Diabetes Insípida Fisiología

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD Y DE LA VIDA MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA Curso: Fisiología veterinaria Tema: Diabetes insípida Profesoras: ● Campodonico Pera, Alicia Roxana ● Becerra Vasquez, Beatriz Fernanda Integrantes: ● Morales Hinostroza, Doris ● Yávar Hernandez, Fiorella

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1.-Marco Teórico Diabetes insípida La Diabetes insípida es una enfermedad la cual se caracteriza por la eliminación excesiva de orina muy diluida, la razón de esto es por la insuficiencia de la hormona antidiurética también llamado vasopresina (AVP) ya sea por falta de secreción por parte del hipotálamo o por una mala recepción por parte de los riñones. Diabetes Insípida Central La Diabetes Insípida Central es la más común de las DI, esta puede ocurrir a cualquier edad y afectar a cualquier sexo. Se caracteriza por una mala síntesis o secreción de la hormona antidiurética o vasopresina a nivel de la glándula pituitaria o el hipotálamo (Kalra, et al.2016). Esta hormona se va a sintetizar en las neuronas magnocelulares, cuyos núcleos se sitúan en los núcleos supraópticos y paraventricular del hipotálamo, su síntesis además se acompaña de la generación de una proteína específica llamada neurofisina. La AVP se unirá a la neurofisina y será transportada por los axones del fascículo hipotálamohipofisiario hasta la hipófisis, donde se almacenará hasta su utilización. (Velasquez y Medeiros, 2014) Este tipo de diabetes puede tener distintas causas, por ejemplo, se puede deber a un traumatismo, infecciones, neoplasia, congénito o incluso puede ser idiopático. Los síntomas que suelen presentarse son poliuria y polidipsia, sin embargo, puede presentarse deshidratación. Diabetes Insípida Nefrogénica La Diabetes Nefrogénica se caracteriza por una resistencia de los túbulos renales para concentrar la orina, por ello en este tipo de Diabetes Insípida los niveles de vasopresina que se encuentran en el plasma pueden ser normales o elevados, al igual que la diabetes insípida central, puede ser congénito o adquirido (traumas, neoplasias, infecciones, nefropatías, etc.). En el caso de la Diabetes Insípida Nefrogenica congénita, este se debe a un defecto en el gen receptor de arginina-vasopresina 2 (V2R) el cual está ligado al cromosoma X, exactamente en la región Xq28, estas mutaciones, que hasta el momento se han descrito 220, causa un atrapamiento intracelular del receptor y a la imposibilidad de alcanzar las membranas celulares en contacto con el plasma (Lu, J. 2017). Al igual que la diabetes insípida central, los síntomas que se presentan comúnmente son polidipsia y poliuria. Fisiología de la Vasopresina Como se mencionó anteriormente, la causa de la diabetes insípida es la falta de síntesis (Diabetes Insípida Central) o retención (Diabetes Insípida nefrogénica) de la hormona antidiurética o llamada también vasopresina. Es una hormona peptídica de 9 aminoácidos producida en el hipotálamo. La función principal de esta hormona es de mantener un balance, se encarga de mantener la osmolalidad del plasma dentro del límite, los cuales son bajos, y así permitir a los riñones poder excretar agua (orina) en función a lo que el cuerpo necesita. Ninguna otra hormona es capaz de dicha función, es por ello que es esencial su 2

funcionamiento. El principal estímulo de la vasopresina es la deshidratación, o la sed, debido a que significa un incremento de la osmolalidad del plasma, otros estímulos son la reducción del volumen de la circulación sanguínea y las situaciones de estrés. Como mencionamos anteriormente, esta hormona es sintetizada en las neuronas magnocelulares del núcleo paraventricular y supraóptico que están en la parte posterior del hipotálamo, esta se une a la neurofisina y es transportado hasta los terminales axonales de las neuronas magnocelulares hasta la hipófisis posterior, donde se almacenará hasta que sea necesario su uso este recorrido toma aproximadamente entre 2 a 3 horas.(Zeidel y Danzinger. 2014) La hormona antidiurética se dirige a los túbulos colectores del riñón (receptores de vasopresina 2), pero también a las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, hepatocitos ,plaquetas , cerebro y células de la corteza suprarrenal, (receptores de vasopresina 1 o V1a), su sensibilidad a estas estructuras es muy poco estudiada, pero se sabe que se difiere entre ellas, por ejemplo, si los receptores de vasopresina 1 se ubicaran en el riñón, este necesitaría mucho más vasopresina de los que necesitaría con el receptor de vasopresina 2 .(Bankir, Bichet y Mergenthaler 2017).Existe un receptor de vasopresina 3 (aunque se le puede denominar V1b) el cual está principalmente ubicados en la pituitaria. (Zeidel y Danzinger. 2014) y se encarga de manejar la liberación del ATCH; igualmente se puede encontrar en otros tejidos como la médula suprarrenal y páncreas, donde participan en la liberación de insulina (Villabona, C. 2010). Una diferencia que presenta la V2 con la V1 y V3 o V1b es que este activa el sistema de adenilciclasa Gs y con ello incrementa los niveles intracelulares del 3’,5’-adenosina monofosfato cíclico (AMPc) , esto activa a la proteína cinasa A, la cual fosforila a la AQP2 , el cual se localiza en las vesículas intracelulares. La consecuencia de esta fosforilacion es que, las AQP2 se movilizaron a la zona apical de la célula lo cual conduce a la formación exoticitica de las vesículas de AQP2 en la membrana celular;(Velazques y Medeiros, 2014). Por otro lado, los receptores V1 y V3 se encuentran unidos a la proteína Gq que interacciona con la fosfolipasa C, luego mediante la vía de señalización del fosfoinositol libera al calcio intracelular que es utilizado como segundo mensajero (Villabona, 2010).

Demiselle, J. (2020). Vasopressin and its analogues in shock states: a review. (Figura) Recuperado 25 de septiembre de 2020, de https://annalsofintensivecare.springeropen.com/articles/10.1186/s13613-020-0628-2

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Bankhir L. et al.

(2017) Vasopressin: physiology, assessment and osmosensation (Figura). Recuperado de: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.12645

Efecto de la Vasopresina en el riñón Los receptores de vasopresina 2 (V2) están ubicados en las células principales de los túbulos colectores, exactamente en la porción basolateral, y como se mencionó, se encarga de la absorción de agua para así reducir su excreción, modificando también la reabsorción de urea y sodio (Villabona, C. 2010). A lo largo de las células de los túbulos colectores la V2 aumenta la permeabilidad del agua gracias a la inserción de las aquaporinas (exactamente la aquaporina 2 o AQP2), gracias a ellas, se puede incrementar la absorción de agua cuando hay un aumento de la presión osmótica. Además de ello, la vasopresina a través de la V2, posee dos efectos más en el conducto colector, el primero es que la porción cortical y medular externa, la vasopresina estimula la reabsorción de sodio en la porción luminal de las células por los canales ENaC, esto ayuda a la isoosmolalidad del agua y concentrar otros solutos en la porción apical o lumen. En la médula interna, se incrementa la absorción de urea gracias a una difusión facilitada mediada por UT-A1 y UT-A3 , lo cual permite la alta concentración de esta , difundirse en el intersticio medular y así mantener una alta concentración de esta en el intersticio medular que favorece a la reabsorción de agua. En la rama ascendente de la asa de Henle, la vasopresina estimula el Na-K-2Cl gracias al cotransportador NKCC2 y así genera la reabsorción de sodio. Sin embargo, esto requiere una mayor concentración de vasopresina que en el túbulo colector. (Bankir , L et al. 2017)

