difteria EXPOSICION

La difteria es una enfermedad infecciosa aguda causada por CorynebacUnum diphtheriae, un bacilo grampositivo. El organismo infecta principalmente el tracto respiratorio, en el que causa faringoamigdalitis, laringitis, o ambas (típicamente con una seudomembrana), asi como la piel, en la que es responsable de una variedad de lesiones indolentes Cuando la cepa infecciosa produce exotoxina puede producirse miocarditis y neuritis El término difteria fue acuñado por Bretonneau a partir de la raíz griega que significa «cuero», para describir la dura membrana faríngea característica de la enfermedad. La definición de la difteria como síndrome específico, la explicación de su patogenia y su subsiguiente control corren paralelos al desarrollo de los campos de la anatomía patológica, la bacteriología y la inmunología. Durante la primera mitad del siglo XX, constituyó un gran problema mundial, mereciendo importantes medidas de control de salud pública con base científica. Sin embargo, la epidemia de 1990 surgida en la antigua Unión Soviética y en otras áreas adyacentes debido a una inmunización poco estricta y la desorganización social han recordado la necesidad de mantener la vigilancia. HISTORIA Aunque las descripciones clínicas de faringitis, producción de membranas y muerte por asfixia aparecen ya en los textos hipocráticos, no se describen epidemias de «irritación de garganta» hasta el siglo XVI 1. A comienzos de la década de 1700, tuvo lugar en Nueva Inglaterra una gran epidemia, que mató a un 2,5% de la población total y hasta a un tercio de los niños. Con posterioridad, se han comunicado epidemias parecidas a intervalos de aproximadamente 25 años a lo largo de los siglos XVIII y XIX. La difteria no se diferenció con claridad de otras enfermedades de las vías respiratorias altas, denominadas en conjunto como «crup» o «irritación de garganta», hasta que se produjo una epidemia en el sur de Francia en 1821, en la que el patólogo clínico Pierre Bretonneau describió por primera vez sus singulares características clínicas. Sin embargo, la discusión acerca de las diferencias entre difteria, laringotraqueobronquitis y otras afecciones faríngeas continuó a lo largo de la década de 18002. El primer avance significativo tuvo lugar en 1883, cuando Klebs describió cocos y bacilos formadores de cadenas en cortes microscópicos de membranas diftéricas. Al año siguiente, trabajando en el laboratorio de Koch en Berlín, Friedrich Loeffler aisló por primera vez el bacilo diftérico en cultivo puro, gracias a un medio de cultivo diseñado por él que todavía se emplea hoy en día. Demostró entonces que el microorganismo podía reproducir la enfermedad en cobayas, cumpliendo de este modo los postulados de su mentor para probar que se

trataba del agente etiológico de la difteria3. Usando su medio de cultivo especial, demostró que las personas sanas podían ser portadoras del microorganismo en la faringe de forma asintomática, estableciendo de este modo que el estado de portador constituye un fenómeno destacado en el mantenimiento y diseminación de la enfermedad. También observó que los microorganismos permanecían en la membrana sin invadir los tejidos de la faringe u otras zonas anatómicas más distantes, y propuso que las manifestaciones neurológicas y cardiológicas de la enfermedad estaban causadas por una sustancia tóxica producida por el microorganismo. En 1888, Roux y Yersin, trabajando en el Instituto Pasteur, demostraron que Loeffler estaba en lo cierto al probar que los filtrados libres de bacterias obtenidos de cultivos de bacilos diftéricos eran capaces de matar a las cobayas. Dos años más tarde, von Behring, trabajando también en el laboratorio de Koch, demostró que el antisuero frente a la toxina protegía a los animales infectados de la muerte causada por la infección. En 1894, tras demostrar que los caballos constituían los animales más eficaces en la producción de antitoxina, Roux publicó que la administración del antisuero reducía la mortalidad por difteria entre los niños huérfanos parisinos de un 51% a un 24%. En 1913, Schick comunicó que podía usarse una reacción local a la inyección cutánea de toxina para predecir la susceptibilidad individuala la infección (una reacción negativa indicaba la presencia de anticuerpos protectores frente a la toxina). Al mismo tiempo, Theobald Smith y von Behring inmunizaron con éxito a niños con una mezcla de toxina antitoxina, y en 1923, Ramon, en el Instituto Pasteur, observó que la exposición de la toxina al formol y al calor eliminaba su toxicidad en los receptores, aunque mantenía su capacidad de inducir una respuesta de anticuerpos. Al año siguiente, los ensayos clínicos demostraron