Difteria y Crup

DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO

Contenido I.

INTRODUCCIÓN.......................................................................................................... 2

II.

EL PATÓGENO............................................................................................................. 2

III.

EPIDEMIOLOGÍA....................................................................................................... 3

IV.

CUADRO CLÍNICO.................................................................................................... 3

1.

DIFTERIA DE LAS VíAS RESPIRATORIAS...................................................................4

2.

DIFTERIA CUTÁNEA.................................................................................................. 5

V.

COMPLICACIONES....................................................................................................... 6 1.

Toxicidad cardíaca................................................................................................... 6

2.

Toxicidad neurológica.............................................................................................. 7

VI.

DIAGNÓSTICO......................................................................................................... 7

VII.

TRATAMIENTO.......................................................................................................... 9

VIII.

PREVENCION......................................................................................................... 10

1.

LA VACUNA DPT.................................................................................................... 10

2.

LA VACUNA DT ADULTO......................................................................................... 10

IX.

BIBLIOGRAFÍA........................................................................................................ 11

DIFTERIA Y CRUP DIFTERICO 1

DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO I.

INTRODUCCIÓN El término difteria fue acuñado por Bretonneau a partir de la raíz griega que significa «cuero», para describir la dura membrana faríngea característica de la enfermedad. La difteria es una enfermedad prevenible por vacunación y anteriormente endémica aguda, altamente contagiosa cuyo agente etiológico es Corynebacterium diphtheriae. La difteria puede manifestarse como una infección del tracto respiratorio superior, una infección cutánea o como un estado de portador asintomático. Los sitios más comunes de infección son la faringe y las amígdalas, con manifestaciones clínicas comunes que incluyen dolor de garganta, malestar general, linfadenopatía cervical y fiebre de bajo grado. La absorción y difusión de C. diphtheriae en el tracto respiratorio pueden causar infección diseminada y pueden llevar a la toxicidad cardíaca o neurológica.

II.

EL PATÓGENO Corynebacterium diphtheriae es un bacilo grampositivo pleomórfico (0,3 a 0,8 X 1 a 8 um) sin motilidad, no capsulado y no formador de esporas que se tiñe de manera irregular. Esta especie se subdivide en cuatro biotipos en función de la morfología de sus colonias y sus propiedades bioquímicas: belfanti, gravis, intermedius y mitis. La mayor parte de las enfermedades se debe al biotipo mitis. (1) y (2) La toxina diftérica es el principal factor de virulencia de C. diphtheriae. El gen fox, que codifica la exotoxina, se introduce en las cepas de C. diphtheriae mediante un bacteriófago lisogénico (fago p). Son necesarios dos pasos para que se secrete el producto activo del gen: 1) Escisión proteolítica de la secuencia adelantada de la proteína tox durante la secreción desde la pared bacteriana, 2) Escisión de la molécula de la toxina en dos polipéptidos (A y B) que permanecen unidos mediante un enlace disulfuro. Esta proteína de 58.300 Da es un ejemplo de la clásica exotoxina A-B. (2) Existen tres regiones funcionales en la molécula de toxina, una región catalítica en la subunidad A, una región de unión al receptor y una región de translocación en la subunidad B. El receptor de la toxina es el factor de crecimiento epidérmico de unión a la heparina, que está presente en la superficie de muchas células eucariotas, fundamentalmente en el corazón y en las células nerviosas; su presencia explica los síntomas cardíacos y neurológicos que se observan en los pacientes con difteria grave. La región de la translocación se inserta en la membrana endosómica y facilita el movimiento de la región catalítica hacia el citosol tras la unión de la toxina a la célula del hospedador. La subunidad A finaliza entonces la síntesis de proteínas de dicha célula al inactivar el factor de elongación 2 (EF-2), un factor necesario para el movimiento de las nuevas cadenas peptídicas que se están formando en los ribosomas. Debido a que el recambio de EF-2 es muy lento y a que sólo existe alrededor de una molécula por ribosoma en cada célula, se ha estimado que una única molécula de exotoxina puede inactivar todo el contenido de EF-2 en una célula para interrumpir por completo la síntesis de proteínas en la célula del hospedador. La síntesis de la toxina está regulada por un elemento codificado en un cromosoma, el represor de la toxina diftérica (DTxR). Esta proteína, que se

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DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO activa en presencia de concentraciones elevadas de hierro, se puede unir al operador del gen de la toxina y evitar la producción de la misma. (2)

