Dear Yin Ling Series

                           Q  &  A  in  Internal  Medicine    

                                               Associate  Professor  Wong  Yin  Onn                                                                                                                                            Clinical  School,  Johor  Bahru,                                                                                                                                            Monash  University  Malaysia  

 

This  eBook  is  a  collation  of  questions  that  I  ask  my  medical  students  at  my   Bedside  teaching  sessions.  Dr  Chok  Yin  Ling,  a  brilliant  young  doctor  keen   on  a  career  in  Internal  Medicine,  was  given  these  questions  on  a  daily   basis.  This  was  to  help  her  to  prepare  for  her  post  graduate  examinations.   These  questions  and  answers  were  edited  and  documented  in  her  digital   diary;  this  eBook  is  the  result.  I  hope  that  this  work  which  is  FREE  to  all   will  help  students  at  both  undergraduate  and  post  graduate  levels.     I  dedicate  this  eBook  to  all  the  teachers  of  this  ancient  art.  

                                     dr  wong  yin  onn                                                                                                                                                      MBBS(Mal),  MRCP  (UK),  AM,  FRCP(Glas)                                                                                                                                                                    22  March  2014  

Foreword  by  Dr  Ng  Kian  Seng,  the  founder  of  Aequanimitas       The  Dear  Yin  Ling  Series...  The  words  are  of  course  not  to  be  taken   literally...    "Dear"  is  the  heart  attitude  that  Prof  Punna  Wong  brings  to  his   teaching,  he  loves  his  students...     Yin  Ling  is  a  real  name  but  of  course  it  is  also  a  metaphor  for  the  HO,   MO,  Consultant,  Medical  student  who  is  passionate  for  medicine  and   patient...  please  do  not  allow  overworked,  underpaid  Yin  Ling  to  be  the   sole  person  interacting  with  Prof  Wong...    think  of  that...  I  am  also  a  Yin   Ling  (older,  male  and  fatter  version)  and  Prof  Wong  is  also  addressing  me   when  he  says,  Dear  Yin  Ling...and    Yin  Ling  should  be  proud  that  Prof   Wong  has  used  her  name...as  a  metaphor     I  love  the  title  and  so  do  many  of  the  people  in  Kluang  and  perhaps   around  the  world!                                                                                                                                                                                                        

                                                                                                                                                                         

 

Dear  Yin  Ling,   Osler  said  that  to  succeed  you  must  Have  a  Calling,  The  Calling  to  be  the   BEST  Physician  that  you  can  be,  the  most  compassionate  doctor  available,   and  the  most  dedicated  student  soaking  up  all  that  your  seniors  can   teach.     Even  after  he  was  well  established  in  medicine,  Osler  was  urged  to   consider  other  career  paths  eg  university  presidency  and  politics,  but  he   always  declined.  Thank  goodness  for  that.  Politics  would  have  killed  him   off  early.     In  perhaps  his  greatest  speech  to  a  medical  student  body,  titled   “Aequanimatus,”  he  spoke  of  having  found  his  calling.  You  must  have  the   same  calling  that  will  push  you  to  study  till  the  wee  hours,  to  see  patients   till  you  drop  from  exhaustion,  to  learn  like  your  life  depends  on  it,  and   hopefully  to  also  teach  your  juniors  like  a  woman  possessed.     “To  prevent  disease,  to  relieve  suffering,  and  to  heal  the  sick—this  is  our   work.  The  profession  in  truth  is  a  sort  of  guild  or  brotherhood,  any   member  of  which  can  take  up  his  calling  in  any  part  of  the  world  and   find  brethren  whose  language  and  methods  and  whose  aims  and  ways   are  identical  with  his  own."      

Questions     1)  ON  H.PYLORI   Dear  Yin  Ling,     What  can  we  use  in  HP  resistant  to  Amox/clarythro/PPI  combination  treatment?     The  issue  is  what  to  do  with  treatment  failures.  The  success  rate  for  the  current   combination  is  assumed  to  be  over  85%.    It  is  likely  that  the  success  rates  are   gradually  decreasing  as  macrolide  resistance  becomes  more  prevalent.  There  is   some  cross-­‐resistance  to  clarithromycin  from  the  use  of  other  macrolides.     After  failure  of  a  combination  of  PPI,  amoxicillin  and  clarithromycin,  a  theoretically   correct  alternative  would  be  the  use,  as  second  option,  of  other  PPI-­‐based  triple   therapy  including  amoxicillin  (that  does  not  induce  resistance)  and  metronidazole   (an  antibiotic  not  used  in  the  first  trial).  However  in  practice  this  approach  as   second-­‐line  treatment  has  proven  to  be  disappointing  (approx  50%  eradication   rate).     Levofloxacin-­‐based  'rescue'  therapy  appears  to  be  the  best  second-­‐line  strategy,   representing  a  good  alternative  to  quadruple  therapy  in  patients  with  previous  PPI-­‐ clarithromycin-­‐amoxicillin  failure  –  this  treatment  has  higher  efficacy,  simplicity  of   use  (better  compliance)  and  less  adverse  effects.  Levofloxacin  has,  in  vitro,   remarkable  activity  against  H.  pylori  and  primary  resistance  is  relatively  infrequent   (when  compared  with  metronidazole  or  clarithromycin).     A  combination  of  a  PPI,  amoxicillin  and  levofloxacin,  as  first-­‐line  regimen,  has   mean  eradication  rates  of  about  90%.  For  patients  with  one  previous  eradication   failure,  H.  pylori  cures  rates  range  from  60%  to  94%.  A  recent  systematic  review   showed  a  mean  eradication  rate  with  levofloxacin-­‐based  'rescue'  regimens   (combined  with  amoxicillin  and  a  PPI  in  most  studies)  of  80%,  which  represents  a   relatively  high  figure  when  considering  'rescue'  therapy  will  have  have  eradication   rates  lower  than  first-­‐line  treatments.  A  systematic  review  found  higher  H.  pylori   cure  rates  with  10-­‐day  than  with  7-­‐day  regimens  with  the  levofloxacin-­‐amoxicillin-­‐ PPI  combination  in  particular  (80%  versus  68%),  suggesting  that  the  longer  (10-­‐ day)  therapeutic  scheme  should  be  chosen.  The  daily  dose  is  still  unclear  but   500mg  daily  may  be  as  effective  as  500mg  bd.  

  Please  check  with  Urea  Breath  Test  post  treatment  for  cure!  

      2)  ON  LIPIDS   Dear  yin  ling,     High  cholesterol  plus  high  Triglycerides  is  common  clinical  problem.  Statins  alone   often  do  not  return  one  to  normal  physiology.     WHAT  can  you  offer?    

  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/23324122/   Adverse events following statin-fenofibrate therapy versus statin alone: a metaanalysis of randomized controlled trials. Geng Q, et al. Journal Clin Exp Pharmacol Physiol. 2013 Mar;40(3):219-26. doi: 10.1111/1440-1681.12053.

  Abstract   The  combination  of  fenofibrate  with  statins  is  a  beneficial  therapeutic  option  for   patients  with  mixed  dyslipidaemia,  but  concerns  about  adverse  events  (AEs)  make   physicians  reluctant  to  use  this  combination  therapy.  Medline,  Embase  and  the   Cochrane  Library  were  searched  to  identify  13  randomized  controlled  trials,   involving  7712  patients,  of  statin-­‐fenofibrate  therapy  versus  statin  alone  for  review.   There  were  significant  decreases  in  low-­‐density  lipoprotein-­‐cholesterol,  triglycerides   and  total  cholesterol  and  increases  in  high-­‐density  lipoprotein-­‐cholesterol  in   patients  receiving  combination  therapy  compared  with  statin  therapy  alone.  The   incidence  of  aminotransferase  elevations  in  the  fenofibrate-­‐statin  therapy  group   was  significantly  higher  than  in  the  statin  monotherapy  group  (odds  ratio  (OR),  1.66;   95%  confidence  interval  (CI)  1.17-­‐2.37;  P  <  0.05).  The  incidence  of  elevated  creatine   kinase  levels  (OR  0.88;  95%  CI  0.63-­‐1.23;  P  >  0.05),  muscle-­‐associated  AEs  (OR  0.98;   95%  CI  0.88-­‐1.09;  P  >  0.05)  and  withdrawals  attributed  to  liver  and  muscle   dysfunction  did  not  differ  significantly  between  the  two  groups.  The  efficacy  of   fenofibrate  +  standard-­‐dose  statin  and  incidence  of  AEs  in  the  fenofibrate  +   standard-­‐dose  statin  group  were  almost  identical  to  those  in  the  fenofibrate-­‐statin   group.  In  conclusion,  combination  therapy  improves  the  blood  lipid  profile  of   patients.  Fenofibrate-­‐statin  combination  therapy  appears  to  be  as  well  tolerated  as   statin  monotherapy.  Physicians  should  consider  fenofibrate-­‐statin  combination   therapy  in  patients  but  monitor  aminotransferase  levels  to  avoid  hepatic   complications.     YL:  i  learnt  that  it's  also  important  to  realize  that  both  alcohol  and  insulin  resistance   can  give  a  high  TG.  insulin  resistance  caused  the  breakdown  of  triglycerides  and   release  FFA.  one  dietary  advice  is  to  cut  down  simple  carbs  and  sugars  to  control  TG.       TG  will  also  increase  SMALL,  DENSE  LDL  particle,  aka  LDL3,  which  is  highly   atherogenic  compared  to  LDL1  which  is  larger  and  less  dense.  we  cannot  measure   both  of  them,  hence  the  surrogate  marker  of  high  TG  and  low  HDL  reflects  the  

small  and  dense  LDL3  particle.  by  controlling  TG  with  a  fibrate,  we  make  the  small   dense  LDL  become  bigger  less  dense  LDL,  and  decrease  the  overall  atherogenic  risk,   despite  no  change  in  LDL  levels.       We  rarely  use  gemfibrozil  now.       Only  fibrate  and  niacin  increase  one's  HDL.  but  niacin  makes  one  look  like  a  crab-­‐ flushing!!       We  may  combine  with  using  a  statin  at  night  and  fenofibrate  in  the  morning.     PROF  :  Under  what  conditions  will  we  still  use  gemfibrosil?     Many  of  our  patients  on  follow  up  have  renal  impairment  of  various  stages.  They  are   commonly  monitored  by  eGFR  which  is  convenient  vs  24h  urine  for  CCl.     Fenofibrate  increases  creatinine  levels  significantly  hence  a  calculated  eGFR  will  be   falsely  lowered.  Gemfibrosil  avoids  this  effect.     http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/12372935/   Fenofibrate increases creatininemia by increasing metabolic production of creatinine. Hottelart C, et al.

Journal Nephron. 2002;92(3):536-41.

Abstract   Fenofibrate  is  a  potent  hypolipemic  agent,  widely  used  in  patients  with  renal   insufficiency  in  whom  dyslipidemia  is  frequent.  A  moderate  reversible  increase  in   creatinine  plasma  levels  is  an  established  side  effect  of  fenofibrate  therapy,  which   mechanism  remains  unknown.  We  have  previously  reported  that  in  13  patients  with   normal  renal  function  or  moderate  renal  insufficiency,  two  weeks  of  fenofibrate   therapy  increased  creatininemia  without  any  changes  in  renal  plasma  flow  and   glomerular  filtration  rate  [1].  In  13  additional  patients,  muscular  enzymes  (AST,  GPT,   CPK,  LDH)  and  myoglobin  were  measured  before  and  after  2  weeks  on  fenofibrate,   and  the  values  of  creatininemia  obtained  by  the  Jaffé  technique  and  HPLC  were   compared.  CPK  and  AST  activity  and  plasma  myoglobin  increased  in  2  patients  with   fenofibrate,  but  muscular  enzymes  remained  unchanged  in  the  population  as  a   whole,  and  were  not  correlated  to  the  changes  in  creatininemia.  The  changes  in  

creatininemia  induced  by  fenofibrate  measured  by  the  Jaffé  technique  were  strongly   correlated  to  those  measured  by  HPLC  (r(2)  =  0.675,  p  =  0.0006).  Analysis  of  the   pooled  data  of  the  two  arms  of  the  study  showed  in  26  patients  that  two  weeks  of   fenofibrate  therapy  efficiently  reduced  total  cholesterol  and  triglycerides  plasma   levels,  and  raised  creatininemia  from  139  +/-­‐  8  to  160  +/-­‐  10  micromol/l  (p  <   0.0001),  but  confirmed  that  creatininuria  also  increased  to  the  extent  that  creatinine   clearance  remained  unchanged  (68  +/-­‐  6  vs.  67  +/-­‐  6  ml/min,  n.s.).  It  is  concluded   that  the  increase  in  creatininemia  induced  by  fenofibrate  in  renal  patients  does  not   reflect  an  impairment  of  renal  function,  nor  an  alteration  of  tubular  creatinine   secretion,  and  is  not  falsely  increased  by  a  dosage  interference.  Fenofibrate-­‐induced   increase  of  daily  creatinine  production  is  neither  readily  explained  by  accelerated   muscular  cell  lysis.  It  is  proposed  that  fenofibrate  increases  the  metabolic   production  rate  of  creatinine.       3)  ON  CANTLIE’S  LINE   Dear  Yin  Ling,     Who  is  Sir  James  Cantlie  and  why  is  his  contribution  not  only  to  medicine  but  also   to  Asia  and  the  world?     Cantlie's  line  is  named  in  his  honour.  What  is  this  line  and  how  is  it  so  important  to   our  understanding  of  the  treatment  of  liver  tumours?  Everyday  in  my  work  I  look   out  for  diseases  and  carefully  see  if  it  is  to  the  left  or  right  of  Cantlie's  line  and  hence   potentially  treatable.     Dr  James  Cantlie  was  a  Foundation  Professor  at  the  primordial  College  of  Medicine   in  HongKong  (later  to  become  the  Faculty  of  Medicine  at  the  University  of   HongKong).  In  his  very  first  batch  was  a  young  brilliant  Chinese  lad  named  Sun  Yat   Sen.  Teachers  of  old  like  some  teachers  today  loved  their  students  like  their  own   children  (following  the  Hippocratic  oath  the  relationship  is  akin  to  a  Father-­‐ Son/Daughter  bond).     It  was  also  in  HongKong  that  he  did  his  seminal  work  on  the  liver.  Years  later  when   Dr  Sun  Yat  Sen  the  revolutionary  was  kidnapped  by  the  Manchurian  regime  in   London  and  almost  definitely  headed  back  home  for  his  head  to  be  separated  from   his  neck,  it  was  Sir  James  Cantlie  that  Dr  Sun  turned  to  for  help  and  he  organised  a  

press  campaign  and  much  publicity  that  ultimately  pressured  the  Manchurian   authorities  to  release  Dr  Sun,  once  again  proving  the  power  of  the  pen  vs  the  sword.     Dr  Sun  subsequently  went  on  to  be  the  Father  of  Modern  China.     http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2826664/   Thomas M van Gulik and Jacomina W van den Esschert

Abstract   As  early  as  1897,  Sir  James  Cantlie  published  a  series  of  observations  of   extraordinary  significance  in  the  face  of  how  we  now  look  upon  portal  blood  supply   and  the  pre-­‐resectional  use  of  portal  vein  ligation  or  embolization  to  induce   hypertrophy  of  the  part  of  the  liver  we  intend  to  preserve.  In  the  Proceedings  of  the   Anatomical  Society  of  Great  Britain  and  Ireland,  he  describes  performing  an  autopsy   on  a  patient  in  which  the  right  side  of  the  liver  was  reduced  to  a  mass  of  fibrotic   tissue  whereas  the  left  side  of  the  liver  showed  a  marked  hypertrophy.1*  He  noted   ‘that  the  hypertrophy  of  the  left  side  joined  with  the  atrophied  right  side,  at  a  line   drawn  through  the  fundus  of  the  gallbladder  to  the  center  of  the  inferior  vena  cava   at  the  back  of  the  liver’.  He  assumed  that  an  abscess  had  destructed  the  right  lobe  of   the  liver,  and  that  this  resulted  in  a  compensatory  hypertrophy  of  the  contralateral   part  of  the  liver.  Hence,  he  concluded  that  the  line  connecting  the  fundus  of  the   gallbladder  with  the  centre  of  the  inferior  vena  cava  indicated  the  mid-­‐line  of  the   liver,  unlike  common  opinion  at  that  time  which  considered  the  umbilical  fissure  as   the  division  of  the  right  and  left  liver  lobes.   He  corroborated  his  observations  by  performing  experiments  in  which  he  injected   the  right  and  left  divisions  of  the  portal  vein  with  coloured  dyes  showing  that  the   injected  areas  met  along  a  line  connecting  ‘the  fundus  of  the  gallbladder’  with  ‘the   spot  where  the  inferior  vena  cava  grooves  the  back  of  the  liver’.  This  line  we  still   refer  to  as  Cantlie's  line  (Fig.  1)  indicating  the  anatomical  mid-­‐line  of  the  liver  and   defining  the  border  between  the  right  and  left  liver  segments  in  the  plane  of  the   middle  hepatic  vein.  As  he  realized  that  the  right  and  left  liver  were  perfused  by  two   separate  streams  of  the  portal  vein,  he  recognized  the  potential  this  phenomenon   could  have  for  hepatic  surgery.  

Figure  1  

Cantlie's  line  represents  the  anatomical  mid-­‐line  of  the  liver  connecting  the  fundus   of  the  gallbladder  with  the  centre  of  the  inferior  vena  cava.     He  perceived  the  consequences  the  watershed  between  the  right  and  left  liver  lobes   could  have  for  trauma  of  the  liver  by  writing  ‘The  liver,  when  split  or  fissured  by  a   blow,  as  between  the  buffers  of  railway-­‐carriages,  splits  along  the  mid-­‐line  of  the   liver  in  preference  to  any  other’.  He  also  foresaw  that  this  would  not  necessarily   result  in  major  bleeding  as  ‘haemorrhage  has  less  to  be  dreaded  as  the  liver  is   incised  or  torn  in  the  neighborhood  of  that  line  (i.e  the  mid-­‐line)’.  Indeed  in  blunt   abdominal  trauma,  the  liver  may  be  completely  fractured  along  Cantlie's  line   without  any  major  bleeding  from  that  plane.  We  were  able  to  confirm  this  message   recently  in  a  patient  admitted  after  blunt  abdominal  trauma  who  had  fractured  his   liver  along  Cantlie's  line  (Fig.  2)  and  who  had  been  successfully  managed  by   conservative  treatment  without  the  need  for  any  blood  transfusion.  

       Figure  2   Contrast  enhanced  abdominal  computed  tomography  (CT)  scan  of  a  patient   admitted  after  blunt  abdominal  trauma  showing  a  fracture  of  the  liver  along   Cantlie's  line,  running  between  the  medial  borders  of  segment  IV  and  segments  V/   VIII.     Coming  back  to  his  initial  observation  at  the  autopsy,  he  noted  the  ‘almost   elephantine’  hypertrophy  of  the  left  side  of  the  liver  at  the  expense  of  a  greatly   atrophied  right  side  ‘which  looked  like,  and  practically  was,  a  mere  appendage  to  the   left  side  of  the  organ’.  On  dissection  of  the  liver  he  found  the  veins,  artery  and  duct   of  the  right  side  of  the  liver  to  be  obliterated  whereas  those  to  the  left  side  were   proportionally  increased  in  diameter.  From  this  observation  he  conceived  that  by   eliminating  blood  supply  to  one  side  of  the  liver,  a  functional  advantage  for  the   spared  half  of  the  liver  could  be  created  resulting  in  hypertrophy  of  that  part  of  the   liver.  He  then  wrote  ‘It  is  theoretically  possible  to  tie  the  vessels  of  one  side  at  the   gate  of  the  liver,  supplying  an  abnormal  growth  in  one  or  other  of  the  liver  lobes,   leaving  the  other  side  to  do  the  work’.  Realizing  the  importance  this  phenomenon   could  have  for  resecting  the  liver,  he  continued  ‘I  commend  this  subject  to  all  those   who  are  working  at  the  surgery  of  the  liver;  and  I  believe  that  if,  in  the  hands  of   future  observers,  the  statements  I  have  made  receive  closer  investigation,  the   surgery  of  the  liver  will  be  advanced  a  step’.  The  foresight  he  had  was  amazing,  with   the  first  formal  right  hemihepatectomy  being  performed  55  years  later  in  Beaujon  

Hospital  in  Paris  and  the  first  clinical  portal  vein  embolization  being  performed  in   Japan  85  years  after  his  report.   Sir  James  Cantlie  (Fig.  3)  was  born  in  1851  in  Banffshire,  Scotland.  After  finishing  his   medical  studies  at  Aberdeen  University,  he  trained  as  a  surgeon  at  Charing  Cross   Hospital  in  London.  He  became  a  fellow  of  the  Royal  College  of  Surgeons  in  1877  and   went  on  to  work  as  a  surgeon  at  Charing  Cross.  Interestingly,  in  1887  he  moved  to   Hong  Kong  where  he  became  a  co-­‐founder  of  a  new  medical  school,  the  Hong  Kong   College  of  Medicine  for  Chinese,  the  forerunner  of  the  Faculty  of  Medicine  of  the   University  of  Hong  Kong.  In  this  institution,  of  which  he  led  the  surgical  department,   Cantlie  carried  out  the  autopsy  described  above.  One  of  his  students  was  SunYat  Sen   who  would  later  become  the  first  provisional  president  of  the  Republic  of  China.   When  this  Chinese  leader  was  detained  at  the  Chinese  Legation  in  London  in  1896,   Cantlie  played  a  key  role  in  his  release.  In  1897  Cantlie  returned  to  practice  in   London.  

         Figure  3          Sir  James  Cantlie  (1851–1926)   The  division  of  the  portal  vein  into  a  right  and  left  branch  at  the  liver  hilum  was   already  reported  by  the  anatomists  of  the  17thcentury.  Francis  Glisson  (1598–1677)   in  his  textbook  Anatomia  Hepatis  described  cannulating  the  portal  vein  and  making   casts  of  the  portal  venous  system.  Cantlie,  however,  showed  that  by  the  separate   portal  vasculature,  the  liver  could  be  functionally  divided  into  an  anatomically   distinct  right  and  left  half.  The  potential  of  one  half  of  the  liver  to  hypertrophy  when   the  other  half  is  deprived  of  its  blood  supply  was  further  confirmed  in  experimental   studies  by  Rous  and  Larimore  in  1920  and  Schalm  and  colleagues  in  1956.  The  latter   authors  from  Arnhem,  the  Netherlands,  made  reference  to  Cantlie's  work  and  ideas   on  unilateral  occlusion  of  the  portal  vein.  Surprisingly,  portal  vein  occlusion  found  its   way  to  clinical  application  only  in  1982,  when  Makuuchi  and  later,  Kinoshita,   published  their  first  experiences  with  portal  vein  embolization  in  patients.  Hence,   although  the  credit  for  the  first  clinical  portal  vein  occlusions  goes  to  these   colleagues  in  Japan,  it  should  be  remembered  that  in  1897,  James  Cantlie  from   Scotland  had  already  laid  down  the  concept  of  pre-­‐operative  portal  vein  occlusion.  

YL:  Cantlie's  Line  delineates  the  SURGICAL  anatomy  of  the  liver,  a  line  connecting   the  fundus  of  the  GB  and  the  IVC,  separating  the  liver  into  the  surgical  Left  and   surgical  Right  lobe.  while,  the  Falciform  Ligament  we  see  from  the  anterior  aspect  of   the  liver  is  just  the  anatomical  line,  nothing  to  do  with  its  function  nor  help  with   surgery.       You  often  look  for  the  hepatic  veins  on  USG  while  placing  your  probe  subcostally.  It's   the  one  with  thin  walls  as  opposed  to  the  thicker  walls  of  the  portal  veins.  The   middle  and  right  hepatic  vein  join  the  IVC,  showing  us  the  'Playboy  Sign'.  A  thin   playboy  if  its  normal.  When  you  see  lesions  suspicious  of  HCC/mets,  if  they  are  on   one  side  of  the  Cantlie's  line,  there  is  hope  of  tumour  resection  for  the  patient.  if  it   crosses  both  lobes,  unfortunately  we  will  have  to  prepare  the  patient  for  the  worst.  

 

 

4)  ON  THALASSEMIA   Dear  yin  ling,     Yesterday  a  student  told  me  that  her  mother  has  heavy  menses  and  is  chronically   anaemic.  Low  ferritin  confirmed.  The  student  herself  looked  a  bit  pale  too.   I  asked  if  she  has  any  family  history  of  Thalassemia.  And  she  replied  that  Screening   for  Thalasaemia  for  her  mother  was  done  at  the  same  time.  And  it  is  'normal'.     What  are  your  concerns  as  a  consultant  on  knowing  this  and  what  will  you  advise?  

YL:    Thalassemia  cannot  be  screened  when  there  is  concurrent  iron  deficiency   anemia..  HbA2  will  be  FALSELY  NORMAL.  We  have  to  correct  the  iron  deficiency   first.  Repeat  ferritin-­‐  normal  range  only  then  we  can  do  a  thalassemia  screening.   Prof  :  Iron  deficiency  is  common  in  adult  women.  It  is  a  serious  potential   complicating  factor  when  testing  for  a  thalassaemia  carrier  state.  Both  iron   deficiency  and  a  thalassaemia  carrier  state  may  result  in  a  low  MCV  and  MCH.  But   the  MCV  in  thalasaemia  is  generally  very  low.  Erythrocytosis  is  more  likely  to  be   caused  by  thalassaemia,  but  it  is  not  a  diagnostic  finding.   The  diagnostic  criterion  for  beta  thalassemia  trait  (BTT)  is  elevated  Hb-­‐A2  levels.   Iron  deficiency  anemia  (IDA)  reduces  the  synthesis  of  Hb-­‐A2,  resulting  in  reduced   Hb-­‐A2  levels,  so  patients  with  co-­‐pathological  conditions  BTT  with  IDA,  may  have  a   normal  level  of  Hb-­‐A2.   Many  socio-­‐economic  factors  like  worm  infestation,  poor  diet,  multiple  pregnancies,   doctor  unawareness  result  in  interpretation  of  these  subjects  as  simply  iron   deficiency  anaemia  or  worse  as  normal.     PROF    :  What  is  the  danger  of  just  giving  iron  to  patients  undiagnosed  or   misdiagnosed  as  iron  deficiency?  Tell  me  about  Hepcidin  and  its  role  in  iron   physiology.  What  happens  in  Thalasaemia  carriers?   YL  :  Hepcidin  regulates  the  iron  absorption  in  our  body.  Hepcidin  inhibits  iron   absorption.  Low  hepcidin  encourage  iron  absorption  and  vice  versa.  When  there  is   increase  erythropoiesis..  hepcidin  will  be  low  so  that  absorption  of  iron  is  increased,   and  vice  versa.  During  inflammation,  hepcidin  also  an  acute  phase  reactant  is  high,   iron  absorption  is  less  so  contributing  further  to  anemia  of  chronic  diseases.    

   

Beta  thal  carriers  do  not  have  severe  anemia  but  they  have  increase  in   erythropoiesis  and  low  hepcidin  levels.  They  can  have  iron  overload  from  all  the   increased  iron  absorption.   When  we  have  not  diagnosed  iron  deficiency  anemia,  giving  iron  to  pt  who  has   other  diseases  such  as  beta  thal  trait  may  cause  iron  overload!  More  so  with  their   tendency  to  have  an  increased  iron  absorption.  We  are  doing  more  harm  than  good   to  them   PROF  :  It  is  uncommon  to  transfuse  patients  with  BTT  unless  their  Hb  is   unacceptably  low.  Most  of  them  adapt  very  well  to  the  chronic  anaemia.   Furthermore  blood  transfusion  also  transfuses  iron  besides  the  risk  of  blood  borne   diseases.  Having  said  that  I  am  aware  of  some  BTT  female  patients  who  require   blood  transfusion.  They  likely  have  beta  thalasaemia  intermedia   The  term  "thalassemia"  is  derived  from  the  Greek  root  words  for  "anemia"  and   "sea"  because  the  thalassemia  syndromes  were  initially  believed  to  be  restricted  to   populations  around  the  Mediterranean  Sea     In  most  adults,  97%  of  the  hemoglobin  produced  is  hemoglobin  A  (HbA),  which  has   two  alpha-­‐globin  chains  and  two  beta-­‐globin  chains.  The  remaining  2%  to  3%  of   adult  hemoglobin  is  hemoglobin  A2,  which  is  composed  of  a  pair  of  alpha-­‐globin   chains  and  a  pair  of  delta-­‐globin  chains.  In  some  adults,  fetal  hemoglobin  HbF,   which  is  composed  of  two  alpha-­‐  and  two  gamma-­‐globins,  may  continue  to  be   produced,  but  it  does  not  typically  exceed  2%  of  the  hemoglobin  production       Thalassemia  intermedia  is  a  term  to  describe  patients  with  beta-­‐thalassemia  in   whom  the  clinical  severity  falls  between  the  minor  and  major  forms.  The  minor   forms,  tend  to  be  clinically  mild,  if  not  asymptomatic       There  are  two  beta-­‐globin  genes  controlling  the  production  of  beta-­‐globin,  one  on   each  copy  of  chromosome  11.  The  beta-­‐globin  gene  may  have  a  mutation  that   results  in  the  production  of  no  beta-­‐globin,  noted  as  [beta]0,  or  it  may  have  a   mutation  that  results  in  reduced  production  of  beta-­‐globin,  noted  as  [beta]+.  Beta-­‐ thalassemia  trait  occurs  when  a  person  acquires  a  normal  beta-­‐globin  gene  and  a   thalassemic  beta-­‐globin  gene,  or  two  thalassemic  beta-­‐globin  genes  that  still   produce  minimal  to  moderate  amounts  of  beta-­‐globin  chains     Survival  advantage   The  RBC  in  a  patient  with  beta-­‐thalassemia  trait  is  more  rigid  and  dehydrated  than  a   normal  RBC.    

Due  to  similarities  in  the  distributions  of  malaria  and  the  thalassemias,  it  was   hypothesized  that  the  development  of  thalassemia  traits  offered  some  protection   in  malarial  infection.  Alpha-­‐thalassemia  may  offer  some  general  protection  against   severe  malaria.  Beta-­‐thalassemic  patients  may  be  protected  from  malaria  by  an   enhanced  phagocytosis  of  the  early  intraerythrocytic  form  of  malaria,  called  rings,  in   beta-­‐thalassemic  cells.     Thalassemia  trait  may  be  manifested  by  pallor,  fatigue,  or  other  nonspecific   complaints  associated  with  anemia.  There  may  be  a  family  history  of  anemia;  often   it  has  been  mistakenly  diagnosed  as  iron  deficiency.  The  family's  ethnic  origin  may   be  suggestive  of  a  thalassemia  trait  if  they  are  from  the  Mediterranean  region,  or   Southeast  Asia.  There  is  frequently  a  marked  microcytosis,  with  a  LOW  mean   corpuscular  volume,  and  mild  to  moderate  hypochromia  of  the  RBCs.  The   characteristic  RBC  count  index  findings  for  beta-­‐thalassemia  trait  are  a  high  RBC   count,  mild  anemia,  and  microcytic,  hypochromic  cells.  The  mean  corpuscular   hemoglobin  concentration  (MCHC)  tends  to  remain  in  the  normal  range  of  values.   Mild  splenomegaly  may  be  found  in  people  with  beta-­‐thalassemia  trait       Diagnosing  the  thalassemia  traits  can  be  difficult  because  the  lab  values  may  mimic   iron  deficiency;  there  may  even  be  concurrent  iron  deficiency.  If  a  patient  has  a  low   MCV,  a  serum  ferritin  level  should  be  obtained.       If  the  ferritin  is  low,  the  iron  deficiency  should  be  corrected,  and  the  MCV   reinterpreted  afterward.  If  the  ferritin  is  normal,  a  hemoglobin  electrophoresis  will   identify  hemoglobins  A,  F,  and  a  number  of  other  hemoglobin  variants,  along  with   the  estimation  of  the  HbA2  level.  People  with  an  elevated  level  of  HbA2  along  with   hypochromic,  microcytic  RBCs  have  a  beta-­‐thalassemia  trait  .  If  the  HbA2  is   borderline  high  to  normal,  it  is  likely  that  they  have  alpha-­‐thalassemia  or  a   combination  of  alpha-­‐beta  thalassemia.  Alpha-­‐thalassemia  trait  is  often  regarded   as  a  diagnosis  of  exclusion  because  the  hemoglobin  electrophoresis  does  not   definitively  prove  it  is  an  alpha-­‐thalassemia  trait.  The  definitive  testing  for  alpha-­‐ thalassemia  traits  would  be  genetic  testing  that  can  determine  the  exact  number   of  deletions  of  the  alpha-­‐globin  genes.  These  tests,  however,  are  expensive  and   not  readily  available.     Please  always  remember  that  Iron  deficiency  may  obscure  the  results  of  the   hemoglobin  electrophoresis  if  thalassemia  trait  is  present  as  it  falsely  normalize   the  level  of  HbA2  

Dear  Yin  Ling       are  you  aware  of  experimental  treatments  in  Thalassaemia  offering  a  possible  cure.   The  experimental  treatments  include  inducing  the  body  to  produce  fetal   hemoglobin  again  as  opposed  to  adult  hemoglobin,  and  the  introduction  of  gene   therapy.  The  treatments  currently  being  tried  are  bone  marrow  or  umbilical  stem   cell  transplants.     Fetal  hemoglobin  changes  to  adult  hemoglobin  later  in  childhood.  It  was  noted  that   infants  born  with  sickle  cell  anemia  showed  no  signs  of  sickling  until  the  fetal   hemoglobin  was  replaced.  It  was  extrapolated  that  if  a  child  with  thalassemia  could   have  their  adult  hemoglobin  replaced  by  fetal  hemoglobin  once  again,  this  would  be   beneficial.  A  search  began  to  find  a  drug  that  could  reverse  the  neonatal  switch  in   hemoglobins.  This  would  need  to  be  a  drug  that  changed  gene  regulation  called  a   hypomethylator.       A  drug  was  found  (5-­‐azacyidine)  that  worked  well  but  caused  severe  side  effects.  We   await  new  drugs.     It  is  hoped  that  eventually  thalassemia  will  be  treated  by  replacing  the  defective   globin  gene  with  a  normally  working  gene       Presently  the  treatment  of  choice  is  stem  cell  transplant.  Healthy  stem  cells  sources   include  bone  marrow  and  umbilical  cord  blood  from  healthy  donors.  Umbilical  cord   blood  is  a  more  readily  available  source  of  stem  cells.  The  recent  movement  of   umbilical  stem  cell  collection  at  births  is  building  up  banks  of  possible  tissue   matches.  The  goal  of  stem  cell  transplantation  is  similar  to  gene  therapy,  ie  replace   the  defective  blood  cells  found  in  thalassemia  with  healthy  normal  blood  cells.     As  far  as  exams  is  concerned,  no  discussion  will  be  complete  without  mention  of   treatment  BEFORE  conception.  This  is  particularly  important  in  high  prevalence   regions.       Both  parental  genetic  screening  and  preimplantation  diagnosis  from  a  single   blastomere  in  in-­‐vitro  fertilization  have  totally  changed  the  way  of  life  in  some   countries  with  previously  high  numbers  of  children  with  thalassemia.  Throughout   the  Mediterranean,  education  campaigns  have  taken  place  for  entire  countries,   especially  targeting  secondary  school  teens.  Education  and  free  thalassemia  clinics   provide  choices  about  birth  control,  mate  selection,  adoption,  fetal  testing,  artificial  

insemination  by  donor,  and  abortion.  Even  the  conservative  Greek  Orthodox  Church   agreed  to  require  that  all  couples  applying  for  a  marriage  certificate  be  pretested  for   thalassemia  carrier  trait.  Abortion,  which  was  previously  illegal,  has  become  legal  in   pregnancies  diagnosed  with  thalassemia.     Needless  to  say  such  steps  have  their  proponents  and  opponents.     5)  Yin  Ling,   A  25-­‐year-­‐old  Chinese  woman  was  referred  for  review  of  her  anaemia.  She  is   pregnant  –  about  12  weeks  gestation  at  the  time  of  presentation.  G1P0   Asymptomatic.  Planned  pregnancy.     She  was  noted  by  her  GP  to  be  pale  when  she  went  for  her  UPT.  She  does  not   recall  any  family  members  who  are  pale  or  require  regular  transfusion.  Her   menses  prior  to  pregnancy  was  unremarkable.  She  eats  like  a  true  Malaysian  with   a  "see  food,  eat  food"  diet.  No  bleeding  noted.     Clinically  she  appears  pale  but  no  koilonychia  or  glossitis  is  noted.  She  is  not   jaundiced  or  sallor  or  have  any  abnormal  facies.  No  splenomegaly.     Her  initial  full  blood  count  from  her  GP  showed  a  microcytic,  hypochromic   anaemia  (MCH,  25.6  pg/cell,  MCV  68)  with  a  haemoglobin  of  10.2  g/dL.  The  GP  had   started  ferrous  sulphate  tablets  at  200  mg  three  times  daily  for  4  weeks  and  asked   for  a  repeat  full  blood  count  when  the  tablets  had  finished.  The  repeat  full  blood   count  results  show  a  deterioration  of  the  anaemia  as  below.     Haemoglobin  9.8:  Platelets:  384   White  cell  count:  10100  MCH:  26  MCV  65     At  this  point  the  GP  asked  for  a  consult.     Questions   •  Why  did  the  iron  tablets  not  help?   •  What  is  the  significance  of  this  result?   •  How  might  you  explain  the  different  results  for  the  two  full  blood  counts?     What  will  you  do  now  for  this  patient?    