que la inyección de este «toxoide» inducía un alto nivel de protección entre los receptores. Los problemas de estandarización antigénica, de determinación de una posología óptima, de la frecuencia de administración, de la necesidad de reestimulación, etc., retrasaron la inmunización generalizada con toxoide, pero entre 1930 y 1945 la mayoría de los países occidentales establecieron programas intensivos de inmunización infantil. El resultado fue una acusada disminución dela incidencia de difteria, desde los aproximadamente 200.000 casos en Estados Unidos en 1921 a entre cero y dos casos anuales desde el año 2000. Durante la década de 1950, Freeman, Groman, Barksdale, Pappenheimer y otros demostraron que la producción de toxina por Corynebacterium diphtheriae dependía de la presencia de un fago lisogénico b, y durante la década siguiente se esclareció el mecanismo por el que la toxina inhibe la síntesis de proteínas4-6. En la década de 1980, la difteria se había convertido en un fenómeno raro en la mayoría de los países con programas de inmunización eficaz, pero en 1990 se produjo una gran epidemia de difteria en la antigua Unión Soviética que se extendió a Europa oriental y a algunas zonas de Asia. El restablecimiento de políticas de inmunización estrictas y de otras medidas de salud pública tras el máximo de la epidemia en 1994 está volviendo a controlar esta antigua lacra. EL PATÓGENO Corynebacterium diphtheriae es un bacilo grampositivo pleomórfico, sin motilidad, no capsulado y no formador de esporas. Su nombre deriva del griego

korynee, o «garrote», que se Clasificación científica refiere a sus extremos  Dominio: Bacteria engrosados, y diphthera, que significa «cuero», por la  Filo: Actinobacteria característica membrana faríngea coriácea que  Clase: Actinobacteria genera. Cuando se inocula  Subclase: Actinobacteridae en el medio nutricionalmente deficitario diseñado por  Orden: Actinomycetales Loeffler, presenta un mejor crecimiento inicial que el  Suborden: Corynebacterineae resto de la flora faríngea; por  Familia: Corynebacteriaceae tanto, debe inspeccionarse el posible crecimiento en las  Género: Corynebacterium placas a las 12-18 horas. Los Lehmann & Neumann característicos gránulos 1896 metacromáticos (que se ven mejor con tinción de azul de metileno) y la morfología en empalizada en forma de «letras chinas» que lo diferencian de otras corinebacterias se observan mejor en frotis de colonias que han crecido en este medio que en frotis directos de muestras clínicas. Los medios selectivosactuales que contienen telurito potásico, como el de Tinsdale modificado, inhiben gran parte de la flora faríngea normal y hacen que las colonias de C. diphtheriae presentes resalten como colonias parduzcas con halos marrones que contienen telurito reducido. El medio de Tinsdale tiene una caducidad corta y la mayoría de los laboratorios no lo almacenan. C. diphtheriae crece en agar-sangre convencional, pero no se identificará a menos que el clínico esté advertido del posible diagnóstico. La especie se subdivide en cuatro biovares (gravis, intermedius, mitis y belfanti) en función de la diferente morfología de sus colonias en agar-telurito, de las reacciones de fermentación y del potencial hemolítico. En recientes epidemias, las modernas técnicas moleculares han demostrado ser más sensibles para el seguimiento de las diferentes cepas: la ribotipificación (que consiste en el uso de endonucleasas de restricción para detectar polimorfismos en los genes de ARN recombinante), el análisis del ADN genómico por electroforesis en gel con campo pulsado y la electroforesis de enzimas multilocus del microorganismo fragmentado por ultrasonido han demostrado que surgió un clon epidémico de C. diphtheriae en Rusia en 1990 que se ha ido haciendo cada vez más habitual conforme avanzaba la epidemia. En el Instituto Pasteur (París, Francia) se ha creado una base de datos internacional de ribotipos de C. diphtheriae, mantenida por el profesor Patrick Grimont, y que contiene más de 85 ribotipos BstEII diferentes, toxigénicos y no toxigénicos, de C. diphtheriae remitidos desde todo el mundo. La producción de exotoxinas por C. diphtheriae depende de la presencia de un fago lisogénico b, portador del gen que codifica la toxina (tox+). En su fase lisogénica, el ADN circular del fago se integra en el material genético de la bacteria huésped como profago, dando lugar a que la célula huésped pueda

