Diseño de Biorreactor Para Penicilina
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Proceso para el diseño de una reactor para Penicilina de 500 unidades...
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INSTITUTO TECNOLÓGICO DE MORELIA “José María Morelos y Pavón DI!ISIÓN DE ESTUDIOS PRO"ESIONALES DEPART DEPARTAMENTO AMENTO DE INGENIER#A $IO%U#MICA & %U#MICA
“INGENIER#A DE $IORREACTORES
PRO&ECTO '( DISE)O DE UN $IORREACTOR $IORR EACTOR PARA PARA LA PRODUCCION DE PENICILINA PRESENTAN( Cor*és Jara+,llo Ro-r,.o Día/ !e.a D,ana 01er*a C23ve/ Cla1-,a An-rea Marín Ma.a4a Al+a G1a-al15e Sor,a Cal-erón Nayel, Ale6an-ra
PRO"ESOR( MIGUEL 7NGEL 8AMUDIO JARAMILLO
INTRODUCCIÓN
MORELIA MIC09
JUNIO DE :;1F". )sta al ser una penicilina con una cadena lateral hidrofóbica, es eAclusi&amente sintetizada por hongos #lamentosos, como es el caso de
D')*+ D) - '+//)02+/ 30/0 L0 3/+D'+- D) 3)-''L'-0
especies del género 3enicillium tales comoC 3. chrysogenum, 3. nalgio&ense y 3. griseoful&um (6onz8lez, =>1F".
0-2))D)-2) )l método de super#cie fue el primer sistema para la producción de penicilina, donde el culti&o se &ierte en bande4as y el crecimiento del hongo se da en la super#cie. )n 1%, se desarrolló el método de fermentación sumergida el cual permitió disminuir los requerimientos de espacio y los costos de producción. Los fermentadores utilizados en la producción de penicilina alcanzan entre =>.>>> y 11G.>>> L de capacidad. asi el 1>H del culti&o total corresponde al inóculo y se prepara a partir de un culti&o starter (DoIden 5 Jutchinson:/oss, 1K%". )l medio de culti&o para la fermentación se compone de un caldo de maBz, el agregado un = a un F H de lactosa y compuestos inorg8nicos (fósforo, azufre, potasio, magnesio, nitrógeno y trazas de hierro, cobre y zinc". 3osteriormente se a4usta el pJ en un rango de %.G G.>, el cual pasa a un fermentador equipado con un agitador &ertical y un sistema de inyección de aire estéril, manteniendo asi un rango de temperatura de =F: =G M (DoIden 5 Jutchinson:/oss, 1K%". 3asando un tiempo de G> a > horas el crecimiento del hongo disminuye, el fermentador debe enfriarse a G N, pre&iniendo la desestabilización del antibiótico y el hongo se separa por #ltración (0rgenio, =>>K". 0unque la penicilina es producida por di&ersas especies del género 3enicillium, la producción industrial de penicilina est8 basada en el hongo 3. chrysogenum (6onz8lez, =>1F".
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03)2+ 2)+/'+ /)L)V0-2) Penicillium chrysogenum
lasi#cación taAonómica de Penicillium chrysogenum (VolO, =>>F" o o o o
3hylumC 0scomycota laseC )uascomycetes +rdenC )urotiales ?amiliaC 2richocomaceae
)ste es un género que se caracteriza por formar conidios en una estructura rami#cada seme4ante a un pincel que termina en células conidiógenas llamadas #8lides (arrillo, =>>F". Penicillium chrysogenum es hongo #lamentoso que presenta conidióforos
tabicados de pared lisa (=>>:F>> Pm", ramificado al final, con métulas de !:1= Pm y fi8lides en forma de botella (de K:1= Pm", donde nacen conidios lisos, elipsoidales (de =,G:% Pm" azules o &erde:azulados en cadenas, sin ramificar, con un penacho o pincel caracterBstico (2hom, =>>=". )s ampliamente distribuido en la naturaleza, suele formar colonias &erdeazuladas (&er ?igura =" sobre el pan duro y los cBtricos, sus esporas se encuentran frecuentemente en el pol&o doméstico. u temperatura óptima de crecimiento es de =F N, pero crece entre G y FK N (VolO, =>>F".
