D2_Pole2_hepato_gastro_2008-2009 (1)

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Tube digestif Foie - Voies biliaires pancréas Pôle 2

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Tube digestif foie - voies biliaires Pancréas Coordination : R JIAN - Mise à jour septembre 2008

Avant-propos Le présent thésaurus d’hépato-gastroentérologie de la Faculté de médecine René Descartes - Paris V rassemble la totalité des objectifs pédagogiques définis par le programme officiel du 2ème cycle des études médicales visant à privilégier l’acquisition de compétences cliniques et thérapeutiques permettant aux étudiants d’exercer des fonctions hospitalières du 3ème cycle et d’acquérir les compétences professionnelles de la filière dans laquelle ils s’engageront. Il s’inscrit dans des nouvelles modalités d’enseignement visant à favoriser le développement de l’auto-apprentissage et du raisonnement médical. Les données théoriques rassemblées ici ne peuvent donc être assimilées isolément mais dans le cadre de la totalité de l’enseignement délivré au cours du 2ème cycle médical, à savoir les stages hospitaliers et les enseignements dirigés. Il s’agit de la première édition de ce programme qui a été réalisée dans l’urgence relative et comportera d’inévitables imperfections qui seront corrigées au cours des rééditions successives. Il s’agit d’un travail collaboratif qui a engagé l’ensemble des enseignants de la faculté de médecine Paris V et de ses quatre sites hospitaliers principaux. Les connaissances théoriques et la compréhension des données médicales s’y rapportant ne peuvent se limiter à ces textes. L’étudiant est invité à parfaire ses connaissances au travers d’autres documents qu’il a pour mission de trouver de sa propre initiative. A côté du présent ouvrage, d’autres documents peuvent être consultés dans ce but : − les objectifs pédagogiques de l’hépato-gastroentérologie disponibles sur les sites Internet de la faculté (www.necker.fr) l’université et de la Société Nationale Française de Gastroentérologie (www.snfge.asso.fr) ; − le polycopié d’hépatologie (édition novembre 2004) disponible sur le site Internet de la Faculté (www.necker.fr) ; − le Traité « hépato-gastro-entérologie » ; Ellipses édition, 2001. Toute suggestion qui pourrait contribuer à l’amélioration de ce thésaurus sera la bienvenue. Bon apprentissage. Professeur R. JIAN

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Table des matières Reflux gastro-œsophagien et hernie hiatale.........................................................................................1 Dysphagie..................................................................................................................................................17 Tumeurs de l’œsophage...........................................................................................................................21 Ulcère gastrique et duodénal et gastrite...............................................................................................33 Vomissements...........................................................................................................................................43 Tumeurs de l’estomac . ............................................................................................................................49 Pancréatite chronique..............................................................................................................................55 Pancréatite aiguë......................................................................................................................................63 Tumeurs du pancréas...............................................................................................................................69 Diarrhée aiguë ..........................................................................................................................................73 Diarrhée chronique...................................................................................................................................81 Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique. . .................................................................................91 Tumeurs du côlon et du rectum .............................................................................................................97 Constipation..............................................................................................................................................111 Colopathie fonctionnelle..........................................................................................................................117 Hémorragie digestive...............................................................................................................................123 Pathologie hémorroïdaire........................................................................................................................131 Syndrome occlusif....................................................................................................................................135 Hernies Pariétales . ..................................................................................................................................143 Lithiase biliaire..........................................................................................................................................149 Appendicite ...............................................................................................................................................157 Péritonite aiguë.........................................................................................................................................159 Diverticulose colique et sigmoïdite........................................................................................................163 Hépatites virales aigues..........................................................................................................................169 Hépatites chroniques...............................................................................................................................181 Anomalies biologiques hepatiques chez un sujet asymtomatique...................................................191 Cirrhose, complications et évaluation de la fibrose..............................................................................201 Hémochromatose.....................................................................................................................................211 Ascite..........................................................................................................................................................215 Ictère..........................................................................................................................................................221 Alcoolisme et Foie.....................................................................................................................................227 Tumeurs du foie, primitives et secondaires..........................................................................................235 Chimiothérapie des cancers digestifs....................................................................................................249

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Reflux gastro-œsophagien et hernie hiatale Ulriikka Chaput et Stanislas Chaussade Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Cochin Objectifs (question N° 280 du programme officiel) • Diagnostiquer un reflux gastro-œsophagien et une hernie hiatale. • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient. QUESTIONS CLEFS 1. Quelle est la valeur diagnostic des symptômes du RGO 2. Quels sont les signes atypiques du RGO ? 3. Comment interpréter un compte rendu d’endoscopie digestive ? 4. Quels sont les autres causes d’oesophagite ulcérée ? 5. Quels sont les liens entre RGO et Helicobacter pylori (Hp) ? 6. Quel est le lien entre hernie hiatale et RGO ? 7. Quelle est l’histoire naturelle du RGO ? 8. Quelles sont les complications du RGO ? 9. Quelles sont les indications de l’endoscopie digestive, de la manométrie oesophagienne et de la pHmétrie ? 10. Comment évaluer la sévérité d’un RGO et quels sont les objectifs du traitement ? 11. Existe il un traitement non médicamenteux du RGO ? 12. Quand prescrire un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) ? 13. Existe il des différences entre les différents IPP ? 14. Que faire lorsque le patient est soulagé par les IPP ? 15. Quand peut-on arrêter un traitement par les IPP ? 16. Lors d’un traitement par les IPP, que faire si signes fonctionnels persistent ? 17. Quelle est la tolérance au long cours des IPP ? 18. Quelle est la place du traitement chirurgical du RGO ? 19. Y a t’il une place pour le traitement endoscopique du RGO?

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1 - Rappel anatomique L’œsophage est un conduit musculaire long de 25 à 30 cm et large de 2 à 3 cm. Il fait suite au pharynx et s’abouche à l’estomac par le cardia, situé à 40 cm des arcades dentaires. Ainsi l’œsophage traverse 3 régions : • La région du cou : œsophage cervical commençant à la 3ème vertèbre cervicale, • Le thorax : œsophage thoracique, • La partie haute de l’abdomen : œsophage abdominal ou sous-diaphragmatique.

Œsophage cervical (5 à 6 cm)

Pharynx

Œsophage thoracique (20 cm) Œsophage abdominal ( 2 cm)



L’œsophage débute et se termine par des épaississements musculaires, les sphincters : le sphincter supérieur de l’œsophage mesure 3 cm : ses fibres musculaires sont de type strié, le sphincter inférieur de l’œsophage (SIO) occupe les 4 derniers cm, ses fibres musculaires sont de type lisse. Deux facteurs anatomiques vont concourir à éviter les remontées du contenu gastrique (RGO), il s’agit de : • l’angle de His (angle de jonction entre la grande courbure et le cardia) 7 • les piliers musculaires du diaphragme qui forment une sorte de pince autour du SIO.

2 - Definition du rgo et de la hernie hiatale 2.1 Définition du RGO pathologique Le RGO désigne le passage, à travers le cardia, d’une partie du contenu gastrique dans l’œsophage. Un RGO physiologique existe chez tous les sujets, essentiellement après les repas. Par définition, il ne s’accompagne ni de symptôme, ni de lésion muqueuse oesophagienne. On appelle par convention RGO le reflux pathologique, caractérisé par des symptômes et/ou des lésions oesophagiennes désignées sous le terme d’œsophagite ulcérée. Le reflux du contenu gastrique (acide + pepsine) est alors dans la majorité des cas anormalement fréquent et/ou prolongé. Les symptômes peuvent évoluer sans lésion au niveau de la muqueuse oesophagienne; plus rarement, un RGO ayant provoqué une œsophagite ulcérée peut être asymptomatique.

2.2 Définition de la hernie hiatale La hernie hiatale est la protrusion, permanente ou intermittente, d’une partie de l’estomac dans le thorax à travers le hiatus œsophagien du diaphragme On distingue la hernie hiatale par glissement (plus de 85  % des cas) dans laquelle le cardia est intra-thoracique et la hernie hiatale par roulement dans laquelle la grosse tubérosité forme une poche intra-thoracique, para-oesophagienne alors que le cardia reste intra-

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abdominal (figure 1). Figure 1 Les deux types de hernie hiatale : a) par glissement; b) par roulement.

3 - Physiopathologie et epidemiologie 3.1

Physiopathologie (figure 2)

Figure 2 Physiopathologie du reflux gastro-oesophagien : Différents facteurs peuvent être impliqués à la fois dans la survenue et dans la durée des épisodes de reflux.



La physiopathologie du RGO est multifactorielle mais fait intervenir principalement une défaillance du SIO aboutissant à une baisse de pression transitoire ou permanente de ce sphincter. Les mécanismes du RGO sont indiqués sur la figure 3. Les épisodes de RGO s’observent surtout lors des relaxations transitoires du SIO qui sont des relaxations spontanées, survenant en dehors de toute déglutition. Les formes les plus sévères du RGO sont associées à une pression du SIO effondrée.

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Figure 3 : Mécanismes du RGO au niveau du SIO



La hernie hiatale n’est ni nécessaire ni suffisante, un RGO pouvant exister sans hernie hiatale et une hernie hiatale sans RGO. Mais, lorsqu’elle est volumineuse, la hernie hiatale est souvent un facteur aggravant d’un RGO par le biais d’une altération de la clairance acide de l’oesophage. Une stase gastrique ou une hyperpression abdominale (telle qu’on peut l’observer dans une surcharge pondérale importante ou lors d’efforts de toux) sont également des facteurs favorisant un RGO. La sécrétion gastrique acide est le plus souvent normale au cours du RGO.

3.2 Epidémiologie – facteurs favorisants Le RGO est une affection fréquente touchant environ 20% de la population française à raison d’un épisode de pyrosis par semaine. La prévalence du RGO ne varie pas en fonction du sexe ni de l’âge du patient. Le RGO est favorisé par l’obésité. Il est fréquent au cours de la grossesse. Contrairement à des idées reçues, les facteurs associés au mode de vie semblent jouer un rôle mineur dans le RGO. La prévalence de l’infection à Helicobacter pylori (Hp) semble d’autant plus faible que le RGO semble sévère car la gastrite provoquée par l’infection diminue les capacités sécrétoires d’acide et les patients infectés ont probablement un reflux acide moins sévère. Hp ne joue aucun rôle dans les anomalies motrices responsables du RGO.

