DILI

DRUG INDUCED LIVER LIV ER INJURY

RETNO AYU MEGAWATI H2A008033 KEPANITERAAN KEP ANITERAAN KLINIK UNIVERSITAS UNIVERSIT AS MUHAMMADIY MUHAMMADIYAH AH SEMARANG 2012

ANATOMI HATI

HISTOLOGI HATI

FUNGSI HATI •

Pembentukan dan ekskresi empedu

•

Metabolisme karbohidrat (glikogenesis, glikogenolisis, glukoneogenesis)

•

Metabolisme protein

•

Metabolime lemak (ketogenesis, sintesis kolesterol, penmbunan lemak)

•

Penimbunan vitamin dan mineral

•

Metabolisme steroid

•

Detoksifikasi

•

Hemodinamik dan filtrasi

BIOTRANSFORMASI OBAT DALAM HATI

KERUSAKAN HATI KARENA IMBAS OBAT

definisi •

•

•

Hepatotoksisitas imbas obat atau dikenal dengan Drug Induced Liver Injury (DILI) merupakan kerusakan hepar yang disebabkan obat dan dipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti jenis zat kimia yang terlibat, dosis yang diberikan, dan lamanya paparan zat tersebut. Kerusakan dapat berbentuk nekrosis hepatosit, kolestasis, atau timbulnya disfungsi hepar secara perlahan-lahan. FDA-CDER (2001) mendefinisikan kerusakan hati sebagai peningkatan level alanine aminotransferase (ALT/SGPT) lebih dari tiga kali dari batas atas nilai normal, dan peningkatan level alkaline phosphatase (ALP) lebih dari dua kali dari batas atas nilai normal, atau peningkatan level total bilirubine (TBL) lebih dari dua kali dari batas atas nilai normal  jika berkaitan dengan peningkatan alanine aminotransferase atau alkaline phosphatase

EPIDEMIOLOGI •

Angka kejadian DILI pada populasi umum diperkirakan 1−2 kasus per 100.000 orang pertahun. Pada pusat rujukan tersier kirakira terdapat 1,2% hingga 6,6% kasus penyakit hati akut yang diakibatkan oleh DILI.

Definisi Drug Induced Liver Injury berdasarkan tipe kerusakan yang terjadi pada hati

FAKTOR RESIKO •

Ras

•

Umur

•

Jenis kelamin

•

Konsumsi alkohol

•

Penyakit hepar

•

Faktor genetik

•

Penyakit lain

•

Formulasi obat

MEKANISME HEPATOTOKSISITAS Obat mempengaruhi protein-protein transport pada membran kanalikuli

Terjadi penumpukkan asam-asam empedu di dalam hati

Translokasi Fassitoplasmik ke membran plasma

Memicu kematian sel melalui apoptosis

METABOLISME OBAT

•

•

•

Selain itu reaksi hepatoseluler melibatkan sistem CYP450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tidak punya peran. Kompleks enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitik sel T, merangsang respons imun multifaset yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan berbagai sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksik yang dikeluarkan dalam empedu juga dapat merusak epitel saluran empedu.

Perubahan terpenting dari morfologi hati yang diakibatkan oleh beberapa obat dan kimia yang digunakan.

Jenis Reaksi

Pengaruh pada Sel

Efek langsung atau produksi oleh kompleks enzimHepatoseluler

obat yang berkibat disfungsi sel, disfungsi membran, respons sitotoksik sel T

Kolestasis

Jejas membran kanalikuli dan transporter

Contoh Obat

Isoniazid, trazodon, diklofenak, nefazodon, venlafaxin, lovastatin

Khlorpromazin, estrogen, eritromisin dan turunannya

Imunoalergik

Granulomatous

Kompleks enzim obat pada permukaan sel mengnduksi respons IgE Makrofag, limfosit mengilfiltrasi lobul hepatik

Halotan, fenitoin, sulfametoksazol

Diltiazem, obat sulfa, kuinidin

Respirasi mitokondria yang berubah, beta-okidasi Lemak Mikrovesikuler

mengakibatkan asidosis laktat dan akumulasi

Didanosin, tetrasiklin, asam asetilsalisilat, asam valproat

trigliserid Steatohepatis Autoimun

Multifaktorial Respons limfosit sitotoksik langsung pada

Amiodaron, Tamoksifen Nitrofurantoin, metildopa, lovastatin, minosiklin

komponen membran hepatosit Fibrosis

Aktivasi sel stellata

Metoreksat, kelebihan vitamin A

Kolaps Vaskular

Menyebabkan iskemik atau injuri hipoksik

Onkogenesis

Mendorong pertumbuhan tumor

Kontrasepsi oral, androgen

Jejas sitoplasmik dan kanalikuli, langsung merusak

Amoksisilin klavulanat, karbamazapin, herbal,

saluran-saluran empedu

siklosporin, metimazol, troglitazon

Asam nikotinat, kokain,

Campuran (mixed)

metilendioksimetamfetamin

MEKANISME TERJADINYA DILI

MEKANISME TOKSISITAS OBAT •

•

Pembagian reaksi obat terhadap kerusakan hati dibagi menjadi 2, yaitu obat yang langsung merusak hati dan obat yang bereaksi melalui mediasi respon imun Predictable hepatotoksin (intrinsik) Merupakan obat yang dapat dipastikan selalu akan menimbulkan kerusakan sel hepar bila diberikan kepada setiap penderita dengan dosis yang cukup tinggi. Dari golongan ini ada obat yang langsung merusak sel hati, ada pula yang merusak secara tidak langsung yaitu dengan mengacaukan metabolisme atau faal sel hati.