0
?igura =. 0" ulti&o de Penicillium chrysogenum; " Penicillium chrysogenum en pan.
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$,osín*es,s -e 5en,?,l,na en Penicillium chrysogenum La biosintésis de penicilinas (?igura F" comienza con la condensación no ribosómica de los amino8cidosC 8cidos L:E:amonoadBpico, L:cisteBna y L:&alina, para la sBntesis del tripéptido Q(:L:E:aminoadipil":L:cistenil:D:&alina , catalizado por la 0V sintetasa, la cual acti&a el 023 de los tres amino8cidos precursores, codi#cada por el gen pcb0 (DBez, et al., 1>; mith, et al., 1>; $acabe, et al., 11; 6utiérrez, et al., 11; oque, et al., 11".
)l tripeptido 0V se cicla al formar un enlace tiazolidBnico, formando la isopenicilina - (intermediario con acti&idad antibiótica" que contiene el anillo R: lact8mico y el anillo tiazolidBnico (caracterBstico de las penicilinas". 3artiendo de la isopenicilina -, la cadena lateral L:E:aminoadBpico hidrofilica puede remplazarse por una cadena lateral hidrofóbica o conser&arse (-aran4o rice>F".
?igura F. iosBntesis de la penicilina 6 (-aran4o rice>F"
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Me-,o -e ?1l*,vo -aran4o rise>F" menciona el uso del medio $D?3 como medio de#nido de producción de Penicillium compuesto de tres soluciones 0, , y , cuya composición se muestra en la 2abla =. 2abla =. omposición de las soluciones 0, y para el medio de culti&o (elaboración propia con información deC -aran4o rise>F".
@cido cBtrico @cido acético
Sol1?,ón A olución 01 1> g ?e+%.KJ=+ =,G g Sn+%.KJ=+
)tilamina (-J%"=+% TJ=3+% $g+%.KJ=+
Fg u+%.GJ=+ Gg $n+%.%J=+ 1g o+% >.G g 0gua destilada olución 0= 6lucosa %> g 0gua destilada >.= L
Sol1?,ón $ Lactosa F> g
>.>G g >.>1 g >.>1 g >.>1 g >.>>G g >.! L
0gua destilada
>.1 L
Sol1?,ón C
acarosa
1> g
0gua destilada
>.1 L
Las soluciones 01, 0=, y se esterilizan por separado y se mezclan antes de su uso. 3ara !> ml de solución 0 se a ml de solución 0=. 3ara !> ml de medio $D?3 se a ml de solución y 1> ml de solución (-aran4o rice>F".
T,5os -e @,orrea?*ores
n biorreactor o fermentador es Uaquel dispositi&o que proporciona un medio ambiente controlado que permite el crecimiento e#caz de las células y la formación de un producto (Ward 5 0cribia, 11". )stos deben tener un ambiente adecuado (ni&eles óptimos de temperatura, pJ, sustrato, sales y oAigeno" para lograr con&ertir las materias primas en productos especB#cos (metabolitos" de interés (chXgerl, 1>". )Aisten distintos tipos de biorreactores, b8sicamente tres ($c-eil 5 Jar&ey, 1>" los cuales se describen bre&emente en la 2abla F.
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2abla F. 2ipos de biorreactores $,orrea?*or
Cara?*erís*,?as
Reeren?,as
)Aisten etapas de contacto de agitación neum8tica, gracias a la diferencia de densidades entre el gas inyectado y el resto de fases que residen en los tanques.
