Diferenciación celular y Genes Homéoticos

Liceo Nº 1 Javiera Carrerra Dpto. de Biología 4º Diferenciado C.G.B.T. / M.R. C.

Diferenciación celular  La diferenciación diferenciación celular comienza en el estado de gástrula; células situadas situadas en el ecuador del embrión forman una capa llamada mesoblasto, mesoblasto, la cual, junto con el endoblasto - que se forma en el hemisferio vegetativo - y el ectoblasto - que proviene del hemisferio animal - constituyen las tres capas embrionarias; de ellas derivarán los más de doscientos diferentes tejidos del individuo adulto. Una cuestión fundamental de la embriogénesis es por qué y cómo un conjunto de células, que inicialmente inicialmente parecían parecían iguales, a medida medida que el embrión embrión se desarrolla desarrolla generan otras no sólo nuevas sino distintas entre sí. Se conocen dos mecanismos generales para explicarlo: la acción de los determinantes citoplasmáticos y las interacciones inductivas. inductivas. Los determi determinan nantes tes citopla citoplasmá smático ticos s son proteín proteínas as y ácidos ácidos ribonu ribonucle cleicos icos que, que, luego luego de la fecundación, quedan sólo en determinados lugares del óvulo fecundado y, por ello, sedistribuyen de manera manera desigu desigual al entre entre las células células hijas que resultan resultan de las sucesiv sucesivas as divisio divisiones nes de este. este. Tal distribución desigual afecta el destino de cada célula o grupo de células. En el caso de las interacciones inductivas, un grupo de células inductoras emite una señal química, captada por las células receptoras, que por ello generan otras cuyas formas y funciones se diferencian de las de las células originales. Durante los estadios de gástrula inicial, las interacciones inductivas provocan la aparición de mesoblasto; durante los estadios de gástrula media y final, el mesoblasto emite señales químicas que inducen a las células ectoblásticas que forman el techo del blastocele a diferenciarse en tejido nervioso. Acontecidas esas diferenciaciones básicas, ocurre una secuen secuencia cia de inducci inducciones ones relacio relacionad nadas as con el movimi movimient ento o coordin coordinado ado de los distin distintos tos grupos grupos celulares. Aparte de las diferenciaciones, durante el desarrollo embrionario se produce también el traslado de células o de grupos de ellas, para que puedan ocupar sus lugares en los distintos tejidos y órganos. La mayoría de las células de organismos multicelulares están en contacto entre sí mediante una compleja red de macromoléculas que esas mismas células secretan al espacio extracelular. Tal trama trama es conocid conocida a por  matriz extracelular  durante el crecimi crecimient ento o embrion embrionario ario,, condic condiciona iona el extracelular  y, durante desplazamien desplazamiento to ordenado ordenado (o migración) de los distin distintos tos grupos grupos celula celulares res.. Cuando Cuando esas esas célula células s diferenciadas cambian de sitio, promueven a su vez diferenciaciones en sus nuevas vecinas. Los movimientos de las células dependen de las propiedades de sus superficies y de la composición de la matriz extracelular o, más precisamente, de las proteínas de la membrana plasmática y de sus interacciones con los componentes de dicha matriz. Las migraciones de células que ocurren durante la gastrulación (o invaginación del mesoblasto) se manifiestan externamente por la aparición de una hendidura, ubicada entre los hemisferios animal y vegetativo, llamada labio dorsal del blastóporo. A blastóporo. A principios principios de este siglo, Hans Hans Spemann Spemann y su colaboradora Hilde Mangold descubrieron que poseía propiedades inductoras; transplantaron el labio dorsal de un embrión a otro y el resultado fue un embrión doble ("El ( "El experimento de Spemann"), Spemann"), indicación de que la zona transplantada era capaz de influir a las células del huésped para que cooperasen en la construcción de un segundo embrión completo, unido al primero. Por tal motivo se llamó a la zona transplantada organizador primario o de Spemann . Hoy se sabe que el organizador  organizador  de Spema Spemann, nn, la pieza pieza fundam fundamenta entall de la constru construcció cción n del eje céfalocéfalo-caud caudal al del embrión, embrión, es el mesodermo dorsal, previamente inducido por células dorsales del hemisferio vegetativo. Estos trabajos conmocionaron el mundo científico y, en 1935, le valieron a Spemann el premio Nobel. Estimulados por el descubrimiento, se realizaron numerosos estudios orientados a encontrar  las las molé molécu cula las s resp respon onsab sables les de organ organiza izarr un ser ser vivo vivo a part partir ir de una una masa masa de célu célula las s no diferenciadas. Es un problema cuya importancia excede en mucho lo académico, ya que abre la posibilidad de controlar la proliferación celular caótica en los proceso s cancerosos y sujeta a una