•

Unpredictable hepatotoksin (idiosinkrasi) Kerusakan hati yang timbul bukan disebabkan karena toksisitas intrinsik dari obat, tetapi karena adanya reaksi idiosinkrasi yang hanya terjadi pada orang-orang tertentu. Ciri dari kelainan yang bersifat idiosinkrasi ini ialah timbulnya tidak dapat diramalkan dan biasanya hanya terjadi pada sejumlah kecil orang yang rentan.

1.

Reaksi idiosinkrasi yang timbul karena hipersensitivitas: a.

Terjadi setelah satu sampai lima minggu di proses sensitisasi.

b.

Dijumpai tanda-tanda sistemik: demam, ruam kulit, eosinofilia

c.

Dengan memberikan satu atau dua challenge dose, gejala-gejala di atas biasanya segera timbul lagi.

2. Reaksi idiosinkrasi yang timbul karena kelainan metabolisme : a. Mempunyai masa laten yang sangat bervariasi yaitu antara satu minggu sampai lebih dari satu tahun. b. Biasanya tidak disertai demam, ruam kulit, eosinofilia c. Dengan memberikan satu atau dua challenge dose kelainan ini tidak dapat diinduksi untuk timbul lagi. d. Untuk reaksi tipe ini obat perlu diberikan lagi selama beberapa hari sampai beberapa minggu. Hal ini menunjukkan bahwa diperlukan waktu yang cukup lama agar penumpukan metabolit hepatotoksik dari obat sampai pada taraf yang memungkinkan terjadinya kerusakan hati.

manifestasi klinis •

Nyeri perut

•

Urin berwarna gelap

•

Diare

•

Sakit kepala

•

Ikterik

•

Mudah lelah

•

Kehilangan nafsu makan

•

Mual dan muntah

•

Feses berwarna seperti dempul

PEMERIKSAAN LAB •

•

Apabila jejas hepatosit lebih dominan maka konsentrasi aminotransferase dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas normal Konsentrasi alkali fosfatase dan bilirubin menonjol pada kolestasis

Derajat Berat DILI berdasarkan DILIN Prospective Study

DIAGNOSIS Berdasarkan International Concensus Criteria maka diagnosis hepatotoksisitas karena obat berdasarkan: •

•

Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi nyata adalah sugestif (5-90 hari dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dari lima hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat dan tidak lebih 15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan hepatotoksisitas obat. Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 8 hari) atau sugestif (penurunan konsentrasi enzim hati paling tidak 50% dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.

Skala kriteria CIOMS/RUCAM Scale

•

•

Alternatif sebab lain telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biopsi hati tiap kasus. Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama paling tidak kenaikan dua kali lipat enzim hati. Dikatakan reaksi drugs related jika semua ketiga kriteria terpenuhi atau  jika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respons positif pada pemaparan ulang obat.

DAFTAR PUSTAKA •

•

Mehta N. Drug-Induced Hepatotoxicity. Tersedia pada http://www.emedicine.medscape.com/article/169814overview. Updates 26 maret 2010 diakses pada tanggal 2 Juni 2011. Setiabudy R. Hepatitis Karena Obat. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Cermin Dunia Kedokteran 1979; 15: 8−12.

•

Dhingra MS. Drug Induced Liver Injury. 2006.

•

Kaplowitz N. Drug Induced Liver Injury. Clinical Infectious Diseases 2004; 38(2): 44 –8.

•

•

•

•

•

Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ, Msson EB, Day CP, Serrano C, et al. Meeting report: Standardization of  Nomenclature and Causality Assessment in Drug-Induced Liver Injury: Summary of a Clinical Research Workshop. Hepatology 2010; 52:730−742. Tajiri K and Shimizu Y. Practical Guidelines for Diagnosis and Early Management of Drug-Induced Liver Injury. World J Gastroenterol 2008; 14(44): 6774 –6785. Chau TN. Drug Induced Liver Injury: An Update. The Hongkong Medical Diary 2008; 13(3): 23−26. Dienstag JL and Isselbacher KJ. Toxic and Drug Induced Hepatitis. In Harrison’s: Principles of Internal Medicine 16th Edition. Editors: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, et al. 2005;1838−1844.

Benvie. Hepatoksisitas Obat. 2009. Tersedia pada http://doctorology.net/?p=31. Diakses pada tanggal 2 Juni 2011. 10.

•

Holt MP and Ju C. Mechanisms of Drug-Induced Liver Injury. The AAPS Journal 2006; 8(1): 48−54.

•

Lee WM. Drug Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349:474−485.

•

•

•

•

Adams DH, Ju C, Ramaiah SK, Uetrecht J, and Jaeschke H. Mechanisms of Immune-Mediated Liver Injury. Toxicological Sciences 2010; 115(2): 307 –321. Bénichou C. Criteria of Drug-Induced Liver Disorders. Report of An International Consensus Meeting. J Hepatol. 1990;11:272 –276. Anonymous. CIOMS/RUCAM Scale. Tersedia pada http://wikipedia.com. Diakses pada tanggal 2 Juni 2011. Bayupurnama P. Hepatoksisitas Imbas Obat. Dalam Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi IV. Editor Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I dkk. 2006. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas