Dengue, clinica, fisiopatologia, diagnostico, tratamiento, prevencion,

DENGUE

Dr. Franklin Aranda P. Lima 2006

Caracteristicas: • OMS: 2/5 de poblacion mundial en riesgo • 100 paises han tenido epidemias de dengue y dengue hemorrágico • Anualmente: 50 millones de casos, 500 mil hospitalizados y 20 mil muertes. • Tasa de ataque: 64 por mil habitantes • 1981 se reportó epidemia en Cuba: 344,203 casos, 10 mil con variedad hemorrágica, 158 muertos de los cuales fueron 101 niños principalmente entre 4 y 5 años • Control de enfermedad es costoso y tiene impacto negativo en la economía.

Agente (Historia) • Epidemia en Cadiz y Sevilla entre 1784-88 • Benjamin Rush, describió en 1790 una epidemia en • • • •

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Filadelfia a la que denominó “Fiebre quebrantahuesos”. Transmisión por el Aedes fue demostrada en 1903 y el virus se aisló 1944 En 1956 ya se tenía conocimiento de los 4 serotipos. Familia: Flaviviridae Genero: Flavivirus: Enf. Asociada a encefalitis 1° ( encefalitis japonesa, encefalitis de San Luis), asociada a fiebre, artralgia, rash (dengue) y asociada a fiebre hemorrágica (fiebre amarilla ): antigenos y epitotes compartidos. Complejo Dengue: serotipos DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4.

Agente • En Perú: en el 2003, se confirmó los 4 serotipos en Piura

y Tumbes y de 3 serotipos de virus dengue (ser 1, 2 y 3) en Ucayali, San Martín, Loreto y Huanuco (Tingo María).

• En abril del 2005 en la ciudad de Lima y jurisdicción del

distrito de Comas, (La Libertad, La Balanza, Nueva Juventud y Madrigal) se notifica un brote de dengue clásico: 631 casos, 173 confirmados por laboratorio, 349 como probables y 109 descartados.

Agente

Agente: • Virus RNA, esférico, de 40-60 nm y 11 Kd. • Inestable en medio ambiente y sensible al calor, radiación UV, •

desinfectantes, alcohol, yodo y pH ácido. Glicoproteina E tiene importancia biológica: - Unión a receptores celulares: glicosamino y proteinglicanos - Fusión de membrana endosomal. - Mediación de neutralización y hemaglutinación viral

Agente:

Vector • Oriundo del Africa y en el Caribe está mas de 350 años, probablemente •

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introducido por trafico de esclavos. Entre 1948 y 1972 el Ae. aegypti, fue erradicado en 21 países del continente. En 1997, prácticamente todos los países de América se encontraban reinfestados, incluido el Sur de los Estados Unidos de Norteamérica. Aedes aegypti se reintroduce en Perú en 1984, y se reporta brotes en toda la Amazonía y en la región Costa Norte. Aedes se reporta en Lima el 2000

Vector: • Es domestico, le gusta vivir cerca de la gente y dentro de los 100 mt de una •

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vivienda, con gran capacidad de adaptación. Se distribuye a 35° latitud Norte y Sur, con isoterma de 10° y altitud por debajo de 1200 msnm, aunque en Colombia se reporta hasta los 2200. Vive en aguas relativamente limpias, estancadas y en agua almacenada para consumo o para el baño. Hembras hematófagas, de costumbres principalmente diurnas, produce picadura breve y constante, casi imperceptible, durante la mañana y el atardecer ( a intervalos de 1 a 2 horas); prefiere las piernas y evita zonas cercanas a oídos. En el momento de la picadura se vacía la secreción de las dos glándulas salivales, en gotas antes de empezar la succión. En cada ciclo gonotropico, puede realizar mas de una picadura. El macho es fitófago. La sangre es necesaria para producir hormona gonadotropica La metamorfosis es completa: huevo, larva y pupa es acuática y el adulto es volador.