4 - Signes cliniques On peut distinguer : • les signes typiques et atypiques du RGO • les signes digestifs et extra digestifs du RGO • les complications du RGO

4.1 Signes fonctionnels digestifs typiques Le pyrosis (brûlure rétrosternale ascendante) et les régurgitations acides (remontées du contenu gastrique acide jusqu’au niveau pharyngé survenant sans effort de vomissement et sans nausée) sont des symptômes quasi pathognomoniques de RGO. Leur spécificité est telle qu’ils permettent le diagnostic cli-

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nique de RGO. Leur caractère postural et/ou post-prandial est un élément supplémentaire très évocateur. Néanmoins, des brûlures épigastriques et/ou rétro sternales et des régurgitations acides sont présentes chez plus de la moitié des malades atteints de RGO. Une dysphagie parfois douloureuse est plus rare comme symptôme dominant (5% des cas environ) et impose la réalisation d’une endoscopie. Le pyrosis ou la brûlure épigastrique constituent le symptôme prédominant chez environ la moitié des malades, alors que les régurgitations acides constituent plus rarement le symptôme dominant. L’existence d’un pyrosis associé ou non à des régurgitations acides permet de porter le diagnostic de RGO avec une quasi-certitude. La fréquence des signes fonctionnels du RGO n’est pas différente en fonction de la présence ou non d’érosions oesophagiennes en endoscopie. En résumé, chez un malade de moins de 50 ans présentant une symptomatologie typique, sans symptôme d’alarme ni manifestation atypique, le diagnostic de RGO peut être porté sur des données purement cliniques sans recours aux explorations complémentaires. Au-delà de 50 ans, une endoscopie digestive haute préalable à la mise en route d’un traitement doit être pratiquée.

4.2 Signes fonctionnels atypiques Diverses manifestations atypiques digestives ou extra-digestives peuvent être engendrées par le RGO. Elles constituent parfois les symptômes prédominants, voire isolés du RGO . Les manifestations atypiques du RGO ne s’accompagnent généralement pas des symptômes typiques du RGO (moins de 50% des cas). Dans tous les cas, la démarche diagnostique doit être : 1. de ne pas méconnaître une pathologie organique (gastrique, cardiaque, pulmonaire ou ORL) 2. de reconnaître l’existence d’un RGO 3. de tenter d’établir une relation entre le reflux et les symptômes du patient Il est indispensable de reconnaître le RGO puisque son traitement est susceptible d’améliorer ou de faire disparaître les symptômes.

4.2.1 Les signes digestifs atypiques : Environ 20 % des malades qui présentent une oesophagite érosive à l’endoscopie ont des douleurs épigastriques. Des brûlures épigastriques sans trajet ascendant font partie des symptômes de RGO. Ces malades sont souvent considérés comme ayant des douleurs d’origine gastrique (dyspeptiques). Une dysphagie doit faire pratiquer une endoscopie.

4.2.2 Les signes atypiques extra digestifs Ils sont indiqués sur le tableau 1. Dans les manifestations atypiques, la pratique d’une endoscopie haute de première intention est conseillée. Elle permet, en cas de découverte d’une oesophagite, de retenir comme quasi certaine l’existence d’un RGO sans établir pour autant une relation de causalité entre RGO avec oesophagite et symptômes. L’absence d’œsophagite ne permet pas d’écarter le diagnostic de RGO puisque, à titre d’exemple, on peut noter que le pourcentage d’œsophagites est de 10 à 30 % en cas de manifestations ORL et de 40 % en cas d’asthme. La pH-métrie des 24 heures avec marqueurs d’événements a un intérêt diagnostique majeur chez les malades présentant des symptômes atypiques, en particulier en l’absence d’œsophagite. Cependant, une pH-métrie normale n’écarte pas le diagnostic de RGO. La stratégie diagnostique doit être discutée séparément selon que le malade se plaint de douleurs thoraciques ou de symptômes respiratoires ou ORL. Diagnostic des douleurs thoraciques Chez les malades présentant des douleurs thoraciques d’allure angineuse, il est indispensable de rechercher en première intention une pathologie cardiovasculaire et en particulier coronarienne, même si le malade présente des symptômes de RGO associé. Cette enquête cardiologique doit être rigoureuse, y compris chez un sujet jeune. Elle doit comporter une épreuve d’effort voir une coronarographie avec stimulation pharmacologique pour rechercher un angor microvasculaire à coronaires normales. En l’absence de pathologie coronarienne décelable, il est utile de pratiquer une pH-métrie des 24 heures qui authentifie l’existence du RGO dans 30 à 60 % des cas. L’apport de la pH-métrie pour le diagnostic de RGO dépend de Faculté de médecine Paris Descartes

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l’existence ou non de symptômes typiques associés aux manifestations douloureuses thoraciques et de l’existence ou non d’une oesophagite. En présence de symptômes typiques et/ou d’œsophagite, le gain diagnostique est faible. Si la pH-métrie est normale, un traitement empirique ou un test thérapeutique peut être proposé. Diagnostic des manifestations respiratoires et ORL Chez les patients ayant des symptômes extradigestifs, la pH-métrie a un intérêt discuté. Aucune étude n’a montré une relation de causalité entre les épisodes de reflux et les symptômes, ni n’a pu déterminer les malades qui bénéficieraient d’un traitement. En pratique, la pH-métrie avec enregistrement conjoint au niveau de l’œsophage inférieur et au niveau de l’œsophage supérieur pourrait être limitée aux malades avec symptômes ORL rebelles et pulmonaires à type d’asthme et de toux chronique sans cause décelée et chez lesquels il n’existe pas d’œsophagite. On peut discuter l’opportunité de ne pratiquer la pH-métrie qu’après échec d’un traitement empirique par des inhibiteurs de la pompe à proton pendant une période de 8 semaines. En résumé, chez un malade présentant des manifestations atypiques, en particulier extra digestives, pouvant être en rapport avec un RGO, une endoscopie doit être pratiquée après avoir éliminé une pathologie extradigestive afin de rechercher des lésions d’œsophagite. La pH-métrie est proposée pour étayer le diagnostic de RGO en l’absence de signes d’œsophagite. Elle peut être utile pour établir une relation entre les symptômes extra digestifs et les épisodes de reflux, notamment chez les malades présentant des douleurs thoraciques non rattachées à une cause cardiaque et dans certaines manifestations respiratoires ou ORL rebelles. Une fibroscopie gastrique ou une pH-métrie normale n’écarte pas le diagnostic de RGO+++. Tableau 1 : Manifestations atypiques du RGO



Manifestations ORL Enrouement chronique Brûlures et paresthésies pharyngées Pharyngite chronique Laryngospasme Globus hystericus, impression de corps étranger laryngé Halitose (niveau de preuve faible) Otalgies Laryngite peptique Ulcère de contact Granulomes des cordes vocales Erythème et œdème inter-aryténoïdiens

Manifestations pulmonaires Toux nocturne Dyspnée asthmatiforme

Manifestations cardiaques Douleurs pseudo angineuses Douleurs thoraciques retro sternales

Toux chronique, post prandiale ou nocturne Apnées obstructives nocturnes

5 - Diagnostic du rgo 5.1 Conduite du diagnostic en présence de symptômes de RGO Avant 50 ans, en présence de symptômes typiques et s’il n’existe pas de signe d’alarme (dysphagie, amaigrissement, anémie), aucun examen complémentaire n’est nécessaire. Si les symptômes de RGO sont atypiques, l’endoscopie est indiquée en première intention. Elle permet le diagnostic lorsqu’elle découvre Faculté de médecine Paris Descartes

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une œsophagite. En l’absence d’œsophagite, lorsque les symptômes sont atypiques ou lorsque des symptômes typiques résistent au traitement médical, une pH-métrie peut être indiquée pour faire le diagnostic de reflux acide pathologique. Après 50 ans, on préconise d’emblée de procéder à une endoscopie haute afin de ne pas méconnaître une autre cause, une lésion associée ou un endobrachyœsophage.

5.2 Utilité des différents examens complémentaires Il s’agit d’examens morphologiques et d’explorations fonctionnelles.

5.2.1 La fibroscopie gastrique : Comment interpréter un compte rendu d’endoscopie digestive haute ? La fibroscopie gastrique permet le diagnostic du RGO et de ses complications. L’endoscopie est un facteur prédictif de la réponse thérapeutique à court et à long terme. Elle doit être réalisée chez un patient informé des bénéfices et des complications de cet acte. Elle peut être effectuée avec ou sans anesthésie générale. La fibroscopie gastrique peut être normale au cours d’un authentique RGO. L’endoscopie permet le diagnostic de l’œsophagite par reflux et de ses complications. L’endoscopie permet de définir la présence d’une oesophagite associée à un RGO. Seule l’existence d’érosions ou d’ulcérations permet le diagnostic de RGO. L’existence d’une oesophagite érythémateuse n’a aucune signification pathologique. En l’absence d’ulcérations ou d’érosions, il est inutile de pratiquer des biopsies oesophagiennes. En effet il n’existe pas de signes histologiques permettant de diagnostiquer un RGO pathologique. L’examen est cependant normal environ une fois sur deux à trois au cours des RGO symptomatiques. L’endoscopie permet de diagnostiquer les complications du RGO. Seule l’endoscopie permet de détecter la présence d’un EBO qui peut être identifié chez 10 à 15 % des malades bénéficiant de cet examen pour un RGO symptomatique. D’autres complications comme l’existence d’une sténose oesophagienne ou d’un ulcère dit de Barrett peuvent aussi être diagnostiquée au cours de l’endoscopie. L’endoscopie est un facteur prédictif de la réponse thérapeutique. L’endoscopie réalisée avant l’instauration du premier traitement permet d’identifier les malades porteurs d’une oesophagite peu sévères dont le risque de développer une complication est quasi nul et chez lesquels le traitement pourra être dirigé uniquement selon l’évolution symptomatique. En effet, il est probable que les malades porteurs d’une oesophagite de grade 1 ou 2 (suivant la classification de Savary, voir plus loin) ne développeront pas de complications telles que sténose ou oesophagite compliquée. A l’opposé, les malades avec des lésions circonférentielles présentent un risque de développer des sténoses ou un EBO. Pour cette raison, ces malades nécessitent une surveillance endoscopique à un intervalle de quelques années. Le résultat de l’endoscopie peut prédire la réponse thérapeutique lors d’un traitement au long cours. Les malades ayant une oesophagite plus sévère présentent une récidive plus précoce et en général plus sévère après l’arrêt du traitement médicamenteux initial. De plus, la sévérité initiale de l’endoscopie permet également de prédire la sévérité de la récidive d’œsophagite, qui est en général identique ou inférieure lorsque le grade initial est faible. Quelle est la signification de la découverte d’une hernie hiatale (HH)? Il est bien démontré que la présence d’une HH par glissement est beaucoup plus fréquente chez les malades atteints de RGO que chez les sujets témoins. La HH favorise le reflux par au moins deux mécanismes différents. Le pilier droit du diaphragme agit comme un sphincter externe entourant le SIO, et cette fonction est particulièrement importante lorsque survient une augmentation de la pression intra-abdominale; lorsqu’une HH est présente, le sphincter interne lisse et le sphincter externe strié (diaphragme) se trouvent« dissociés ». De plus, la HH peut former une sorte de réservoir capable de retenir un peu de matériel acide immédiatement disponible en cas de RGO. Une HH est trouvée chez 70 à 85 % des sujets ayant une oesophagite sévère ou compliquée de sténose alors qu’elle est présente dans 40 à 60 % des cas d’œsophagite non compliquée. La prévalence de la HH augmente avec l’âge. En résumé, l’endoscopie est l’examen le plus précis pour le diagnostic de l’œsophagite associée au RGO et de ses complications. Elle a un rôle pronostique, tant en ce qui concerne la réponse immédiate au traitement que le risque de récidive sous traitement au long cours et devrait être réalisé idéalement au moment du diagnostic, avant le début d’un traitement antisécrétoire. L’endoscopie permet d’affirmer le diagnostic de RGO lorsqu’elle découvre une œsophagite définie par des pertes de substance au moins épithéliales (érosives), rarement profondes (ulcérées) (figure 7). Faculté de médecine Paris Descartes

