Diagnosis Dan Tatalaksana Krisis Miastenia

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA KRISIS MIASTENIA Anak Agung Ngurah Eva Primananda Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar

ABSTRAK Krisis miastenia didefinisikan sebagai setiap miastenia gravis yang diidentifikasi mengalami eksaserbasi. Diagnosis krisis miastenia harus dicurigai pada semua pasien dengan gagal pernafasan, terutama mereka dengan etiologi tidak jelas. Miastenia gravis mempengaruhi sekitar 400 per 1 juta orang. Sekitar 15% orang mengalami peristiwa berat yang disebut dengan krisis miastenia. Pengelolaan akut krisis miastenia memerlukan terapi suportif umum dan ventilasi serta langkah-langkah untuk meningkatkan blokade neuromuskuler yang mencakup pertukaran plasma atau immunoglobulin intravena, serta penghapusan pemicu. Kata kunci:krisis miastenia, diagnosis, tatalaksana

MYASTHENIC CRISIS, DIAGNOSIS AND TREATMENT Anak Agung Ngurah Eva Primananda Department of Neurology, Medical School, Udayana University/Sanglah Hospital Denpasar ABSTRACT Myasthenic crisis is defined by every myasthenia gravis that identified as exacerbation. The diagnosis of myasthenic crisis must be suspected to every patient with respiratory failure, especially to them with unclear etiology. Myasthenia gravis affects about 400 per 1 million people. About 15% people will experience adverse incident that called myasthenic crisis. Acute management of myasthenic crisis need general supportive therapy and ventilation with steps to increase neuromuscular blockage that include plasma exchange and intravenous immunoglobulin, and avoidance of risk factors. Keywords: myasthenic crisis, diagnosis, treatment

1

PENDAHULUAN Krisis miastenia didefinisikan sebagai setiap miastenia gravis yang diidentifikasi mengalami eksaserbasi. Diagnosis krisis miastenia harus dicurigai pada semua pasien dengan gagal pernafasan, terutama mereka dengan etiologi tidak jelas. Miastenia gravis merupakan penyakit autoimun kronik yang ditandai oleh bermacam-macam tingkat kelemahan dari otot skelet (volunter) tubuh. Nama miastenia gravis berasal dari bahasa Latin dan Yunani yang secara harafiah berarti kelemahan otot yang berat atau gawat (grave muscle weakness). Pada masa lampau kematian akibat dari penyakit ini bisa mencapai 90%, tetapi setelah ditemukannya obat-obatan dan tersedianya unit-unit perawatan pernafasan, maka sejak itulah jumlah kematian akibat penyakit ini bisa dikurangi.1,2 Miastenia gravis adalah kelemahan otot yang cukup berat di mana terjadi kelelahan otot-otot secara cepat dengan lambatnya pemulihan (dapat memakan waktu 10 hingga 20 kali lebih lama dari normal). Miastenia gravis mempengaruhi sekitar 400 per 1 juta orang. Usia awitan dari miastenia gravis adalah 20-30 tahun untuk wanita dan 40-60 tahun untuk pria. Kelemahan otot yang parah yang disebabkan oleh penyakit tersebut membawa sejumlah komplikasi lain, termasuk kesulitan bernapas, kesulitan mengunyah dan menelan, bicara cadel, kelopak mata turun, dan penglihatan kabur atau ganda. Sekitar 15% orang mengalami peristiwa berat yang disebut dengan krisis miastenia. Hal ini kadang kala dipicu oleh infeksi. Lengan dan kaki menjadi sangat lemah dan pada beberapa orang, otot yang diperlukan untuk pernafasan melemah. Keadaan ini dapat mengancam nyawa1,2,3,4 Kematian dari penyakit miastenia gravis biasanya disebabkan oleh insufisiensi pernafasan, tetapi dapat dilakukannya perbaikan dalam perawatan intensif sehingga komplikasi yang timbul dapat ditangani dengan lebih baik. Pengelolaan akut krisis miastenia memerlukan terapi suportif umum dan ventilasi serta langkah-langkah untuk meningkatkan blokade neuromuskuler yang mencakup pertukaran plasma atau immunoglobulin intravena, serta penghapusan pemicu. Terapi ini telah meningkatkan secara signifikan harapan hidup penderita dengan krisis miastenia dan tingkat kematian saat ini adalah sekitar 4-8%. Penyembuhan dapat terjadi pada 10-20% pasien dengan melakukan timektomi elektif pada pasien-pasien tertentu.1,4

2

Faktor Pencetus Krisis Miastenia Krisis miastenik biasanya dicetuskan oleh kontrol yang buruk pada penyakit, pengobatan miastenia bulbar (steroid dan antikolinesterase), obat-obatan, infeksi sistemik yang melibatkan saluran pernafasan, aspirasi, dan pembedahan. Pencetus lain yang diketahui pada krisis miastenia refraktori adalah stres emosional, lingkungan yang panas, peningkatan yang mendadak dari suhu tubuh, dan hipertioridism, dengan penyakit tiroid autoimun sering dikaitkan dengan miastenia gravis.5,6 Tabel 1 Faktor Pencetus Krisis Miastenik5,6 Stresor Medikasi Stres fisik

α-Interferon

Pneumonia aspirasi

Antibiotik

Infeksi

Aminoglikosid

Perimenstrual state

Gentamicin

Kehamilan

Streptomisin

Deprivasi tidur

Ampisilin

Pembedahan

Makrolida

Faktor lingkungan

Eritromisin

Stres emosional

Quinolon

Nyeri

Siprofloksasin

Temperatur yang ekstrim

Polimiksin

Medikasi modulasi-imun secara tapering

Antiepileptik Gabapentin Antagonis β-adrenergik Calcium channel antagonis Media kontras Magnesium Prednison Procainamide 3

Quinidine

Pencetus tersering adalah infeksi. Infeksi dilaporkan merupakan pencetus krisis miastenik pada 38% pasien, di mana penyebab tersering adalah pneumonia bakterial diikuti oleh infeksi saluran nafas atas oleh bakteri atau virus. Pencetus lain adalah pneumonitis aspirasi, pembedahan, kehamilan, perimenstrual state, beberapa obatobatan, dan pengobatan secara tapering dari pengobatan modulasi imun. Sekitar sepertiga sampai setengah pasien dengan krisis miastenik masih belum diketahui penyebabnya.5,6 Berbagai macam obat-obatan dapat memperburuk keadaan miastenia gravis, seperti kuinidin, prokainamide, antagonis β-adrenergic, antagonis calcium channel (verapamil, nifedipine, felodipine), magnesium, antibiotik (ampisilin, gentamicin, streptomicin, polimiksin, ciprofloxacin), phenytoin, gabapentin, methamizole, αinterferon, dan media kontras. Obat-obatan ini harus digunakan secara hati-hati pada pasien miastenik, terutama setelah tindakan pembedahan. Obat-obatan yang dicurigai dapat mencetuskan krisis miastenik harus dihentikan penggunaannya pada penderita.5 Walaupun kortikosteroid dapat digunakan pada pengobatan miastenia gravis, pengobatan awal dengan prednisone dapat memperburuk keadaan miastenia gravis pada hampir setengah pasien. Prediktor dari perburukan adalah umur tua, skor rendah pada Myasthenia Severity Scale, dan gejala bulbar.5 Patofisiologi Mekanisme imunogenik memegang peranan yang sangat penting pada patofisiologi miastenia gravis. Obsevasi klinik yang mendukung hal ini mencakup timbulnya kelainan autoimun yang terkait dengan pasien yang menderita miastenia gravis, misalnya autoimun tiroiditis, sistemik lupus eritematosus, arthritis rheumatoid, dan lainlain. Antibodi pada reseptor nikotinik aseltikolin merupakan penyebab utama kelemahan otot pasien dengan miastenia gravis. Autoantobodi terhadap aseltikolin reseptor (antiAChRs), telah dideteksi pada serum 90% pasien yang menderita miastenia gravis generalisata.4,7 Mekanisme pasti tentang hilangnya toleransi imunologik terhadap reseptor asetilkolin pada penderita miastenia gravis belum sepenuhnya dapat dimengerti. 4