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Bankhir L. et al. (2017) Vasopressin: physiology, assessment and osmosensation (Figura). Recuperado de: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.12645

Danziger, J., & Zeidel, M. (2014). Osmotic Homeostasis. (Figura) Recuperado 25 de septiembre de 2020, de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4422250/

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La Importancia de las Acuaporinas con respecto a la Diabetes Insípida Las AQPs son proteínas hidrofóbicas organizadas en seis segmentos de estructura α-hélice que traspasan la membrana de lado a lado, unidos por cinco lazos conectores. Dos lazos (uno extracelular y otro intracelular) se pliegan hacia la membrana y se enlazan para formar el poro. Esta estructura posee una zona central estrecha que se agranda y se abre hacia ambos lados de la membrana. Se forma un plegamiento, en forma de “reloj de arena”,que permite el contacto de los tripletes asparagina-prolinaalanina para formar el sitio más estrecho del poro.Las AQP forman un canal, en la membrana celular las AQP se unen a los tetrámeros (Fellet, A et al.sf). Aunque existen alrededor de 9 acuaporinas, la AQP2 es la más estudiada en el riñón. Cuando hay un incremento de estas, se le puede asociar a enfermedades como la hiponatremia, cirrosis o una incorrecta secreción de ADH mientras que, por el contrario, cuando hay una disminución se le asocia a la diabetes insípida nefrogénica, que como se mencionó, se caracteriza por poliuria y polidipsia. Al igual que el V2, una disfunción en las acuaporinas puede ser adquirida o congénita, aunque es menos del 10% los casos que se asocian a una mutación genética con respecto a las acuaporinas. Cuando existe una secreción prolongada de vasopresina, puede inducir a la transcripción del gen de AQP2 para incrementarlo. La AQP2 es el canal de agua que se ocupa de reabsorber agua mediante la membrana apical de las células principales del tubo colector renal. La vasopresina regula a la AQP2 de manera aguda (a corto plazo) como crónica (a largo plazo). Esta regulación es a corto plazo por ello, la vasopresina implica el tráfico de vesículas citoplasmáticas que contienen AQP2 a la membrana apical, así aumentando la permeabilidad al agua. La evaluación dinámica de la permeabilidad de la membrana plasmática al agua y la utilización de modelos matemáticos han establecido que la redistribución de la AQP2 en la membrana apical inducida por vasopresina se produce a través de dos procesos generales: 1) la aceleración de la velocidad de inserción de AQP2 en la membrana mediante exocitosis y 2) la desaceleración de la eliminación endocítica de AQP2 de la membrana plasmática apical (Fellet, A et al.sf). Fellet,A et al (S,f) Menciona que Brown demostró, la presencia como en ausencia de vasopresina, que la cantidad de AQP2 en la membrana plasmática es un resultado de un equilibrio entre la endocitosis y la exocitosis continua de AQP2. Por ello, a corto como a largo plazo la regulación de AQP2 por vasopresina se inicia por la activación del receptor V2 en la membrana basolateral del túbulo colector. La unión de la hormona al receptor V2, que está acoplado a una proteína Gs, se traduce en la activación de la adenilatociclasa. Esto aumenta la concentración intracelular de AMPc que controla la activación de la PKA. La PKA que se activa, fosforila los restos de serina 256 de la región C terminal de la AQP2. La AQP2 fosforilada se transloca a la membrana apical de las células principales del tubo colector, provocando la regulación de AQP2 por vasopresina en corto plazo. En la regulación a largo plazo de AQP2 está controlado por el elemento de respuesta a AMPc en la región 5´ flanqueante del gen de AQP2 como respuesta a la estimulación por vasopresina. La transcripción y expresión de la proteína AQP2 implica la fosforilación del elemento de respuesta a AMPc. Por el contrario, la activación de la PKA en la regulación a corto plazo de AQP2, hay estudios in vivo donde se demuestra una regulación a largo plazo de la expresión de AQP2 por un mecanismo vasopresina-PKA independiente. 6