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Figure 4 : Les différents stades de l’oesophagite : a) minimes ulcérations au dessus de la ligne Z, b) raghades du tiers inférieur de l’oesophage, c) ulcérations confluentes, d) ulcérations interrompant la continuité de la muqueuse malpighienne en isolant des îlots, e) endobrachyoesophage.

Figure 5 : Oesophagite érosive Oesophagite ulcérée circonferentielle



5.2.2 La phmetrie oesophagienne La pH-métrie œsophagienne des 24 heures est l’exploration fonctionnelle la plus sensible pour diagnostiquer un RGO acide pathologique. Il s’agit d’un examen réalisé en ambulatoire sur 24 heures. Sa sensibilité dans le diagnostic du RGO acide n’est pas de 100%. Il peut exister une variabilité des résultats chez un même malade avec le temps.

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5.2.3 La manometrie oesophagienne La manométrie œsophagienne n’objective pas le RGO mais des facteurs favorisant comme l’effondrement de la pression du SIO. Son intérêt principal est d’objectiver des anomalies motrices associées au RGO. Cet examen n’a aucun intérêt dans le diagnostic du RGO.

6 - Histoire naturelle et complications 6.1 Histoire naturelle Dans la majorité des cas, le RGO est une affection sans gravité et qui le reste au cours de son évolution. Néanmoins, cette affection a un retentissement important sur la qualité de vie des patients (similaire à celui de l’angine de poitrine). Les œsophagites sévères se caractérisent par des ulcérations étendues, confluentes ou circonférentielles, par un ou des ulcères de l’œsophage, ou par une sténose peptique. L’œsophagite sévère expose au risque d’hémorragie digestive ou plus rarement d’anémie et de sténose œsophagienne. Ces complications sont parfois révélatrices du RGO en particulier cher le sujet âgé. Le RGO est souvent une affection chronique. Au terme d’un suivi de 5 à 10 ans, environ deux tiers des patients se plaignent de symptômes persistants, imposant un traitement intermittent ou continu. Des chiffres encore plus élevés sont observés dans les oesophagites sévères. L’évolution d’une forme bénigne de RGO, sans lésion sévère d’oesophagite, vers une forme grave ou compliquée semble rare. La survenue des complications est plus fréquente chez les sujets âgés et en cas d’oesophagite sévère, mais elle est difficile à prévoir à l’échelon individuel.

6.2 L’endobrachyoesophage (ebo) Objectifs de cette question : -connaître la définition de l’EBO -connaître la séquence EBO – cancer -connaître les facteurs de risques de l’EBO -connaître les indications et les recommandations de la surveillance endoscopique -connaître les bénéfices et les limites des différents traitements de l’EBO



L’EBO est défini par le remplacement de l’épithélium malpighien du bas oesophage par un épithélium métaplasique cylindrique. La définition classique de l’EBO est fondée sur une longueur de muqueuse métaplasique supérieure ou égale à 3 cm sur toute la circonférence au-dessus de la jonction oesogastrique. Il s’agit donc d’une définition essentiellement endoscopique. Il est admis que ce diagnostic endoscopique doit être confirmé par des biopsies faites au-dessus de la jonction oesogastrique. Récemment, une nouvelle définition de l’EBO a été proposée, fondée non plus sur la longueur de muqueuse cylindrique notée en endoscopie, mais uniquement sur la constatation, sur des biopsies réalisées au-dessus ou même au niveau de la jonction oesogastrique, d’une muqueuse spécialisée de type intestinal +++. Cette définition a abouti à la reconnaissance d’EBO courts (short segment Barrett’s esophagus) visibles en endoscopie mais mesurant moins de 3 cm de haut, et même d’EBO « ultra-courts » (ultra-short Barrett’s esophagus), quand ce sont des biopsies systématiques de la jonction oesogastrique qui révèlent la muqueuse spécialisée, en l’absence de toute anomalie endoscopique L’existence d’une métaplasie intestinale dans le bas œsophage augmente le risque d’adénocarcinome du bas œsophage. Cette transformation d’une muqueuse métaplasique en un adénocarcinome est un phénomène lent s’étendant sur plusieurs années et passant par plusieurs étapes. L’EBO est un facteur de risques de l’adénocarcinome du bas œsophage dont l’incidence est croissante aux USA et en Europe. Une surveillance endoscopique de l’EBO est recommandée

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Endoscopie d’un EBO

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Figure 6 : Endobrachyoesophage : caractérisé par l’ascension de la muqueuse cylindrique (en rouge sur l’image de droite) dans l’oesophage, à la place de la muqueuse malpighienne (en blanc sur l’image de droite)

Evolution de l’EBO vers l’adenocarcinome du bas oesophage Métaplasie Intestinale (Barrett) Dysplasie de bas grade Dysplasie de haut grade (= carcinome in situ) Cancer invasif

6.3 La stenose peptique La sténose peptique de l’œsophage entraîne une dysphagie. Celle-ci peut être révélatrice du RGO, c’est-àdire ne pas avoir été précédée par des épisodes de pyrosis et/ou des régurgitations. Son traitement repose

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sur des dilatations de l’œsophage associé à un traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons. Sténose peptique de l’oesophage

7 - Traitement du rgo 7.1 Traitement médical 7.1.1

Généralités

Les options thérapeutiques possibles sont la neutralisation du contenu acide (antiacides), l’inhibition de la sécrétion gastrique acide (par les antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine [anti-H2] et surtout les inhibiteurs de la pompe à protons [IPP]), la protection de la muqueuse œsophagienne (alginates). Les traitements sont le plus souvent utilisés seuls en traitement intermittent, à la demande ou au long cours en fonction de la fréquence des symptômes. Les objectifs thérapeutiques sont +++ : • le soulagement des symptômes et un retour à une qualité de vie normale, dans tous les cas ; • la cicatrisation des lésions, uniquement dans les oesophagites sévères ou compliquées; • la prévention des récidives dans les formes symptomatiques à rechutes fréquentes et les oesophagites sévères ou compliquées. Dans la majorité des cas, les lésions d’oesophagite ne sont pas sévères. Elles ne sont pas corrélées à l’intensité des symptômes et s’aggravent rarement au cours de leur évolution. De telles lésions ne constituent pas un critère de sévérité du RGO. On ne recommande pas le contrôle de la cicatrisation de ces lésions et leur surveillance ultérieure par des endoscopies répétées. Dans une minorité des cas, une oesophagite sévère est présente. Cette éventualité est plus fréquente chez les patients de plus de 60 ans. Ces lésions sévères constituent un facteur prédictif de difficultés de cicatrisation, de rechutes et de complications. On recommande un contrôle endoscopique de leur cicatrisation.

7.1.2

Moyens

Les mesures hygièno diétetiques sont souvent préconisées, leur intérêt n’est pas démontré. La réduction pondérale, l’arrêt du tabac et de l’alcool sont recommandés mais ne modifie pas les symptômes de RGO. La surélévation de la tête du lit est une mesure utile pour le RGO nocturne dont l’efficacité est démontrée. Les antiacides et les alginates ont une efficacité démontrée mais limitée sur les symptômes du RGO. Ils n’ont pas d’effet sur les lésions oesophagiennes. Ils sont particulièrement bien adaptés à une utilisation, à la demande, au moment des douleurs. La prise d’antiacides doit être recommandée à distance d’autres médicaments dont ils peuvent diminuer l’absorption intestinale. Les antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine (anti-H2) sont efficaces dans le traitement symptomatique du reflux et les oesophagites non sévères. Ils n’ont pas d’indication dans le traitement des lésions sévères d’oesophagite et dans les formes compliquées. En traitement d’entretien, leur efficacité, est souvent Faculté de médecine Paris Descartes

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décevante. Une dose journalière analogue à celle utilisée dans l’ulcère gastro-duodénal doit être prescrite avec une prise biquotidienne. La place des anti-H2 dans le traitement du RGO s’est considérablement réduite malgré leur bonne sécurité d’emploi, du fait de l’efficacité très supérieure des IPP. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont une efficacité supérieure à celle de toutes les autres classes thérapeutiques sur les symptômes et les lésions d’oesophagite. Il n’est guère contestable que les inhibiteurs de pompe à protons (IPP) ont représenté une avancée thérapeutique majeure des deux dernières décennies, notamment pour le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) sous toutes ses formes, avec ou sans œsophagite, compliqué ou non. Ainsi, une méta-analyse portant sur plus de 7 000 patients atteints d’œsophagite modérée ou sévère a montré des taux de cicatrisation de 84 ± 11 % avec les IPP de première génération (oméprazole, lansoprazole ou pantoprazole) contre 52 ± 17 % pour les antagonistes H2 (anti-H2) ; les proportions de sujets asymptomatiques à l’issue de ce traitement initial étaient de 77 ± 10 % versus 48 ± 15 % respectivement pour les IPP et les anti-H2. Les résultats obtenus avec les IPP de nouvelle génération (rabéprazole et ésoméprazole) sont très proches des précédents. Ces résultats se maintiennent lors du traitement d’entretien. Cette supériorité est particulièrement nette dans les oesophagites sévères et les sténoses peptiques. En revanche, les IPP ne permettent pas de faire régresser les lésions d’endobrachyoesophage. L’efficacité symptomatique des IPP à demi-dose a été démontrée dans les formes modérées de RGO, aussi bien en traitement d’attaque que d’entretien. Dans l’ensemble, les IPP sont bien tolérés et dépourvus d’effets secondaires significatifs. Une hypergastrinémie et une hyperplasie des cellules endocrines fundiques peuvent être induites par les IPP mais sont sans conséquence clinique significative, avec un recul d’environ 10 ans. L’implication d’Helicobacter pylori dans la physiopathologie du RGO et la survenue d’une gastrite atrophique n’est pas clairement établie. Dans l’état actuel des connaissances, on considère qu’il n’est pas justifié de prendre en compte l’infection par Helicobacter pylori dans la prise en charge thérapeutique du RGO et qu’il n’y a pas de niveau de preuve suffisant pour recommander la recherche systématique et l’éradication de ce germe en cas de traitement antisécrétoire prolongé.