III. EPIDEMIOLOGÍA El ser humano es el único reservorio conocido de C. diphtheriae. Las principales vías de diseminación son las gotitas a través de las vías respiratorias o el contacto directo con secreciones respiratorias o exudados de lesiones cutáneas infectadas. Los fómites pueden intervenir en la transmisión, y se han producido epidemias por leche contaminada. (1) En los climas templados, la mayoría de las enfermedades de las vías respiratorias tienen lugar durante los meses más fríos y están asociadas a las situaciones de hacinamiento y de aire seco caliente en interiores. Para la perpetuación de la difteria, tanto endémica como epidémica, es fundamental el estado de portador respiratorio asintomático, y la inmunización reduce la probabilidad de que un individuo sea portador. Los reservorios actuales de la enfermedad no se conocen con exactitud. (1) Las bacterias de la cavidad oral y el tracto respiratorio pueden ser transmitida por el contacto orogenital. (4) La difteria es una enfermedad de distribución universal, fundamentalmente en las zonas urbanas desfavorecidas donde existen condiciones de hacinamiento y el nivel de inmunidad inducida por la vacuna es bajo. La mayor epidemia registrada a finales del siglo XX ocurrió en la antigua Unión Soviética, donde en 1994 se documentaron casi 48.000 casos y 1.746 fallecimientos. La difteria es fundamentalmente una enfermedad pediátrica, pero la incidencia más elevada corresponde a los grupos de más edad en las zonas donde se implementaron programas de vacunación activa para la población pediátrica. (2) Desde el 2004 al 2008 no se han notificado casos de difteria en niños menores de 5 años. Los últimos dos casos notificados de difteria fueron en las semana epidemiológica (SE) 05 y 26 de 2001. Sin embargo, se observa un descenso de la cobertura de DPT/pentavalente con un aumento de acúmulo de susceptibles. (3)

IV. CUADRO CLÍNICO Los síntomas de infección por C. diphtheriae afectan localmente a las vías respiratorias y a la piel, como consecuencia de la infección no invasiva de estos dos órganos, y a sitios distantes, como consecuencia de la absorción y diseminación de la toxina diftérica. En ocasiones, C. diphtheriae se disemina desde la piel o las vías respiratorias y produce infecciones sistémicas como bacteriemia, endocarditis y artritis.

1. DIFTERIA DE LAS VíAS RESPIRATORIAS Tras un período de incubación de 2 a 4 días de media, pueden aparecer signos y síntomas locales de inflamación en varias localizaciones de las vías respiratorias.

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Infección nasal anterior La infección circunscrita a la región anterior de las fosas nasales se manifiesta con una secreción nasal serosanguinolenta o seropurulenta asociada a menudo a una sutil membrana mucosa blanquecina, sobre todo en el tabique. La secreción puede inducir una reacción erosiva sobre la superficie externa de las narinas y el labio superior, aunque los síntomas suelen ser bastante leves, y los signos relacionados con los efectos de la toxina son infrecuentes. (1)

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Infección de las fauces Esta región anatómica, que incluye las estructuras posteriores de la boca y la porción proximal de la faringe, constituye el sitio más habitual de difteria clínica. El inicio suele ser subagudo a lo largo de varios días, con febrícula (raramente >39,4 ºC), malestar, dolor de garganta, congestión faríngea leve y desarrollo de una membrana, de forma típica sobre una o ambas amígdalas, con una extensión variable que afecta a los pilares amigdalinos, úvula, paladar blando, orofaringe y rinofaringe (fig. 2). La membrana es inicialmente blanca y brillante, pero se vuelve de un color gris sucio, con parches de necrosis verdes o negros. La extensión de la membrana se correlaciona con la gravedad de los síntomas: la enfermedad amigdalina localizada es a menudo leve, pero la afectación de la parte posterior de la faringe, paladar blando y áreas periglóticas conlleva un intenso malestar, debilidad, postración, adenopatías cervicales y tumefacción. Esto último puede distorsionar el contorno normal de las áreas submentoniana y cervical, dando lugar a un aspecto de «cuello de toro» y a estridor respiratorio. (1)

Fig. 2 Faringe de una mujer de 39 años con difteria confirmada bacteriológicamente. La fotografía fue tomada a los 4 días del inicio de fiebre, malestar y dolor de garganta. La hemorragia causada por la retirada de la membrana con un hisopo aparece como una zona oscura a la izquierda.

