan kerangka molekul yang sama. Karenanya, sinte sis dapat dilakukan dengan mereaksikan dua molekul aldehid (12) kemudian dioksidasi.

47

Analisis : O

O Ph

CHO

Wittig

Ph +

(10)

PPh3

MT ( 9 ) O CHO CHO OEt

+

(12)

(11)

Sintesis : Ph

OH

CHO NaOH

CHO

CrO3 piridin

(10)

Ph3P

--

MT ( 9 )

(12)

6.2 SENYAWA KARBONIL , -TAK JENUH

Senyawa karbonil , -tak jenuh mudah dibuat melalui dehidrasi senyawa

-

hidroksi karbonil. Atom hidrogen  mudah dihilangkan membentuk ion enolat dan  produk konjugasi. Dalam suasana asam reaksi diawali protonasi gugus OH kemudian diikuti dengan pelepasan pelepasan molekul air. Sementara dalam suasana basa, reaksi melalui  pengaktifan atom H H. OH

O

O asam / basa





H

Senyawa (13) kelihatannya memiliki struktur yang rumit, tetapi diskoneksi  pada ikatan rangkap yang menghubungkan kedua cincin akan memberikan dua molekul yang sama.

48

Analisis : O

O

O

O

O



O O

+

MT ( 13 )

Sintesis : O O

basa

MT ( 13 )

Parfum Perancis yang terkenal dengan unsur Flosal ( 14) adalah suatu enal. Diskoneksi pada ikatan rangkap akan memberikan bensaldehid dan suatu aldehid alifatik sebagai material start. Sintesis flosal berlangsung dalam suasana basa menggunakan bensaldehid berlebih untuk menghindari kondensasi sesama aldehid alifatik. Analisis : 

PhCHO

Ph

+

CHO CHO

CHO CHO MT ( 14 )

Sintesis : NaOH 3 PhCHO

+

MT ( 14 )

H2O, EtOH CHO

Oksanamida (15) mengandung dua gugus fungsi, yaitu amida dan epoksida. Diskoneksi C  –  X   X dari epoksida memberikan suatu alkena, sedangkan amida dapat diperoleh dari gugus asam melaui proses IGF. Diskoneksi C  –   X dan IGF akan memberikan senyawa karbonil , -tak jenuh, sehingga diskoneksi ikatan rangkap akan menghasilkan dua molekul dengan kerangka yang sama. Molekul aldehid baik digunakan sebagai material start, diikuti oksidasi sebelum mencapai senyawa target.

49

Analisis : O

C-X



CHO

IGF CONH 2

CO2H

MT ( 15 )

+

( 16 )

CO2H

Sintesis : CHO CHO basa

 Ag2O

( 16 )

CHO CHO 1. SOCl  2

( 16 )

RCO RCO 3H

MT ( 15 )

2. NH 3 CONH 2

6.3 SENYAWA 1,5-DIFUNGSIONAL

Senyawa 1,5-dikarbonil dapat didiskoneksi pada kedua sisi ikatan , memberikan senyawa karbonil , -tak jenuh dan suatu enolat dari keton/aldehid. Reaksi sintesis senyawa 1,5-dikarbonil berhasil baik dan lebih disukai melalui reaksi Michael, yaitu adisi pada enolat keton terhadap C  dari senyawa karbonil , -tak jenuh dibandingkan adisi langsung terhadap karbon karbonil. Enolat atau karbanion pada C  dari gugus karbonil dapat distabilkan dengan menambahkan satu gugus gugus ester yang lain. Ester ini mudah dihilangkan melalui hidrolisis dan dekarboksilasi pada saat produk terbentuk dengan pemanasan dalam suasana asam/basa berair. O

O

O

O

1,5-diO R1

+

R1

R2

--

R2

MT ( 17 ) O

O R2

CO2Et

1. EtO

--

2.

O R1

O -

R1

R2 CO2Et

1. HO , H2O

MT ( 17 )

+

2. H , panas

50

Diskoneksi pada ikatan C-C rantai dengan cincin dari keton (18) akan memberikan senyawa keton , -tak jenuh siklik dan sinton (19) yang ekivalen dengan malonat.

Analisis : O

O 1,5-diO --

+ CO2H

CH2CO2H

CH2(CO2Et)2

(19)

MT ( 18 )

Sintesis : O

O

-

--

+

CH2(CO2Et)2

1. HO , H2O

EtO

EtOH

CO2Et

MT ( 18 )

+

2. H , panas

CO2Et

Penggunaan enamin yang ekivalen dengan enol dalam reaksi Michael sangatlah vital. Enamin dapat diubah menjadi keton diakhir reaksi dengan cara hidrolisis dalam suasana asam.