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7.1.3

Stratégie thérapeutique

Le traitement initial doit être arrêté lorsqu’il permet la disparition des symptômes, sauf en cas d’oesophagite sévère ou compliquée. Dans les cas, fréquents, de récidives très espacées des symptômes (sans oesophagite ou avec une oesophagite non sévère), le patient peut être traité de façon intermittente et selon des modalités identiques à celles ayant permis la rémission initiale. Par contre, des rechutes fréquentes ou précoces à l’arrêt du traitement, retentissant sur la qualité de vie, imposent un traitement d’entretien par IPP à doses adaptées (à pleines doses ou à demi doses). C’est dans ces cas de dépendance au traitement médical que la chirurgie peut être envisagée. Les œsophagites ont pour traitement initial les anti-sécrétoires, essentiellement représentés par les IPP. Les récidives à l’arrêt du traitement antisécrétoire sont d’autant plus fréquentes que l’œsophagite était plus sévère. Ces récidives posent le problème de l’alternative entre traitement médical au long cours et chirurgie. Les IPP représentent le traitement médical au long cours des œsophagites sévères. La nécessité d’un traitement médical au long cours ou la persistance de régurgitations fait discuter une indication chirurgicale.

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Tableau : Différents IPP présent sur le marché français et différents dosages disponibles DCI Omeprazole Esomeprazole Lanzoprazole Pantoprazole Rabeprazole

Nom commercial MOPRAL +Génériques INEXIUM OGAST LANZOR EUPANTHOL INIPOMP PARIET

Dosage usuel 20 mg

Demi dose 10 mg

40mg 30mg

20mg 15mg

40mg

20mg

20mg

10mg

7.2 Traitement chirurgical Le traitement chirurgical a pour objectif de reconstituer une barrière antireflux. C’est le seul traitement susceptible d’agir sur l’histoire naturelle du RGO. Il a bénéficié, ces dernières années, d’un regain d’intérêt avec le développement de l’abord coelioscopique. Les principes de la chirurgie restent cependant inchangés : réduction d’une éventuelle hernie hiatale et»manchonnage» du bas oesophage par la grosse tubérosité de l’estomac réalisant une valve antireflux. Un bon niveau de preuve existe pour conclure à l’efficacité des fundoplicatures et pour les préférer à tous les autres procédés proposés dans le traitement chirurgical de première intention du RGO. Un contrôle satisfaisant des symptômes et des anomalies objectives du RGO est rapporté dans 80 à 90 % des cas, avec un recul de 5 à 20 ans. La mortalité postopératoire est très faible (0% dans les essais comparatifs ; 0,1 à 0,8% dans les séries publiées). La morbidité est difficile à apprécier du fait de l’hétérogénéité des techniques et des critères d’évaluation. La fréquence de la dysphagie persistante varie de 1 à 8 %. Celle des troubles dyspeptiques, dont la nature est souvent mal précisée, est très variable d’une série à l’autre. Les interventions réalisées par voie d’abord coelioscopique ont, du moins à moyen terme, la même efficacité que celles réalisées par laparotomie mais leur morbidité pariétale et la durée d’hospitalisation qu’elles induisent sont moindres. La voie d’abord coelioscopique est donc recommandée. Dans les formes rebelles au traitement médical, devenues rares, l’indication du traitement chirurgical ne doit être posée que dans les cas de RGO dûment prouvé. Dans les formes atypiques, le RGO doit être prouvé et sa responsabilité sur les symptômes fortement suspectée, sinon démontrée. Le choix entre poursuite du traitement médical prolongé et chirurgie est difficile en l’attente des études prospectives contrôlées en cours de publication ou de réalisation. Le contexte clinique (comorbidité, facteurs de risque, âge) et le choix éclairé du patient sont les principaux éléments qui doivent intervenir dans la décision. La meilleure acceptabilité de la voie d’abord coelioscopique ne doit pas modifier les indications du traitement chirurgical du RGO.

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Figure 9 : Deux principales interventions anti-reflux : a) Fundoplicature complète (intervention de Nissen; b) Hémifundoplicature postérieure (intervention de Toupet).

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7.3 Le traitement endoscopique Il est en cours d’évaluation. Plusieurs méthodes existent (radiofréquence, injection de polymères, suture par voie endoscopique...). Dans l’état actuel des connaissances, ces traitements ne doivent être effectués que dans le cadre d’essais contrôlés. Zone de l’estomac Fundus Antre Tout l’estomac

Cellules glandulaires • Cellules peptiques • Cellules pariétales Cellules G Cellules muqueuses Cellules D

Produits de sécrétion Pepsine HCl Gastrine Mucus Somatostatine

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Cellules à mucus

Dans la partie moyenne des tubes glandulaires : cellules bordantes ou pariétales sécrétant HCl et le facteur intrinsèque

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DYSPHAGIE Stanislas Chaussade Service d’Hépato gastroentérologie – Hôpital Cochin Objectifs (question N° 308 du programme officiel) • Devant une dysphagie, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents. La dysphagie est une sensation de blocage ou de gêne ressentie lors du passage des aliments dans l’œsophage. Elle impose toujours une endoscopie oeso-gastro-duodénale qui doit être effectuée de première intention pour éliminer une lésion organique de l’oesophage. La dysphagie doit être distinguée de : • l’odynophagie qui est une douleur rétrosternale provoquée par la progression des aliments dans l’œsophage, • la sensation de satiété précoce décrite parfois par les malades comme un blocage épigastrique • la dysphagie oro-pharyngée haute. Les causes principales des dysphagies sont : le cancer de l’oesophage, la sténose peptique par reflux acide, les oesophagites infectieuses et l’achalasie primitive de l’oesophage.

1 - Orientation diagnostique 1.1 Interrogatoire L’interrogatoire a une importance capitale et permet d’orienter rapidement vers une étiologie. L’interrogatoire précise : • L’évolution de la dysphagie : elle peut être continue, s’aggravant progressivement ou intermittente marquée par d’épisodes de blocage séparés d’intervalles libres ; • Ses caractères : elle peut être élective pour les solides, survenant aussi bien pour les solides que pour les liquides, ou parfois paradoxale plus marquée pour les liquides, elle peut être temporaire, disparaissant par certaines manoeuvres de compression cervicale ou permanente ; • Ses circonstances de survenue : âge, notion d’intoxication alcoolo-tabagique chronique, exposition à des agents irritants pour l’oesophage (médicaments, caustique, radiation) immuno-dépression, affection maligne ou • Le contexte clinique à la recherche d’une maladie générale (diabète, sclérodermie) ; • L’existence de symptômes oesophagiens associés : reflux gastro-oesophagien, douleurs à l’alimentation (odynophagie), douleurs rétrosternales, régurgitations alimentaires, fausses routes, toux immédiate à l’alimentation, dysphonie, douleurs thoraciques à l’alimentation, hyperscialorrhée, hoquet, otalgie ; Le retentissement nutritionnel : la notion de perte de poids est capitale ainsi que le pourcentage de perte pondérale par rapport au poids initial.

1.2 - L’examen clinique Il recherche des ganglions sus claviculaires, une tuméfaction d’un diverticule cervical, une hépatomégalie métastatique, une ascite, …

1.3 Examens complementaires L’examen essentiel et systématique est l’endoscopie oeso-gastro-duodénale. Elle recherche une cause organique de la dysphagie. Les autres explorations ne sont pas systématiques et doivent être demandées en fonction des résultats de l’endoscopie et du contexte clinique. En présence d’une lésion intrinsèque ou extrinsèque à l’endoscopie, des explorations complémentaires seront demandées pour compléter l’enquête étiologique ou réaliser un bilan d’extension (transit oeso-gastro-duodénal, échoFaculté de médecine Paris Descartes

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endoscopie, tomodensitométrie thoracique). En l’absence de lésion organique ou de suspicion de telle lésion, une manométrie oesophagienne sera effectuée (cet examen ne doit jamais être envisagé en première intention). La pH-métrie n’est effectuée qu’après l’endoscopie et la manométrie lorsqu’un reflux sans lésion d’oesophagite peptique est suspecté.

2 - Etiologie 2.1 Causes lesionnelles La dysphagie prédomine sur les solides, elle s’aggrave progressivement et retentit sur l’état général. La fibroscopie trouve une lésion sténosante dont la nature est souvent d’emblée évidente. Des biopsies sont indispensables. En cas de négativité, elles doivent être répétées.

2.1.1 Les stenoses tumorales

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2.1.1.1 Cancer de l’oesophage Essentiellement chez l’homme de 50 ans, carcinome épidermoide ou adénocarcinome, la dysphagie est le premier signe précédé parfois par les blocages, au début, simple sensation de gêne à la déglutition, gêne rétro sternale associée ou non à une douleur à la déglutition, odynophagie. L’amaigrissement est très précoce et très important à préciser. Elle est au début intermittente puis permanente, partielle ou totale, si le cancer est évolué, la dysphagie s’associe à des douleurs postérieures, à une modification de la voix ou dysphonie, voire une toux à l’alimentation par fistule oesotrachéale. 2.1.1.2 Cancer du cardia Il s’agit d’une tumeur située à la jonction oeso-gastrique souvent une lésion préexistante d’endobrachyœsophage due au reflux gastro-œsophagien. Le cancer du cardia est rapidement obstructif et entraîne une dysphagie marquée et un amaigrissement. 2.1.1.3 Les autres tumeurs oesophagiennes Il s’agit de tumeurs malignes rares (lymphomes, fibrosarcomes, léiomyosarcomes, rhabdomyosarcomes, mélanomes et métastases oesophagiennes) ou il peut s’agir de tumeurs bénignes : tumeurs stromales (léiomyomes le plus souvent). 2.1.1.4 Tumeurs extrinseques Développées au contact de l’oesophage (adénopathie, tumeur bronchique, médiastinale, médiastinite carcinomateuse) qui peuvent être responsables d’une sténose de l’oesophage dont la muqueuse est normale. C’est le scanner et l’écho-endoscopie qui permettent le diagnostic.