Miastenia gravis dapat dikatakan sebagai “penyakit terkait sel B,” di mana antibodi yang merupakan produk dari sel B justru melawan reseptor asetilkolin. Peranan sel T pada pathogenesis miastenia gravis mulai semakin menonjol. Timus merupakan organ sentral terhadap imunitas yang terkait dengan sel T. Kelainan kelenjar timus terjadi pada miastenia gravis. Pada 80% penderita miastenia didapati kelenjar timus yang abnormal. Kira-kira 10% dari mereka memperlihatkan struktur timoma dan pada penderitapenderita lainnya terdapat infiltrat limfositer pada pusat germinativa kelenjar timus tanpa perubahan di jaringan limfoster lainnya.7,8

Bagan 1 Patofisiologi Miastenia Gravis9

5

Pada miastenia gravis, konduksi neuromuskular terganggu. Abnormalitas dalam penyakit miastenia gravis terjadi pada end plate motorik dan bukan pada membran presinaps. Membran postsinaptiknya rusak akibat reaksi imunologi. Karena kerusakan itu maka jarak antara membran presinaps dan postsinaps menjadi besar sehingga lebih banyak asetilkolin dalam perjalanannya ke arah motor end plate dapat dipecahkan oleh kolinesterase. Selain itu, jumlah asetilkolin yang dapat ditampung oleh lipatan-lipatan membran postsinaps motor end plate menjadi lebih kecil. Karena dua faktor tersebut, maka kontraksi otot tidak dapat berlangsung lama. Pada pasien miastenia gravis, antibodi IgG dikomposisikan dalam berbagai subklas yang berbeda, di mana satu antibodi secara langsung melawan area imunogenik utama pada subunit alfa. Subunit alfa juga merupakan binding site dari aseltikolin. Ikatan antibodi reseptor aseltikolin pada reseptor aseltikolin akan mengakibatkan terhalangnya transmisi neuromuskular melalui beberapa cara, antara lain: ikatan silang reseptor aseltikolin terhadap antibodi antireseptor aseltikolin dan mengurangi jumlah reseptor aseltikolin pada neuromuscular junction dengan cara menghancurkan sambungan ikatan pada membran post sinaptik, sehingga mengurangi area permukaan yang dapat digunakan untuk insersi reseptorreseptor aseltikolin yang baru disintesis.7,8

MANIFESTASI KLINIS Miastenia gravis dikarakteristikkan melalui adanya kelemahan yang berfluktuasi pada otot rangka dan kelemahan ini akan meningkat apabila sedang beraktivitas. Pada 90% penderita, gejala awal berupa gangguan otot-otot okular yang menimbulkan ptosis dan diplopia. Miastenia gravis juga menyerang otot-otot wajah, laring, dan faring. Pada pemeriksaan dapat ditemukan paresis N VII bilateral atau unilateral, kelemahan otot pengunyah, paresis palatum mol, dan lidah. Keadaan ini dapat menyebabkan regurgitasi melalui hidung jika pasien mencoba menelan, menimbulkan suara yang abnormal, atau suara nasal, dan pasien tidak mampu menutup mulut yang dinamakan sebagai tanda rahang yang menggantung.7,10 Krisis miastenik disebabkan oleh kelemahan yang berat dari otot-otot pernafasan, otot-otot saluran nafas bagian atas (miastenia bulbar), atau keduanya. Baik otot-otot pernafasan inspirasi dan ekspirasi dapat terpengaruh, yang bermanifestasi sebagai dispnea. Inspirasi dihasilkan utamanya oleh otot-otot diafragma dan interkostal 6

eksternal dan dibantu oleh otot-otot sternokleidomastoid dan scalene. Walaupun ekspirasi biasanya bersifat pasif, otot-otot abdominal dan interkostal internal juga membantu.6,8 Disfungsi pernafasan juga dapat bermanifestasi sebagai obkstruksi saluran pernafasan atas jika terjadi kelemahan dari otot-otot saluran nafas atas atau bulbar. Kelemahan otot saluran nafas atas dapat menyebabkan terjadinya gagal nafas karena terjadinya kolaps orofaringeal atau obstruksi lidah dan terjadinya peningkatan usaha nafas oleh otot pernafasan yang sudah lemah melawan saluran nafas yang sudah tertutup. Tanda dari kelemahan bulbar adalah disfagia, regurgitasi nasal, suara dengan kualitas hidung, suara pelo, kelemahan rahang (menutup rahang lebih lemah dari membuka rahang), paresis bifasial, dan kelemahan lidah.6,8 Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan adalah sebagai berikut: 1.

