Diabetes Mellitus Tipo II PDF

December 24, 2017 | Author: Wilder Bolaños | Category: Diabetes Mellitus Type 1, Diabetes Mellitus, Receptor (Biochemistry), Obesity, Diabetes Mellitus Type 2
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Descripción: desarrollo de diabetes mellitus...

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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD “DR. WILMAN RUÍZ VIGO” CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

FARMACOTERAPEUTICA DIABETES MELLITUS TIPO II INTEGRENTES Bolaños Vargas, Wilder Cabrera delgado susana Mendoza Fernández, Paquito Daniel Yopla Quispe, Marycruz Eliana L. Yopla Soto, Margarita

ASESOR Q.F. Nuñes Galves, Carlos Elias Cajamarca - Perú Setiembre - 2017

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

CAPITULO 1

EPIDEMIOLOGÍA.

1.1. A nivel Mundial. El número de adultos con diabetes se ha cuadruplicado en el mundo en menos de cuatro décadas a 422 millones, y la enfermedad se está convirtiendo en un gran problema en los países más pobres, es lo que reveló el estudio temático de la OMS publicado

el 7 de abril del 2016.

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1.2. A nivel Latinoamericano. En América del Norte y el Caribe hay 44.3 millones de habitantes con diabetes; en Sur y Centro América cerca de 30 millones de personas son afectadas por esta enfermedad.

1.3.A nivel Nacional. En Perú, la DM afecta al 7% de la población. La DM tipo 2 representa el 96.8 % de los casos, la DM tipo 1 tiene una incidencia de 0.4/100.000/año y la diabetes gestacional complicada el 16% de los embarazadas.

En el 2016, el 2,9% de la población de 15 y más años de edad fue diagnosticado con diabetes mellitus, manteniéndose en el mismo valor que el 2015. Siendo la población femenina la más afectada (3,2%) respecto a la masculina (2,7%). Asimismo, por región natural, en el 2016, el mayor porcentaje de personas con diabetes fueron las residentes de

Lima Metropolitana (4,6%) y en menor porcentaje las residentes de la Sierra (1,8%).

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El tratamiento médico se refiere al reporte de la experiencia de haber recibido medicamentos, para tratar la diabetes mellitus diagnosticada por un profesional de la salud. En el 2016, el 70,4% de las personas que refirieron haber sido diagnosticadas con diabetes recibieron o compraron los medicamentos con receta médica, al menos una vez, para controlar la enfermedad. Se advierte una reducción de 3,2 puntos porcentuales con respecto al 2015. Por región natural, en el 2016, las personas de 15 y más años de edad que accedieron a medicamentos para tratar la diabetes fue de 76,5% en el Resto Costa; en la Selva 70,7%; en Lima Metropolitana 70,0% y el menor porcentaje en la Sierra (63,2%).

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A nivel de región, en el 2016, los mayores porcentajes de personas de 15 y más años de edad diagnosticadas con diabetes y que accedieron a un tratamiento médico, residen en la Provincia Constitucional del Callao (20,6%), Provincia de Lima (20,4%), Piura (19,6%), Tumbes (19,5%), Loreto (19,4%), Ica (19,4%); y los menores porcentajes se ubican en Ucayali (11,0%), Madre de Dios (13,7%) y Huánuco (13,8%).

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1.4. A nivel Local. En el departamento de Cajamarca la Diabetes mellitus está ubicado en el puesto doce de las principales causas de mortalidad.

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CAPITULO II

ETIOLOGÍA 2.1. Genética No se han identificado los genes principales para esta enfermedad, pero hay pruebas científicas a favor de una fuerte predisposición genética, como la concordancia para presentarla en gemelos monocigóticos (30-90%), el aumento del riesgo en grupos familiares (2-4 veces más frecuente en familiares de primer grado) y las diferencias entre grupos étnicos. El estudio genético no sigue un patrón mendeliano definido. Muchos genes pueden estar involucrados. Recientemente se ha demostrado que una citocina de la familia del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-_), denominada TRAIL, puede desempeñar un papel patogénico importante en la resistencia insulínica (RI) y, en particular, en la lesión vascular que ocurre a lo largo de la historia natural de la enfermedad por actuar no sólo en la apoptosis y la regulación inmunitaria, sino también en la biología vascular. Restaurar la expresión de TRAIL podría mejorar la función vascular en la diabetes avanzada. a. Obesidad: La DM2 con mucha frecuencia cursa con obesidad o está asociada a otros factores que integran el SM, y los pacientes que no son obesos suelen tener una mayor proporción de grasa abdominal. La DM2 es la más común de las “malas compañías” de la obesidad por su frecuente asociación, muy superior a la que sería previsible, y ambas constituyen las “epidemias gemelas”. Desde un punto de vista práctico, la DM2 se asocia también a un conjunto heterogéneo de formas de DM con diversas alteraciones genéticas, metabólicas o FARMACIA Y BIOQUIMICA

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clínicas. Es útil diferenciarla en dos grandes grupos: DM2 asociada a la obesidad y DM2 no asociada a la obesidad. En todas las edades, el riesgo de tolerancia alterado a la glucosa o la DM2 aumenta con el incremento del peso. La obesidad actúa en parte induciendo la RI y la regresión de la obesidad, disminuye el riesgo de DM2 y, si el paciente es diabético, mejora su control.

b. Resistencia insulínica: La RI es la disminución de la capacidad de la insulina endógena y exógena para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos diana (hígado, tejido graso y músculo) en concentraciones que son eficaces en sujetos no diabéticos. Es un hecho constante en la DM2, puede estar presente durante años antes del inicio de la enfermedad y predice el inicio de la diabetes. La RI es fundamental para el desarrollo de la DM2, pero sin el fracaso de la secreción de insulina por las células ` no habrá diabetes establecida. Esta RI, compensada en una primera fase por un aumento de la secreción de insulina (hiperinsulinemia compensadora), la hiperglucemia por sí misma y la elevación de los ácidos grasos libres (AGL) (que inhiben a su vez la secreción de insulina y el paso de proinsulina a insulina), contribuyen al deterioro de las células ` y a la progresión de las manifestaciones vasculares de la enfermedad.

c. Fármacos  Antipsicóticos atípicos Algunos estudios sugieren que los pacientes con esquizofrenia presentan una prevalencia de DM superior a la de la población general, pero no se conoce bien la causa.

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Una revisión de 17 estudios sugiere que el tratamiento con olanzapina y clozapina se asocia con un mayor riesgo de desarrollar DM 2, en comparación con aquellos pacientes que no están tratados o reciben tratamientos con neurolépticos clásicos. 

Diuréticos y betabloqueantes

La Guía de Práctica Clínica de HTA del National Institute for Clinical Excellence (NICE) sugiere un mayor riesgo de desarrollar diabetes cuando se utiliza una combinación de betabloqueantes y diuréticos tiazídicos. 

Diuréticos y betabloqueantes

La Guía de Práctica Clínica de HTA del National Institute for Clinical Excellence (NICE) sugiere un mayor riesgo de desarrollar diabetes cuando se utiliza una combinación de betabloqueantes y diuréticos tiazídicos. Otros fármacos Otros fármacos implicados en el desarrollo de diabetes son: glucocorticoides, anticonceptivos

orales, ciclosporina,

ácido nicotínico,

antirretrovirales

inhibidores de la proteasa, hormonas agonistas de la gonadotropina, clonidina y pentamidina. d. Factores ambientales asociados 

Edad. La prevalencia de la DM2 aumenta significativamente con la edad, alcanzando el 10-15% en mayores de 65 años y el 20% en mayores de 75 años, y está en relación con la disminución progresiva de la sensibilidad a la insulina.

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ANALISIS DEL CASO

Paciente mujer de 61 años de edad, diabética tipo 2, hipertensa, que consulta por calambres y parestesias en ambas pantorrillas, manifestando en ocasiones, dolor quemante en igual topografía. No refiere alivio con el reposo y se ha intensificado en los últimos 4 meses. Datos (+) del examen físico: TA 135-95mm Hg. IMC 32. PC 118 cm. Hepatomegalia no dolorosa de 13 cm de altura percutoria. Piel seca y descamativa con intertrigo micótico en ambos pies, hiperqueratosis en base de hallux y talón bilateral, monofilamento (+) 2/6, índice tobillo-brazo 0,9 bilateral, apalestesia bilateral distal de ambos miembros inferiores. Laboratorio datos (+): glucemia ayuno 215 mg%, Hb A1c 8.6%, cl de creatinina 110 ml/min, proteinuria (+). Col total 220mg%, HDL col 35 mg%, TG 420mg%. Ecografía abdominal: Hígado graso. Riñones de tamaño, forma y ecorrespuesta normal. Tratamiento: Enalapril 20 mg/día + CDF (glimepirida 2mg+ metformina 850mg) 2 veces /día+ atorvastatina 20 mg/día

CALAMBRES Y PARESTESIAS EN AMBAS PANTORRILLAS El adormecimiento usualmente surge debido a daño o enfermedad de los nervios. El adormecimiento con frecuencia se asocia con o es precedido por sensaciones anormales parecidas al dolor que son descritas frecuentemente como sensación de alfileres y agujas, pinchazos o ardor; estas reciben el nombre de parestesias. El adormecimiento es una

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pérdida de sensación mientras que la parálisis usualmente involucra la pérdida de la capacidad de mover el área y la pérdida de las sensaciones. El término "adormecimiento" también es usado algunas veces para referirse a adormecimiento o desprendimiento emocional. Cualquier síntoma de adormecimiento o sensación anormal debe ser consultado inmediatamente con el médico. Por lo general, los calambres en las piernas son más frecuentes durante la noche, principalmente en los dos extremos del descanso, ya sea justo cuando está entrando en las primeras etapas del sueño como cuando apenas se despierta. Si bien no hay una única causa, la mayoría de ellas son adjudicadas a los malos hábitos de alimentación y el hecho de llevar una vida sedentaria. EXAMENES FISICOS: HIPERTENSION ARTERIAL La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad crónica caracterizada por un incremento continuo de las cifras de presión sanguínea en las arterial. Aunque no hay un umbral estricto que permita definir el límite entre el riesgo y la seguridad, de acuerdo con consensos internacionales, una presión sistólica sostenida por encima de 139 mm Hg o una presión diastólica sostenida mayor de 89 mm Hg, están asociadas con un aumento medible del riesgo cardiovascular y por tanto, se considera como una hipertensión clínicamente significativa.

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GRADO DE OBECIDAD: El IMC o bien, Índice de Masa Corporal, te dice si eres obeso o no. Te asustas con un número y a veces no tienes ni idea de qué se trate o si es bueno o malo tal o cual “calificación”. El índice de masa corporal es sencillamente un número que indica la relación entre tu altura y tu peso. Ese resultado nos ayuda a establecer tu nivel de riesgo a padecer enfermedades relacionadas principalmente con un exceso de grasa: enfermedades del corazón, presión alta, diabetes mellitus tipo 2, problemas para respirar, algunos tipos de cáncer, entre otros. Entonces, si tu IMC es de 30.4 significa que estás clasificado con obesidad grado I en un riesgo moderado de tener las enfermedades que mencioné al inicio. A más peso, mayor riesgo, ¿por qué? porque la altura no la vamos a modificar, pero el peso si puede ser muy variable. HEPATOMEGALIA NO DOLOROSA DE 13 CM DE ALTURA PERCUTORIA:

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II El término hepatomegalia se emplea para definir un aumento del tamaño del hígado por encima del valor aceptado como normal para la edad (Tabla 1). En general, se considera patológica la palpación del borde inferior hepático más de 3,5 cm por debajo del reborde costal derecho en recién nacidos y lactantes y por encima de 2 cm en niños mayores. El tamaño se delimita midiendo la distancia entre el borde superior, determinado por percusión, y el inferior, determinado por palpación, debajo del reborde costal derecho en la línea media clavicular. Hay que saber distinguir aquellas situaciones clínicas que pueden condicionar la palpación de una “falsa hepatomegalia” • Anomalías morfológicas de la caja torácica: pectus excavatum, tórax estrecho por constitución asténica. • Procesos respiratorios que cursan con descenso del diafragma: broncoespasmo, neumotórax. • Variante normal del lóbulo hepático derecho: “Lóbulo de Riedel”. • Masas abdominales: quiste de colédoco, masa retroperitoneal, abscesos perihepáticos, vesícula biliar distendida.

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PIEL SECA Y DESCAMATIVA CON INTERTRIGO MICÓTICO EN AMBOS PIES: Es una enfermedad que proviene de una infección en la piel. Ésta se desarrolla mediante la transpiración y los roces, en cuyo proceso los hongos buscan los pliegues de la piel para anidarse, principalmente en las axilas, la ingle, debajo de los senos y entre los dedos. Síntomas del intertrigo http://www.hongosenlapiel.com/intertrigo/



Esta condición puede causar:



Erupción de color marrón rojizo o rojo



Rash o picazón en la piel



Mal olor



Piel crujiente o agrietada

HIPERQUERATOSIS EN BASE DE HALLUX Y TALÓN BILATERAL:

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La hiperqueratosis es un trastorno caracterizado por el engrosamiento de la capa externa de la piel, que está compuesta de queratina, una fuerte proteína protectora. Puede ser causado por fricción,

conllevando

la

aparición

de callos,

callosidades, inflamación crónica, eccema o trastornos genéticos como la ictiosis ligada al cromosoma X o ictiosis (piel extremadamente seca). Estas son como resultado de una sobrecarga continuada y estas pueden ser puntuales o generalizadas. Las puntuales se presentan en alguna de las cabezas metatarsales, por dos patologías frecuentes, un metatarsiano largo o plantar flexionado, consecutivo también a un dedo https://es.wikipedia.org/wiki/Hiperqueratosis en garra. Y la generalizada fundamentalmente en las cabezas metatarsales centrales, por patología asociada como un Hallux Valgus (juanete) o un pie cavo. MONOFILAMENTO (+) 2/6: En tres estudios prospectivos, el monofilamento identificó a pacientes con alto riesgo de ulceración, con una sensibilidad de 66% a 91% y una especificidad de 34% a 86%, un valor predictivo positivo de 18% a 39% y un valor predictivo negativo de 94% a 95% para predecir la evolución a úlcera. Estudios de pruebas diagnósticas II El test se realiza con el monofilamento 5,07 SWM (10 g) presionando en cuatro puntos plantares de cada pie: primer dedo (falange distal), y base del primer, tercer y quinto metatarsiano. El test se considera positivo cuando al menos hay un punto insensible. El monofilamento no se puede utilizar en más de 10 pacientes sin un periodo de recuperación de 24 h. FARMACIA Y BIOQUIMICA

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ÍNDICE TOBILLO-BRAZO 0,9 BILATERAL, APALESTESIA BILATERAL DISTAL DE AMBOS MIEMBROS INFERIORES. Índice Tobillo-Brazo: el índice Tobillo-Brazo es el resultado de dividir la Presión Arterial Sistólica (PAS) de cada tobillo entre el valor de la Presión Arterial Sistólica más alta de cualquiera de las arterias braquiales. En nuestro medio la prueba suele realizarse mediante el uso de Doppler o un esfigmomanó- metro. Se considera una actuación apta tanto para pacientes sintomáticos como asintomáticos ÍNDICE TOBILLO BRAZO: 

0,9-1,4 Normal 0,7-0,9 Enfermedad arterial obstructiva periférica leve.



0,5-0,7 Enfermedad arterial obstructiva periférica moderada.



1,4 Calcificación arterial, indica alto riesgo cardiovascular MedPub

Journals.

http://www.archivosdemedicina.com/medicina-de-familia/gua-de-prctica-clnica-en-el-pie-

diabtico.pdf

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Un pie diabético es un pie con heridas o úlceras en una persona que padece de diabetes. El pie diabético se produce debido a la disfunción de los nervios periféricos en estos pacientes. En España la diabetes mellitus afecta a más del 13% de la población adulta mayor de 18 años y su prevalencia sigue aumentando año tras año. Enfermería es la encargada de realizar las curas a dichos pacientes. Este trabajo trata sobre una revisión bibliográfica sobre el pie diabético, en qué consiste,

los

cuidados

que

requiere,

su

tratamiento y su relación con la labor actual de enfermería en dicho campo. Neuropatía autonómica Disestesias El pie pierde su humedad natural y se predispone a fisuras e infecciones 

Disminución en la sudoración



Disminución en la función de las glándulas sebáceas

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GLUCEMIA AYUNO 215 MG%:

Fuente: AACE (American Association Of Endocrinologist), ADA (American Diabetes Associaton)Revista para médicos de Puerto Rico 2015. http://www.galenusrevista.com/Nuevas-guias-para-el-diagnostico.html

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FUENTE: http://es.Medindia.Net/patients/calculators/bloodsugar_chart.Asp

Hb A1c 8.6%:

Hay estudios, como el DCCT y el UKPDS, que establecen que con una hemoglobina glucosilada menor del 7%, se reduce considerablemente el riesgo de padecer enfermedades micro y macro vasculares.

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II Fuente: Instituto Mexicano de Diabetes, A.C. Modelo de Atención y Educación en Diabetes. IMD. Dinponible en:http://www.imd.org.mx/estudios.htm

CL DE CREATININA 110 ML/MIN:

Fuente:http://www.onmeda.es/exploracion_tratamiento/valores_rinones-valores-normales-4446-5.html

PROTEINURIA (+). Hay diferentes opciones para determinar o cuantificar la presencia de proteínas en la orina. El "dipstick" tiene la ventaja de ser un método rápido y barato, sin embargo, ofrece muchos falsos positivos. Se basa en un método colorimétrico y da los resultados en rangos: negativo (0-10 mg/dL), trazas (10-20 mg/dL), FARMACIA Y BIOQUIMICA

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+(30 mg/dL), ++(100 mg/ dL), +++(300 mg/dL)y ++++(1000 mg/dL). Es bastante sensible para la albúmina, pero no detecta proteínas pequeñas como las macro y micro globulinas ni las proteínas Bence Jones

COL TOTAL 220MG%, HDL COL 35 MG%, TG 420MG%.

https://tuchequeo.com/perfil-lipidico-valores-normales-de-lipidos-en-sangre/.

- http://www.revespcardiol.org/es/comentarios-guia-esc-eas-2016-sobre/articulo/90460567

HÍGADO GRASO:

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Se le conoce como “esteatosis hepática”. Debemos decir, en primer lugar, que es una enfermedad benigna; no obstante, de no tratarse adecuadamente, puede derivar en dolencias más serias a largo plazo. Lo que ocurre, a grandes rasgos, es que en nuestro hígado se almacenan los ácidos grasos y los triglicéridos, que hacen que este órgano, vital para nuestro organismo, se enferme. “Se colapsa”, por así decirlo, de modo que ya no realiza sus funciones de metabolización y depuración de sustancias tóxicas con la misma eficacia que antes. Debes saber también que cuando hay un exceso de grasa en el hígado, este sufre pequeñas heridas constantes que intenta reparar. Aparecen cicatrices, pequeñas lesiones permanentes que se conocen también como “cirrosis”. Es importante tenerlo en cuenta.

¿Qué produce el hígado graso? Mucha gente asocia de inmediato el hígado graso a problemas con el alcohol o a hábitos de vida algo nocivos. No es del todo cierto. Existen más factores que pueden provocarlo, de ahí que valga la pena tenerlos en cuenta: Problemas de sobrepeso u obesidad.

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Trastornos metabólicos heredados. A partir de los 50 años, el riesgo de padecer un exceso de grasa en el hígado es más probable, todo ello debido a una mala alimentación mantenida durante todo ese tiempo. El abuso continuado de determinados medicamentos también puede originar este problema. ¿Un ejemplo? Los antiinflamatorios, los analgésicos, la aspirina, el tamoxifeno e, incluso, los esteroides. Debemos tener también mucho cuidado con los triglicéridos. De no tratar adecuadamente el colesterol malo, a largo plazo, puede aparecer un exceso de grasa en el hígado. La diabetes tipo 2 también suele ser una causa que debemos tener en cuenta.

OBJETIVOS TERAPEUTICOS: 

Disminuir gradualmente los niveles normales de la glucosa en la paciente



Lograr que el paciente tenga un estado nutricional normal con un peso razonable y adecuado



Contribuir en mejorar su calidad de vida, con un cambio de estilo de vida.



Prevenir y disminuir la progresión de las complicaciones crónicas de la diabetes.



Disminuir gradualmente la presión arterial hasta obtener los valores ideales



Contribuir en mejorar su calidad de vida



Reducir la morbimortalidad en la población

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CAPITULO

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FISIOPATOLOIA INTRODUCCION La diabetes mellitus pertenece a un grupo de enfermedades metabólicas y es consecuencia de la deficiencia en el efecto de la insulina, causada por una alteración en la función endocrina del páncreas o por la alteración en los tejidos efectores, que pierden su sensibilidad a la insulina.1 Los islotes pancreáticos están constituidos por cuatro tipos celulares: células β, α, δ y PP o F, las cuales sintetizan y liberan hormonas como insulina, glucagón, somatostatina y el polipéptido pancreático, respectivamente. Durante la diabetes mellitus, la glucemia se eleva a valores anormales hasta alcanzar concentraciones nocivas para los sistemas fisiológicos, provocando daño en el tejido nervioso (neuropatías), alteraciones en la retina (retinopatía), el riñón (nefropatía) y en prácticamente el organismo completo, con un pronóstico letal si no se controla.2 La diabetes mellitus representa un grave problema de salud pública. Su incidencia oscila entre el 1-2% de la población mundial. El tipo más frecuente es la diabetes no insulinodependiente (DMNID), o tipo 2. Según el INEGI, en el 2010 fue la segunda causa de muerte en mujeres y varones en México: en ese año se registraron 592,018 defunciones, cuyas principales causas fueron las enfermedades del corazón, la diabetes mellitus y los tumores malignos. La mortalidad es más prevalente en mujeres que en hombres. La Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) 2012 muestra que se incrementó la prevalencia de diabetes hasta en 9.1% en la población mexicana, principalmente en mujeres con más de 40 años. El estudio de esta enfermedad se ha convertido en una prioridad, dadas su prevalencia y complejidad. En esta revisión se estudian algunos mecanismos que se alteran durante la diabetes, como la secreción de

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insulina y la señalización del receptor para insulina, además de aquéllos que participan en la pérdida de la integridad de las células β pancreáticas. Los nuevos hallazgos en relación con la muerte de las células β han permitido explorar el diseño de nuevas estrategias para determinar el pronóstico de la enfermedad, así como el diseño de nuevas terapias para impedir la muerte de las células β y, posiblemente, la terapia celular para suplantar y revertir el proceso patológico.

Liberación y acción de la insulina La liberación de insulina es un proceso indispensable en la homeostasis del cuerpo como respuesta al aporte energético del consumo de alimentos. Su liberación es inducida principalmente en respuesta al incremento de glucemia, pero al mismo tiempo es regulada por

diversas

sustancias

(nutrimentos,

hormonas

gastrointestinales,

hormonas

pancreáticas, neurotransmisores del sistema nervioso autónomo, entre otras). La glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos favorecen la secreción de insulina, al igual que la activación del receptor β2-adrenérgico y la estimulación del nervio vago, mientras que los receptores 2-adrenérgicos inhiben la liberación de insulina. La despolarización de la célula β provoca la liberación de insulina; el proceso inicia con el aumento de la concentración plasmática de carbohidratos: la fructosa y la glucosa ingresan en la célula β a través del transporte facilitado mediado por el transportador de glucosa 2 (GLUT2). El GLUT2 es un transportador de glucosa con baja afinidad, se expresa en el hígado, riñón, células β del páncreas y en la membrana basolateral de las células epiteliales del intestino delgado. El GLUT2 participa en la regulación de la secreción de insulina: sólo permite el transporte de glucosa cuando la concentración plasmática alcanza el umbral de afinidad como sustrato de GLUT2 (>70mg/dL), y en respuesta conduce a la liberación de la cantidad requerida de insulina para mantener la concentración de glucosa. Después de la ingesta de alimento, el hígado, FARMACIA Y BIOQUIMICA

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por su parte, es capaz de incorporar la glucosa a través del GLUT2 para convertirla rápidamente en glucógeno (polímero de carbohidratos como almacén de los mismos). De forma inversa, durante el período postprandial tardío (período comprendido entre 6 y 8 horas de ayuno), el glucógeno sufre degradación para generar moléculas de glucosa, que salen de la célula hepática a la circulación sistémica, preservando de esta manera la glucemia en valores fisiológicos; por lo anterior, el GLUT2 es un transportador bidireccional que puede transportar glucosa desde la sangre al tejido o desde el tejido hacia la sangre, según se requiera. El GLUT2 tiene también la capacidad de transportar fructosa, por la presencia de un segmento existente en GLUT5 (transportador de fructosa clásico), y sustituye el presente en GLUT de alta afinidad por la glucosa, como el GLUT1. El GLUT5 es un transportador específico para fructosa que se expresa fundamentalmente en las células del ribete en cepillo del intestino delgado, donde modula la absorción de fructosa desde el lumen a la célula epitelial intestinal, y no reconoce a la glucosa. Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana y col. Fisiopatología de la diabetes y los mecanismos de muerte de las células β pancreáticas 100 www.medigraphic.org.mx Tras el ingreso de la glucosa (o fructosa) al interior de la célula β mediante el GLUT2, el carbohidrato es fosforilado (glucosa-6-fosfato, G- 6-P) por la glucocinasa; este proceso determina la velocidad de glucólisis y de los subsecuentes procesos oxidativos que culminan con el incremento en la relación ATP/ADP del citosol. Finalmente, la despolarización de la célula ocurre a causa del cierre de los canales de K+ sensibles a ATP (KATP), incrementando el potencial de membrana hasta alcanzar la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje tipo L. La entrada de Ca2+ citosólico induce la fusión de la vesícula exocítica que contiene insulina con la membrana plasmática.3,10,11 El canal KATP es un octámero compuesto de cuatro subunidades Kir 6.2 y cuatro SUR1; ambos tipos de subunidades tienen dominios de unión a nucleótidos. La subunidad Kir

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6.2 se encarga de la respuesta inhibidora inducida por la unión con ATP. La subunidad SUR1 tiene sitios de unión para el ADP y el diazóxido (que favorecen la apertura del conducto), así como para las sulfonilureas y meglitinida (ambas inhiben la apertura conducto); por lo tanto, algunas mutaciones en las subunidades alteran la liberación de insulina. Las proteí- nas cinasa C y A (PKC y PKA, respectivamente) participan en la fosforilación de proteínas que promueven la exocitosis de insulina; además, pueden fosforilar al canal KATP, facilitando su cierre.

Transducción de señales del receptor a insulina La insulina es un miembro de la familia de péptidos denominada «factores de crecimiento insulinoides» (IGF). El IGF-1 o somatomedina es un mediador de la hormona del crecimiento; los receptores de insulina y de IGF-1 tienen una relación tan estrecha que la insulina puede unirse con baja afinidad al receptor de IGF-1 y viceversa.14 El receptor de insulina está presente en todas las células de los mamíferos, tiene actividad tirosinacinasa intrínseca y está conformado por dos subunidades α y dos β. Las subunidades α son extracelulares y tienen el sitio de unión a ligando, mientras que las subunidades β son hidrofóbicas y atraviesan la membrana, tienen un dominio con varios residuos de tirosina, un dominio tirosinacinasa y un sitio de unión a ATP. Cuando se une la insulina al receptor, la subunidad α influye en la β para accionar la tirosinacinasa, se autofosforila en residuos de tirosina, y esto inicia la actividad de cinasa contra otras proteínas como los sustratos del receptor de insulina (IRS-1 a 4), que junto con la proteína Shc participan como proteínas de andamiaje para otras. El receptor de insulina se internaliza inmediatamente después de la unión con insulina, lo que puede llevar a su degradación o reciclaje. La actividad de la tirosinacinasa disminuye por el AMPc o la

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fosforilación de residuos de serina/ treonina en la subunidad β; con frecuencia, la PKC y la PKA fosforilan los residuos serina/treonina del receptor para fi nalizar la señalización, pero esta modifi cación postraduccional puede producir insulinorresistencia inducida por la secreción excesiva de catecolaminas en situaciones adversas;2 además, las diversas cinasas

serina/treonina

también

fosforilan

los

IRSs

como

mecanismo

de

retroalimentación negativa del receptor a insulina. La mutación en el sitio del ATP o el reemplazo de los residuos de tirosina en el receptor de insulina produce su desensibilización a pesar de la unión de la insulina. Existen dos isoformas del receptor para insulina producto del procesamiento alternativo del RNAm, el IR-A y B. En el músculo y páncreas se expresa principalmente el receptor IR-A y es colocalizado con el IRS-1, mientras que en el hígado, el tejido adiposo blanco y pardo, y en los riñones se expresa el IR-B junto con el IRS-3. La vía transduccional de cada receptor lleva a dos señales distintas, el IR-A señaliza fundamentalmente vías antiapoptóticas, mientras que el IR-B señaliza la diferenciación celular. El efecto de la insulina sobre las células β promueve la supervivencia para mantener la función e integridad de las mismas. Los IRS son moléculas que participan en la señalización de insulina para el crecimiento, supervivencia y metabolismo. El IRS-1 y -2 inducen la translocación de GLUT1 y GLUT4 a la membrana celular; el IRS-3 y -4 actúan de manera negativa en la señalización del receptor IGF-1 por supresión del IRS-1 y -2. Estudios sugieren que el IRS-1 incrementa la secreción de insulina inducida por glucosa y sulfonilureas en las células β. 20 Los IRS pueden activar a la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K), enzima que fosforila fosfatidilinositol-4,5- bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol- 3,4,5-trifosfato (PIP3) como segundo mensajero para activar diferentes proteínas como la proteína cinasa B (PKB/Akt), la cual, dentro de sus funciones, activa factores de transcripción,15 activa la sintasa de glucógeno y participa en la antilipólisis; la PKB participa en la translocación

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de GLUT4 Revista de Endocrinología y Nutrición Un polimorfi smo en el IRS-1 de humano se asocia con la resistencia a la insulina y el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 a través de la inhibición del sitio tirosinacinasa.

Clasificación y epidemiología de las hiperglucemias Las hiperglucemias se clasifican principalmente en diabetes tipo 1, tipo 2, hiperglucemias asociadas a mutaciones y algunas hiperglucemias producto de circunstancias traumáticas o secundarias a otras enfermedades. En el cuadro I se enlistan algunas hiperglucemias y su clasificación desde el punto de vista de su etiología.

Fisiopatología y aspectos moleculares de la diabetes tipo 1 La diabetes tipo 1, también conocida como diabetes insulinodependiente, inicia comúnmente desde la infancia y se considera una enfermedad inflamatoria crónica causada por la destrucción específica de las células β en los islotes de Langerhans del páncreas. Como se mencionó anteriormente, estas células tienen como función primordial la secreción de insulina en respuesta al incremento en la glucemia. Existen distintas causas por las cuales puede ocurrir la destrucción de los islotes: virus, agentes químicos, autoinmunidad cruzada o, incluso, una predisposición génica. Durante la etapa previa al inicio de la diabetes tipo 1, en el 80% de los individuos se detectan anticuerpos contra antígenos citoplasmáticos o membranales de las células β pancreáticas como la descarboxilasa del ácido glutámico 65 y 67 (GAD65 y 67), la proteína de choque térmico 65 (Hsp-65), y contra insulina.15 Sin embargo, la mayor susceptibilidad para desarrollar diabetes tipo 1 se encuentra en los genes del antígeno leucocitario humano (HLA clase

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II) del cromosoma 6, que contribuyen con el 50% del riesgo, y son asociados algunos polimorfi smos genéticos en los sitios de unión del péptido. Mediante la identificación de estos anticuerpos en personas sanas, se establece el riesgo de desarrollar la enfermedad; por ejemplo, la presencia de anticuerpos contra insulina confiere un riesgo pequeño, mientras que la combinación de anticuerpos contra células de los islotes y contra GAD o contra insulina representa un riesgo alto para desarrollar diabetes tipo 1.

Fisiopatología de la diabetes tipo 2 La obesidad mórbida se asocia con el desarrollo de diferentes enfermedades, entre las que destacan la diabetes y la hipertensión. La obesidad es una consecuencia de la ingesta continua y desregulada de alimento rico en contenido energético que no es aprovechado como consecuencia de una baja actividad metabólica y/o sedentarismo, por lo tanto, se almacena y acumula en tejido graso. Durante esta situación, el páncreas tiene una hiperactividad por la concentración alta y constante de glucosa en sangre, con una secreción de insulina elevada para conservar la glucemia en niveles normales. Las causas que desencadenan la diabetes tipo 2 se desconocen en el 70-85% de los pacientes; al parecer, influyen diversos factores como la herencia poligénica (en la que participa un número indeterminado de genes), junto con factores de riesgo que incluyen la obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial, historia familiar de diabetes, dieta rica en carbohidratos, factores hormonales y una vida sedentaria. Los pacientes presentan niveles elevados de glucosa y resistencia a la acción de la insulina en los tejidos periféricos. Del 80 al 90% de las personas tienen células β sanas con capacidad de adaptarse a altas demandas de insulina (obesidad, embarazo y cortisol) mediante el incremento en su función secretora y en la masa celular. Sin embargo, en el 10 al 20% de las personas se

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presenta una deficiencia de las células β en adaptarse, lo cual produce un agotamiento celular, con reducción en la liberación y almacenamiento de insulina. La diabetes tipo 2 se asocia con una falta de adaptación al incremento en la demanda de insulina, además de pérdida de la masa celular por la glucotoxicidad. Sin embargo, el receptor a insulina presenta alteraciones en su función. Cuando la insulina se une a su receptor en células del músculo, inicia las vías de señalización complejas que permiten la translocación del transportador GLUT4 localizado en vesículas hacia la membrana plasmática para llevar a cabo su función de transportar la glucosa de la sangre al interior de la célula. La señalización del receptor termina cuando es fosforilado en los residuos de serina/treonina en la región intracelular para su desensibilización, y finalmente esto permite la internalización del receptor. Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana y col. Fisiopatología de la diabetes y los mecanismos de muerte de las células β pancreáticas

Diabetes tipo MODY (maturity-onset diabetes of the young) y otras hiperglucemias La glucocinasa (hexocinasa IV) es una enzima que funciona como un sensor de glucosa y cataliza su fosforilación; se expresa en tejidos que regulan el metabolismo de la glucosa, como el hígado y páncreas. Las mutaciones en el gen de dicha enzima ocurren en cierto tipo de diabetes del adulto de inicio juvenil (maturity-onset diabetes of the young, MODY2), y llevan a una disminución en la capacidad de fosforilar la glucosa. Cuando las células β se someten a dosis altas de glucosa de manera crónica, disminuye la cantidad y la actividad de la glucocinasa; además, la glicación de factores de

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trascripción del gen de glucocinasa, reduce el ARNm y se revierte con aminoguanidina.30 En la diabetes gestacional, el aumento de estrógenos y progesterona produce hiperplasia de las células β del páncreas y, por consiguiente, se afecta el metabolismo de los carbohidratos, aumentando la secreción de insulina. Durante la segunda mitad del embarazo (a partir de las 24-28 semanas), el metabolismo de los carbohidratos se afecta al aumentar la producción de somatostatina coriónica humana placentaria, prolactina, cortisol y glucagón, lo que contribuye a una diminución de la tolerancia a la glucosa y a mayor resistencia a la insulina. También se ha determinado hipovitaminosis D; al administrar esta vitamina, la hiperglucemia gestacional disminuye de manera rápida y transitoria, quizá porque incrementa la sensibilidad a la glucosa. La defi - ciencia de vitamina D resulta en una resistencia a la insulina, incrementa la síntesis y secreción de insulina, quizá por la activación de canales de Ca2+ dependientes de voltaje mediante un mecanismo transduccional desconocido; cabe resaltar la presencia del receptor citosólico/nuclear de vitamina D en las células β. La entrada de Ca2+ facilita la exocitosis, así como la activación de endopeptidasas que convierten proinsulina en insulina. Los glucocorticoides como la dexametasona en exceso disminuyen el IRS-1 e incrementan el IRS-2; además, disminuyen la actividad de la PI3K y PKB en adipocitos. Las mismas alteraciones se presentan en hepatocitos infectados con el virus de la hepatitis C en la vía transduccional del receptor a insulina.En los pacientes diabéticos se detecta hipercortisolemia, que es una de las causas de la defi ciencia en la cicatrización de heridas, porque los glucocorticoides disminuyen la síntesis de colágeno tipo I y II. En algunos pacientes con diabetes tipo 2 se ha diagnosticado la enfermedad de Cushing, que consiste en un adenoma hipersecretor de la hormona corticotropina (ACTH) FARMACIA Y BIOQUIMICA

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en la glándula pituitaria, que provoca hipercortisolemia; la extracción del tumor por cirugía mejora la sensibilidad a la insulina, así como la tolerancia a la glucosa.