Vector • Hembra pone huevos individualmente sobre tierra seca en zonas inundables • •

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y soportan sequía hasta la inundación. También en aguas naturales y depósitos peridomiciliarios, principalmente de fondo oscuro. Diapausa: adaptabilidad donde en alguna fase se aletarga y sobrevive. Huevos pueden soportar desecación por 1 año y eclosionar tras 4 días de humedad. Al ingerir sangre, los virus del dengue ingresan al intestino del insecto, lo perforan y se multiplican, localizándose posteriormente en las glándulas salivales. Se replican en epitelio intestinal, ganglios nerviosos, cuerpo graso y glandula salival del aedes La hembra con el virus puede considerarse permanentemente infecciosa después de 2 a 15 días de la ingesta (incubación extrínseca) y durante el resto de su vida, es decir de 1 a 4 semanas. La humedad prolonga su vida media y el calor disminuye el periodo de incubación extrínseco

Patogenia • Picadura: • 1° viremia: replicación local en macrofagos, cels Langerhans de piel. • 2° viremia: (2-3 dia) En ganglios regionales y se diseminan al resto del • • • • • •

cuerpo por monocitos, cels B y T principalmente al RES por 4-5 dias. Se da inicio a la presentación clinica. Malestar gral y sintomas gripales: Por producción de citokinas. Mialgias: Infiltrado mononuclear perivascular en musculos, con acumulación de lípidos y en algunos casos necrosis, cambios mitocondriales y CPK Dolor musculoesqueletico (fiebre quebrantahuesos) por replicación en MOR y que se relaciona con supresión de las tres series. Rash: grado menor de vasculitis linfocitica dermica y a veces antigenos. Antigenos virales demostrados en hepatocitos, cels Kupffer y endotelio. Infrecuentemente se encuentra en antigeno en SNC.

Clinica:

T incub. 4-7 días:

• Asintomatico:

En areas endemicas y principalmente niños. A veces solo una fiebre leve y faringitis.

• Fiebre del Dengue Clásico: • La severidad y clínica varía con la edad • Asintomático en lactantes y niños en 80% (Dx diferencial con eruptivas) • Mas severa y aguda en adultos • AGUDA: en promedio dura 1 semana • Escalofríos-cefalea-dolor retrorbitario-postración-dolor músculo esquelético• •

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dolor lumbar-dolorabilidad abdominal. Asociado frecuentemente a anorexia, vómitos, hiperestesia y rubicundez de piel y disgeusia. Después de 3-5 días y cuando la fiebre cae en lisis, aparece un rash pruriginoso, macular, maculopapular o escarlatiforme que respeta palmas y plantas, y dura 2 a 4 dias (rash se reporta en 50% de pacientes). Se inicia en tronco y se disemina a cara y extremidades. A veces se presenta patrón eritematoso con islas de piel normal. Cuando el rash desparece o se descama, aparecen petequias en superficies extensoras de brazos. Puede haber un segundo episodio de fiebre y síntomas. Casi todos los casos son no complicados y puede haber una sangrado menor de mucosas e incluso hemoptisis, metrorragia, sangrado GI, hematuria. No confundir con el tipo hemorragico CONVALESCENCIA: 1 a 2 semanas. Debilidad, malestar y anorexia.

Clínica: • Fiebre del Dengue hemorrágico/ Síndrome de choque por Dengue

• Fenomeno hemorragico y shock hipovolémico por aumento de permeabilidad vascular • • • • • • • • • •

y filtración de plasma que es el Sello Distintivo. La clinica precoz en niños es similar a la fiebre de dengue clasica. En la defervecencia de fiebre, entre el dia 2 y 7, aparecen signos de perfusión disminuida y signos de shock. Frecuentemente se asocia a dolor abdominal. Plaquetas disminuyen, petequias se distribuyen ampliamente y las equimosis son espontaneas. Hepatoesplenomegalia, agrandamiento de pancreas, con efusion de serosas En UCI la resolución espontanea se da en 2-3 dias con recuperacion total despues. La enfermedad dura 7 a 10 dias. En centros especializados la mortalidad es 1%. Hemorragia SNC, shock prolongado, insuficiencia hepatica y renal son infrecuentes pero empeoran el pronostico. 1 de 200 niños se complican con sepsis a gram (-)