Pemeriksaan Laboratorium

2. Antibodi reseptor anti-asetilkolin

Hasil dari pemeriksaan ini dapat digunakan untuk mendiagnosis suatu miastenia gravis, di mana terdapat hasil yang postitif pada 74% pasien. Sekitar 80% penderita miastenia gravis generalisata dan 50% penderita dengan miastenia okular murni menunjukkan hasil tes anti-asetilkolin reseptor antibodi yang positif. Titer antibodi lebih tinggi pada penderita miastenia gravis dalam kondisi yang parah, walaupun titer tersebut tidak dapat digunakan untuk memprediksikan derajat penyakit miastenia gravis.11 3. Antibodi anti striated muscle (anti-SM)

Merupakan salah satu tes yang penting pada penderita miastenia gravis. Tes ini menunjukkan hasil positif pada sekitar 84% pasien yang menderita thymoma dalam usia kurang dari 40 tahun. Pada pasien tanpa thymoma dengan usia lebih dari 40 tahun, antibodi anti-SM dapat menunjukkan hasil positif.11 4. Antibodi anti-muscle-specific kinase (MuSK)

Hampir 50% penderita miastenia gravis yang menunjukkan hasil antibodi anti-AChR Ab negatif (miastenia gravis seronegarif), menunjukkan hasil yang positif untuk antibodi anti-MuSK.11 5. Antibodi antistriational 7

Dalam serum beberapa pasien dengan miastenia gravis menunjukkan adanya antibodi yang berikatan dalam pola cross-striational pada otot rangka dan otot jantung penderita. Antibodi ini bereaksi dengan epitop pada reseptor protein titin dan ryanodine (RyR). Antibodi ini selalu dikaitkan pada pasien thymoma usia muda dengan miastenia gravis. Terdeteksinya titin/RyR antibody merupakan suatu kecurigaaan yang kuat akan adanya thymoma pada pasien muda dengan miastenia gravis.11 1.

Elektrodiagnostik

6. Repetitive Nerve Stimulation (RNS)

Pada penderita miastenia gravis terdapat penurunan jumlah reseptor asetilkolin, sehingga pada RNS tidak terdapat adanya suatu potensial aksi.12 7. Single-fiber Electromyography (SFEMG)

Metode ini menggunakan jarum single-fiber yang memiliki permukaan kecil untuk merekam serat otot penderita. SFEMG dapat mendeteksi suatu jitter (variabilitas pada interval interpotensial di antara 2 atau lebih serat otot tunggal pada motor unit yang sama) dan densitas fiber (jumlah potensial aksi dari serat otot tunggal yang dapat direkam oleh jarum perekam). SFEMG mendeteksi adanya defek transmisi pada fiber neuromuskular berupa peningkatan jitter dan densitas fiber yang normal.12

DIAGNOSIS Pemeriksaan fisik yang cermat harus dilakukan untuk menegakkan diagnosis suatu krisis miastenia. Pada krisis miastenia akan terjadi kelemahan pada otot-otot pernapasan sehingga dapat menyebabkan gagal napas akut, di mana hal ini merupakan suatu keadaan gawat darurat. Kelemahan otot-otot interkostal serta diafragma dapat menyebabkan retensi karbondioksida sehingga akan berakibat terjadinya hipoventilasi. Kelemahan otot-otot faring dapat menyebabkan kolapsnya saluran napas atas. Biasanya kelemahan otot-otot ekstraokular terjadi secara asimetris. Kelemahan seringkali mempengaruhi lebih dari satu otot ekstraokular, dan tidak hanya terbatas pada otot yang diinervasi oleh satu nervus kranialis. Hal ini merupakan tanda yang sangat penting untuk mendiagnosis suatu miastenia gravis. Kelemahan pada muskulus rektus lateralis dan medialis akan menyebabkan terjadinya suatu pseudointernuclear ophthalmoplegia, yang ditandai dengan terbatasnya kemampuan adduksi salah satu mata yang disertai nistagmus pada mata yang melakukan abduksi.12,3,14 8