2.1.2 Les stenoses non tumorales 2.1.2.1 La stenose peptique Il s’agit d’une complication rare et sévère des oesophagites ulcérées du reflux gastro- oesophagien. Après une longue période de reflux gastro oesophagien acide, le patient signale progressivement la diminution du reflux et l’apparition d’une dysphagie étalée sur plusieurs années avec un amaigrissement très modéré. La sténose siège le plus souvent au niveau de la jonction tiers moyen - tiers inférieur de l’oesophage. Le diagnostic est endoscopique, des biopsies répétées doivent être systématiques. Le transit oeso-gastroduodénal montre un rétrécissement court, bien centré, se raccordant progressivement avec la muqueuse oesophagienne voisine. 2.1.2.2 Les autres stenoses oesophagiennes benignes - STENOSES CAUSTIQUES : 2 à 12 semaines après l’ingestion accidentelle ou volontaire d’un acide fort ou d’une base forte - STENOSES POST-CHIRURGICALES : développées sur anastomose oesophagienne - STENOSES RADIQUES : survenant plusieurs mois ou années après l’irradiation du médiastin.

2.1.3 Les oesophagites non stenosantes Une dysphagie peut être observée au cours des oesophagites sans qu’il n’existe une sténose à l’endoscopie ou à la radiologie. 2.1.3.1 Oesophagite peptique Conséquence habituelle du reflux gastro-œsophagien : ulcération à l’endoscopie au niveau de la jonction Faculté de médecine Paris Descartes

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oeso-gastrique remontant plus ou moins sur l’oesophage 2.1.3.2 Oesophagites infectieuses Surviennent essentiellement chez les malades immunodéprimés. La dysphagie et l’odynophagie associées peuvent limiter considérablement l’alimentation : les trois agents infectieux identifiés sont le CANDIDA, le CYTOMEGALOVIRUS et l’HERPES-VIRUS 2.1.3.3 Oesophagites medicamenteuses Elles se manifestent par une douleur rétrosternale brutale et intense, accentuée par la prise alimentaire. Les médicaments le plus souvent en cause sont la doxycycline, les nouveaux biphosphonates (alendronate). Ces oesophagites sont favorisées par la prise d’un comprimé « à sec » et au coucher.

2.1.4 Les diverticules et anneaux oesophagiens 2.1.4.1 Diverticule de zenker Il siège à la face postérieure de la jonction pharyngo-oesophagienne, se manifeste chez un sujet âgé par une dysphagie haute intermittente et des régurgitations d’aliments non digérés qui soulagent le patient, ces régurgitations peuvent être déclenchées par la rotation de la tête ou la pression sur une région particulière du cou. 2.1.4.2 Anneau de schatzki Il s’agit d’un diaphragme incomplet du bas oesophage constitué d’éléments musculaires recouvrant la muqueuse qui pourrait être favorisée par le reflux gastro-œsophagien.

2.2 Causes fonctionnelles Le diagnostic de dysphagie d’origine fonctionnelle ne peut être porté qu’après constatation à la fibroscopie oeso-gastro-duodénale, du caractère normal de la muqueuse oesophagienne. Les dysphagies fonctionnelles sont liées à un trouble moteur oesophagien primitif ou secondaire mis en évidence par la manométrie oesophagienne.

2.2.1 Les troubles moteurs oesophagiens primitifs 2.2.1.1 Achalasie ou cardiospasme Il s’agit d’une affection nerveuse dégénérative d’étiologie inconnue. Caractérisée anatomiquement par une altération de l’innervation intrinsèque de l’oesophage avec raréfaction des plexus nerveux de Meissner et Auerbach. Il existe une perte des ganglions nerveux de l’oesophage inférieur entraînant une absence de péristaltisme oesophagien et de relaxation du sphincter inférieur de l’oesophage. La dysphagie est présente chez tous les patients, elle affecte d’emblée les liquides et les solides. Elle est plus rarement paradoxale affectant sélectivement les liquides. Elle est variable d’un jour à l’autre, capricieuse, elle se manifeste au début par des blocages intermittents, les régurgitations alimentaires sont possibles en fin de repas, elles peuvent entraîner des fausses routes, des quintes de toux. Des douleurs thoraciques par distension considérable de l’oesophage sont possibles, pendant longtemps, il n’existe pas d’amaigrissement. A un stade évolué, la dysphagie devient permanente et entraîne un amaigrissement Le diagnostic de l’affection repose sur la manométrie : l’anomalie constante est l’absence d’ondes péristaltiques propagées (achalasie), qui sont remplacées par des complexes non propulsifs, associée à un trouble de relaxation du sphincter inférieur de l’oesophage lors de la déglutition dont le tonus de base est normal, ou augmenté dans 50% des cas (cardiospasme). Des contractions sont possibles, spontanées ou déclenchées par la déglutition, parfois très vigoureuses, mais elles ne sont jamais propagées. Le traitement repose sur la dilatation pneumatique ou la chirurgie (séromyotomie de Heller) qui peut être réalisée sous coelioscopie. 2.2.1.2 La maladie des spasmes diffus de l’oesophage Dans cette affection, la dysphagie est variable, capricieuse et modérée, il peut exister une dysphagie paradoxale plus marquée pour les liquides que pour les solides, des douleurs (spasmes). Ces contractions simultanées alternent cependant avec un péristaltisme normal et des relaxations du sphincter inférieur de l’œsophage normales.

2.2.2 Les troubles moteurs oesophagiens secondaires Il s’agit principalement de la sclérodermie et de l’achalasie secondaire (pseudo-achalasie qui correspondent le plus souvent à des compressions tumorales de la région cardiale à développement essentiellement Faculté de médecine Paris Descartes

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sous-muqueux ou péri-oesophagien (tumeur du cardia, tumeur de voisinage) Figure 1 Manométrie oesophagienne normale : une déglutition déclenche une onde de contraction oesophagienne qui se propage le long de l’oesophage en même temps que le sphincter oesophagien inférieur s’ouvre (baisse de pression à ce niveau d’enregistrement).

Figure 1 bis Relation entre le péristaltisme oesophagien et la progression d’un bolus dans l’oesophage. Le bolus est schématisé par la zone grisée. La survenue d’une contraction d’amont puis sa propagation (reconnue par le recueil d’une augmentation de pression sur les différentes voies d’enregistrement) assurent la progression du bolus.

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Figure 2 Profil manométrique typique d’une achalasie (ou mégaoesophage) avec l’existence de contractions constamment simultanées et jamais propagées alors qu’existent au niveau du sphincter inférieur une hyperpression et une abscence de relaxation en réponse à une déglutition. Dans les formes évoluées d’achalasie, les contractions oesophagienne sont de petite amplitude aux différents d’enregistrement.

Figure 3 : Aspects endoscopique et radiologique d’une achalasie Figure 4 : Aspect radiologique d’un spasme diffus

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Tumeurs de l’œsophage Brice Gayet et Francesco Riva Département Medico-Chirurgical de Pathologie Digestive, Institut Mutualiste Montsouris 1 - Objectif (question N° 152 du programme officiel) • Diagnostiquer une tumeur de l’œsophage. 2 - Points importants : • Les tumeurs œsophagiennes les plus fréquentes sont les tumeurs malignes. L’incidence des carcinomes épidermoïdes et des adénocarcinomes est aujourd’hui équivalente. • Toute dysphagie impose une Fibroscopie OGD sans tarder. • Le traitement des cancers de l’œsophage doit être multidisciplinaire • Le pronostic des cancers de l’œsophage est sombre même si en amélioration. Tous stades confondus, la survie à 5 ans est inférieure à 30-40% chez les malades opérés.

3 - Rappel anatomique L’œsophage est un organe cervico-thoraco-abdominal fait d’un segment cervical étendu de C6 à T1, d’un segment thoracique de T1 à T10 et d’un segment abdominal de T10 à L1. Il est habituel de séparer l’œsophage cervical et l’œsophage thoracique, ce dernier étant subdivisé en 3 segments : • le tiers supérieur s’étend de C7-T1 (défilé cervico-thoracique) à T4 soit de 19-20 à 23-24 cm des arcades dentaires, • le tiers moyen de T4 à T8 soit entre 23-24 et 31-32 cm des arcades dentaires, • le tiers inférieur de T8 à L1 soit de 31-32 à 39-40 cm des arcades dentaires qui inclut donc le court segment d’œsophage abdominal. Les 3 repères importants sont donc la bouche œsophagienne à 15-16 cm des arcades dentaires, l’étage des crosses (aorte, azygos) à 23-24 cm des arcades dentaires et les veines pulmonaires inférieures à 31-32 cm des arcades dentaires. Les tumeurs du cardia sont classiquement exclues.

4 - Epidémiologie Le cancer de l’œsophage est au 3ème rang des cancers digestifs en France et représente 15 % des cancers digestifs. Son incidence standardisée est la plus forte d’Europe, 15 pour 100 000 habitants/an en France. Il est au 10ème rang pour l’ensemble des cancers et c’est le 7ème cancer chez l’homme. Le sexe ratio varie en fonction des régions, il est de 12 hommes pour 1 femme. Rare avant 40 ans, sa fréquence augmente régulièrement pour atteindre un maximum entre 55 et 69 ans. L’incidence est maximale dans le nord-ouest de la France, Normandie et Bretagne, zone de très forte intoxication alcoolo-tabagique. Du fait de l’existence de facteurs de risque non liés à la consommation d’alcool ou de tabac, il existe une répartition géographique mondiale inégale avec des pics d’incidence en Chine du Nord, en Iran et en Afrique du Sud où elle atteint 150/100 000 habitants/an. En France, l’évolution de l’incidence est dissociée : les cancers épidermoïdes régressent chez l’homme par diminution de l’alcoolisme mais les adénocarcinomes de l’œsophage sont en constante augmentation. Ils représentaient un quart des tumeurs de l’œsophage en 2000, mais aujourd’hui leur incidence est pratiquement équivalente à celle du carcinome épidermoïde.