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Muerte de las células β-pancreáticas en la diabetes tipo 1 Los mecanismos de destrucción o muerte de las células β-pancreáticas son diversos, pero involucran una respuesta autoinmune mediada por anticuerpos específi cos contra proteínas de las células β, así como la actividad directa de células inmunes, como células T citotóxicas (CTc) y natural killer (NK). En el diagnóstico de diabetes tipo 1, los primeros anticuerpos detectados son contra insulina. Los autoanticuerpos pueden ser transferidos desde la madre diabética tipo 1 al feto durante el embarazo. Los anticuerpos contra insulina permanecen en el neonato por un año, y los dirigidos contra GAD (decarboxilasa del ácido glutámico), hasta más de 18 meses.22 Además, los anticuerpos contra la albúmina sérica bovina y la caseína producen una inmunidad cruzada con la insulina y las células β del páncreas; estudios muestran que el consumo de leche de vaca a temprana edad puede ser diabetogénica en niños con familiares con diabetes tipo 1. La destrucción de las células β se asocia principalmente con la activación de dos vías apoptóticas: la vía por la perforina-granzima y la vía del ligando Fas (FasL).Estos inductores apoptóticos son sintetizados en CTc y NK; la perforina, la granzima y algunas citocinas infl amatorias son liberadas sobre la superfi cie de la célula objetivo. Por otro lado, el FasL se localiza como una proteína integral en la membrana de la célula T y reconoce a

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un receptor de la muerte conocido como Fas o CD95, el cual se encuentra implicado en el desarrollo de diabetes tipo 1 y 2.35 Los ratones con una mutación en el gen del receptor Fas no desarrollan diabetes, y los anticuerpos ZB4 capaces de antagonizar a Fas muestran una protección de las células β. 23 El exceso crónico de glucosa exacerba el daño en el páncreas, produce toxicidad en las células β-pancreáticas (glucotoxicidad) e involucra la activación de la apoptosis por el receptor Fas a través del incremento en la producción de IL-1β. 23 La glucotoxicidad induce la producción de IL-1 β en la célula β y, en consecuencia, la sobreexpresión de Fas en la membrana. El incremento de la expresión de la proteína inhibitoria FLICE (FLIP) inhibe la apoptosis inducida por la activación del receptor Fas y por las citocinas mediante el bloqueo de la activación de la caspasa 8; por el contrario, la señalización del receptor Fas se dirige a la proliferación. Sin embargo, la excesiva estimulación con glucosa puede disminuir la expresión de FLIP, facilitando la vía de apoptosis.26 La expresión de Fas inducida por citocinas requiere la activación del factor nuclear κB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de manera normal unido a una proteína inhibidora de κB (IκB) y es activado por la fosforilación de IκB (por la cinasa IKK) y su posterior degradación en proteosoma. La glucosa, la IL-1β y el incremento de Ca2+ intracelular inducen la activación de NFκB; por lo tanto, el bloqueo de la vía de este factor de transcripción evita la apoptosis inducida por citocinas; por ejemplo, el bloqueo de la actividad de IKK por el salicilato de sodio (fármaco antiinfl amatorio no esteroideo) protege a las células β de apoptosis por glucosa e IL-1β, previene el incremento del receptor de prostaglandinas EP3, disminuye los niveles de AMPc y la producción de ON.23 La búsqueda de una estrategia efi caz de inmunomodulación es un reto actual. El bloqueo del FasL o del receptor Fas con anticuerpos puede ser un blanco terapéutico útil para evitar la apoptosis de las Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana y col. Fisiopatología de la diabetes y los mecanismos de muerte de las células β pancreáticas

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104 www.medigraphic.org.mx células β; sin embargo, la repercusión de los efectos adversos es desconocida.38 En cultivos celulares de los islotes, la glucotoxicidad puede revertirse con insulina o con los factores de crecimiento insulinoide (IGF-1 y IGF-2), que incrementan la supervivencia de las células β por activación de las proteínas ERK1/2, PI3K y mTOR vía IRS-2. La hiperglucemia produce la glicación de moléculas celulares, incrementa las especies reactivas del oxígeno y activa la familia de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPKs).39 En células epiteliales del intestino, los altos niveles de glucosa disminuyen los niveles de glutation, fomentando la generación de estrés oxidativo; sin embargo, puede ser revertido por el uso del antioxidante ácido α-lipoico y la inhibición de NFκB incrementa los niveles de glutation. También, el incremento de glucosa promueve la actividad de iNOS, mientras que la inhibición de NFκB evita el incremento de actividad de iNOS.40 La citocina proinfl amatoria TNF induce apoptosis de las células β, y su efecto se potencia por el IFNγ.

Muerte de las células β-pancreáticas en la diabetes tipo 2 La mayoría de los triglicéridos del cuerpo se encuentran en el tejido adiposo (>95%), y la lipólisis determina el suministro de ácidos grasos sistémicos; la insulina y las catecolaminas son los principales reguladores de este proceso. La insulina tiene un efecto antilipolítico, y durante la diabetes se pierde, incrementa la lipólisis e induce hipertrigliceridemia mediante la producción de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), proceso que contribuye a la aterogénesis. Las cadenas largas de ácidos grasos en el plasma normalmente son reguladas por la insulina, y durante la resistencia a la insulina, incrementan y producen toxicidad de células β (lipotoxicidad), que junto con la toxicidad de la glucosa dan el fenómeno diabético (glucolipotoxicidad). El tejido adiposo

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tiene la capacidad de liberar diversas proteínas diabetogénicas como el TNF, la IL-6, leptina, adipocitocinas, resistina y ácidos grasos libres, los cuales incrementan en la obesidad y pueden afectar a las células β, mientras que la adiponectina disminuye.43,44 La leptina es una hormona sintetizada en el tejido adiposo; actúa en el centro de saciedad localizado en el hipotálamo, donde disminuye el apetito al inducir la sensación de saciedad; durante la obesidad, el receptor para leptina en el sistema nervioso se desensibiliza, lo cual evita la saciedad y favorece el incremento gradual en la ingesta de alimento. Mientras tanto, en el páncreas la leptina puede inducir apoptosis en las células β porque inhibe la biosíntesis de insulina, incrementa reacciones in- flamatorias y produce estrés oxidativo. Durante la diabetes autoinmune, la administración de leptina acelera el proceso diabetogénico, fenómeno que relaciona a la obesidad con la diabetes. La resistina produce aumento de citocinas como la IL-6 y TNF al activar el NFκB, mientras que la adiponectina es antiinfl amatorio por supresión de fosforilación de IκB y, por lo tanto, inactivación de NFκB.23,26 En general, la pérdida en el equilibrio en la concentración local y sistémica de citocinas deletéreas y protectoras de la función de las células β culmina con la muerte celular.46 La lipólisis es el proceso en el que los triglicéridos son hidrolizados a mono- y diglicéridos intermedios hasta ácidos grasos y glicerol mediante la activación de la lipasa sensible a hormona (HSL). La insulina estimula la lipasa de lipoproteína (LPL), que se encarga de fraccionar en partículas a las lipoproteínas unidas a triglicérido para que, de esta manera, puedan incorporarse al tejido adiposo. Algunos ácidos grasos libres y lipoproteínas son proapoptóticos para la célula β, otros son protectores, de tal manera que la exposición prolongada –por ejemplo, de palmitato– parece ser altamente tóxica, mientras que el ácido graso monosaturado –como el oleato– protege a la célula β de apoptosis inducida por el palmitato y la glucosa.26 Las terapias modernas que se encuentran en investigación consideran el uso de células troncales o

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precursoras pancreáticas que puedan reprogramarse para la generación de células β funcionales con la capacidad de integrarse en el páncreas como una estrategia terapéutica en diabetes.

El Dr. Rizza, en su presentación en el congreso de la Asociacion Americana de Diabetes del 2010, discutió la importancia de la resistencia a la insulina en el hígado, concluyendo que la producción endógena hepática de glucosa es fundamental en la hiperglucemia tanto de ayunas como postprandial, a través de la neoglucogénesis y el aumento 20 de la glicogenólisis, ambos modulados por la produccion inapropiada de glucagón.

Daño de la célula beta Este proceso se asocia con una predisposición genética, de tal manera que no todos los individuos desarrollarán DM2, a pesar de presentar RI. El proceso del daño de la célula b

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

tiene relación con la producción de estrés oxidativo, derivado de la oxidación de la glucosa (glicogenólisis) y de la oxidación de los AGL (beta oxidación). Como se observa en la figura 3, el estrés oxidativo disminuye factores de transcripción (expresados en páncreas y duodeno, de donde deriva su nombre, PDX-1) que ayudan a la reparacion y regeneración de la célula b

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

CAPITULO V

REGULACION A TRAVES DE FARMACOS Y TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO

5.1. REGULACION A TRAVES DE FARMACOS

5.1.1. FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

Existen varios tipos de moléculas que facilitan o estimulan la secreción de insulina como consecuencia de su interacción con los canales de potasio dependientes de ATP descritos anteriormente.

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

Estos canales están constituidos por cuatro subunidades Kir6.2, que forman el canal, y cuatro unidades que regulan su estado de actividad, SUR1, con las que pueden interactuar moléculas de sulfonilureas en un sitio probablemente diferente al sitio específico de unión del ATP. A la misma subunidad SUR1 pueden unirse moléculas de derivados de la meglitinida, semejantes en su estructura molecular a la porción no sulfonilureica de la glibenclamida, y moléculas de una nueva clase de compuestos que son derivados de la fenilalanina. Estas moléculas tienen distintos grados de afinidad por el receptor, de permanencia en su fijación al receptor, de su disociación, etc., lo que explica las diferencias en la intensidad y duración de los efectos farmacológicos

A.

SULFONILUREAS

1. Características químicas

Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante. Diversas sustituciones en el anillo bencénico y en el grupo urea han originado compuestos cuyapotencia y propiedades farmacocinéticas difieren notablemente.

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II 2. Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

Es preciso distinguir entre la acción a corto y a largo plazo. A corto plazo, las sulfonilureas provocan la liberación de insulina preformada en las células β del páncreas porque aumentan su sensibilidad a la glucosa. Para ello, actúan con gran afinidad sobre los sitios de unión del dominio transmembrana 12 a 17 en la subunidad SUR1 de los canales de K+ dependientes de ATP, a los que se une la tolbutamida. A los sitios del dominio 1 a 5 se uniría la meglitinida, que forma parte de la molécula de glibenclamida. Esta doble unión posiblemente explique la alta afinidad de la glibenclamida, y su potencia y la prolongada actividad sobre la célula β. La interacción de las sulfonilureas con SUR1 induce cambios en su configuración y en moléculas fijadoras de nucleótidos del Kir6.2. Como consecuencia de esta acción, el canal se cierra y la despolarización causada facilita la secreción de insulina. Para ello es preciso que las células β sean funcionantes. Esta acción liberadora es potenciada por otros estímulos, como el de la propia glucosa, si bien es apreciable incluso en células β que han perdido su sensibilidad a la glucosa. Los canales KATP junto con las proteínas reguladoras SUR no son exclusivos de las células β del páncreas, sino que aparecen en varios tejidos: SUR2A en miocitos esqueléticos y cardíacos, SUR2B en células de fibra lisa vasculares y no vasculares, etc.; la glimepirida se une a otras moléculas: SURX. La consecuencia inmediata y el efecto fundamental es la reducción de las concentraciones plasmáticas de glucosa. En gran medida este descenso se debe a la disminución de la producción hepática de glucosa, al aumentar las cantidades de insulina del páncreas que llegan al hígado. El descenso en los niveles de glucemia disminuye la glucotoxicidad a la que son sensibles las células β del páncreas. El descenso de la glucemia se traduce en la consiguiente mejoría de los síntomas

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II agudos propios de la diabetes. El descenso de la glucemia es proporcional a la potencia, variable de un fármaco a otro, y a la concentración plasmática del producto, pudiendo ocasionar hipoglucemia. Es más problemática la eficacia hipoglucemiante de las sulfonilureas a largo plazo, la cual depende en gran medida de la capacidad de la célula β de responder a elevadas concentraciones de glucosa.

Interacción de las sulfonilureas con su receptor

Figura N°3. Las interacciones propuestas modulación

implicadas de

en

la

nucleotide-

dependiente gating de K ATP canales por sulfonylureas. Se ilustran dos pares de subunidades SUR / K IR 6.2, un par cardíaco a la izquierda y un par de células β a la derecha, alrededor de un poro central. Los SURs rodean K IR 6.2 consistente con la ausencia de datos, lo que sugiere que contribuyen a la vía de permeación. El triplete de puntos indica la ubicación de las señales de retención ER, que aseguran que sólo los canales completamente montados llegar a la membrana plasmática. Nuestros datos de canales quiméricos se utilizaron para la posición de los dominios de TMD basado en el hallazgo de que TMD1-5 especifica la isoforma diferencias en la cinética, que presumiblemente requiere su mayor proximidad con la puerta K IR 6.2. El C-terminal de SUR se coloca cerca del C-terminal segmento citoplásmico de K IR 6.2 sobre la base de la especificación de la isoforma diferencias en IC 50 (ATP) por los últimos 42 aminoácidos de SUR. El poro K IR se basa en el canal bacteriano KcsA sin implicar un embalaje exacto de M1 y M2, que puede ser diferente en K IR s. El filtro de selectividad K + está formado por los grupos carbonilo de cadena principal (= O) del motivo -GFG. Dos iones deshidratados de K + (esferas más pequeñas) ocupan el filtro, un K +

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II hidratado mayor,ion se estabiliza por dipolos de hélice de poro en la cavidad central. Las hélices internas M2 alinean el conducto acuoso dentro del campo eléctrico transmembrana. El «acceso cerrado» al poro se controla mediante movimientos de rotación de translación de «cuerpos rígidos» compuestos por el M2 α-helicoidal y posiblemente el segmento adyacente del extremo C . Una periodicidad en la accesibilidad de cisteína a Cd 2 + en estos segmentos es consistente con el modelo. El movimiento de las hélices internas está indicado por sus diferentes posiciones en las dos mitades del poro, el par izquierdo se ilustra en un estado abierto con la orientación de la hélice M2 que permite un acceso cerrado al poro. No inhibidor de nucleótidos se muestra en la propuesta de baja afinidad C-terminal ATP-sitio de unión de K IR 6.2. Ambos NBFs en SUR están ocupados y se dibujan para indicar las interacciones cooperativas de Mg 2 + independientes de alta afinidad ATP vinculante en NBF1 y de baja afinidad MgADP vinculante en NBF2. El par correcto ilustra un estado cerrado inducido por glibenclamida. El sitio de unión a glibenclamida consiste en un sitio de unión a benzamido (meglitinida) (anillo de benceno en puntos) sobre TMD1-5 y un sitio de unión a sulfonilurea (tolbutamida) en TMD12-17, de acuerdo con observaciones anteriores y los datos presentados aquí y en. La afinidad más alta de las sulfonilureas de segunda generación, como la glibenclamida, para SUR surgen presumiblemente de la unión en ambos sitios. Se muestra una molécula de tolbutamida desplazada por azido-yodoglibenclamida. Las interacciones cooperativas entre NBF1 y NBF2 se interrumpen por el cambio conformacional (mostrado aquí como un cambio en la orientación de TMD1-5 y 12-17) inducido por la unión a sulfonilurea, en consonancia con las observaciones de Ueda. Este conmutador conformacional reposiciona la hélice M2 para formar un estado interburst cerrado. Esto requiere un N-terminal intacto en K IR 6.2. Por lo tanto, la inhibición de la sulfonilurea de alta afinidad de (SUR1 / K IR 6.2) 4 canales in vivo se determina mediante una integración de las señales inhibidoras del sitio (s) de unión a la sulfonilurea ocupada y del sitio o sitios inhibidores de ATP, los cuales se estabilizan un estado cerrado de larga duración del poro (K IR 6,2)

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II Mecanismo de acción

Figura 4. La unión de la sulfonilurea o meglitinida cierra el canal Kir6.2, evitando el

flujo

de

despolarizando

salida

de

así

la

potasio

y

membrana

plasmática. La despolarización abre los canales de calcio dependientes del voltaje local, aumentando la afluencia de calcio y activando

el

calcio

dependiente

señalización de proteínas que controlan la exocitosis de insulina. Los GLP-1RA mejoran la liberación de insulina inducida por nutrientes principalmente a través de una potenciación mediada por cAMP-EPAC2 de la exocitosis de gránulos. DAG, diacilglicerol; EPAC2, factor de intercambio de nucleótidos guanina rap 4; GLUT, isoforma transportadora de glucosa; IP _ {3}, inositol - 1,4,5 - trisfosfato; Rap1, proteína 1 relacionada con Ras; PKA, proteína quinasa A; PKC, proteína quinasa C; PLC, fosfolipasa C.

Las sulfonilureas ejercen acciones adicionales. Por una parte, parece que favorecen la exocitosis de insulina por algún otro mecanismo no dependiente del canal de K+. Pueden también aumentar la acción hipoglucemiante de la insulina exógena incluso en animales pancrea tectomizados y facilitar el transporte de hexosas y la síntesis de glucógeno en células aisladas en cultivo. Se piensa que puede deberse a una acción sobre el receptor insulínico o en algún proceso posterior a su activación. En algunos sistemas se demostró que los hipoglucemiantes orales aumentaban el número de receptores insulínicos, pero hay células en las que potencian la acción insulínica sin que incrementen el número de receptores. Por eso predomina la idea de que su acción mantenida se establece a nivel

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

posreceptor, con lo que aumenta la utilización periférica de glucosa. La glimepirida es probablemente más activa en músculo y tejido adiposo, en los que aumenta la producción de diacilglicerol y la proteincinasa C. Aumentan la expresión de transportadores de glucosa GLUT4, y la translocación de éstos, y de GLUT1, en adipocitos de ratas normales u resistentes a la insulina. Producen activación no dependiente de la insulina del metabolismo del sustrato del receptor de la insulina, IRS. También parece que reducen a la larga la secreción de glucagón pancreático, pero esto puede ser simplemente el resultado de un mejor funcionamiento de la célula β pancreática. La glibenclamida induce aumento de las concentraciones de leptina.