De acuerdo con estudios recientes, in vitro como in vivo, revelan la regulación de la hiperosmolaridad mediada por AQP2, pero independiente de vasopresina. Muchos trastornos están asociados con una distribución anormal de AQPs en un órgano determinado. La variación en la función o regulación de las AQPs también puede resultar patológica. Los individuos que padecen de diabetes insípida nefrogénica hereditaria padecen una insuficiencia renal que impide la reabsorción de agua en respuesta a la vasopresina asociada a una disminución en la expresión de AQP2. De este modo, el aumento en la manifestación de este canal manifiesta una relación con un incremento en la reabsorción de agua en el túbulo colector renal produciendo cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, la hipertensión y el embarazo (Fellet, A et al.sf). Cuando termina su estimulación, las AQP2 regresan al interior de la célula, devolviéndole su impermeabilidad. La AQP3, a diferencia de la AQP2 es un transportador débil para el agua y según estudios, demuestran que es más eficiente como un transportador de glicerol, pero igualmente es importante en la formación de la orina. Otra acuaporina que se encuentra en los conductos colectores, pero en la membrana basolateral de estos es la AQP4. Un estudio hecho en ratones demostró que, la ausencia de la AQP4 no tenía serias consecuencias en las concentraciones de orina en respuesta a la privación del agua, sin embargo, cuando este se combinaba con la ausencia del AQP3 el fallo en las concentraciones de orina incrementa significativamente, en comparación de los que solo presentaban ausencia de AQP3. Otros estímulos locales también pueden inducir a la transcripción de AQP a lo largo del conducto colector del riñón como por ejemplo el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el cual como sabemos se encarga de regular la presión arterial. (Su, W et al.2019)

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Danziger, J., & Zeidel, M. (2014). Osmotic Homeostasis. (Figura) Recuperado 25 de septiembre de 2020, de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4422250/

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Danziger, J., & Zeidel, M. (2014). Osmotic Homeostasis. (Figura) Recuperado 25 de septiembre de 2020, de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4422250/

2.-Conclusiones: ● La Diabetes Insípida es una enfermedad que se caracteriza por la falla ya sea de la síntesis o secreción de vasopresina u hormona antidiurética, esto debido a traumatismos, infecciones neoplasias o factores genéticos como mut ● aciones ligadas al cromosoma X. ● Existen diferentes receptores de vasopresina los cuales tienen como principal función mantener la osmolaridad del plasma dentro de los límites.Sin embargo el que más destaca el receptor de vasopresina 2 , debido a que aumenta la permeabilidad del agua en el riñón gracias a la inserción de las aquaporinas tipo 2.Además de ello la vasopresina posee 2 funciones más en el conducto colector estimulando la reabsorción de sodio e incrementando la absorción de urea ● La AQP2 es la más estudiada porque se le asocia a enfermedades como la cirrosis, hiponatremia, etc, por una incorrecta secreción de la vasopresina. Un incorrecto funcionamiento de las AQP2 puede además ser adquirida o congénita. ● La importancia de la AQP2 también radica en que se encarga del transporte de una gran cantidad de agua a comparación de otras AQPs como la 3 o 4 , sin embargo , estas no dejan de ser igualmente útiles.