estricta regulación temporal y espacial en el crecimiento embrionario, si bien, en ambos, es muy veloz. A pesar del tiempo transcurrido y de los innumerables esfuerzos realizados, la pregunta continúa sin respuesta: no ha sido aún posible identificar la (o las) moléculas responsables de la inducción primaria. Sin embargo, se ha avanzado significativamente en el conocimiento de algunos aspectos del proceso. Se sabe, por ejemplo, que la inducción no requiere del contacto directo entre la célula inductora y la receptora: se sabe, también, que depende de la capacidad de respuesta (o competencia ) de la célula receptora, la cual no se mantiene indefinidamente en el tiempo y es independiente de la duración de la señal inductora. Si bien la diferenciación celular depende de factores citoplasmáticos y de las interacciones inductivas, en última instancia, las características de cada tipo celular resultan de la activación y expresión de ciertos genes, que lo hacen de una manera específica para el tipo celular. De allí la importancia de conocer los procesos que regulan la expresión de los genes durante el desarrollo embrionario, y la secuencia de pasos que tienen lugar entre la recepción de una señal inductora y la consiguiente diferenciación celular 

Genes Homéoticos Dentro de cada especie, las etapas de la construcción del embrión se suceden siguiendo un escenario constante. El programa genético dirige las etapas del desarrollo, la estructuración del embrión y la diferenciación de los distintos órganos, cuyas células (musculares, células nerviosas) expresan sólo una parte del programa genético completo. Dos tipos de genes definen la localización y el tipo de órgano en cada especie. Ciertos genes definen la naturaleza del órgano (pata, oído, ojo, etc.) mientras que otro tipo de genes determinan la localización. Antes que la mayoría de las células comience a especializarse, se establece un plan corporal que define la ubicación de las principales regiones del cuerpo: cabeza, tronco, cola, etc. Las anomalías que se muestras en las drosófilas mutantes afectan sólo a los genes que determinan la localización de las alas (mutante bitorax) y las patas (mutantes Antennapedia). Estos genes se llaman genes homeóticos y sus mutaciones son mutaciones homeóticas.

Un gen homeótico es un gen que interviene en el programa de desarrollo que determina la localización de órganos a lo largo del eje antero-posterior. La determinación del eje anterio-posterior (cabeza-cola) del embrión constituye la piedra angular del desarrollo porque proporciona una línea central a lo largo de la cual se desarrollará el resto de las estructuras. Los genes homeóticos constituyen una familia de genes que determina la forma del cuerpo. Son genes de posición o selectores de posición de las estructuras que se desarrollan. Expresan su actividad en regiones diferentes del embrión, subdividiendo al embrión a lo largo del eje cabeza-cola en campos celulares con diferentes potenciales de desarrollo, que se transformarán en miembros y otras estructuras. Esta subdivisión del cuerpo embrionario precede a la formación de órganos o estructuras específicos. Una mutación homeótica provoca la sustitución de una parte del cuerpo por una estructura cuya ubicación normal correspondería a otro sitio. En la figura, las moscas mutantes bitorax tienen un par de alas adicionales en el sitio donde normalmente debería estar unos pequeños apéndices llamados estabilizadores; las mutantes  Antennapedia tienen patas adicionales en el lugar donde deberían tener antenas. ¿Cómo es posible que la mutación de uno o dos genes produzca una transformación fenotípica tan notable como la aparición de un órgano completo en un sitio que no corresponde? Se necesitan cientos de genes activos para crear las alas y patas con ubicación normal. Los genes homeóticos actúan como genes “r ectores” o “maestros”, ya que dirigen la actividad de varios genes subordinados. Por ejemplo, en la drosófila existe un gen homeótico que dirige la formación del ojo, para lo cual debe regular la expresión de alrededor de los 2500 genes que codifican a las proteínas que dan estructura y función al ojo. De esta manera un solo gen homeótico funciona como un gen maestro capaz de controlar toda la cascada de eventos necesarios para el desarrollo de una estructura tan compleja como el ojo. Otro ejemplo es el gen myoD que tiene las instrucciones para fabricar la proteína MyoD. Esta proteína permite la transcripción de secuencias de ADN que codifican para proteínas musculares (actina, miosina, tropomiosina y troponina), es decir, activa a cada

unos de dichos genes. Si la proteína MyoD no está presente en la célula, estos genes permanecen “apagados” y no se desarrollarán las características de las células musculares. De la misma manera, existen otros genes homeóticos que determinan la diferenciación hacia otros tipos celulares.