Aparece un fallo secundario cuando el paciente pierde su capacidad para producir insulina como resultado de la progresiva pérdida de capacidad para segregarla en la evolución natural de la DM de tipo 2, tal vez como resultado de la glucotoxicidad o gluco y lipotoxicidad combinadas, glucosilación del receptor de la sufonilurea, o cualquier otro mecanismo. En muchos casos, pero no en todos, se percibe esta incapacidad de responder a la glucosa, tanto en pacientes tratados con sulfonilureas, como en los no tratados con agentes hipoglucemiantes orales. La presencia de resistencia a la insulina, característica de este tipo de diabetes, como se ha señalado, será un factor sobreañadido que puede acelerar la aparición de un fallo secundario a las sulfonilureas; el más frecuente es la incapacidad de realizar dieta adecuada y la persistencia de la obesidad. Las sulfonilureas pueden producir efectos no relacionados con la glucemia. La clorpropamida tiene propiedades antidiuréticas e inhibe la alcohol deshidrogenasa, por lo que puede producir reacciones de tipo disulfiram en presencia de alcohol. La gliclazida tiene efectos antitrombóticos, al parecer por reducir la agregación plaquetaria, por lo que podría ser útil en el tratamiento de las microangiopatías diabéticas.

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3. Características farmacocinéticas Se indican en la siguiente tabla. Todas las sulfonilureas se absorben muy bien por vía oral. Se fijan fuertemente a proteínas, entre el 88 y el 99%. Las que, además, presentan un volumen de distribución pequeño (clorpropamida, tolbutamida y glipizida) serán más susceptibles de sufrir interacciones por desplazamiento de proteínas. Se metabolizan en proporción variable; en algunos casos, los metabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante. La eliminación renal es muy variada, pero en general la insuficiencia renal prolonga e incrementa la acción hipoglucemiante de manera notable; la gliquidona, sin embargo, se elimina de manera casi exclusiva por la bilis. Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna.

4. Reacciones adversas La más frecuente es la hipoglucemia, que puede ser de intensidad variable, a veces muy intensa e incluso mortal. La duración del episodio es también variable, a veces sostenida,

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aunque se trate con soluciones de glucosa. La duración de estas hipoglucemias ha sido en muchas ocasiones más prolongada en pacientes tratados con glibenclamida o clorpropamida, tal vez en relación con sus más prolongadas semividas plasmáticas o de activación del receptor; por ello, su empleo ha de ser restringido e incluso evitado en los ancianos, y en los enfermos hepáticos y renales, y deben tenerse en cuenta las interacciones que incrementen la actividad de estos fármacos. La posibilidad de la aparición de hipoglucemia y su anticipación y tratamiento exigen las mismas actitudes educacionales del paciente que en el caso del empleo de insulina. Suelen provocar aumento de peso. En ocasiones producen molestias gastrointestinales ligeras y reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, localizadas o generalizadas, en la piel (prurito, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad) y en médula ósea (anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis). En ocasiones se ha descrito ictericia colestásica por clorpropamida. La posible toxicidad cardiovascular adjudicada a la tolbutamida por el estudio del UGDP cuando se administra de forma crónica no fue confirmada posteriormente, pero dicho estudio sirvió, al menos, para insistir en la necesidad de ajustar muy bien el tratamiento de cada diabético y de utilizar la dieta y el ejercicio como métodos imprescindibles del tratamiento.

5. Interacciones con fármacos 5.1. Farmacocinéticas La actividad hipoglucemiante guarda estrecha relación con las concentraciones plasmáticas de las sulfonilureas, por lo que las posibles interacciones de otros fármacos FARMACIA Y BIOQUIMICA

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con ellas adquieren particular importancia clínica. Muchas de ellas se han observado en relación con la tolbutamida y la clorpropamida y no con otros fármacos del grupo, pero es conveniente tenerlas presentes como actitud preventiva. Debido a su elevada unión a proteínas pueden ser desplazadas por dosis altas de salicilato, ciertas sulfamidas, las pirazolidindionas y el clofibrato; este desplazamiento produce una elevación pasajera de las concentraciones de sulfonilurea libre, por lo que su repercusión clínica es también corta. Más importancia tiene la inhibición de la biotransformación por parte del dicumarol, el cloranfenicol, las pirazolidindionas y el sulfafenazol, lo que provoca un aumento mantenido de la actividad hipoglucemiante. Igual repercusión tiene la inhibición de la secreción renal, que puede ser producida por salicilatos, probenecida y pirazolidindionas. La inducción enzimática reducirá la actividad hipoglucemiante; esto es lo que ocurre con la rifampicina, el fenobarbital y el alcohol cuando se ingieren cantidades grandes de forma crónica.

5.2. Farmacodinámicas Diversos fármacos interfieren en la acción de las sulfonilureas porque actúan sobre distintos aspectos de la regulación de la glucemia. Las tiazidas, la furosemida y el diazóxido inhiben la liberación de la insulina, y los glucocorticoides y los anticonceptivos aumentan la gluconeogénesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad de las sulfonilureas. En cambio, la acción hipoglucemiante puede ser incrementada por los salicilatos, que aumentan la secreción de insulina y favorecen, a dosis elevadas, la glucólisis, y por los β-bloqueantes, que reducen la gluconeogénesis y suprimen la respuesta adrenérgica a la hipoglucemia. También la ingestión aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis

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B. DERIVADOS DE LA MEGLITINIDA La meglitinida es la secuencia no sulfonílica de la sulfonilurea glibenclamida; esta fracción es capaz de unirse por su cuenta a la subunidad SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP. De la meglitinida derivan dos análogos: la repaglinida, que es un enantiómero S activo de un derivado del ácido carbamoilmetilbenzoico, y la nateglinida, que es un derivado de la D-fenilalanina.

1. Mecanismo de acción y acciones farmacológicas Al igual que las sulfonilureas, ambos productos se fijan a la subunidad SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP en las células β del páncreas, provocan su cierre, despolarizan la célula, favorecen la entrada de Ca2+ y promueven la liberación de insulina. Esta acción, a diferencia de lo que ocurre con las sulfonilureas, es estrictamente dependiente de la presencia de glucosa, ya que en su ausencia no son capaces de actuar. Sin embargo, los sitios de fijación a dicha subunidad y la dinámica de esa asociación son diferentes de los de la sulfonilurea, consiguiendo que la liberación y secreción de insulina estén más finamente ajustadas a los valores de la hiperglucemia posprandial; de este modo puede haber un mejor control de los cambios de los valores de glucemia después de las comidas.

Se han diferenciado al menos tres sitios diferentes de fijación de las sulfonilureas y de la repaglinida; uno de ellos, situado en los dominios 1-5 del receptor SUR, muestra alta afinidad por la repaglinida y baja afinidad por la glibenclamida (3,6 frente a 14,4 nmol/L, respectivamente), lo que se corresponde exactamente con las diferencias de potencia entre ambos fármacos. Mutaciones puntuales realizadas en el sitio de fijación de las sulfonilureas al canal de K+ suprimen la acción de las sulfonilureas y de la nateglinida pero no la de la repaglinida. Tanto la repaglinida como la nateglinida actúan con mayor rapidez que las sulfonilureas y muestran

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II selectividad por los canales de K+ dependientes de ATP de las células pancreáticas, frente a las sulfonilureas que también los inhiben en otros tejidos. Por otra parte, la inhibición de la corriente de K+ inducida por la nateglinida es más breve que la inducida por las sulfonilureas y repaglinida. Esto puede contribuir a que su acción sea más breve. Además, destaca el hecho de que ambas favorecen también en el páncreas la liberación de somatostatina, perono la de glucagón.

Como consecuencia de todas estas acciones, ambos fármacos son particularmente eficaces para reducir o controlar la hiperglucemia posprandial, uno de los mayores problemas de la DM de tipo 2. Ello repercute en un mejor control de los niveles de glucemia y HbA1C a lo largo del día, incluso si se analizan los valores después del ayuno nocturno. Por otra parte, su mayor dependencia de la presencia de glucosa (en relación directa con su concentración), hace que el riesgo de hipoglucemia en ayunas o cuando se omite la comida sea menor.

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2. Características farmacocinéticas La repaglinida se absorbe por vía oral con rapidez (tmáx < 1 h); se une a proteínas plasmáticas (albúmina) en más del 98% y tiene una t1/2 de eliminación inferior a 1 h a causa de su rápida metabolización por CYP3A4 y glucuronidasas. La afectación hepática puede incrementar su concentración, pero la afectación renal leve o moderada no altera la eliminación del fármaco. La nateglinida también se absorbe con rapidez, con una biodisponibilidad superior al 70% y un tmáx de alrededor de 1 h; tomada 10 min antes de una comida grasa la absorción es aún más rápida, pero tomada después de la comida la rapidez de absorción disminuye. Se une a proteínas plasmáticas en un 97%. La t1/2 de eliminación es de alrededor de 1,5

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h. Es ampliamente metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9, eliminándose los metabolitos por la orina. La cirrosis hepática ligera o moderada puede reducir el aclaramiento.

3. Reacciones adversas Al igual que las sulfonilureas, pueden producir hipoglucemia dependiente de la dosis, pero quizá la nateglinida lohaga con menor frecuencia que la repaglinida, y ambas con menor intensidad que las sulfonilureas. Pueden producir algunas molestias gastrointestinales moderadas y, rara vez, reacciones de hipersensibilidad. También pueden incrementar el peso de los pacientes. Pese a su intensa metabolización de carácter microsómico, no se han descrito interacciones con los fármacos inhibidores habituales.

5.1.2. FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA Puesto que la resistencia a la insulina es un problema fundamental en la DM de tipo 2, la utilización de fármacos que puedan reducir esta resistencia se ha convertido en un objetivo prioritario. A diferencia de los secretagogos, reducen los niveles de insulina y ello puede ser también ventajoso porque a sus propiedades hipoglucemiantes pueden añadir efectos beneficiosos sobre la dislipemia, la hipertensión o la actividad fibrinolítica. Pertenecen a este grupo de fármacos las biguanidas y las tiazolidindionas.

A. BIGUANIDAS Son derivados biguanídicos de los que el único actualmente aceptado es la metformina 1. Mecanismo de acción y acciones farmacológicas

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La metformina es antihiperglucemiante, pero no es hipoglucemiante, por lo que no produce hipoglucemia, sino que reduce la hiperglucemia basal y posprandial del diabético. No afecta a la secreción pancreática, pero no es activa en ausencia de insulina. Entre las acciones que produce destacan las siguientes: aumento de la penetración de glucosa en los tejidos con aumento de su metabolismo, en particular de la glucólisis anaeróbica; reducción de la gluconeogénesis hepática y de la síntesis de glucosa, y reducción de la absorción intestinal de la glucosa, si bien la repercusión de este efecto debe ser escasa en seres humanos. La metformina mejora el perfil dislipidémico de los diabéticos: puede reducir los triglicéridos, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), y a veces incrementa el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL). También puede mejorar el estado fibrinolítico y reducir la agregación plaquetaria. Mecanismo propuesto para la metformina.

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II Figura 4. La metformina penetra en el hepatocito a través de OCT1 y se acumula en las mitocondrias donde inhibe el complejo I. Esto conduce a una reducción de ATP y al aumento concomitante en la AMP. Los niveles elevados de AMP conducen a la activación de la AMPK, aunque la metformina también puede promover la activación de la AMPK de manera directa. AMPK inhibe la transcripción de genes gluconeogénicos previniendo la formación del complejo CREB-CBP-CRTC2, tanto directamente como a través de SIRT1. Además, la AMPK inhibe la lipogénesis a través de la fosforilación ACC, ChREBP y SREBP, lo que ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina. También existen varios mecanismos independientes de AMPK de la acción de la metformina. La reducción del estado de energía celular puede inhibir directamente el flujo gluconeogénico. Además, el aumento de AMP tiene un efecto inhibitorio efecto sobre la adenilato ciclasa que conduce a la disminución de la producción de AMPc. Esto, a su vez, reduce la actividad de PKA y sus objetivos descendentes, que incluyen CREB. La metformina también inhibe la mGPD. Esto evita que el glicerol contribuya a la gluconeogénesis y aumente el estado redox citosólico, lo que a su vez hace que la conversión del lactato en piruvato sea desfavorable limitando así el uso de lactato como sustrato gluconeogénico.

En el hepatocito, la metformina inhibe la gluconeogénesis, activa una proteincinasa dependiente de AMP (AMPK), lo que reduce la actividad de la acetil-CoA-carboxilasa; induce la oxidación de ácidos grasos y suprime la expresión de enzimas lipogénicas. En el músculo, la metformina activa también la AMPK y aumenta la captación de glucosa, un efecto que es aditivo al de la insulina. Esta activación de la AMPPK suprime la expresión del ARNm del factor de transcripción SREBP-1, que es uno de los variados factores implicados en la patogenia de la resistencia a la insulina. A nivel subcelular, las biguanidas se fijan a la membrana mitocondrial, donde podrían alterar los sistemas de transporte. Se ha comprobado en adipocitos y en células musculares que la metformina aumenta la translocación de transportadores GLUT4 desde la membrana microsómica a la membrana plasmática provocada por la insulina y bloquea la regulación negativa de

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estos transportadores que se observa cuando la insulina actúa de manera crónica. En fibroblastos de individuos control y con DM de tipo 2 provoca aumento de la expresión del gen de transportador GLUT1. Como consecuencia de su actividad metabólica, aumentan las concentraciones de lactato y piruvato; a largo plazo, disminuyen los valores de colesterol y triglicéridos, lo que puede ser útil en diabéticos con valores aumentados de VLDL. El aumento de la actividad fibrinolítica puede deberse al aumento de los valores del activador tisular del plasminógeno y a la reducción de los del antígeno de este activador y del PAI-1.

2. Características farmacocinéticas La metformina se absorbe bien por vía oral; no se fija a las proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación, y se elimina casi por completo por orina en forma activa (el 90% de una dosis oral en 12 h). Su semivida de eliminación plasmática es de 2-4 h, por lo que debe administrarse 2-3 veces al día, a no ser que se use un preparado de liberación prolongada.

3. Reacciones adversas Las más frecuentes son las gastrointestinales: anorexia, náuseas, molestias abdominales y diarrea, que aparecen en el 5-20% de los pacientes. La reacción más grave, aunque infrecuente, es la acidosis láctica: la reducción de la gluconeogénesis a partir de la alanina, el piruvato y el lactato puede facilitar la acumulación de ácido láctico. La acidosis láctica puede llegar a ser letal, pero sólo aparece si se dan dosis tóxicas o dosis normales en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia

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cardíaca, enfermedad hepática, o el alcoholismo; es decir, situaciones en las que la anoxia tisular o la alteración del metabolismo celular favorece la producción de lactato. No se debe usar, por lo tanto, en estos pacientes y en situaciones en las que pueda haber acumulación de lactato (cetoacidosis diabética, insuficiencia pulmonar, alcoholismo, ayuno, dietas reductoras de peso y shock). El tratamiento requiere infusión de bicarbonato, insulina, líquidos y potasio.

4. Aplicaciones terapéuticas La metformina puede emplearse en la DM de tipo 2, con los mismos objetivos y condiciones de uso ya expuestos para otros agentes orales. Puede sustituir a éstos cuando no son tolerados o han fracasado, y administrarse en asociación con estos agentes o con insulina. De hecho, se ha comprobado que mejora el control de la glucemia en la DM de tipo 1 cuya respuesta a la insulina sea inestable o con muestras de resistencia. Pero dada la posibilidad de cetoacidosis diabética enpacientes con DM de tipo 1, la adición de metformina a su régimen insulínico se ha de realizar con sumo cuidado y en general no es necesaria. Aventaja a las sulfonilureas por producir menos grados de hipoglucemia y por sus efectos beneficiosos en las hiperlipemias. Se ha observado también que disminuye ligeramente el peso corporal, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes tratados con sulfonilureas o con insulina, reduce de manera modesta la presión arterial y puede mejorar algunos signos de hiperandrogenismo. Esta última característica hace que se utilice en el tratamiento del síndrome de ovarios poliquísticos, en el que a veces facilita la fertilidad. La dosis es de 1-3 g/día, en 1-3 tomas diarias.

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B. TIAZOLIDINDIONAS (GLITAZONAS) Son fármacos antihiperglucemiantes que se caracterizan por sensibilizar o incrementar la acción de la insulina sin que aumente su secreción, por lo que son útiles en situaciones en las que se desarrolla la resistencia a la insulina. Pertenecen a este grupo la rosiglitazona, la pioglitazona y la ciglitazona. La primera de ellas, la troglitazona, fue retirada por su hepatotoxicidad.

1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción Se caracterizan por fijarse de manera directa y actuar sobre uno de los subtipos del receptor nuclear activado por el proliferador de peroxisomas γ (PPAR-γ). Este receptor pertenece a la superfamilia de receptores nucleares cuya activación desencadena la transcripción del ADN (v. cap. 3, apartado VI). En el caso del PPAR, pertenece a la subfamilia o clase II a la que también pertenece el receptor de la hormona tiroidea, del ácido retinoico y de la vitamina D. Cuando las tiazolidindionas se unen al heterodímero en el que existen sitios de unión, activan a este receptor nuclear que se expresa en una gran variedad de tejidos. La principal consecuencia de activar el PPAR-γ es el incremento de la transcripción de genes de enzimas que normalmente son inducidos por la insulina e intervienen en el transporte y metabolismo hidrocarbonado y lipídico. Por lo tanto, la actividad de estos fármacos exige la presencia de insulina cuya acción es facilitada o incrementada.