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Infecciones laríngea y traqueobronquial La infección faríngea puede diseminarse descendiendo hacia la laringe o, en ocasiones, puede iniciarse en ella. Los síntomas consisten en disfonía, disnea, estridor respiratorio y tos metálica. El edema y la membrana que afectan a la tráquea y los bronquios

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DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO pueden dificultar aún más la respiración, de modo que los niños afectados aparecen ansiosos y cianóticos, usan los músculos respiratorios accesorios y muestran retracciones respiratorias de las zonas intercostal, supraclavicular y subesternal. Si este estado no se alivia rápidamente mediante intubación y retirada mecánica de la membrana, los pacientes se extenúan y fallecen. (1) Las complicaciones sistémicas se deben a la toxina diftérica, que, pese a ser tóxica para todos los tejidos, tiene efectos más intensos sobre el corazón y el sistema nervioso.

Fig. 3 Difteria respiratoria por C. diphtheriae toxigena la cual produce faringitis exudativa en una mujer de 47 años de edad con edema de cuello y seudomembranas que se extienden desde la úvula hasta la pared de la faringe. La seudomembrana blanquecina característica es causada por la necrosis del epitelio respiratorio mediada por la toxina diftérica, lo que produce un exudado fibrinoso. El edema submucoso reduce todavía más el diámetro de la vía respiratoria. La faringitis es de inicio agudo y puede ocurrir obstrucción por las seudomembranas en casos graves.

2. DIFTERIA CUTÁNEA Desde hace mucho tiempo se sabe que, especialmente en los trópicos, C. diphtheriae puede producir infecciones cutáneas clínicas caracterizadas por úlceras crónicas incurables con una membrana gris sucia y a menudo asociadas a Staphylococcus aureus y estreptococos del grupo A. (1) Es una dermatosis variable que muy a menudo se caracteriza por lesiones ulcerosas en sacabocados con desprendimiento necrótico o formación de seudomembranas (fig. 4). Para el diagnóstico es necesario cultivar C. diphtheriae de las lesiones, que aparecen más a menudo en las extremidades. Los enfermos por lo general buscan atención medica por la presencia de ulceras cutáneas que no cicatrizan o que aumentan de tamaño, y que pueden asociarse a heridas o dermatosis preexistentes como eccema, psoriasis y enfermedad por estasis venosa. Las lesiones rara vez tienen más de 5 cm. (5)

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DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO

Fig. 4. Difteria cutánea por Corynebacterium diphtheriae no toxígena en las extremidades inferiores.

V. COMPLICACIONES La polineuropatia y la miocarditis son manifestaciones toxicas tardías de la difteria. (5)

1. Toxicidad cardíaca Se puede detectar una sutil evidencia de miocarditis hasta en el 66% de los pacientes, pero entre el 10% y el 25% desarrollarán disfunción cardíaca clínica, y el riesgo individual de cada enfermo se correlaciona directamente con la extensión y gravedad de la enfermedad local. (1) La toxicidad cardíaca puede ser aguda con insuficiencia cardíaca congestiva y colapso circulatorio, o más insidiosa, después de 1-2 semanas de enfermedad con disnea progresiva, debilidad, disminución de los tonos cardíacos, dilatación del corazón y ritmo de galope. (1) Los cambios del patrón electrocardiográfico (ECG), sobre todo de la onda T y el bloqueo de primer grado, pueden evolucionar a formas más graves de bloqueo, disociación auriculoventricular (AV) y otras arritmias, que pueden tener un pronóstico infausto. Debido a que los pacientes sin pruebas clínicas de miocarditis pueden presentar alteraciones eléctricas significativas, se deben monitorizar de rutina sus ECG. (1) Las elevaciones de la concentración sérica de aspartato aminotransferasa (AST) están estrechamente relacionadas con la intensidad de la miocarditis, por lo que pueden usarse para vigilar su curso clínico. Desde el punto de vista pronóstico, los enfermos con alteraciones de miocarditis en el ECG tienen una mortalidad de tres a cuatro veces superior a la de los que tienen ECG normales. En especial, los bloqueos AV y de la rama fascicular derecha arrojan tasas de mortalidad del 60-90%. Los pacientes con prolongación del intervalo P-R y cambios menores en la onda T evolucionan bien en general, y estas

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DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO alteraciones suelen remitir con el tiempo. Los enfermos con bloqueos de rama fascicular y disociación AV completa padecen una incidencia mucho mayor de muerte, y los supervivientes pueden quedar con anomalías permanentes de la conducción. (1)