Prof  :  Dear  yin  ling,   dietary  iron  comes  in  different  forms,  the  percentage  of  dietary  iron  absorbed   depends  on  the  type  of  food  we  eat  and  what  other  foods  are  being  eaten  at  the   same  time.  For  example,  iron  from  meat  is  easier  for  the  body  to  absorb  than  iron   from  vegetable.     In  addition,  iron  absorption  can  be  greatly  increased  or  decreased  by  various  factors.   Chemicals  called  polyphenols  in  tea,  coffee,  cocoa,  spinach  inhibit  iron  absorption  as   well.  Eating  more  ascorbic  acid,  which  is  common  in  fruits,  vegetables  and  fortified   foods,  can  improve  iron  absorption.  But  Calcium  inhibits  the  absorption  of  iron  by  an   unknown  mechanism.  This  is  probably  why  there  is  a  correlation  between  high  milk   intake  and  iron  deficiency.     If  indeed  this  patient  or  any  patient  has  Fe  def,  then  they  should  have  iron   supplementation  both  to  correct  anaemia  and  replenish  body  stores.  This  is   achieved  most  simply  and  cheaply  with  ferrous  sulphate  200  mg  three  times  daily   although  ferrous  gluconate  and  ferrous  fumarate  are  as  effective.  

  Elemental  iron  is  the  iron  available  in  the  supplement  for  absorption     Ascorbic  acid  enhances  iron  absorption  and  can  be  given  together.     Patients  often  ask  for  injections  instead!  But  Parenteral  iron  should  only  be  used   when  there  is  true  intolerance  to  oral  preparations.  It  is  painful  (when  given   intramuscularly),  expensive,  cause  the  bum  to  have  a  BLACK  spot  and  may  cause   anaphylactic  reactions.  AND  The  rise  in  haemoglobin  is  no  quicker  than  with  oral   preparations!!!  So  why  take  the  risk!  The  haemoglobin  concentration  should  rise  by   2  g/dl  after  3–4  weeks.     Iron  from  meat,  poultry,  and  fish  (i.e.,  heme  iron)  is  absorbed  two  to  three  times   more  efficiently  than  iron  from  plants  (i.e.,  non-­‐heme  iron).    

The  amount  of  iron  absorbed  from  plant  foods  (non-­‐heme  iron)  depends  on  the   other  types  of  foods  eaten  at  the  same  meal.  Thats  why  we  eat  a  mixture  of   dishes.Foods  containing  heme  iron  (meat,  poultry,  and  fish)  enhance  iron  absorption   from  foods  that  contain  non-­‐heme  iron  (e.g.,  fortified  bread,  spinach).     Foods  containing  vitamin  C  also  enhance  non-­‐heme  iron  absorption  when  eaten  at   the  same  meal.  Fruits  at  end  of  meal  is  important.     Substances  (such  as  polyphenols,  phytates,  or  calcium)  that  are  part  of  some  foods   or  drinks  such  as  tea,  coffee,  whole  grains,  legumes  and  milk  or  dairy  products  can   decrease  the  amount  of  non-­‐heme  iron  absorbed  at  a  meal.  Drink  Chinese  tea  in   small  amounts  during  your  meal,  good  tea  is  sipped  right?!  Not  gulped.     Calcium  decrease  the  amount  heme-­‐iron  absorbed  at  a  meal.  However,  for  healthy   individuals  who  consume  a  variety  of  food,  the  amount  of  iron  inhibition  from  these   substances  is  usually  not  of  concern.     Vegetarian  diets  are  low  in  heme  iron.       Medicines  for  peptic  ulcer  disease  and  acid  reflux  taken  long  term  like  some  poor   teachers  here  for  chronic  stress  induced  gastritis  reduce  the  amount  of  acid  in  the   stomach  and  the  iron  absorbed  and  cause  iron  deficiency.  Thats  the  price  we  pay  for   teaching!     This  case  scenario  is  complicated  by  the  facts  that     1.  She  is  pregnant   2.  She  is  not  menstruating     Because  of  rapid  growth,  infants  and  toddlers  need  more  iron  than  older  children.  A   student  above  is  worried  about  the  parasite  called  Ancylostoma  duodenale.  I  am   more  concerned  about  a  MUCH2  bigger  parasite  called  FOETUS!  Women  who  are   pregnant  have  higher  iron  needs  because  of  this.  To  get  enough,  most  women  must   take  an  iron  supplement  in  pregnancy.     Serum  iron.  This  test  measures  the  amount  of  iron  in  the  blood.  BUT  The  level  of   iron  in  the  blood  may  be  normal  even  if  the  total  amount  of  iron  in  the  body  is  low.   For  this  reason,  a  serum  iron  test  is  not  adequate.     Serum  ferritin.  Ferritin  is  a  protein  that  helps  store  iron  in  the  body.  Its  a  BIG  magnet  

that  sticks  many  Fe  molecules  but  its  also  an  inflammation  associated  molecule.   Remember  Cytokine  storm  in  Dengue  and  what  we  must  measure?  Se  FERRITIN!!!!     A  measure  of  this  protein  in  the  serum  helps  find  out  how  much  of  the  body's  stored   iron  has  been  used  or  left.  Se  ferritin  reflects  the  total  body  ferritin  values.     Transferrin  level,  and  total  iron-­‐binding  capacity.  Transferrin  is  a  protein  that  carries   iron  in  the  blood.  Its  like  the  lorries  that  carry  this  heavy  metal  round  and  round   without  it  falling  off  and  damaging  all  the  roads.  Total  iron-­‐binding  capacity   measures  how  much  is  the  total  capacity  of  the  transferrin  in  the  blood  is  there  to   carry  iron.  If  the  patient  has  iron-­‐deficiency  anemia,  he/she  will  have  a  high  level  of   transferrin,  a  high  Total  Fe  carrying  capacity  aka  TIBC  that  has  ironically  no  iron.   (hehe  IRONically)     So  what  should  we  use  for  screening,  and  what  do  we  use  when  trying  to  diagnose  a   cause  of  anaemia?     For  GP  screening,  se  ferritin  is  easily  available  and  affordable.  For  diagnostic  work   up,  the  iron  studies  PLUS  Folic  acid  levels  PLUS  Vit  B12  and  TSH  is  needed.  The   most  useful  Ix  at  workup  is  actually  a  PBF  read  by  a  competent  haematologist.  The   answer  is  almost  always  there.   Hemosiderin  is  an  abnormal  microscopic  pigment  composed  of  iron  oxide  and  can   accumulate  in  different  organs  in  various  diseases.  Iron  is  toxic  when  not  properly   stored.  Humans  store  iron  within  ferritin.  The  form  of  iron  in  ferritin  is  Iron(III)  oxide-­‐ hydroxide.  By  complexing  with  ferritin,  the  iron  is  made  water  soluble!       Several  diseases  result  in  deposition  of  Iron(III)  oxide-­‐hydroxide  in  tissues  in  an   insoluble  form.  These  deposits  of  iron  is  hemosiderin!  These  deposits  often  cause  no   symptoms,  but  they  lead  to  organ  damage.     Hemosiderin  often  forms  after  bleeding  into  an  organ.  When  blood  leaves  a   ruptured  blood  vessel,  the  hemoglobin  of  the  red  blood  cells  is  released  into  the   extracellular  space.  The  macrophages  phagocytose  the  hemoglobin  to  degrade  it,   producing  hemosiderin  and  porphyrin.  The  iron  in  haemosiderin  cannot  be  released   for  use.  Its  stuck!     YL:  after  a  month's  treatment  with  iron  supplement  and  assuming  she  is  taking  her   iron  tablets,  she  is  still  having  microcytic  hypochromic  anemia  with  an  MCV  of  65,   MCH  of  26,  low  normal  MCHC,  normal  RBC  and  normal  RDW!  We  don't  know  the  Se   Ferritin  and  TIBC  nor  serum  iron  so  far.       RDW  is  a  quantitative  measurement  of  anisocytosis  on  PBF.  it  tells  us  that  the  RBC  

production  is  haywired  and  a  high  RDW  reflects  a  nutritional  anemia.  RDW  helps  us   differentiate  thalassemia  and  IDA  for  microcytic  anemia;  and  vitamin  B12/folate   deficiency  (megaloblastic  anemia)  from  other  macrocytic  but  NON  megaloblastic   anemia,  hence  its  importance.  in  thalassemia  the  production  of  RBC  is  generally  still   OKAY,  although  they  are  abit  small,  hence  the  normal  RDW.       In  this  patient,  a  normal  RBC  and  low  normal  MCHC,  coupled  on  with  a  normal  RDW,   we  really  couldn't  strike  thalasemia  off,  moreover  she's  pregnant!     So  in  view  of  a  microcytic  hypochromic  anemia  that  is  not  correctable  and  also  a  FBC   components  which  suggest  something  other  than  IDA,  i  would  run  iron  panel  tests   to  correct  whatever  iron  deficiency  anemia  there  is,  and  proceed  to  work  her  up  for   thalasemia.  Beta  Thalassemia  trait  can  be  easily  pick  up  by  Hb  electrophoresis,  while   alpha  thal  needs  a  molecular  diagnosis  (as  all  Hb  has  an  alpha  component,  on   electrophoresis  one  low  all  low!)     it  is  important  to  pick  up  alpha  thal,  a  disease  that  is  caused  by  gene  deletion.  if  this   patient  happened  to  be  a  carrier/  minor,  it  is  even  more  important  to  screen  her   husband  too!  the  scariest  thing  about  alpha  thal  is  for  the  mother  to  have  an  aa/-­‐  -­‐   gene  makeup  which  have  the  likelihood  to  couple  up  with  a  similar  aa/-­‐  -­‐  gene   makeup  carried  by  her  husband.............and  produce  a  hydrops  in  her  pregnancy.    

 

Prof  :  The  normal  physiological  increase  in  plasma  volume  in  pregnancy  causes   haemodilution  and  can  give  an  artificially  low  haemoglobin  level.  However,   haemoglobin  levels  should  not  fall  below  11.0g/dL  and  less  than  10.5g/dL  is   abnormal.       We  often  ASSUME  that  a  microcytic,  hypochromic  anaemia  esp  in  pregnancy  is   caused  by  a  lack  of  iron.  However,  this  patient  is  not  iron  deficient.  Her  se  ferritin   when  tested  is  normal.  Thalassaemia  carriers  are  well,  normal  looking  people  but  in   females  with  heavy  menses  or  during  pregnancy  are  often  anaemic,  sharing  the   features  of  iron  deficiency  of  microcytosis  and  hypochromia.  A  careful  look  beyond   the  FBC  at  the  PBF  will  tell  us  the  answer  because  the  PBF  is  very  characteristic.   Another  distinguishing  element  is  the  erythrocyte  count  which  is  reduced  with   iron  deficit,  but  often  increased  in  thalassaemia  carriers.     Her  partner/husband/boyfriend  needs  urgent  testing  for  haemoglobinopathies  in   order  to  estimate  the  risk  to  the  fetus.  If  the  partner  tests  positive  the  couple  can  be   offered  fetal  testing  to  determine  how  the  child  might  be  affected,  as  for  the  fetus   there  is  a  one  in  two  chance  of  being  a  carrier  of  haemoglobinopathy  and  a  one  in   four  chance  of  being  either  affected  by  the  disease  or  free  of  the  genetic  disposition.     Excluding  the  possibility  that  the  baby’s  father  is  a  carrier  of  a  haemoglobinopathy   allows  everyone  to  relax.       A  very  low  MCV/MCH  must  trigger  testing  for  haemoglobinopathies.      

 

 

  KEY  POINTS   •  Watch  out:  not  all  microcytic,  hypochromic  anaemias  as  seen  in  the  FBC  is  caused   by  iron  deficiency.       •  Test  results  in  pregnancy  have  a  different  significance  compared  with  tests  for   those  not  pregnant.   For  one  you  the  doctor  is  dealing  with  a  few  lives!     Prof  :  The  pathogenesis  of  anemia  of  chronic  disease  is  multifactorial  and  is  related   to  hypo-­‐activity  of  the  bone  marrow,  with  relatively  inadequate  production  of   erythropoietin  or  a  poor  response  to  erythropoietin,  as  well  as  slightly  shortened   red  blood  cell  survival.     The  hallmark  ferrokinetic  profile  of  anemia  of  chronic  disease  is  decreased  serum   iron  level,  decreased  transferrin  level,  or  normal  or  elevated  ferritin  levels,  all  of   which  result  in  iron  being  present  but  inaccessible  for  use.     Do  not  forget  Endocrine  deficiency  states,  including  hypothyroidism,  adrenal  or   pituitary  insufficiency,  and  hypogonadism,  which  may  cause  secondary  bone   marrow  failure  because  of  reduced  stimulation  of  erythropoietin  secretion.   Hyperthyroidism  may  also  cause  normocytic  anemia.    

Anemia  occurs  in  acute  and  chronic  renal  failure.  The  anemia  is  usually  normocytic   but  may  be  microcytic.  In  renal  failure,  anemia  occurs  in  part  because  uremic   metabolites  decrease  the  lifespan  of  circulating  red  blood  cells  and  reduce   erythropoiesis.     Anemia  secondary  to  uremia  is  characterized  by  inappropriately  low  erythropoietin   levels,  in  contrast  to  the  normal  or  high  levels  that  occur  with  most  other  causes  of   anemia.  To  further  confuse  the  presentation,  serum  iron  levels  and  the  percentage   of  iron  saturation  are  often  low.  Furthermore,  the  serum  creatinine  level  and  the   degree  of  anemia  may  not  correlate  well.     And  never  forget  abt  RETICULOCYTES!  !  They  falsely  increase  mcv.     Remember  that  the  role  of  the  consultant  is  TO  BE  CONSULTED  WHEN  OTHERS   HAVE  DIFFICULTY  SOLVING  A  PUZZLE.  So  one  must  think  laterally.  When  the  HO  or   MO  is  stuck  it  is  usually  because  they  are  thinking  along  one  line  and  NOT  SEEING   THE  FOREST.  JUST  THE  TREE   Prof:  Yin  Ling,     You  know  that  in  thalassemia  minor/trait,  patients  tend  to  have  elevated  RBC   count  (>5.5)  with  low  mcv  and  mch.       What  is  the  pathophysiology  behind  this?  What  does  this  lead  to  clinically?     When  a  patient  has  a  type  of  thalassemia,  there  is  an  excess  production  and   accumulation  of  globin  chains  produced  by  genes  that  are  not  effected  by  the   thalassemia  deletion.  This  is  a  compensation  mechanism  that  the  body  utilizes  to   maintain  hemoglobin  production.     For  eg  In  alpha  thalassemia,  the  body  can  produce  excess  gamma  chains  as  a   compensatory  mechanism.  This  can  lead  to  the  production  of  gamma  chain   tetramers  (hemoglobin  Bart's)  in  the  unborn  child  and  as  beta  chain  tetramers   (hemoglobin  H)  in  adults.  This  subsequent  tetramer  accumulation  in  response  to   thalassemia  often  leads  to  red  blood  cell  damage  and  hemolytic  anemia.   The  normal  or  high  RBC  count  results  from  MASSIVE  FACTORIES  in  bone  marrow   producing  RBCs  desperately  in  response  to  chronic  anaemia.   Together  with  the  decreased  MCV  this  are  indicators  of  ineffective  erythropoeisis.  

  The  RBC  morphology  shows  hypochromic  microcytosis  with  schistocytes,  target   cells,  anisopoikilocytosis  and  basophilic  stippling.  Schistocytes  form  by  several   mechanisms,  one  being  the  removal  of  RBC  inclusions.     The  splenomegaly  is  consistent  with  increased  RBC  destruction.   Yin  ling,   Pls  remember  the  following  rules:     (1)  Thal  trait  rarely  causes  anemia  of  less  than  10  g/dL.       (2)  The  RBC  count  in  TT  is  more  than  5.0  x  106/μL  (5.0  x  1012/L)  and  in  IDA  is  less   than  5.0  x  106/μL  (5.0  x  1012/L).       (3)  The  RDW  in  IDA  is  more  than  17%  and  in  Thalassaemia  Trait  is  less  than  17%.     BUT  THE  MOST  IMPT  AND  SIMPLE  TEST  IS  A  PBF!       In  Thalassaemia  Trait  it  looks  like  a  ZOO  with  all  the  various  cells  noted  above.  In   IDA  the  RBCs  are  like  Minions....  ALL  SMALL  PALE  AND  CUTE.  As  iron-­‐deficiency   anemia  progresses,  and  the  patient’s  serum  iron  drops  lower  and  lower,  each   successive  wave  of  new  red  cells  gets  smaller  and  smaller.     So  there  are  some  kind  of  small  cells,  and  some  really  small  cells!  Smaller  and   smaller  minions  as  each  batch  is  released.  The  red  cell  distribution  width  (RDW)  is   high  in  iron  deficiency  anemia  because  there  is  now  a  wide  variation  in  red  cell   size.     In  mild  thalassemia  (alpha  or  beta),  the  red  cells  are  all  about  the  same  size;  while   they  are  weird  looking  they  are  in  every  batch  similarly  weird!  !  Hence  there  is   virtually  minimal  variation.  So  the  RDW  is  normal.     This  difference  in  RDW  is  helpful  when  you’re  trying  to  differentiate  IDA  and   thalassemia;  if  you  have  a  microcytic,  hypochromic  anemia,  the  next  thing  you’d   do  is  look  at  the  RDW  (and  pls3  look  at  the  blood  smear).       If  the  RDW  is  normal  (the  cells  are  mostly  the  same  size),  then  it’s  probably   thalassemia.  If  the  RDW  is  high  (the  cells  vary  a  lot  in  size),  then  it’s  probably  iron   deficiency  anemia.  

6)  on  GROSSLY  DAMAGED  SMALL  JOINTS  OF  THE  HANDS   Dear  yin  ling,     There  is  an  elderly  lady  who  came  to  me  with  grossly  damaged  small  joints  of  both   hands.  Symmetrical.  Mark  ventral  subluxation  of  both  hands  at  the  wrist  joints  is   seen.  There  is  also  prominent  ulnar  deviation  in  both  hands  and  her  fingers  look   small  and  flail.     There  is  no  warmth  or  swelling  by  the  time  I  saw  her.   Her  fingernails  have  onycholysis.  The  rest  of  her  skin  is  normal.   Her  knees,  feet  and  hips  are  normal.  Her  elbows  cannot  be  fully  extended.   Her  blood  tests  do  not  show  any  evidence  of  inflammation.  RA  factor  negative.     What  are  your  thoughts?     Does  ROADS  mean  anything?   Prof  :  Psoriatic  arthritis  usually  occurs  with  skin  psoriasis.  People  with  psoriasis  may   also  have  changes  in  their  fingernails  and  toenails,  such  as  nails  that  become  pitted   or  ridged,  crumble,  or  separate  from  the  nail  beds.  Signs  and  symptoms  of  psoriatic   arthritis  include  stiff,  painful  joints  with  redness,  heat,  and  swelling  in  the   surrounding  tissues.  When  the  hands  and  feet  are  affected,  swelling  and  redness   may  result  in  a  "sausage-­‐like"  appearance  of  the  fingers  or  toes  (dactylitis).  In  most   people  with  psoriatic  arthritis,  psoriasis  appears  before  joint  problems  develop.   Psoriasis  typically  begins  during  adolescence  or  young  adulthood,  and  psoriatic   arthritis  usually  occurs  between  the  ages  of  30  and  50.  However,  both  conditions   may  occur  at  any  age.     In  a  small  number  of  cases,  psoriatic  arthritis  develops  in  the  absence  of  noticeable   skin  changes.     Psoriatic  arthritis  may  be  difficult  to  distinguish  from  other  forms  of  arthritis,   particularly  when  skin  changes  are  minimal  or  absent.  Nail  changes  and  dactylitis   are  two  features  that  are  characteristic  of  psoriatic  arthritis,  although  they  do  not   occur  in  all  cases.     Psoriatic  arthritis  is  categorized  into  five  types:     (D)distal  interphalangeal  predominant,     (O)asymmetric  oligoarticular,     (R)symmetric  polyarthritis,     (S)spondylitis,  and     (A)arthritis  mutilans.  

Now  yin  ling  pls  makes  a  word  with  these  capital  letters  like  how  PNEIS  is  made  into   SPINE.   ROADS!     The  distal  interphalangeal  predominant  type  affects  mainly  the  ends  of  the  fingers   and  toes  like  SLE.  Nail  changes  are  especially  frequent  with  this  form  of  psoriatic   arthritis.     The  asymmetric  oligoarticular  and  symmetric  polyarthritis  types  are  the  most   common  forms  of  psoriatic  arthritis.  The  asymmetric  oligoarticular  type  of  psoriatic   arthritis  involves  different  joints  on  each  side  of  the  body,  while  the  symmetric   polyarthritis  form  affects  the  same  joints  on  each  side  like  RA.  Any  joint  in  the  body   may  be  affected  in  these  forms  of  the  disorder,  and  symptoms  range  from  mild  to   severe.       Some  individuals  with  psoriatic  arthritis  have  joint  involvement  that  primarily   involves  spondylitis.  Symptoms  of  this  form  of  the  disorder  involve  pain  and  stiffness   in  the  back  or  neck,  and  movement  is  often  impaired.  Joints  in  the  arms,  legs,  hands,   and  feet  may  also  be  involved.     The  most  severe  and  least  common  type  of  psoriatic  arthritis  is  called  arthritis   mutilans.  Fewer  than  5  percent  of  individuals  with  psoriatic  arthritis  have  this   form  of  the  disorder,  UNFORTUNATELY  this  patient  has  this.  Her  clue  was  in  her   extensive  nail  changes  not  seen  in  RA.   Arthritis  mutilans  involves  severe  inflammation  that  damages  the  joints  in  the  hands   and  feet,  resulting  in  deformation  and  movement  problems.  Bone  loss  (osteolysis)  at   the  joints  may  lead  to  shortening  (telescoping)  of  the  fingers  and  toes.  Neck  and   back  pain  may  also  occur  but  thankfully  she  was  spared.     How  common  is  psoriatic  arthritis?     Between  5  and  20  percent  of  people  with  psoriasis  develop  psoriatic  arthritis.   Some  suggest  a  figure  as  high  as  30  percent.  Psoriasis  itself  is  a  common  disorder,   affecting  approximately  2  to  3  percent  of  the  population  worldwide.     Exam  Q....  What  genes  are  related  to  psoriatic  arthritis?     The  specific  cause  of  psoriatic  arthritis  is  unknown.  Inflammation  occurs  when  the  

immune  system  sends  signaling  molecules  and  white  blood  cells  to  a  site  of  injury  or   disease  to  fight  microbial  invaders  and  facilitate  tissue  repair.  When  this  has  been   accomplished,  the  body  ordinarily  stops  the  inflammatory  response  to  prevent   damage  to  its  own  cells  and  tissues.  Mechanical  stress  on  the  joints,  such  as  occurs   in  movement,  may  result  in  an  excessive  inflammatory  response  in  people  with   psoriatic  arthritis.  The  reasons  for  this  excessive  inflammatory  response  are  unclear.   Changes  in  several  genes  that  may  influence  the  risk  of  developing  psoriatic  arthritis.   The  most  well-­‐studied  of  these  genes  belong  to  a  family  of  genes  called  the  human   leukocyte  antigen  (HLA)  complex.  The  HLA  complex  helps  the  immune  system   distinguish  the  body's  own  proteins  from  proteins  made  by  foreign  invaders.  Each   HLA  gene  has  many  different  normal  variations,  allowing  each  person's  immune   system  to  react  to  a  wide  range  of  foreign  proteins.  Variations  of  several  HLA  genes   seem  to  affect  the  risk  of  developing  psoriatic  arthritis,  as  well  as  the  type,  severity,   and  progression  of  the  condition.       Now  in  the  OSCE  situation,  after  you  had  diagnosed  what  assessment  must  follow?   This  is  the  critical  part.  Any  doctor  worth  his  her  salt  can  diagnose  but  the  MRCP   winner  must  have  this  crucial  next  step.  I  will  fail  the  candidate  if  this  is  not  done   properly.   When  the  MCP  PIP  and  DIP  are  all  involved  think  of  psoriatic  arthropathy   When  there  is  arthritis  and  funny  nails  think  of  it  too.   When  the  hands  are  literally  destroyed  think  of  it  too.  RA  destruction  has  the   classic  features.  This  looks  like  its  nuked.     Dear  yin  ling   Your  answer  is  good  for  membership  exam  but  still  incomplete.   Remember  I  tried  so  very  hard  to  teach  the  4  aspects  of  diagnosis.  What  are  they?   Uncle  kian  seng  added  the  5th  aspect  which  is  CRUCIAL  to  flying  at  MRCP  exams!       This  is  the  emotional  toll  of  psoriatic  arthritis!    On  top  of  evaluation  of  function.     While  most  chronic  illnesses  increase  stress,  the  emotional  toll  of  psoriatic  arthritis   can  very  high.  Not  only  do  patients  with  psoriatic  arthritis  feel  embarrassed  because   of  the  skin  psoriasis,  but  the  joint  pain,  stiffness,  and  fatigue  make  it  near  impossible   to  feel  positive  and  be  active.   NHS  guidance  on  psoriatic  arthritis  tells  doctors  to  screen  patients  for  emotional   problems!  !!  Never  forget  these  2  things;  FUNCTION  AND  EMOTION.  In  the  ideal   world  this  of  course  would  apply  for  all  patients  of  all  illnesses.    

YL  :  4  aspects  of  diagnosis  is  Anatomical,  pathological,  aetiological  and  functional.   5th  one  would  be  emotional.   Prof:    Dr  David  KL  Quek  reports  a  patient  worth  a  lesson  to  all  of  us   A  few  years  ago  a  74  yr  old  man  with  extensive  psoriasis  but  moderate  polyarthritis   presented  with  STEMI  and  acute  pulmonary  edema.  We  treated  his  acute  heart   failure  then  stented  the  culprit  artery  of  his  3  vessel  CAD.  Then  we  got  on  to  talking   about  his  skin  and  joint  disease  and  was  shocked  to  hear  that  he'd  not  ventured  out   of  his  home  for  5  years  because  of  shame  over  his  previously  untreatable  and  'ugly'   skin  condition!  We  got  a  dermatologist  in  who  finally  managed  to  get  his  psoriasis   under  control!     Here  for  MRCP  candidates  to  remember  is  that  someone  with  a  chronic   inflammatory  disorder  can  be  predisposed  to  a  higher  risk  of  CAD.  Methotrexate   when  used  in  treating  psoriasis  also  predisposes  the  patient  to  higher  thrombotic   events.  So  you  absolutely  right  that  we  need  to  more  routinely  gauge  assess  the   emotional  and  psychological  components  and  needs  if  our  patients!       7)  on  BAD  TONSILS!   Dear  Yin  Ling,     A  17-­‐year-­‐old  school  girl  came  with  her  mother.  One  week  previously  she  had   been  seen  by  a  GP  and  was  diagnosed  with  acute  tonsillitis.  The  doctor  noted  a   history  of  sore  throat,  malaise,  muscle  aches  all  over  the  body,  shivering,  swelling   around  the  eyes  and  headaches.  Her  mother  was  very  anxious  as  she  wants  her   well  asap  to  study!       The  examination  then  revealed  a  temperature  of  39.6C,  pharyngitis,  red,  purulent   and  enlarged  tonsils,  and  cervical  lymphadenopathy.  The  doctor  prescribed  a  5-­‐ day  course  of  ampicillin  and  advised  the  patient  to  increase  her  fluid  intake,  rest   and  take  regular  panadol.     The  mother  is  concerned  because  her  daughter  has  not  recovered.  She  angrily   related  that  at  first  the  antibiotics  seemed  to  help  and  the  temperature,  sore   throat  and  headaches  improved.  But  after  4  days  a  faint  non-­‐itchy  red  rash   developed.     While  the  pain  in  the  throat  is  better,  the  patient  complains  of  more  pains  in  her  

neck  and  the  recurrence  of  headaches.  She  feels  total  lack  of  energy  and  mother  is   concerned  that  her  daughter  sleeps  18  hours  a  day.  Mother  is  concerned  about  not   having  the  energy  to  study  for  her  upcoming  exams.     On  examination  she  looks  pale,  unwell  with  a  slightly  yellow  sclera.  Her   temperature  is  37.6C.  There  are  multiple  swollen  and  tender  lymph  nodes  in  the   anterior  and  posterior  cervical  regions,  bilaterally.  Her  throat  is  still  inflamed,  and   the  tonsils  enlarged,  but  without  white  patches.  Some  petechiae  is  seen  on  the   soft  palate.  There  is  a  faint  red  macular  rash  all  over  her  trunk  spreading  to  the   limbs.  The  tip  of  the  spleen  is  palpable  on  deep  inspiration,  the  liver  2  FB  palpable.  

 

  •  What  is  the  likely  diagnosis  and  differential  diagnosis?     •  What  tests  would  you  order?   What  will  you  do  while  awaiting  the  blood  tests?   Prof:  Often  the  cervical  LNs  is  BIG  and  parents  worry  about  a  malignancy.  If  the   tonsils  look  as  though  a  madman  had  painted  whitewash  on  it,  I  am  reasonably   confident  but  if  tonsils  are  mildly  inflamed  and  with  LNs  and  hepatosplenomegaly,   I  too  worry  about  an  Acute  Haematological  pathology.  A  PBF  is  very  useful,  often   an  experienced  Pathologist  will  pick  up  Infectious  Mononucleosis.     IM  aka  Glandular  fever  is  the  most  likely  clinical  diagnosis  as  many  of  you  all   realised.  Acute  tonsillitis  is  seen  far  more  commonly  in  primary  care  and  would  have   been  a  disease  susceptible  to  antibiotic  treatment  although  the  rash  may  have  been   triggered  by  the  antibiotic  or  may  be  from  the  illness  itself.  The  further  list  of   potential  diagnoses  includes  acute  Human  immunodeficiency  virus  (HIV)  infection,   old  friend  diphtheria,  cytomegalovirus  and  leukaemia.  

 

  The  Paul–Bunnell  reaction  (Monospot)  –  heterophile  immunoglobulin  M  (IgM)   antibodies  agglutinating  sheep  erythrocytes  –  is  the  most  commonly  used  screening   test  for  glandular  fever.  It  can  be  falsely  negative,  especially  in  young  patients,  or   falsely  positive,  for  example  owing  to  cytomegalovirus;  so  its  not  very  good.     A  full  blood  count  should  show  a  leucocytosis  between  10000  and  20000   cells/mm3,  thrombocytopenia  (often),  and  on  the  blood  film  many  atypical   activated  T-­‐lymphocytes  (mononucleosis  cells).  More  than  20  per  cent  atypical   lymphocytes  or  more  than  50  per  cent  lymphocytes  with  at  least  10  per  cent   atypical  lymphocytes  on  blood  film  make  the  diagnosis  very  likely.    

    There  are  more  specific  immunological  tests  for  Epstein–Barr  virus  available  which   can  be  useful  if  the  Paul–Bunnell  test  is  negative  and  we  still  suspect  the  disease  but   its  academic  because  by  the  time  the  results  are  back  its  already  recovery  time.      