Untuk penegakan diagnosis krisis miastenia, dapat dilakukan pemeriksaan sebagai berikut: 1. Penderita ditugaskan untuk menghitung dengan suara yang keras. Lama kelamaan akan terdengar bahwa suaranya bertambah lemah dan menjadi kurang terang. Penderita menjadi anartris dan afonis.15 2. Penderita ditugaskan untuk mengedipkan matanya secara terus-menerus. Lama kelamaan akan timbul ptosis. Setelah suara penderita menjadi parau atau tampak ada ptosis, maka penderita disuruh beristirahat. Kemudian tampak bahwa suaranya akan kembali baik dan ptosis juga tidak tampak lagi.15 Untuk memastikan diagnosis miastenia gravis, dapat dilakukan beberapa tes antara lain: 1. Uji Tensilon (edrophonium chloride) Untuk uji tensilon, disuntikkan 2 mg tensilon secara intravena, bila tidak terdapat reaksi maka disuntikkan lagi sebanyak 8 mg tensilon secara intravena. Segera sesudah tensilon disuntikkan hendaknya diperhatikan otot-otot yang lemah seperti misalnya kelopak mata yang memperlihatkan ptosis. Bila kelemahan itu benar disebabkan oleh miastenia gravis, maka ptosis itu akan segera lenyap. Pada uji ini kelopak mata yang lemah harus diperhatikan dengan sangat seksama, karena efektivitas tensilon sangat singkat.13 2. Uji Prostigmin (neostigmin) Pada tes ini, penderita disuntikkan 3 cc atau 1,5 mg prostigmin methylsulfat secara intramuskular (bila perlu, diberikan pula atropin ¼ atau ½ mg). Bila kelemahan itu benar disebabkan oleh miastenia gravis maka gejala-gejala seperti misalnya ptosis, strabismus atau kelemahan lain tidak lama kemudian akan lenyap.13 3. Uji Kinin Penderita diberikan 3 tablet kinin masing-masing 200 mg. Tiga jam kemudian diberikan 3 tablet lagi (masing-masing 200 mg per tablet). Bila kelemahan itu benar disebabkan oleh miastenia gravis, maka gejala seperti ptosis, strabismus, dan lainlain akan bertambah berat. Untuk uji ini, sebaiknya disiapkan juga injeksi prostigmin, agar gejala-gejala miastenik tidak bertambah berat.13 TATALAKSANA 9

Manajemen Respirasi pada Krisis Miastenik 1.

Intubasi dan Ventilasi Mekanik

Dua per tiga sampai 90% penderita krisis miastenik memerlukan intubasi dan ventilasi mekanik. Lebih dari 20% pasien memerlukan intubasi selama evaluasi di unit gawat darurat, dan hampir 60% diintubasi setelah pasien dirawat di ruang perawatan intensif. Ketika diintubasi, pernapasan pasien sebaiknya berada di bawah bantuan ventilator dengan pengaturan volume tidal 8-10 cc/kg BB ideal dan tekanan 8-15 cmH2O untuk mencegah atelektasis dan meminimalisasi beban pernapasan.5,16 Penghentian