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5 - Anatomopathologie 5.1 Aspect macroscopique : Le cancer de l’œsophage se présente le plus souvent comme un tumeur bourgeonnante, dure, saignant au contact. Une forme particulière est le cancer superficiel qui se présente comme une zone dyschromique plane, à peine déprimée ou en relief. L’utilisation de colorants vitaux lors de l’endoscopie favorise la mise en évidence de cette lésion. Les rares tumeurs ne dépassant pas la muqueuse se présentent le plus souvent comme une zone un peu nodulaire recouverte d’une muqueuse normale. Les cancers de l’œsophage sont localisés : - Au 1/3 inférieur dans 50% des cas (95% pour les adénocarcinomes) - Au 1/3 moyen dans 30% des cas - A l’œsophage cervical et au 1/3 supérieur dans 20% des cas (presque exclusivement des carcinomes épidermoïdes)

5.2 Aspect microscopique (histologique) : Classiquement, il s’agit d’un cancer épidermoïde ou d’un adénocarcinome (principalement au niveau du 1/3 inf). Les autres formes sont anecdotiques, 2% des cas ; il peut s’agir d’un carcinome anaplasique, d’un mélanome, d’un léiomyosarcome, de métastases, d’un lymphome...

6 - Extension 6.1 Longitudinale 24

Dans la muqueuse et dans la sous-muqueuse avec fréquemment des lésions plurifocales (jusqu’à 20% des cas), expliquant la fréquence d’envahissement de la tranche de section chirurgicale et la nécessité de réaliser des sections passant à distance de la lésion principale.

6.2 Latérale Elle peut se faire en intraluminal avec obstruction de la lumière de l’œsophage ou vers l’extérieur, centrifuge, avec envahissement des organes de voisinage et surtout du médiastin : - Cancer du 1/3 inférieur : diaphragme, péricarde, oreillette gauche. - Cancer du 1/3 moyen : nerf récurrent gauche, bronche souche gauche, aorte, plèvre, crosse de la veine azygos, canal thoracique. - Cancer du 1/3 supérieure : nerfs récurrents, trachée, fascia pré vertébral voire les axes jugulo-carotidiens dans le cou.

6.3 Lymphatique Le carcinome épidermoïde et l’adénocarcinome sont des tumeurs très lymphophiles responsables d’un envahissement ganglionnaire précoce. Le drainage lymphatique de l’œsophage se fait : - 1/3 supérieur : vers les chaînes jugulo-carotidiennes, sus-claviculaires et récurrentielles. Pour les cancers cervicaux l’atteinte des ganglions sus-claviculaires est un premier relais (N1) ; pour tous les autres sièges, il s’agit d’une métastase. - 1/3 moyen : vers les chaînes médiastinales et inter-trachéobronchiques. - 1/3 inférieur : vers les chaînes médiastinales, gastriques et coeliaques. En fait tout peut se voir, des tumeurs hautes ayant un drainage lymphatique dans l’abdomen et l’inverse, y compris dans le cou. Le risque d’un envahissement ganglionnaire augmente en fonction de la profondeur de l’envahissement pariétal par la tumeur : moins de 4% pour un cancer ne franchissant pas la muscularis mucosae, entre 30 et 60% pour un cancer avec franchissement de la muscularis mucosae. Faculté de médecine Paris Descartes

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6.4 A distance

Les métastases à distance concernent le plus souvent le foie et le poumon, plus rarement les os, le péritoine et les autres chaînes ganglionnaires (aortico-cave, mammaire interne, etc.)

7 - Causes et facteurs de risque 7.1 Facteurs de risque pour le carcinome épidermoïde : L’alcool et le tabac sont les facteurs de risques le plus importants : ils sont indépendants et leur association est synergique. L’intoxication alcoolo-tabagique explique à lui seul 90% de ces cancers. Les autres facteurs de risque pour le carcinome épidermoïde sont : - Les lésions cicatricielles de l’œsophage secondaires à une brûlure thermique et caustique. - Les radiations ionisantes (antécédents de radiothérapie) - L’achalasie avec mégaoesophage (irritation chronique par stase) - Les carences vitaminiques (E, C, carotène), riboflavine et rétinoïdes. - Les régimes carencés en végétaux frais, et protéines animales (Iran). - La consommation régulière de résidus d’opium. - Les excès de nitrate et de nitrite (Chine) avec production de nitrosamines (Calva) qui est un puissant carcinogène. - Les mycotoxines et les lésions virales (papillomavirus : HPV type 16 et 18) - La maladie coeliaque - La tylose (hyperkératose palmo-plantaire héréditaire) - Le syndrome de Plummer-Wilson - Certaines agrégations familiales sans que des facteurs génétiques n’aient été mis en évidence à ce jour. Le carcinome épidermoïde est associé dans 10-15% des cas à un cancer ORL ou bronchique avec lesquels il partage les mêmes facteurs de risque. Le risque de carcinome épidermoïde de l’œsophage est 30 fois plus élevé chez les malades ayant eu un cancer ORL.

7.2 Facteurs de risque pour l’adénocarcinome : L’endobrachy-œsophage (EBO ou œsophage de Barrett des anglo-saxons) secondaire au reflux gastrooesophagien est le facteur de risque le plus important. 5-10% des patients avec un EBO développeront un adenocarcinome de l’œsophage. Facteurs de risque d’adénocarcinome sur EBO sont : - La longueur de l’EBO (>3 cm) - L’intoxication alcoolo-tabagique - L’obésité - Le sexe masculin - L’alimentation riche en nitrosamine - Les radiations ionisantes (antécédents de radiothérapie) - Les complications du RGO comme l’ulcère et la sténose peptique

8 - Circonstances du diagnostic Les cancers de l’œsophage sont généralement symptomatiques ; ils peuvent être asymptomatiques, surtout les formes superficielles. Les patients présentent souvent un terrain alcoolo-tabagique dont il faudra faire le bilan soigneux du retentissement pour décider d’une prise en charge adaptée. Les symptômes et les signes d’un cancer de l’œsophage sont : - La dysphagie (gène ressentie à la déglutition, sensation de corps étranger, blocage alimentaire) : c’est le symptôme révélateur le plus fréquent (> 90% des cas). Elle est récente et rapidement évolutive, d’abord pour les solides puis pour les liquides jusqu’à l’aphagie. Elle peut être associée à des régurgitations

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et à une hypersialorrhée. - L’odynophagie déglutition douloureuse habituellement associée à une dysphagie. - L’amaigrissement à quantifier (% par rapport au poids habituel). Les autres symptômes ne devraient plus se voir. - L’altération de l’état général avec perte de poids massive par anorexie, dégoût des viandes, etc. Elle est plus fréquente pour le cancer épidermoïde. - L’hématémèse et l’anémie ferriprive. - Les douleurs médiastinales, rétro-sternales et inter-scapulaires, le plus souvent nocturnes : ils évoquent un envahissement médiastinal postérieur. - Les douleurs solaires, épigastriques, liées à un envahissement coeliaque. - La toux à la déglutition et fausses routes avec pneumopathies d’inhalation à répétition liées à une tumeur du haut œsophage ou à une paralysie récurrentielle ou à une fistule œso-trachéale. - La dysphonie jusqu’à l’aphonie par paralysie récurrentielle. - Pleurésie secondaire à une fistule oesophago-pleurale ou à une carcinose pleurale. - Insuffisance cardiaque aiguë liée à une tamponnade secondaire à l’envahissement du péricarde ou du cœur. - Hematémèse massive secondaire à l’envahissement de l’aorte ou de la carotide. - Les signes et les symptômes secondaires aux métastases à distance: présence d’une adénopathie cervicales (ganglion du Troisier), douleurs ostéo-articulaires, hépatopathie avec ictère, etc. Parfois un cancer de l’œsophage est découvert lors d’un dépistage systématique chez les alcoolo-tabagique dans le bilan d’une HTP et/ou d’une cirrhose, lors de la recherche d’un cancer épidémiologiquement associé chez un patient ayant un cancer ORL ou bronchique voire lors d’une exploration pour RGO résistant au traitement médical, l’EBO étant habituellement asymptomatique.

9 - Diagnostic et bilan pré thérapeutique 26

Plusieurs examens sont nécessaires pour le diagnostic et pour réaliser le bilan d’extension locale et à distance.

9.1 La fibroscopie OGD avec biopsies multiples Est indiquée chez tout patient présentant une dysphagie ou une odynophagie. Met en évidence la tumeur et en précise les caractéristiques macroscopiques. Elle doit préciser : - la distance par rapport aux AD et au cardia (pôle supérieur et pôle inférieur) ; - le caractère ulcéro-végétant, ulcéré, végétant et/ou infiltrant de la tumeur ; - si la tumeur est franchissable ou non par l’endoscope ; si la sténose est serrée, elle peut être franchie avec un endoscope pédiatrique ; - extension en hauteur et en circonférence ; - la présence d’un EBO et son extension précise ; - la présence d’une deuxième localisation œsophagienne synchrone ; - le nombre de biopsies effectuées ; en cas de biopsies négatives, une deuxième FOGD doit être réalisée. L’utilisation de colorants permet d’augmenter les performances de l’examen surtout pour les cancers superficiels ou pour mettre en évidence des zones de dysplasie ou encore des deuxièmes localisations. - l’indigo carmin améliore la vision du relief ce qui permet de mieux « placer » les biopsies, - le bleu de toluidine marque les lésions cancéreuses ou dysplasiques, - le lugol colore la muqueuse œsophagienne normale mais ne colore pas les lésions dysplasiques et cancéreuses.

9.2 Transit Oeso-Gastro-Duodénal (TOGD) Est indiqué en cas de sténose non franchissable par l’endoscope et en cas de suspicion de fistule œso-trachéale. Il est surtout demandé par les chirurgiens pour mieux situer la lésion en hauteur, repérer une éven-

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tuelle désaxation (signe péjoratif) et vérifier l’anatomie de l’estomac avant une éventuelle gastroplastie.

9.3 Scanner cervical et thoraco-abdomino-pelvienne (TDM TAP) Est l’examen d’imagerie de première intention. Il confirme la tumeur, sa localisation, précise son extension locale et recherche des métastases à distance.