Homeostasis osmótica (Resumen) 9

En este artículo revisamos los mecanismos que aseguran la homeostasis del agua, así como los fundamentos de los trastornos del equilibrio hídrico. Mantener el tamaño de las células cerebrales Gracias al descubrimiento de las aquaporinas (AQP), se puede saber sobre la permeabilidad que tiene el agua en la barrera hematoencefalica que protege al cerebro. Se habla en especial del papel que tiene la AQP4 , por ejemplo , esta controla tanto la salida como la entrada de agua, así como también regula la homeostasis del potasio, la excitabilidad neuronal, la inflamación y la señalización neuronal. Debido al papel que tiene la AQP4 en el flujo de agua del cerebro; juega un papel en la cascada de señalización que ocurre en el contexto del edema cerebral inducido por hipoosmolaridad. Los cambios en la osmolaridad en las neuronas, así sean mínimos, pueden causar problemas debido a la complejidad funcional que presentan en el cerebro. Sin embargo, el cerebro ha desarrollado un mecanismo de osmorregulacion ante estos cambios. En el texto nos presentan que en el caso de hipotonicidad, lo que ocurre es que los canales de la membrana se activan y se pierde tanto Cl- , K+ y agua, denominando esto regulatory volume decrease. Luego de esta perdida, el cerebro tiene que volver a ganar iones, y esto lo hará captando Na, K y Cl circundante hasta tener el tamaño que tenía inicialmente, a esto se le denominara regulatory volume increase .A pesar de estos mecanimos de protección, aún pueden existir alteraciones de osmolalidad a nivel plasmático que suelen tener consecuencias graves, como pérdida del equilibrio, náusea, vómitos, dolores de cabeza, etc. Además de ellos, algunos grupos de personas son más propensas que otras a estos cambios. Detección de cambios en la concentración corporal: el Osmorreceptor Las neuronas especializadas localizadas en varias áreas del cerebro, incluyendo el organum vasculosum laminae terminalis (OVLT), los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, detectan cambios en la osmolalidad plasmática, respondiendo con complejos neuronales. En un estudio en ratas mostró una tasa creciente de despolarización celular en respuesta a la privación de agua y una tasa decreciente con la administración de agua. También se demostró que la hiperosmolalidad provoca la despolarización de la membrana del osmorreceptor mediante la activación de canales catiónicos no selectivos permeables al calcio. Los canales catiónicos vanilloides del receptor potencial transitorio (TRPV) como un receptor potencial de "estiramiento mecánico" se han relacionado con la hiponatremia. La contracción de las neuronas OVLT, ya sea por deshidratación o por presión de succión negativa, estimula la activación celular a través de TRPV1. La importancia del volumen celular en la activación neuronal explicaría por qué los osmoles ineficaces que atraviesan la membrana celular, como la urea y la glucosa (en presencia de insulina), no activan al osmoreceptor. Sed Se localizó el origen anatómico de la sed, con actividad estimulante de la hiperosmolalidad en la pared anterior del tercer ventrículo, el cíngulo anterior, la circunvolución parahipocampal, la ínsula y el cerebelo. Está asociada con funciones complejas, incluida la conducta y el pensamiento emocionales, percepción de la sed y conectada con las costumbres sociales y conductuales.