2. Toxicidad neurológica Típicamente, un patrón estereotípico de los síntomas bulbares ocurre 3-6 semanas después de la infección inicial con el inicio de la polineuropatía en alrededor de 8 semanas. (6) Síntomas iniciales típicos incluyen entumecimiento de la lengua y la cara y disfonía. Síntomas bulbares incluyen voz nasal o ronca junto con disfagia y parálisis del paladar. Estos síntomas varían de leves a graves y se ven en casi todos los pacientes con polineuropatía diftérica. La disfagia puede ir acompañada de la salivación excesiva y la regurgitación nasal de los alimentos fluido o su aspiración en las vías respiratorias, lo que exige el uso de una sonda nasogástrica para la alimentación. (6) Los síntomas de la disfunción bulbar se recuperan durante la semana 5 -10 con aparición de debilidad motora empeoramiento durante las semanas 6-9, alcanzando un máximo en el día 51 de la polineuropatía diftérica. (6) La neuritis periférica se desarrolla más tarde, de 10 días a 3 meses tras el inicio de la enfermedad faríngea. Siendo principalmente un trastorno motor, comienza en grupos musculares proximales de las extremidades y se extiende en sentido distal, afectando especialmente a los dorsiflexores de los pies. La disfunción varía desde una leve debilidad con disminución de los reflejos tendinosos hasta la parálisis total. En ocasiones se afectan los nervios motores del tronco, cuello y extremidades superiores, así como los ramos sensitivos, dando lugar a una neuropatía «en guante y calcetín». El examen microscópico de los nervios afectados muestra una degeneración de las vainas de mielina y de los cilindros axónicos. Aunque lenta, la resolución de todas las lesiones diftéricas neurológicas es la norma. (1)

VI. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de difteria se basa en los signos y sintomas clínicos más la confirmacion del laboratorio. La difteria respiratoria debe sospecharse en individuos con faringitis, exudado faringeo y fiebre. Otros síntomas son disfonia, estridor o paralisis del paladar. (1) La presencia de seudomembranas obliga a pensar en la posibilidad diagnostica de difteria. Una vez que se establece el diagnostico de difteria, debe administrarse la antitoxina difterica lo antes posible. (1) El diagnóstico de laboratorio se basa en el cultivo de C. diphtheriae o C. ulcerans toxígena del sitio de la infección o en lesiones locales con datos histopatológicos característicos. (1) Deben enviarse muestras faríngeas al laboratorio para cultivo con la anotación de que se sospecha una posible difteria. Esta información será indicación para el cultivo en medios selectivos especiales con la realización subsiguiente de pruebas bioquímicas para diferenciar C. diphtheriae de otras corinebacterias comensales nasofaríngeas. (1)

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DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO Los medios de cultivo para difteria cutánea son los mismos que se utilizan para la enfermedad respiratoria: medios selectivos de Loffler o Tinsdale, además de medios no selectivos como agar con sangre. Como se mencionó antes, la difteria respiratoria es una enfermedad de notificación obligatoria en Estados Unidos, pero no la difteria cutánea (1) La identificación definitiva de C. diphtheriae se realiza por la morfología de sus colonias, su aspecto microscópico y las reacciones de fermentación de los microorganismos aislados en hisopos de las membranas o submembranas cultivados en medios selectivos de telurito, como el agar de Tinsdale. Aunque el medio de Tinsdale requiere la inoculación en las primeras 24 horas de su preparación, su ventaja radica en que una colonia negro-parduzca rodeada de un halo gris-marrón sugiere con fuerza el diagnóstico. (1)

Fig 5. Corynebacterium diphtheriae cultivada en agar Tinsdale (T). Agar Tinsdale se utiliza para el aislamiento primario e identificación de Corynebacterium diphtheriae. Contiene L cisteína y tiosulfato de sodio que son indicadores de H2S.