expresar el gen necesario para la síntesis de la toxina polipeptídica. Cuando se induce mediante determinados estímulos como la luz ultravioleta, el fago entra en un ciclo lítico, destruyendo a la célula huésped y liberando nuevos fagos b. Las cepas de C. diphtheriae que carecen de fago lisogénico no producen toxina, pero pueden convertirse en toxigénicas en el laboratorio al ser infectadas con el fago tox+ lisogénico («lisogenización»). Existen pruebas de que tal conversión también se produce en la naturaleza. Incluso aunque la frecuencia de portadores de C. diphtheriae lisogénico tox+ en Occidente es muy baja en la actualidad, existe un riesgo continuo de que las cepas no toxigénicas residentes se lisogenicen por la introducción de una cepa que albergue al fago b desde otras partes del mundo. Para la producción significativa de toxina es necesario, además de la presencia del gen tox+, que el crecimiento bacteriano se ralentice por agotamiento del hierro en el entorno del microorganismo. Históricamente, la toxigenicidad de cada cepa de C. diphtheriae se demostraba in vivo a través de su letalidad en cobayas, pero esto se ha sustituido por pruebas in vitro más rápidas. EPIDEMIOLOGIA El ser humano es el único reservorio conocido de C. diphtheriae. Las principales vías de diseminación son las gotitas a través de las vías respiratorias o el contacto directo con secreciones respiratorias o exudados de lesiones cutáneas infectadas. Los fómites pueden intervenir en la transmisión, y se han producido epidemias por leche contaminada. En los climas templados, la mayoría de las enfermedades de las vías respiratorias tienen lugar durante los meses más fríos y están asociadas a las situaciones de hacinamiento y de aire seco caliente en interiores. Para la perpetuación de la difteria, tanto endémica como epidémica, es fundamental el estado de portador respiratorio asintomático, y la inmunización reduce la probabilidad de que un individuo sea portador. Los reservorios actuales de la enfermedad no se conocen con exactitud. En situaciones endémicas, el 3-5% de las personas sanas pueden albergar al microorganismo en su faringe12, pero, en Occidente, donde la enfermedad ha llegado a ser muy infrecuente, el aislamiento del microorganismo en personas sanas es extremadamente raro. Las infecciones cutáneas, que en tiempos constituían un problema sobre todo en los trópicos, han causado varias epidemias recientes en Europa y Norteamérica en alcohólicos y otros grupos desfavorecidos. Por tanto, el estado de portador cutáneo de C. diphtheriae puede actuar como reservorio silente del

microorganismo, y se ha comprobado que el contagio interpersonal desde la piel infectada es más eficaz que el que se produce desde las vías respiratorias. La incidencia y el patrón de la difteria en el mundo occidental ha cambiado de forma espectacular en los últimos 50-75 años. Entre 1921 y 1924, fue la principal causa de muerte en los niños canadienses de 2 a 14 años. Desde entonces, la incidencia se ha reducido de forma constante (fig. 205-1), hasta el punto de que la difteria se ha convertido en una rareza. Por ejemplo, en Estados Unidos se notificaron 147.991 casos en 1920 (151 casos/100.000 habitantes), y 2 casos o menos desde 1988 (39,4 C), malestar, dolor de garganta, congestión faríngea leve y desarrollo de una membrana, de forma típica sobre una o ambas amígdalas, con una extensión variable que afecta a los pilares amigdalinos, úvula, paladar blando, orofaringe y rinofaringe (fig. 205-4). La membrana es inicialmente blanca y brillante, pero se vuelve de un color gris sucio, con parches de necrosis verdes o negros. La extensión de la membrana se correlaciona con la gravedad de los síntomas: la enfermedad amigdalina localizada es a menudo leve, pero la afectación de la parte posterior de la faringe, paladar blando y áreas periglóticas conlleva un intenso malestar, debilidad, postración, adenopatías cervicales y tumefacción. Esto último puede distorsionar el contorno normal de las áreas submentoniana y cervical, dando lugar a un aspecto de «cuello de toro» y a estridor respiratorio. Infecciones laríngea y traqueo-bronquial La infección faríngea puede diseminarse descendiendo hacia la laringe o, en ocasiones, puede iniciarse en ella. Los síntomas consisten en disfonía, disnea, estridor respiratorio y tos metálica. El edema y la membrana que afectan a la tráquea y los bronquios pueden dificultar aún más la respiración, de modo que los niños afectados aparecen ansiosos y cianóticos, usan los músculos respiratorios accesorios y muestran retracciones respiratorias de las zonas intercostal, supraclavicular y subesternal. Si este estado no se alivia rápidamente mediante intubación y retirada mecánica de la membrana, los pacientes se extenúan y fallecen. Las complicaciones sistémicas se deben a la toxina diftérica, que, pese a ser tóxica para todos los tejidos, tiene efectos más intensos sobre el corazón y el sistema nervioso.