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Las glitazonas aumentan la captación de glucosa por parte de algunas células, incluidas fibras musculares, la fijación de la insulina a membranas (porque aumenta el número de receptores) y la expresión de los transportadores GLUT1 y GLUT4. Aumenta la actividad de la glucógeno sintasa en el músculo cardíaco. Reduce la gluconeogénesis hepática porque inhibe la actividad de las correspondientes enzimas neoglucogénicas e impide o previene la inhibición que la hiperglucemia es capaz de provocar sobre la cinasa del receptor insulínico. Disminuyen la liberación del factor de necrosis tumoral, presente en el tejido adiposo que interviene en la aparición de insulinorresistencia en animales. Promueven la diferenciación de preadipocitos que son más sensibles a la insulina que los adipocitos. Se produce una redistribución de este tejido, con aumento del tejido subcutáneo periférico y disminución del perivisceral, que parece implicado en la patogenia de la resistencia a la insulina.

Sus múltiples acciones mejoran la utilización periférica de la glucosa y disminuye la gluconeogénesis hepática. En consecuencia, disminuyen las concentraciones de glucemia, de insulina y de HbA1c, sin llegar a producir hipoglucemia. Incrementan la captación de ácidos grasos y su conversión en derivados de acil-CoA, estimulan los procesos de β-oxidación y reducen la síntesis de VLDL (v. cap. 55) y de triglicéridos.

No todas estas acciones, sin embargo, son comunes a todas las glitazonas. La pioglitazona tiene una actividad agonista parcial PPAR-α además de ser ligando de PPAR-γ, mientras que la rosiglitazona es un agonista puro PPAR-γ. La pioglitazona parece producir un perfil más favorable (menos aterogénico) en los lípidos plasmáticos, elevando el colesterol HDL más y el colesterol LDL menos que la rosiglitazona; asimismo, aquélla reduce las concentraciones de triglicéridos mientras que ésta las aumenta. Ambas pueden facilitar también la actividad de FARMACIA Y BIOQUIMICA

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II algunas enzimas microsomales, como algunas variantes del citocromo P450, pero la rosiglitazona y pioglitazona, a diferencia del producto original troglitazona, no inducen la CYP3A4, por lo que está sometido a menor riesgo de interacciones. Pueden reducir ligeramente la presión arterial. La pioglitazona parece que actúa de forma más selectiva sobre el músculo que la rosiglitazona, mientras que ésta parece hacerlo preferentemente sobre el tejido adiposo.

2. Características farmacocinéticas La rosiglitazona se absorbe muy bien por vía oral con un tmáx de alrededor de 1 h. Se une a proteínas plasmáticas (preferentemente la albúmina) en un 99%. Es metabolizada casi en su totalidad por N-desmetilación e hidroxilación (CYP2C8/9) y su t1/2 es de 3-4 h. La pioglitazona tiene una biodisponibilidad próxima al 80% con un tmáx de 2 h. Se une a las proteínas plasmáticas en más del 99%. Es metabolizado por CYP3A4 y CYP2C9, originando tres metabolitos activos (sobre todo el MIII) y otros inactivos. Su t1/2 de eliminación de 5-6 h para el producto original y de 16-24 h para los metabolitos.

3. Reacciones adversas Las más frecuentes son la retención de líquido con formación de edemas, por expansión del volumen vascular, lo que puede perjudicar a pacientes con insuficiencia cardíaca y originar edema pulmonar o derrame pleural. Producen también anemia, con reducción de los niveles de hemoglobina, y aumento de peso. Es prudente vigilar inicialmente la función hepática. Pueden producir molestias gastrointestinales de diverso carácter. Parecen disminuir la densidad mineral del esqueleto y se han asociado a fracturas osteoporóticas.

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Se ha abierto una controversia sobre el supuesto riesgo cardíaco conferido por la rosiglitazona. En un metaanálisis de ensayos tanto publicados como no publicados— se ha notificado un 43% mayor riesgo de infarto de miocardio en pacientes expuestos a la rosiglitazona. Los resultados preliminares de un estudio diseñado para esclarecer este punto no han aportado conclusiones firmes. La combinación de la retención de líquido y efectos perjudiciales en el perfil de los lípidos aterogénicos sugieren un posible mecanismo patogénico. Queda por dilucidar si este posible riesgo es específico a la rosiglitazona o se extiende a la clase entera.

INSULINA En años recientes, las naciones desarrolladas han sido testigos del incremento explosivo de la prevalencia de diabetes mellitus (DM), vinculada predominantemente con modificaciones del modo de vida y el aumento extraordinario en la obesidad que lleva consigo. Las consecuencias metabólicas de la hiperglucemia y la dislipidemia duraderas que incluyen aceleración de la ateroesclerosis, nefropatías crónicas y ceguera, imponen una carga extraordinaria a las personas con diabetes mellitus y al sistema de salud pública. Son de suma importancia para superar este grave reto, ampliar los conocimientos sobre la patogenia de la enfermedad y sus complicaciones, así como sobre el tratamiento y la prevención de la diabetes. Historia. Pocos sucesos en la historia de la medicina son más notorios que el descubrimiento de la insulina. Aun cuando el descubrimiento se atribuye de manera apropiada a Banting y Best, otros investigadores y colaboradores proporcionaron observaciones y técnicas importantes que lo hicieron posible. En 1869, un estudiante de medicina alemán,

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II Paul Langerhans, notó que el páncreas contiene dos grupos de células: las acinares, que secretan enzimas digestivas, y las que están agrupadas en islas, o islotes, que sugirió tenían una segunda función. Las pruebas directas de esta función se obtuvieron en 1889, cuando Minkowski y von Mering mostraron que los perros con pancreatectomía muestran un síndrome similar al de la diabetes en seres humanos. Se hicieron muchos intentos por extraer la sustancia pancreática que se encarga de la regulación de la glucemia. A principios del decenio de 1900, Gurg Zuelzer, un internista en Berlín, intentó tratar a un diabético con extractos de páncreas. Si bien el paciente mostró mejoría temporal, volvió a caer en coma y murió cuando se agotó el abasto de extracto. Un estudiante en la University of Chicago, E. L. Scott, hizo otro intento temprano por aislar un principio activo en 1911. Con el uso de extractos alcohólicos del páncreas (no muy diferentes de los usados a la postre por Banting y Best), Scott trató a varios perros diabéticos con resultados alentadores; empero, careció de medidas claras de control de la glucemia, y su profesor consideró que los experimentos no eran concluyentes en el mejor de los casos. Entre 1916 y 1920, un fi siólogo rumano, Nicolas Paulesco, efectuó una serie de experimentos en los cuales se encontró que las inyecciones de extractos pancreáticos redujeron el azúcar y las cetonas urinarias en perros diabéticos. Aunque publicó los resultados de sus experimentos, su importancia sólo se apreció por completo muchos años más tarde.

Frederick Banting, un joven cirujano canadiense que desconocía gran parte de este trabajo previo, convenció a un profesor de fisiología en Toronto, J.J.R. Macleod, para que le permitiera tener acceso a un laboratorio con el fi n de investigar el principio antidiabético del páncreas. Banting supuso que los tejidos de los islotes secretaban insulina, pero que la hormona quedaba destruida por digestión proteolítica antes de la extracción o durante la misma. Junto con un estudiante de medicina de 40 años, Charles Best, intentó superar el problema al atar los conductos pancreáticos. El tejido acinar mostró degeneración y los islotes quedaron sin alteraciones; a continuación, se

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II extrajo el tejido restante con etanol y ácido. De este modo, Banting y Best obtuvieron un extracto pancreático que fue eficaz para disminuir la glucemia en perros diabéticos. El primer paciente que recibió los extractos activos preparados por Banting y Best fue Leonard Thompson, de 14 años de edad. Este joven acudió al Toronto General Hospital con glucemia de 500 mg/100 ml (28 mM). A pesar de control rígido de la dieta (450 kcal/día), siguió excretando cantidades grandes de glucosa y, sin insulina, el pronóstico más probable era la muerte después de algunos meses. La administración de los extractos fabricados por Banting y Best indujo reducción de la concentración plasmática de glucosa y de la excreción urinaria de la misma. Se aplicaban inyecciones diariamente. La excreción de glucosa disminuyó de más de 100 a incluso 7.5 g/día y la persona mostró mejoría clínica extraordinaria. De este modo, el tratamiento de restitución con la hormona recién descubierta, insulina, había interrumpido lo que era claramente un trastorno metabólico por lo demás letal. Banting y Best encararon muchos estudios y tribulaciones durante el año subsecuente. Fue difícil obtener extractos activos de manera reproducible. Esto condujo a una mayor participación de Macleod; Banting también buscó la ayuda de J.B. Collip, un químico con experiencia en la extracción de adrenalina y la purificación de la misma. A la postre se obtuvieron extractos estables, y pacientes de muchas regiones de la parte no latina de América pronto recibieron tratamiento con insulina de fuentes porcinas y bovinas. En la actualidad, como resultado de la tecnología de DNA recombinante, se utiliza insulina humana para la terapéutica. En 1923 se otorgó con notoria rapidez el Premio Nobel de Medicina y Fisiología a Banting y Macleod, y de inmediato surgió un furor por el crédito. Banting anunció que compartiría la mitad de su premio con Best, y Macleod hizo lo mismo con Collip

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Propiedades clínicas. La insulina fue purificada y cristalizada por Abel unos años después de haber sido descubierta. Sanger definió la secuencia de aminoácidos de dicha hormona en 1960 y fue sintetizada en 1963; en 1972 Hodgkin et al., dilucidaron su estructura tridimensional. La insulina fue la hormona con la cual Yalow y Berson crearon su técnica de radioinmunoensayo (Kahn y Roth, 2004). Las células β (o B) de los islotes pancreáticos sintetizan insulina a partir de un precursor de cadena única de 110 aminoácidos llamado preproinsulina. Después de translocación a través de la membrana del retículo endoplásmico rugoso, el péptido señal N-terminal de 24 aminoácidos de la preproinsulina se desdobla con rapidez hasta formar proinsulina. Aquí, la molécula se pliega y se forman enlaces disulfuro. En el momento de la conversión de la proinsulina humana en insulina en el complejo de Golgi, se eliminan mediante proteólisis cuatro aminoácidos básicos y el conector restante o péptido C. Esto da lugar a las dos cadenas de péptidos (A y B) de la molécula

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II de insulina, que contiene un enlace disulfuro al interior de la subunidad (A) y dos entre ambas subunidades (A y B). La cadena A por lo general está compuesta de 21 residuos de aminoácidos y la cadena B tiene 30; de este modo, la masa molecular es de unos 5 734 daltones. Aun cuando la secuencia de aminoácidos de la insulina ha conservado mucha homogeneidad en el transcurso de la evolución, hay variaciones importantes que explican diferencias tanto de la potencia biológica como de la inmunogenicidad (De Meyts, 1994). En casi todas las especies hay un gen único que codifica para la insulina, y un producto proteínico único. Empero, las ratas y los ratones tienen dos genes que codifican para la insulina y sintetizan dos moléculas que difieren entre sí por dos residuos de aminoácidos en la cadena B. La estructura cristalina revela que las dos cadenas de insulina forman una estructura muy ordenada, con varias regiones helicoidales α en las cadenas tanto A como B. Las cadenas aisladas de insulina son inactivas. En solución, la insulina puede existir como un monómero, dímero o hexámero. Dos moléculas de Zn2 están coordinadas en el hexámero y esta forma de insulina quizá se almacena en los gránulos de la célula β pancreática. Se cree que el Zn2 tiene una participación funcional en la formación de cristales, y que la cristalización facilita la conversión de proinsulina en insulina, así como el almacenamiento de la hormona. Tradicionalmente, la insulina es hexamérica en las preparaciones demasiado concentradas que se utilizan en terapéutica. Cuando la hormona se absorbe, y la concentración disminuye hasta cifras fisiológicas (nanomolares), se disocia hacia monómeros, y lo más probable es que el monómero sea la forma biológicamente activa de la insulina. Ahora se dispone de insulina monomérica para tratamiento. Por medio de estudios de insulinas purificadas a partir de una amplia variedad de especies, y mediante modificación de la molécula, se ha obtenido mucha información acerca de la relación entre estructura y actividad de la insulina. Una docena de residuos no variables en las cadenas A y B forman una superficie que interactúa con el receptor de

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II insulina. Esos residuos, GlyA1, GluA4, GlnA5, TyrA19, AsnA21, ValB12, TyrB16, GlyB23, PheB24, PheB25 y TyrB26, se superponen con dominios que también participan en la dimerización de la insulina (De Meyts, 1994). Los residuos LeuA13 y LeuB17 quizá formen parte de una segunda superficie de unión. La insulina se une a superficies localizadas en las regiones N-terminal y C-terminal de la subunidad α del receptor, incluida una región con alto contenido de cisteína en la cadena α del receptor. En la mayor parte de los casos hay correlación muy estrecha entre la afinidad de una insulina por el receptor de la misma y su potencia para desencadenar efectos sobre el metabolismo de la glucosa. Las insulinas humana, bovina y porcina son equipotentes; la de cobayo sudamericano es mucho menos potente, en tanto algunas provenientes de aves son mucho más.

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II La insulina es miembro de una familia de péptidos relacionados denominada factores del crecimiento insulinoides (insulin-like growth factors, IGF). Dos de estos factores (1 y 2) tienen masas moleculares de unos 7 500 daltones, y estructuras homólogas a la de la proinsulina. Empero, los equivalentes cortos del péptido C en la proinsulina no se eliminan a partir los IGF. En contraste con la insulina, dichos factores se producen en muchos tejidos y pueden tener una función de mayor importancia en la regulación del crecimiento que en la del metabolismo. Esos péptidos, en particular el IGF-1, son los mediadores probables del efecto de la hormona del crecimiento, originalmente llamados somatomedinas. La relaxina, hormona uterina, pudiera ser un pariente lejano en esta familia de polipéptidos, aunque netamente su receptor es diferente de los de la insulina y del factor del crecimiento insulinoide 1. Los receptores para insulina y el IGF-1 también muestran relación estrecha (Nakae et al., 2001). De este modo, la insulina puede unirse al receptor de IGF-1 con afinidad baja y viceversa. Las acciones de la insulina favorecedoras del crecimiento parecen estar mediadas en parte por el receptor de IGF-1, y es posible que haya discordancia entre la potencia metabólica de un análogo de la insulina y su capacidad para favorecer el crecimiento. Por ejemplo, la proinsulina sólo tiene 2% de la potencia metabólica de la insulina in vitro, pero tiene 50% menos potencia que la insulina como estimulante de la mitogénesis.

SÍNTESIS, SECRECIÓN, DISTRIBUCIÓN Y DESINTEGRACIÓN DE LA INSULINA

Producción de insulina. Los fenómenos moleculares y celulares que participan en la síntesis, el almacenamiento y la secreción de insulina por la célula β, y la desintegración final de la hormona por sus tejidos blanco se han estudiado en gran detalle y han servido como un modelo en el estudio de otros tipos de células en los islotes pancreáticos. El islote de Langerhans está compuesto de cuatro tipos de células, cada una de las cuales

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sintetiza y secreta una hormona polipeptídica distinta: insulina en la célula β (B), glucagon en la célula α (A), somatostatina en la célula δ (D) y polipéptido pancreático en la célula PP o F. Las células β conforman hasta 60 a 80% del islote y constituyen su centro. Las células α, β y F forman un manto discontinuo, de una a tres células de grosor, alrededor de este centro. Las células en el islote están conectadas por uniones estrechas que permiten el paso de moléculas pequeñas y hacen posible el control coordinado de grupo de las células. Las arteriolas entran en los islotes y se ramifican hacia la masa capilar parecida a glomérulo en el centro de las células β. A continuación, los capilares pasan al anillo del islote y presentan coalescencia hacia vénulas recolectoras. La sangre fluye en el islote desde las células β hacia las α y δ. De este modo, la célula β es el detector primario de glucosa para el islote, y los otros tipos de células probablemente quedan expuestas a concentraciones en particular altas de insulina. Como se mencionó, la insulina se sintetiza como un precursor de cadena única en el cual las subunidades A y B están conectadas por el péptido C. El producto de traducción inicial, preproinsulina, contiene una secuencia de 24 residuos de aminoácidos principalmente hidrófobos, fijos al amino terminal N de la cadena B. Esta secuencia señal se requiere para la relación y penetración de la preproinsulina naciente en la luz del retículo endoplásmico rugoso; se desdobla con rapidez, y a continuación se transporta la proinsulina en vesículas pequeñas hacia el complejo de Golgi, donde se tapona en gránulos secretores junto con la enzima o las enzimas que se encargan de su conversión en insulina. La conversión de proinsulina en insulina empieza en el complejo de Golgi, continúa en los gránulos secretores, y es casi completa en el momento de la secreción. De este modo, se liberan hacia la circulación volúmenes equimolares de péptido C e insulina. El péptido C no posee función biológica identificada, pero constituye un índice útil de secreción de insulina para diferenciar entre los individuos que se han aplicado en forma facticia insulina, y los tumores insulinógenos. A partir de las células β también se liberan pequeñas cantidades de proinsulina y de proinsulina des-31,32.

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II Esto quizá manifiesta dos fenómenos: exocitosis de gránulos en que la conversión de proinsulina en insulina no es Completa, o secreción por otra vía. Puesto que la semivida de la proinsulina en la circulación es mucho más prolongada que la de la insulina, hasta 20% de la insulina inmunorreactiva en plasma es, en realidad, proinsulina e intermediarios. Dos endopeptidasas dependientes de Ca2, que se encuentran en los gránulos de las células de los islotes y en otras células neuroendocrinas, se encargan de la conversión de proinsulina en insulina. Esas endoproteasas, PC2 y PC3, tienen dominios catalíticos relacionados con los de la subtilisina y causan desdoblamiento en las secuencias de lisina-arginina (Lys-Arg) o arginina-arginina (ArgArg) (Steiner et al., 1996). La PC2 desdobla de modo selectivo la unión entre el péptido C y la cadena A. La PC3 desdobla de modo preferencial la unión entre el péptido C y la cadena B, pero también posee alguna acción en la unión con la cadena A. Aunque hay al menos otros dos miembros de la familia de las endoproteasas (PC1 y furina), PC2 y PC3 parecen ser las enzimas de las cuales depende el procesamiento de proinsulina hacia insulina. Regulación de la secreción de insulina. La secreción de insulina es un proceso regulado de manera estrecha, diseñado para proporcionar concentraciones estables de glucosa en la sangre tanto en ayuno como en la alimentación. Esta regulación se logra por medio de la interrelación coordinada de diversos nutrimentos, hormonas gastrointestinales, hormonas pancreáticas y neurotransmisores del sistema nervioso autónomo. La glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos favorecen la secreción de insulina. Los islotes de Langerhans poseen una abundante inervación por nervios tanto adrenérgicos como colinérgicos. La estimulación de receptores adrenérgicos α2 inhibe la secreción de insulina, en tanto los agonistas de los receptores adrenérgicos β2 y la estimulación del nervio vago aumentan la liberación. En general, cualquier circunstancia que activa al sistema nervioso autónomo, como hipoxia, hipoglucemia, ejercicio, hipotermia, intervención quirúrgica o quemaduras graves, suprime la secreción de insulina mediante estimulación de los receptores adrenérgicos α2. Es predecible que los antagonistas de estos últimos receptores aumenten las cifras plasmáticas basales de insulina, y que los antagonistas de los receptores adrenérgicos β 2 las disminuyan.