penggunaan

ventilator

harus

diinisiasi

setelah

pasien

menunjukkan perbaikan klinis, biasanya pada kapasitas vital yang lebih dari 15mL/kg. Perbaikan pada kekuatan fleksor leher dan otot tambahan lain biasanya dihubungkan dengan perbaikan kekuatan otot respirasi dan bulbar, dan berguna sebagai penilaian terhadap perbaikan klinis. Ventilator pasien sebaiknya ditransisi ke mode pernapasan spontan (misalnya ventilasi dengan bantuan tekanan), di mana pasienlah yang menginisiasi pernapasan. Bantuan pernapasan tersebut dapat dikurangi secara bertahap hingga mencapai pengaturan minimal.16 Masih tidak jelas kapan sebaiknya pasien diekstubasi setelah mengalami krisis miastenik. Terdapat 3 faktor risiko independen yang memperpanjang masa intubasi (> 14 hari): umur>50 tahun, kapasitas vital puncak 100 nmol/L, kehilangan darah>1L pada masa intraoperasi.7 PROGNOSIS Walaupun tidak ada pengobatan yang memberikan kesembuhan total untuk kasus miastenia gravis, obat-obatan yang telah berkembang memberikan prognosis yang lebih baik sehingga penderita dapat mnjalani hidup yang relative mendekati normal. Tanpa pengobatan medis, angka kematian mencapai 25-31%; dengan pengobatan medis angka kematian hanya 3-4%. Sekitar33% penderita mengalami remisi spontan dimana semua gejala hilang secara permanen. Secara umum, hasil pengobatam tergantung pada seberapa cepatkah progresi penyakit dan keefektifan pengobatan. Sekitar 46% penderita miastenia gravis mengalami gagal nafas, komplikasi yang mengancam nyawa dari krisis miastenik, pneumonia dan atelektasis. Prosedur timektomi dihubungkan dengan tercapainya remisi pada 85% kasus dan 35% pasien mengalami remisi komplit.7

13

DAFTAR PUSTAKA Zulkarnain N. Asuhan Keperawatan pada Pasien dengan Miastenia Gravis. DSI UNAIR 2011. [cited: March 24th, 2012]. Available from: http://nuzululfkp09.web.unair.ac.id/artikel_detail-35345-Kep%20Uncategorized-Askep%20 Mistania%20Gravis.html. 2. Engel AG. Myasthenia Gravis and Myasthenic Syndromes. Ann Neurol. 1985;6:519-534. 1.

Hudak CM, Gallo BM. Keperawatan Kritis, Pendekatan Holistik. Edisi VI. Jakarta: EGC; 1996. 3.

Lewis RA, Selwa JF, Lisak RP. Myasthenia Gravis: Immunological Mechanisms and Immunotherapy. Ann Neurol. 1995;37(S1):S51-S62. 4.

Wendell LC, Levine JM. Myasthenic Crisis. The Neurohospitalist. 2011;1(1):16-22. 5.

Chauduri A, Behan PO. Myasthenic Crisis. QJM. 2009;102:97-107.

6.

Howard JF. Myasthenia Gravis, a Summary. NINDS 2011. [cited: March 22 , 2012]. Available from: http://www.ninds.nih.gov/disorders/myasthenia_ gravis/ detail_myasthenia_gravis.htm 7.

nd

Lombardo MC. Penyakit Degeneratif dan Gangguan Lain Pada Sistem Saraf. In: Price SA, Wilson LM, (eds). Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. 4th ed. Jakarta: EGC; 1995. 8.

Putra SE. Miastenia Gravis. Jember: Program Studi Ilmu Keperawatan Universitas Jember; 2009. 9.

Sidharta P. Neurologi Klinis Dalam Praktek Umum. Jakarta: Dian Rakyat; 1999. 10.

Romi F, Aarli JA, Gilhus NE. Seronegative myasthenia gravis: disease severity and prognosis. European Journal of Neurology. 2005;12:413-418 11.

Romi F, Gilhus NE, Aarli JA. Myasthenia Gravis: Clinical, Immunological, and Therapeutic Advances. Acta Neurol Scand. 2005;111:134-141. 12.

Bianca MC, Milani M, Kaminski HJ. Myasthenia Gravis: Past, Present, and Future. The Journal of Clinical Investigation. 2006:116(11);2843-2854. 13.

Keesey JC. Clinical Evaluation and Management of Myasthenia Gravis. Muscle Nerve. 2004;29:484-505. 14. 15.

Ngoerah IGNG. Dasar-dasar Ilmu Penyakit Saraf. Surabaya: Airlanga

University Press; 1991.

14

16.

Goldenberg WD, Kulkarni R. Emergent Management of Myasthenia

Gravis. Medscape 2011. [cited: March 25th, 2012]. Available from: http://emedicine. medscape.com/article/793136-overview

15