A.,*a-o 5or a,re a,rl,*F
)l mo&imiento del lBquido hace que las burbu4as de gas en las zonas de Yu4o ascendente suban m8s r8pido, por lo que se disminuye la fricción de gas retenido y la diferencia de presión hidrost8tica. 3ueden generar altas &elocidades de circulación de las fases densas a lo largo del tanque sin necesidad de sistemas mec8nicos auAiliares.
(Vazquez, +rozco, 5 +rdaz, =>>K" (DBaz, =>>1"
3osee fracciones de gas retenido menores con parado con una columna de burbu4as
De *an1e a.,*a-o
Distribución m8s uniforme de la fase gaseosa a tra&és de la sección trans&ersal de la zona de Yu4o ascendente on los m8s utilizados en la industria farmacéutica $ayor e#ciencia para realizar el contacto entre un gas y un liquido e encuentran en una amplia gama de industrias.
(Williams, =>>=" (ousa, et al., =>>1"
Las interacciones din8micas entre burbu4as y lBquido afectan el rendimiento de la columna.
Col1+na -e @1r@16as
)Aisten etapas de contacto de agitación neum8tica, gracias a la diferencia de densidades entre el gas inyectado y el resto de fases que residen en los tanques. La mezcla se produce inmediatamente en la parte superior al punto de inyección del caudal de gas y 7nicamente se debe a la dispersión de la fase gaseosa en el seno del tanque.
(Lain 5 ommerfeld, =>>%" (DBaz, =>>1"
e han utilizado en la industria quBmica por su ba4o costo de capital, con#guración simple y costos reducidos de operación debido a los ba4os requerimientos energéticos
D')*+ D) 0L2)/-02'V0 )l dise%" utilizaron fermentadores de 1> y 1>>L agitados a di&ersas &elocidades de aireación y de agitación demostrando que la punta del impulsor y la turbulencia no ocasionan ning7n da>>" empleo fermentadores de G, 1>> y 1>>> dmF, a una &elocidad de punta del impulsor de =.G a 9.F mZs donde demostraron que la agitación en la fermentación genera fuerzas de corte afectando al microorganismo desde su estructura celular, cambios en su morfologBa, &ariación en su crecimiento e incluso en la formación del producto, por lo que se realizó el dise>1"
Vg. Po 0.7 ¿ P kla=0.32 ¿
(Jassan, -iO, 0bdul, 5 Tarim, 1G"
agitado lotes:
3ara la producción de 1>> g de penicilina se procedió a utilizar un softIare simulador que se integra con el paquete de simulación V+D) a tra&és de -etlib ('llinois 'nstitute of 2echnology, =>>>". )l programa se lle&a a cabo en la simulación din8mica de un biorreactor de tanque agitado por lotes para la producción de penicilina por medio de
Penicillum chrysogenum.
La simulación se basa en el modelo mecanicista de a4pai y /euss (a4pai y /euss, 1!>", el modelo mecanicista ha sido aumentado sustancialmente por la inclusión de &elocidad de aireación, potencia de agitación, las tasas de Yu4o de alimentación de sustrato y oABgeno, concentración de dióAido de carbono, temperaturas de biorreactor, el calor generado y el pJ del medio. La representación esquem8tica del proceso se muestra en la ?igura %.
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?igura %. /epresentación esquem8tica del proceso.
e llega a la fase estacionaria después de %> horas en el proceso de producción de penicilina en un biorreactor por lotes como se muestra en la ?igura G.