Toxicidad cardíaca. Se puede detectar una sutil evidencia de miocarditis hasta en el 66% de los pacientes, pero entre el 10% y el 25% desarrollarán disfunción cardíaca clínica, y el riesgo individual de cada enfermo se correlaciona directamente con la extensión y gravedad de la enfermedad local. La toxicidad cardíaca puede ser aguda con insuficiencia cardíaca congestiva y colapso circulatorio, o más insidiosa, después de 1-2 semanas de enfermedad con disnea progresiva, debilidad, disminución de los tonos cardíacos, dilatación del corazón y ritmo de galope. Los cambios del patrón electrocardiográfico (ECG), sobre todo de la onda ST-T y el bloqueo de primer grado, pueden evolucionar a formas más graves de bloqueo, disociación auriculoventricular (AV) y otras arritmias, que pueden tener un pronóstico infausto. Debido a que los pacientes sin pruebas clínicas de miocarditis pueden presentar alteraciones eléctricas significativas, se deben monitorizar de rutina sus ECG. Las elevaciones de la concentración sérica de aspartato aminotransferasa (AST) están estrechamente relacionadas con la intensidad de la miocarditis, por lo que pueden usarse para vigilar su curso clínico. Desde el punto de vista pronóstico, los enfermos con alteraciones de miocarditis en el ECG tienen una mortalidadde tres a cuatro veces superior a la de los que tienen ECG normales. En especial, los bloqueos AV y de la rama fascicular derecha arrojan tasas de mortalidad del 60-90%. Los pacientes con prolongación del intervalo P-R y cambios menores en la onda T evolucionan bien en general, y estas alteraciones suelen remitir con el tiempo. Los enfermos con bloqueos de rama fascicular y disociación AV completa padecen una incidencia mucho mayor de muerte, y los supervivientes pueden quedar con anomalías permanentes de la conducción. Toxicidad neurológica. Esta complicación también es proporcional a la gravedad de la infección primaria: la enfermedad leve sólo en ocasiones provoca neurotoxicidad, aunque hasta tres cuartas partes de los pacientes con enfermedad grave pueden desarrollar neuropatía. Durante los primeros días de la enfermedad, se produce habitualmente parálisis local del paladar blando y la pared posterior de la faringe, que se manifiesta por la regurgitación de los líquidos deglutidos a través de la nariz. Posteriormente, también son frecuentes las neuropatías craneales que causan parálisis oculomotora y ciliar, y la disfunción de los nervios faciales, faríngeos o laríngeos, aunque rara, puede contribuir al riesgo de aspiración. La neuritis periférica se desarrolla más tarde, de 10 días a 3 meses tras el inicio de la enfermedad faríngea. Siendo principalmente un trastorno motor, comienza en grupos musculares proximales de las extremidades y se extiende en sentido distal, afectando especialmente a los dorsiflexores de los pies. La disfunción varía desde una leve debilidad con disminución de los reflejos tendinosos hasta la parálisis total. En ocasiones se afectan los nervios motores del tronco, cuello y extremidades superiores, así como los ramos sensitivos, dando lugar a una neuropatía «en guante y calcetín». El examen microscópico de los nervios afectados muestra una degeneración de las vainas de mielina y de los cilindros axónicos. Aunque lenta, la resolución de todas las lesiones diftéricas neurológicas es la norma.

Otras complicaciones. La insuficiencia renal por la acción directa de la toxina o la hipotensión y la neumonía son frecuentes en los casos graves. En pocas ocasiones, se ha descrito la aparición de encefalitis e infarto cerebral. Varias descripciones clínicas excelentes de la difteria endémica y epidémica en Estados Unidos indican que tanto la frecuencia de los diferentes síntomas como la gravedad de la enfermedad son inversamente proporcionales a los antecedentes de inmunización del enfermo. Aproximadamente la mitad de estos casos publicados se clasificaron como leves, a menudo sin el desarrollo de membrana. La mortalidad varía entre el 3,5% y el 12%, y no ha cambiado en los últimos 50 años. Las tasas son más elevadas en los enfermos muy jóvenes y en los más ancianos. La mayoría de las muertes suceden en los primeros 3 o 4 días, por asfixia o miocarditis; el fallecimiento es infrecuente en las personas totalmente inmunizadas. El dolor de garganta (85-90%), fiebre (50-85%) y disfagia (26-40%) son los síntomas más habituales, observándose membranas y adenopatías cervicales en alrededor de la mitad de los casos. La reciente experiencia en Rusia ha sido parecida42. La frecuencia de complicaciones como miocarditis y neuritis está directamente relacionada con el intervalo entre el inicio de los síntomas y la administración de antitoxina y con la extensión de la membrana. DIFTERIA CUTANEA Desde hace mucho tiempo se sabe que, especialmente en los trópicos, C. diphtheriae puede producir infecciones cutáneas clínicas caracterizadas por úlceras crónicas incurables con una membrana gris sucia y a