VII. TRATAMIENTO La antitoxina diftérica (ATD), antisuero hiperinmune producido en caballos, ha constituido la piedra angular del tratamiento de la difteria desde que demostró por primera vez reducir la mortalidad de un 7% a un 2,5%. Los anticuerpos sólo neutralizan la toxina antes de que penetre en las células, por lo que es decisivo que la ATD se administre tan pronto como se determine el diagnóstico presuntivo, antes de la confirmación por el laboratorio. El grado de

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DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO protección está inversamente relacionado con la duración de la enfermedad clínica que precede a su administración. El Committee on Infectious Diseases of the American Academy of Pediatrics recomienda de 20.000 a 40.000 unidades de antitoxina ante una enfermedad faríngea o laríngea de 48 horas o menos de duración; de 40.000 a 60.000 unidades para las lesiones rinofaríngeas, y de 80.000 a 120.000 unidades para la enfermedad extensa de 3 o más días de duración, o para cualquier caso con tumefacción cervical significativa. Se recomienda la administración mediante infusión i.v. durante 60 minutos para inactivar la toxina lo más rápidamente posible, aunque otros expertos sugieren una inyección i.m. de antitoxina en enfermedades moderadas, y una administración combinada i.m./i.v. en enfermedades graves. La antitoxina diftérica ya no está autorizada en Estados Unidos, pero existe un producto autorizado fuera de este país disponible a través del CDC Director’s Emergency Operations Center en el número de teléfono 770-488-7100 (EE.UU.). El tratamiento antibiótico, al destruir el microorganismo, posee tres beneficios: 1) la interrupción de la producción de toxina, 2) la mejoría de la infección local y 3) la prevención de la diseminación del microorganismo hacia contactos no afectados. Aunque varios antibióticos son eficaces in vitro, como penicilina, eritromicina, clindamicina, rifampicina y tetraciclina, sólo se suelen recomendar la penicilina y la eritromicina. Se recomienda la administración i.m. de penicilina G procaína (300.000 unidades en pacientes con menos de 9 kg de peso; 600.000 unidades para los que pesan más de 9 kg) a intervalos de 12 horas hasta que el paciente sea capaz de deglutir con comodidad, momento en que puede sustituirse por penicilina V v.o. (125-250 mg cuatro veces al día), o eritromicina en dosis de 500 mg IV cada 6 h (en niños se administran 40 a 50 mg/kg/día por vía IV en dos a cuatro dosis divididas) hasta que el paciente pueda deglutir con comodidad, después de lo cual se administran 500 mg por vía oral cada 6 h hasta completar un ciclo de 14 días. El enfermo debe mantenerse en aislamiento estricto durante el tratamiento y, después de éste, deberá tener dos cultivos negativos consecutivos con intervalos de 24 horas para asegurar la erradicación del microorganismo El tratamiento de soporte también es importante. Se recomienda el reposo en cama durante la fase aguda de la enfermedad, pero se carece de pruebas acerca de su beneficio una vez que el paciente se siente capaz de caminar. En el inicio de la enfermedad, las complicaciones respiratorias y cardíacas constituyen las amenazas principales: la obstrucción de las vías respiratorias puede deberse a la aspiración de la membrana faríngea desprendida, a su extensión directa hacia el interior de la laringe o a la compresión externa por parte de las adenopatías y el edema. Por esta razón, muchos expertos recomiendan la traqueotomía o intubación como medida precoz, especialmente si se afecta la laringe, proporcionando de este modo un acceso para la retirada mecánica de las membranas traqueobronquiales y evitando así el riesgo de asfixia súbita. Debe mantenerse una atenta vigilancia para detectar el posible desarrollo de una neumonía bacteriana primaria o secundaria. Las complicaciones cardíacas pueden minimizarse mediante una vigilancia electrocardiográfica exhaustiva y con una rápida estimulación cardíaca con marcapasos

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DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO ante alteraciones de la conducción, con la administración de fármacos frente a las arritmias o de digital ante una insuficiencia cardíaca.

VIII.PREVENCION Las principales manifestaciones de la difteria pueden prevenirse en los pacientes individuales mediante la inmunización con toxina («toxoide») inactivada con formol. Se cree generalmente que concentraciones de 0,1 a 0,01 UI confieren protección.

1. LA VACUNA DPT Esta vacuna triple bacteriana, se administra como refuerzo en los niños de 18 meses y 4 años, 11 meses y 29 días, sólo como 1era y 2da dosis de refuerzo respectivamente, se administra por vía intramuscular en el tercio medio de la cara antero lateral externa del muslo, con jeringa descartable y aguja retráctil de 1 cc y aguja 25 G x 1". La vacuna es de presentación multidosis. De no recibir el segundo refuerzo en la edad correspondiente hasta los 4 años, 11 meses y 29 días, ya no se aplicará la vacuna DPT. A partir de los 5 años debe administrarse la vacuna Toxoide Diftotetánica (dT). (7)