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II La glucosa es el principal estímulo para la secreción de insulina en seres humanos y es un factor permisivo esencial en los efectos de muchos otros secretagogos (Matschinksy, 1996). El azúcar es más eficaz para desencadenar secreción de insulina cuando se administra por vía oral que por vía intravenosa porque la ingestión de glucosa (o alimentos) induce la liberación de hormonas gastrointestinales y estimula la actividad vagal. Varias hormonas gastrointestinales favorecen la secreción de insulina. Las más potentes de esas son el péptido inhibidor gastrointestinal (gastrointestinal inhibitory peptide, GIP) y el péptido parecido a glucagon 1 (glucagonlike peptide 1, GLP-1). La liberación de insulina también es estimulada por gastrina, secretina, colecistocinina, péptido intestinal vasoactivo, péptido liberador de gastrina y enteroglucagon. La secreción de insulina es bifásica cuando es desencadenada por glucosa: la primera fase alcanza un máximo después de 1 a 2 min y es de corta duración, en tanto la segunda fase tiene inicio tardío pero duración más prolongada. Los datos de investigaciones recientes han permitido tener una idea general de la forma en que la glucosa estimula la secreción de insulina. En forma básica, la célula β en reposo está hiperpolarizada, y su despolarización es el fenómeno que culmina en la secreción de insulina. La serie de fenómenos que culminan en la despolarización comienza con el incremento en la concentración de glucosa plasmática. La glucosa penetra en la célula β por medio de transporte facilitado, mediado por GLUT2, subtipo específico de transportador de glucosa, y como paso siguiente, por acción de la glucocinasa, dicho carbohidrato es fosforilado hasta la forma de glucosa-6-fosfato (glucose-6-phosphate, G-6-P). El incremento en la cantidad de sustrato oxidable (glucosa y G-6-P)incrementa la producción de trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP), y con ello aumenta la proporción entre ATP y el difosfato de adenosina (adenosine diphosphate, ADP) y tal situación inhibe un conducto de potasio sensible a ATP. Esa disminución en la conductancia de potasio hace que aumente Em, con lo cual se abre un conducto de calcio sensible al voltaje. El calcio intracelular actúa como secretagogo de insulina y también tiene la misma acción en la secreción de muchos productos vesiculares. La penetración de calcio en la célula también activa a varias fosfolipasas, con lo cual

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II se producen eicosanoides y trifosfato de inositol (inositol triphosphate, IP3) y se movilizan las reservas intracelulares de calcio. El conducto de potasio sensible a ATP en células secretoras de insulina es un octámero compuesto de cuatro subunidades Kir 6.2 y cuatro SUR1. Ambos tipos de subunidades contienen dominios de unión a nucleótido; Kir 6.2 al parecer media la respuesta inhibidora a ATP; SUR1 se liga a ADP, al diazóxido activador de conducto, y a las sulfonilureas y meglitinida inhibidoras de conductos (y promotores de la secreción de insulina). Las mutaciones en las proteínas del conducto pueden hacer que se altere la secreción de insulina (véase Proks et al., 2004). También aumentan las concentraciones de calcio libre en reacción a la estimulación de la fosfolipasa C por acción de acetilcolina y colecistocinina y por hormonas que incrementan las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina (adenosine monophosphate, AMP) cíclico. En el interior de la célula los receptores acoplados a proteína G (G protein-coupled receptors, GPCR) respecto a glucagon, GIP y GLP- 1 se acoplan a Gs para estimular la adenililciclasa; la somatostatina y los agonistas del receptor adrenérgico α2 se acoplan a Gi para disminuir la producción celular de AMP cíclico. La hexocinasa que interviene en tal proceso es una isoforma específIca, la glucocinasa, cuya expresión se circunscribe más bien a las células y los tejidos que intervienen en la regulación del metabolismo de glucosa, como el hígado y las células pancreáticas. Su Km relativamente grande (10 a 20 mM) le confiere una participación reguladora importante en las concentraciones fisiológicas de glucosa. La capacidad de los azúcares para experimentar fosforilación y más adelante glucólisis guarda relación íntima con su facultad de estimular la liberación de insulina. La participación de la glucocinasa como sensor de la glucosa se dedujo del vínculo de las mutaciones del gen de dicha enzima con una forma de diabetes del adulto de inicio juvenil ([maturity-onset diabetes of the young, MODY2], una forma genética rara de la enfermedad.

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II Dichas mutaciones que menoscaban la capacidad de la glucocinasa para fosforilar la glucosa aumentan el “nivel umbral” para la liberación de insulina estimulada por glucosa. Casi todos los nutrimentos y las hormonas que estimulan la secreción de insulina también aumentan la biosíntesis de la hormona. Aun cuando hay correlación estrecha entre los dos procesos, algunos factores influyen sobre una vía, pero no sobre la otra. Por ejemplo, la disminución de las concentraciones extracelulares de Ca2+ bloquea la secreción de insulina sin influir sobre la biosíntesis. Por lo general hay una relación recíproca entre las velocidades de secreción de insulina y glucagon a partir del islote pancreático. Esta reciprocidad refleja tanto la influencia de la insulina sobre la célula α como la concentración de glucosa y otros sustratos. Además, la somatostatina, una tercera hormona de las células de los islotes, puede regular la secreción de ambas hormona. El glucagon estimula la liberación de somatostatina, y esta última puede suprimir la secreción de insulina, pero no constituye una infuencia fisiológica importante. Dado que el aporte de sangre en el islote fluye desde el centro de células β hacia las células α y δ, la insulina puede actuar como una hormona paracrina que inhibe la liberación de glucagon, pero la somatostatina debe pasar por la circulación para llegar a las células α y β . De este modo, en tanto que la insulina afecte la secreción de glucagon y polipéptido pancreático, no está clara la participación de la somatostatina de los islotes.

Distribución y desintegración de insulina. La insulina circula en la sangre como el monómero libre y su volumen de distribución se aproxima al volumen de líquido extracelular. En situaciones de ayuno, el páncreas secreta unos 40 μg (1 unidad [U]) de insulina por hora hacia la vena porta, para alcanzar una concentración de la hormona en la sangre portal de 2 a 4 ng/ml (50 a 100 μU/ml), y en la circulación periférica de 0.5 ng/ml (12 μU/m]) o alrededor de 0.1 nM. Después de ingerir una comida, hay aumento rápido de la concentración de insulina en la sangre portal, seguida por un incremento paralelo pero más pequeño en la circulación periférica.

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Un objetivo de la terapéutica con insulina es imitar este modelo, pero esto es difícil lograrlo con inyecciones por vía subcutánea. La semivida de la insulina en plasma es de unos 5 a 6 min en sujetos normales y en pacientes con diabetes no complicada. Esta cifra puede estar aumentada en diabéticos que presentan anticuerpos contra insulina. La semivida de la proinsulina es más prolongada que la de la insulina (unos17 min), y esta proteína suele explicar alrededor de 10% de la “insulina” inmunorreactiva en el plasma. En pacientes con insulinoma, el porcentaje de proinsulina en la circulación suele hallarse aumentado y puede ser de hasta 80% de inmunorreactividad. Dado que la proinsulina sólo tiene alrededor de 2% de la potencia de la insulina, la concentración de insulina biológicamente eficaz es un poco más baja que la estimada por medio de inmunovaloración. El péptido C se secreta en cantidades equimolares con la insulina; empero, su concentración molar en el plasma es más alta debido a su depuración hepática más baja y semivida mucho más prolongada (unos 30 min). El péptido C sirve como un marcador para la secreción de insulina aguda. La insulina se desintegra principalmente en hígado, riñones y músculo (Duckworth, 1988). Alrededor de 50% de la que llega al hígado por medio de la vena porta se destruye y nunca llega a la circulación general. Se filtra en los glomérulos renales, y se resorbe en los túbulos, lo que también la desintegra. El deterioro grave de la función renal parece afectar más la velocidad de desaparición de la insulina circulante que la hepatopatía. La desintegración de la insulina en hígado opera cerca de su capacidad máxima y no puede compensar la desintegración renal disminuida de la hormona. Los tejidos periféricos como la grasa también inactivan a la insulina, pero esto posee menor importancia desde el punto de vista cuantitativo.

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La desintegración proteolítica de la insulina en hígado ocurre de manera primaria después de internalización de la hormona y su receptor y, en menor grado, en la superficie celular. La vía primaria para la internalización es la endocitosis mediada por receptor. El complejo de insulina y su receptor se internaliza hacia vesículas pequeñas denominadas endosomas, donde se inicia la desintegración (Duckworth, 1988). También se libera algo de insulina hacia los lisosomas para desintegración. El grado en que la célula desintegra la insulina internalizada varía mucho con el tipo de célula. En los hepatocitos, más de 50% de la insulina internalizada se desintegra, en tanto la mayor parte se libera intacta a partir de las células endoteliales. Este fenómeno parece relacionarse con la participación de dichas células en la transcitosis de moléculas de insulina desde el espacio intravascular hacia el extravascular. La transcitosis tiene importancia en la liberación de insulina hacia sus células blanco en tejidos donde las células endoteliales forman uniones estrechas, entre ellos el músculo estriado y el tejido adiposo. Varias enzimas han quedado comprendidas en la desintegración de la insulina. La enzima primaria desintegradora de ésta es una tiolmetaloproteinasa, que se localiza principalmente en los hepatocitos, pero también se han encontrado moléculas relacionadas desde el punto de vista inmunitario en músculo, riñones y cerebro (Duckworth, 1988). Casi toda la actividad de enzima desintegradora de insulina parece citosólica, lo cual genera la pregunta con respecto al modo en que la insulina vesicular internalizada se relaciona con la enzima desintegradora, aunque esta actividad también se ha encontrado en endosomas. También se ha descrito una segunda enzima desintegradora de insulina (Authier et al., 1994). No se han establecido las participaciones relativas de tales enzimas. La enzima desintegradora de insulina también puede participar en la desintegración de otras hormonas, entre ellas glucagon.

Acciones celulares de la insulina. La insulina desencadena una notoria gama de respuestas biológicas. Los tejidos blanco de importancia para la regulación de la

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homeostasia de glucosa por la insulina son hígado, músculo y grasa, pero la insulina también ejerce potentes efectos reguladores sobre otros tipos de células. La insulina es la hormona primaria que se encarga de controlar la captación, utilización y almacenamiento de nutrimentos celulares. Sus acciones anabólicas incluyen la estimulación del uso y almacenamiento intracelulares de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos, en tanto que bloquea procesos catabólicos, como la desintegración de glucógeno, grasa y proteína. Logra esos propósitos generales por medio de estimulación del transporte de sustratos y iones hacia las células, favorecimiento de la translocación de proteínas entre compartimientos celulares, activación e inactivación de enzimas específicas, y modificación de las cantidades de proteínas al alterar la velocidad de transcripción de genes y traducción de mRNA específico. Algunos efectos de la insulina aparecen en el transcurso de segundos o minutos, entre ellos la activación de los sistemas de transporte de glucosa y iones, la modificación covalente (esto es, fosforilación o desfosforilación) de enzimas, y algunas acciones sobre la transcripción de genes (o sea, inhibición del gen que codifica para la carboxicinasa de fosfoenolpiruvato) (O’Brien y Granner, 1996). Otros efectos, como los que influyen sobre la síntesis de proteínas y la transcripción de genes, pueden requerir algunas horas. Las acciones de la insulina sobre la proliferación de células y la diferenciación de las mismas pueden tomar días. No está claro si esas diferencias cinéticas dependen del uso de diferentes vías mecánicas, o de la cinética intrínseca de los diversos procesos. Regulación del transporte de glucosa. La estimulación del transporte de glucosa hacia tejidos muscular y adiposo es un componente crucial de la respuesta fisiológica a la insulina. La glucosa entra a las células por difusión facilitada mediante uno de una familia de transportadores de glucosa. Se cree que cinco de esos (GLUT1 a GLUT5) participan FARMACIA Y BIOQUIMICA

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en la difusión facilitada independiente de Na de glucosa hacia las células (Shepherd y Kahn, 1999). Los transportadores de glucosa son glucoproteínas de membrana integrales, con masas moleculares de unos 50 kDa, y cada uno posee 12 dominios helicoidales α que abarcan la membrana. La insulina estimula el transporte de glucosa, al menos en parte, al favorecer la translocación dependiente de energía de vesículas intracelulares que contienen los transportadores de glucosa GLUT4 y GLUT1 hacia la membrana plasmática. Este efecto es reversible; los transportadores vuelven al fondo común intracelular en el momento en que se elimina la insulina. La regulación fallida de este proceso tal vez contribuya a la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (Shepherd y Kahn, 1999).

Regulación del metabolismo de la glucosa. La fosforilación de la glucosa asegura la difusión facilitada de esta última hacia las células a favor de un gradiente corriente abajo. Esta reacción enzimática, la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato (G-6-P) se logra por medio de una familia de hexocinasas. Las cuatro hexocinasas (I a IV), al igual que los transportadores de glucosa, están distribuidas de manera diferente en los tejidos, y dos están reguladas por la insulina. La hexocinasa IV, una enzima de 50 kDa, denominada más a menudo glucocinasa, se encuentra en relación con el GLUT2 en el hígado y las células β pancreáticas. Hay un gen que codifi ca para la glucocinasa, pero en los dos tejidos se utilizan diferentes primeros exones y promotores (Printz et al., 1993). La insulina regula el gen que codifica para la glucocinasa en hígado.

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La hexocinasa II, una enzima de 100 kDa, se encuentra en relación con GLUT4 en los músculos estriado y cardíaco, así como en el tejido adiposo. Al igual que el GLUT4, la insulina regula a la hexocinasa II a nivel transcripcional.

A la condición de obesidad y, por lo tanto, con la resistencia a la insulina (RI), pero se requiere adicionalmente de un deterioro de la función de la célula b pancreática. Para vencer la RI, la célula b inicia un proceso que termina en el aumento de la masa celular, produciendo mayor cantidad de insulina (hiperinsulinismo), que inicialmente logra compensar la RI, y mantener los niveles de glucemia normales; sin embargo, con el tiempo, la célula b pierde su capacidad para mantener la hiperinsulinemia compensatoria, produciéndose un déficit relativo de insulina con respecto a la RI. Aparece finalmente la hiperglucemia, inicialmente en los estados post-prandiales y luego en ayunas, a partir de lo cual se establece el diagnóstico de DM2(34). Resistencia a la insulina La RI es un fenómeno fisiopatológico en el cual, para una concentración dada de insulina, no se logra una reducción adecuada de los niveles de glucemia. Debido a su relación con la obesidad, por definición todo obeso debería tener RI, salvo que sea “metabólicamente sano”, como puede suceder en aquellos pacientes que realizan ejercicio con frecuencia. El índice HOMA-IR (Homeostatic model assesment, por sus iniciales en inglés) nos permite calcular de una manera simplificada la RI: HOMA-IR= [Insulina µUI/mL * Glucemia mg/dL]/405 Aun cuando no existe un valor normal para el HOMA-IR, en un estudio chileno se estableció como punto de corte 3,5, por encima del cual identificaban los pacientes con factores de riesgo asociados a RI, básicamente aquellos con síndrome metabólico. El adipocito parece orquestar todo el proceso; ésta es una célula que básicamente acumula ácidos grasos (AG) en forma de triglicéridos (TG) pero que además, a través de múltiples señales, conocidas como 19 adipocinas, puede influenciar otros FARMACIA Y BIOQUIMICA

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órganos. Su capacidad de almacenamiento se ve limitada por su tamaño; al alcanzar ocho veces el mismo, no puede seguir almacenando AG, generando migración de éstos a órganos que en condiciones normales no lo hacen, como son el músculo esquelético (ME) y el hígado. El ME es el principal órgano blanco de la insulina, ya que allí se deposita por efecto de la insulina el 80% de la glucosa circulante; la llegada de los AG bloquea las señales de la insulina, lo que lleva a RI en el tejido muscular esquelético. Como se observa en la figura 2, la unión de la insulina a su receptor fosforila el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS 1) en los aminoácidos tirosina, activando la vía de la fosfoinositol 3 cinasa (PI3-K), la cual a su vez activa la translocacion de los transportadores de la glucosa, Glut4, desde el citoplasma hasta la membrana celular, generando poros que permiten la entrada de la glucosa a la célula. Con la llegada de los AG libres (AGL) se activa el diacilglicerol (DAG) y posteriormente la proteína cinasa C; ésta a su vez fosforila el IRS pero ya no en los aminoácidos tirosina sino en los aminoácidos serina como consecuencia de ésto el IRS ya no queda disponible para la insulina, ocasionando la RI.