Glandular  fever  (infectious  mononucleosis,  or  kissing  disease)  is  an  infection  of  the   B-­‐lymphocytes  by  the  Epstein–Barr  virus.  It  is  a  self-­‐limiting  disease.  The  virus  is   secreted  in  the  saliva  and  can  be  transmitted  through  kissing  or  sharing  utensils   (cups,  cutlery,  towels).       The  organism  may  also  be  shed  from  the  uterine  cervix,  implicating  the  role  of   genital  transmission  in  some  cases  and  possibly  Oral  Sex!  On  rare  occasion,  EBV  is   spread  via  blood  transfusion.     The  incubation  period  is  4–8  weeks.  Most  patient  recover  within  2  weeks  with   some  residual  tiredness  for  another  week.  However,  a  significant  minority  go  on  to   suffer  with  tiredness  for  much  longer.     It  is  reassuring  to  the  doctor,  patient  and  relatives  to  have  the  diagnosis  confirmed.   She  needs  to  avoid  contact  sport  because  of  the  potential  for  damage  to  her   swollen  spleen,  for  1–2months.  She  should  see  herself  as  infectious  while  she  is   feeling  unwell,  avoiding  sharing  utensils  and  close  bodily  contact.       KEY  POINTS   •  Early  presentations  of  disease  can  be  deceptive,  with  the  correct  diagnosis   emerging  later  in  its  progression.   •  Proper  diagnosis  and  sensible  advice  are  reassuring  for  the  patient  and  their   family,  whether  or  not  there  is  effective  medical  treatment  as  the  differentials  are   not  too  nice  folks.     Dear  Yin  Ling,     Circulating  B  cells  spread  the  infection  throughout  the  entire  reticular  endothelial   system  (RES),  ie,  liver,  spleen,  and  peripheral  lymph  nodes.  Thats  why  they  are   Enlarged!!  Easy  to  remember.     EBV  infection  of  B  lymphocytes  results  in  a  humoral  and  cellular  response  to  the   virus.  The  humoral  immune  response  directed  against  EBV  structural  proteins  is  the   basis  for  the  test  used  to  diagnose  EBV  infectious  mononucleosis.  However,  the  T-­‐ lymphocyte  response  is  essential  in  the  control  of  EBV  infection;  natural  killer  (NK)   cells  and  predominantly  CD8+  cytotoxic  T  cells  control  proliferating  B  lymphocytes   infected  with  EBV.    

In  HIV  patients  we  can  well  understand  why  the  EBV  goes  berserk!     The  T-­‐lymphocyte  cellular  response  is  critical  in  determining  the  clinical  expression   of  EBV  viral  infection.  A  rapid  and  efficient  T-­‐cell  response  results  in  control  of  the   primary  EBV  infection  and  lifelong  suppression  of  EBV.     Ineffective  T-­‐cell  response  may  result  in  excessive  and  uncontrolled  B-­‐cell   proliferation,  resulting  in  B-­‐lymphocyte  malignancies  (eg,  B-­‐cell  lymphomas).     The  immune  response  to  EBV  infection  is  fever,  which  occurs  because  of  cytokine   release  consequent  to  B-­‐lymphocyte  invasion  by  EBV.  Lymphocytosis  observed  in   the  RES  is  caused  by  a  proliferation  of  EBV-­‐infected  B  lymphocytes.  Thats  why  the   lymphocyte  count  goes  up  and  you  have  funny  looking  cells.  At  least  to  me  la)     Pharyngitis  observed  in  EBV  infectious  mononucleosis  is  caused  by  the  proliferation   of  EBV-­‐infected  B  lymphocytes  in  the  lymphatic  tissue  of  the  oropharynx.  Now  you   know  why  the  tonsils  which  is  effectively  2  Big  LNs  look  like  a  warzone.     Pearls:   fatigue  is  almost  invariable!  Pls  note  this  symptom.     Pulmonary  involvement  is  not  a  prominent  feature  of  EBV  infectious   mononucleosis.  If  the  patient  is  badly  hacking  his/  her  lungs  away,  ITS  NOT  IM!     Jaundice  occurs  because  of  the  hepatitis.     Pls  note  yin  ling  that  a  POSITIVE  THROAT  C&S  for  Strep  may  mean  NOTHING!  as   approximately  30%  of  patients  with  EBV  infectious  mononucleosis  have  group  A   streptococcal  carriage  of  the  oropharynx.  The  unwary  physician  may  incorrectly   conclude  that  a  throat  culture  for  group  A  streptococci  in  a  patient  with  infectious   mononucleosis  represents  streptococcal  pharyngitis.     EBV  infectious  mononucleosis  is  characterized  by  early  and  transient  bilateral   upper-­‐lid  edema  but  this  is  not  a  common  sign.  The  external  eye  involvement  of   EBV  infectious  mononucleosis  is  characterized  by  bilateral  upper-­‐lid  edema.  This  is   referred  to  as  Hoagland  sign.     Hoagland  sign  may  be  detected  when  patients  look  in  the  mirror  early  in  the  course   of  their  illness  or  when  the  astute  physician  notices  this  early  in  the  clinical   presentation.  Hoagland  sign  is  present  for  only  the  first  few  days  of  illness  and  

should  not  be  sought  later  in  the  course  of  the  infectious  process.     EBV  is  the  main  cause  of  malignant  B-­‐cell  lymphomas  in  patients  receiving  organ   transplants.  The  Immunosuppression  is  Heaven  for  the  virus!   Depending  on  the  intensity,  rapidity,  and  completeness  of  the  T-­‐lymphocyte   response,  malignancy  may  result  if  EBV-­‐induced  B-­‐lymphocyte  proliferation  is   uncontrolled.  Hodgkin  disease  and  non-­‐Hodgkin  lymphoma  (NHL)  may  result.  Other   EBV-­‐related  malignancies  include  oral  hairy  leukoplakia  in  patients  with  HIV   infection.   Leiomyomas  and  leiomyosarcomas  in  immunocompromised  children,   nasopharyngeal  carcinoma,  and  Burkitt  lymphoma  are  among  other  neoplasms   caused  by  EBV.  

   

 

8)  on  METFORMIN   Dear  yin  ling,     you  asked  me  yesterday  to  viva  you  on  Metformin  and  its  usage  in  various  clinical   scenarios.  I  post  here  a  few  common  Qs  on  Metformin.    

    This  chart  is  impt  as  it  shows  the  relationship  between  stress  causing  HIGH  Glucose   which  cannot  be  cleared  by  low  Insulin!!  and  with  increase  of  shunting  to  lactate   now  made  worse  by  poor  clearance.  

   

Dear  YL,       We  no  longer  use  Phenformin.  But  it  has  unjustifiably  given  Metformin  a  bad  name.   Metformin  is  actually  a  very  safe  drug  when  used  mindfully.       Under  what  conditions  does  Lactic  acidosis  occur?  You  run  marathons,  it  is  impt  that   you  understand  this.  Can  you  describe  how  you  felt  like  when  lactic  acidosis   occured?   Do  you  recall  not  having  much  appetite  despite  running  such  a  long  distance,   anorexia  is  common.  Were  you  nauseated,  perhaps  even  vomiting?  You  felt   deliriously  happy  when  you  finished  but  this  altered  level  of  consciousness  could  be   due  to  metabolic  cause!!!  Yes  you  had  hyperpnoea,  abdominal  pain  and  thirst.  And  I   recall  you  telling  me  that  you  were  anuric  and  had  DARK  urine!  Please  dun  do  it   again!!!     Red  blood  cells  produce  lactic  acid  as  a  byproduct  of  the  regeneration  of  ATP  during   anaerobic  glycolysis  but  cannot  use  lactic  acid   Take  home  that  when  you  have  a  patient  with  tissue  underperfusion  and  hypoxia   coinciding  because  of  illness  or  surgery,  avoid  Metformin!     Lactic  acidosis  is  a  broad-­‐anion  gap  metabolic  acidosis  caused  by  lactic  acid   overproduction  or  underutilization.  The  ABG  and  simple  maths  will  tell  you  this.     Overproduction  of  lactic  acid  occurs  when  the  body  must  regenerate  ATP  without   oxygen  (tissue  hypoxia).  Circulatory,  and  pulmonary  disorders  are  commonly   responsible.       Underutilization  involves  removal  of  lactic  acid  by  oxidation  or  conversion  to   glucose.  Liver  disease,  inhibition  of  gluconeogenesis  by  metformin!!  are  common   causes.  Poor  renal  function  also  makes  excretion  poor.     Approximately  1400  mmol  of  lactic  acid  are  produced  daily,  which  are  buffered  by   1400  mmol  of  HCO3  to  form  sodium  lactate.  The  liver  is  responsible  for  oxidizing   lactate  to  restore  this  amount  of  HCO3.  The  role  of  the  liver  in  lactate  homeostasis   is  considerable.       The  kidneys  contribute  to  lactate  removal  in  three  ways:  excretion,   gluconeogenesis,  and  oxidation.  

Malignant  cells  produce  more  lactate  than  normal  cells,  even  under  aerobic   conditions.  This  phenomenon  is  enhanced  if  the  tumor  outstrips  the  blood  supply!!  

    Yin  ling,     Pls  note  the  word  STABLE!  Problem  starts  when  Renal  function  is  deteriorating  or  is   expected  to  deteriorate  but  NOT  in  the  awareness  of  the  HO.     No  one  will  use  it  when  eGFR  is  less  than  30  or  you  are  walking  a  thin  line.     Tell  me  what  common  conditions  can  lead  to  a  clinical  deterioration  of  renal   function?   Ninety  percent  of  metformin  is  excreted  unchanged  by  the  kidneys  and  lactic   acidosis  typically  occurs  in  patients  with  renal  insufficiency.  Even  mild  renal  disease   increases  the  risk  of  lactic  acidosis.   Prof:    A  metformin  dosage  of  850mg  twice  a  day,  or  500mg  three  times  a  day,   usually  gives  good  diabetic  control.  There  is  not  much  point  giving  beyond  2000mg   a  day.       Caution  is  needed  when  increasing  the  daily  dosage  beyond  this,  especially  in  the   elderly  and  those  with  mild  renal  disease.     Significant  mortality  (  as  high  as  50%)  is  associated  with  biguanide-­‐induced  lactic   acidosis  and  attention  should  be  focused  on  prevention  through  awareness  of  the   risk  factors.  

  Heart  failure  and  metformin  remains  a  bit  confusing.  I  have  seen  papers  which   propose  that  it  is  not  anymore  dangerous  than  usual.  Again  the  word  is  STABLE  vs   UNSTABLE.     A  patient  who  comes  in  with  fluid  overload  and  low  O2  sat  is  different  from  one  who   is  comfortable  at  home  well  maintained  on  medicine  and  stable.     Someone  who  comes  in  with  mild  illnesses  like  a  URTI  is  obviously  different  from   another  with  severe  pneumonia.     Someone  coming  for  excision  of  an  in  grown  toenail  is  different  from  an  elderly   woman  going  for  a  total  hip  replacement.     What  will  you  do  if  you  are  refered  such  diabetic  patients  as  above?     YL:  For  the  short  term  stay  in  hospital  for  unstable  patients,  sliding  scale  will  be  a   good  choice.  Until  we  know  patient  is  more  stable  and  taking  orally  well,  we  will   keep  them  on  either  sliding  scale  or  regular  insulin  first     PROF:  Can  you  pls  elaborate  on  the  Sliding  Scale  used  here?     YL:  We  give  pt  subcut  short  acting  insulin  injection  based  on  their  blood  glucose   level  every  4  hourly.  The  ranges  can  be  2  units  of  insulin  if  glucose  is  5  to  10,  4  units   for  10  to  15  and  so  on.  Sliding  scale  can  be  augmented  if  glucose  is  hard  to  control.    

Lactic  acidosis  is  an  uncommon  but  potentially  fatal  adverse  effect.  The  reported   frequency  of  lactic  acidosis  is  0.06  per  1000  patient-­‐years,  mostly  in  patients  with   predisposing  factors.     Examples  of  metformin-­‐induced  lactic  acidosis  scenarios  include:     A  69-­‐year-­‐old  man,  with  renal  impairment  and  cardiac  failure,  was  prescribed   metformin  due  to  failing  glycaemic  control  on  glibenclamide  monotherapy.  He  was   well  for  six  weeks,  then  developed  lactic  acidosis  and  died  within  3  days.   Tell  me  what  should  have  been  done  if  we  can  turn  back  the  clock?     An  elderly  man  had  a  total  hip  replacement.  Post-­‐surgical  lactic  acidosis  caused  the   death  of  this  70-­‐year-­‐old  man  whose  metformin  was  not  withdrawn  at  the  time  of   surgery.   If  you  are  the  resident,  what  would  you  have  done  instead?     A  56-­‐year-­‐old  woman,  with  no  predisposing  disease,  died  from  lactic  acidosis   following  major  abdominal  surgery  for  Ca  Colon.  Metformin  was  withdrawn  only  for   the  day  of  surgery.   What  should  you  have  done  instead  if  asked  to  see  this  patient?   The  risk  factors  for  metformin-­‐associated  lactic  acidosis  include  sepsis,  high   dosage,  increasing  age,  and  DEHYDRATION.  The  last  is  often  forgotten!  In   situations  predisposing  to  dehydration  such  as  FASTING  for  surgery,  or  contrast   radiography,  metformin  should  be  ceased  at  least  48  hours  prior  to  the  procedure   (or  on  admission  for  an  emergency  procedure).  It  is  not  restarted  until  the  patient   has  fully  recovered  and  is  eating  and  drinking  normally.  The  glucose  levels  of   patients  in  CATABOLIC  states,  e.g.  sepsis  or  in  the  post-­‐operative  period,  should  be   monitored  and  Short-­‐term  insulin  therapy  is  strongly  advised  for  Mx.   Try  not  to  use  above  70  years  old,  and  if  using  be  very  careful  with  renal  function.   remember  that  by  the  time  biochemistry  is  abnormal,  the  renal  function  is  already   significantly  affected  bec  of  renal  reserve   YL:  For  the  first  scenario,  his  renal  impairment  already  stop  us  fr  using  metformin.   Pairing  up  with  a  heart  failure  causing  increase  tissue  hypoxia,  lactic  acidosis  is  likely.   Glibenclamide  is  such  a  long  acting  SU,  hypo  episodes  is  risky.  And  glibenclamide   which  shouldnt  be  use  in  renal  impairment.  We  can  use  gliclazide..  a  newer  gen  SU,   lesser  hypo  episodes,  lssser  weight  gain  and  can  be  used  in  mild  renal  impairment   with  caution.  He  will  also  be  a  good  candidate  to  start  insulin.  When  he  is  being  

admitted  for  heart  failure,  temporary  use  of  sliding  scale  is  warranted  if  hes   unstable.   PROF:  AS  a  rule,  pls  do  NOT  use  glibenclamide  in  the  elderly.  Its  long  acting  and   even  its  metabolites  are  ACTIVE.  Glicazide  is  excreted  by  the  liver  so  its  relatively   safer  even  in  renal  impairment.   Despite  the  presence  of  many  unique  classes  of  drugs  to  treat  hyperglycemia  in   patients  with  type  2  diabetes,  metformin  remains  the  Drug  of  Choice.     Metformin  caused  less  weight  gain  compared  with  either  the  thiazolidinediones  or   sulfonylureas.  Metformin  decreased  low-­‐density  lipoprotein  levels  compared  with   pioglitazone,  sulfonylureas,  and  DPP-­‐4  inhibitors.     Patients  taking  sulfonylureas  had  a  fourfold  higher  risk  of  mild  or  moderate   hypoglycemia  compared  with  metformin  alone.  This  is  a  tremendous  advantage  of   the  drug.     Most  importantly  as  far  as  evidenced  based  medicine  is  concerned,  Metformin  is   unique  in  being  not  only  as  effective  as  any  other  oral  antidiabetic  therapy  in   controlling  blood  glucose,  but  also  having  an  unparalleled  clinical  database  relating   to  improved  clinical  outcomes  in  pre-­‐diabetic  subjects,  and  patients  with   established  type  2  diabetes.         9)  on  DIABETES!     yin  ling  has  asked  that  I  continue  with  her  Viva  voce  throughout  the  CNY  period.       While  it  is  very  important  that  we  keep  the  A1c  level  as  close  to  normal  as  we   safely  can,  this  MUST  vary  according  to  the  patient's  clinical  circumstances,  age,   risk  for  hypoglycemia,  social  background  and  many  other  factors.     Which  patients  will  you  be  happy  to  have  A1c  levels  at  10%,  which,  for   complicated  reasons,  you  can't  get  them  lower  or  do  not  want  it  lower?     And  who  will  you  want  at  target  of  <  7%  and  even  in  some  <  6.5%?     For  a  patient  who  is  symptomatic  and  has  a  blood  sugar  level  of  >11.1mmol/l  he   clearly  has  diabetes.  However  can  you  diagnose  with  

  •  Measurement  of  the  hemoglobin  A1c  level;   •  Measurement  of  the  fasting  glucose  level;     and  what  are  its  limitations?     Which  is  MORE  Reliable;  MGTT  or  the  hemoglobin  A1c  level?     Please  note  that  blood  glucose  levels  like  any  laboratory  assay  can  vary  even  in   perfectly  normal  people.     We  do  one  test  to  see  whether  a  person  has  diabetes,  and  then  unless  the  values   are  clearly  abnormal,  we  need  to  repeat  the  same  test  to  verify  whether  that  value   is  true.  Because  lab  errors  can  occur,  its  impt  to  repeat  the  same  test.       The  treatment  of  DM  is  more  than  controlling  blood  sugars,  in  any  real  life  and  exam   situation,  a  global  evaluation  is  essential.  Blood  pressure:  what  is  the  present   targets?       Every  patient  who  has  diabetes  and  who  is  older  than  age  40  years  is  somebody   who  will  need  to  be  on  statin  therapy!  The  occasional  man  who  swears  that  the   statin  had  caused  ED  is  also  a  difficult  situation  as  I  am  not  sure  its  the  DM  or  the   drug.  What  is  the  role  of  fenofibrate  if  any?     The  role  of  ACEI  and  ARBs  is  another  common  exam  Q.  Will  you  use  angiotensin-­‐ converting  enzyme  inhibitors  or  angiotensin  receptor  blockers  for  the  prevention  of   nephropathy  in  patients  who  do  not  have  elevated  blood  pressure  levels?   How  will  you  advise  your  patient  regarding  alcohol  intake?   YL  :  we  should  individualised  our  HbA1c  target  according  to  a  patient's  age,   comorbiditis  and  general  condition.  For  a  young  patient  say  40-­‐50  years  old  having   T2DM,  we  would  like  his  HbA1c  to  be  tightly  control,  targeting  a  6.5-­‐7%  to  delay   the  onset  of  microvascular  and  macrovascular  disease.     However  if  we  are  looking  at  an  elderly,  frail,  70  year  old  diabetic  patient,  we   would  be  happy  if  his  HbA1c  is  around  8-­‐10%,  tightening  the  glucose  control  equals   expecting  more  hypoglycemic  events  which  is  detrimental  to  the  old.     DM  can  be  diagnosed  when  a  patient  has  a  HbA1c  of  >6.5%.  HbA1c  of  6-­‐6.5%  is   considered  Pre  Diabetes.  we  can  also  diagnose  DM  by  fasting  blood  glucose  of  >7.0   if  there  is  symptoms.  2  readings  is  needed  if  there  is  no  symptoms.  IFG  is  when  FBG   ranging  5.6-­‐7  and  IGT  when  2  hours  post  OGTT  BG  7.8-­‐11.0    

Be  careful  when  using  HbA1c  to  diagnose  in  patients  who  have  high  RBC  turnover   eg  thalasemia,  any  hemiglobinopathies,  renal  disease  and  etc.   i  would  like  to  think  that  HbA1c  is  more  reliable  as  it  measures  glucose  control  for   over  a  longer  period  of  time.      

 

  BP  target  is  at  130/80  for  patients  with  DM,  we  no  longer  use  the  125/75  target   anymore.  there  is  no  benefit  in  lowering  BP  to  such  level  in  this  group  of  patients.     Anyone  above  40  who  has  DM  deserves  a  statin.  after  starting  statins  and   controlling  the  blood  sugar,  if  TG  is  still  high,  fenofibrate  is  warranted.  Fenofibrate   can  also  be  used  in  patients  who  cannot  tolerate  statins  eg  from  the  myopathy.       ACE-­‐i  and  ARB  is  beneficial  for  DM  patient  and  we  are  taught  to  use  them  as  first   line  in  all  DM  patient  due  to  the  renal  protective  effect.  ACE  can  help  prevent   nephropathy  and  reduce  proteinuria.  these  patients  commonly  have  deranged  renal   function  from  diabetes,  it  is  not  entirely  contraindicated  to  use  ACE/ARB  as  long  as  

renal  profile  are  monitored,  stop  if  there  is  >30%  raised  of  creatinine  during  a  repeat   renal  profile  in  more  than  2  weeks.  we  would  not  use  ACE  -­‐  i  once  creatinine  is  >200.       We  are  commonly  taught  to  use  ACE-­‐i  as  first  line  and  if  patient  cannot  tolerate  ACEI   mostly  due  to  an  ACE  induced  cough  we  would  use  an  ARB  instead.     Alcohol  :  cut  off  units  for  men  is  21  and  women  14  per  week.  but  of  course  taking   many  units  in  one  setting  is  bad.  encourage  moderate  alcohol  intake.   Dear  yin  ling   Hba1c  is  better  than  MGGT.  A1C  captures  chronic  hyperglycemia  better  than  two   assessments  of  fasting  or  2-­‐h  oral  glucose  tolerance  test  of  plasma  glucose     Diabetes  has  been  diagnosed  for  decades  with  fasting  plasma  glucose  or,  with  an   oral  glucose  tolerance  test  (OGTT).  Hyperglycemia  as  the  biochemical  hallmark  of   diabetes  is  unquestionable.  However,  fasting  and  2-­‐h  MGTT  gauge  just  a  moment  of   a  single  day.  Many2  factors  affect  this  sample  which  Hba1c  overcomes.     BUT  Hba1c  testing  lacks  standardization  and  different  labs  provide  different  values   for  even  a  same  sample.  This  on  top  of  haemolytic  anaemia  or  lack  of  EPO  or  bone   marrow  problems.  So  we  need  to  interprete  mindful  of  these.     When  there  is  IHD,  hypoglycaemia  is  DANGEROUS.  it  can  ppt  arrthymias  and  even   ACS.  Hence  in  proven  DM  CHD,  the  target  shd  NOT  be  lower  than  7%.     Serum  fructosamine  was  something  I  used  to  test  but  its  unreliable.  In  thalassaemia   trait  patients  bld  sugar  profiles  remain  our  bedrock.  Same  for  renal  failure  patients.      Top  secrets:     Fbs,  Hba1c  and  2HPP  values  are  all  correlated  to  retinopathy  the  most  specific   complication  of  dm     Fbs  is  poorly  correlated  to  CHD   BUT  2hpp  and  Hba1c  is  well  associated.     Bld  sugars  start  dropping  in  value  by  5%  every  hour  after  venesection   So  if  the  specimen  sits  on  a  bench  while  the  technician  rests,  you  are  not  going  to   get  anything  close  to  reality.  Worse  in  HOT  WEATHER.     Hba1c  is  not  affected  in  this  way.        

Dear  YL,     ARB  vs  ACEI     In  choosing  between  ACEI  and  ARB  therapy  for  patients  with  type  2  diabetes   diabetic  nephropathy,  you  have  to  consider  evidence  of  proven  renal  protective   benefit  for  ARB  treatment  versus  evidence  of  a  mortality  benefit  for  ACEI   treatment  shown  in  patients  without  established  diabetic  nephropathy.       ARB  appears  superior  to  delaying  progression  to  renal  failure.   But  IN  NON  PROTEINURIC  PATIENTS,  ACEI  has  better  results  with  regards  to   mortality.     ACEI  in  general  HPT  patients  has  better  outcome  for  CHD.     There  is  no  routine  role  for  combining  both   You  recall  OnTarget  trial.  It  was  a  huge  trial  testing  Telmisartan  vs  Ramipril  and  its   combination.  The  angiotensin  receptor  blocker  telmisartan  was  "noninferior"  to   the  ACE  inhibitor  ramipril  in  patients  with  vascular  disease  or  high-­‐risk  diabetes  in   this  landmark  trial       However,  the  combination  of  the  two  drugs  was  associated  with  more  adverse   events  without  an  increase  in  benefit.  

   

10)  on  Dyspnoea   Dear  YL,     A  56  years  old  lady  was  brought  by  her  daughter  to  see  you.  She  has  many  years  of   breathlessness  and  wheezing.   She  used  to  smoke  when  she  was  young.  She  is  now  hypertensive  and  diabetic  for   10  years.  She  has  been  coughing  badly  with  purulent  sputum  the  last  2  weeks.  She   wakes  up  at  5am  coughing  and  breathless.     She  is  on  glicazide  and  metformin.  She  Is  on  an  ACEI  for  HPT.     SHE  USE  A  LADA  PLUS  Steroid  INHALER  And  takes  theophylline  tablets.   Her  dr  gave  her  a  macrolyte  antibiotic  for  '  bronchitis'  .   What  will  you  do  now?   Yin  Ling:  Thanks  Prof.  This  lady  is  having  an  exacerbation  of  her  obstructive  airway   disease  evident  from  the  increase  breathlessness/purulent  sputum  and  cough.       What  strikes  me  first  is  the  macrolide  antibiotic  being  given  to  her  when  she's  taking   theophylline.  i  wonder  which  macrolide  is  it.  did  she  bring  it  with  her?  We  wouldnt   want  to  give  her  any  erythromycin/clindamycin  for  the  fear  of  theophylline  toxicity   which  will  cause  arrhythmia  and  seizure.  Azithromycin  is  said  to  interact  less  with   theophylline  and  we  commonly  see  this  combination  in  GH.       Retake  a  thorough  history  to  diagnose  asthma,  COPD  and  rule  out  sinister  problems.   ensure  no  sx  showing  theophylline  toxicity-­‐  GI  problems,  palpitations.  assess  her   recent  control  of  her  disease.  is  the  LABA  and  inhaled  steroid  enough?       Examine  her  properly.  is  there  any  clubbing,  cyanosis,  her  oxygen  saturations,  the   lungs.  Any  signs  of  pneumonia  on  examination,  crepitations,  wheezing.  any  signs  of   heart  failure.  does  she  needs  to  be  admitted.     A  CXR  is  warranted.  CBC  and  U&E  would  be  helpful.  ECG  as  well.     Take  off  her  metformin  for  the  time  being  and  start  her  on  a  short  acting  B2  agonist,   a  combination  of  B2  agonist  and  anticholinergics  would  be  best  if  i  diagnosed  her  as   having  COPD.  She  can  take  it  every  6  hourly  for  the  time  being.       She  is  on  a  LABA  and  inhaled  steroids.  i  assumed  she  was  being  treated  as  asthma  by   her  doctor,  based  on  her  diagnosis  and  control,  this  preventer  regime  can  be   augmented  with  a  LAAC  if  her  she  is  having  COPD  instead  of  asthma.  A  small  dose  of   theophylline  will  be  helpful  too.       A  short  course  of  oral  steroids  will  be  helpful.  About  5  days.    

  As  for  antibiotics  a  respiratory  quinolone  would  be  better.  Not  ciprofloxacin.  i  would   use  augmentin  but  why  risk  the  GI  side  effects.     I  will  ask  her  to  come  back  in  3-­‐5  days  or  earlier  is  she's  doing  worse.   Dear  Yin  ling,     Be  sure  its  not  chronic  heart  failure  tipped  OVER  with  a  LRTI.  She's  DM  and  HPT  so   risk  is  high.  Pls  note  she  is  NOT  on  a  statin,  does  it  matter  what  her  value  is?     She  may  not  have  chest  pain  bec  of  DM  and  yet  have  critical  chd.  A  baseline  ECG  is   needed  and  further  investigations  for  CHD  may  be  needed..     Portable  O2  sat  measurement  is  available  at  abt  Rm400.  It  shd  be  measured  if   available.  Ask  her  to  blow  out  a  match  at  1  feet.       Old  people  may  NOT  have  fever  so  that  is  NOT  A  GOOD  Indicator  of  sepsis.  ASK  FOR   PREMORBID  STATE  FROM  THE  DAUGHTER!       It  is  often  forgotten  that  smoking  induces  cytochrome  P450  (CYP)  1A2,  resulting  in   altered  concentrations  and  required  doses  of  drugs  metabolized  by  this  route.  Pls   name  me  some  common  drugs  metabolized  by  this.     Conversely,  upon  cessation  of  smoking,  concentrations  of  these  drugs  can  rise  to   toxic  levels  unless  appropriate  dose  adjustments  are  made.       Doctors  in  Internal  Medicine  need  to  be  aware  of  this,  if  potential  iatrogenic  harm  to   patients  is  to  be  avoided.       The  Inducers  of  P450         Carbemazepines   Rifampicin   Alcohol  (chronic)   Phenytoin   Griseofulvin   Phenobarbitone   Sulphonylureas  

Theophylline  is  metabolised  by  cyp  2a1.     Smoking  induces  cyp  2a1  while  drugs  like  cimetidine,  ciprofloxacin,  erythromycin   and  clarithromycin  inhibits  it  and  cause  increase  risk  of  toxicity   The  cytochrome  P450  enzymes  are  found  primarily  in  the  liver,  although  some  (eg,   CYP3A4)  are  also  found  in  substantial  amounts  in  the  intestine.  They  are  involved  in   the  metabolism  of  most  medications  and  are  the  mechanism  by  which  most   pharmacokinetic  drug  interactions  occur.  Cytochrome  P450  3A4  (CYP3A4)  is  the   superstar;  it  gets  attention  because  a  majority  of  drugs  are  metabolized  by  CYP3A4.       11)  on  GRAVES  IN  PREGNANCY   Dear  yin  ling     Happy  CNY  to  my  'liver'  daughter.     A  young  lady  of  25  has  Graves  Disease.  She  is  newly  married  and  not  on   contraception.  Presently  she  is  on  carbimazole  10mg  daily  and  is  euthyroid.  She  has   been  on  treatment  for  the  last  1  year.  She  has  mild  proptosis  and  a  moderate  size   goitre.     At  follow  up  you  attend  to  her.  What  will  you  do  for  her?   When  hyperthyroidism  is  not  controlled  in  pregnancy,  complications  include   miscarriage,  pregnancy-­‐induced  hypertension,  premature  birth,  low  birth  weight,   intrauterine  growth  restriction,  stillbirth,  thyroid  storm,  and  maternal  congestive   heart  failure.  Therefore,  proper  diagnosis  and  treatment  ofGraves'  disease  and   hyperthyroidism  during  pregnancy  is  essential.  Your  answer  MUST  start  with  pre   pregnancy  treatment  of  women  who  have  Graves'  disease,  they  should  conceive   only  after  they  are  euthyroid.  Pls  strongly  recommend  contraception  until  this  is   achieved,  and  recommend  that  physicians  offer  counseling  to  women  regarding  the   implications  of  treatment  on  conception  plans.     TRAb  levels  tend  to  rise  after  Radiodine  and  remain  elevated.  For  this  reason  Mx   on  pregnancy  post  RAI  is  more  mahfan  and  in  Msia  we  do  not  usually  use  this  in   young  women.  Our  follow  up  treatment  is  not  so  great  and  patients  often  default.  If   RAI  is  performed,  a  pregnancy  test  should  be  done  48  hours  prior  to  the  RAI   administration.  When  she  says  NOT  PREGNANT,  better  TEST!     For  antithyroid  drugs,  women  should  be  informed  about  the  risks  associated  with   propylthiouracil  (PTU)  and  Carbimazole,  and  if  these  drugs  are  used,  PTU  should  be  

used  in  the  first  trimester  of  pregnancy.  Carbimazole  poses  risks  to  the  fetus  if  used   in  the  first  trimester  as  you  noted.     Kiv  discontinuation  of  PTU  after  the  first  trimester  and  switching  to  carbimazole,   to  decrease  the  risk  of  liver  disease  associated  with  PTU.     Hence,  The  primary  treatment  for  hyperthyroidism  during  pregnancy  is  antithyroid   drugs.  Because  antithyroid  drugs  cross  the  placenta,  care  needs  to  be  taken  with  the   use  of  antithyroid  drugs  during  pregnancy.  In  particular,  the  main  concern  is  the   ability  of  carbimazole  to  cause  congenital  malformations  -­‐  these  complications  are   not  associated  with  the  use  of  PTU.     PTU,  however,  carries  a  risk  of  liver  toxicity,  and  hence  let  PTU  be  used  in  the  first   trimester,  and  that  patients  switch  to  carbimazole  in  second  semester.   PTU  crosses  the  placenta  and  breast  milk  less.     Beta  blockers  are  not  typically  recommended  during  pregnancy,  as  they  are   associated  with  intrauterine  growth  restriction,  low  fetal  heart  rate,  and   hypoglycemia  in  newborns.     All  woman  taking  antithyroid  drugs  during  pregnancy  MUST  undergo  regular   monitoring  of  Free  T4  and  TSH,  so  that  the  Free  T4  values  remain  at,  or  just  above   the  upper  limit  of  normal,  while  taking  the  lowest  possible  dose  of  antithyroid   drugs.  Free  T4  and  TSH  should  be  measured  every  two  to  four  weeks  at  the  start  of   treatment,  and  every  four  to  six  weeks  after,  to  achieve  the  target  blood  levels.   PLS  remember  the  limitations  of  TSH  tests  on  pregnancy.       Typically,  because  hyperthyroidism  often  normalizes  during  pregnancy  bec  of   higher  requirements  and  volume  of  dilution,  antithyroid  drugs  can  be  discontinued   in  the  third  trimester  in  as  many  as  20%  to  30%  of  patients.     For  women  who  have  high  TSH  receptor  antibody  (TRAb)  levels,  they  may  need  to   continue  with  antithyroid  drug  treatment  until  delivery  bec  these  Abs  may  cause   fetal  hyperthyroidism  as  you  pointed  out.     Thyroidectomy  for  Graves'  Disease  During  Pregnancy   If  a  woman  is  allergic  to  antithyroid  drugs,  requires  high  doses  to  control   hyperthyroidism,  or  is  not  following  her  drug  therapy,  thyroidectomy  -­‐-­‐  is  needed,   the  optimal  time  is  during  the  second  trimester  of  pregnancy.At  the  time  of   surgery,  the  TRAb  levels  should  be  measured  to  assess  the  potential  risk  of  

hyperthyroidism  in  the  fetus.     There  are  a  number  of  risks  to  the  fetus  including:   fetal  hyperthyroidism   neonatal  hyperthyroidism   fetal  hypothyroidism   neonatal  hypothyroidism     The  factors  that  can  affect  fetal  risk  include:  poor  control  of  hyperthyroidism   throughout  pregnancy,  which  can  cause  transient  central  hypothyroidism  in  the   fetus,  high  doses  of  antithyroid  drugs,  which  can  cause  fetal  and  neonatal   hypothyroidism,  high  levels  of  serum  TRAb  which  can  cause  fetal  or  neonatal   hyperthyroidism.   Fetal  and  neonatal  hyperthyroidism  occurs  in  between  1%  and  5%  of  all  pregnant   women  with  an  active  or  a  past  history  of  Graves'  hyperthyroidism.       In  a  pregnant  woman  who  has  an  active  or  past  history  of  Graves'  disease,  TRAb   should  be  measured  by  20  to  24  weeks  of  gestation.  A  value  that  is  more  than   three  times  the  upper  limit  of  normal  is  considered  a  marker  of  risk  to  the  fetus.     Keypoints:   Patients  who  are  receiving  treatment  should  receive  pre-­‐conceptual  advice  with  a   view  to  optimal  preparation  prior  to  pregnancy.  This  includes  ensuring  they  are   euthyroid  prior  to  conception  and  altering  medication  to  PTU  which  is  felt  to  be   superior  to  carbimazole  during  pregnancy,  especially  in  the  first  trimester  due  to   reduced  incident  of  aplasia  cutis.       Current  evidence  suggests  that  following  organogenesis,  carbimazole  or   methimazole  should  be  re-­‐introduced  due  to  a  possible  increased  risk  of  hepatitis   with  PTU.       Those  on  a  block  and  replace  regime  should  also  be  swapped  to  PTU  alone  as   thionamides  will  cross  the  placenta  but  levothyroxine  will  not,  thus  increasing  the   risk  of  foetal  goitre  and  hypothyroidism.       Pregnant  patients  on  treatment  should  have  frequent  TFT’s  throughout  pregnancy   (monthly)  and  the  dose  reduced  to  the  lowest  possible  to  maintain  euthyroidism   with  T4  at  the  upper  limit  of  the  reference  range.    