9.4 Echo-endoscopie (examen invasif sous anesthésie générale) Elle permet d’étudier la paroi de l’œsophage. Elle étudie la paroi en 5, 7 ou 9 couches d’échogénicité différente selon le type de sonde utilisée. Elle donne également des informations sur le statut ganglionnaire de la tumeur avec cependant une faible spécificité ; la confirmation du caractère métastatique d’une adénopathie nécessite sa ponction-biopsie. Son utilité est faible - voire nulle - pour les cancers avancés. En revanche elle est fondamentale pour l’étude des tumeurs superficielles si l’on envisage une résection endoscopique (mucosectomie). Dans cette indication l’examen avec une sonde à haute fréquence (20-30 MHz) permet d’individualiser 9 couches dont la plus importante est la 4eme couche hypoéchogène qui correspond à la musculaire muqueuse. Son franchissement par la tumeur correspond à une infiltration de la sous-muqueuse, donc à un risque élevé de diffusion du cancer aux ganglions. La profondeur de l’infiltration tumorale est exprimée par un score usTNM : - tumeur infiltrant la muqueuse : usT1m1, m2, m3 - tumeur infiltrant la sous-muqueuse : usT1sm1, sm2, sm3 - tumeur infiltrant la musculeuse propre : usT2 - tumeur dépassant la musculeuse propre avec infiltration de l’adventice: usT3 - tumeur infiltrant les structures adjacentes : usT4.

9.5 Bilan ORL et pulmonaire Il doit toujours être réalisé et doit comprendre : Un examen ORL avec laryngoscopie à la recherche d’une paralysie récurrentielle et d’un cancer ORL synchrone ; Une fibroscopie trachéo-bronchique pour éliminer une extension muqueuse trachéo-bronchique ou un deuxième cancer. Elle n’est pas systématique si il s’agit d’un adénocarcinome du 1/3 inférieur chez un non-fumeur.

9.6 Tomographie par émission de positrons (TEP ou TEP-scan des anglo-saxons) Il doit être aujourd’hui couplé au scanner (TEP-TDM). Il a une plus grande précision diagnostique que l’association scanner-échoendoscopie pour la détection des métastases à distance notamment pour les adénocarcinomes. Il doit être réalisé quand le scanner et l’échoendoscopie montrent une tumeur non métastatique et qu’une résection est envisagée. Il faut essayer de confirmer la nature métastatique des anomalies repérées par le TEP. Il est enfin utilisé pour évaluer la sensibilité de la tumeur en cours d’un traitement néo-adjuvant.

9.7 Coelioscopie (Laparoscopie) exploratrice Son apport n’est pas démontré les cancers de l’œsophage. Cet examen pourrait être intéressant pour les adénocarcinome du 1/3 inférieur (et du cardia) résécables à la recherche d’une éventuelle carcinose péritonéale non détectée au bilan scanner et TEP surtout avant une chimiothérapie néoadjuvante qui pourrait « masquer » une carcinose.

9.8 Autres examens Echographie cervicale avec éventuelle cytoponction ou biopsie d’adénopathies suspectes. Radiographie du thorax : d’utilité quasi-nulle après le scanner. Echographie abdominale pour préciser des images hépatiques inhabituelles au TDM ou faire des biopsies. Marqueurs tumoraux : AgSCC pour le carcinome épidermoïde, ACE et CA19-9 pour l’adénocarcinome. Scintigraphie osseuse et scanner cérébral uniquement en cas des signes d’appel. Faculté de médecine Paris Descartes

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9.9 Bilan d’opérabilité Indiqué chez les patient avec un tumeur résécable. Il doit être exhaustif compte tenu du terrain et comprendre : - Bilan respiratoire: gaz du sang, EFR. - Bilan cardiovasculaire avec ECG et écho-cœur. Selon le retentissement du tabagisme et fonction de la clinique : holter, épreuves d’effort, scintigraphie myocardique si besoin voire coronarographie, échodoppler des membres inférieurs. - Bilan hépatique, rénal, NFS, coagulation. - Evaluation de l’état nutritionnel : poids, % d’amaigrissement, IMC, bilan protidique. - Evaluation de l’état général : classification OMS, score de Karnofsky. - Evaluation anesthésiologique : classification ASA.

10 - Diagnostic différentiel Il faut impérativement distinguer le carcinome épidermoide et l’adénocarcinome des autres tumeurs malignes et bénignes de l’œsophage car leur traitement n’est pas le même.

10.1 Tumeurs malignes Leiomyosarcome Tumeur anaplasique Mélanome Lymphome Sarcome de Kaposi Métastases

10.2 Tumeurs bénignes 28

Léiomyome : indication à l’exérèse (par énucléation) en cas de tumeur supérieure à 2 - 3cm (risque de transformation) et/ou symptomatique. Papillome : à réséquer en raison du risque de transformation. Egalement il faut distinguer une tumeur de l’œsophage d’une sténose extrinsèque (lésions médiastinales type médiastinite carcinomateuse d’origine prostatique ou mammaire) ou intrinsèque (sténose peptique ou caustique). En ce cas le TOGD met en évidence un refoulement régulier et harmonieux de l’œsophage sans perte du lisère muqueux ; la FOGD montre un aspect bombé dans la lumière avec une sténose régulière non-ulcerée et non dure sous la pince.

11 - Classification TNM La classification TNM est la référence chez les patients opérés (pTNM). Le pronostic dépend du stade. La radicalité de la résection (R0, R1, R2) est également un facteur pronostique (marges longitudinales et encore plus marges circonférentielles). La classification TNM peut être appliquée même aux patients non-operés et être utilisée comme classification pré thérapeutique ; dans ce cas la classification écho-endoscopique et la classification scanographique peuvent être appliquées.

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T - Tumeur primitive T0 - pas de signe de tumeur primitive Tis- carcinome in situ T1 - tumeur envahissant la lamina propria ou la sous-muqueuse T2 - tumeur envahissant la musculeuse T3 - tumeur envahissant l’adventice T4 - tumeur envahissant les structures adjacentes N - Adénopathies régionales Nx- ganglions non évalués N0 - pas de signes d’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux N1 - métastases ganglionnaires lymphatiques régionales Ces ganglions régionaux varient selon le siège de la tumeur. Œsophage cervical : ganglions cervicaux, jugulaires internes, peri-oesophagiens et sus-claviculaires Œsophage thoracique (haut, moyen et bas) : ganglions péri-œsophagiens au-dessus ou au-dessous de la veine azygos, sous-carinaires, médiastinaux et périgastriques (excepté les ganglions coeliaques) Ganglions coeliaques : toujours cotés M - M1a pour les cancers thoraciques inférieurs - M1b pour les autres Ganglions cervicaux : - N pour les cancers de l’œsophage cervical - M1a pour les cancers de la partie supérieure de l’œsophage thoracique (jusqu’à la bifurcation trachéale) - M1b pour les localisations sous jacentes M - Métastases à distance M0 - pas de métastase à distance M1 - présence de métastase(s) à distance Pour les tumeurs de la partie inférieure de l’œsophage thoracique - M1a : métastases dans le ganglions lymphatiques coeliaques - M1b : autres métastases Pour les tumeurs de la partie supérieure de l’œsophage thoracique - M1a : métastases dans les ganglions lymphatiques cervicaux - M1b : autres métastases Pour les tumeurs de la partie moyenne de l’œsophage thoracique - M1a : non applicable - M1b : métastases dans les ganglions lymphatiques non régionaux ou autres métastases à distance L’examen d’au moins 6 ganglions médiastinaux est nécessaire à l’évaluation correcte du statut ganglionnaire. Stade 0 Stade I Stade IIA Stade IIB Stade III Stade IV Stade IVA Stade IVB

pTis N0 M0 pT1 N0 M0 pT2-T3 N0 M0 pT1-T2 N1 M0 pT3 N1 ou pT4 tous N M0 tous T tous N M1 tous T tous N M1a tous T tous N M1b

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12 - Pour ceux qui veulent aller plus loin Principes du traitement Le traitement du cancer de l’œsophage aujourd’hui n’est plus exclusivement chirurgical ; il doit être multidisciplinaire, nécessitant l’intervention du chimiothérapeute, du radiothérapeute, d’un chirurgien qui opère de tels malades et d’un gastroentérologue interventionel.

12.1 La chirurgie Le traitement chirurgical est indiqué seulement s’il permet une exérèse à visée curative c’est-à-dire R0. La chirurgie palliative n’est plus acceptable. L’opération doit être réalisée dans des conditions idéales : arrêt du tabac, bonne hygiène bucco-dentaire, kinésithérapie pré opératoire, immunonutrition pré opératoire, rétablissement d’un état nutritionnel satisfaisant en cas de perte de poids importante avec une nutrition entérale ou parentérale pré opératoire.

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Les critères de non résécabilité sont : - Tumeur envahissant les structures médiastinales (T4) : arbre trachéo-bronchique, aorte, récurrents. - Métastases (viscérales ou ganglionnaires à distance M1). Les critères d’inopérabilité relatifs sont : - Age > 75 ans - OMS > 2 - Perte de poids > 15% du poids de base - Artériopathie sévère Les critères d’inopérabilité absolus sont : - Insuffisance respiratoire (PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 > 45 mmHg, VEMS < 1000 ml) - Cirrhose décompensée (ascite, ictère, varices œsophagiennes) - Insuffisance rénale (créatinine < 1,25 x N) - Infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois ou cardiopathie instable ou décompensée Les principales opérations sont : - L’œsophagectomie selon Lewis-Santy : 2 voies d’abord, abdominale et thoracique droite (le temps abdominal peut être réalisé en coelioscopie), œsophagectomie subtotale emportant une partie de l’estomac, un curage ganglionnaire gastrique gauche et médiastinal. La remise en continuité se fait par une anastomose œso-gastrique intra-thoracique après tubulisation de l’estomac. Elle est indiquée pour les cancers du 1/3 inférieur et du 1/3 moyen de l’œsophage. C’est l’opération le plus souvent réalisée. - L’œsophagectomie selon Akiyama ou selon McKeown : 3 voies d’abord, abdominale, thoracique et cervicale (les temps abdominaux et thoraciques peuvent être réalisés en cœlioscopie, ce dernier avec patient en position ventrale), œsophagectomie quasi totale emportant une partie de l’estomac, un curage ganglionnaire gastrique gauche et médiastinal, le curage cervical est ou non réalisé. La remise en continuité se fait par une anastomose œso-gastrique cervicale après tubulisation de l’estomac. Elle est nécessaire pour les cancers du 1/3 supérieur de l’œsophage et pour certains, systématique pour tous les cancers de l’œsophage. - L’œsophagectomie sans thoracotomie : 2 voies d’abord, abdominale et cervicale (le temps abdominal peut être réalisé en cœlioscopie), œsophagectomie quasi totale emportant une partie de l’estomac, un curage ganglionnaire gastrique gauche et du bas médiastin seulement, pas de curage cervical. La remise en continuité se fait par une anastomose œso-gastrique cervicale après tubulisation de l’estomac. Elle est indiquée pour le cancer du 1/3 inférieur et de la jonction cervicothoracique soit pour des patients ne pouvant pas supporter une thoracotomie soit de principe. - L’œso-pharyngo-laryngectomie : emportant l’œsophage, le pharynx et le larynx avec trachéostomie définitive est indiquée pour le cancer de l’œsophage cervical. Il s’agit d’une intervention très mutilante de moins en moins réalisée, remplacée par la radiochimiothérapie et parfois par les transplants de jéjunum libre.