menudo asociadas a Staphylococcus aureus y estreptococos del grupo A. Más recientemente, se ha subrayado la relevancia de esta infección en Estados Unidos al detectar varias epidemias entre varones alcohólicos «sin techo» y grupos de bajo nivel económico como los nativos estadounidenses. La presentación es indolente y no progresiva, y sólo en raras ocasiones se asocia a signos de toxicidad. De todos modos, estas infecciones pueden generar altos niveles de antitoxina, por lo que parecen actuar como fenómenos de inmunización natural. También sirven como reservorio del microorganismo en situaciones de difteria respiratoria endémica y epidémica: se ha visto que las lesiones cutáneas infectadas por C. diphtheriae contaminan el entorno e inducen infecciones faríngeas de manera más eficaz que la propia colonización faríngea, y la diseminación bacteriana desde las infecciones cutáneas se mantiene durante más tiempo que desde las vías respiratorias. A pesar de estos hechos, a menudo no está clara la trascendencia clínica del aislamiento de este microorganismo en una lesión cutánea individual. La mayoría de las lesiones en las que se aísla C. diphtheriae son indistinguibles de otros trastornos dermatológicos crónicos (eczema, psoriasis, etc.), y sólo cerca del 15% concuerdan con la descripción clásica de las úlceras diftéricas comentada anteriormente. Además, puesto que C. diphtheriae suele aislarse en asociación con otros patógenos cutáneos conocidos y ya que las úlceras no responden al tratamiento con antitoxina, existe un debate acerca de si los microorganismos aislados están causando o no, enfermedad clínica. En 1975, la difteria cutánea fue responsable del 56% del total de aislamientos de C. diphtheriae comunicados en Estados Unidos y, en 1980, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), en un esfuerzo por centrar la atención en la difteria de las vías respiratorias, retiraron de la lista de

enfermedades de declaración obligatoria a los microorganismos no toxigénicos aislados en la piel. Hay que destacar que C. ulcerans recibe esta denominación por su capacidad de causar úlceras cutáneas crónicas, pero, al igual que C. diphtheriae, la enfermedad inducida por la toxina es infrecuente en las lesiones cutáneas causadas por C. ulcerans. ENFERMEDAD INVASIVA Recientemente se han descrito endocarditis, aneurismas micóticos, osteomielitis y artritis séptica en grupos de usuarios de drogas por vía parenteral, alcohólicos, aborígenes australianos y adultos jóvenes, producidos por C. diphtheriae no toxigénico. La ribotipificación ha señalado que estos brotes han sido causados por cepas epidémicas únicas, y se ha implicado tanto a la colonización cutánea como a la faríngea como puertas de entrada. Estas enfermedades se han caracterizado por un curso clínico agresivo, una alta proporción de bacteriemia, endocarditis, embolia arterial, infecciones metastásicas (articulaciones, bazo, SNC) y una alta mortalidad. Sigue siendo un misterio por qué estas cepas no toxigénicas son tan virulentas. Coincidiendo con estas epidemias de enfermedad invasiva, se han publicado desde 1990 algunos ejemplos de cepas no productoras de toxina causantes de faringitis clínica e incluso de difteria mortal de las vías respiratorias. OTRAS ZONAS ANATOMICAS En raras ocasiones, puede observarse una infección clínica por C. diphtheriae en otras localizaciones, como el oído, la conjuntiva o la vagina. DIAGNOSTICO El pronóstico clínico de la difteria mejora con una instauración rápida del tratamiento. Por tanto, los médicos deben actuar sobre un diagnóstico de presunción, basado en varios indicios clínicos: 1) amigdalitis y/o faringitis levemente dolorosa con membrana asociada, en especial si la membrana se extiende hacia la úvula y el paladar blando; 2) adenopatías y tumefacción cervical, sobre todo si se asocian a faringitis membranosa y signos de toxicidad sistémica; 3) disfonía y estridor; 4) parálisis palatina; 5) secreción nasal serosanguinolenta con membrana asociada; 6) elevación de la temperatura, que raramente supera los 39,4 C; y 7) antecedentes de viaje reciente a un país donde la difteria es endémica. Es frecuente observar una moderada elevación del recuento leucocitario y una proteinuria transitoria, aunque son inespecíficas. Antiguamente, cuando la enfermedad era común, los profesionales experimentados a menudo llegaban al diagnóstico mediante el examen de frotis de la membrana o hisopos faríngeos teñidos con azul de metileno. La identificación definitiva de C. diphtheriae se realiza por la morfología de sus colonias, su aspecto microscópico y las reacciones de fermentación de los microorganismos aislados en hisopos de las membranas o submembranas cultivados en medios selectivos de telurito, como el agar de Tinsdale. Aunque el medio de Tinsdale requiere la inoculación en las primeras 24 horas de su preparación, su ventaja radica en que una colonia negro-parduzca rodeada de un halo gris-marrón sugiere con fuerza el diagnóstico. La combinación de las «letras chinas» observadas con la tinción de Gram, las típicas colonias con halo en el medio de Tinsdale y la presencia de gránulos metacromáticos permiten la identificación presuntiva de C. diphtheriae. La identificación final requiere pruebas bioquímicas. La producción de toxina se demuestra normalmente

