Difusi Dan Disolusi

DIFUSI DAN DISOLUSI PENGANTAR 

Difusi bebas maupun transpor aktif suatu zat melalui cairan / zat padat melalui membran adalah suatu proses yang sangat penting dalam ilmu farmasi



Dalam farmasi : disolusi tablet dan serbuk, liofilisasi, ultrafiltrasi.

DIFUSI 

Difusi : suatu proses perpindahan massa molekul suatu zat yang dibawa oleh gerakan molekular secara acak dan berhubungan dengan adanya perbedaan konsentrasi aliran molekul melalui suatu batas



Bergantung pada ukuran partikel, bentuk partikel

DIALISIS 

Suatu proses pemisahan berdasarkan kecepatan lewatnya zat terlarut dan pelarut yang tidak sama melalui membran yang berpori-pori sangat kecil.



Hemodialisis digunakan dalam ginjal yang kurang berfungsi untuk membebaskan darah dari sisa buangan metabolik sekaligus melindungi komponen darah

OSMOSIS 

Suatu proses yang berhubungan dengan dialisis, dulu diartikan sebagai lewatnya zat terlarut dan pelarut melalui suatu membran, namun sekarang didefinisikan suatu proses dimana hanya pelarut yang berpindah.



Pelarut menembus membran semipermeabel untuk mengencerkan larutan yg mengandung zat terlarut dan pelarut.

ULTRAFILTRASI 

Proses ini digunakan untuk memisahkan partikel koloid dan molekul besar dengan menggunakan suatu membran



Ultrafiltrasi serupa dengan osmosis bolak-balik



Umumnya untuk memurnikan albumin dan enzim serta dalam industri kertas



Mikrofiltrasi merupakan suatu proses yang menggunakan membran yang memiliki ukuran pori sedikit lebih besar



Menghilangkan bakteri dari injeksi intravena, makanan, dan air minum

DIFUSI MASA-TUNAK 

HUKUM FICK PERTAMA

   

 

Ket 2

D = koefisien difusi dari penetran ( cm / detik ) C = konsentrasi (gram / cm 3) X = jarak (cm) 

HUKUM FICK II

- Uji kecepatan perubahan konsentrasi konsentrasi difusan pada suatu titik dalam suatu sistem. sistem.

- Hukum fick II menekankan pada perubahan konsentrasi dengan berubahnya waktu pada suatu lokasi tertentu, dari pada difusi massa melalui suatu satuan luas dari barier dalam satuan waktu dikenal sebagai hukum fick II ∆C/∆t = - ∆ j/ ∆x ∆C/∆t = konsentrasi difusan dalam volume unsure berubah terhadap waktu ∆ j/ ∆x = perubahan jarak terhadap arah x 

Hal yang penting adalah keadaan / massa tunak (steady state)  kesetimbangan dinamis



Hukum fick I  persamaan tersebut memberikan aliran laju difusi melalui satuan luas dalam aliran pada keadaan tunak



Keadaan tunak bisa digambarkan dengan menggunakan hukum fick II



Ada kompartemen donor (zat terlarut)



Ada kompartemen reseptor (pelarut)



Pelarut terus baru agar menjaga konsentrasi selalu rendah  sink condition



Mula-mula konsentrasi difusan dalam kompartemen donor turun dan konsentrasi difusan dalam kompartemen reseptor naik sampai sistem mencapai kesetimbangan



Dalam periode waktu tertentu konsentrasi difusan dalam larutan sebelah kiri dan sebelah kanan pembatas menjadi konstan terhadap waktu, tetapi jelas tidak sama dalam kedua kompartemen  





   



Rumus ketika suatu diagram memisahkan 2 kompartemen dari suatu sel difusi dengan luas penampang melintang s dan ketebalan h:



J = dM/s. dt



J = D (C1 – C2) / h



P=DK/h



Suatu bentuk sediaan dengan aktivitas konstan tidak mungkin menunjukkan proses keadaan massa tunak dari waktu pelepasan awal