:N

O

N+

--

O

N H H

O

OCH3 OCH3

+

+

O

H , H 2O

O OCH3

N

O OCH3

51

Senyawa (20) merupakan senyawa 1,5-dikarbonil yang memiliki percabangan ekstra. Untuk memudahkan dalam sintesis, diskoneksi pada titik percabangan adalah  pilihan yang tepat. Analisis : O

O

O

O

1,5-diO

Ph

Ar

-

Ph

 

+

 Ar 

MT ( 20 )

Sintesis : O

O

N N H

Ph

 Ar  MT ( 20 )

Ph

+

H , H2O

+

H

6.4 PEMBENTUKAN CINCIN ROBINSON

Salah satu manfaat utama reaksi Michael adalah pada reaksi pembentukan cincin Robinson sesuai dengan nama penemunya. Sebelum reaksi ini dan reaksi DielsAlder ditemukan, untuk membuat cincin dalam sintesis organik merupakan pekerjaan yang sulit. Pembentukan cincin Robinson memiliki perbedaan dengan siklisasi DielsAlder dalam hal posisi gugus penarik dan pendorong elektron, serta ara h atau orientasi  pembentukan cincin.

Analisis : O

O

O

1

CO2Et

CO2Et

CO2Et 2

O

O Ph

Ph

Ph

5

4

3

Ph

Ph

Ph

MT (21)

52

Sintesis : O

O

EtONa

+

Ph

MT (21)

CO2Et

Ph

Senyawa bisiklik ( 22) merupakan zat antara ideal pada sintesis steroida. Diskoneksi pada ikatan , -tak jenuh akan memberikan senyawa 1,5-dikarbonil, dan diskoneksi lebih lanjut pada ikatan C-C rantai samping dengan cincin akan memberikan keton , -tak jenuh dan diketon siklik yang simetri.

Analisis : O

O 3

O 5

2 4

+

1

O

O

O

O

O

MT (22)

Sintesis : O

O

O O

piridin KOH

O

O

H

+

MT (22)

53

BAB VII REAKSI DIELS-ALDER

Seperti yang disebutkan pada pembentukan cincin Robinson, reaksi DielsAlder merupakan salah satu cara membuat cincin pada sintesis organik. Reaksi DielsAlder berlangsung antara diena terkonjugasi (1) dengan suatu dienofil (2). Selain alkena, alkuna (3) juga dapat bertindak sebagai dienofil. O

H

O

O

O H

O

O

(2)

(1) Ph

H

CO2Me

CO2Me

CO2Me

CO2Me

Ph

Ph

H

Ph

(3)

(1)

Adanya gugus penarik elektron pada dienofil akan reaksi semakin mudah  berlangsung. Reaksi ini bersifat regioselektif dan stereoselektif karena proses  pembentukan cincin berlangsung da lam satu tahap sehingga tidak ada waktu untuk  berotasi. Trans  dienofil (4) akan memberikan produk trans, dan begitu sebaliknya untuk cis dienofil. H H

CO2Me

CO2Me

+

MeO MeO 2C

H H

CO2Me

(4)

54

Pada reaksi Diels-Alder biasanya terdapat istilah produk ekso dan produk endo. Istilah ini mengacu pada hubungan antara gugus penarik elektron dari dienofil terhadap ikatan rangkap pada cincin sikloheksena yang baru terbentuk. Dalam praktek,  produk endo umumnya lebih dominan karena merupakan produk kinetik, sementara  produk ekso yang lebih stabil merupakan produk termodinamik. O O H

O O

+

H

H O

O

H

O

O

ekso

endo

O

O

O O

O O O

interaksi mengarah ikatan interaksi orbital sekunder 

Siglure (5) merupakan atraktan sintetik yang digunakan sebagai umpan untuk lalat buah Mediteranean. Senyawa ini memiliki hubungan trans dan dapat dibuat dari trans dienofil.