gracias a una prueba in vitro disponible en los CDC que detecta la formación de una banda de inmunoprecipitina sobre un papel de filtro impregnado de antitoxina que ha sido previamente colocado sobre el cultivo en agar del microorganismo en cuestión (prueba de Elek). Recientemente, la detección de secuencias de ADN que codifican la subunidad A de la toxina en los microorganismos sospechosos mediante PCR ha demostrado tener sensibilidad y precisión para la rápida identificaciónde las cepas tox+. Sin embargo, debido a que una cepa puede ser tox+ pero no toxigénica, es necesario realizar una prueba de Elek de confirmación para demostrar la presencia de la toxina. Aunque se ha desarrollado una prueba con tira inmunocromatográfica que ha evidenciado una excelente correlación con la prueba de Elek, no está comercializada. Puesto que los métodos de rutina de cultivos faríngeos no propician el aislamiento e identificación de C. diphtheriae, el laboratorio debe estar al tanto de emplear medios selectivos ante la sospecha de la enfermedad. El diagnóstico diferencial incluye la mononucleosis infecciosa, faringitis y amigdalitis estreptocócicas o víricas, angina de Vincent y epiglotitis aguda. La membrana de la mononucleosis infecciosa se mantiene de forma característica sobre las amígdalas, rara vez pierde su aspecto blanco cremoso y su retirada no provoca hemorragia. La infección estreptocócica suele provocar una faringitis local más intensa, fiebre más alta y disfagia más marcada. La angina de Vincent a menudo afecta a las encías, y la tinción de Gram del exudado de las lesiones faríngeas ulcerosas y necróticas muestra la característica asociación de fusobacterias y espiroquetas. La epiglotitis bacteriana secundaria a Haemophilus influenzae evoluciona a menudo de forma más aguda, además de que la laringoscopia indirecta muestra una epiglotis roja y brillante sin membrana asociada. Por último, C. ulcerans toxigénico puede causar una difteria respiratoria típica que requiere el mismo tratamiento. TRATAMIENTO La antitoxina diftérica (ATD), antisuero hiperinmune producido en caballos, ha constituido la piedra angular del tratamiento de la difteria desde que demostró por primera vez reducir la mortalidad de un 7% a un 2,5% en un ensayo controlado publicado en 1898. Los anticuerpos sólo neutralizan la toxina antes de que penetre en las células, por lo que es decisivo que la ATD se administre tan pronto como se determine el diagnóstico presuntivo, antes de la confirmación por el laboratorio. El grado de protección está inversamente relacionado con la duración de la enfermedad clínica que precede a su administración53. Aunque nunca se ha determinado su dosis terapéutica mínima, las recomendaciones posológicas tradicionales (empíricas) asumen que la duración de la enfermedad y la extensión de la formación de membrana indican aproximadamente la carga de toxina en el paciente. El Committee on Infectious Diseases of the American Academy of Pediatrics recomienda de 20.000 a 40.000 unidades de antitoxina ante una enfermedad faríngea o laríngea de 48 horas o menos de duración; de 40.000 a 60.000 unidades para las lesiones rinofaríngeas, y de 80.000 a 120.000 unidades para la enfermedad extensa de 3 o más días de duración, o para cualquier caso con tumefacción cervical significativa. Se recomienda la

administración mediante infusión i.v. durante 60 minutos para inactivar la toxina lo más rápidamente posible, aunque otros expertos sugieren una inyección i.m. de antitoxina en enfermedades moderadas, y una administración combinada i.m./i.v. en enfermedades graves. Las inyecciones repetidas no aportan beneficios adicionales. Puesto que el 5-20% de las personas pueden mostrar cierta hipersensibilidad a las proteínas del caballo, habrá que preguntar, incluso a pacientes muy enfermos, acerca de sus alergias conocidas y realizar una «prueba por escarificación» (una gota de suero en dilución 1:1.000 aplicada a una escarificación superficial en el antebrazo), repetida a los 15 minutos si no se aprecia un habón con 0,02 ml de una dilución 1:1.000 inyectados por vía intracutánea, teniendo preparada adrenalina para su administración inmediata. Si se produce una reacción inmediata, deberá desensibilizarse al paciente con dosis de antisuero cada vez más altas. Una incidencia del 10% de enfermedad del suero es aceptable, a la vista de la acusada reducción de la mortalidad gracias a la administración de antitoxina. La antitoxina diftérica ya no está autorizada en Estados Unidos, pero existe un producto autorizado fuera de este país disponible a través del CDC. El