Doses  are  reduced  in  the  latter  stages  of  pregnancy,  and  not  infrequently  stopped   altogether  as  the  condition  undergoes  remission.  If  hyperthyroidism  is  secondary  to   Grave’s  Disease  (or  patient  has  had  previous  definitive  treatment  such  as  surgery  or   RAI)  then  TSH  receptor  antibodies  should  be  measured  as  high  titres  can  indicate   intrauterine  or  neonatal  thyrotoxicosis.      

  With  Dr  Donald  Alexander,  Reader  in  Medicine,  University  of  Glasgow.  This  is  the   Giant  who  did  much  research  on  the  radio  assays  of  the  Thyroid  and  who  advocated   the  Block  and  Replace  method  of  treatment.  He  took  me  under  his  wings  as  a  Post   Graduate  Fellow  in  Internal  Medicine.     12)  on  BASICS   Dear  Yin  Chok,   &  To  Ian  my  nephew  reading  Medicine  in  Canberra,     If  I  were  teaching  you  Ian,  I  would  had  been  VERY  Hard  on  you.  I  would  have  ZERO   Tolerance  for  errors  and  omissions.  I  would  have  been  doubly  demanding  of  you   compared  to  other  students  bec  you  are  my  nephew.       I  have  been  hard  on  yin  ling  too  for  my  wife  and  I  treat  her  like  a  daughter.  As  for  my   other  students,  Modern  propriety  demands  that  I  tone  down  3  gears.    

A  generation  ago  when  Msian  candidates  sat  for  the  MRCP  exams  in  UK,  we  were   not  afraid  of  the  clinical  cases  as  we  were  well  exposed  to  many  clinical  problems  in   our  daily  work.  But  theoretical  questioning  can  be  a  problem  as  we  may  not  be   familiar  with  the  FASHION  of  questions  in  voque.       A  good  friend  was  asked.  'What  Is  the  chemical  test  used  to  determine  the  Hb  level?'   for  his  viva.  Yr1  biochem.  Did  the  test  ourselves  but  Good  heavens  what's  the  name   of  the  damn  chemical?  He  failed.     I  did  this  experiment  in  year1  biochem  and  in  yr4  obs  posting  we  the  minion  med   student  had  to  check  the  patients  Hb  before  they  can  be  discharged.  So  it's  lasered   into  our  brainstems.     The  patient's  blood  is  mixed  with  Drabkin's  solution,  a  solution  that  contains   ferricyanide  and  cyanide.  (Risked  my  life  studying  medicine!)  The  ferricyanide   oxidizes  the  iron  in  the  hemoglobin,  thereby  changing  hemoglobin  to   methemoglobin.  Methemoglobin  then  unites  with  the  cyanide  to  form   cyanmethemoglobin.  Cyanmethemoglobin  produces  a  color  which  is  measured  in  a   spectrophotometer.  The  color  relates  to  the  concentration  of  hemoglobin  in  the   blood  which  we  obtain  by  comparing  with  a  standard  chart.       Today  I  am  going  to  ask  you  a  series  of  basic  questions.     1.  Your  patient  has  ESR  115.    What  are  your  thoughts?     YL:  There's  only  a  few  causes  for  three  digits  esr.  Multiple  myeloma,  GCA(temporal   arteritis),  advanced  malignancy,  TB  and  SLE  (connective  tissue  disease)  and  also  in   severe  sepsis.   Prof  :  And  we  must  not  FORGET  causes  of  a  LOW  ESR  too!       Lower-­‐than-­‐normal  levels  can  occur  with:     Congestive  heart  failure   Hyperviscosity   Hypofibrinogenemia     Low  plasma  protein  (due  to  liver  or  kidney  disease)   Polycythemia   Sickle  cell  anemia  

The  rate  of  fall  of  red  cells  in  anti-­‐coagulated  plasma  is  influenced  by  a  number  of   factors.  Sedimentation  is  influenced  greatly  by  the  extent  to  which  the  red  cells  form   rouleaux  or  large  clumps  of  cells.  This  rouleaux  formation  is  related  to  the  plasma   proteins  which  overcome  the  negative  surface  charge  on  red  cells.       The  haematocrit  also  influences  the  ESR.  Anaemia  accelerates  sedimentation  and   polycythaemia  retards  it.       Are  you  all  aware  that  Aging  alone  elevates  it?  Perhaps  some  low  grade   inflammation  kills  us  all  eventually.  Upper  limit  of  Normal  for  males  is  Age  divide  by   2  and  for  Females  is  Age  PLUS  10  divide  by  2!     Are  you  aware  that  merely  being  Diabetic  also  increases  it?  Maybe  the  same  reasons   cause  that.   With  increasing  age  after  50  years,  the  ESR  rises  and,  in  the  elderly,  many  apparently   normal  subjects  have  increased  readings.  But  it  is  NOT  3  figure  values.       Physiological  increases  in  the  ESR  occur  in  pregnancy  and  the  puerperium.     The  ESR  is  a  measure  of  the  presence  and  severity  of  inflammatory,  auto  immune   and  other  morbid  processes.       NOTE  THAT  a  normal  ESR  cannot  be  taken  to  exclude  disease     Most  acute  or  chronic  infections,  neoplastic  diseases,  collagen  diseases,  renal  or   other  diseases  associated  with  changes  in  plasma  proteins  lead  to  acceleration  of   sedimentation.  It  is  also  useful  in  monitoring  disease  activity  in  certain  disorders.  It   has  been  used  for  this  purpose  in  tuberculosis,  rheumatic  fever,  rheumatoid   arthritis,  Hodgkin's  disease  and  non-­‐Hodgkin's  lymphomas,  myeloma  and   macroglobulinaemia.     The  investigation  of  a  very  high  ESR  involves  full  clinical  assessment  of  the  patient   which  will  usually  reveal  the  cause.  There  are  a  number  of  well  known  associations   with  a  high  ESR  which  include  what  had  been  stated  and  the  following:     Recent  respiratory  tract  infection  and  anaemia  due  to  mycoplasma  infection   Cardiac  bacterial  endocarditis  is  impt  as  it  may  be  low  grade  and  missed.  Be   careful  in  drug  addicts.   Multiple  myeloma  is  THE  CLASSIC  cause  never  to  be  missed  when  grilled.  Or  come   back  next  year.  

2.  The  LFT  came  back.  As  HO  you  review  the  results.  AST  more  than  ALT  by  3  times.   Thoughts  and  why?       ALT  more  than  AST  2  times.  Thoughts  and  why?       AST  equal  to  ALT.  Thoughts?     YL:    AST  is  mainly  in  the  mitochondria  while  ALT  is  cytosolic.  Inflammation  to   hepatocytes  that  break  down  cell  membrane  will  release  much  more  ALT  compare   to  AST.  Eg  hepatitis,  drug  induced  inflammation.  Cirrhosis  will  cause  hepatocytes   death  which  release  more  AST  likewise  with  MI.     AST  2  times  more  than  ALT  is  specific  for  alcoholic  liver  disease  as  alcohol  induces   AST.     AST  and  ALT  equivalent  can  mean  liver  cell  death  or  can  be  seen  in  v  chronic  liver   disease  when  there  is  not  much  increase  in  both  transaminases.       3.  Your  patients  Urea  is  elevated  but  Creatinine  is  normal.  Thoughts  and  why?  ?     4.  Se  calcium  is  tested  below  normal.  Patient  Is  well  with  normal  ECG.  What  are   your  thoughts?   5.  Se  Alk  phos  high  and  se  calcium  high     6.  Se  Alk  phos  normal  and  Se  calcium  high     7.  Se  calcium  normal  and  se  Alk  phos  high   Dear  yin  ling,     there  are  some  unique  aspects  of  elevated  ALKALINE  PHOSPHATASE     Body  sources  of  alkaline  phosphatase  include  neo-­‐osteogenesis  of  bone,  (NEW   BONE  FORMATION  IS  NEEDED)  intestines,  liver,  placenta,  and  white  blood  cells.       Often  elevated  levels  are  associated  with  complications  of  the  liver  or  gallbladder.   Gamma  glutamyl  transferase  (GGT)  will  determine  hepatic  versus  other  origins  of   alkaline  phosphatase  elevation.      

In  the  presence  of  liver  disease,  increased  levels  of  Gamma  glutamyl  transferase  is   seen  but  in  persons  who  have  recently  ingested  even  minute  amounts  of  alcohol  it  is   elevated  and  is  therefore  a  less  specific  test.  Isoenzyme  testing  is  also  an  option  to   determine  the  source  of  alkaline  phosphatase  elevation.       An  elevation  of  hepatic  alkaline  phosphatase  usually  implies  biliary  tract  pathology   with  resultant  cholestasis,  but  this  elevation  also  occurs  with  infiltrative  diseases  of   the  liver,  masses  or  abscesses  of  the  liver,primary  biliary  cirrhosis  and  primary   sclerosing  cholangitis.       Where  alkaline  phosphatase  elevation  is  secondary  to  bone  disease,  its  elevation  is  a   marker  of  osteoblastic  activity.  In  bony  disease,  the  alkaline  phosphatase  elevation   is  usually  associated  with  hypercalcemia.  Common  bone  diseases  include  metastatic   bony  lesions,  Pagets  disease,  secondary  hyperparathyroidism  of  renal  disease,   osteomalacia,  rickets,  primary  hyperparathyroidism,  and  even  hyperthyroidism.  I   had  patients  with  Graves  who  presented  with  high  Alk  phos  which  normalised  on   treatment.     BUT  the  exception  is  multiple  myeloma  where  hypercalcemia  is  secondary  to   osteoclastic  bone  disease  and  the  alkaline  phosphatase  level  is  normal.  I  found  this   fascinating  as  a  student.     Clinically,  pathologic  fractures  of  the  sternum  are  considered  pathognomonic  of   multiple  myeloma,  and  bone  pain  of  the  ribs  or  back  that  is  exacerbated  by   movement  is  considered  characteristic.  Add  raised  se  calcium,  high  esr,  normal  alk   phos  and  raised  globulins  and  I  will  knock  your  head  if  you  cannot  diagnose.     During  pregnancy,  maternal  alkaline  phosphatase  increases.  This  is  the  result  of   placental  alkaline  phosphatase  production,  and  the  elevation  resolves   puerperium.   Dear  Yin  ling,     I  had  only  seen  1  patient  with  very  high  Direct  Bilirubin  and  Normal  Alk  phos.   This  is  in  a  patient  with  a  leaking  T  tube.  Direct  conjugated  bilirubin  leaked  into  the   peritoneum  and  was  absorbed  back  into  the  circulation      

8.  Patient  is  clinically  suspected  to  have  malaria.  Consultant  asked  for  BFMP  X  3   The  HO  dutifully  on  3  days  took  3  samples  and  all  3  were  negative.  What  could  be   wrong?     Dear  Yin  ling,     Taking  blood  films  for  malaria  parasites  shd  be  done  when  parasitaemia  is  highest.   This  is  when  fever  Is  rising.  So  it  is  not  the  HO  merely  taking  blood  from  a  vein  when   it  is  convenient  to  him.     Up  to  3  specimens  can  be  taken  in  the  same  day  if  fever  is  noted  to  be  rising.  Hence   for  simplicity  this  is  done  via  a  finger  prick.     A  thick  film  for  screening  and  a  thin  film  for  identification  is  made  each  time.  HOs   must  know  these  techniques  as  malaria  screening  is  common  in  Msia.     Pls  make  sure  that  the  alcohol  used  to  clean  the  finger  has  DRIED  before  you  prick   the  finger  at  the  side  of  the  distal  phalanx.  To  ensure  that  the  thick  film  is  not  too   thick  pls  apply  the  blood  to  the  slide  from  BELOW  ie  the  underside  of  the  glass   slide.  You  can  control  it  easier  this  way  instead  of  dropping  the  blood.    

 

  The  usual  horror  story  when  BFMP  X  3  is  ordered  is  that  the  HO  takes  a  syringe  and   draws  a  venous  specimen  at  end  of  ward  rounds  and  proceed  to  make  3  sets  of   slides.  

    9.  Patient  had  features  of  filiariasis.  Consultant  asked  for  blood  films  for  the   parasite.  The  HO  took  3  specimens  on  his  shifts.  What  is  wrong?   Dear  Yin  ling,     What  is  the  brand  of  the  watch  you  wear  on  your  wrist?     Because  I  will  like  to  know  how  the  filiaria  worm  tells  time!       Bancroftian  and  brugian  filariasis  tend  to  show  nocturnal  periodicity,  so  it  is   recommended  that  samples  be  collected  between  10:00  pm  and  2:00  am.  Yup  its  a   midnight  show.     So  the  dear  HO  who  pokes  a  vein  after  rounds  Is  not  going  to  find  anything.     Its  also  a  fingerprick  capillary  specimen  and  similar  Thick  and  thin  films  but  done   literally  by  a  Vampire  HO  at  the  stroke  of  midnight.    

13)  on  FEVER   Dear  YL,       What  is  fever?     What  is  the  mechanism  behind  fever?     Why  can  some  people  with  no  obvious  illness  have  fever?   Why  do  some  people  with  illness  have  NO  fever?     I  want  to  EMPHASIZE  strongly  that  the  elderly  may  not  have  the  ability  to  develop   Fever  when  ill.  Absence  of  fever  does  not  mean  anything   Chee  Yong  Chuan:  Fever  is  defined  as  the  elevation  of  core  body  temperature  above   normal.  In  normal  adults,  the  average  oral  temperature  is  37  degrees  Celsius.     The  febrile  response  is  a  complex  physiologic  reaction  to  disease  involving  a   cytokine-­‐mediated  rise  in  body  temperature  and  generation  of  various  acute  phase   reactants.  Fever  is  thus  considered  a  hallmark  of  IMMUNE  SYSTEM  ACTIVATION,   resulting  in  a  regulated  rise  in  body  temperature.  So  what  happens  is  that   exogenous  pyrogens  from  infectious  agents,  toxins,  tumours  induce  production  of   pro-­‐inflammatory  cytokines,  such  as  interleukins,  TNF  which  subsequently  enter  the   hypothalamic  circulation  and  stimulate  release  of  local  prostaglandins(this  is  where   our  antipyretics  and  NSAID  exert  their  effects).  The  body  will  then  react  to  rise  the   temperature  to  this  new  thermal  set  point(manifested  by  chills  and  shivering).       Why  do  some  people  with  illness  have  no  fever?  I  can  observe  that  response  to   fever  varies  with  age.  Elderly  patients  especially  are  unable  to  regulate  their  body   temperature  to  the  same  degree  as  young  adults.  Prof  Wong  had  reiterated  many   times  that  older  patients  with  serious  infections  have  substantial  prevalence  of  a   pyrexia  or  LOWER  febrile  responses!  Don't  be  surprised  to  see  hypothermia  instead   in  full  blown  sepsis  in  this  group  of  patients.  Fever  is  also  considered  to  be  an   important  host  defence  mechanism,  hence  in  those  who  are  immunocompromised   i.e  HIV,  patients  receiving  steroid  therapy,  neutropenic  patients,  due  to  the  inability   to  mount  an  adequate  immune  response,  might  not  give  you  the  textbook  febrile   response  that  you  would  have  expected.  I  can  think  of  a  few  examples  where   patients  who  are  well  but  developing  fever.       1)  Transfusion  associated  fever.  Again,  due  to  activation  of  the  immune  system   against  antigen  on  the  donor  blood   2)  Drug  induced,  probably  affects  the  ability  of  the  body  to  dissipate  heat,  or  

through  immune  system  activation,  serum  sickness,  allergy   3)  Factitious  fever     Prof  :  difference  between  fever  and  hyperthermia  

    Prof  :  Dear  Yin  Ling,     I  hate  all  these  definitions  as  my  RAM  is  simply  too  small  to  process  them.  I  think  of   FEVER  as  a  problem  but  you  are  sitting  for  exams  and  hence  stuck  in  the  system.     DEFINITIONS   FUO—>38.3C  [>101.8F],  duration  >3  weeks,  diagnosis  uncertain  after  3  days  in   hospital  or  "three  outpatient  visits"!!  This  is  close  to  our  old  definition.     NOSOCOMIAL  FUO—hospitalized  patients,  >38.3C  [>101.8F],  diagnosis  uncertain   after  3  days  and  infection  not  present  or  incubating  on  admission     IMMUNE-­‐DEFICIENT  (NEUTROPENIC)  FUO—  >38.3C  [>101.8F],  >3  days,  neutrophil   count  38.3C  [>101.8F],  duration  >3  weeks  for   outpatients  or  ">3  days  for  inpatients"  

The  era  of  high  technology  has  changed  the  goalposts  considerably,  note  inpatients   now  are  THREE  days  to  a  diagnosis.  With  every  scan  thrown  in  from  PET  CT  to  MRI,  3   days  in  the  IDEAL  hospital  appears  enough.     FEVER,  NYD—persistent  fever  that  has  not  yet  met  the  definition  for  FUO.     In  the  HISTORY     -­‐the  pattern  and  duration  of  fever,     -­‐the  associated  symptoms  (cough,  dyspnea,  hemoptysis,  chest  pain,  diarrhea,   abdominal  pain,  dysuria,  urethral  discharge,  hematuria,  neck  stiffness,  headache),     -­‐any  rash  (palpable  purpura,  exanthem),     -­‐any  exposure  (food,  water,  plants,  animals,  insects,  infected  human  secretions),     -­‐weight  loss,  night  sweats,     -­‐travel  history,  sexual  history,  HIV  risk  factors,  immunizations,     -­‐past  medical  history  (rheumatologic  disorders,  malignancy,  alcohol),     -­‐medications   are  ALL  CRUCIAL.     PHYSICAL  exam—   vitals  (tachycardia,  tachypnea,  hypotension,  fever,  hypoxemia),     oral  ulcers,  lymphadenopathy,     nuchal  rigidity,     respiratory  and  cardiac  examination  (murmurs),     temporal  artery,     abdominal  examination  (hepatosplenomegaly),     prostate  examination,     skin  lesions  (morphology,  distribution),  insect  bite  marks,     joint  examination     Always  think  of:     INFECTIONS—TB  (pulmonary,  extrapulmonary,  miliary),     abscess  (liver,  splenic,  perinephric,  psoas,  diverticular,  pelvis),  osteomyelitis,     endocarditis       NEOPLASTIC—hematologic  (lymphoma,  leukemia,  multiple  myeloma,   myelodysplastic  syndrome),  solid  tumors  (renal  cell,  hepatoma)      

COLLAGEN-­‐VASCULAR—vasculitis  (giant  cell  arteritis,  Still’s  disease,  polyarteritis   nodosa,  Takayasu’s  arteritis,  Wegener’s  granulomatosis,  mixed  cryoglobulinemia),   lupus,  rheumatoid  arthritis       DRUGS—antimicrobials  (sulfonamides,  penicillins,  nitrofurantoin,  antimalarials),   antihistamines,  antiepileptics  (barbiturate,  phenytoin),  NSAIDs/  ASA,   antihypertensives  (hydralazine,  methyldopa),  antiarrhythmics  (quinidine,   procainamide),  antithyroid,  iodides,  quinine,  illicit  (cocaine)       UNCOMMON  CAUSES  OF  FUO—   endocrine  (hypothalamic  dysfunction,  hyperthyroidism,  pheochromocytoma,   adrenal  insufficiency),     infections  (dental  abscess,  leptospirosis,  psittacosis,  melioidosis,  syphilis,   gonococcemia,  hereditary  periodic  fever  syndromes  (familial  Mediterranean  fever,   alcoholic  hepatitis,  hematoma,  factitious  fever     Pls  do  not  forget  the  good  old  CLASSIC  DEFINITION  (1961)—>38.3C  [>101.8F],   duration  >3  weeks,  diagnosis  uncertain  after  7  days  of  investigation  in  hospital     Prof  :  Malignancies  have  now  superseded  infections  as  the  most  common  cause  of   fever  of  unknown  origin  (FUO).  Did  you  know  this?     In  the  past  infectious  diseases  were  the  most  common  etiology  of  FUO,  and   neoplasms  constituted  the  second  most  frequent  category.  This  shift  from  infectious   to  malignant  etiology  as  the  most  frequent  cause  of  FUO  is  related  to  several   factors.       Firstly,  due  to  the  widespread  introduction  of  computed  tomography  (CT)  and   magnetic  resonance  imaging  (MRI),  many  intra-­‐abdominal  causes  of  infection  are   diagnosed  early  and  therefore  do  not  meet  the  definition  of  FUO.  Sub  phrenic   abscesses,  pelvic  pathologies  and  even  sinus  infections  well  hidden  from  the   clinician  Is  not  exposed  clearly.       Secondly,  radionucleotide  imaging  studies,  that  is,  indium  scans,  gallium  scans,  and   bone  scans,  have  been  useful  in  identifying  occult  malignancies  undetectable  by   other  means.       Now  PET  CT  has  made  detection  of  both  well  hidden  infections  and  malignancies   much  easier.    

Prof  :  lymphoma  is  the  most  common  etiology  of  neoplastic  fever  of   underdetermined  origin.  The  pathophysiology  of  tumor-­‐induced  fever  may  be  due   to  several  mechanisms  of  which  release  of  cytokines  from  tumor  cells  or  tumor   necrosis  factor  and  interleukin-­‐1;  necrosis  of  tumoral  tissue;  all  contribute.   I  cannot  resist  asking  you,  What  is  the  Naproxen  challenge  in  FUO?  ?     THE  NSAID  naproxen  Is  very  effective  in  suppressing  tumor  fever  and  this  property   may  be  useful  in  elucidating  suspicion  of  cancer  in  patients  with  prolonged,   undiagnosed  fever.     Naproxen  IS  THE  classically  touted  agent  for  suppressing  tumor  fever  due  to  its   unique  ability  to  suppress  tumoral  cytokines  in  preference  over  infectious   cytokines.       While  the  “naproxen  challenge”  may  be  useful  in  evaluating  prolonged  fever   suspected  to  be  of  neoplastic  origin,  it  must  be  utilized  in  the  context  of  a  thorough,   clinically-­‐driven  assessment.       14)  NMS       A  66-­‐year-­‐old  male  was  hospitalized  for  increasingly  aggressive  behavior.  He  had  no   prior  psychiatric  admissions.  On  the  day  of  admission  after  he  sustained  a  fall,  a  CT   scan  of  the  brain  revealed  a  subarachnoid  hemorrhage  at  the  right  superior  sulcus   and  a  possible  hemorrhagic  contusion  at  the  left  frontal  lobe.       Over  the  course  of  hospitalization,  the  patient  had  a  series  of  CT  scans  showing   resolution  of  the  hemorrhage.       He  was  started  on  olanzapine  for  intermittent  agitation.  Olanzapine  was  titrated  to   7.5  mg  daily.Ten  days  later  the  patient  became  abruptly  somnolent  with  body   temperature  reaching  39.7  º  C  and  severe  muscle  rigidity  in  both  upper  and  lower   extremities.  He  had  severe  diaphoresis  and  fluctuation  of  blood  pressure  and  pulse.     Laboratory  data  revealed  elevation  of  white  blood  cells  to  14800  K/L,  creatine   phosphokinase  to  2800  U/L  (normal  <  174  U/L),  and  mild  elevation  of  serum  alanine   and  aspartate  aminotransferase.  MRI  of  the  brain,  CSF  studies,  and  chest  radiograph   were  unremarkable.  

  What  is  the  diagnosis?     What  will  you  do  now?                   Pathophysiology  fr  Medscape     ''  The  most  widely  accepted  mechanism  by  which  antipsychotics  cause  neuroleptic   malignant  syndrome  is  that  of  dopamine  D2  receptor  antagonism.  In  this  widely   accepted  model,  central  D2  receptor  blockade  in  the  hypothalamus,  nigrostriatal   pathways,  and  spinal  cord  leads  to  increased  muscle  rigidity  and  tremor  via   extrapyramidal  pathways.     Hypothalamic  D2  receptor  blockade  results  in  an  elevated  temperature  set  point   and  impairment  of  heat-­‐dissipating  mechanisms.  Peripherally,  antipsychotics  lead  to   increased  calcium  release  from  the  sarcoplasmic  reticulum,  resulting  in  increased   contractility,  which  can  contribute  to  hyperthermia,  rigidity,  and  muscle  cell   breakdown.     Beyond  these  direct  effects,  D2  receptor  blockade  might  cause  neuroleptic   malignant  syndrome  by  removing  tonic  inhibition  from  the  sympathetic  nervous   system.  The  resulting  sympathoadrenal  hyperactivity  and  dysregulation  leads  to   autonomic  dysfunction.  This  model  suggests  that  patients  with  baseline  high  levels   of  sympathoadrenal  activity  might  be  at  increased  risk.  While  this  has  not  been   proven  in  controlled  studies,  several  such  states  have  been  proposed  as  risk  factors   for  neuroleptic  malignant  syndrome.''               Diagnostic  features  of  NMS:     Neuroleptics  within  1  to  4  weeks.   Hyperthermia  (above  38°).   Muscle  rigidity  lead  pipe.   Five  of  the  following:     Changed  mental  status.Tachycardia.Hypotension  or   hypertension.Tremor.Incontinence.Diaphoresis  (excessive  sweating)  or  sialorrhoea.   Increased  creatine  phosphokinase  (CPK)  or  urinary  myoglobin.   Metabolic  acidosis.Leukocytosis.   Exclusion  of  other  illnesses  (neuropsychiatric,  drug-­‐induced,  systemic).    

Prof  :  Have  you  heard  of  'an  extreme  Parkinson's  crisis'  ?     It  may  be  possible  that  NMS  is  as  an  extreme  parkinsonian  crisis  resulting  from   overwhelming  blockade  of  dopamine  pathways  in  the  brain.     In  this  view,  NMS  resembles  the  parkinsonian-­‐hyperthermia  syndrome  that  can   occur  in  Parkinson’s  disease  patients  following  abrupt  discontinuation   or  loss  of  efficacy  of  dopaminergic  therapy,  which  can  be  treated  by  reinstituting   dopaminergic  agents.     Evidence  to  support  this  view  includes:     •  Parkinsonian  signs  are  a  cardinal  feature  of  NMS     .•  Withdrawal  of  dopamine  agonists  precipitates  the  syndrome.     •  All  triggering  drugs  are  dopamine  receptor  antagonists.     •  Risk  of  NMS  correlates  with  drugs’  dopamine  receptor  affinity.     •  Dopaminergic  agonists  may  be  an  effective  treatment.     •  Lesions  in  dopaminergic  pathways  produce  a  similar  syndrome.     •  Patients  with  NMS  have  demonstrated  low  cerebrospinal  fluid  concentrations  of   the  dopamine  metabolite  homovanillic  acid.     Yin  ling:  this  patient  is  likely  having  what  we  know  as  a  Neuroleptic  Malignant   Syndrome  due  to  the  Olanzapine  that  was  just  started  ten  days  ago.       Neuroleptic  malignant  sydrome  is  caused  by  drugs  causing  Dopamine  receptor   antagonists  (commonly  antipsychotics)  and  also  withdrawal  of  Dopamine  agonists   (commonly  anti  Parkinsonian  drugs).  temperature  regulation  became  haywire  and   patient  presents  with  classic  tetrad  of  hyperthermia  which  is  unable  to  be  brought   down  by  antipyrogens,  RIGIDITY,  mental  confusion/somnolence/coma,  and   autonomic  dysfunction  (perfused  sweating,  tachycardia,  labile  BP  and  etc).  it  can   occur  after  a  few  days  of  taking  the  drugs  up  to  years  after  that.  classically  it  occurs   within  a  few  weeks.      

Labs  wise:  increase  total  white  and  v  high  CK,  deranged  transaminases  and  decrease   in  se  iron  is  classical  for  NMS.       Stopping  the  culprit  drug  is  first  and  foremost.  Secondly  bring  down  the  patients   temperature  with  methods  like  cooling  blanket,  hydration,  and  medical  therapy  with   dopamine  agonists  like  bromocriptine  can  help.  Dantrolene  a  muscle  relaxant  is   used  too  but  not  available  in  many  hospitals.  Supporting  patient's  ABC  is  of  course   vital       NMS  has  been  claimed  to  have  some  similar  genetic  profile  as  Malignant   Hyperthermia  that  occurs  when  anaest  drugs  classically  succinylcholine  is   administered.  MH  is  autosomal  dominant  and  a  drug  history  will  help  us  with   diagnosis.       It  is  often  difficult  to  differentiate  Serotonin  syndrome  and  NMS.  even  more  so   when  serotonin  containing  drugs  will  also  have  dopamine  antagonist  effect.       Serotonin  syndrome  is  due  to  a  high  level  of  serotonin  in  the  body  caused  by  giving   two  serotonin  containing  drugs  concurrently,  giving  these  drugs  tgt  with  CYP  2D6/   3A4  inhibitors  OR  giving  a  Long  Acting  drugs  which  increase  serotonin  eg   Prozac(fluoxetine).  classical  drugs  that  causes  SS  are  antidepressants  like  SSRI,  SNRI,   MAOi-­‐A  (MAOi-­‐B  that  we  are  giving  to  our  parkinsons  disease  patients  won't  cause   that  effect.  i  don't  know  why).  other  common  drugs  are  PAIN  CONTROL  drugs  eg   Tramadol,  fentanyl,  meperidine;  ANTIEMETRICS  eg  Maxolon,  granisetron(Kytril),   ondansetron;  TRIPTANS,  LITHIUM.     Pathophysiology  of  NMS  and  SS  is  different  because  SS  does  not  cause   hyperthermia  by  altering  the  hypothalamus  setpoint.  it  is  due  to  the  overall   hyperexcitability.     The  few  ways  to  differentiate:     1)  Serotonin  syndrome  causes  neuromuscular  excitation  :  hyperreflexia,  myclonus,   clonus,  increase  in  bowel  sounds,  pupils  dilatation,  as  opposed  to  LEAD  PIPE   RIGIDITY  in  NMS.     2)  Lab  reuslts  of  increase  total  white  and  CK  and  transminases  and  decrease  se  iron   will  point  to  NMS.  SS  less  likely       3)  SS  can  occur  immediately  after  serotonin  containing  drugs  is  given  while  NMS  

might  occur  after  a  few  weeks.       Mx  of  SS  :  diazepam  for  the  hyperexcitability,  intubation  and  sedation  may  be   needed.  anti  serotonergic  drug  like  cyproheptadine  can  be  given.     Dr  Hu  :  Neuroleptic  malignant–like  syndrome  (NMLS)  ……     Withdrawal  or  dose  reduction  of  levodopa  in  patients  with  Parkinson’s  disease  (PD)   has  been  reported  to  precipitate  a  potentially  fatal  syndrome  closely  resembling   neuroleptic  malignant  syndrome  (NMS).  This  syndrome  is  referred  to  as  neuroleptic   malignant–like  syndrome  (NMLS)  and  parkinsonism-­‐hyperpyrexia  syndrome  by   some  authors.     Clinical  features  of  NMS  and  NMLS  are  very  similar  and  include  high  fever,  marked   rigidity,  altered  consciousness,  leukocytosis,  autonomic  dysfunction,  rhabdomyolysis   with  elevated  serum  creatine  kinase  (CK)  levels,  and  renal  failure.  NMS  and  NMLS   share  a  similar  pathophysiologic  mechanism  consisting  of  an  acute  reduction  in   nigrostriatal  and  hypothalamic  cerebral  dopaminergic  transmission.  In  the  case  of   NMS,  the  primary  mechanism  occurs  when  neuroleptics  block  D2  dopamine   receptors,  while  the  cause  of  NMLS  is  the  withdrawal  of  exogenous  dopamine.  This   usually  occurs  in  the  form  of  its  precursor,  levodopa.  Clinical  conditions  that  may   contribute  to  the  occurrence  of  NMLS  include  disturbance  in  the  gastrointestinal   tract  resulting  in  poor  absorption  of  levodopa,  intercurrent  infection,  dehydration   due  to  heat,  and  poor  adherence  to  medications.     It  is  well  recognized  that  “high  dietary  protein”  intake  can  impair  the  absorption  of   levodopa,  leading  to  loss  of  efficacy  and  PD  symptom  fluctuations.  The  amino  acids   of  the  protein  may  compete  with  levodopa  for  absorption  in  the  gut  and  for   transport  through  the  blood-­‐brain  barrier.  (Health-­‐care  professionals  should  be   aware  of  the  interaction  between  levodopa  and  protein  content  of  enteral   nutrition  to  avoid  the  occurrence  of  NMLS  in  patients  with  PD.)     The  treatment  of  NMLS  due  to  levodopa  withdrawal  consists  of  supportive   measures,  hydration,  and  Levodopa  reintroduction  or  increase  in  dose  can  be   effective.     (The  Annals  of  Pharmacotherapy    2010  September,  Volume  44)    

15)  on  Cardiac  Tamponade     Yin  Ling,   A  Patient  was  stabbed  in  4th  intercostal  space,  left  to  sternal  border,  he  appears   anxious,  has  marked  difficulty  breathing,  with  pain  radiating  down  left  arm,  and  the   veins  in  his  neck  distend  upon  inspiration.       What  is  the  DIAGNOSIS?   YL:  Kussmaul's  sign  for  Cardiac  Tamponade   Prof  :  Yes  it  is  a  Cardiac  TAMPONADE   -­‐this  Results  from  accumulation  of  fluid/blood  in  the  pericardial  cavity-­‐this   compresses  the  heart  chambers   Because  of  poor  venous  return  the  Neck  vein  has  distension=  Resulting  in   Kussmaul's  sign.   -­‐  DECREASED  venous  return  and  REDUCED  cardiac  output  

    16)  on  THE  ELDERLY   Dear  Yin  ling,     Elderly  patients  often  come  to  the  Physician  with  abd  pain.  Are  you  aware  that  the   Classical  history  and  signs  are  often  not  seen  in  the  elderly?  Multiple  factors   contribute  to  the  diagnostic  difficulty  and  high  incidence  of  complications  seen  in   elderly  patients.    