2. LA VACUNA DT ADULTO La vacuna dT, se aplica a las mujeres en edad reproductiva (MER) comprendidas desde los 10 años hasta los 49 años de edad, se administra tres dosis, la 1ra, en el primer contacto con el establecimiento de salud y la 2da, dosis a los 2 meses después de la aplicación de la primera dosis, y la tercera dosis, a los 6 meses después de la segunda dosis, se administra 0.5 cc por vía intramuscular en el tercio medio de la región deltoidea, con jeringa descartable y aguja retráctil de 1 cc y aguja 25 G x 1". La vacuna es de presentación multidosis. (7) En las gestantes verificar los antecedentes de vacunación, si no han sido vacunadas previamente debe recibir dos dosis de dT con intervalo de 2 meses, a partir del 2do trimestre de gestación. La misma debe estar registrada en la Historia Clínica Materno Infantil Perinatal las dosis administradas. (7) La Vacuna dT adulto se aplica también a la población de riesgo de sexo masculino a partir de los 15 años de edad, en 3 dosis de acuerdo al esquema de vacunación establecido en la Norma Técnica de Salud. Se considera como población de riesgo: (7) - Personal de salud tanto asistencial como administrativo, miembros de las Fuerzas Armadas y de la Policía Nacional, de Defensa Civil, Cruz Roja, bomberos. - Población de áreas rurales, trabajadores agrícolas, ganaderos y de construcción. - Población de asentamientos humanos, caseríos e indígenas, entre otros. Cuadro 1 DOSIS, VIAS DE ADMINISTRACION Y TIEMPO DE CONSERVACION TIEMPO DE DOSIS, VÍA DE VACUNA ENFERMEDA TEMPERATURA CONSERVACIÓN ADMINISTRACIÓN ABREVIATURA/ D QUE DE DEL FRASCO Y ZONA DE PRESENTACIÓN PREVIENE CONSERVACIÓN ABIERTO DE LA APLICACIÓN VACUNA

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DIFTERIA Y CRUP DIFTÉRICO

DPT inyectable (líquida)

VACUNA Dt pediátrica inyectable (líquida)

DT ADULTO inyectable (líquida)

IX.

Difteria, Tos Convulsiva y Tétanos

Difteria y Tétanos

Difteria y Tétanos

*O ° C A 8 ° C

De 2 a 4 años, 11 meses y 29 días se administra 0.5 cc vía intramuscular en el tercio medio de región

4 semanas frasco multidosis

*0 ° C A 8 ° C

- En el menor de 1 año 0.5 cc vía intramuscular en el tercio medio de la cara antero lateral externa del muslo. - En el niño o niña de 2 a 4 años, 11 meses y 29 días se administra 0.5 cc vía intramuscular en el tercio medio de la región deltoidea.

4 semanas frasco multidosis

- 0.5 cc vía intramuscular en el tercio medio de la región deltoidea.

4 semanas frasco multidosis

BIBLIOGRAFÍA 1. Mandel G. Bennet J. Enfermedades Infeccionsas: Principios y Prácticas. Septima edicion. Elservier: España; 2012. 2. Murray P. Rosenthal K. Pfaller M. Microbiología Médica. Septima edición. Elservier: España; 2014. 3. Boletín Epidemiológico Nº 53. Órgano oficial de difusión la Dirección General de Epidemiología y la Red Nacional de Epidemiología (RENACE) Ministerio de Salud Lima, Perú. 2008 4. Berger A, Lensing C, Konrad R, Huber I, Hogardt M, Sing A. Sexually transmitted diphtheria. Sex Transm Infect 2013;89:100–101 5. Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry Jameson, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Joseph Loscalzo. Harrison Principio de medicina Interna. 18va edición. Mc Grawl Hill. 2012 6. VIRAJ SANGHI. Neurologic manifestations of diphtheria and pertussis. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 121 (3rd series) Neurologic Aspects of Systemic Disease Part III Jose Biller and Jose M. Ferro, Editors © 2014 Elsevier B.V 7. Roger W. Byard, Diphtheriae ‘The strangling angel’ of children. Journal of Forensic and Legal Medicine 20 (2013) 65e68 8. Philip Beh, Roger W. Byard. Diphtheria and lethal upper airway obstruction. Forensic Sci Med Pathol 9. N. R. Adler, A. Mahony3, N. D. Friedman. Diphtheria: forgotten, but not gone. doi:10.1111/imj.12049Medicine Journal © 2013 Royal Australasian College of Physicians

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