tratamiento antibiótico, al destruir el microorganismo, posee tres beneficios: 1) la interrupción de la producción de toxina, 2) la mejoría de la infección local y 3) la prevención de la diseminación del microorganismo hacia contactos no afectados. Aunque varios antibióticos son eficaces in vitro, como penicilina, eritromicina, clindamicina, rifampicina y tetraciclina, sólo se suelen recomendar la penicilina y la eritromicina. Se recomienda la administración i.m. de penicilina G procaína (300.000 unidades en pacientes con menos de 9 kg de peso; 600.000 unidades para los que pesan más de 9 kg) a intervalos de 12 horas hasta que el paciente sea capaz de deglutir con comodidad, momento en que puede sustituirse por penicilina V v.o. (125-250 mg cuatro veces al día), o bien estolato o succinato de eritromicina (125- 500 mg cuatro veces al día) durante un período total de tratamiento de 14 días. Ambos fármacos son igual de eficaces en la remisión de la fiebre y de los síntomas locales, así como en el tiempo hasta la desaparición de la membrana. Puesto que la eritromicina es ligeramente superior a la penicilina en la erradicación del estado de portador, algunos expertos la prefieren como tratamiento inicial, a pesar de la significativa incidencia de tromboflebitis cuando se administra por vía intravenosa o de irritación gastrointestinal cuando se administra por vía oral. El enfermo debe mantenerse en aislamiento estricto durante el tratamiento y, después de éste, deberá tener dos cultivos negativos consecutivos con intervalos de 24 horas para asegurar la erradicación del microorganismo65. La resolución espontánea del estado de portador sucede con lentitud (12% al cabo de un mes en un estudio), por lo que debe ser motivo de tratamiento para prevenir la diseminación de la infección. La eritromicina v.o. durante 10-14 días constituye el tratamiento de elección, ya que varias publicaciones han demostrado una eficacia superior a la de la penicilina. Sin embargo, este asunto se ha visto ensombrecido por un artículo que muestra que el 21% de los cultivos realizados a las 2 semanas de la conclusión del tratamiento con eritromicina vuelven a ser positivos para C. diphtheriae67. Por tanto, se hace necesario obtener cultivos al menos a las 2 semanas después de la conclusión del tratamiento para asegurar la erradicación del microorganismo. Es sensato administrar una única dosis de penicilina G benzatina i.m. (600.000-

1.200.000 unidades) en caso de que se dude del cumplimiento del tratamiento oral. El tratamiento de soporte también es importante. Se recomienda el reposo en cama durante la fase aguda de la enfermedad, pero se carece de pruebas acerca de su beneficio una vez que el paciente se siente capaz de caminar. En el inicio de la enfermedad, las complicaciones respiratorias y cardíacas constituyen las amenazas principales: la obstrucción de las vías respiratorias puede deberse a la aspiración de la membrana faríngea desprendida, a su extensión directa hacia el interior de la laringe o a la compresión externa por parte de las adenopatías y el edema. Por esta razón, muchos expertos recomiendan la traqueotomía o intubación como medida precoz, especialmente si se afecta la laringe, proporcionando de este modo un acceso para la retirada mecánica de las membranas traqueobronquiales y evitando así el riesgo de asfixia súbita. Debe mantenerse una atenta vigilancia para detectar el posible desarrollo de una neumonía bacteriana primaria o secundaria. Las complicaciones cardíacas pueden minimizarse mediante una vigilancia electrocardiográfica exhaustiva y con una rápida estimulación cardíaca con marcapasos ante alteraciones de la conducción, con la administración de fármacos frente a las arritmias o de digital ante una insuficiencia cardíaca. La fisioterapia deberá mantener la amplitud de movimientos de las extremidades paréticas mientras se aguarda el retorno de la función neurológica. Un estudio reciente ha demostrado que el tratamiento de la difteria aguda con prednisona no reduce la incidencia de carditis o neuritis. No se ha estudiado de manera sistemática el tratamiento de infecciones sistémicas como la endocarditis y la artritis, pero la mayoría de las publicaciones describen la administración de ampicilina o penicilina i.v., en general con un aminoglucósido, durante 4-6 semanas34. Se observa una mortalidad del 30-40% en la enfermedad bacteriémica y, a menudo, es necesaria la sustitución valvular en casos de endocarditis. PREVENCIÓN Las principales manifestaciones de la difteria pueden prevenirse en los pacientes individuales mediante la inmunización con toxina («toxoide») inactivada con formol. Por eso, la confirmación de la existencia de niveles bajos de antitoxina en una gran proporción de la población adulta de Norteamérica y Europa occidental ha causado toxigénica en estas poblaciones podría causar un brote semejante al de la antigua Unión Soviética. Históricamente, la presencia de inmunidad