Immune  function  tends  to  decrease  with  advancing  age.  Many  elderly  patients  have   underlying  conditions  such  as  diabetes  or  malignancy,  further  suppressing  immunity.     To  make  it  worse  Elderly  patients  often  have  underlying  cardiovascular  and   pulmonary  disease,  which  decreases  physiologic  reserve  and  predisposes  them  to   conditions  such  as  abdominal  aortic  aneurysm  (AAA)  and  mesenteric  ischemia.     The  exam  patient  typically  has  multiple  morbidities  cutting  across  many  disciplines.   Elderly  patients  also  have  a  high  incidence  of  asymptomatic  underlying  pathology.       Up  to  one  half  of  elderly  patients  have  underlying  cholelithiasis  something  i  see  so   often,  one  half  have  diverticula,  and  5-­‐10%  have  AAA.  Remember  you  see  me   screening  for  this  in  all  over  50     Understanding  that  elderly  patients  may  present  very  differently  than  their  younger   counterparts  also  is  important.  Elderly  patients  tend  to  wait  much  longer  to  seek   medical  attention  than  younger  patients  as  they  are  very  money  conscious,  and  they   are  much  more  likely  to  present  with  vague  symptoms  and  have  nonspecific  findings   on  examination.       Many  elderly  patients  have  a  diminished  sensorium,  allowing  pathology  to  advance   to  a  dangerous  point  prior  to  symptom  development.     Painless  infarcts  for  eg  is  common.  Elderly  patients  with  acute  peritonitis  are  much   less  likely  to  have  the  classic  findings  of  rebound  tenderness  and  local  rigidity.  If  they   come  to  see  me  THEY  ARE  SICK.     They  are  less  likely  to  have  fever,  leukocytosis,  or  elevated  C-­‐reactive  protein   level.  In  addition,  their  pain  is  likely  to  be  much  less  severe  than  expected  for  a   particular  disease.     Because  of  these  factors,  many  elderly  patients  with  serious  pathology  initially  are   misdiagnosed  with  benign  conditions  such  as  gastroenteritis  or  constipation.       Have  a  high  degree  of  suspision  and  a  low  treshold  for  Ix  when  managing  them        

17)  on  BP  AND  MAP   Dear  Yin  Ling  Chok     over  dinner  just  now  you  sat  in  between  as  the  Consultant  Anaesthetist  and  I   chatted.  The  discussion  was  whether  MAP  is  better  or  equivalent  to  Systolic  diastolic   pressure  in  monitoring  patients?     You  did  not  say  anything  but  what  would  you  had  said  if  this  was  asked  of  you  in   your  exam?  You  will  have  recalled  that  I  contributed  my  understanding  of  its   physiology.  Always  the  basic  sciences.     MAP  is  considered  to  be  the  perfusion  pressure  of  the  organs  in  the  body.   Hence  I  asked  her  in  what  context  she  was  refering  to  and  when  she  replied  in   septicaemia;  it  is  then  obvious  that  MAP  would  be  excellent  as  we  are  worried  about   multi  organ  failure  in  septicaemia.     Typically  when  the  MAP  is  greater  than  60  mmHg,  that  is  enough  to  sustain  the   organs  of  the  patient.  That  is  why  the  Consultant  referred  to  that  figure  and  used  65   as  her  example.       The  MAP  is  normally  between  70  to  110  mmHg     If  the  MAP  falls  below  this  for  an  appreciable  time,  the  organs  will  not  get  enough   Oxygen  perfusion,  and  will  become  ischemic.   The  MAP  is  the  average  over  a  cardiac  cycle  and  gives  us  a  slightly  better  idea  of   perfusion  when  compared  to  looking  at  the  systolic  diastolic  pressures  alone.   Because  diastolic  pressure  is  important  you  will  note  that  in  our  typical  calculation,   the  diastolic  is  multiplied  by  2.     I  also  explained  that  in  the  non  ICU  setting,  we  look  at  systolic  diastolic  pressures   instead  because  the  circumstances  are  different.  In  the  clinic  following  up  HPT   patients  for  example,  we  are  concerned  about  CVS  outcomes.  We  know  that  the  SBP   or  PP  predicts  CVD  among  older  men.  As  I  shared  in  my  talk,  the  stolic  BP  and  its   variability  is  very  important.  But  as  for  MAP,  we  are  unsure  of  its  correlation  with   outcomes  unlike  SBP  and  DBP  which  is  highly  correlated  and  better  predicts  CVD.     MAP  is  an  alternative  and  preferable  measurement  to  systolic  blood  pressure  in   monitoring  patients  at  risk  for  hypotension  and  the  detection  of  organ   hypoperfusion.  This  is  a  fundamental  clinical  use  which  differs.  In  sepsis  for  eg,  

tissue  hypoperfusion  is  the  pathophysiologic  endpoint  of  low  blood  pressure,  and   MAP,  rather  than  SBP,  is  the  physiologic  driving  force  behind  blood  flow  to  organs   and  tissues.  This  discussion  over  dinner  could  well  be  critical  to  your  understanding   and  hence  I  wrote  to  ensure  that  you  do  understand.     As  BP  progressively  drops,  a  SBP  of  80  mmHg  or  less  becomes  less  sensitive  and   physiologically  less  appropriate  measurement  of  hypotension  than  MAP.  The  MAP   provides  an  objective  assessment  of  hypotension  that  may  precede  hemodynamic   decompensation.    

18)  on  BP  Variability       1)  In  the  clinic  setting  we  are  just  taking  a  snapshot  of  the  patients  overall  BP  in  24   hours.  How  accurately  does  this  reflect  the  24hours  BP?  We  are  moving  towards   home  BP  monitoring  and  ambulatory  BP  monitoring  –  esp  to  detect  masked   hypertension  and  white  coat  hypertension     2)  Masked  hypertension  :  group  of  patients  with  normal  BP  in  clinic  but  in  their  daily   lives  their  BP  are  in  the  high  side.  –  easily  missed  group  of  patients  hence  high  CVS   risk!     3)  Normal  healthy  person  has  a  dip  of  their  BP  when  they  are  sleeping  at  night.   When  we  lose  this  dipping  phenomena  (patient  who  are  diabetic,  renal  failure,   autonomic  neuropathy,  taking  cyclosporin  etc)  OR  WORSE,  have  an  early  morning   BP  surge,  have  higher  CVS  risk!     4)  Rothwell  wanted  to  answer  a  question  :  whether  high  BP  or  BP  variability  poses   the  risk  for  stroke.  Results  :  BPV.       5)  Hence  we  need  a  drug  that  can  control  BP  for  over  24  hours.  –  a  long  acting   antihypertensive.     6)  ASCOT  trial  compared  a  beta  blocker  (atenolol)  and  a  CCB,  in  which  CCB  shows   greater  benefit  in  lowering  stroke.  Of  course,  amlodipine  was  a  long  acting  drug   compared  to  atenolol     7)  JNC8  guidelines  :  for  all  patients  we  aim  for  BP  target  of  60  years  

old,  threshold  is  higher  at  150/90mmHg.     8)  Older  ppl  will  often  has  a  higher  systolic  BP  and  lower  diastolic  BP.       9)  Older  teaching  :  in  CKD  patients  keeping  BP    100  mL;   e.g.,  CT  of  the  abdomen  or  pelvis,  CT  angiography  of  the  aorta  or  lower  extremities)   should  restart  metformin  no  earlier  than  48  hours  after  the  procedure.3   For  small  volumes  of  contrast,  patients  with  normal  renal  function  taking   metformin  may  not  require  any  changes  in  care   If  patients  with  normal  renal  function  who  are  taking  metformin  receive  less  than   100  mL  of  intravenous  contrast  (e.g.,  enhanced  CT  of  the  brain),  stopping  metformin   and/or  rechecking  creatinine  levels  48  hours  after  the  procedure  may  be   unnecessary,  because  the  risk  of  contrast-­‐induced  nephropathy  in  patients  with   normal  renal  function  is  very  low.5     Prof  :  Why  are  these  risks  different  for  males  and  females?   Different  body  tissues  have  different  sensitivity  to  radiation.  Skin  and  bone  are  not   very  sensitive,  but  breast  tissue,  bone  marrow,  and  the  lining  of  the  stomach  and   intestine  are  sensitive  to  the  effects  of  ionising  radiation.  On  average,  females  are   more  sensitive  to  the  effects  of  ionising  radiation  than  males.    

Why  are  these  risks  different  for  children?     The  principal  risk  for  children  exposed  to  X-­‐rays  is  that  at  the  time  of  exposure,  their   growth  means  more  cells  are  dividing,  providing  a  greater  risk  of  radiation  disrupting   cell  development.  Children  also  have  a  longer  life  expectancy,  giving  a  longer  time   for  the  effects  of  any  radiation  damage,  if  present,  to  have  an  effect  on  long-­‐term   health.       28)  On  TB   Dear  Yin  ling,     M.  tuberculosis  divides  every  15–20  hours,  which  is  extremely  slow  compared  to   other  bacteria,  which  tend  to  have  division  times  measured  in  minutes  (Escherichia   coli  can  divide  roughly  every  20  minutes).  It  is  a  small  bacillus  that  can  withstand   weak  disinfectants  and  can  survive  in  a  dry  state  for  weeks.  Its  unusual  cell  wall,  rich   in  lipids  (e.g.,  mycolic  acid),  is  likely  responsible  for  this  resistance  and  is  a  key   virulence  factor.  When  in  the  lungs,  M.  tuberculosis  is  taken  up  by  alveolar   macrophages,  but  they  are  unable  to  digest  the  bacterium.  Its  cell  wall  prevents  the   fusion  of  the  phagosome  with  a  lysosome.  Smart  right!  That's  why  giant  cells  and   granulomas  form  to  contain  it.     AFB  direct  smears  and  culturing  method  is  the  standard  way  of  screening  TB.  Direct   smears  often  fail  when  the  bacterial  load  is  low  while  culture  will  pick  it  up  as  it   allows  the  bacteria  to  multiply  for  identification.   Most  common  media(egg-­‐based)  used  in  Malaysia  is  the  Lowenstein-­‐Jensen  media   (used  before)  and  now  the  OGAWA  (replacing  LJ  media)     M.  tuberculosis  is  grown  on  a  selective  medium  known  as  Lowenstein-­‐Jensen   medium,  which  has  traditionally  been  used  for  this  purpose.  However,  this  method   is  quite  slow,  as  this  organism  requires  6–8  weeks  to  grow,  which  delays  reporting  of   results.  Löwenstein-­‐Jensen  (LJ)  medium  is  most  widely  used  for  tuberculosis  culture.   LJ  medium  containing  glycerol  favours  the  growth  of  M.  tuberculosis.  A  faster  result   can  now  be  obtained  using  Middlebrook  medium  or  BACTEC.     BUT  What  is  BACTEC?    

It  is  a  broth-­‐based  culture  system  designed  to  improve  the  speed  and  sensitivity  of   detection.  The  BACTEC  system  is  based  upon  Middlebrook  7H12  medium  containing   14C  labelled  palmitic  acid  with  a  mixture  of  antibiotics  (PANTA)  to  suppress  other   bacterial  growth.  The  addition  of  NAP  (p-­‐nitro-­‐alpha-­‐acetylamino-­‐beta-­‐ hydroxypropiophenone)  in  the  medium  suppresses  growth  of  other  M.  tuberculosis   complex  organisms  such  as  M.  bovis  but  does  not  differentiate  other   nontuberculous  mycobacteria  from  M.  tuberculosis.     Bacterial  growth  is  indicated  by  the  detection  of  14C  released  by  M.  tuberculosis  as   it  metabolizes  the  palmitic  acid.  In  AFB  smear-­‐positive  specimens,  the  BACTEC   system  can  detect  M.  tuberculosis  in  approximately  eight  days  compared  to   approximately  14  days  for  smear-­‐negative,  culture-­‐positive  specimens.  However,   the  high  cost  of  the  equipment  and  the  need  for  radioactive  material  that  requires   disposal  exclude  its  use  in  most  TB  endemic  communities.   Growth  detected  by  the  indicator  system  in  drug-­‐containing  broth  is  interpreted  as   resistance  to  the  drug.  The  turnaround  time  for  resistance  testing  is  10  days.     This  method  is  very  successful  and  reliable  and  that  confirmatory  results  for  M.   tuberculosis  can  be  obtained  within  two  weeks.  However,  the  BACTEC  machine  is   very  expensive  to  purchase  and  to  operate.       What  is  OGAWA  MEDIUM?     It  is  an  egg  based  medium  to  culture  M.  tuberculosis.  OGAWA  MEDIUM   is  cheaper  than  Löwenstein-­‐Jensen  because  it  is  made  without  asparagine.  LJ  need  a   lot  of  ingredients  compared  to  Ogawa.  This  is  why  LJ  media  costs  more.  This  method   is  much  cheaper  than  Bactec.     The  ideal  medium  for  isolation  of  tubercle  bacilli  should  (a)  be  economical  and   simple  to  prepare  from  readily  available  ingredients,  (b)  inhibit  the  growth  of   contaminants,  (c)  support  luxuriant  growth  of  small  numbers  of  bacilli  and  (d)   permit  preliminary  differentiation  of  isolates  on  the  basis  of  colony  morphology.  The   Ogawa  media  is  better  than  LJ  in  terms  of  cost,  growth  rate  and  contamination   rate.     BUT  Speed  is  King  with  A  premium  to  pay   The  mean  detection  time  for  M.  tuberculosis  complex  was  15  days  with  the   BACTEC  method,  and  26  days  with  the  Ogawa  method.  

29)  ON  STROKE   Dear  Yin  ling,     Why  is  it  that  we  refer  to  7th  and  12th  CNs  as  either  UMN  or  LMN  but  not  when  we   speak  of  the  other  CNs?     Almost  all  of  the  cranial  nerves  receive  bilateral  innervation  from  the  fibers  of  the   pyramidal  tract.  This  means  that  both  the  left  and  right  members  of  a  pair  of  cranial   nerves  are  innervated  by  the  motor  strip  areas  of  both  the  left  and  right   hemispheres.  This  redundancy  is  a  safety  mechanism.  If  there  is  a  unilateral  lesion   on  the  pyramidal  tract,  both  sides  of  body  areas  connected  to  cranial  nerves  will   continue  to  receive  motor  messages  from  the  cortex.  The  message  for  movement   may  not  be  quite  as  strong  as  it  was  previously  but  paralysis  will  not  occur.     The  two  exceptions  to  this  pattern  are  the  portion  of  12th  CN  that  provides   innervation  for  tongue  protrusion  and  the  part  of  7th  CN  that  innervates  the   muscles  of  the  lower  face.  These  only  receive  contralateral  innervation  from  the   pyramidal  tract.  This  means  that  they  get  information  only  from  fibers  on  the   opposite  side  of  the  brain.  Therefore,  a  unilateral  upper  motor  neuron  lesion  could   cause  a  unilateral  facial  droop  or  problems  with  tongue  protrusion  on  the  opposite   side  of  the  body.  For  example,  a  lesion  on  the  left  pyramidal  tract  fibers  may  cause   the  right  side  of  the  lower  face  to  droop  (R  UMN  7th  CN  palsy)  and  lead  to  difficulty   in  protruding  the  right  side  of  the  tongue  (R  UMN  12th  CN  palsy).    

 

 

But  even  the  12th  often  has  a  small  supply  from  the  other  side,  hence  the  quick   recovery  of  the  deviation  in  UMN  lesions.  While  most  people  have  bilateral   innervation  of  the  12th  CN,  this  is  NOT  seen  in  others.  Whats  the  bottom  line  then...   contralateral  innervation  is  dominant  while  there  is  bilateral  innervation  in  some.   Hence  in  a  UMN  lesion,  the  tongue  deviation  is  seen  early  and  then  may  improve   with  time,  in  those  with  very  significant  bilateral  innervation,  in  a  UMN  lesion  the   deviation  is  minimal  or  not  seen  at  all.     The  other  cranial  nerves  involved  in  speech  and  swallowing  would  continue  to   function  almost  normally  as  both  members  of  each  pair  of  nuclei  still  receives   messages  from  the  motor  strip.       Because  most  cranial  nerves  receive  bilateral  innervation,  lesions  of  the  upper   motor  neurons  of  the  pyramidal  tract  must  be  bilateral  in  order  to  cause  a  serious   speech  problem.  Hence  Pseudo  Bulbar  and  Bulbar  palsies.       On  the  other  hand,  unilateral  lesions  of  the  lower  motor  neurons  may  cause   paralysis.  This  occurs  because  the  lower  motor  neurons  are  the  final  common   pathway  for  neural  messages  traveling  to  the  muscles  of  the  body.  At  the  level  of   the  lower  motor  neurons,  there  is  no  alternative  route  which  will  allow  messages   from  the  brain  to  reach  the  periphery.  Muscles  on  the  same  side  of  the  body  as  the   lesion  will  be  affected.  When  there  is  eg  a  3rd  CN  palsy  it  is  understood  to  be  a  LMN   lesion.  

     

You  have  reached  the  MIDPOINT  of  this  book.   Why I am CRANKY when Teaching my medical students! I  believe  that  this  is  because  my  body  and  mind  is  irreversibly  damaged/distorted  by   years  of  medical  school  training.  I  believe  that  the  Brain  surgery  that  was  done  on   my  brain  made  it  non  compliant  to  any  students  not  conforming  to  the  uni  culture  of   last  century.   Let  me  recall  some  highlights...   In  year1,  we  had  a  Professor  of  Anatomy  who  was  so  fierce  that  grown  men  will  cry   when  she  walked  in.  The  'name  who  must  not  be  mentioned'  will  walk  around  with  a   forcep  in  the  dissection  hall,  randomly  pick  up  a  structure  and  BOOM  "Why  is  this?   Origin?  Insertion?  Function??"     Most  of  us  were  mentally  castrated  by  the  time  we  finished  anatomy  and  any   survivors  would  have  been  poisoned  by  the  all  overwhelming  Formalin  anyway!  By   the  way,  we  dissected  with  our  BARE  HANDS!  That's  the  20th  century  for  you.  Thank   goodness  Dr  Tan  Too  Moh  my  year  one  buddy  was  a  surgical  genius  who  faithfully   dissected  every  superficial  nerve  and  tendon  while  I  navigated  from  the  dissection   manual.  When  Prof  "Who  must  not  be  named"  walked  near,  I  leap  into  life  and   buried  my  hands  in  the  leathery  body.   We  had  Prof  Raman  in  Physiology  who  recurrently  threatened  to  hang  us  on  the  tree   whenever  we  flunked  his  MCQs.  Many  of  us  would  have  died  many  times!  But  this   was  one  great  teacher  who  taught  us  much3  Physiology.  The  Prof  Raman  physiology   quiz  now  held  annually  is  in  his  memory.   And  Prof  Loke  of  Biochemistry  made  us  feel  so  so  small  when  he  wrote  on  the   Blackboard  with  BOTH  HANDS  simultaneously  and  effortlessly  the  complicated   formulas  of  Biochemistry  like  you  and  I  writing  a  nursery  rhyme.  OK  we  felt  like   Cretins  by  1st  year!  And  I  hated  the  DNA  structures  that  they  taught....  why  oh  why   did  they  torture  us  with  that!   And  each  subject  had  its  own  Essay  question  examination,  MCQ  and  practical   exam!!!  9  exam  sessions!!   By  some  unknown  miracle  we  survived  year1  only  to  plunge  into  the  arms  of  Prof   Chai  in  year2,  his  Microbiology  in  no  way  made  his  hands  micro..  for  he  will  without   hesitation  pinch  anyone  of  us  squarely  in  the  belly  when  we  do  not  know  the  Stains,   Cultures  and  immunology  of  all  his  unseen  friends.  OUCH3!  BTW  this  was  before  the  

days  of  measurement  of  abdominal  skin  fold  thickness,  had  the  good  Professor   known  then,  he  would  have  collected  enough  data  for  his  PhD.   Prof  Prathap  of  Pathology  was  the  gentleman  of  gentlemen,  ever  so  calm,  cool  and   collected.  OK  he  was  probably  the  only  man  in  medical  school  who  did  not  scold  us,   BLESS  the  man.   In  Parasitology,  we  stirred  shit  in  saturated  saline  like  how  your  mummy  would  beat   flour  to  make  a  cake,  the  difference  being  that  the  cake  will  smell  delicious  while  we   smell  in  a  manner  that  gave  reason  for  the  medical  faculty  to  be  placed  in  the  far   flung  corner  of  the  campus.  It  also  explains  why  the  beautiful  girls  from  the  Arts   faculty  stayed  put  in  their  diagonally  placed  faculty.   Some  of  those  parasites  may  well  have  entered  our  brains  too  for  we  also  slept,   studied  and  ate  in  the  very  same  'multi-­‐discipline'  laboratories'.   Pharmacology  was  about  Pharmacokinetics  and  Phamacodynamics;  it  made  our   minds  as  contorted  as  the  double  helix.  The  poor  cats  from  the  Clinical  Hostel   involuntarily  gave  their  lives  for  us  to  understand  "Therapeutic  Index"  and  "Lethal   doses"!  Aiyo,  I  still  shudder  when  I  think  of  the  poor  feline  on  that  heated  table   hooked  up  on  monitors.  We  watched  in  horror  as  adrenaline  was  slowly  infused  into   its  veins  and  the  cardiac  monitor  went  dit,  dit,  dit  then  a  hundred  times  faster  when   a  technician  whipped  out  a  scalpel  and  opened  up  its  chest  in  like  3  secs  exposing  a   fibrillating  cat  heart.  OK  another  Psychological  scar  lasered  into  my  brain!   Whoopie!  We  finished  the  Basic  sciences  and  walked  proudly  into  University   Hospital  with  our  Brand  new  stethoscopes  and  tendon  hammers.  3  years  of   Clerkship  followed  BUT  wait!!  Clerks  sit  down  and  work,  we  STOOD  for  3  years!  Now   I  understand  why  my  knees  hurt  whenever  I  stand  for  long  now.   Students  nowadays  do  NOT  understand  the  meaning  of  the  word  "TERROR",  nope   you  do  not  until  you  are  selected  by  the  drawing  of  straws  to  present  the  Long  Case   to  Prof  Danaraj.  Now  that's  pure  terror.  The  good  Professor's  expectation  of  History   is  so  detailed  that  War  and  Peace  would  look  like  a  short  story  in  comparison.  His   expectation  of  our  physical  examination  is  so  complete  that  THE  ENTIRE  Tally's  that   you  all  use  today  will  seem  inadequate  in  his  eyes.  THE  PATIENT  IS  ALWAYS   COMPLETELY  EXAMINED,  a  concept  today's  students  simply  fail  to  grasp  to  my   eternal  irritation.  And  the  tendon  hammer  will  whisk  about  freely  like  a  conductor's   baton,  occasionally  landing  on  our  thighs  as  a  reward  for  a  really  ignorant  answer!   My  stomach  probably  developed  gastritis  from  the  ward  rounds  and  clinics  of  Prof   Florence  Wang,  it  was  interminable  as  she  patiently  spoke  to  EVERY  patient  in  the   ward  and  clinic,  examined  every  patient  personally  NO  MATTER  who  did  so  

beforehand  and  then  grilled  the  Houseman  and  students  in  the  entourage.  She   taught  me  that  while  it  is  important  to  treat  the  patient's  physical  illness,  it  is  even   more  important  to  treat  the  patient's  mind  and  show  him/her  that  you  care.  Treat   the  Human  being,  not  just  the  disease.   In  surgery,  the  teachers  constantly  reminded  me  that  my  knowledge  of  anatomy  is   as  low  as  "the  skin  of  a  pig's  belly"...  aka  NEXT  TO  NUTHIN!  Ok  thats  one  reason  I   chose  Internal  Medicine.   In  Psychiatry  we  had  a  lecturer  who  wore  a  BLUE  shirt  for  all  the  years  that  we  were   at  Uni!  And  Prof  Deva  will  ask  and  ask  and  ask  "WHY".  Patient  cannot  sleep  sir.......   WHY?,  Because  he  feel  stressed  sir.....  WHY?,  because  his  business  has  problems   sir....  WHY?.....  et  infinitum.   And  in  Paediatrics  Prof  Lam  will  literally  JUMP  up  and  Down  on  the  spot  whenever   we  do  something  or  say  something  "STUPID"!     "This  child  was  apparently  well  until….".     "Just  because  the  ^%*_+  Hutchison  says  that  you  start  the  presentation  that  way,   you  mindlessly  can  ONLY  do  it  that  way!!!!"  JUMP3!   And  Prof  Sinnathuray  of  OG  will  literally  STAND  at  the  entrance  to  catch  all  the   students  who  came  late!  Half  my  students  today  will  be  queuing  at  the  Dean's  office   today  to  explain  if  we  follow  the  same  methods!  Now  we  have  a  sweet  counsellor  to   slowly  talk  sense  into  them.   So  much  for  why  your  brain  damaged  tutor  today  FREAKS  out  when  the  students   come  late,  not  know  their  basic  sciences,  or  do  a  physical  examination  so  ANAEMIC   that  Pernicious  Anaemia  seems  more  pink!  It  is  really  because  of  the  software  fed   into  me  that  refuses  to  move  into  the  21st  century.  

                                                                                         

 

30)  On  Rheumatoid  Factor   Dear  Yin  Ling,   in  39  days  you  will  sit  for  your  exams.  I  will  expedite  all  that  I  can  do  to  help  you   revise.  I  will  even  answer  my  own  questions!     RF  is  a  very  common  test.     Rheumatoid  factor  is  an  immunoglobulin  which  can  bind  to  other  antibodies.   Rheumatoid  factor  is  found  in  about  1-­‐2%  of  healthy  people.  The  incidence  of   rheumatoid  factor  increases  with  age  and  about  20%  of  people  over  65  years  old   have  an  elevated  rheumatoid  factor.  That  is  why  it  is  so  commonly  seen  as  positive   in  screening  blood  tests  in  the  elderly.     High  titers  of  rheumatoid  factor  are  associated  with  more  severe  rheumatoid   arthritis.  The  factor  also  has  been  associated  with  a  higher  tendency  to  develop  the   non-­‐joint  complications  of  the  disease  such  as  rheumatoid  nodules  and  rheumatoid   lung  disease.     Rheumatoid  factor  is  present  in  about  80%  of  adults  (but  a  much  lower  proportion   of  children)  with  rheumatoid  arthritis.  It  is  also  present  in  patients  with  other   connective  tissue  diseases  such  as  systemic  lupus  erythematosus  and  Sjögren's   syndrome,  and  some  with  infections  diseases  including  infectious  hepatitis.     Test:  One  method  mixes  the  patient's  blood  with  tiny  latex  beads  covered  with   human  antibodies  (IgG).  The  latex  beads  clump  or  agglutinate  if  rheumatoid  factor   (IgM  RF)  is  present.       A  rheumatoid  factor  titer  more  than  1:80  is  indicative  of  rheumatoid  arthritis  but   may  also  occur  in  other  conditions.   False  positive  results  can  occur  when  the  blood  is  high  in  fats.     A  negative  test  result  for  rheumatoid  factor  does  not  exclude  the  diagnosis  of   rheumatoid  arthritis.     The  presence  of  this  marker  is  not,  however,  needed  to  make  the  diagnosis  of   rheumatoid  arthritis.  In  fact  15-­‐25  percent  of  all  patients  with  rheumatoid  arthritis   do  not  have  rheumatoid  factor  in  their  serum.  There  is  no  conclusive  laboratory  test   which  confirms  the  diagnosis  of  rheumatoid  arthritis.    

Patients  are  often  times  fearful,  when  their  doctor  tells  them  that  a  rheumatoid   factor  (RF)  was  found  on  routine  laboratory  testing.  Immediately,  they  assume  that   they  have  developed  rheumatoid  arthritis  (RA).  This  is  simply  not  the  case.     Anti-­‐citrullinated  protein  antibody  (ACPA)  is  a  better  tool  for  identifying   rheumatoid  arthritis  than  rheumatoid  factor  levels     Now  remember  the  old  British  car  MG  and  you  will  remember  its  IgM  against  IgG!!!  

  Dr  Hu  :  What  is  “seronegative’  stand  for  ?  What  is  seronegative  arthritis  ?   (Please  take  note,  rheumatoid  arthritis  (RA)  is  not  included  as  seronegative  arthritis   even  it  can  be  seronegative.).       “Rheumatoid  factor  (RF)  &  Antibodies  against  Cyclic  Citrullinated  Peptides  (ACCP)   have  less  sensitivity  in  the  diagnosis  of  early  disease  phase  of  RA.”       At  present,  RA  is  diagnosed  based  on  fulfillment  of  the  classification  criteria  set  by   the  American  College  of  Rheumatology  (ACR),  which  have  recently  been  revised  by  a   joint  ACR  and  EULAR  committee.  In  the  revised  criteria,  objective  serological  testing   for  the  presence  of  2  RA  disease  markers,  rheumatoid  factor  (RF)  and  antibodies   directed  against  cyclic  citrullinated  peptides  (ACCP),  is  included  as  an  important   criterium.       However,  according  to  recent  meta-­‐analyses,  approximately  one-­‐third  of  established   RA  patients  are  seronegative  for  these  2  diagnostically  applied  disease  markers.   Moreover,  the  sensitivities  of  both  markers  for  RA  are  reported  to  be  even  lower  in  

the  diagnostically  important  early  disease  phase.     “Extra-­‐articular/systemic  manifestation  can  appear  in  early  stage  of  RA”     Extra-­‐articular  manifestation  usually  develop  in  patients  with  long  term  and  severe   RA,  however,  in  some  cases  systemic  manifestation  such  as  interstitial  pulmonary   diseases,  pleuritis  or  pericarditis  can  appear  in  “early”  stages  of  the  disease.       “  RA  also  can  has  positive  ANA/anti-­‐double-­‐stranded  (anti-­‐ds)  DNA”.       Antinuclear  antibodies  (ANA)  and  anti-­‐double-­‐stranded  (anti-­‐ds)  DNA  antibodies   may  be  present  in  patient  with  RA,  although,  the  physicians  have  to  be  aware  that   treating  RA  with  anti-­‐TNF  monoclonal  antibodies  infliximab  can  increase  serum   levels  of  ANA  and  anti-­‐ds  DNA.     “CRP  more  specific  than  ESR  in  measure  disease  activity”       Typically,  acute  phase  reactants  such  as  sedimentation  rate  (ESR)  and  reactive  C   protein  (CRP)  are  used  to  measure  the  disease  activity.  These  are  markers  of  the   systemic  acute  inflammatory  response,  however,  CRP  levels  are  more  specific  for  RA   compared  with  the  erythrocyte  sedimentation  rate  (ESR)  levels,  since  CRP  are  more   correlated  with  higher  levels  of  pro  inflammatory  cytokines,  such  as  interleukin   (IL)−6  and  TNF-­‐α  and  related  with  radiological  progression.  

 

31)  on  WATER  AND  ELECTROLYTES   Dear  Yin  Ling,       Every  year  I  ask  the  students  as  to  how  much  urine  they  produce  in  a  day....  and   every  year  I  am  AMAZED  that  not  a  few  have  NO  CLUE!     You  know  of  course  that  Water  and  Na  balance  are  closely  interdependent.       Total  body  water  (TBW)  is  about  60%  of  body  weight  (ranging  from  about  50%  in   obese  people  to  70%  in  lean  people;  I  keep  telling  auntie  that  it  is  ok  for  me  to  run  in   the  rain  to  the  car  as  I  am  70%  water!).       Almost  2/3  of  TBW  is  in  the  intracellular  compartment  (intracellular  fluid);  the   other  1/3  is  extracellular  (extracellular  fluid).  Normally,  about  25%  of  the  ECF  is  in   the  intravascular  compartment;  the  other  75%  is  interstitial  fluid.     Total  body  water  =  70  kg  ×  0.60  =  42  L.     The  major  intracellular  cation  is  K,  with  an  average  concentration  of  140  mEq/L.  (To   remember  think  of  Na  concentration  in  blood).  The  extracellular  K  concentration  is   ONLY  3.5  to  5  mEq/L.  Do  realise  the  HUGE  Gradient!     The  major  extracellular  cation  is  Na,  with  an  average  concentration  of  140  mEq/L   and  an  intracellular  Na  concentration  of  12  mEq/L.  The  Na-­‐K  exchange  pump  is   super  duper  efficient  to  maintain  this  gradient.     Osmotic  forces:  The  concentration  of  combined  solutes  in  water  is  osmolarity  (its  in   simple  words  the  amount  of  solute  per  L  of  solution  la),  which,  in  body  fluids,  is   similar  to  osmolality  (amount  of  solute  per  kg  of  solution).  Words  words  words...  a   litre  of  fluid  is  about  1  kg  ma!       Hence,  Plasma  osmolality  can  be  estimated  according  to  the  formula     Plasma  osmolality  (mOsm/kg)  =  Na  +  Glucose  +  Urea     where  serum  Na  is  expressed  in  mEq/L  and  glucose  and  BUN  are  expressed  in   mg/dL.  OLD  UNITS.  These  are  the  BIG  BOYs  ma.      