Los genes homeóticos controlan la actividad de otros genes Dentro del genoma de la célula, existen ciertos genes llamados homeóticos, que codifican para proteínas que tienen la capacidad de controlar la actividad de otros genes y son denominadas proteínas homéoticas. Los genes homeóticos, a través de sus proteínas homeóticas, son los encargados de prender o apagar a otros genes

¿Qué tipo de proteínas codifican los genes homeóticos? El producto de los genes homeóticos son proteínas reguladoras de genes. Los genes homeóticos tienen una secuencia muy conservada llamada caja homeótica, que en la proteína da origen a una región llamada homeodominio, cuya función consiste en reconocer y unirse a secuencias de DNA en los genes subordinados. Las proteínas con homeodominios activan o reprimen la expresión de los genes subordinados. De tal manera, el ADN contiene la codificación de los genes homeóticos, estos codifican proteínas homeóticas las cuales contienen los códigos del gen homeótico (HOMEODOMINIO), y controlan a los genes subordinados, los cuales ubican a los órganos según pautas de los genes homeóticos. Los genes homeóticos inicialmente identificados en la drosófila han sido encontrados posteriormente en vertebrados y en numerosos otros invertebrados. Cuando se comparan los genes homeóticos de la mosca con los del ratón se encuentran grandes homologías de secuencias. Esto hace pensar que durante la evolución los insectos y los vertebrados heredaron genes homeóticos desde un ancestro común. Esto explicaría el patrón de organización ampliamente difundido que se observa en un gran número de especies, donde los órganos y los aparatos principales aparecen distribuidos en tres ejes de polaridad: el eje anteroposterior, el eje dorso-ventral y el eje derecha izquierda. Esta organización es compartida por todos los vertebrados: aves, anfibios, reptiles, y mamíferos. El hecho que estos genes compartan una secuencia llamada caja homeótica (homeobox) sugiere que el mecanismo que determina la cabeza, el tronco y la cola pueden haber surgido una sola vez en la evolución. Los genes homeóticos se agrupan en complejos o grupos dentro de un cromosoma. La ubicación de uno de estos genes en un cromosoma tiene una correspondencia con el lugar donde se expresa en el cuerpo. En el diagrama se han marcado los genes con caja homeótica de drosófila y ratón y las regiones del plano corporal que estos genes controlan. En la molécula lineal del DNA, estos genes con cajas homeóticas están dispuestos en un orden preciso de izquierda a derecha. Los genes con cajas homeóticas situados a la izquierda de un complejo de estos genes se expresan en las regiones posteriores del cuerpo mientras que los genes situados más hacia la derecha se expresan más cerca de la cabeza. Este es un principio general. Se observa en vertebrados y en la mosca de la fruta. Es decir, en el DNA cromosómico, los genes con cajas homeóticas se disponen en el mismo orden en el que se expresan a lo largo del eje antero-posterior del cuerpo.

.

Etapas en el desarrollo de la mosca y efecto de mutaciones en genes que controlan la localización de estructuras a lo largo del eje cabeza-cola (genes homeóticos).

Los genes homéoticos definen el plan corporal en el eje anteroposterior (cabeza-cola)

Resumiendo los Biólogos del Desarrollo intentan comprender como surge el plan corporal a partir de la expresión génica diferencial.

• Existen genes reguladores o selectores (caja de herramientas) que asignan identidad específica a las regiones/segmentos del cuerpo. • Estos genes estan conservados estructural y funcionalmente en el reino animal. • Los genes reguladores o selectores, surgieron en un antecesor común a todos los animales. • La diversidad morfológica que se encuentra entre las especies animales se puede explicar por cambios de expresión de los genes de la caja de herramientas.