frente a la toxina diftérica se determinaba por la respuesta a la inyección intradérmica de pequeñas cantidades de toxina (prueba de Schick). En la actualidad, los niveles séricos de antitoxina pueden medirse mediante pruebas de neutralización de toxina en piel de conejo o cobaya, o por la protección frente al efecto citopático en cultivos de células Vero, con aproximadamente los mismos resultados. Los estudios de hemaglutinación y de ELISA son menos sensibles cuando existen bajos niveles de antitoxina. Se cree generalmente que concentraciones de 0,1 a 0,01 UI confieren protección. Por ejemplo, los datos de un brote reciente mostraron que el 90% de los casos clínicos presentaban niveles de antitoxina por debajo de las 0,01 UI/ml, mientrasque el 92% de los portadores asintomáticos mostraban títulos por encima de las 0,1 UI/ml69. Después de la inmunización, los niveles de antitoxina declinan lentamente con el tiempo, de modo que hasta el

50% de las personas mayores de 60 años de edad presentan títulos séricos inferiores a 0,01 UI/ml21. Por esta razón, deberían administrarse dosis de recuerdo del toxoide a intervalos de 10 años para mantener los niveles de antitoxina dentro del rango protector. Las recomendaciones del Advisory Committee on Immunization Practices se actualizaron en 2006 y 2008, y fueron publicadas por los CDC: Para niños de 6 semanas a 7 años de edad: deben administrarse tres inyecciones i.m. de 0,5 ml de vacuna DTaP a intervalos de 4-8 semanas, comenzando a las 6-8 semanas de edad, seguidas de una cuarta dosis transcurridos 6-12 meses desde la tercera. Se administra una quinta dosis a los 4-6 años de edad. Para niños de 7-10 años de edad: se administran 0,5 ml de Td (toxoide-adulto) dos veces a intervalos de 4-8 semanas, con una tercera dosis 6-12 meses más tarde. Puesto que el componente pertussis de la DTP es el responsable de la mayoría de sus efectos secundarios, y el riesgo de tos ferina es mucho menor por encima de los 6 años de edad, ese componente de la vacuna se omite en Estados Unidos. Además, puesto que las personas mayores de 7 años presentan una mayor incidencia de reacciones locales y sistémicas a la concentración de toxoide diftérico de la vacuna DTaP pediátrica (7-25 unidades de floculación límite [Lf]) y debido a que una menor dosis de toxoide ha demostrado inducir niveles protectores de antitoxina73, la formulación Td de la vacuna contiene una concentración máxima de 2 unidades Lf de toxoide diftérico. Si se interrumpe la secuencia recomendada de inmunizaciones primarias, pueden alcanzarse niveles normales de inmunidad simplemente administrando las dosis que faltan sin necesidad de reiniciar la serie. Para personas de 11 o más años de edad: una única dosis de 0,5 ml de Tdap se sigue a las 4-8 semanas de 0,5 ml de Td, con una segunda dosis de Td a los 6-12 meses de la primera. Inmunizaciones de recuerdo: las personas de 11-18 años de edad deberían recibir una dosis de Tdap u después el recuerdo Td estándar a intervalos de 10 años (o Tdap, pendiente de la aprobación por la FDA estadounidense). Las personas de 19-64 años también deberían recibir su siguiente recuerdo en forma de Tdap, para reducir el estado de portador, la enfermedad clínica y la transmisión de la tos ferina. Para ayudar a recordarlo, esto debería realizarse coincidiendo con el inicio o en mitad de cada década (p. ej., a los 15, 25, 35, etc., o a los 20, 30, 40, etc.). Se debe prestar una atención cuidadosa a esta estrategia de recuerdo en adultos para asegurar la protección de la población en áreas con programas de inmunización infantil excelentes. Quienes viajen a áreas donde la difteria sigue siendo endémica deben asegurarse de que están realmente inmunizados. Aunque la dosis de recuerdo recomendada de 1,5 a 2 unidades Lf eleva los niveles de antitoxina por encima de las 0,01 UI en el 90-100% de las personas previamente inmunizadas, algunos expertos han recomendado emplear 5 unidades Lf, ya que los niveles de antitoxina se mantienen por encima de las 0,01 UI/ml durante un período más prolongado que con 2 unidades Lf74. Los enfermos deben ser inmunizados con toxoide en la etapa de convalecencia de su enfermedad, ya que la infecciónclínica no siempre induce niveles adecuados de antitoxina. Los contactos íntimos cuyo estado de inmunización sea incompleto o incierto deberán recibir inmediatamente una dosis de toxoide

acorde con su edad y completar la serie de inmunizaciones aconsejada. Además, deben someterse a un tratamiento profiláctico con eritromicina o penicilina, a la espera de los resultados de los cultivos obtenidos antes de iniciar el tratamiento. Dadas estas medidas preventivas, el uso profiláctico de antitoxina no se considera justificado. Bibliografía (¡)Cecil y Goldman “Tratado de Medicina Interna” 24° edición © 2013 Elsevier España, S.L. (II)Mandell Douglas y Benet, “Enfermedades infecciosas, principios y practica” séptima edición 2012 Elsevier España, S.L. pag 2694-2