Whose  the  Number  1  badminton  player  in  the  world?  Chong  Wei,  everyone  knows   right!  Whose  no  2?  Lin  Dan  right!  Now  whose  no  3??  Errrr  Errrr.  Only  the  big  boys   are  BIG,  the  rest  cannot  remember!  Same  in  Blood!  Remember  the  BIG  BOYs!  Your   blood  when  you  bite  your  tongue  is  SALTY!  Thats  the  Chong  Wei!  If  you  are  diabetic   it  may  be  sweet  lorr.  Thats  Lin  Dan  and  of  course  as  Renal  failure  comes,  Urea  is  a   BIG  player  now.       Osmolality  of  body  fluids  is  normally  between  275  and  290  mOsm/kg.       Na  is  the  major  determinant  of  serum  osmolality.       An  osmolar  gap  is  present  when  measured  osmolality  exceeds  estimated   osmolality  by  ≥  10  mOsm/kg.  When  this  happens,  there  is  a  DARK  HORSE!!   Someone  has  crept  in  and  upset  the  RANKING  ORDER!  WHO  IS  THAT  you  must  ask!       It  is  caused  by  unmeasured  osmotically  active  substances  present  in  the  plasma.  The   most  common  are  alcohols  (ethanol,  methanol,  isopropanol,  ethylene  glycol),   mannitol  and  glycine.     From  the  formula  you  can  see  how  Urea  affects  the  osmolality  in  the  ESRF  patient.     Water  crosses  cell  membranes  freely  from  areas  of  low  solute  concentration  to   areas  of  high  solute  concentration.  Thus,  osmolality  tends  to  equalize  across  the   various  body  fluid  compartments,  resulting  primarily  from  movement  of  water,  not   solutes.  Note  that  Solutes  such  as  urea  that  freely  diffuse  across  cell  membranes   have  little  or  no  effect  on  water  shifts  (little  or  no  osmotic  activity),  whereas  solutes   that  are  restricted  primarily  to  one  fluid  compartment,  such  as  Na  and  K,  have  the   greatest  osmotic  activity.       Water  intake  and  excretion:  The  average  daily  fluid  intake  is  about  2.5  L.  (  Note  the   IVD  regimes  we  use  when  a  patient  is  "Nil  by  mouth!  How  much  fluid  do  we  give??)       In  the  normal  resting  state,  input  of  water  through  ingested  fluids  is  approximately   1200  ml/day,  from  ingested  foods  1000  ml/day  and  from  metabolism  300  ml/day,   totaling  2500cc/day.  Note  the  magic  number!     The  amount  needed  to  replace  losses  from  the  urine  and  other  sources  is  about  1  to   1.5  L/day  in  healthy  adults.  (Most  of  you  are  smart  to  carry  a  1000cc  bottle!)   However,  on  a  short-­‐term  basis,  an  average  young  adult  with  normal  kidney  

function  may  survive  on  as  little  as  200  mL  of  water  each  day  to  excrete  the   nitrogenous  and  other  wastes  generated  by  cellular  metabolism.  The  urine  will  be   very  concentrated!  More  is  needed  in  people  with  any  loss  of  renal  concentrating   capacity.     If  we  are  to  use  urine  output  as  a  means  of  judging  adequate  hydration  status,  this   firstly  assumes  that  the  renal  function  is  NORMAL.  If  we  see  at  least  1-­‐1.5cc  of  urine   output  a  minute,  this  is  reassuring  of  adequate  provision  of  fluids.  At  1cc  a  minute,   we  expect  60cc  an  hour  and  about  1500cc  per  day.  This  is  about  the  average  urine   output  for  an  adult.     When  we  do  not  drink  or  is  not  on  IVD,  the  kidneys  will  concentrate  our  urine  as  you   will  notice  in  the  urine  that  you  pass  on  waking  up;  its  concentrated  after  not   drinking  for  7-­‐8  hours  of  sleep.     Renal  concentrating  capacity  is  lost  in   -­‐The  elderly   -­‐Patients  with  diabetes  insipidus,  certain  renal  disorders,  hypercalcemia,  severe  salt   restriction,  chronic  overhydration,  or  hyperkalemia   -­‐People  who  ingest  ethanol,  phenytoin,  lithium,  or  amphotericin  B     -­‐People  with  osmotic  diuresis  (eg,  due  to  high-­‐protein  diets  or  hyperglycemia)     Other  obligatory  water  losses  are  mostly  insensible  losses  from  the  lungs  (about   500cc)  and  skin  (depending  on  ambient  temperature  and  humidity,  it  varies  from   300  onwards),  averaging  about  650  to  850  mL/day  in  a  70-­‐kg  adult.  Sweat  losses  can   be  significant  during  environmental  heat  exposure  (like  in  the  last  few  days;  notice   my  water  bottle  empties  fast  to  replace  my  sweat  in  the  wards)  or  excessive   exercise.  With  fever,  another  50  to  75  mL/day  may  be  lost  for  each  degree  C  of   temperature  elevation  above  normal.       Assuming  a  loss  of  about  800cc  from  breathing  and  sweating  PLUS  whatever  little   urine  is  passed  by  the  ESRF  patient  on  HD,  that  is  his  allowed  water  intake  per  day.       GI  losses  are  usually  negligible,  except  when  vomiting,  diarrhoea,  or  both  occur.       Water  intake  is  regulated  by  thirst.  Thirst  is  triggered  by  receptors  in  the   anterolateral  hypothalamus  that  respond  to  increased  serum  osmolality  (as  little  as   2%)  or  decreased  body  fluid  volume.  Rarely  hypothalamic  dysfunction  decreases  the   capacity  for  thirst.  

Water  excretion  by  the  kidneys  is  regulated  primarily  by  ADH  (vasopressin).  ADH  is   released  by  the  posterior  pituitary  and  results  in  increased  water  reabsorption  in  the   distal  nephron.  ADH  release  is  stimulated  by  any  of  the  following:   Increased  serum  osmolality   Decreased  blood  volume   Decreased  BP   Stress!!  Remember  this!  A  patient  post  surgery,  septic  or  in  my  Long  Case  class  or   worse  BEDSIDE  Class  will  have  increased  ADH  output.  (I  cannot  understand  why   some  students  keep  going  to  the  toilet,  better  check  your  renal  function!)     ADH  release  may  be  impaired  by  certain  substances  (eg,  ethanol,  phenytoin)  and   central  diabetes  insipidus       Water  intake  decreases  serum  osmolality.  Low  serum  osmolality  inhibits  ADH   secretion,  allowing  the  kidneys  to  produce  dilute  urine.    

    32)  ON  BILIRUBIN  METABOLISM   Dear  Yin  Ling,       when  we  see  a  patient  with  jaundice,  the  physiology  of  Bilirubin  metabolism  must   be  at  the  back  of  our  minds  in  order  to  think  of  differential  diagnosis.  This  separates   medicine  from  quackery.  Not  all  jaundice  is  due  to  liver  diseases  and  liver  diseases   are  not  always  accompanied  with  jaundice!!  

  Bilirubin,  a  physiological  product  of  RBC,  is  metabolized  in  the  liver  and  excreted  into   bile  ducts;  an  appearance  of  jaundice  means  that  there  is  a  breakdown  of  balance  of   bilirubin  metabolism  and  the  patient  may  have  a  problem  in  the  liver,  or  RBC   production  and  destruction,  or  excretion  of  bilirubin.  eg  hemolytic  diseases:  Always   keep  it  in  mind  when  managing  a  patient  with  jaundice.     Bilirubin  is  an  end  product  of  heme  metabolism,  coming  mainly,  70  ~  80  %,  from   hemoglobin  of  senescent  red  blood  cells;  it  splits  to  heme  and  globin,  then  further   split  to  iron  and  biliverdin,  and  the  biliverdin  converts  to  bilirubin.     Bilirubin  combines  with  albumin  in  the  blood  stream,  only  separated  just  before   being  uptaken  into  liver  cells.  The  bilirubin  in  the  hepatocytes  conjugates  with   glucuronic  acid  to  become  conjugated  bilirubin,  which  is  excreted  to  the  biliary  tract   and  intestines  and  finally  excreted.   The  bilirubin  from  hemoglobin  is  free  unconjugated  bilirubin  in  the  blood  stream   and  is  not  soluble  in  water.  After  being  taken  into  hepatocytes,  it  is  converted  to   soluble  conjugated  form  and  excreted  into  bile  ducts.     The  bilirubin  is  divided  into  two  types,  direct  reacting  bilirubin  and  indirect  reacting   bilirubin,  according  to  its  mode  of  reaction  during  the  test  process.  It  can  be   recognized  that  direct  reacting  bilirubin  is  the  conjugated  bilirubin  and  the  indirect   reacting  bilirubin  as  unconjugated  bilirubin.     Conjugated  bilirubin  is  absorbed  in  the  distal  portion  of  the  ileum  after  its   hydrolyzed  and  converted  to  URObilinogen  by  the  intestinal  pathogens.   About  15  ~  20  %  of  the  urobilinogen  is  reabsorbed  from  the  intestine  into  portal   veins  and  finally  90%  of  them  return  to  the  liver  and  is  re-­‐excreted  in  the  bile,  the   entero-­‐hepatic  circulation  of  bilirubin.  The  remaining  10  %  gets  into  the  systemic   circulation  and  finally  excreted  in  the  urine  through  kidney.  Thus  urine  urobilinogen   increases  in  hemolytic  disease.     Hyperbilirubinemia  -­‐-­‐  jaundice  occurs  when  the  bilirubin  balance  between   production  and  excretion  breaks  down.     the  possible  causes  of  hyperbilirubinemia:   1.  over  production  of  bilirubin  from  hemolysis   2.  the  impairment  in  bilirubin  uptake  and  conjugation  in  the  liver,   3.  impaired  excretion  from  the  liver  cells  or  the  liver  

4.  the  unconjugated  and  conjugated  bilirubin  that  is  leaked  into  the  blood  stream   from  damaged  liver  cells.     High-­‐unconjugated-­‐bilirubinemia     (1)  Overproduction:   Normal  liver  can  handle  the  amount  of  seven  times  of  normal  daily  bilirubin   production.   When  the  production  of  bilirubin  is  increased  due  to  hemolysis  and  and  Ineffective   erythropoiesis  beyond  the  ability  of  normal  liver  to  handle,  the  serum  indirect   bilirubin  will  increase  and  this  is  prehepatic  jaundice.  AST,  ALT  and  Alk-­‐P,  that  reflect   the  damage  of  hepatocytes  will  remain  normal  and  predominantly  indirect  bilirubin   is  increased.  Note  that  The  conjugated  bilirubin  may  increase  slightly  because  of  the   high  turnover.     (2)  Abnormality  in  uptake  and  conjugation:     Serum  indirect  bilirubin  may  increase  when  there  is  problems  of  uptake  and   conjugation  in  the  liver  cells  of  bilirubin.  This  is  non-­‐hemolytic  unconjugated   hyperbilirubinemia.   Crigler-­‐Najjar  syndrome  (congenital  non-­‐hemolytic  jaundice)  is  caused  by  the   deficiency  of  glucuronyl  transferase.  The  symptoms  will  appear  in  the  infant  stage,   and  there  are  two  types,  Type  I  is  more  severe  than  Type  II,  and  may  induce   kernicterus.     Gilbert's  syndrome  or  idiopathic  unconjugated  hyperbilirubinemia  is  caused  by  the   similar  mechanism  as  Crigler-­‐Najjar  syndrome,  and  only  different  in  degree.     High-­‐conjugated-­‐bilirubinemia:     unconjugated-­‐bilirubin  conjugates  with  glucuronic  acid  to  become  conjugated-­‐ bilirubin.   When  transportation  of  conjugated-­‐bilirubin  is  impaired  in  the  liver  during  the   excretion  process  from  liver  cells  or  during  passage  from  bile  ductules,  the  condition   is  called  cholestatic  jaundice.     (1)  Intrahepatic  causes  of  cholestasis:  

  The  jaundice  in  drug-­‐induced  hepatitis  and  in  pregnancy  is  intra-­‐hepatic  cholestasis.     Dubin-­‐Johnson  Syndrome  and  Rotor  Syndrome  are  congenital  causes  of  intrahepatic   cholestasis.  The  increase  of  serum  bilirubin  is  mainly  conjugated-­‐bilirubin,  and  Rotor   syndrome  is  considered  as  a  variant  of  Dubin-­‐Johnson  syndrome.  Morphologically,   melanin  pigments  deposit  in  the  liver  cells  are  noted  in  Dubin-­‐Johnson  syndrome   but  not  in  Rotor  Syndrome.     Primary  biliary  cirrhosis  shows  obstruction  of  biliary  ductules  and  inter-­‐lobular  bile   ductules.   Primary/secondary  sclerosing  cholangitis  will  induce  hyper-­‐conjugated-­‐ bilirubinemia.     In  hepatocyte  diseases,  i.e.  acute  and  chronic  liver  diseases  including  cirrhosis,  the   uptake,  conjugation  and  excretion  of  bilirubin  in  the  hepatocytes  are  impaired  and   induce  an  intra-­‐hepatic  cholestasis.  Therefore,  the  serum  bilirubin  elevation  is  a   mixed  type.     (2)  Extrahepatic  cholestasis:     Stones,  parasites,  tumours  in  the  biliary  tract,  biliary  obstruction  due  to  external   compression  from  Ca  Pancreas  will  induce  elevation  in  serum  conjugated-­‐bilirubin.     No  conjugated  bilirubin  is  present  in  normal  urine.  Only  conjugated-­‐bilirubin  will   pass  through  renal  glomeruli.  Serum  level  of  bilirubin  does  not  parallel  to  the   amount  of  urinary  bilirubin.     Urobilinogen-­‐  only  a  small  part  of  urobilinogen  absorbed  from  the  intestinal  tract  is   excreted  out  of  the  body  through  the  kidney,  and  most  of  the  urobilinogen  return  to   the  liver  and  are  re-­‐excreted  to  the  intestinal  tract.   The  amount  of  urinary  urobilinogen  is  affected  by  the  amount  of  conjugated-­‐ bilirubin  in  the  biliary  duct  and  also  intestinal  pathogens  that  convert  bilirubin  to   urobilinogen.   Urobilinogen  is  a  colourless  product  of  bilirubin  reduction.  This  constitutes  the   "enterohepatic  urobilinogen  cycle".   Increased  amounts  of  bilirubin  are  formed  in  haemolysis,  which  generates  increased  

urobilinogen  in  the  gut.     In  liver  disease  (such  as  hepatitis),  the  intrahepatic  urobilinogen  cycle  is  inhibited   also  increasing  urobilinogen  levels.       Urobilinogen  is  converted  to  the  yellow  pigmented  urobilin  apparent  in  urine.   The  urobilinogen  is  reduced  to  stercobilinogen  in  the  intestine  and  is  then  oxidized   to  brown  stercobilin,  which  gives  the  feces  their  characteristic  color.     In  biliary  obstruction,  below-­‐normal  amounts  of  conjugated  bilirubin  reach  the   intestine  for  conversion  to  urobilinogen.  With  limited  urobilinogen  available  for   reabsorption  and  excretion,  the  amount  of  urobilin  found  in  the  urine  is  low.  High   amounts  of  the  soluble  conjugated  bilirubin  enter  the  circulation  where  they  are   excreted  via  the  kidneys.  These  mechanisms  are  responsible  for  the  dark  urine  and   pale  stools  observed  in  biliary  obstruction.     Low  urine  urobilinogen  may  result  from  complete  obstructive  jaundice  or  treatment   with  broad-­‐spectrum  antibiotics,  which  destroy  the  intestinal  bacterial  flora.   (Obstruction  of  bilirubin  passage  into  the  gut  or  failure  of  urobilinogen  production  in   the  gut.)  

   

33)  on  LIVER  ENZYMES   My  dear  yin  ling,     ALT,  an  enzyme  in  liver  cells,  with  lesser  amounts  in  the  kidneys,  heart,  and  skeletal   muscles,  and  is  a  relatively  specific  indicator  of  acute  liver  cell  damage.  When  such   damage  occurs,  ALT  is  released  from  the  liver  cells  into  the  bloodstream,  often   before  jaundice  appears,  resulting  in  abnormally  high  serum  levels  that  may  not   return  to  normal  for  days  or  weeks.     In  combination,  ALT  and  AST  are  two  of  the  most  reliable  markers  of  hepatocellular   injury  or  necrosis.  Of  the  two,  ALT  is  more  specific  for  hepatic  injury  because  it  is   present  mainly  in  the  cytosol  of  the  liver  and  in  low  concentrations  elsewhere.  AST   has  cytosolic  and  mitochondrial  forms  and  is  present  in  tissues  of  the  liver,  heart,   skeletal  muscle,  kidneys,  brain,  pancreas,  and  lungs,  and  in  white  and  red  blood   cells.     Markers  for  high  alcohol  consumption  are  carbohydrate  deficient  transferrin  (CDT),   gamma  glutamyl  transferase  (GGT)  and  aspartate  aminotransferase  (AST).  BUT  Most   have  fairly  low  sensitivities  and  specificities       An  elevated  serum  AST  in  relation  to  serum  ALT  (alanine  aminotransferase)  is  likely   an  indicator  that  alcohol  has  induced  liver  damage.  Thus,  when  AST/ALT  ratio  is   >1.5,  this  is  considered  as  highly  suggestive  that  alcohol  is  the  cause  of  the  patient's   liver  pathology.     However,  many  patients  who  doubtless  consume  high  amounts  of  alcohol  and   indeed  are  alcohol-­‐dependent  and  display  elevated  serum  aminotransferase  levels   do  not  show  a  high  AST/ALT  ratio.  This  suggests  that  additional  factors  lead  to  the   high  AST/ALT  ratio  seen  in  some  patients.  One  such  factor  may  be  the  severity  of   the  liver  disease.       The  well-­‐recognised  high  AST/ALT  ratio  in  alcoholic  liver  disease  is,  in  fact,   predominantly  found  in  patients  whose  disease  is  advanced.  Different,  to  some   extent  possibly  interrelated,  reasons  have  been  reported  for  the  high  AST/ALT  ratio   in  alcoholic  liver  disease:     i)  a  decreased  hepatic  ALT  activity  as  healthy  hepatocytes  decrease;     ii)  pyridoxal  5ʹ′-­‐phosphate  depletion  in  the  livers  of  alcoholics;     and    

iii)  mitochondrial  damage  leading  to  an  increase  in  serum  activity  of  mitochondrial   aspartate  in  patients  with  high  alcohol  consumption  leading  to  high  AST.     BUT  Most  patients  with  high  alcohol  consumption  do  not  have  an  AST/ALT  ratio   above  1.       Hence,  remember  that  a  high  AST/ALT  ratio  is  suggestive  of  advanced  alcoholic   liver  disease,  not  just  alcoholism.     Liver  DAMAGE  is  seen  with  increased  AST/ALT  ratio  in  patients.  This  has  also  been   associated  with  the  development  of  cirrhosis  in  Nonalcoholic  Steatohepatitis.   Furthermore,  a  high  AST/ALT  ratio  in  patients  with  increased  serum   aminotransferases  has  been  reported  in  chronic  viral  hepatitis,  possibly  due  to  the   same  reasons.     ALT  is  present  mainly  in  the  cytosol,  while  AST  in  the  mitochondrias.  During  events   of  INFLAMMATION,  as  hepatocyte  cell  wall  integrity  breaks  down,  ALT  will   increase  much  much  more  than  AST,  eg  in  viral  hepatitis.       ALT  testing  helps  detect  and  evaluate  progress  and  treatment  of  acute  hepatic   disease,  especially  hepatitis,  and  cirrhosis.       Very  high  ALT  levels  (up  to  50  times  normal)  suggest  viral  or  severe  drug-­‐induced   hepatitis,  or  other  hepatic  disease  with  extensive  damage  of  liver  cells.  (AST  levels   are  also  elevated  but  usually  to  a  lesser  degree.)     Moderate-­‐to-­‐high  levels  may  indicate  infectious  mononucleosis,  chronic  hepatitis,   intrahepatic  cholestasis  or  cholecystitis,  early  or  improving  acute  viral  hepatitis,  or   severe  hepatic  congestion  due  to  heart  failure.     Slight-­‐to-­‐moderate  elevations  of  ALT  (usually  with  higher  increases  in  AST  levels)   may  appear  in  any  condition  that  produces  acute  hepatocellular  (liver  cell)  injury,   such  as  active  cirrhosis,  and  drug-­‐induced  or  alcoholic  hepatitis.     Marginal  elevations  occasionally  occur  in  acute  myocardial  infarction  (heart  attack),   reflecting  secondary  hepatic  congestion  or  the  release  of  small  amounts  of  ALT  from   heart  tissue.     However  in  the  events  of  CELL  DEATH,  AST  will  predominantly  increase  as  cell  

death  release  the  AST  enzymes  from  the  mitochondria  eg  in  liver  cirrhosis,  and   myocardial  infarct.       AST  levels  fluctuate  in  response  to  the  extent  of  cellular  necrosis  and  therefore  may   be  temporarily  and  minimally  elevated  early  in  the  disease  process,  and  extremely   elevated  during  the  most  acute  phase.  Depending  on  when  the  initial  sample  was   drawn,  AST  levels  can  rise-­‐  indicating  increasing  disease  severity  and  tissue   damage-­‐  or  fall-­‐  indicating  disease  resolution  and  tissue  repair.  Thus,  the  relative   change  in  AST  values  serves  as  a  reliable  monitoring  mechanism.     May  this  little  yet  important  concept  helps  in  your  future  LFT  interpretation.       34)  ON  REFLEXES   Dear  Yin  Ling,     The  NORMAL  Superficial  reflexes     Superficial  reflexes  are  motor  responses  to  scraping  the  skin.   They  are  graded  simply  as  present  or  absent  and  markedly  asymmetrical  responses   would  be  considered  abnormal.     These  reflexes  are  VERY  different  from  the  muscle  stretch  reflexes  in  that  the   sensory  signal  has  to  not  only  reach  the  spinal  cord,  but  also  must  ascend  the  cord   to  reach  the  brain.  The  motor  limb  then  has  to  descend  the  spinal  cord  to  reach   the  motor  neurons  .  As  can  be  seen  from  the  description,  this  is  a  polysynaptic   reflex.     This  can  be  abolished  by  lower  motor  neuron  damage  or  destruction  of  the  sensory   pathways  from  the  skin  that  is  stimulated.  However,  the  utility  of  superficial  reflexes   is  that  they  are  decreased  or  abolished  by  conditions  that  interrupt  the  pathways   between  the  brain  and  spinal  cord  (such  as  with  spinal  cord  damage).     Classic  examples  of  superficial  reflexes  include  the  abdominal  reflex,  the  cremaster   reflex  and  the  normal  plantar  response.     The  abdominal  reflex  includes  contraction  of  abdominal  muscles  that  is  stimulated  

by  scraping  the  skin  superficially  and  rapidly  along  a  dermatome  towards  the   umbilicus  .  This  contraction  can  be  seen  as  a  brisk  contraction  of  the  abdominal   muscles  with  the  umbilicus  moving  towards  the  stimuli.     The  cremaster  reflex  is  produced  by  scratching  the  skin  of  the  medial  thigh,  which   should  produce  a  brisk  and  brief  elevation  of  the  testis  on  that  side.  

 

  The  normal  plantar  response  occurs  when  scratching  the  sole  of  the  foot  from  the   heel  along  the  lateral  aspect  of  the  sole  and  then  across  the  ball  of  the  foot  to  the   base  of  the  great  toe.  This  normally  results  in  flexion  of  the  great  toe  (a  "down-­‐going   toe")  and,  indeed,  all  of  the  toes.     The  "anal  wink"  is  a  contraction  of  external  anal  sphincter  when  the  skin  near  the   anal  opening  is  scratched.  This  is  often  abolished  in  spinal  cord  damage  (along  with   other  superficial  reflexes  ).     And  Now  the  "Pathological  reflexes"     The  best  known  (and  most  important)  of  the  so-­‐called  "pathological  reflexes"  is  the   Babinski  response  (upgoing  toe;  extensor  response).  The  full  expression  of  this  reflex   included  extension  of  the  great  toe  and  fanning  of  the  other  toes  .  It  is  actually  a   superficial  reflex  that  is  elicited  in  the  same  manner  as  the  plantar  response  (i.e.,   scratching  along  the  lateral  aspect  of  the  sole  of  the  foot  and  then  across  the  ball  of   the  foot  toward  the  great  toe).  This  is  a  primitive  withdrawal  type  response  that  is   normal  for  the  first  few  months  of  life  and  is  suppressed  by  supraspinal  activity   sometime  before  6  months  of  age.     Damage  to  the  descending  tracts  from  the  brain  (either  above  the  foramen  magnum   or  in  the  spinal  cord)  promotes  a  return  of  this  primitive  protective  reflex,  while  at   the  same  time  abolishing  the  normal  plantar  response.  The  appearance  of  this  reflex   suggests  the  presence  of  an  upper  motor  neuron  lesion.      

35)  ON  SLE   Dear  yin  ling,     This  I  hope  will  help  you  remember     O-­‐  Oral  ulcer   R-­‐  malar  Rash   D-­‐  Discoid  rash   E-­‐  Exaggerated  photosensitivity   R-­‐  Renal  disorders  (proteinuria,  cellular  casts)     H-­‐  Haematology  disorders  (haemolytic  anemia,  leukopenia,  lymphopenia,                          thrombocytopenia)   I-­‐  Immunological  disorders  (anti-­‐DNA  antibody,  anti-­‐Sm,  antiphospholipid  antibody)   S-­‐  Serositis     A-­‐  ANA   N-­‐  Neurological  problems   A-­‐  Arthritis     1.  95%  of  SLE  are  ANA  +ve.   2.  50%  dsDNA  +ve,  but  is  specific  for  SLE.   3.  25%  RF  +ve.   Prof  Esha  :  Even  if  you  forget  the  pnemonic,  remember  there  are  4  mucocutaneous   features,(malar  rash,photosensitive  rash,discoid  rash  and  oral  ulcer),4  systemic   involvement(  CNS,serositis,kidney  and  arthritis)  and  3  lab  finding(   Heamatology,Immunology  and  ANA  stands  on  its  own)  Recent  addition  in  lab   features  are  positive  anti  Sm  antibody,antiphospholipis  antibody,and  low   complements,along  with  direct  positive  coomb's  test.       36)  ON  MONOFILAMENT  testing   Dear  Yin  Ling,     Are  you  familiar  with  Monofilament  sensory  testing  devices  which  consist  of  a  single   strand  of  nylon  (typically  attached  to  a  plastic  or  paper  handle)  that  can  produce  a  

characteristic  downward  force  when  buckled  onto  a  surface?   Are  you  aware  that  they  come  in  different  sizes?     The  monofilaments  commonly  used  to  screen  for  sensory  neuropathy  are  4.17,  5.07,   and  6.10.  The  use  of  a  single  5.07  monofilament  is  the  accepted  standard  in  medical   practice  to  screen  for  the  minimum  level  of  protective  sensation  in  the  foot.  Ten   grams  of  reproducible  buckling  stress  force  are  required  to  bend  the  5.07   monofilament.       Why  do  we  use  monofilament  testing?  Why  do  we  not  just  use  our  usual  pin,  cotton   and  tuning  fork??     When  the  monofilament  bends,  its  tip  is  exerting  a  pressure  of  10  grams  (therefore   this  monofilament  is  often  referred  to  as  the  10gram  monofilament).  If  the  patient   cannot  feel  the  monofilament  at  certain  specified  sites  on  the  foot,  he/she  has  lost   enough  sensation  to  be  at  risk  of  developing  a  neuropathic  ulcer.   Testing  of  diabetic  patients  for  protective  sensation  may  be  simplified  to  testing   under  both  first  metatarsal  heads.  If  a  patient  cannot  sense  the  application  under   either  first  metatarsal  head,  he  or  she  probably  has  lost  protective  sensation  and   should  be  considered  to  be  at  risk  for  undetected  injury.     Generally,  No  person  with  a  foot  ulceration  could  feel  the  5.07  (10g)  filament,   concluding  that  monofilaments  are  an  effective,  inexpensive  and  simple  screening   device  in  identifying  the  ‘at  risk’  foot.\     In  contrast,  a  person  who  can  feel  the  10-­‐gram  filament  in  the  selected  sites  is  at   reduced  risk  for  developing  ulcers.   The  patient  must  not  watch  while  the  examiner  applies  the  filament.   Pre-­‐Test  the  monofilament  on  the  patient's  hand  or  sternum  so  he/she  knows  what   to  anticipate.     Typically  we  test  five  sites  and  document  the  findings.  The  number  of  sites  may  vary   from  centre  to  centre.   Apply  the  monofilament  perpendicular  to  the  skin's  surface     Apply  sufficient  force  to  cause  the  filament  to  bend  or  buckle       Pls  Apply  the  filament  along  the  perimeter  and  NOT  ON  an  ulcer,  callus,  scar  or   necrotic  tissue.  Do  not  allow  the  filament  to  slide  across  the  skin  or  make  repetitive   contact  at  the  test  site.  

Have  patients  identify  at  which  time  they  were  touched.  To  avoid  guessing,   randomize  the  sequence  of  applying  the  filament  throughout  the  examination.   Patients  should  have  their  feet  examined  at  least  annually  for  impaired  sense  of   pressure,  vibration,  pain,  or  temperature,  which  is  characteristic  of  peripheral   neuropathy.       Pressure  sense  is  best  tested  with  a  monofilament  esthesiometer  as  this  picks  up   patients  with  high  risk  of  diabetic  ulcers  

    Yin  Ling,     The  overall  risk  of  developing  a  diabetic  foot  ulcer  is  determined  by  a  combination  of   factors.       In  general,  the  risk  is  higher  if:     Neuropathy  is  more  severe  (because  more  sensation  is  lost  and  multiple  small   trauma  breaks  the  skin)     Peripheral  vascular  disease  is  more  severe  (because  there  is  less  circulation  to  bring   enough  oxygen  to  repair  tissue  damage.  Just  look  at  the  dry  black  feet  with  curled   up  nails  and  you  see  feet  which  are  deserts)     There  are  coexisting  abnormalities  of  the  shape  of  the  foot  which  make  the  local   effects  of  neuropathy  or  vascular  disease  more  severe  (because  it  increases  local   pressure  and  callus;  heavens  let  us  ban  all  those  fashionable  but  cruel  footwear  that   ladies  wear  as  it  deforms  the  feet  into  an  abnormal  shape)     The  patient  who  is  unable  to  practise  reasonable  self  care  of  the  feet  and  to  prevent  

trauma  (because  there  are  more  chances  of  damaging  the  feet  with  fungal  infections   in  the  webs,  poor  nail  hygiene  and  cutting)     The  diabetic  control  is  very  poor  (because  of  susceptibility  to  infection  and  poor   wound  healing)     There  is  a  past  history  of  foot  ulceration  due  to  diabetes  (because  all  the  above   factors  persist)   Dear  Yin  Ling,       People  often  ask  which  is  the  earliest  abnormality  and  expect  a  single  answer  that  is   dogmatic.  The  truth  is  however  much  more  complex  and  the  answer  is  "It  varies!"     Sensory  or  sensorimotor  distal  polyneuropathy  is  the  most  common  of  the  diabetic   neuropathies.  With  this,  numbness  and  paresthesias  begin  in  the  toes,  and  gradually   and  insidiously  ascend  to  involve  the  feet  and  lower  legs.  Very  common,  we  see  it  all   the  time.     With  a  sensory  or  sensorimotor  distal  polyneuropathy,  both  lightly  myelinated  and   unmyelinated  small  nerve  fibers  and  the  myelinated  large  nerve  fibers  are  affected.   Small  and  large  fiber  dysfunction  occurs  in  varying  combinations;     however,  in  most  cases,  the  earliest  deficits  involve  the  small  nerve  fibers.     Features  characteristic  of  a  small  fiber  peripheral  neuropathy  include  burning  or   lancinating  pain,  hyperalgesia,  paresthesias  and  dysesthesias,  **deficits  in  pain   and  temperature  perception**  leading  to  foot  ulceration.     Features  characteristic  of  large  fiber  peripheral  neuropathy  include  the  loss  of   position  and  vibration  perception  sense  and  loss  of  deep  tendon  reflexes,  tested   with  tuning  fork  and  Ankle  jerks.     So  based  on  this  what  will  you,  yin  ling,  select  as  a  mode  for  screening  which  must  of   course  pick  up  the  pathology  early!?          

37)  ON  ISOLATED  RAISED  GAMMA  GT   Dear  YL,     Raised  Gamma  GT  in  isolation  is  a  very  common  finding   It  is  From  hepatocytes  and  biliary  epithelial  cells,  pancreas,  renal  tubules  and   intestine.  Very  sensitive  but  Non-­‐specific   It  is  Raised  in  ANY  liver  disease  hepatocellular  or  cholestatic  But  Usefulness  is  limited   It  helps  Confirm  hepatic  source  for  a  raised  ALP   Alcohol  induces  it   As  it  is  an  Easily  Induced  enzyme-­‐  many  Drugs  elevates  it   *Pls  note  that  an  Isolated  increase  does  not  require  any  further  evaluation,  suggest   watch  and  rpt  3/12  and  only  if  other  LFT’s  become  abnormal  then  investigate     38)  ON  PCM  TOXICITY   Dear  YL,    Are  you  aware  that  Paracetamol  toxicity  can  occur  in  much  lower  doses  in  certain   circumstances  eg     Alcohol  use   Fasting  state-­‐  Depletion  of  glutathione   Beware  of  overdosing  in  the  fasting  patient  with  pain  eg.  post  surgery!!!   So  if  you  jog,  get  dehydrated,  low  glutathione  now  and  have  muscle  aches  for  which   you  take  PCM,  you  may  have  liver  damage!!     39)  ON  ALCOHOL   Dear  Yin  Ling,   our  Muslim  friends  are  absolutely  right  with  alcohol  prohibition.  And  the  Buddhist   Precepts  also  do  not  allow  Alcohol  consumption.     Alcohol,  a  very  simple  molecule  is  probably  the  most  widely  used  drug  in  the  world.   It  is  distributed  to  all  the  organs  and  fluids  of  the  body,  but  it  is  in  the  brain  that   alcohol  exerts  most  of  its  effects.  Like  other  general  anesthetics,  alcohol  is  a  central  

nervous  system  depressant.  In  general,  its  effects  are  proportional  to  its   concentration  in  the  blood.     Yin  Ling,  How  does  the  body  handle  alcohol?     Alcohol  is  rapidly  absorbed  from  the  gastrointestinal  tract  into  the  bloodstream  and   from  there  it  is  distributed  throughout  the  other  bodily  fluids  and  tissues.  Alcohol  is   principally  metabolized  by  the  liver  into  acetaldehyde,  with  the  remainder  being   excreted  in  the  urine.     On  average,  it  takes  the  liver  about  an  hour  to  break  down  one  unit  of  alcohol  -­‐-­‐   the  amount  typically  found  in  12  ounces  of  beer,  4  ounces  of  wine  or  one  ounce  of   50  proof  hard  liquor.       Blood  alcohol  levels  decline  at  a  fixed  rate  irrespective  of  the  amount  consumed.   The  more  consumed,  the  longer  it  takes  to  be  metabolized.  Additionally,  blood   levels  are  greatly,  and  inversely,  influenced  by  body  weight.  The  thinner  you  are,   the  greater  the  alcohol  blood  level  for  any  given  amount  of  alcohol  consumed.   Because  of  these  factors,  blood  levels  may  remain  elevated  for  many  hours  after  the   last  drink.     Alcohol  may  impair  temperature  regulation  both  in  the  cold,  and  in  the  heat,  in   countries  with  extreme  climates,  this  can  kill.  It  is  also  a  potent  diuretic  and  this  may   lead  to  dehydration.     Yin  Ling,  What  are  the  long  term  adverse  effects  of  alcohol?     The  chronic  abuse  of  alcohol  may  cause  numerous  adverse  health  effects  which   include:     Chronic  alteration  of  brain  and  nerve  function   Weakening  of  heart  muscle   Testicular  shrinkage  and  male  breast  enlargement   Impotency   Elevated  triglycerides   Fat  deposits  in  the  liver   Cirrhosis  and  liver  failure   Blood-­‐clotting  abnormalities   Pancreatitis   Vitamin  deficiencies  

Chronic  skin  alterations   Death     Chronic  moderate  ethanol  ingestion  by  young  female  mice  results  in  decreased   fertilization,  embryo  growth  retardation,  and  abnormal  embryo  development  in   vitro.  The  cardiovascular  consequences  of  heavy  ethanol  consumption  are  several.  If   ethanol  exposure  occurs  prenatally  at  a  period  when  the  heart  of  the  infant  is   developing,  then  structural  damage  is  observed  and  manifests  as  diminished   capacity  of  the  heart  to  function  properly.  If  the  cardiovascular  system  is  exposed  to   excessive  ethanol  later  in  life,  then  a  variety  of  problems  can  manifest,  most   prominently  are  cardiomyopathy,  hypertension,  stroke  and  cardiac  arrhythmias.     Cardiac  arrhythmias  have  been  observed  after  both  acute  intake  of  large  amounts  of   ethanol  and  after  chronic  alcohol  consumption.  For  example,  ethanol  intake  over  a   long  weekend  may  result  in  electrophysiological  anomalies  referred  to  as  "holiday   heart  syndrome",  whereas  sudden  cardiac  death  has  been  associated  with   alcoholism.  A  number  of  hypotheses  have  been  advanced  to  explain  the   disturbances  in  cardiac  rhythms.  These  include  scarring  of  the  heart  muscle,   alterations  in  the  chemicals,  which  influence  heart  function  such  as  electrolytes  and   catecholamines,  and  alterations  in  the  amount  of  oxygen  coming  to  the  heart.     There  appear  to  be  several  mechanisms  by  which  ethanol  can  lead  to   cardiomyopathy.  These  include  the  following:     1.  an  alteration  in  the  flow  of  calcium  ions  in  the  cardiac  muscle,  which  in  turn   reduces  the  efficiency  by  which  calcium  activates  muscle  contraction;   2.  modification  of  the  action  of  contractile  proteins,  actin  and  myosin;   3.  reduction  in  the  synthesis  of  proteins  needed  for  contraction  and  energy;   4.  an  influence  of  deleterious  ethanol  metabolites  (acetaldehyde)  and  free  radicals;   and   5.  activation  of  genes  which  may  promote  cell  death.     Yin  Ling,  does  alcoholism  cause  Cancer?     Consumption  of  alcoholic  beverages  is  causally  related  to  cancers  of  the  mouth,   pharynx,  larynx  and  esophagus  and  that  studies  indicate  that  the  risk  is  most   pronounced  among  smokers  and  at  the  highest  levels  of  consumption.    