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TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO El tratamiento no farmacológico y en particular la reducción de peso en el obeso, sigue siendo el único tratamiento integral capaz de controlar simultáneamente la mayoría de los problemas metabólicos de la persona con DM2, incluyendo la hiperglucemia, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y la hipertensión arterial. Se pueden lograr cambios significativos con una reducción de un 5 a 10% del peso (evidencia nivel 1) y por consiguiente éste debe ser siempre uno de los primeros objetivos del manejo de la diabetes en el paciente con sobrepeso (recomendación A). El tratamiento no farmacológico comprende tres aspectos básicos: plan de alimentación, ejercicio físico y hábitos saludables. 1. Plan de alimentación 1.1. Características generales El plan de alimentación es el pilar fundamental del tratamiento de la diabetes. No es posible controlar los signos, síntomas y consecuencias de la enfermedad sin una adecuada alimentación. En líneas generales éste debe tener las siguientes características: • Debe ser personalizado y adaptado a las condiciones de vida del paciente. Cada individuo debe recibir instrucciones dietéticas de acuerdo con su edad, sexo, estado metabólico, situación biológica (embarazo, etcétera), actividad física, enfermedades intercurrentes, hábitos socioculturales, situación económica y disponibilidad de los alimentos en su lugar de origen (recomendación D). • Debe ser fraccionado. Los alimentos se distribuirán en cinco a seis porciones diarias de la siguiente forma: desayuno, colación o merienda, almuerzo, colación o merienda, comida o cena y colación nocturna (ésta última para pacientes que se

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aplican insulina en la noche). Con el fraccionamiento mejora la adherencia a la dieta, se reducen los picos glucémicos postprandiales, y resulta especialmente útil en los pacientes en insulinoterapia (recomendación D). • La sal deberá consumirse en cantidad moderada (seis a ocho gramos) y sólo restringirse cuando existan enfermedades concomitantes (hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal) (recomendación D). • No es recomendable el uso habitual de bebidas alcohólicas (precaución). Cuando se consuman, deben siempre ir acompañadas de algún alimento, ya que el exceso de alcohol puede producir hipoglucemia en personas que utilizan hipoglucemiantes orales o insulina. Está contraindicado en personas con hipertrigliceridemia (contraindicación B). • Las infusiones como café, té, aromáticas y mate no tienen valor caló- rico intrínseco y pueden consumirse libremente (recomendación D). • Los jugos tienen un valor calórico considerable y su consumo se debe tener en cuenta para no exceder los requerimientos nutricionales diarios. Es preferible que se consuma la fruta completa en lugar del jugo (recomendación D). Los jugos pueden tomarse como sobremesa pero nunca para calmar la sed (recomendación D). La sed indica generalmente deshidratación cuya principal causa en una persona con diabetes es hiperglucemia. En estos casos se debe preferir el agua. Las bebidas energéticas contienen azúcar y no se aconsejan tampoco para calmar la sed (precaución). • Es recomendable el consumo de alimentos ricos en fibra soluble. Dietas con alto contenido de fibra especialmente soluble (50 g/ día) mejoran el control glucémico, reducen la hiperinsulinemia y reducen los niveles de lípidos (evidencia nivel 2).

1.2 Nutrición adecuada

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Está dirigida a contribuir a la normalización de los valores de la glicemia durante las 24 horas, y a favorecer la normalización de los valores lipídicos. Estos objetivos se deben lograr sin afectar la calidad de vida de los enfermos y deben contribuir a evitar la hipoglucemia. Las modificaciones en la alimentación, el ejercicio y las terapias conductuales favorecen la disminución del peso y el control glucémico; su combinación aumenta la eficacia. Las dietas con alto contenido en fibra y una proporción adecuada de hidratos de carbono, con alimentos de bajo índice glucémico, son eficaces en el control de la glucemia. El consumo de alcohol debe ser en cantidades limitadas.

Los paneles de recomendación de las diferentes guías mantienen, para las personas diabéticas: 

50%-60% de aporte de las necesidades energéticas en forma de hidratos de carbono



15% en forma de proteínas



Menos del 30% en forma de grasas

Al paciente se le deben indicar el número de calorías por kg de peso que requiere de acuerdo con su nivel de actividad física. Si tiene sobrepeso (recordar formula: IMC: peso kg/talla m2) se le impone un déficit de 400-600 cal/día. El cálculo del valor calórico total (VCT) dependerá del estado nutricional de la persona y de su actividad física y es igual al peso ideal de la persona por el gasto calórico por trabajo.

Por otra parte, los carbohidratos, cuando representan el 50%-60% de una alimentación energéticamente adecuada, tienen un efecto neutro sobre la glucemia. Deben ser fundamentalmente polisacáridos (granos, arroz, papa).

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Las grasas son los nutrientes con mayor densidad calórica y menor poder de saciedad. Se reconocen tres tipos de ellas: 

Saturadas: elevan notoriamente el colesterol de LDL (cLDL), incrementan el riesgo cardiovascular a largo plazo, se encuentran primordialmente en alimentos de origen animal como: carne de res, cerdo y productos lácteos.



Monoinsaturadas: reducen el cLDL y los triglicéridos (TG) e incrementan levemente el colesterol de HDL (cHDL); reducen el riesgo cardiovascular a largo plazo, se encuentran en aceite de oliva, aguacate, maní.



Poliinsaturadas omega 6: tienen un efecto discreto de reducción del cLDL y un efecto neutro sobre los demás lípidos; se encuentran en aceite de maíz, soya y algodón.



Poliinsaturados omega 3: tienen un efecto importante de reducción de TG (consumos grandes) y un efecto positivo sobre el cHDL; disminuyen el riesgo cardiovascular a largo plazo y se encuentran especialmente en la grasa de pescados como el atún, bonito, jurel, sierra, salmón y aceites como el de canola.



Ácidos grasos trans: son ácidos grasos mono o poliinsaturados, que han cambiado la configuración espacial de sus dobles enlaces como consecuencia del calentamiento o la hidrogenación, elevan el cLDL, hacen descender el cHDL, e incrementan el riesgo cardiovascular a largo plazo, se encuentran en margarinas vegetales de mesa y cocina. La proliferación de las comidas rápidas aumenta el consumo de grasas trans.



Colesterol: el consumo de colesterol no es el principal determinante del colesterol plasmático, pero influye en él. La alimentación debe aportar menos de 200 mg de colesterol por día. Los pacientes con DM2 deben ingerir 15%-20% del VCT en forma de proteínas. La ingesta de proteínas no tiene ningún efecto sobre la

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glucemia y en cambio sí incrementa de manera aguda la secreción de insulina, las proteínas son potenciadores de esta secreción. No existe evidencia que indique que los pacientes con diabetes deben restringir el consumo de proteínas, a menos que tengan nefropatía.

La fibra puede clasificarse en soluble (gomas, pectinas) e insoluble (celulosa, hemicelulosas). Ambas reducen la absorción del colesterol, pero sólo se evidencia una asociación negativa con el riesgo cardiovascular para la fibra soluble. Los pacientes con DM 2 deben ingerir al menos 30 g de fibra soluble por día. Esa recomendación se alcanza con 5 a 6 porciones de fruta y verdura al día (incluyendo las de las comidas) .

1.

Revista

scielo.

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2. Rivas Alpizar E, Zerquera Trujillo G, Hernández Gutiérrez C, Vicente Sánchez B. Manejo práctico del paciente con diabetes mellitus en la Atención Primaria de Salud. Rev

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5. Hernández Rodríguez J, Licea Puig ME. Papel del ejercicio físico en las personas con diabetes mellitus .Rev Cub Endocrinol. 2010 [citado 20 mar 2015]; 21(2):182-201. Disponible

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2. Elaboración

2.1 Cálculo del valor calórico total

El valor calórico total (VCT) dependerá del estado nutricional de la persona y de su actividad física. • La persona con sobrepeso (IMC>25) se manejará con dieta hipocalórica (recomendación D). Se debe calcular al menos una reducción de 500 kcalorías diarias

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sobre lo que normalmente ingiere, aunque la mayoría de las dietas hipocalóricas efectivas contienen un VCT entre 1.000 y 1.500 kcal diarias. Esto implica sustituir la mayoría de las harinas por verduras, restringir la grasa contenida en los productos cárnicos y limitar el consumo de aceite vegetal. • La persona con peso normal (IMC entre 19 y 25) debe recibir una dieta normocalórica (recomendación D). Si ha logrado mantener un peso estable con la ingesta habitual, sólo requiere modificaciones en sus características y fraccionamiento, mas no en su VCT. Este se calcula entre 25 y 40 kcal por kg por día según su actividad física. • En la persona con bajo peso (IMC < 19) que no tenga historia de desnutrición, la pérdida de peso generalmente indica carencia de insulina. Por lo tanto sólo puede recuperarlo con la administración simultánea de insulina y alimentos cuyo valor calórico no tiene que ser necesariamente superior al normal (recomendación D). 2.2 Proporción de los nutrientes • Ingesta de proteínas: se recomienda no excederse de 1 g por kg de peso corporal al día.

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• Ingesta de carbohidratos: éstos deben representar entre el 50% y el 60% del valor calórico total (VCT), prefiriendo los complejos con alto contenido de fibras solubles como las leguminosas (granos secos), vegetales y frutas enteras con cáscara. Aunque cantidades moderadas de sacarosa (menos del 19% del VCT) no parecen tener un efecto peor que su equivalente en almidones (evidencia nivel 2), conviene descartar los azúcares simples (miel, panela, melaza, azúcar) porque generalmente se tienden a consumir como extras (recomendación D).

• Ingesta de grasas: éstas no deben constituir más del 30% del VCT. Se debe evitar que más de un 10% del VCT provenga de grasa saturada (recomendación D). Es recomendable que al menos un 10% del VCT corresponda a grasas monoinsaturadas, aunque esta medida no es posible en muchas regiones latinoamericanas. El resto debe provenir

de

grasas

poliinsaturadas.

Los

aceites

monoinsaturados

y

el

eicosapentanoico (de pescado) tienen un efecto benéfico sobre los triglicéridos (evidencia nivel 1 y 2 respectivamente). No es aconsejable exceder el consumo de

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

300 mg diarios de colesterol (recomendación D) En la Tabla 6.1 se describen las principales fuentes de los diferentes tipos de grasas comestibles.

Ejemplo: un individuo de 70 kg debe consumir 70 g de proteína que equivalen a 280 kcal (cada gramo aporta 4 kcal). Eso equivale al 20% del VCT si se le ha calculado un VCT de 1.400 kcal. El 80% restante se puede repartir 50% para carbohidratos (700 kcal) y 30% para grasas (420 kcal). Como un gramo de carbohidrato aporta 4 kcal y uno de grasa aporta 9 kcal, la distribución anterior equivale a 175 y 47 gramos respectivamente.

3. Uso de alimentos “dietéticos” • Edulcorantes: el uso moderado de aspartame, sacarina, acesulfame K y sucralosa no representa ningún riesgo para la salud y pueden recomendarse para reemplazar el azúcar (recomendación D). Su valor calórico es insignificante. Esto incluye gaseosas dietéticas y algunos productos que aparte de los edulcorantes no tienen ningún otro componente alimenticio (gelatinas, etcétera). Por el contrario, edulcorantes como el sorbitol o la fructosa sí tienen valor calórico considerable y éste debe tenerse en cuenta cuando se consumen como parte de productos elaborados. Siempre debe considerarse el costo económico adicional de este tipo de productos. • Productos elaborados con harinas integrales: la gran mayoría de éstos son elaborados con harinas enriquecidas con fibra insoluble (salvado, etcétera) que no tiene ningún efecto protector sobre la absorción de carbohidratos. Su valor calórico suele ser similar al de su contraparte no “dietética” y por consiguiente deben ser consumidos con las mismas precauciones. Además tienen un alto costo y por lo tanto no son aconsejables (precaución).

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• Lácteos “dietéticos”: en general son elaborados con leche descremada que tiene un valor calórico menor y un contenido de grasas saturadas mucho más bajo, mientras que su contenido relativo de calcio aumenta. Son recomendables y especialmente útiles para las comidas suplementarias junto con las frutas (recomendacion D).

3.1 Modificaciones en presencia de comorbilidades • Hipercolesterolemia: restringir aún más el consumo de grasas de origen animal en cárnicos y lácteos, incrementar el consumo de pescado, preferir aceites vegetales ricos en ácidos grasos monoinsaturados o poliinsaturados y evitar alimentos con alto contenido de colesterol (recomendación A). • Hipertrigliceridemia: las recomendaciones son muy similares a las de la persona obesa, con énfasis en la reducción de peso, limitar el consumo de carbohidratos refinados aumentando los ricos en fibra soluble y suprimir el alcohol (recomendación A). • Hipertensos: restringir la ingesta de sal a 4 g diarios. La medida más sencilla es la de no agregar sal a las comidas, sustituyéndola por condimentos naturales (recomendación D).

4. Ejercicio físico Las ventajas fisiológicas inmediatas de la actividad física son mejoría de la acción sistémica de la insulina de 2 a 72 h, mejoría de la presión sistólica más que la diastólica y aumento de la captación de glucosa por el músculo y el hígado. Además, a mayor intensidad de la actividad física, se utilizan más los carbohidratos. La actividad física de resistencia disminuye la glucosa en las primeras 24 h.

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A largo plazo, la actividad física mantiene la acción de la insulina, el control de la glucosa, la oxidación de las grasas y disminuye el colesterol LDL. Si se acompaña de pérdida de peso, es más efectiva para mejorar la dislipidemia, sin embargo, estudios recientes revelan que aunque no provoque pérdida de peso, mejora significativamente el control glucémico, reduce el tejido adiposo visceral, los triglicéridos plasmáticos, mejora los niveles de óxido nítrico, la disfunción endotelial y la depresión.

El ejercicio deberá cumplir con las siguientes metas: • A corto plazo, cambiar el hábito sedentario, mediante caminatas diarias al ritmo del paciente (recomendación D). • A mediano plazo, la frecuencia mínima deberá ser tres veces por semana en días alternos, con una duración mínima de 30 minutos cada vez (recomendacion C). • A largo plazo, aumento en frecuencia e intensidad, conservando las etapas de calentamiento, mantenimiento y enfriamiento. Se recomienda el ejercicio aeróbico (caminar, trotar, nadar, ciclismo, etcétera) (recomendación D). El ejercicio intenso o el deporte competitivo requiere de medidas preventivas, así: • Evaluación del estado cardiovascular en pacientes mayores de 30 años o con diabetes de más de diez años de evolución (hay riesgos mayores en caso de existir retinopatía proliferativa, neuropatía autonómica y otras). • Las personas insulinorrequirientes, por el riesgo de hipoglucemia, deben consumir una colación rica en carbohidratos complejos antes de iniciar el deporte y tener a su disposición una bebida azucarada (recomendación D). Eventualmente el médico indicará un ajuste de la dosis de insulina.

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• No se recomiendan los ejercicios de alto riesgo donde el paciente no puede recibir auxilio de inmediato (alpinismo, aladeltismo, buceo, etcétera) (precaución). • Debe hacerse énfasis en la revisión de los pies antes de cada actividad física (recomendación D). • Está contraindicada la actividad física en pacientes descompensados, ya que el ejercicio empeora el estado metabólico (precaución).

5. Hábitos saludables Es indispensable que toda persona con diabetes evite o suprima el hábito de fumar (recomendación D). El riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares aumenta significativamente y es aun superior al de la hiperglucemia. Fuente:

Guia

clínica

ALAD:

http://www1.paho.org/hq/dmdocuments/2010/Guias_ALAD_2009.pdf

6. TRATAMIENTO FITOTERAPEUTICO Además de la dieta y de los programas hidroterápicos, normalmente utilizamos algunas plantas medicinales. Hay un conjunto de ellas de acción hipoglicemiante manifiesta, con las cuales se puede hacer una combinación. Una fórmula que se aplica en Chile incluye plantas como la raíz de genciana ( Gentiana sp.), centaurea (Centaurea aspera), eucaliptus (Eucaliptus globulus), hualtata (Senecio hualtata, también conocida como hierba cana), nogal (Juglans regia), zarzaparrilla (Smilax sp.) y zarzamora (Rubus fructicosus).

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Todas estas plantas tienen acciones hipoglicemiantes y al combinarse se produce una cierta dinamización, es decir, se potencian entre sí en sus acciones. De manera que se puede preparar esta fórmula y administrarla como una bebida durante el día. Esta fórmula está compuesta esencialmente por hojas, de manera que se puede preparar perfectamente en una infusión. En general las hojas van bien en infusión. Para tallos y cortezas, el mejor método es una decocción.

Otra planta que resulta muy útil es la pata de vaca (Bauhinia candicans). En efecto, esta planta ejerce una acción hipoglicemiante realmente excelente. En Chile, donde es bastante común, se ha estado estudiando en los laboratorios de la Universidad de Chile y hay una serie de trabajos clínicos que demuestran su eficacia. Es una planta que está en una fase muy activa de industrialización para comercializarse como un fármaco de tipo antidiabético; contiene una sust;mcia que ha sido bien identificada, el betacistoesterol, que posiblemente sea el responsable de la acción hipoglicemiante.

Otra fórmula es a base de morera (Morus sp.), hojas de nogal, eucaliptus, culen (Psoralea glandulosa) y semillas de cáñamo (Canna bis sativa), que también son plantas de acción hipoglicemiante. Nosotros en la Clínica empleamos una fórmula con pata de vaca, morera, ortiga (Urtica sp.), nogal, zarzamora, escaramujo y salvia (Salvia officinalis); la salvia tiene una acción hipoglicemiante bastante buena también; se trata de una planta bien conocida y muy utilizada.

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

Además de la dieta, el enfermo diabético puede ir tomando, durante el día, infusiones preparadas a base de estas con las cuales se puede hacer una combinación. Fuente:

file:///D:/Downloads/Dialnet-TratamientoNaturistaDeLaDiabetes-

4984611.pdf 6.1 Ginseng Especies: La raíz del ginseng se ha utilizado. De las varias especies de ginseng, Panax ginseng(Ginseng asiático) y Panax quinquefolius (ginseng americano) se utilizan comúnmente. Los constituyentes de todas las especies de ginseng incluyen ginsenosidos, polisacáridos, péptidos, Alcohol poliacetílico y ácidos grasos. La mayoría de las acciones farmacológicas del ginseng son Atribuido a los ginsenósidos, una familia de esteroides llamada saponinas esteroides.

Composición química de los productos de ginseng y la potencia puede variar con el extracto de la planta derivado, la edad de la raíz, el lugar donde se cultiva, la estación de cosecha y Los métodos de secado. Los datos de estudios en animales indican que tanto el ginseng asiático, como el ginseng americano tienen una acción hipoglucémica significativa. Este efecto reductor de la glucemia parece ser atribuido al ginsenosido Rb-2 y más específicamente a los panaxans I, J, K y L en el tipo 1Diabéticos. Pero si estos constituyentes tienen un efecto similar en el tipo 2 la diabetes es todavía desconocida

Hay algunas pruebas clínicas sobre la actividad hipoglucémica del ginseng. Sotaniemi et al demostraron una reducción en los niveles de glucosa en sangre en ayunas y HbA1c en el tipo 2 Diabéticos tratados con una dosis pequeña (100-200 mg) de

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ginseng en relación con placebo. El ginseng también elevó el estado de ánimo, mejoró el rendimiento psicofisiológico y físico actividad y peso corporal reducido40. Vuksan et al también demostraron que 3 g de Ginseng, cuando se administró 40 minutos antes de la comida de prueba, bajó significativamente la sangre glucosa tanto en sujetos no diabéticos como en pacientes diabéticos de tipo 2.