?igura G. omportamiento del proceso
e emplearon las siguientes ecuaciones y se utilizaron los par8metros mostrados en la tabla G. Cre?,+,en*o -e @,o+asa9 dX X dV = μX − dt V dt
Donde μ representa la tasa especB#ca de crecimiento e incluye los efectos de las &ariables ambientales, tales como pJ y temperatura, asB como la fuente de carbono y el oABgeno en su eApresión cinética. Pro-1??,ón -e 5en,?,l,na dP dV = μ pp X − KP− dt dt
Donde μ pp es la tasa especB#ca de producción de penicilina que contiene biomasa, la fuente de carbono, y una concentración de oABgeno en su eApresión cinética S1s*ra*o ?ons1+,-o9
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μ dS − μ S dV = X − pp X + F − dt Y xs Y ps V dt
Cons1+o -e oHí.eno9 d C L dt
=− X − μ Y xo
μ pp Y po
¿
X − μ o X + k L a ( C L −C L )−
C L dV V dt
Donde OLa se calcula mediante la correlación de ailey y +llis (1!9" (chell, et al., =>>1"C T La(s:1" [ >.>>=9
( ) P g V
0.4 0.5
us
La cual es &8lida para Yuidos coalescentes y altamente -eItonianos. sta ecuación es &8lida para V\=9>> L y G>>\3 gZV\ 1>,>>> WZmF ( G:1> hpZ1>>> gal". De acuerdo con a4pai y /euss (=>>>" para la producción de 1>> g de penicilina se utiliza un &olumen de 1>> L (>.1 m " en un tanque agitado por lotes. 3
i se considera la altura del rector es igual al di8metro del reactor se tiene lo siguienteC
√
√
3
v ( 4 ) 3 0.1 m ( 4 ) DT = = =1.46 ( π ) ( π ) 3
De acuerdo a los resultados obtenidos con 2omasino (=>>F" se consideró una agitación con turbina tipo /ushton de >.>! rps en la cual no causa da>
al,+en*a?,ón( S f Tasa -e 16o -e al,+en*a?,ón( " Te+5era*1ra -e al,+en*a?,ón -e s1s*ra*o( T Cons*an*e -e ren-,+,en*o( & Hs Cons*an*e -e ren-,+,en*o( & Ho Cons*an*e -e ren-,+,en*o( & 5s Cons*an*e -e ren-,+,en*o & 5o Cons*an*e( K < Cons*an*e( K : Coe>?,en*e -e +an*en,+,en*o -e s1s*ra*o H Coe>?,en*e -e +an*en,+,en*o -e oHí.eno( o Cons*an*e -e CO: en rela?,ón ?on el ?re?,+,en*o( < Cons*an*e CO : en rela?,ón ?on el +an*en,+,en*o -e la ener.ía( : Cons*an*e -e CO: en rela?,ón ?on la 5ro-1??,ón -e 5en,?,l,na( ' Tasa es5e?í>?a -e
LZh T
=!
g biomasaZg glucosa g biomasaZg oABgeno g penicilinaZg glucosa g penicilinaZg oABgeno molZL molZL h:1
>.%G
1>:1> KA1>:G >.>1
h:1
>.%K
mmol +=Zg biomasa
>.1%
mmol +=Zg biomasa h
%A1>:K
mmol +=ZL h
1>:%
h:1
>.>
>.>% >. >.=
D')*+ D) - '+//)02+/ 30/0 L0 3/+D'+- D) 3)-''L'-0
?re?,+,en*o +3H,+o( H
Cons*an*e -e Con*o,s -e sa*1ra?,ón( K H Cons*an*e -e oHí.eno l,+,*an*e( K oHB K o5 Cons*an*e -e oHí.eno l,+,*an*e( K oHB K o5 Tasa es5e?í>?a -e 5ro-1??,ón -e 5en,?,l,na( +5 Cons*an*e -e ,n2,@,?,ón( K 5 Cons*an*e -e ,n2,@,?,ón 5or 5ro-1?*o( K l Cons*an*e( 5 Tasa -e 2,-ról,s,s ?ons*an*e -e 5en,?,l,na( K Cons*an*e -e Arr2en,1s 5ara ?re?,+,en*o( . Ener.ía -e a?*,va?,ón 5ara ?re?,+,en*o( E. Cons*an*e -e Arr2en,1s 5ara ?él1las +1er*as( Ener.ía -e a?*,va?,ón 5ara ?él1las +1er*as( EDens,-a- 5or ?a5a?,-a- ?alorí>?a -el +e-,o( C p Dens,-a- 5or ?a5a?,-a- ?alorí>?a -el lí1,-o -e rer,.era?,ón( C p( Ren-,+,en*o -e la .enera?,ón -e ?alor( r: Cons*an*e en la .enera?,ón -e ?alor( r:
gZL
>.1G
in lBmite
>
on lBmite
=A1>:=, GA1>:%
h:1
>.>1
gZL
>
gZL
>.1
h
F >.>%
:1
KA1>F calZmol
G1>> 1>FF
calZmol
G>>>>
1ZL
℃
1Z1G>>
1ZL
℃
1Z=>>>
calZg biomasa
9>
calZ g biomasa
1.9K!FA1>:%
D')*+ D) - '+//)02+/ 30/0 L0 3/+D'+- D) 3)-''L'-0
Coe>?,en*e -e *ranseren?,a -e ?alor -el lí1,-o -e rer,.era?,ón ?on el -e ?alen*a+,en*o( a Tasa -e 16o -el lí1,-o -e rer,.era?,ón( "? Cons*an*e( @ Cons*an*es en La( B Cons*an*e en "loss(
calZh
1>>>
℃
LZh >.9 K>, >.% h:1
=.GA1>:%
Las condiciones iniciales fueron las siguientes de la tabla 9. 2abla 9. onsideraciones iniciales
Con-,?,ón ,n,?,al Con?en*ra?,ón -e s1s*ra*o Con?en*ra?,ón -e oHí.eno -,s1el*o Con?en*ra?,ón -e @,o+asa !ol1+en Con?en*ra?,ón -e -,óH,-o -e ?ar@ono Te+5era*1ra -el rea?*or !elo?,-a- -e aerea?,ón Po*en?,a !elo?,-a- -e 16o Sa+5l,n. ,n*erval T,e+5o 50
!alor 1G
Un,-agZL
1.19
gZL
>.1
gZL
1>> >.G
L gZL
=!
T
!.9
LZh
=.> >.>%=9 >.G =>> G
W LZh h h
De acuerdo al simulación para la producción de 1>> g de penicilina utilizando el softIare simulador que se integra con el paquete de simulación V+D) a tra&és de -etlib ('llinois 'nstitute of 2echnology, =>>>", los resultados se describen en la siguiente tabla donde muestran las gr8#cas la &elocidad de aireación, poder de agitación, consumo de sustrato, concentración de oABgeno disuelto, concentración de biomasa y concentración de producto. 2abla K. 6r8#cas de la &elocidad de aireación, poder de agitación, consumo de sustrato, concentración de oABgeno disuelto, concentración de biomasa y concentración de producto.
Gr3>?as -e a?1er-o al so*are
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Reglas de diseño de agitación y mezclado
3or reglas de dise.1 a >.= mZs, y una agitación intensa a >.K a 1.> mZs. Las intensidades de agitación con el impulsor en tanques con deYectores se miden por la entrada de energBa, J3Z1>> gal, y &elocidades en el eAtremo del impulsor (Walas, 1>".
D')*+ D) - '+//)02+/ 30/0 L0 3/+D'+- D) 3)-''L'-0
o
o
o
o
o
o
Las proporciones de un tanque agitado con relación al di8metro DC D [ ni&el de lBquido; di8metro del impulsor de la turbina [ DZF; ni&el impulsor por encima del fondo [ DZF; ancho de la ho4a del impulsor [ DZ1G; cuatro deYectores &erticales con anchura [ DZ1>. Las propelas son hechas a un m8Aimo de 1!in, el impulsor de la turbina a ft. )l burbu4eo del gas se introducir8 en agitación sua&e a una &elocidad de gas super#cial de 1 ftZmin, la agitación se&era de % ftZmin. La suspensión de solidos con una &elocidad de asentamiento de >.>F ftZs es acompa.1G ftZs se necesita una agitación intensa. La energBa para conducir una mezcla gas:lBquido puede ser de =G:G>H menor que la potencia necesaria para impulsar el lBquido solo. Los mezcladores en lBnea son adecuadas cuando el tiempo de contacto es su#ciente de uno o dos segundos, con una potencia de entrada de >.1:>.= J3Zgal.