Tahap awal terjadi non steady state selanjutnya kurva konstan dan garis lurus kemudian sistem berada dalam keadaan massa tunak



Lag time : waktu yang dibutuhkan oleh suatu penetran untuk memantapkan perbedaan konsentrasi yang sama dalam membran yang memisahkan kompartemen donor dan reseptor



2

Tl = h

6D DISOLUSI 

LAJU DISOLUSI bila suatu tablet atau sediaan obat lainnya dimasukkan kedalam beaker yang berisi air atau

dimasukkan kedalam saluran cerna, maka terjadi disintegrasi dan disolusi



Efektivitas lepasnya suatu tablet bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan deagregasi dari granul-granul tersebut.



Namun biasanya yang lebih penting adalah laju disolusi dari obat tersebut.



Disolusi seringkali merupakan tahapan yang membatasi atau mengontrol laju bioabsorpsi obat-obat yang mempunyai kelarutan rendah



Karena sering kali tahap disolusi tahap dengan kecepatan yang lambat



Hukum yang digunakan hukum noyes dan whitney



dM/dt = DS ( Cs – C) h



dC/dt = DS ( Cs – C) Vh



M = massa zat terlarut yang dilarutkan pada waktu t



dM/dt = laju disolusi dari massa tersebut (massa/waktu)



D = koefisien difusi



S = luas permukaan



H = ketebalan



Cs = konsentrasi larutan jenuh dari senyawa tersebut pada suhu percobaan



C = konsentrasi zat terlarut pada waktu t



dC/dt = laju disolusi



V = volume larutan

PENGLEPASAN OBAT 

Dipengaruhi oleh:

1. Sifat fisika-kimia obat 2. Sifat fisika-kimia dari sistem biologis 

Pelepasan obat : disolusi dan difusi

PRINSIP DIFUSI DALAM SISTEM BIOLOGIS Absorpsi obat dalam gastrointestin 

Obat masuk ke dalam membran hidup berdasarkan dua kelas transpor: aktif, pasif 



Obat-obatan : umumnya adalah basa dan asam lemah



Hipotesis Ph-partisi



Hipotesis: bahwa obat-obat diabsorpsi dari saluran gastrointestinal dengan difusi pasif dan besarnya relatif terhadap fraksi obat tidak terdisosiasi pada pH usus.



Prinsip ini diujikan pada in vitro dan in vivo



Transpor obat oleh difusi melewati suatu membran dinyatakan dalam hukum fick : - Dm = D m SK (Cg-CP ) dt

M=

h

jumlah obat dalam kompartemen usus pada

waktu tertentu

Dm = difusivitas dalam membran usus S

= luas membran

K

= koef. partisi membran-medium air dalam usus

h

= ketebalan membran

Cg

= konsentrasi obat dalam kompartemen usus

Cp

= konsentrasi obat dalam kompartemen plasma

Absorpsi perkutan 

Adalah perjalanan melalui kulit yang meliputi:

1. Disolusi obat dalam pembawa 2. Difusi obat terlarut dari pembawa kepermukaan kulit 3. Penetrasi obat melalui lapisan-lapisan kulit 

Faktor penting yang mempengaruhi penetrasi obat ke dalam kulit :

1. Konsentrasi obat terlarut 2. Koefisien partisi antara kulit-pembawa 3. Koefisien difusi Kulit terdiri dari 3 lapisan 

Epidermis 1. str. Korneum 2. str.lucidum 3. str granulosum 4. str. Spinosum 5. str. Germin



Dermis 1. pembuluh darah 2. kelenjar keringat 3. serabut syaraf 



Jaringan sub cutan



Bahan tambahan farmasetik yang tidak terabsorpsi:

1. Antimikroba

2. Zat warna 3. Zat yang melarutkan obat Absorpsi buccal 

Penetrasi obat ke dalam membran lemak dari mulut manusia



Asam lemah dipindah melalui lapisan difusi air



Tidak memiliki jalur pori air

PENYERAPAN UAP DAN TRANSMISI 

Tablet, kapsul, pembuatan sediaan kosmetik seringkali mengalami hal tsb



Menurut hukum Fick jalannya permeasi gas melalui membran:



dm = SD (C1-C2)



dt

L



Dm/dt = massa permean yang mendifusi (g)



C1-C2 = perbedaan konsentrasi melewati lapisan tipis



L

= tebal lapisan (cm)



D

= koefisien difusi (cm / detik)



Semakin hidrofilik suatu lapisan makin besar tarik-menariknya dan makin besar laju

2

(cm )

2

permeasinya 

Pada lapisan polimer, ditambahkan bahan pengisi padat



Laju transmisi uap air merupakan suatu fungsi dari: tebal lapisan, komposisi pengisi, konsentrasi

 

Polimer yang memiliki kemampuan menahan permeabilitas uap:



Rantai molekular dari karbon jenuh



Rantai cabang minimum



Memiliki simetri yang cukup besar antar molekul yang berdampingan



Memiliki proporsi substituen hidrofobik yang tinggi pada rantai polimer

TERMODINAMIKA DIFUSI 

Permeasi gas, cairan, zat terlarut melalui membran memerlukan suatu energi pengaktivasi



d ln P = E-ΔHs d ln p



ΔH



ΔH = panas penguapan molar dari cairan pembanding



ΔHs = panas larutan dari gas dalam polimer



E

= energi pengaktivasi

FARMASI FISIK DAN DESAIN PRODUK OBAT

TUJUAN 

Menunjukkan bagaimana prinsip-prinsip fisika kimia dan matematik pada bab sebelumnya dapat diterapkan untuk formulasi beberapa bentuk sediaan yang akan banyak ditemui oleh ahli farmasi dalam praktek

PENGANTAR 

Sifat dari suatu bentuk sediaan adalah penting karena sifat tersebut mempengaruhi absorpsi dan keefektifan biologis dari suatu obat ketika obat dilepaskan dari suatu bentuk sediaan.



Penerapan prinsip kinetika obat dan kestabilan obat, diperlukan untuk menjamin potensi dari suatu obat selama periode penyimpanan dan penggunaan.



Ukuran granul dan distribusi ukuran, sifat dan jumlah bahan pengisi dan tahapan proses yang diperlukan dalam membuat suatu bentuk sediaan akhir



Disintegrasi, deagregasi, disolusi, diperlukan sebelum obat dalam suatu bentuk sediaan padat siap untuk diabsorpsi ke dalam darah.

DISOLUSI DAN BIOABSORPSI OBAT •

Persamaan Noyes-Whitney, persamaan Nernst-Brunner yang di sederhanakan

•

Menunjukkan besaran-besaran yang penting dalam mengontrol laju disolusi pada kondisi sink:

dM = k.S.CS dt Dengan: M: massa obat yang terlarut S : luas permukaan efektif dari partikel-partikel obat DISOLUSI DAN BIOABSORPSI OBAT CS

: konsentrasi obat pada penjenuhan

k = D/h D : koefisien difusi h : tebal lapisan cairan stasioner disekeliling obat Luas permukaan dan ukuran partikel •

Semakin besar luas permukaan partikel makin kecil ukuran partikel

•

Penurunan ukuran partikel/semakin luas permukaan partikel menyebabkan cepatnya disolusi

•

Laju disolusi ditingkatkan dengan mengadsorpsi obat pada suatu adsorben yang menunjukkan luas permukaan besar

Polimorfisme •

Obat dalam dua atau lebih bentuk kristal

•

Polimorf padat yang metastabil memiliki kelarutan dan disolusi lebih cepat daripada polimorf stabil

•

Interaksi obat-suatu zat pembentuk kompleks akan meningkatkan/ menurunkan disolusi