Severidad del DH: • • Grado I: Fiebre con síntomas de infección viral

inespecífica, la única manifestación hemorrágica es un test del torniquete positivo y/o hematomas fáciles • Grado II: Sangrado espontáneo además de las manifestaciones del grado I, pueden haber hemorragias de piel o mucosas. • Grado II: Insuficiencia circulatoria manifestada por un pulso rápido y débil, estrechamiento de la presión del pulso o hipotensión, con presencia frialdad de extremidades y piel. • Grado IV: Choque profundo con pulso o presión arterial indetectables

• Caso probable de dengue clásico:

• Todo caso con antecedente reciente de fiebre de 2 a 7 días de duración y dos o más de los siguientes síntomas:

• Dolor de cabeza; dolor retro ocular; mialgias; artralgias; rash; puede presentarse manifestaciones hemorrágicas.

• Caso confirmado de dengue clásico:

• Todo caso probable de dengue clásico con cualquiera de lo siguiente:

– A. Aislamiento del virus del dengue de suero – B. Demostración de un cambio en el título de anticuerpos IgG ó Ig M en 4 veces ó más en muestras de suero pareadas. – C. Detección de secuencia genética viral por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en muestras de suero u otros. – D. Demostración del antígeno de virus dengue en tejidos de necropsia por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia o en suero por Elisa. – E. por nexo epidemiológico.

• Caso probable de dengue hemorrágico

• Todo caso que presente 4 de los siguientes criterios:

• A- Fiebre • B- Presencia de manifestaciones hemorrágicas, con uno o más de lo siguiente:

– Prueba de lazo positiva (20 petequias en una pulgada cuadrada y/o 3 petequias en 1 centímetro cuadrado), – Petequias, Equimosis o púrpura – Hemorragias espontáneas a nivel: Mucosas zonas de venopunción, GU, TGI.

• C- Trombocitopenia: recuento de plaquetas < 100,000 mm3 • D- Extravasación del plasma por aumento de la permeabilidad capilar, manifestado por al menos uno de los siguientes criterios y/o parámetros:

– Hematocrito 20% mayor del basal; según edad, y procedencia. Descenso del 20 % ó más del hematocrito postto – Signos asociados a la extravasación del plasma:  Derrame pleural, Ascitis, Hipoproteinemia.

• Caso confirmado de dengue hemorrágico:

– Todo caso probable de dengue hemorrágico con resultados de laboratorios positivos (similares al dengue clásico)

• Caso de síndrome de choque del dengue

Todo caso con los cuatro criterios anteriores, más evidencia de

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colapso circulatorio, que se manifiesta por todos los síntomas siguientes: 1. Pulso rápido y débil 2. Presión arterial diferencial disminuida (20 mm Hg o menos) o hipotensión. 3. Piel fría y húmeda y 4. Alteración del estado mental.

Dx diferencial: • Dengue clásico

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• Influenza • Rubeola • Sarampión • Enterovirosis • Tifoidea • Leptospirosis • Hepatitis viral • Otras Arbovirosis Dengue Hemorrágico • Sepsis bacteriana • Meningococemia • Leptospirosis • Hepatitis • Otras fiebres hemorrágicas virales

Fisiopatologia: FDH/SCD • Rosen: producidos por cepas virulentas, sin tomar en consideración factores inmunológicos.

• Hammon: Otro virus asociado al Dengue agrava enfermedad. En la

epidemia del „97 en Cuba, se asoció el virus de la Influenza.

• Halstead: O secuencial: Es la hipótesis mas aceptada. Los anticuerpos

formados en una primoinfección por un serotipo; en una segunda infección por otro serotipo, forman inmunocomplejos.

Fisiopatologia • Primoinfección: Virus se unen a monocitos por glicoproteina E . Origina •

anticuerpos no neutralizantes. Infección secundaria: Un serotipo viral heterologo se unen a anticuerpos no neutralizantes de la primoinfección formando un complejo Ag-Ac que se unen e internalizan a través de receptores Fc de Ig de la membrana de los macrófagos.