Analisis : CH3

H3C

D-A +

O

O

O

O

MT ( 5 )

C-O H3C +

OEt

HO

O

55

Dalam pabrik etil ester lebih mudah digunakan dan baru diganti dengan alkohol yang lebih kompleks setelah reaksi Diels-Alder. Sintesis : H3C

CH3

panas

+

OEt

OEt O

O

(6)

HO (6)

H

MT ( 5 )

+

Limonen (7), senyawa pemberi aroma pada buah jeruk adalah produk nyata dari reaksi Diels-Alder. Diskoneksi Diels-Alder akan memberikan diena dan dienofil yang berupa trans diena. Agar reaksi berlangsung sesuai dengan harapan, salah satu ikatan rangkap pada dienofil ditransformasi menjadi karbonil yang nantinya dapat dibuat melalui reaksi Wittig. Analisis : Wittig

D-A +

O

O MT ( 7 )

Sintesis :

SnCl  4 +

Ph3P=CH 2

panas O

MT ( 7 )

O

56

BAB VIII STRATEGI UMUM MEMILIH SUATU DISKONEKSI

Banyak cara yang dapat ditempuh untuk mensintesis satu molekul target. Setiap rute memiliki jalur diskoneksi dan tingkat kerumitan tersendiri. Untuk memudahkan proses sintesis molekul target, perlu kajian yang mendalam mengenai rute yang dipilih dan diskoneksi yang dilakukan, seperti : 1. Penyederhaan yang paling besar Diskoneksi pertama kali dilakukan ditengah-tengah atau pada titik percabangan molekul target. Contohnya alkohol ( 1), yang bisa didiskoneksi pada banyak tempat. Tetapi diskoneksi yang tepat dan reaksinya sederhana adalah diskoneksi  pada titik percabangan.

OH MT (1)

Analisis :

CHO

1,1 OH

+

BrMg

C-C

MT (1)

Sintesis : 1. Mg , Et2O Br 

MT (1)

2.

CHO CHO

2. Manfaatkan simetri dari molekul target. Amati dengan seksama apakah ada simetri pada molekul target. Jika ada, lakukan diskoneksi pada simetri tersebut terse but sehingga sintesisnya labih sederhana. Contohnya

57

alkohol tersier (2). Diskoneksi pada percabangan akan mempertahankan simetri molekul target. Analisis : 1,1 CH3CO2E t

+

MgBr 

C-C OH

IGF

MT (2)

1,2 MgBr 

+

O C-C

OH

Sintesis : PBr  3

1. Mg , Et2O Br 

2.

OH

O 1. Mg , Et2O Br 

Br 

MT (2)

2. CH 3CO2E t

3. Penggunaan langkah-langkah reaksi dengan hasil tinggi. Dari semua diskoneksi yang dapat dilakukan, pilihlah diskoneksi yang reaksinya memberikan hasil yang tinggi. Dalam hal ini setiap rute hasil diskoneksi bisa dicoba dilaboratorium atau dikaji mendalam berdasarkan acuan pustaka. Contohnya alkohol ( 3) yang bisa didiskoneksi pada posisi (a) dan (b). Dalam  praktek yang satu memberikan hasil yang baik sementara yang lain memberikan hasil yang berbeda. Reagen Grignard dari benzilbromida (rute b) selain langsung  bereaksi dengan formaldehid, juga dapat bertindak bertindak sebagai pengarah orto dan para  pada reaksi substitusi elektrofilik aromatik. Sementara reaksi reagen Grignard fenilbromida dengan epoksida pasti menghasilkan produk alkohol ( 3).

58

Analisis : MgBr  a b

+

CH2O

+

O

Ph

a

OH

Ph b PhMgBr 

MT (3)

Sintesis (a) : Br  1. Mg , Et2O Ph

OH

2. CH 2O

Sintesis (b) :

PhBr 

1. Mg , Et2O MT (3)

2.

O

4. Penggunaan material start yang dikenal Diskoneksi terhadap molekul target haruslah menuju material start yang dikenal atau mudah diperoleh. Pada Tabel 8.1.  tertera beberapa material start yang tersedia, baik senyawa alifatik maupun aromatik.

59

Tabel 8.1. Beberapa Material Start Yang Tersedia

Kerangka

Gugus Fungsi

Senyawa alifatik tak bercabang C1 –  C  C8

Alkohol,

alkilhalida,

asam,

aldehid,

alkilhalida,

asam,

aldehid,

amina Senyawa alifatik bercabang X

Alkohol, X

X

amina

X

X

X

X

Senyawa siklik C4 –  C  C8

Alkohol, keton

Senyawa keton alifatik

Keton

O

O

O

Monomer plastik

O

 butadiena, isoprena, stirena, metakrilat, vinilklorida

akrilat,

60