There  is  evidence  that  suggests  a  link  between  alcoholic  beverage  consumption  and   cancer  of  the  liver  and  breast.       There  are  some  circumstances  under  which  diabetics  should  not  drink  alcohol  in  any   amount.  The  key  for  those  with  diabetes  is  to  understand  what  conditions  can  be   worsen  if  they  consume  alcohol.     According  to  the  American  Diabetes  Association,  drinking  alcohol  is  a  poor  choice  if   diabetics  have  the  following  conditions:     Nerve  damage  in  the  arms  or  legs.   Diabetic  eye  disease.   High  blood  pressure.   High  levels  of  triglycerides.   Alcohol  can  damage  nerve  cells;  even  light  drinking  can  cause  nerve  damage.  For   diabetics  with  nerve  damage  drinking  can  increase  the  pain,  numbness,  tingling  or   burning  sensation  associated  with  diabetic  nerve  damage.   For  diabetics  with  eye  disease  symptoms,  heavy  drinking  can  make  the  condition   worse  and  heavy  drinking  is  defined  as  three  or  more  drinks  during  one  day.   Diabetics  who  also  have  high  blood  pressure  should  also  not  drink  alcohol.     Pls  remember  that  Alcohol  increases  the  amount  of  triglycerides  in  the  blood.  Even   very  light  drinking,  defined  as  two  drinks  a  week,  can  increase  triglyceride  levels.   Diabetics  who  have  high  triglycerides  should  not  drink  alcohol  at  all.     Yin  Ling,  what  are  the  Sexual  effects  of  alcohol?     Soon  after  consuming  alcohol,  is  found  the  following  common  effects:   Alcohol  has  a  “disinhibiting”  effect,  which  can  make  people  “loosen  up”  and  feel   more  comfortable  initiating  or  engaging  in  sex.   Alcohol  may  make  you  feel  more  socially  confident  and  in  small  quantities  may   facilitate  more  socializing  and  sexual  communication.   In  small  amounts  alcohol  has  been  reported  to  have  a  positive  impact  on  sexual   desire  and  arousal.   At  the  same  time,  research  shows  that  even  after  a  few  drinks  sexual  response  is   reduced.   In  large  amounts  alcohol  makes  sex  difficult  to  impossible.  While  in  moderate   amounts  alcohol  can  have  an  impact  on  engaging  in  risky  sexual  behavior,  although   this  impact  is  not  fully  understood.  

As  drinking  increases  both  men  and  women  will  experience  a  reduction  in  sexual   arousal,  men  may  have  difficulty  getting  erections,  and  both  men  and  women  may   have  difficulty  experiencing  orgasm.     yin  ling,  what  are  the  Long  term  sexual  effects  of  alcohol?     Chronic  alcohol  abuse,  or  alcoholism,  inevitably  has  a  devastating  effect  on   sexuality,  including:   Erectile  disorders  and  dysfunction  in  men   Loss  of  sexual  desire,  significant  decrease  in  sexual  arousal  for  men  and  women   Difficulty  experiencing  orgasm  for  men  and  women     Yin  Ling,  what  causes  Flushing  in  some  people  after  drinking  alcohol?     Studies  of  autopsy  liver  specimens  from  individuals  of  different  racial  groups   revealed  a  polymorphism  in  alcohol  dehydrogenase  (ADH)  and  aldehyde   dehydrogenase  (ALDH).  About  85%  of  the  Japanese  livers  had  an  atypical  ADH  and   52%  of  the  livers  an  unusual  ALDH.       Data  on  the  distribution  of  phenotypes  in  random  European  and  Japanese   population  as  well  as  family  studies  suggest  a  direct  relationship  between  the  lack  of   low  Km  isozyme  of  ALDH  and  alcohol-­‐induced  biological  sensitivity.  Alcohol   sensitivity  is  quite  common  in  individuals  of  Mongoloid  origin  and  might  be  due  to   delayed  oxidation  of  acetaldehyde  by  an  unusual  type  of  ALDH.     Many  people  of  East  Asian  descent  have  a  mutation  in  their  alcohol  dehydrogenase   gene  that  makes  this  enzyme  unusually  effective  at  converting  ethanol  to   acetaldehyde,  and  about  half  of  such  people  also  have  a  form  of  acetaldehyde   dehydrogenase  which  is  less  effective  at  converting  acetaldehyde  to  acetic  acid.   This  combination  causes  them  to  suffer  from  the  alcohol  flush  reaction,  in  which   acetaldehyde  accumulates  after  drinking,  leading  to  severe  and  immediate  hangover   symptoms.  

 

 

But  it  is  Not  just  alcohol  which  causes  flushing!  Pls  think  of  other  causes  as  well!  

   

40)  ON  BENCE  JONES  PROTEIN   Dear  YL,    

 

  not  many  medical  students  know  about  this  test  now.  When  I  was  a  student,  Prof   Florence  Wang  would  make  us  take  urine  and  test  it  at  the  lab  ourselves.  Hence   these  are  sheared  into  my  memory.     Urine  is  the  best  specimen  in  which  to  look  for  Bence  Jones  proteins  which  if  present   suggests  Multiple  Myeloma.  Proteins  are  usually  too  large  to  move  through  a   healthy  kidney,  from  the  blood  into  the  urine.  Bence  Jones  proteins  are  an   exception.  They  are  small  enough  to  move  quickly  and  easily  through  the  kidney   into  the  urine.     A  routine  dipstick  urinalysis  will  not  detect  Bence  Jones  proteins.  There  are  several   methods  used  by  laboratories  to  detect  and  measure  these  proteins.     The  classic  Bence  Jones  reaction  involves  heating  urine  to  60°C  in  a  test  tube  placed   in  a  waterbath.  At  this  temperature,  the  Bence  Jones  proteins  will  clump.  The   clumping  disappears  when  the  urine  is  further  heated  to  boiling  and  reappears   when  the  urine  is  cooled.     This  simple  test  will  reveal  whether  or  not  Bence  Jones  proteins  are  present,  but  not   how  much  is  present.        

41)  ON  MYOCARDIAL  O2  DEMAND   Dear  YL,       What  is  Myocardial  O2  demand?       Myocardial  O2  demand  is  determined  mainly  by  heart  rate,  systolic  wall  tension,  and   contractility,  hence  narrowing  of  a  coronary  artery  typically  results  in  angina  that   occurs  during  exertion  and  is  relieved  by  rest.  Simple  but  That's  for  the  stable   plaques  of  course.     Q:  How  did  William  Heberden  describe  Classic  angina?     Pls  note  a  classic-­‐  Angina  immobilises  the  patient  from  whatever  he  is  doing  -­‐   he/she  STOPS!     In  addition  to  exertion,  cardiac  workload  can  be  increased  by  disorders  such  as   intercurrent  illnesses,  fever,  hypertension,  aortic  stenosis,  aortic  regurgitation,  or   hypertrophic  cardiomyopathy.     Q:  What  are  the  Classical  Presentation  symptoms  of  Aortic  stenosis?     LVH  from  whatever  cause  can  also  decrease  relative  myocardial  perfusion  because   myocardial  mass  is  increased  (causing  decreased  diastolic  flow).     A  decreased  O2  supply,  as  in  severe  anemia  or  hypoxia,  can  precipitate  or  aggravate   angina.     In  stable  angina,  the  relationship  between  workload  or  demand  and  ischemia  is   usually  relatively  predictable.  The  great  John  Hunter  predicted  that  his  life  is  in  the   hands  of  any  rascals  that  infuriated  him,  I  assumed  he  was  refering  to  his  med   students  but  nope  he  died  after  a  hospital  board  meeting  from  a  massive  AMI.  Told   you  faculty  meetings  are  dangerous  affairs!       As  the  myocardium  becomes  ischemic,  ventricular  function  deteriorates.  Left   ventricular  (LV)  diastolic  pressure  usually  increases  during  angina,  sometimes   inducing  pulmonary  congestion  and  dyspnea.  Remember  'angina  equivalents'  !     The  exact  mechanism  by  which  ischemia  produces  discomfort  is  unclear  but  may   involve  nerve  stimulation  by  hypoxic  metabolites.    

Q:  What  are  the  limitations  of  the  ECG?     The  ECG  reveals  the  heart  rate  and  rhythm  only  during  the  time  that  the  ECG  is   taken.  A  spot  picture  only       The  ECG  can  often  be  normal  or  nearly  normal  in  patients  with  undiagnosed   coronary  artery  disease  (false  negative  results.)   On  the  other  hand,  many  "abnormalities"  that  appear  on  the  ECG  may  turn  out  to   have  no  medical  significance  (false  positive  results).     Many  people  with  ischaemic  heart  disease  have  a  normal  ECG  at  rest.  During   exercise  the  heart  beats  faster  and  needs  more  oxygen.  If  one  or  more  of  the   coronary  arteries  are  narrowed,  part  or  parts  of  the  heart  muscle  do  not  get  enough   oxygen.  This  can  cause  the  ECG  tracing  to  become  abnormal.     The  degree  of  abnormality  on  the  exercise  ECG  tracing  can  give  a  good  idea  of  the   severity  of  the  disease.  Therefore,  an  exercise  ECG  test  is  often  done  to  help  to   decide  if  further  investigations  is  needed.  But  I  have  colleagues  who  go  straight  to  a   CT  angio  but  that's  another  story.     Because  angina  resolves  quickly  with  rest,  ECG  rarely  can  be  done  during  an  attack   except  during  stress  testing.  If  done  during  angina,  ECG  is  likely  to  show  reversible   ischemic  changes:  T  wave  inversion,  ST-­‐segment  depression  (typically),  ST-­‐segment   elevation  (ST-­‐segment  elevation  rather  than  depression  occurs  during  attack  in   variant  angina),  decreased  R-­‐wave  height,  intraventricular  or  bundle  branch   conduction  disturbances,  and  arrhythmia  (usually  ventricular  extrasystoles).       If  the  ECG  is  NORMAL  despite  pain,  we  can  only  be  confident  that  the  disease  is   lightly  NOT  severe  and  outlook  good,  but  we  cannot  exclude  it  if  the  history  is   TYPICAL.   The  resting  ECG  is  often  normal  in  stable  angina  pectoris  in  the  absence  of  a   previous  MI  or  a  cause  for  LVH.  Abnormal  ECG  changes  are  more  common  with   unstable  angina  pectoris.     The  resting  ECG  (and  usually  LV  function)  at  rest  is  normal  in  about  30%  of  patients   with  a  typical  history  of  angina  pectoris,  even  those  with  extensive  3-­‐vessel  disease.   In  the  remaining  70%,  the  ECG  shows  evidence  of  previous  infarction,  hypertrophy,   or  nonspecific  ST-­‐segment  and  T-­‐wave  abnormalities.   In  men  with  chest  discomfort  suggesting  angina,  stress  ECG  testing  has  a  specificity  

of  70%;  sensitivity  is  90%.  Sensitivity  is  similar  in  women,  but  specificity  is  lower,   particularly  in  women  <  55  (<  70%).  However,  women  are  more  likely  than  men  to   have  an  abnormal  resting  ECG  when  CAD  is  present  (32%  vs  23%).  Although   sensitivity  is  reasonably  high,  exercise  ECG  can  miss  severe  CAD  (even  left  main  or  3-­‐ vessel  disease).  I  had  an  eminent  professor  who  had  a  'normal'  stress  test  a  week   before  his  fatal  infarct.     In  patients  with  atypical  symptoms,  a  negative  stress  ECG  usually  rules  out  angina   pectoris  and  CAD;  but  a  positive  result  may  or  may  not  represent  coronary  ischemia   and  indicates  need  for  further  testing.     The  HISTORY  is  the  MOST  important  diagnostic  feature,  the  specificity  of  ST-­‐T  and  T   wave  abnormalities  is  provided  more  by  the  clinical  circumstances  in  which  the  ECG   changes  are  found  than  by  the  particular  changes  themselves.     In  patients  who  presents  with  a  history  suggestive  of  AMI  within  the  last  2  -­‐  3  hours,   a  Normal/Nondiagnostic  initial  ECG  predicts  low  risk.  This  is  the  reassurance  of  the   "Normal  finding"  but  it  cannot  EXCLUDE  the  diagnosis,  hence  we  need  follow-­‐up   ECGs,  and  blood  tests.     Please  realise  that  3-­‐10%  of  MI  patients  have  initial  normal  ECG!   Of  course,  25%  of  patients  with  missed  MI  had  misread  ECGs!!     It  is  important  to  compare  with  prior  ECGs  if  available  for  this  Increases  Specificity!   Have  a  high  level  of  suspicion  when  facing  a  typical  history  and  seeing  ECG  Markers   of  underlying  CAD  like   Eg   Left  Ventricular  Hypertrophy  with  or  without  'Strain  Pattern',   ST  segment  changes;  how  deep  is  the  ST  depression  or  elevation,   T  Wave  changes,   Q  Waves  in  2  contiguous  leads  to  suggest  previous  events,   Loss  of  Progression  of  R  waves  to  suggest  previous  events,   Left  Bundle  Branch  Block  or  other  conduction  changes     On  the  other  hand,  some  people  have  "abnormal"  ECGs  at  baseline  but  this  may  be   normal  for  them.  It  is  important  that  an  electrocardiogram  be  compared  to  previous   tracings.  The  History  cannot  be  over-­‐emphasized  for  its  importance  in  diagnosis   despite  all  our  modern  technologies.   I  hope  you  learn  this  well.  

42)  ON  REFLEXES!   Dear  Yin  Ling,     Today  I  demonstrated  Hoffman's  and  Chaddock's  sign  in  a  patient  to  my  students  at   my  clinic.  The  patient's  plantar  response  was  equivocal  but  Chaddock's  sign  was   crystal  clear.  To  my  horror  the  2  kiddies  did  NOT  know  anything  about  the  2  signs.     What  are  they??     Hoffmann's  sign,  named  after  the  German  neurologist,  Johann  Hoffmann  (born   1857,  Rheinhesse;  died  1919,  Heidelberg),  is  a  finding  elicited  by  a  reflex  test  which   verifies  the  presence  or  absence  of  problems  in  the  corticospinal  tract.  It  is  also   known  as  the  finger  flexor  reflex.   The  test  involves  tapping  the  nail  or  flicking  the  terminal  phalanx  of  the  third  or   fourth  finger.  A  positive  response  is  seen  with  flexion  of  the  terminal  phalanx  of  the   thumb  and  index  finger.  

 

  Relation  to  Babinski  sign     Hoffmann's  sign  is  often  considered  the  upper  limb  equivalent  of  the  Babinski's  sign   because  it,  like  the  Babinski  sign,  indicates  upper  motor  neuron  dysfunction.  BUT  Its   mechanism  differs  considerably  from  the  Babinski  which  is  also  known  as  the  plantar   reflex;  Hoffmann's  sign  involves  a  monosynaptic  reflex  pathway  in  Rexed  lamina  IX   of  the  spinal  cord,  normally  fully  inhibited  by  descending  input.  The  pathways   involved  in  the  plantar  reflex  are  more  complicated,  and  different  sorts  of  lesions   may  interrupt  them.  This  fact  has  led  some  to  reject  any  analogies  between  the   finger  flexor  reflex  and  the  plantar  response.     Superficial  reflexes  are  motor  responses  to  scraping  the  skin.   They  are  graded  simply  as  present  or  absent  and  markedly  asymmetrical  responses   would  be  considered  abnormal.  

These  reflexes  are  VERY  different  from  the  muscle  stretch  reflexes  in  that  the   sensory  signal  has  to  not  only  reach  the  spinal  cord,  but  also  must  ascend  the  cord   to  reach  the  brain.  The  motor  limb  than  has  to  descend  the  spinal  cord  to  reach  the   motor  neurons.  This  is  a  polysynaptic  reflex.     This  can  be  abolished  by  lower  motor  neuron  damage  or  destruction  of  the  sensory   pathways  from  the  skin  that  is  stimulated.  However,  the  utility  of  superficial  reflexes   is  that  they  are  decreased  or  abolished  by  conditions  that  interrupt  the  pathways   between  the  brain  and  spinal  cord  (such  as  with  spinal  cord  damage).     Classic  examples  of  superficial  reflexes  include  the  abdominal  reflex,  the  cremaster   reflex  and  the  normal  plantar  response.     The  abdominal  reflex  includes  contraction  of  abdominal  muscles  that  is  stimulated   by  scraping  the  skin  superficially  and  rapidly  along  a  dermatome  towards  the   umbilicus.  This  contraction  can  be  seen  as  a  brisk  contraction  of  the  abdominal   muscles  with  the  umbilicus  moving  towards  the  stimuli.     The  cremaster  reflex  is  produced  by  scratching  the  skin  of  the  medial  thigh,  which   should  produce  a  brisk  and  brief  elevation  of  the  testis  on  that  side.     The  normal  plantar  response  occurs  when  scratching  the  sole  of  the  foot  from  the   heel  along  the  lateral  aspect  of  the  sole  and  then  across  the  ball  of  the  foot  to  the   base  of  the  great  toe.  This  normally  results  in  flexion  of  the  great  toe  (a  "down-­‐going   toe")  and,  indeed,  all  of  the  toes.     The  "anal  wink"  is  a  contraction  of  external  anal  sphincter  when  the  skin  near  the   anal  opening  is  scratched.  This  is  often  abolished  in  spinal  cord  damage  (along  with   other  superficial  reflexes  ).     "Pathological  reflexes"     The  best  known  (and  most  important)  of  the  so-­‐called  "pathological  reflexes"  is  the   Babinski  response  (upgoing  toe;  extensor  response).  The  full  expression  of  this  reflex   included  extension  of  the  great  toe  and  fanning  of  the  other  toes.  This  is  actually  a   superficial  reflex  that  is  elicited  in  the  same  manner  as  the  plantar  response  (i.e.,   scratching  along  the  lateral  aspect  of  the  sole  of  the  foot  and  then  across  the  ball  of   the  foot  toward  the  great  toe).  This  is  a  primitive  withdrawal  type  response  that  is  

normal  for  the  first  few  months  of  life  and  is  suppressed  by  supraspinal  activity   sometime  before  6  months  of  age.  

    Damage  to  the  descending  tracts  from  the  brain  (either  above  the  foramen  magnum   or  in  the  spinal  cord)  promotes  a  return  of  this  primitive  protective  reflex,  while  at   the  same  time  abolishing  the  normal  plantar  response.  The  appearance  of  this  reflex   suggests  the  presence  of  an  upper  motor  neuron  lesion.  Chaddock's,  Oppenheim,   Gordon's  are  all  tested  for  when  the  extensor  response  is  equivocal.     GORDON'S  SIGN  :   Gordon's  sign  is  a  clinical  sign  in  which  squeezing  the  calf  muscle  elicits  an  extensor   plantar  reflex.  It  is  found  in  patients  with  pyramidal  tract  lesions,  and  is  one  of  a   number  of  Babinski-­‐  like  responses.     CHADDOCK'S  SIGN:   Chaddock  reflex  is  a  diagnostic  reflex  similar  to  the  Babinski  reflex.  It  is  designed  to   identify  lesions  of  the  pyramidal  tract,  via  stimulation  of  the  skin  over  the  lateral   malleolus  leading  to  extension  of  the  big  toe.    

It  was  identified  by  Charles  Gilbert  Chaddock          

 

Oppenheim's  sign  is  dorsiflexion  of  the  big  toe  elicited  by  irritation  downward  of  the   medial  side  of  the  tibia.  It  is  named  for  Hermann  Oppenheim.     Other  "BABINSKI-­‐  LIKE  RESPONSES"  for  the  distinction  student     Abnormal  reflex  seen  as  extension  of  the  big  toe   Bing's  sign  –  multiple  pinpricks  on  the  dorsum  of  the  foot   Cornell's  sign  –  scratching  the  dorsum  of  the  foot   Gonda's  sign  –  flexing  and  suddenly  releasing  the  4th  toe   Moniz  sign  –  forceful  passive  plantar  flexion  of  the  ankle   Schaefer's  sign  –  squeezing  the  Achilles  tendon   Stransky's  sign  –  vigorously  abducting  and  suddenly  releasing  the  little  toe   Strümpell's  sign  –  patient  attempts  to  flex  the  knee  against  resistance   Throckmorton's  reflex  –  percussion  over  the  metatarsopahalangeal  joint  of  the  big   toe     Abnormal  reflex  seen  as  flexion  of  toes   Bekhterev-­‐Mendel  reflex  –  flexion  of  the  2nd  to  5th  toes  on  percussion  of  the   dorsum  of  the  foot   Rossolimo's  sign  –  exaggerated  flexion  of  the  toes  induced  by  rapid  percussion  on   the  tips  of  the  toes     43)  on  PULSES   Dear  Yin  Ling,       Today's  bedside  class  reveal  a  remarkable  lack  of  knowledge  about  the  physical  signs   of  valvular  diseases.  It  is  clear  to  me  that  the  students  know  VERY  little  about  the   examination  of  the  pulse.       Pulse  characteristics  are  often  assessed  at  the  radial  and  carotid  arteries.  However,   all  of  the  peripheral  pulses  should  be  examined.  Palpation  of  both  radial  pulses   simultaneously  may  pick  up  an  Aortic  dissection,  and  a  radial  and  femoral  pulse   together  will  help  establish  the  presence  of  coarctation  of  the  aorta.     The  initial  assessment  of  pulse  rate,  volume  and  character  is  usually  obtained  from   the  radial  pulse.  The  pulse  is  lovingly  felt  with  the  your  index  and  middle  fingers  on   the  palmar  side  of  the  wrist  with  your  thumb  on  the  dorsum  of  the  wrist.  Be  sure  to  

explain  to  the  patient  what  you  are  doing  before  attempting  to  palpate  the  femoral   pulse!     Radio-­‐femoral  delay  is  classically  attributed  to  coarctation  of  the  aorta,  usually  due   to  narrowing  of  the  aorta  just  beyond  the  origin  of  the  left  subclavian  branch.  It  is   more  often  seen  in  young  men.  Sometimes  a  noticeably  lower  pulse  volume  in  the   femoral  artery  compared  to  radial  artery  is  all  that  is  appreciated  rather  than  the   classic  delay  in  the  femoral  pulse.  In  older  patients,  radial  femoral  delay  can   potentially  occur  due  to  atherosclerosis  and  stiffness  between  the  lower  limbs  and   upper  limbs  arteries.  Typically  stiffer  arteries  lead  to  an  increase  in  pulse  wave   velocity  with  more  rapid  propagation  of  the  pulse  wave.  These  patients  also  tend  to   have  hypertension.  Coarctation  is  sometimes  diagnosed  in  older  adults  and  should   not  be  dismissed  because  of  old  age.     Rate   Ideally,  Count  the  number  of  beats  per  minute.  It  is  often  convenient  to  count  the   number  of  beats  over  15  seconds  and  then  multiply  by  four.  If  the  pulse  is  slow  or   irregular  however,  counting  over  a  full  60  seconds  will  be  more  accurate.  A  normal   resting  heart  rate  ranges  between  60  and  100  beats  per  minute.       It  is  a  normal  for  the  pulse  rate  to  vary  slightly  with  respiration,  particularly  in  the   young,  called  sinus  arrhythmia.  This  arrhythmia  is  related  to  differential  filling  of  the   left  and  right  side  of  the  heart  and  vagal  tone  with  inspiration  and  expiration.   Typically  the  heart  rate  increases  slightly  during  inspiration,  and  decreases  with   expiration.  As  it  is  partly  mediated  by  vagal  tone,  this  effect,  tends  to  decline  with   age.     Rhythm   The  pulse  is  regular  with  sinus  rhythm  (apart  from  the  caveat  of  sinus  arrhythmia   described  above).  A  very  rapid  regular  rhythm  may  indicate  sinus,  supraventricular   or  ventricular  tachycardia.  An  irregular  pulse  can  be  regularly  irregular  (a  recurring   pattern  such  as  bigeminy  or  type  II  heart  block)  or  irregularly  irregular  (no  clear   pattern,  such  as  atrial  fibrillation).     Volume   The  volume  of  the  pulse  is  best  assessed  by  palpating  one  of  the  larger  arteries  such   as  the  carotid,  brachial  or  femoral  pulses.  It  is  a  subtle  sign  that  requires  experience   over  years  for  the  examiner  to  recognize  low  and  high  volume  pulses.  A  semi-­‐ quantitative  scale  is  used  to  describe  pulse  volume  (increased,  normal,  reduced,  

thready)     Character   This  refers  to  an  impression  of  the  pulse  waveform  derived  during  palpation.       Some  abnormalities  of  pulse  are  described  below.     Anacrotic  pulse   This  is  seen  in  aortic  stenosis,  and  refers  to  a  pulse  wave  that  is  slow  rising  and   generally  flat  volume  associated  with  a  low  cardiac  output  and  prolonged  left   ventricular  ejection  time.  It  suggests  more  severe  aortic  stenosis.     Collapsing  pulse   This  is  a  sign  of  aortic  regurgitation,  although  it  is  also  seen  in  patients  with  a   hyperdynamic  circulation  and  with  a  rigid  arterial  system.  A  stiff  arterial  system   leads  to  an  accentuated  systolic  peak  in  the  peripheral  pulses.  The  pulse  has  an  early   peak  and  then  quickly  falls  away,  giving  it  a  tapping  quality.  The  preferred  method  is   to  palpate  the  radial  pulse  with  the  palm  and  fingers  wrapped  around  the  flexor   aspect  of  the  wrist,  and  with  the  arm  elevated  upwards.  This  accentuates  the   tapping  quality  of  the  pulse.  The  collapsing  pulse  is  also  referred  to  as  Corrigans  or  a   water-­‐hammer  pulse,  after  a  19th  century  toy  that  was  a  vacuum  tube  containing   water  or  mercury  that  was  flipped  creating  a  tapping  or  hammer  sensation  at  the   fingertips.       When  a  collapsing  pulse  is  detected  look  for  the  following  signs;     Duroziez  sign:  Seen  in  severe  aortic  regurgitation.  Place  the  diaphragm  of  the   stethoscope  over  the  femoral  artery  and  press  downwards.  Initially  a  systolic   murmur  will  be  heard.  Gradually  increase  pressure  over  the  artery-­‐  a  diastolic   murmur  will  become  evident  also  related  to  the  flow  reversal  with  profound  aortic   regurgitation.  Now  tilt  the  proximal  edge  of  the  stethoscope  further  downwards  –  if   aortic  regurgitation  is  present  the  systolic  murmur  is  accentuated  and  the  diastolic   component  is  diminished.  Now  tilt  the  distal  edge  of  the  stethoscope  downwards,   the  diastolic  component  will  now  be  accentuated  and  the  systolic  reduced.  This  sign   has  a  positive  predictive  value  of  close  to  100%  for  aortic  regurgitation,  and  can   detect  this  lesion  in  some  patients  in  whom  it  is  not  possible  to  hear  the   characteristic  diastolic  murmur  on  auscultation  of  the  heart.     Traubes  sign:  A  “pistol  shot”  sound  heard  over  the  femoral  artery  with  the  aid  of  a  

stethoscope.  It  is  necessary  to  compress  the  femoral  artery  distal  to  the  stethoscope   head  to  produce  the  characteristic  double  tone  sound.     Hills  sign:  This  is  a  nonspecific  sign  of  aortic  regurgitation-­‐  it  is  also  seen  in  other   causes  of  a  hyperdynamic  circulation,  such  as  thyrotoxicosis,  beri-­‐beri,  or  pregnancy.   Check  the  blood  pressures  in  the  upper  and  lower  limbs.  If  the  pressure  in  the  lower   limbs  exceeds  that  in  the  upper  limbs  by  more  than  20  mmHg  then  the  sign  is   positive.     Quinkes  sign:  Pulsatile  blanching  of  the  nail  bed     De  Musset’s  sign:  Named  after  the  famous  French  poet  whose  head  nodded  in  time   with  his  arterial  pulsations  due  to  his  syphilis  related  aortic  regurgitation.         Pulsus  paradoxus   This  is  a  misnomer.  This  is  an  exaggerated  physiological  phenomenon,  rather  than  a   paradox  as  the  name  implies.       The  volume  of  the  pulse  rises  with  expiration  with  the  increase  in  stroke  volume.   and  falls  during  inspiration.  When  it  is  present,  it  suggests  either  restricted  left   ventricular  filling  during  inspiration  (associated  with  a  mild  increases  in  pericardial   pressure  and  increased  right  heart  filling  that  shifts  the  interventricular  septum   towards  the  left  ventricle  to  impair  left  sided  filling)  such  as  in  pericardial   tamponade,  or  exaggerated  changes  in  intrathoracic  pressure  as  in  severe  asthma..   Other  causes  of  pulsus  paradoxus  include  right  ventricular  infarction,  large   pulmonary  embolus,  and  tense  ascites  or  obesity.     Pulsus  alternans   This  abnormality  describes  a  pulse  that  alternates  between  a  larger  and  smaller   volume  on  a  beat  to  beat  basis.  This  is  a  regular  pulse  and  is  seen  in  severe  cardiac   failure.     Jerky  pulse   This  is  often  seen  in  hypertrophic  cardiomyopathy  as  the  hypertrophied  ventricle   rapidly  empties  and  then  quickly  drops  its  output  as  the  outflow  pathway  is   obstructed.-­‐    

44)  on  FUNCTIONAL  MURMURS   Dear  Yin  Ling,     I  tried  very  hard  today  to  teach  the  kiddies  the  approach  to  cardiac  examination.   Most  importantly  I  told  them  that  the  best  thing  they  can  do  to  improve  their   cardiac  examination  technique  is  to  throw  away  the  stethoscope.  The  majority  of   Cardiac  problems  can  be  diagnosed  from  peripheral  signs  without  the  stethoscope.   The  stethoscope  confirms  what  we  already  know.     Hence  I  get  infuriated  when  the  kids  rush  in  to  auscultate.  NO  NO  NO!  That's  the   final  curtain  call!   Innocent  systolic  ejection  murmurs  are  produced  by  turbulent  flow  through  the   proximal  arteries  at  the  time  of  ventricular  ejection.  The  intensity  of  the  murmur,  as   influenced  by  stroke  volume  or  velocity  of  ejection,  and  proximity  of  the  arteries  to   the  chest  wall  determine  whether  the  murmur  is  audible  with  the  stethoscope.       This  ESM  type  murmur  tends  to  peak  in  early  to  midsystole,  usually  ends  before  the   second  heart  sound,  and  is  best  heard  on  the  left  side  over  the  mitral  or  aortic  valve   or  at  the  thoracic  inlet.  The  murmur  may  be  the  result  of  turbulent  flow  into  the   pulmonary  artery  or  aorta,  or  both.     Functional  systolic  murmurs  are  produced  by  increased  velocity  of  blood  within  the   cardiovascular  system  and  by  extracardiac  factors.  Anemia,  fever,  hyperthyroidism,   and  tachycardia  of  any  cause  may  produce  functional  murmurs.       Decreased  blood  viscosity  and  increased  velocity  of  blood  flow  produce  turbulence.   The  functional  murmur  of  anemia  is  usually  of  low  intensity  and  high  frequency  and   occurs  during  early  systole  to  midsystole.  Anemic  murmurs  are  best  heard  over  the   mitral  valve  or  aortic  valve  area.     Functional  murmurs  may  be  audible  when  states  of  high  cardiac  output  exist.  The   increased  cardiac  output  is  produced  by  both  tachycardia  and  increased  stroke   volume.       Some  characteristics  of  Innocent/Functional  Murmurs:   1.  Systolic  in  nature   2.  Usually  short  in  duration   3.  Usually  soft   4.  Usually  heard  along  left  sternal  edge  

5.  Intensity  varies  with  phases  of  respiration  and  posture  -­‐  usually  louder  when   supine   6.  Intensity  louder  with  exercise,  anxiety,  fever     Structural  Lesions  which  may  be  missed:   There  are  some  structural  lesions  which  give  rise  to  murmurs  closely  resembling  an   innocent  murmur.  These  differential  diagnoses  must  be  borne  in  mind  and  efforts   made  to  exclude  them  clinically  or  with  the  help  of  investigations  such  as  an   electrocardiogram  (ECG)  or  chest  X-­‐ray  (CXR).     Structural  lesions  which  may  be  missed.     Atrial  Septal  Defect:   Ejection  systolic  murmur   Fixed  splitting  of  2nd  heart  sound   Mid-­‐diastolic  murmur  at  tricuspid  area   Right  bundle  branch  block     Pulmonary  Valve  Stenosis:   Ejection  systolic  murmur  ±   ejection  click,  at  2nd  intercostal  space   Murmur  best  heard  during  inspiration   Post-­‐stenotic  dilalation  of  pulmonary  artery     MILD  Aortic  Valve  Stenosis:   Ejection  systolic  murmur  at  aortic  area  with  ejection  click   LVH     Mitral  Valve  Prolapse:   Midsystolic  murmur  at  mitral  area  with  ejection  click     Hypertrophic  Cardiomyopathy:   Family  history   Systolic  murmur  at  LSE  radiating  to  aortic  area   Abnormal  deep  Q  waves  seen     LVH      

45)  on  VON  RECKLINGHAUSEN   Dear  Yin  Ling,     I  always  have  difficulty  remembering  the  chromosomes  involved     "Neurofibromatosis  Type  I"  =  "von  Recklinghausen  has  exactly  17  alphabets!"  =   Chromosome  17   "Neurofibromatosis  Type  II"  =  "Type  2  =  22"  =  Chromosome  22     46)  on  WILSON’S  DISEASE   Dear  Yin  Ling,     To  help  you  remember  an  uncommon  condition  commonly  seen  in  exams.....     Wilson's  disease  :  ABCD     A  -­‐  Asterixis   B  -­‐  Basal  ganglia  degeneration   C  -­‐  Copper  accumulation  with  reduced  Ceruloplasmin  level,  causing  Cornea  deposits   (Kayser-­‐Fleischer  rings),  Choreiform  movements,  psyChiatric  abnormalities,  liver   Cirrhosis  and  treatment  is  with  Chelation.   D  -­‐  Dementia       47)  on  OCULOMOTOR  NERVE   My  dear  yin  ling,     Cranial  nerves  III,  IV  and  VI  are  usually  tested  together.  You  instruct  the  patient  to   hold  his  head  still  and  follow  only  with  the  eyes  your  finger  or  penlight  that   circumscribes  a  large  "H"  in  front  of  the  patient.  Or  you  place  your  hand  on  his  head   to  immobilise  it  for  other  than  the  abnormal  medical  person,  any  normal  person  will   turn  his  head  when  asked  to  follow  the  finger!     Since  the  oculomotor  nerve  controls  most  of  the  eye  muscles,  damage  to  this  nerve   is  also  known  by  the  down  n'  out  signs,  because  of  the  position  of  the  affected  eye.  