•

Contoh:

1. Benzocain-kafeina Digoksin-hidro •

Kelarutan dari senyawa obat organik dapat ditingkatkan dengan menggunakan bentuk garam dari obat tsb

•

Makin kecil counterion akan mudah larut senyawa tsb

•

pH cairan lambung-usus akan mempengaruhi laju disolusi dari elektrolit lemah

•

Elektrolit lemah :

H3BO3, H2CO3, NH4OH, Pb asetat, HgCl2, HgI, HgBr, Hg(NH3)2, Cu (NH3)4 dan Fe (CN)6 •

Pada daerah pH tinggi, obat yang bersifat asam lemah sebagian besar akan berubah menjadi bentuk garamnya

•

Pada daerah pH rendah, obat yang bersifat basa lemah sebagian besar akan terion pada pH rendah dan pada pH tinggi sedikit/sama sekali tidak terion

•

Usus halus memiliki luas permukaan daripada l ambung tanpa mempertimbangkan pH/Pka

TERAPI OBAT TERKONTROL •

Tujuan:

1. Meningkatkan keuntungan farmasetis 2. Meminimumkan efek toksis •

Hal-hal yang harus diperhatikan:

1. Mengurangi fluktuasi level obat yang tidak diinginkan 2. Meningkatkan kerja terapeutis 3. Menghilangkan efek samping berbahaya 4. Mencegah efek sistemik

Prodrug dan pembawa obat biologis •

Tujuan :

1. Membantu proses farmasetik 2. Meningkatkan kestabilan •

Contoh : Dengan menambahkan gugus ester akan meningkatkan kelarutan, absorpsi, dan konsentrasi

pada tempat yang akan diobati dalam tubuh (pivampicillin prodrug dari ampicillin, berbagai prodrug erithromisin) Kontraseptif  •

Hormon-hormon kontraseptif, dan steroid lainnya

•

Pil kontrasepsi

liver

sirkulasi umum first pass effect

•

Intraurine Contraceptive Device (IUD) telah dikembangkan sejak 15 th yang lalu

•

IUD yang berbentuk T mengandung progesteron yang dilepaskan melalui dinding pada laju 65 µg/hari untuk periode 1 tahun

Sistem pemberian transdermal •

Difusi melalui kulit merupakan suatu proses pasif 

•

Zat bersifat lipoid melewati pembatas kulit lebih cepat daripada zat-zat bersifat polar

•

Penetrasi obat secara transdermal dibantu dengan penggunaan berbagai plester dan pembalut mengandung obat

•

Sistem pemberian obat skala mikro terdiri dari 0,2 cm

2

lempengan yang mengandung

testosteron yang dilekatkan pada pembalut plastik 2

•

Alat ini melepaskan testosteron pada dosis 40 µg /cm /hari selama 46 hari

•

Contoh: scopolamin HBr pada dosis 600 µg /cm akan menimbulkan rasa mual

2

dosis 200 µg dan memberikan penglepasan dengan laju tetap 10 µg/jam selama 3 hari •

Nitrogliserin diberikan secara sublingual hanya efektif sekitar 5 menit

•

Seiring perkembangan diberikan dalam sediaan salep.

•

Reservoir nitrogliserin yang menempel pada kulit dan menyampaikan obat pada laju 25 µg 2

/cm / jam untuk waktu 24 jam Obat mata lepas terkendali •

Obat diberikan pada mata dengan sediaan: air, suspensi, gel, salep

•

Diberikan topikal ke permukaan kornea /ka ntung konjuktiva

•

Absorpsi ke aqueous humor

•

Untuk meningkatkan viskositas dan memperpanjang waktu kontak dengan kornea, digunakan:

1. Metilselulosa 2. Polivinil alkohol •

Lensa kontak yang digembungkan dengan atropin, pilokarpin

•

Terdiri atas reservoir pilokarpin antara 2 permukaan membran