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El umbral osmolar para la sed se ha considerado tradicionalmente como aproximadamente 5 mOsm / kg por encima del umbral para la liberación de vasopresina. En respuesta al aumento de la osmolalidad, los osmorreceptores OVLT transmiten estímulos a la ínsula y las cortezas cinguladas a través de varios núcleos talámicos ubicados medialmente, estimulando la sed.efecto saciante directo del agua en la lengua y la membrana bucal, así como la conciencia cognitiva de la ingesta de líquidos Los pacientes con insuficiencia cardíaca, pacientes en diálisis padecen de sed constante, probablemente contribuye a la prevalencia de hiponatremia en estas poblaciones. también se encuentra con frecuencia en pacientes con trastornos psiquiátricos, hospitalizados con esquizofrenia. Puede ser por la conducta compulsiva o los efectos secundarios anticolinérgicos de los medicamentos psicotrópicos, en pacientes con enfermedad mental, el umbral osmolar es más bajo. Vasopresina La vasopresina se sintetiza como una prohormona la cual es liberada por el aumento, así sea muy sutil, de osmolalidad plasmática. Esta actúa sobre receptores V1, V2 y V3 y de tipo oxitocina. Los receptores V1 se encuentran en la vasculatura, el miometrio y las plaquetas. Los receptores V3 se encuentran principalmente en la pituitaria. Los receptores V2 están ubicados a lo largo del túbulo distal y el conducto colector. A medida que la vasopresina retenga el agua , la osmolalidad del plasma disminuirá y volverá a su estado inicial , lo que causará que la vasopresina se detenga Al igual que la sed , existen estimulos no osmótico , por ejemplo , dolor, hipoxia y acidosis y, lo más importante, hemodinámica circulatoria.Se menciona que el colapso cardiovascular ocasiona un disparo de la vasopresina, haciendo que se agote su reserva ( que se encuentra en la pituitaria) rápidamente, se cree que el agotamiento de la vasopresina contribuye a la fisiología del choque. Una médula altamente concentrada Tener una medula altamente concentrada es esencial para la retención de agua, la cual dependera de 3 modificaciones importantes del túbulo renal. En primer lugar, un asa de horquilla en el túbulo renal permite el intercambio de solutos y agua entre la rama delgada descendente y la rama gruesa ascendente. En segundo lugar, la combinación de la Na / KATPasa altamente dependiente de energía y el cotransportador de NaK2Cl, junto con la impermeabilidad al agua apical de la rama ascendente gruesa, impulsan la salida de soluto sin agua de la médula. En tercer lugar, debido a que la rama descendente es permeable al agua, el sodio que sale de la rama ascendente gruesa crea un gradiente de concentración que extrae agua de la rama descendente y, a medida que ese líquido tubular se mueve hacia la rama ascendente, el cotransportador de NaK2Cl se presenta con líquido tubular cada vez más concentrado, lo que genera más concentración intersticial. Dado que el riñon recibe por lo menos el 25% del gasto cardiaco, lo que significa que cualquier aumento de osmolaridad debe ser quitada. Ajuste del equilibrio del agua en el conducto colector La capacidad de la nefrona para excretar una orina más concentrada que el plasma (reabsorción de agua) o más diluida que el plasma (excreción de agua) depende de la presencia de segmentos de nefrona que son extremadamente permeables al agua, así como segmentos que son casi impermeable. Para excretar orina diluida, el conducto colector debe poder mantener un gradiente de concentración de casi 30 veces entre el 11

filtrado urinario diluido y el intersticio medular altamente concentrado circundante. Por el contrario, para conservar agua, el conducto colector debe alterar su permeabilidad al agua, permitiendo la salida del agua filtrada al intersticio más concentrado. Las permeabilidades al agua de las diferentes secciones del túbulo están determinadas por la presencia o ausencia de modificaciones estructurales importantes que controlan las rutas de flujo tanto paracelular como transcelular. Correlación Clínica La diabetes insípida se produce por la falla en la conservación del agua por hiperosmolaridad. En el caso de la diabetes insípida central puede resultar de una lesión traumática, quirúrgica o isquémica en los sitios de producción de vasopresina, frecuentemente es idiopática, posiblemente debido a la destrucción autoinmune de la vasopresina. Las mutaciones en el gen de la vasopresina, generan un plegamiento incorrecto de las proteínas y la degeneración de las neuronas magnocelulares productoras de vasopresina. En la diabetes insípida nefrogénica ocurren mutaciones en el gen del receptor de vasopresina 2 dentro del retículo endoplásmico de la célula, evitando la unión de la vasopresina circulante. Presentan un patrón ligado al cromosoma X, de este modo, los hombres tienden a tener defectos de concentración al contrario de las mujeres que suelen ser asintomáticas. Se descubrió que uso de litio con frecuencia causa diabetes insípida, ya que se asocia con la regulación a la baja de AQP2 y la remodelación celular del conducto colector. Para las personas normales, una carga de agua extinguirá la estimulación osmorreceptora de la sed y la liberación de vasopresina, lo que permitirá la dilución de la orina hasta