Columna de burbueo
D,se4o -e 1na ?ol1+na -e @1r@16eo9
3ara el dise> g de penicilina, adem8s, ya que el medio de culti&o ser8 el mismo, se consideraron las mismas propiedades del Yuido. 8lculo del di8metro de la columnaC DC =
√ 3
√
v ( 4 ) 3 = ( π )
0.1 m
3
( π )
( 4)
=0.5030 m
Debido a que la relación hZ DC [ =:G (6ue&ara, =>>%", el c8lculo de la
altura es ) =3.5 DC
) =3.5 DC =( 3.5 ) ( 0.5030 m) =1.7605 m
)l 8rea trans&ersal de la columna se determinó de la siguiente maneraC * = π "
2
D')*+ D) - '+//)02+/ 30/0 L0 3/+D'+- D) 3)-''L'-0
(
* = π
0.5030 m 2
)= 2
2
0.1987 m
e tomar8 en cuenta una columna de burbu4eo cuyas dimensiones son las siguientesC Dimensiones nidad Di8metro de la columna (D " >.G>F> m Di8metro de impulsor (D '" >.199 m Volumen (V" >.1 mF @rea trans&ersal de la columna (0" >.1!K m= 0ltura de la columna (h" 1.K9>G m 3ara este caso, se empleó la correlación de Jassan, et al., 1GC k L a =0.32
(
V g∗ P o P
)
0.7
DóndeC V g =
V g =
+ * −8 3 1.183 x 10 m
0.1987 m
/s
2
=5.9536 x 10− m / s 8
De tal manera, se realizó el c8lculo para obtener la correlación de
k L a
k L a =0.32
(
P
)
0.7
Despe4ando po se obtieneC po=
V g p
√
0.7
k L a 0.32
, utilizando una
[ 1.KKA1>:F s:1 para columnas de burbu4eo (6ue&ara,
=>>%". V g∗ P o
Po
D')*+ D) - '+//)02+/ 30/0 L0 3/+D'+- D) 3)-''L'-0
De tal maneraC
(5.9536 x 10− m/ s )( 100000 pa ) 8
po=
√
0.7
−3 − 1 1.77 x 10 s
=9.9843 pa
0.32
3/+3)20 ?'-0L e consideró el uso de un reactor por lotes agitado de acero inoAidable, debido a que se proporcionan un tiempo de contacto mayor entre las burbu4as que ascienden y el lBquido, asB, la presión hidrost8tica es mayor en el fondo del reactor, adem8s, la aireación permite el suministro necesario de oABgeno a los microorganismos, incluso, la agitación ayuda a mantener las condiciones uniformes dentro del reactor (Doran, 1!". Los fermentadores agitados de utilizan normalmente para culti&os aerobicos, el suministro de oABgeno es suministrados mediante la creación de burbu4as de aire deba4o del impulsor, lo cual permite que se disperse me4or el oABgeno. e emplear8 una turbina tipo /ushton, ya que ésta tiene un dise1F^. arrillo, L., =>>F. #os hongos de los alimentos y $orraes. s.l.Cs.n. oque, . . /., $artBn, . ?., alzada, . 6. 5 Liras, 3., 11. 2he cephamicin biosynthetic genes pcb0, encoding a large multidomain peptide synthetase, and pcb of -ocardia lactamdurans are clustered together in an organization dierent from the same genes in 0cremonium chrysogenum and 3enicillium chrysogenum. $ol.
D')*+ D) - '+//)02+/ 30/0 L0 3/+D'+- D) 3)-''L'-0
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lBnea^
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D')*+ D) - '+//)02+/ 30/0 L0 3/+D'+- D) 3)-''L'-0
$endoza
3ati1%.
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