6.2 Momordica charantia/Melón amargo Momordica charantia (MC), también conocido como melón amargo, Balsam pear o karela, es una planta comúnmente utilizada en La medicina tradicional por sus efectos reductores de la glucosa (Shane, 2001; Chaturvedi et al., 2004; Sridhar et al.,2008).

Las partes utilizadas incluyen la planta entera, las frutas y las Son amargas debido a la presencia de la momordicina química (Beloin et al., 2005). Los preparados utilizados incluyen inyectables extractos de jugo, y trozos de melón frito, entre Otros (Welihinda et al., 1986, Shane, 2001). Los Efecto reductor de la glucosa de su jugo de fruta no maduro Demostrado en ambos modelos animales experimentales (Welihinda et al., 1986) y ensayos clínicos en seres humanos (Srivastava et al., 1993). Componentes activos de la fruta incluyen charantina, vicina y polipéptido similar a insulina (Lucy et al., 2002). Charantina extraída por alcohol de MC Consta de esteroides mixtos y se informó que era más Que la tolbutamida (un fármaco oral reductor de la glucosa) en Un estudio en animales (Sarkar et al., 1996). Ha sido mostrado

Para disminuir los niveles de glucosa en sangre cuando se inyecta subcutáneamente en pacientes con DM de tipo 1 (Baldwa et al., 1977). Administración oral de

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

preparaciones de melón amargo También mostraron resultados significativos cuando se Tipo 2 pacientes con DM (Srivastava et al., 1993).

Se han postulado varios mecanismos de acción Incluyendo: aumento de la secreción de insulina, acción similar a la insulina, Absorción de glucosa en tejidos, síntesis de glucógeno en músculo hepático, Oxidación de la glucosa y disminución de la gluconeogénesis hepática. Inflamación portal hepática y lesiones testiculares en perros en la administración excesiva de cerasa (una Componente de la variedad silvestre de MC) (Dixit et al., 1978). Eso Está además contraindicado durante el embarazo y cuando Otros agentes reductores de la glucosa (Basch et al. Al., 2003).

6.3 Trigonella foenum graecum (Fenogreco) La alholva es una leguminosa. Sus semillas son ricas en alcaloides Trigonelina, ácido nicotínico y cumarina. Animales y Estudios en humanos han informado de que la leguminosa baja Glucosa en la sangre y niveles de lípidos, así como aumenta el HDL Colesterol (Ribes et al., 1984, Madar et al., 1988). Sus semillas son ricas en proteínas, saponinas y fibra. los Alto contenido de fibra es un mecanismo potencial del Efecto benéfico en pacientes con DM (Madar et al., 1988). Los mecanismos de acción supuestos incluyen la Vaciamiento, disminución de la absorción e inhibición de los carbohidratos Transporte de glucosa por el contenido de fibras, así Aumento de los receptores de insulina eritrocíticos y la modulación Utilización periférica de glucosa. La orina puede tener un arce Jarabe después del consumo de alholva (Bartley et al., 1981). Sin embargo, no se han reportado otros efectos secundarios, Está contraindicado en el embarazo y cuando se usa Fármacos reductores de la glucosa, anticoagulantes y MAO Inhibidores.

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6.4 Allium cepa (Cebolla) y Allium Sativum (Ajo) Allium cepa y Allium sativum son miembros del lirio familia, que tiene disminución de la glucosa en la sangre, anti-oxidante, Efectos antihipertensivos y antihiperlipidémicos (Sharma Et al., 1977; Sheela y Augusti, 1992). Aceites volátiles en La cebolla cruda y el ajo han sido reportados a bajar el ayuno nivel de glucosa en sangre tanto en ensayos con animales como en humanos (Jain Et al., 1973). Se cree que los compuestos activos contienen compuestos que contienen besulfuro: disulfuro de alilo propilo (APDS) en cebollas y disulfuro de dialilo (allian) en el ajo.

Estos compuestos activos reducen los niveles de glucosa Que compiten con insulina (un disulfuro) para inactivar la insulina En el hígado, lo que resulta en un aumento de los niveles de Insulina (Sheela y Augusti, 1992, Lucy et al., 2002) Fuente: Journal of Diabetes and Endocrinology Vol. 3 (4), pp. 44-56, October 2012://www.academicjournals.org/article/article1379417805_Matheka%20and%2 0Alkizim.pdf. 6.5 Canela (Cinnamomum verum) Canela ha comenzado a encontrar el favor con La ciencia moderna como un tratamiento diabetes. El ingrediente activo, Metilhidroxi chalcona (MHCP), Ha demostrado aumentar las células del cuerpo sensibilidad a la insulina. Esto ayuda a mejorar la Eficacia de la insulina y aumentar la conversión de glucosa en energía. Incluso Que la canela puede triplicarse La eficiencia de la insulina, sea natural o inyectado. También tiene propiedades antioxidantes Que ayudan a reducir los efectos dañinos de diabetes.

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Fuente:https://www.idconline.com/technical_references/pdfs/chemical_engineering /NATURAL%20MEDICINES.pdf. 6.6 Smallanthus sonchifolius (YACÓN): efecto hipoglicemiante del extracto acuoso de las hojas de smallanthus sonchifolius (yacón) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 El presente estudio se realizó con el objetivo de evaluar el efecto hipoglicemiante de las hojas de Smallanthus sonchifolius (yacón), en la forma de infusión (extracto acuoso), administrada a pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Previa firma de su consentimiento informado, participaron 206 personas de 30 a 70 años de edad, hombres y mujeres: 105 con diagnostico de diabetes mellitus tipo 2 y 101 aparentemente sanas, como grupo control. Los pacientes diabéticos tipo 2 fueron personas que acuden al Servicio Académico Asistencial de Análisis Clínicos (SAAAC), al Gabinete de Atención Farmacéutica (GAF) de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, al Club de diabéticos tipo 2 del Hospital Cayetano Heredia, y al Centro de Salud (CERIT) Raúl Patrucco Puig. De los 105 diabéticos tipo 2 que recibían tratamiento farmacológico 46 estaban metabólicamente controlados (Grupo A1) y 59 no (Grupo A2). Los sujetos aparentemente sanos fueron divididos en dos grupos: 60 sujetos normales (Grupo B1) y 41 sujetos sin diabetes mellitus tipo 2 con mal control metabólico (Grupo B2). A los Grupos A2 y B2 se les proporcionó bolsas filtrantes de hojas de yacón de 1 g cada una, para ser tomadas en infusión tres veces al día por 90 días. El Grupo A2 continuó recibiendo glibenclamida. A todos se les determinó en ayunas la concentración de glucosa, hemoglobina glicosilada (HbA1c) y fructosamina, antes y después del tratamiento. Al final del tratamiento, se encontró que, la administración de la infusión de hojas de yacón disminuyó los valores de: glucosa en 42,7 %, hemoglobina glicosilada en 21,7 % y fructosamina en 33,78 %,

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

observándose una diferencia estadísticamente significativa con los valores basales. La eficacia de la combinación estudiada logra reducir las cifras de HbA1c en 4,5 % a los 30 días y 21,7 % a los 90 días. En conclusión, la infusión de hojas de Smallanthus sonchifolius (yacón), administrada a pacientes con diabetes mellitus tipo 2, tiene un efecto protector beneficioso sobre el control glucémico. Fuente: Ciencia e Investigación 2012; 15(1): 42-47 Facultad de Farmacia y Bioquímica .http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/ciencia/v15_n1/pdf/a08v15n1.pdf. 6.7 Diente de león (Taraxacum officinale) El diente de león es una planta que pertenece a la familia de las Asteráceas4. Crece en prados de zonas templadas y proporciona vitaminas (tiamina, riboflavina), electrolíticos (potasio, calcio, magnesio, fósforo), hierro y fibra. Se ha empleado tradicionalmente para tratar trastornos gastrointestinales. La Food and Drug Administration (FDA) tiene aprobado el uso del extracto del diente de león como aditivo alimentario, más concretamente como preparado para aliñar ensaladas y como sucedáneo de café. Seguridad: La administración por vía oral del diente de león se considera seguro cuando se ingiere en las cantidades contenidas en los alimentos comercializados. En los estudios en humanos en los que se ha usado ha sido bien tolerada, siendo los efectos adversos notificados con más frecuencia los dermatológicos, por contacto directo. Sin embargo los datos sobre seguridad más allá de los cuatro meses de uso son insuficientes. Se debe tener una precaución especial en pacientes que presentan alergia a la miel, manzanilla, crisantemos o cualquier especie de la familia de las asteráceas. El diente de león puede estimular la secreción biliar, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con enfermedad biliar y/o con insuficiencia hepática. Interacciones conocidas con medicamentos: El diente de león puede causar un aumento de la secreción de ácido gástrico, por lo que puede reducir

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

la eficacia de antiácidos. También puede incrementar el riesgo de sangrado, por lo que se recomienda extremar la precaución con el uso concomitante con anticoagulantes o fármacos antiplaquetarios.

Eficacia: Los efectos hipoglucémicos del diente de león se ha demostrado en estudios con animales, sin embargo no existen datos disponibles en humanos. Existe un caso notificado en el que se sospechó de la aparición de hipoglucemia cuando se administró diente de león junto a un régimen de Neutral Hagedor Protamina (insulina NPH). El uso de diente de león se considera seguro cuando se recomienda como parte de una dieta natural. Sin embargo, debido a la falta de estudios en humanos, no se debe recomendar como un agente para regular la glucemia en pacientes diabéticos.

6.8 Nopal (Opuntia streptacantha) El nopal es un género de plantas de la familia de las cactáceas que consta de más de trescientas especies, todas oriundas del continente americano, y que habitan desde el norte de Estados Unidos hasta la Patagonia, donde crecen de forma silvestre. Contiene gran cantidad de fibra soluble y de pectina3, lo que puede interferir en la absorción intestinal de la glucosa15. Seguridad: Produce un aumento de volumen de las heces, por lo que puede producir diarrea2. Por otro lado puede producir rinitis alérgica, inflamación nasal y asma4. A pesar de esto, el nopal es considerado seguro cuando se usa como alimento4. Interacciones conocidas con medicamentos: El nopal puede aumentar el sangrado cuando se combina con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios4. Es un inhibidor enzimático que actúa a través del sistema enzimático del citocromo P-450, por lo que puede aumentar los niveles en sangre de fámacos que actúen Vol. 26 Nº 1 2016 6 como sustrato. También reduce los niveles plasmáticos

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de colesterol, presentando un efecto aditivo cuando se combina con fármacos que actúan reduciéndolo. Eficacia: Las hojas y tallos del nopal han demostrado en estudios realizados en animales, tanto pancreatectomizados como no pancreatectomizados, reducir los niveles de glucosa en plasma15. En humanos, dosis de 100-600 mg/día han demostrado tener efectos hipoglucemiantes en pacientes con DM23. Aunque los estudios son escasos, el buen perfil de reacciones adversas que presenta junto a los datos disponibles de eficacia en relación a reducir los niveles de glucosa en sangre, hace que se pueda recomendar con seguridad. Fuente:

Revista

de

la

O.F.I.L.

http://www.revistadelaofil.org/wp-

content/uploads/2016/02/Plantas-medicinales-en-el-tratamiento-de-la-diabetesmellitus-tipo-2.pdf 6.9 Goma guar (Cyamopsis tetragonolobus L.) La goma guar es el producto que se obtiene por molienda de los endospermos de las semillas de Cyamopsis tetragonolobus L. Se trata de una galactomanana, es decir, un polisacárido heterogéneo ramificado constituido por cadenas de D-manosa y unidades de D-galactosa. La goma guar está indicada como hipoglucemiante e hipocolesterolemiante y también como laxante mecá- nico. En España su empleo está autorizado en el tratamiento coadyuvante de la DM, asociado a tratamientos dietéticos o farmacológicos. El efecto hipoglucemiante se debe principalmente a la viscosidad que alcanza el mucílago en contacto con el agua, capaz de disminuir la velocidad de absorción de los hidratos de carbono y de retrasar el vaciado gástrico, lo que conlleva una mejor utilización de la insulina endógena, disminuyendo la hiperglucemia y la insulinemia

posprandial.

Asimismo,

también

contribuye

a

disminuir

la

colesterolemia, principalmente el cLDL. Por otro lado, la goma guar, al igual que otros mucí- lagos, es un regulador intestinal, por lo que se puede utilizar en algunos

99 FARMACIA Y BIOQUIMICA

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

casos de diarreas. Además, produce sensación de saciedad, por lo que también se utiliza en dietas de adelgazamiento. Se recomienda administrar una dosis inicial de 4,5 g/día de goma guar en el desayuno, dosis que puede incrementarse a intervalos semanales hasta 4,5 g/8 h en las comidas principales. Entre las numerosas especies vegetales con posible actividad hipoglucemiante, algunas son conocidas y se utilizan en los países occidentales desde hace siglos, como son la goma guar y la alholva; otras son menos conocidas y proceden de diferentes medicinas tradicionales, especialmente de la china y la ayurvédica, como son Momordica charantia, Gymnema silvestre y Anemarrhena asphodeloides Bunge. ➤mente antes de la comida o mezclado con ésta, con abundante líquido, nunca en seco. Se considera que el consumo diario de hasta 20 g/día de goma guar parcialmente hidrolizada es seguro. La administración de goma guar puede originar flatulencia, náuseas y sensación de hinchado. Su empleo está contraindicado en caso de obstrucción intestinal o esofágica. No se encuentran estudios específicos sobre su utilización durante el embarazo y lactancia, pero en general se considera que al no absorberse no debe ocasionar problemas. Puede interferir con otros fármacos, con lo que disminuiría sus valores plasmáticos, por lo que se aconseja separar en el tiempo su administración. Fuente: Ámbito Farmacéutico fitoterapia. file:///d:/downloads/13088633_s300_es.pdf

6.10 La Stevia y la moringa en la diabetes (mellitus) El extracto de la hoja de Moringa Vitalmor, ha demostrado ser eficaz en la reducción de los niveles de azúcar en la sangre dentro de las 3 horas de la ingestión, aunque menos eficaz queel estandar de drogas hipoglucemiantes, glibenclamida. El efecto aumenta con la dosis mayor. Tradicionalmente, la moringa Vitalmor se ha utilizado durante años sin informes de efectos secundarios negativos. El polvo de las hojas

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CASO CLINICO DE DIABETES MELLITUS TIPO II

frescas de Moringa Vitalmor, parece proporcionar una larga duración de la energía necesaria cuando se utiliza con regularidad. A menudo informan de que se aguanta mucho más en eltrabajo, en casa y en el juego. La mezcla de la Moringa Vitalmor y la Stevia, hacen de esta formula una de las más potentes

en

la

lucha

diaria

para

bajar

el

azúcar

en

sangre.

STEVIA: Edulcorante contra la diabetes Stevia, es un “Edulcorante Natural” alternativo a la sacarosa y a los “Endulzantes Artificiales”. Su elevado sabor dulce proporciona el complemento ideal a los alimentos, y al ser cero calorías, reduce el aumento de glucosa en la sangre, protegiendo al organismo de enfermedades como la diabetes y obesidad, entre otros. Ahora se cultiva en la selva amazónica.

El “glicósido” de stevia debe ser parte importante en la dieta de los pacientes diabéticos.

La

razón

es

su

acción

“hipoglicémica”

que

mejora

la

circulación pancreática, por ende estimula lasecreción deinsulina, reduciendo el nivel de glucosa en la sangre. Muchos de lostrabajos a favor de la actividad hipoglicémica de la estevia provienen deAmérica del Sur. En Brasil y Paraguay se la emplea como remedio para diabéticos a

pesar

de

que

la

investigación

pertinente,

no

es

concluyente.

Médicos paraguayos sostienen que el extracto seco o el líquido tiene un efecto extraordinario para curar la diabetes y que dicho beneficio se logra con una pequeña cantidad del edulcorante “natural”.

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Se ha demostrado una reducción de 32.2% en el nivel de glucosa en pacientes adultos que recibieron extracto líquido de Estevia (Oviedo et al., 1970; Alvarez et al., 1981). Los naturistas en Brasil, por lo menos durante 50 años, han recomendado cocimientos o extractos de estevia para regular la glucosa en la sangre.

Jeppensen (2000) sostiene que el glicosido de estevia estimula a las células beta del páncreas, generando una secreción considerable de insulina, muy importante en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2. Estudios realizados en Dinamarca, en el 2002, reafirman esta teoría.

En Taipei (Taiwán) encontraron que el esteviósido posee un notable efecto “hipotensor”. Es decir, un efecto vasodilatador, diurético y cardiotónico (regula presión y látidos del corazón). Fuente: https://www.vitalmor.com/diabetes/

Estudio de la Stevia (Stevia rebaudiana Bertoni) como edulcorante natural y su uso en beneficio de la salud Resumen La stevia, conocida también como “El edulcorante milagroso”, es considerada el mejor sustituto del azúcar debido a que es hasta 300 veces más dulce y no contiene calorías. Este arbusto, cultivado en los bosques de Brasil y Paraguay, presenta en su composición un alto porcentaje de glucósidos de esteviol (esteviósido y rebaudiosida A), los cuales le confieren un sabor dulce intenso y propiedades terapéuticas contra la diabetes, la hipertensión y la obesidad; además ayuda al control del peso, la saciedad y el hambre. Por su contenido en compuestos fenólicos, la stevia actúa también como un excelente antioxidante y anticancerígeno; asimismo se ha

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demostrado que posee propiedades antibacterianas, anticonceptivas y diuréticas. Este trabajo de revisión tuvo como objetivo, recopilar información sobre los estudios realizados a la stevia como alternativa al azúcar y los beneficios de su consumo. Fuente:

Scientia

Agropecuaria

5

(2014)

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-

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.http://www.scielo.org.pe/pdf/agro/v5n3/a06v5n3.pdf

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