• La union dependiente de anticuerpos produce una cascada

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amplificada de activación de complemento y producción de citokinas produciendo disfunción endotelial, destrucción plaquetaria y consumo de factores de coagulación produciendo filtración de plasma (hemoconcentración) y manifestaciones hemorrágicas. La severidad de la infección también depende de la cepa y serotipo del virus infectante, edad y antecedente genético del paciente y el grado de viremia.

Primoinfección

Infección 2°

Factores de riesgo: DH •

En relación al Huesped

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Epidemiológicos

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En relación al virus

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Preexistencia de anticuerpos para Dengue Niños Mujeres Raza blanca Buen estado nutricional Diabetes

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Población susceptible Presencia del vector Alta densidad de infestación Período de tres meses a cinco años entre las dos infecciones por serotipos diferentes – Secuencia habitual de Den-2 secundario a otro serotipo – Cepa de alta virulencia

Laboratorio • Dengue clasico:

– Leucopenia, neutropenia y discreta plaquetopenia. – P-R prolongado, bradicardia sinusal y onda P plana.

• Dengue hemorragico: – – – – – – – – – – –

Marcada trombocitopenia. Marcada leucopenia (menor 2000) a partir 3 dia enfermedad. Linfocitosis con linfocitos atipicos. Neutropenia y degeneración de neutrofilos. Desviación a la izquierda. Hipoproteinemia, aumento de TGO-TGP, albuminuria. Consumo de complemento Aumento de tiempo de protrombina Disminución de fibrinogeno por consumo. Productos de degradación de fibrina. Derrame pleural.

Laboratorio: • Replicación viral es maxima 2-3 dias antes de inicio de sintomas y • •

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desaparece al 5-6 dia de enfermedad. PRIMOINFECCION: Aumento de Ig M (muestras pareadas antes de 7 dias y despues de 1-2 semanas). Niveles detectables a 5° dia de enfermedad. Ig M declina a niveles no detectables al 30-90 dias de enfermedad. Ig G aumenta lentamente al 5-6 dia de enfermedad y es maxima al dia 15-21. Despues declinan y se mantienen detectables toda la vida

• INFECCION 2°

– Niveles Ig M incluso mas bajos que en primoinfección y aun ausentes. – Elevados niveles de anticuerpos G incluso en fase aguda. – Ig G aumenta desde el inicio de sintomas y permanecen elevados por varias semanas y luego disminuyen (criterio de infección 2°)

Laboratorio • El diagnóstico serológico del dengue es complicado, por causa de

los determinantes antigénicos de reactividad cruzada compartidos entre los 4 serotipos y los flavivirus en general. • El estudio de monosueros tomados en la fase aguda o en la convaleciente temprana puede ser de utilidad como criterio de caso probable o presuntivo de dengue. • Inhibición de la hemaglutinación (IH): Medición de Acs totales: – Un incremento de 4 veces o más en el título de anticuerpos en un par de sueros es criterio diagnóstico para una infección reciente por flavivirus. – títulos de anticuerpos IH 1/2560 :caso secundario. – títulos elevados (1/1280) en monosueros es criterio de infección probable por dengue.

Laboratorio:

Tratamiento: • Sintomático y de soporte Hidratación oral o parenteral Acetaminofen para controlar cefalea y fiebre. Monitoreo de Hto, plaquetas cada día hasta 48 horas después de defervescencia. Plaquetas menor de 100 mil: Criterio de hospitalización. Periodo crítico: El día de la defervescencia. Fluidos parenterales deben ser reducidos o suspendidos si Hto cae a 40% y mejora el estado clínico y el gasto urinario.

Prevención • Control no quimico:

– Modificación del entorno, control biologico, control genetico

• Control quimico:

– Insecticidas, hormonas, repelentes y atrayentes

• Protección personal

– Mosquiteros, sellado de puertas y ventanas, repelentes, espirales.

• Control inmunologico:

– No hay vacuna pues no hay un modelo animal. Se ensaya combinación tetravalente de cepas atenuadas.