  Pupillary  reflex   The  oculomotor  nerve  also  controls  the  constriction  of  the  pupils.  This  can  be  tested   in  two  main  ways.  By  moving  a  finger  rapidly  towards  a  person's  face  to  induce   accommodation,  their  pupils  should  constrict.     Shining  a  light  into  their  eyes  from  the  side  will  make  their  pupils  constrict.  Do  not   shine  from  directly  in  front  for  any  normal  human  will  look  at  the  light  hence  have   accommodation  reflex!  Both  pupils  should  constrict  at  the  same  time,  independent   of  what  eye  the  light  is  actually  shone  on.  I  tell  my  students  a  hundred  times  to   Remember  to  approach  from  the  side  as  the  patient  WILL  focus  on  the  penlight  if   you  approach  from  his  front  and  hence  initiate  accommodation  and  associated   pupillary  constriction,  yet  when  I  examine  them,  they  will  nonchalantly  shine  from   the  front.  Peptic  ulcer  disease!     Argyll-­‐Robertson  pupil  (Aka  "Prostitute's  pupil"  -­‐  A  prostitute  Accommodates,  but   does  not  react  )   Accommodation  reflex  present,  Pupillary  reflex  absent     The  oculomotor  nerve  arises  from  the  anterior  aspect  of  midbrain.  There  are  two   nuclei  for  the  oculomotor  nerve:     The  oculomotor  nucleus  originates  at  the  level  of  the  superior  colliculus.  The   muscles  it  controls  are  the  ciliary  muscle  (affecting  accommodation  ),  and  all   extraocular  muscles  except  for  the  superior  oblique  muscle  and  the  lateral  rectus   muscle.   The  Edinger-­‐Westphal  nucleus  supplies  parasympathetic  fibres  to  the  eye  via  the   ciliary  ganglion,  and  thus  controls  pupil  constriction.  When  these  fibres  are   damaged,  the  delicate  sympathetic-­‐  parasympathetic  balance  which  maintains  our   pupillary  size  is  upset  and  unopposed  sympathetic  drive  causes  a  dilated  pupil.     47)  on  STUMP  APPENDICITES   Dear  Yin  Ling,     A  male  patient  comes  with  fever,  loss  of  appetite  and  RIF  pain.  He  has  past  history  of   appendicectomy  3  years  ago.  On  examination  there  is  tenderness  and  mild  guarding   in  the  RIF.    

What  are  your  thoughts?     Do  you  know  appendicitis  can  re  occur  even  after  appendectomy  ?       Stump  appendicitis,  although  rare,  is  a  real  entity  that  is  often  not  considered  during   the  evaluation  of  patients  with  right  lower  quadrant  pain  and  a  surgical  history  of   appendectomy.  The  history  of  appendectomy  may  delay  the  diagnosis  and   management  of  this  entity  by  misleading  the  physician  into  thinking  that  this  patient   could  never  have  appendicitis  again.  However,  the  diagnosis  of  appendicitis  should   be  considered  in  any  patient  with  right  lower  quadrant  pain,  even  if  there  is  a   history  of  appendectomy.     Stump  appendicitis  is  the  re-­‐inflammation  of  any  residual  appendiceal  tissue  after  an   appendectomy.  Since  the  initial  reports  of  stump  appendicitis,  it  remains  a  rare   condition;  it  occurs  when  there  has  been  an  incomplete  appendectomy  .  Complete   removal  of  the  appendix  is  essential  in  preventing  the  occurrence  of  this  condition.   Many  reports  have  suggested  that  stump  appendicitis  results  from  a  stump  that  is   left  too  long.  It  has  been  suggested  that  with  the  widespread  use  of  laparoscopic   technique,  there  might  be  an  increase  in  the  incidence  of  stump  appendicitis,  but   stump  appendicitis  has  been  reported  to  occur  after  either  laparoscopic  or  open   appendectomy.  Therefore,  the  relationship  between  laparoscopic  appendectomy   and  stump  appendicitis  is  not  proven.       One  disadvantage  of  laparoscopic  appendectomy  is  the  inability  to  feel  structures   and  judge  pathology  by  palpation.  Difficulty  in  retracting  the  long  appendix  may  be   responsible  for  the  long  appendiceal  stump  that  may  occur  with  laparoscopic   appendectomy.  The  incidence  of  stump  appendicitis  is  also  probably   underestimated  and  under-­‐reported.       48)  on  Grave’s  disease   Dear  Yin  Ling,     Grave's  disease  is  defined  by  the  three  features  of  Eye  involvement,  Acropachy  and   occasionally  Pre  tibial  myxodema  on  top  of  the  Hyperthyroidism.  Sometimes  the  eye   involvement  precedes  the  hyperthyroidism.  They  present  as  double  vision,   chemosis,  protrusion,  etc.  To  help  you  remember,  pls  recall  

NO  SPECS  is  the  mnemonic  used  for  the  clinical  progression  of  Graves'   opthalmopathy.       N:  No  signs  or  symptoms   O:  Only  signs  i.e.  lid  lag  and  lid  retraction   S:  Soft  tissue  involvement  (conjunctivitis,  chemosis,  and  periorbital  edema)   P:  Proptosis   E:  Extraocular  muscles  involved,  commonly  inferior  rectus  resulting  in  diplopia  when   looking  up   C:  Corneal  involvement  (drying  and  ulceration  due  to  the  inability  to  close  the  eye   lids)   S:  Sight  loss.  

    49)  on  Renal  Failure   Dear  Yin  Ling,     are  you  aware  that  the  humble  Starfruit  is  a  killer!?     Star  fruit,  belonging  to  the  Oxalidaceae  family,  species  Averrhoa  carambola,  is  a   popular  fruit  among  Orientals.  There  have  been  reports  of  hiccup,  confusion,  and   occasional  fatal  outcomes  in  uraemic  patients  after  ingestion  of  star  fruit.    

  An  excitatory  neurotoxin  from  star  fruit  has  been  implicated  although  the  exact   nature  of  this  toxic  substance  has  not  been  identified.  Renal  failure  patients  can   have  symptoms  including  hiccup,  confusion,  vomiting,  impaired  consciousness,   muscle  twitching  and  hyperkalaemia  shortly  after  ingestion  of  star  fruit.     Symptoms  of  most  patients  can  be  resolved  with  dialysis  or  spontaneously.  The   close  temporal  relationship  of  ingestion  of  star  fruit  and  onset  of  symptoms  strongly   suggests  the  existence  of  a  causal  relationship  between  the  two.       It  is  recommended  that  uraemic  patients  should  totally  abstain  from  star  fruit  due  to   these  potentially  fatal  complications.     50)  on  Paralysis   Dear  Yin  Ling,   a  patient  presenting  well  and  the  after  a  while  suddenly  plops  down  in  severe   weakness  and  lethargy  is  dramatic  and  frightening.  A  condition  that  we  suspect  is   Hypokalaemia.   The  hypokalemic  paralysis  include  a  group  of  disorders  with  differing  etiologies  but  a   common  presentation.   Familial  hypokalemic  paralysis  (FHP)  is  a  genetic  channelopathy,  with  an  autosomal   dominant  pattern  of  inheritance.  Thankfully  not  common.   Thyrotoxic  hypokalemic  periodic  paralysis  (THPP)  is  an  acquired  disorder  that  can   present  in  a  very  similar  manner  to  FHP  when  clinical  features  of  hyperthyroidism   are  sub-­‐clinical,  as  they  commonly  are.  Treatment  of  hyperthyroidism  prevents   THPP,  though  the  degree  of  hyperthyroidism  does  not  predict  the  degree  of   paralysis.     Patients  often  have  no  other  symptoms  of  hyperthyroidism  during  attacks.   Thankfully  the  patients  I  had  seen  all  had  obvious  Grave's  disease  so  it  was  not  too   difficult  to  diagnose.   Thyrotoxic  hypokalemic  periodic  paralysis  is  likely  due  to  excessive  thyroid-­‐ hormone-­‐induced  adrenergic  stimulation  of  the  sodium-­‐potassium  (Na+-­‐K+)  pump,   which  drives  potassium  into  cells.   Potassium  levels  are  normal  between  attacks,  and  there  is  no  decrease  in  total  body   potassium.  Attacks  of  paralysis  are  classically  precipitated  by  an  insulin  surge  after  a   high  carbohydrate  meal,  or  increased  adrenergic  activity  with  physical  exertion.  

However,  other  physiologic  stressors  such  as  sepsis,  trauma,  hypothermia,  menses,   and  emotional  stress  are  known  triggers  of  THPP.     Episodes  are  acute  in  onset  and  often  occur  in  the  nighttime  or  morning  following  a   day  of  strenuous  exercise.  Patients  may  also  describe  a  prodrome  of  muscle  aches  or   cramps  in  the  days  preceding  an  acute  episode.     The  patient  may  not  have  symptoms  of  overt  hyperthyroidism,  so  thyroid  function   tests  should  be  checked  in  all  patients  with  hypokalemic  paralysis.  The  EKG  will   demonstrate  findings  typical  of  hypokalemia.   The  hypokalemia  of  THPP  affects  the  striated/skeletal  muscles,  not  the  nerves  or  the   smooth  muscle.  Proximal  muscles  and  those  of  the  lower  extremities  are  more   severely  affected,  usually,  but  not  always,  in  a  symmetrical  pattern;  patients  may   have  either  hemiplegia  or  paraplegia.  Muscles  of  respiration  are  typically  spared,  but   cases  of  respiratory  failure  have  been  reported.  Mental  status  and  sensation  are   unaffected.   In  patients  with  THPP,  hypokalemia  is  often  exacerbated  by  associated   hypophosphatemia  and  mild  hypomagnesemia.  Transport  of  phosphorus  across  cell   membranes  occurs  with  that  of  potassium.   Thyrotoxic  hypokalemic  periodic  paralysis  is  20  to  40  times  more  common  in   hyperthyroid  males  than  in  hyperthyroid  females,  and  occurs  in  up  to  15%  of   hyperthyroid  Asian  males.  All  the  patients  I  had  seen  were  Males.   Administering  potassium  during  an  attack  can  rapidly  abort  the  episode.  However,   this  should  be  done  cautiously  given  the  transient  nature  of  the  transcellular  shift,  as   there  is  a  risk  of  post-­‐treatment  hyperkalemia  in  up  to  40%  of  patients.  Cardiac   arrest  due  to  rebound  hyperkalemia  has  been  reported.  Furthermore,  spontaneous   recovery  of  flaccid  paralysis  suggests  that  potassium  can  shift  back  out  of  the  cell   without  supplementation.   Nonselective  beta-­‐blockers  such  as  propanolol  is  used  to  inhibit  adrenergic   stimulation  of  the  Na+-­‐K+  pump.  (Remember  that  Hyperkaleamia  is  a   contraindication  for  the  use  of  propanolol!)  With  adequate  suppression  of   adrenergic  activity,  as  indicated  by  reduced  heart  rate,  increases  in  serum  potassium   and  rapid  improvement  of  paralysis  can  be  seen.  This  may  eliminate  the  need  for   supplemental  potassium.  Patients  with  more  severe  or  rapidly  progressive  paralysis,   or  with  cardiac  conduction  abnormalities  consistent  with  hypokalemia,  should  be   treated  with  potassium.   Prevention  of  acute  episodes  depends  primarily  on  maintenance  of  a  euthyroid   state.  Nonselective  beta-­‐blockers  are  also  effective.  Potassium  supplements  can  be   prescribed  to  be  taken  in  case  patients  have  an  acute  recurrent  episode  despite   these  measures.  

However,  because  potassium  levels  are  normal  between  attacks,  there  is  no  role  for   routine  potassium  supplementation  or  potassium-­‐sparing  diuretics.   Management  of  THPP  should  include  supportive  care,  with  particular  concern  for   respiratory  status,  and  monitoring  of  serum  electrolytes.  Serial  measurement  of  the   FVC  can  give  early  warning  that  the  patient  may  need  respiratory  support.   Characteristics  which  would  favor  FHP  over  THPP  include  a  family  history  of   hypokalemic  paralysis,  Caucasian  ethnicity,  and  female  sex.   Differentiation  between  FHP  and  THPP  is  critical  because  treatment  differs.  Familial   hypokalemic  paralysis  requires  a  more  vigorous  potassium  repletion,  while  THPP   may  be  treated  more  conservatively,  sometimes  solely  with  observation  or   propranolol.    

  51)  on  Associations   Dear  Yin  Ling,     Brainstem  answers  now!     When  seeing  nausea  +  tiredness+  hyperpigmentation  =?     addisonian  crisis     Weight  loss  +  Amenorrhea  +  falling  hair=?     thyrotoxicosis     Syncope  +  angina+dyspnoea  =  ?     SAD  is  the  symptoms  of  what?     this  is  a  classic  triad!!!     aortic  stenosis     weight  loss  +  malaise  +  fever  +  pruritus=??     lymphoma  

  and  the  name  of  the  fever????     pel  ebstein  fever     Cant  see,  cant  pee,  cant  climb  a  tree=??     reiter's  disease     abd  pain  +  jaundice  +  fever=???     ascending  cholangitis     5  causes  of  Fever,  Chills  and  Rigours???     lobar  pneumonia,  abscess,  pyelonephritis,  malaria,  ascending  cholangitis   others  include  Septicaemia,  Influenza,  Dengue     Give  me  5  causes  of  ESR  >100       TB,  Multiple  myeloma,  PMR,  CTD,     ADvance  Malignancies  esp  with  Paraneoplastic  syndromes   Septicaemia     52)  on  Peripheral  Arterial  Disease   Dear  Yin  Ling,     Significant  proportions  of  patients  do  not  have  classical  features  of  intermittent   claudication  and  therefore  PAD  is  an  under-­‐diagnosed  condition.  My  students  love   to  ask  about  calf  pain  and  pain  before  how  many  "blocks",  this  as  you  know  is  utterly   unreliable!       Clinical  examination  is  important  to  decide  which  patients  should  undergo  further   assessment,  and  palpation  of  the  peripheral  pulses  is  important.  Any  palpable  pulse   abnormality  (absent  or  reduced  femoral,  popliteal,  dorsalis  pedis,  or  posterior  tibial   arteries)  increases  the  likelihood  of  PAD  and  the  absence  of  any  palpable  pulse   abnormality  decreases  the  likelihood  of  PAD.    

However,  assessing  patency  of  the  popliteal  artery  is  not  always  possible  by   palpation.  This  is  due  to  a  combination  of  deep  placement  of  the  artery  in  the   popliteal  fossa  and  the  presence  of  considerable  quantity  of  fat  both  behind  the   artery  and  in  the  superficial  tissues.       One  technique  tested  in  OSCEs  is  using  the  flexion  of  the  knees  to  facilitate   relaxation  of  the  gastrocnemius  making  it  more  accessible  to  palpation.  In  a  patient   with  patent  popliteal  artery,  the  to  and  fro  pulsatile  movement  of  the  foot  (in   conjunction  with  heart  beat)  will  be  observed  when  he  sits  in  a  high  chair  with  legs   crossed  such  that  the  popliteal  fossa  of  the  leg  being  examined  lies  over  the  knee  of   the  opposite  leg.  The  patient  must  sit  on  a  high  chair  so  that  the  popliteal  fossa  lies   against  the  knee  cap  of  the  opposite  leg.  The  top  leg  should  be  completely  relaxed   so  the  weight  of  the  leg  compresses  the  artery  between  the  knee  cap  of  the  lower   leg  and  the  proximal  part  of  the  tibia     This  is  called  the  "Cross  leg  test"  or  "Fuschig's  test"  

 

    53)  On  Hypothyroidism  and  vague  symptoms   Dear  yin  ling,   at  every  bedside  class,  I  beg  my  students  to  always  think  of  Hypothyroidism  across  a   wide  range  of  complaints  from  ACS  to  deafness  to  loss  of  memory  to  pruritus.     Pls  always  think  of  it  too  in  patients  with  muscle  weakness  or  ENLARGED  muscles!!       Hypothyroid  myopathy  typically  manifests  as  polymyositis-­‐like  myopathy  with   proximal  muscle  weakness  and  an  increased  creatine  kinase  level.  However,  it   sometimes  manifests  as  muscle  enlargement  (pseudohypertrophy);  in  adults,  this  

condition  is  called  Hoffman  syndrome.  In  children  with  hypothyroid  disease   (cretinism),  a  pattern  of  proximal  weakness  and  diffuse  muscle  enlargement  is  also   seen.  Pls  also  note  that  hypothyroidism  is  thought  to  predispose  individuals  to   rhabdomyolysis  too.     There  is  an  inverse  correlation  between  thyroid  function  and  CK  levels:  in   hypothyroid  patients,  CK  levels  were  elevated,  while  in  hyperthyroid  patients,  CK   levels  were  lower  than  normal.  After  treatment  to  restore  normal  thyroid  function,   CK  levels  returned  to  normal.     Three  out  of  four  patients  with  hyperthyroidism  experienced  muscle  cramps  during   treatment  to  rapidly  reduce  thyroid  function  to  normal  levels.     Serum  creatinine  kinase  is  decreased  in  thyrotoxicosis  but  increased  in   hypothyroidism.  Prof  Khalid  has  a  publication  on  the  subject  in  1998  when  he   published  about  these  subtle  changes  seen  in  subclinical  hyper  and  hypothyroidism   and  hence  questioned  whether  we  should  treat  low  TSH  or  high  TSH  when  T4  or  T3   are  in  the  normal  range.   The  Sign  of  Hertoghe  or  Queen  Anne's  sign  is  a  thinning  or  loss  of  the  outer  third  of   the  eyebrows,  and  is  a  sign  of  hypothyroidism.      

   

                 Professor  Khalid  Kadir    

   

     

53)  on  MEN     Dear  Yin  Ling,     Please  do  NOT  proceed  if  you  are  under  21.     I  always  had  difficulty  remembering  MEN  1  and  2.  Luckily  I  am  not  the  one  sitting  for   exams!  This  was  until  I  was  taught  this!!     There  are  2  kinds  of  MEN  in  this  world     MEN  Type  1,  are  straight  guys,  and  they  only  think  about  Pussy,  Pussy,  Pussy!   So  they  have  malignancies  of  the     Pancreatic   Parathyroid   Pituitary.     MEN  Type  2,  are  gay  guys,  and  all  they  think  about  is  Anus,  Penis,  and  Testicles!   So  they  have  malignancies  of  the     Adrenals   Parathyroid   Thyroid.   And  there  you  have  it,  both  types  of  Multiple  Endocrine  Neoplasia...  I  mean,  both   types  of  MEN!    

 

54)  on  Coarctation   Dear  Yin  Ling,     What  is  Dock's  sign?     Bilateral  rib  notching  seen  in  CXR  in  Coarctation  of  the  Aorta  is  known  as  Dock's  sign,   corresponding  to  the  collateral  circulation  of  the  internal  mammary  arteries  typically   at  ribs  3-­‐8.     Inferior  Rib  Notching  is  usually  due  to  enlargement  of  the  neurovascular  bundle.   Consider  the  following  main  causes:     Coarctation  of  the  Aorta   Fallot's  tetralogy  -­‐  unilateral  left  following  Blalock-­‐Taussig  shunt  (left  subclavian   artery  anastamosed  to  left  pulmonary  artery  -­‐  collateral  circulation  via  ribs  to  supply   arm)     Neurofibromatosis  (more  classically  wavy  'ribbon  ribs')     Longstanding  SVC  obstruction  (venous  collaterals)       Coarctation  of  the  Aorta  is  classified  into  2  types   Localised  (Adult)  Most  common  type.  Short  narrowing  close  to  ligamentum   arteriosum.  Cardiac  anomalies  uncommon.     Tubular  hypoplasia  (Infantile).  Long  segment  stenosis.  Cardiac  anomalies  common.  

     

55)  on  Pulmonary  Embolism   Dear  Yin  Ling,     undiagnosed  PE  has  a  hospital  mortality  rate  as  high  as  30%,  which  falls  to  about  8%   if  PE  is  diagnosed  and  treated  appropriately     The  diagnosis  of  PE  remains  one  of  the  most  difficult  problems  confronting   clinicians.  PE  is  considered  in  the  differential  diagnosis  of  many  clinical   presentations,  including  chest  pain,  hemoptysis,  and  dyspnea.  Yet  less  than  35%  of   patients  suspected  of  having  PE  actually  have  PE     In  patients  with  Pulmonary  embolism,  pleuritic  chest  pain  and  haemoptysis  indicates   that  Pulmonary  Infarction  had  occurred.     Only  about  1  in  10  patients  with  Pulmonary  embolism  develop  into  pulmonary   infarction!     Sudden  onset  of  dyspnoea,  vague  chest  pain,  light  headedness  are  the  most   common  symptoms  of  PE.  The  majority  of  patients  have  no  signs  other  than   tachypnoea  and  tachycardia,  while  extensive  embolism  will  result  in  cyanosis,   increased  JVP,  hypotension.     Pulmonary  infarction  will  result  in  haemoptysis,  Pleural  rub,  FEVER,  dullness  and   crepts  over  the  infarcted  area  and  sometimes  pleural  effusion.     Ple  remember  that  recurrent  small  PE  is  a  cause  of  PUO.     Hemodynamic  decompensation  occurs  not  only  because  of  physical  obstruction  of   blood  flow  but  also  because  of  the  release  of  humoral  factors,  such  as  serotonin   from  platelets,  thrombin  from  plasma,  and  histamine  from  tissue.     Acute  PE  increases  pulmonary  vascular  resistance,  partly  attributable  to  hypoxic   vasoconstriction.  In  patients  without  prior  cardiopulmonary  disease,  the  mean   pulmonary  artery  pressure  can  double  to  approximately  40  mm  Hg.     Pls  note  that  No  ABG  data  had  sufficient  negative  predictive  value.  A  normal  ABG   does  NOT  exclude  PE.  Hypoxaemia  seems  to  be  a  reliable  sign  of  pulmonary   embolism,  a  pO2  of  under  50  mm  Hg  was  always  associated  with  a  severe  embolism   with  amputation  of  over  40%  of  the  pulmonary  vascular  bed.  The  failure  of  

supplemental  oxygen  to  correct  arterial  hypoxemia  accompanying  acute  PE  often   reflects  the  existence  of  right  to  left  shunting  of  venous  blood  through  the  heart,  the   lungs,  or  both.   Respiratory  alkalosis  is  commonly  seen     There  is  Right-­‐to-­‐left  shunting:  no  ventilation  and  venous  blood  enters  systemic   circulation.  Increased  anatomic  dead  space:  breathed  gas  does  not  enter  gas   exchange  units  of  the  lung     A  neg  D  Dimer  serves  only  to  exclude  and  a  positive  result  cannot  confirm.     Wells'  Two-­‐level  PE  Score  helps  in  decision  making  

    Hampton’s  hump  long  arrow:      the  wedge-­‐shaped  opacity  at  the  peripheral  left  lung                     field   Palla’s  sign  short  arrow:    enlargement  of  the  Right  descending  pulmonary  artery    

  Westermark’s  sign:  the  area  of  hypoperfusion  distal  to  the  right  pulmonary   vasculature.  This  represents  a  probable  pulmonary  embolism.       56)  on  Red  Meat   Dear  Yin  Ling,     "The  gouty  arthritis  patient  was  advised  NOT  to  eat  red  meat"       'Why?'  I  ask?  'WHY???'     Why  some  meats  —  not  just  pork  or  chicken  —  are  lighter  or  darker  is  a  fairly   complicated  subject.  Several  factors  contribute  to  the  colour  of  meat.  Why  is  your   stirred  fried  horr  funn's  beef  dark  in  colour  ie  red  meat?  

Haemoglobin,  is  absorbed  in  muscle,  contributes  a  bit  of  red  colour.  Muscles  that   are  heavily  used  may  not  be  able  to  get  enough  oxygen  from  the  blood,  and  must   resort  to  oxygen  stored  in  myoglobin  molecules.     Both  haemoglobin  and  myoglobin  are  red  when  carrying  oxygen.  Depending  on  how   much  use  the  muscle  sees,  there  is  more  need  of  the  oxygen  stored  in  myoglobin,   and  will  be  darker  as  a  result.     Turkeys  for  example,  which  stand  around  a  lot  and  hardly  ever  fly,  have  dark  leg   meat  but  breasts  that  are  white.     Game  animals,  which  tend  to  use  all  their  muscles,  are  essentially  all  dark  meat,   while  domesticated  animals  generally  have  a  mix  of  both  light  and  dark.       In  terms  of  cooking,  dark  meat  generally  has  more  flavour,  but,  because  those   muscles  were  more  actively  exercised,  tends  to  be  tougher.  Lighter  meats  tend  to  be   more  tender  but  have  less  flavour.  Now  you  know  why  some  meats  are  tender  and   some  tough.     Diets  which  are  high  in  purines  and  high  in  protein  have  long  been  incriminated  of   causing  an  increased  risk  of  gout.  High  uric  acid  levels  associated  with  gout  derive   largely  from  foods  rich  in  protein  and  purine,  which  produce  uric  acid  as  a  waste   product       People  who  consumed  the  highest  amount  of  meat  were  40  percent  more  likely  to   have  gout  than  those  who  ate  the  least  amount  of  meat.   People  who  ate  the  most  seafood  were  50  percent  more  likely  to  have  gout.     Obesity  can  be  linked  to  high  uric  acid  levels  in  the  blood.  People  who  are   overweight  should  go  on  a  reasonable  weight-­‐loss  program.  Fasting  or  severe   dieting  can  actually  raise  uric  acid  levels  and  cause  gout  to  worsen.   Usually  people  can  eat  what  they  like  within  limits.       People  who  have  kidney  stones  due  to  uric  acid,  gouty  tophi,  chronic  tophaceous   gout  may  need  to  actually  eliminate  purine-­‐rich  foods  from  their  diet  because  those   foods  can  raise  their  uric  acid  level.   Consuming  coffee  and  tea  is  not  a  problem  but  alcohol  can  raise  uric  acid  levels  and   provoke  an  episode  of  gout.  Drinking  at  least  10-­‐12  eight-­‐ounce  glasses  of  non-­‐ alcoholic  fluids  every  day  is  recommended,  especially  for  people  with  kidney  stones.    

57)  On  Prednisolone   Dear  Yin  Ling,     Prednisolone  can  have  unique  side  effects  well  known  to  us  all.   Among  the  most  memorable  ones  are     Pancreatitis   Avascular  necrosis  of  the  head  of  the  femur   Posterior  sub  capsular  cataract   Extensive  acne   Intracranial  HPT   Papillodema   Psychosis   Glaucoma     I  remember  these  well  because  Prof  Florence  Wang  taught  me  this.  She  was  running   the  Lupus  clinic  in  UH  and  used  a  lot  of  prednisolone.       58)  On  FT3   Dear  Yin  Ling,     What  is  this  T3  that  we  see  in  our  thyroid  function  tests?     How  do  we  interprete  it?     When  is  it  useful?         TRI-­‐IODOTHYRONINE  (T3)  There  are  two  assays  available,  one  measures  total  T3  and   the  other  free  T3.  The  total  T3  comprises  of  both  protein  bound  and  free  T3.  The   free  component  is  the  active  form  and  comprises  a  mere  0.3%  of  total  circulating  T3.     T3  is  the  biologically  active  thyroid  hormone,  possessing  5  times  the  metabolic   power  of  T4.  In  man  some  80%  of  T3  is  produced  from  T4  by  conversion  in  liver  and   kidney.  Therefore  little  is  produced  in  the  thyroid  itself.       The  conversion  of  T4  to  T3  can  depend  on  a  number  of  situations  such  as  chronic   illness  or  surgical  stress  which  cause  a  fall  in  T4  to  T3  conversion  (called  low  T3  

syndrome).  Hence  FT4  may  be  normal  and  the  patient  is  hypothyroid!       Starvation  also  alters  T4  to  T3  conversion  with  a  fall  in  T3  as  the  body  tries  to  reduce   its  metabolism  to  conserve  energy.  This  is  survival  adaptation.   Measurement  of  fT3  in  patients  with  suspected  hyperthyroidism  is  rarely  indicated.   This  is  reserved  for  situations  where  hyperthyroidism  is  suspected  clinically  and  TSH   is  suppressed,  but  the  fT4  is  not  elevated.  fT3  if  elevated  tells  us  that  T3   thyrotoxicosis  is  present.     Measurement  of  fT3  is  not  indicated  in  hypothyroidism.   In  hyperthyroidism,  both  thyroxine  T4  and  T3  levels  (total  and  free)  are  usually   elevated.  Treatment  and  monitoring  can  be  done  with  FT4  but  if  FT4  is  normalised   with  treatment  and  patients  still  appear  hyperthyroid  then  FT3  should  be  measured.   Pls  note  that  the  suppressed  TSH  takes  time  to  recover  and  hence  is  not  helpful   initially.     FT3  levels  may  be  required  to  evaluate  clinically  euthyroid  patients  who  have  an   altered  distribution  of  binding  proteins  (eg,  pregnancy,  dysalbuminemia).   Btw  pls  do  not  diagnose  subclinical  thyroid  dysfunction  unless  you  are  sure  that  the   following  is  fulfilled.     The  following  five  criteria  define  endogenous  subclinical  thyroid  dysfunction:     a.  TSH  increased  above,  or  decreased  below  designated  limits     b.  Normal  free  T4  concentration  and  free  T3     c.  The  abnormality  is  not  due  to  medication     d.  There  is  no  concurrent  critical  illness  or  pituitary  dysfunction.   e.  A  sustained  abnormality  is  demonstrated  over  3-­‐6  months.   Therefore  in  summary     Measurement  of  serum  T3  is  indicated,  as  follows:     a.  In  suspected  hyperthyroidism  with  suppressed  TSH  and  normal  serum  T4,  to   identify  T3-­‐thyrotoxicosis  and  distinguish  this  entity  from  subclinical  thyrotoxicosis.   b.  During  antithyroid  drug  therapy  to  identify  persistent  T3  excess,  despite  normal   or  low  serum  T4  values.   c.  For  diagnosis  of  amiodarone-­‐induced  hyperthyroidism,  which  should  not  be  based  

on  T4  excess  alone  because  of  the  frequency  of  euthyroid  hyperthyroxinemia  during   amiodarone  treatment.   d.  To  assess  the  extent  of  T3  excess  in  individuals  treated  with  thyroid  extracts  of   animal  origin,  our  sinsehs  uae  monkey  thyroid  dried  and  grounded!  And  to  assess  a   potentially  damaging  hormone  excess  that  is  not  reflected  by  the  level  of  T4.   e.  To  identify  T3-­‐predominant  thyrotoxicosis,  an  entity  that  is  less  likely  to  achieve   remission.     f.  To  detect  early  recurrence  of  hyperthyroidism  after  cessation  of  antithyroid  drug   therapy.   h.  To  establish  the  extent  of  T3  excess  during  high-­‐dose  replacement  or  suppressive   therapy  with  T4,  or  after  an  accidental  or  intentional  T4  overdose.     Low  serum  T3  concentrations  have  little  specificity  or  sensitivity  for  the  diagnosis  of   hypothyroidism.  Many  patients  with  nonthyroidal  illness  have  low  values,  and  the   serum  T3  concentration  can  remain  in  the  reference  range  until  hypothyroidism  is   severe.  

     

59)  on  Calcifications  in  CXR   Dear  Yin  Ling,     This  CXR  shows  innumerable  small,  punctate  calcifications  throughout  both  lungs.   No  difficulty  for  you.  What  are  the  differential  diagnosis?      

    Calcification  in  a  pulmonary  nodule  (PN)  on  imaging  indicates  a  high  probability  that   the  lesion  is  benign.  But  not  all  calcified  PN  are  benign  and  the  differential   considerations  include  a  primary  central  lung  carcinoid,  metastasis  and  a  primary   bronchogenic  carcinoma.       Radiological  demonstration  of  calcification  in  lung  cancers  is  uncommon  but  when   encountered  may  lead  to  misdiagnosis.  Amorphous,  punctate,  and  reticular  patterns   of  calcification  have  been  described  in  lung  cancer.  Malignant  tumors  may  engulf  a   pre-­‐existing  granuloma.  

The  prevalence  of  calcified  lung  cancers  identified  on  conventional  chest   radiographs  is  said  to  be  1%.  Malignant  nodules  may  mimic  the  appearances  of   benign  calcified  granulomas;  typical  examples  are  metastases  from  osteogenic   sarcoma  or  chondrosarcoma.       Differential  diagnosis  of  diffusely  distributed  small  calcified  nodules  includes   infections,  lung  metastases,  chronic  pulmonary  hemorrhage,  pneumoconiosis,   deposition  diseases  and  idiopathic  disorders  such  as  pulmonary  alveolar   microlithiasis.     Post  Chicken  pox  pneumonia   Chicken  pox  pneumonia  may  cause  tiny  widespread  micronodular  calcification  with   nodules  1-­‐3  mm  in  diameter  as  a  late  sequela.  There  is  no  associated  calcification  of   mediastinal  lymph  nodes.     TB   Histoplasmosis   Dystrophic  calcification  follows  caseation,  necrosis  or  fibrosis.  Calcified  nodules   following  infections  are  well  defined  and  often  measure  2-­‐5  mm  in  diameter.  Such   nodules  often  follow  healed  disseminated  histoplasmosis  and  rarely  may  follow   healed  miliary  tuberculosis.  When  secondary  to  tuberculosis  or  histoplasmosis,   there  is  generally  associated  calcified  hilar  or  mediastinal  lymph  nodes.     Occupational  Lung  disease   Patients  with  silicosis  and  coal  miner's  pneumoconiosis  often  develop  small  (