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La morbidité postopératoire est importante (30%) : l’hémorragie, la fistule anastomotique, l’insuffisance respiratoire et l’infection pulmonaire sont les complications le plus fréquentes. La mortalité se situe autour de 5% mais elle peut être beaucoup plus basse (1-2%) dans les services hyperspécialisés. Après une résection R0 (résection complète sans résidu de maladie ni microscopique ni macroscopique), la survie à 5 ans est de 30% (40% dans les services spécialisés) ; elle est fonction du stade et de la radicalité de la résection. Le pronostic des adénocarcinomes est un peu meilleur que celui des épidermoïdes.

12.2 La radiothérapie, la chimiothérapie et la radio-chimiothérapie La radiothérapie, la chimiothérapie et la combinaison radio-chimiothérapie sont utilisées comme traitement exclusif ou en combinaison avec la chirurgie. Les tumeurs non opérables ou non résécables non métastatiques sont traitées avec une radio-chimiothérapie concomitante. La radiothérapie exclusive est une alternative seulement en cas de contre indication à la chimiothérapie. L’envahissement de la muqueuse trachéo-bronchique n’est pas une contre indication absolue à la radiothérapie (risque de fistule oeso-trachéale) ; dans ce cas particulier la radiothérapie est précédée d’une chimiothérapie pour espérer « libérer » l’axe aérien. La chimiothérapie exclusive est utilisée pour les cancers métastatiques chez les sujets en bon état général. La dose de radiothérapie est le plus souvent de 50Gy fractionnée en 5 semaines. La chimiothérapie est à base de 5FU et de cisplatin ; d’autres principes actifs comme l’irinotecan, la gemcitabine et le docetaxel peuvent être utilisés en deuxième ligne. La radio-chimiothérapie et la chimiothérapie sont utilisées de plus en plus comme traitements néo-adjuvants : elles permettent de réduire le taux de récidive locale et d’augmenter la survie après résection chirurgicale. La radio-chimiothérapie néo-adjuvante augmente la morbidité et la mortalité postopératoire. La chimiothérapie néo-adjuvante seule est devenue la référence pour les adénocarcinomes d’autant que l’on n’a jamais démontré d’augmentation de la mortalité postopératoire dans ce cas. La radiothérapie seule pré- et/ou post-opératoire n’a plus d’indication actuellement. Les traitements néo-adjuvants permettent parfois la stérilisation de la tumeur sur la pièce opératoire (30-35% des cas après radio-chimiothérapie). La chimiothérapie post-opératoire pour les adénocarcinomes peut être discutée, ayant montré une amélioration de la survie sans récidive mais pas une amélioration de la survie globale. Sa place pour les carcinomes épidermoïdes n’est pas établie. Enfin dans les formes localement évoluées, la radio-chimiothérapie exclusive est une alternative raisonnable à la chirurgie : chez les répondeurs, elle donne des résultats équivalents à ceux de la chirurgie ; en l’absence de réponse ou en cas de réponse partielle, la résection chirurgicale doit être envisagée.

12.3 Les traitements endoscopiques Les traitements endoscopiques, de plus en plus d’actualité, peuvent être à visée curative ou à visée palliative. Traitements à visée curative Ils sont réservés aux cancers superficiels classés m1 ou m2 à l’échoendoscopie avec sonde à haute fréquence. L’atteinte de la musculaire muqueuse (m3) ou le caractère déprimé ou ulcéré de la lésion sont des contre indications au traitement endoscopique seul. La résection endoscopique (mucosectomie après surélévation de la zone cancéreuse par injection sous-muqueuse de sérum physiologique) est le traitement de choix car elle permet l’examen histologique de la pièce ; la résection doit impérativement être réalisée en monobloc (réalisable en général pour des lésions de moins de 2 cm). Les traitements de destruction endoscopique - comme le laser et la photothérapie dynamique (injection IV d’un agent phototoxique qui se concentre dans le tissu dysplasique, puis traitement avec un laser à colorant) - ne permettent pas d’analyse histologique. Traitements à visée palliative Leur objectif est l’amélioration de la dysphagie et la reprise de l’alimentation sans pose d’une gastrostomie. Ces techniques sont indiquées en attendant la mise en oeuvre d’autres traitements ou, surtout, après leur

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échec. Les techniques disponibles sont multiples : - Dilatation œsophagienne - Endoprothèse couverte et non couverte, métallique autoexpansive - Technique de destruction tumorale (laser, électrocoagulation, curiethérapie) La méthode est choisie en fonction des caractéristiques de la tumeur, du plateau technique et de l’état du patient avec quelques indications et contre indications particulières : endoprothèse couverte en cas des fistule œso-respiratoire ; pas d’endoprothèse si le pôle supérieur de la tumeur est à moins de 2 cm du muscle cricopharyngien ; pas de destruction laser en cas de tumeur infiltrante. Actuellement la pose d’une prothèse est le traitement endoscopique palliatif le plus utilisé. L’inconvénient des prothèses non couvertes est le risque de prolifération tumorale intra prothétique ; l’inconvénient des prothèses couvertes est le risque de migration.

12.4 Soins palliatifs de confort En plus du traitement palliatif endoscopique, le patient non opérable doit recevoir : - Un traitement contre la douleur, des soins de bouche et le traitement d’une éventuelle mucite. - Un traitement contre l’hypersialorrhée : scopolamine, limitation des apports liquidiens. - Un traitement contre un éventuel hoquet : benzodiazépine, neuroleptiques. - Un traitement des complications infectieuses.

12.5 Résumé des indications thérapeutiques a) Cancer superficiel (in situ ou T1m1 - T1m2)

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Référence. Traitement endoscopique par mucosectomie si lésion < 2cm ni ulcérée ni déprimée après coloration vitale. Lorsque la pièce de mucosectomie montre que la lésion est invasive (m3 ou sm) le risque d’extension ganglionnaire (10% pour une lésion m3, 30-60% pour les lésions sm1-3) impose une œsophagectomie chez les patients opérables et une radio-chimiothérapie chez les patients inopérables. Alternatives. Si la mucosectomie est impossible, en fonction du terrain : - Œsophagectomie - Radio-chimiothérapie - Radiothérapie - Curiethérapie - Destruction locale (laser, photothérapie dynamique)

b) Cancer invasif uT1 – T2N0 Référence : œsophagectomie. Une chimiothérapie adjuvante peut être considérée si la tumeur est classée pT+ et si le patient est en bon état général. Alternative : radio-chimiothérapie exclusive si contre indication à la chirurgie.

c) Cancer invasif uT1N1, T2N1, T3N0 Alternatives : - Chimiothérapie (5FU, cisplatin) puis œsophagectomie - Radio-chimiothérapie puis œsophagectomie - Radio-chimiothérapie exclusive en cas de contre indication à la chirurgie.

d) Cancer invasif uT3N1, T4N0-N1 Référence : Cancer épidermoïdes : radio-chimiothérapie exclusive. Chez les patients ayant une persistance tumorale prouvée après traitement ou présentant une récidive précoce après une réponse apparemment complète,

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une chirurgie de rattrapage doit être envisagée (au mieux dans un centre très spécialisé). Adénocarcinome : chimiothérapie (5FU, cisplatin) puis œsophagectomie. Alternatives : Cancer épidermoïde ou adénocarcinome : radio-chimiothérapie puis chirurgie. Adénocarcinome : radio-chimiothérapie exclusive. Chez les patients ayant une persistance tumorale prouvée après traitement ou présentant une récidive précoce après une réponse apparemment complète, une chirurgie de rattrapage doit être envisagé.

e)

Cancer de l’œsophage cervical

Une radio-chimiothérapie est généralement proposée en première intention. La résection (œso-pharyngolaryngectomie) est proposée en l’absence de réponse complète si une résection R0 est à priori possible.

f)

Cancer non résécable non métastatique

En l’absence d’envahissement trachéo-bronchique muqueux : radio-chimiothérapie exclusive Avec envahissement trachéo-bronchique muqueux sans fistule : chimiothérapie première, puis radiochimiothérapie en cas de disparition de l’envahissement trachéo-bronchique. En alternative traitement endoscopique palliatif seul. En cas de fistule : prothèse œsophagienne expansive couverte plus ou moins prothèse trachéo-bronchique si l’envahissement trachéal est obstructif. En alternative soins palliatifs (jéjunostomie ou gastrostomie percutanée, alimentation parentérale, soins de support).

g)

Cancer métastatique

Chez le patient en bon état général, chimiothérapie et traitement endoscopique de la dysphagie. Comme alternative chimiothérapie plus radiothérapie sur la tumeur s’il existe une dysphagie. Chez le patient avec une altération de l’état général, traitement endoscopique de la dysphagie et traitements de support.

12.6 Surveillance après traitement curatif En dehors de la surveillance clinique toujours de mise, les explorations sont à réserver aux patients qui pourraient éventuellement bénéficier d’un traitement complémentaire. Elle doit comprendre : - Examen clinique tous les 3-6 mois pendant au moins 3 ans. - Examens paracliniques : TOGD et/ou FOGD en fonction de la symptomatologie. FOGD tous les 1 à 2 ans en cas d’EBO persistant ou après un traitement conservateur à la recherche de foyers de cancer in situ. - Recherche d’autres localisations en cas de carcinome épidermoïde : examen ORL annuel, fibroscopie bronchique non systématique. - Sevrage de l’alcool et du tabac.

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Ulcère gastrique et duodénal et gastrite Christophe Cellier Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou Objectifs (question N° 290 du programme officiel) • Diagnostiquer un ulcère gastrique, un ulcère duodénal, une gastrite. • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient. − Les situations d’urgence et la planification de leur prise en charge sont traitées dans hémorragie digestive, péritonite … − Cet ED comporte également une partie de la question N°174 : prescription et surveillance des antiinflammatoires non stéroïdiens LES POINTS IMPORTANTS • La maladie ulcéreuse gastrique ou duodénale est une affection chronique évoluant par poussées. • Le rôle pathogène d’une infection chronique par Helicobacter pylori (Hp) est maintenant bien démontré et son éradication permet de prévenir les récidives. • Les ulcères secondaires à la prise d’Aspirine et d’AINS sont en augmentation croissante. Ils surviennent plus fréquemment chez des sujets âgés, polymédicamentés avec des pathologies cardiaques, respiratoires, rénales ou hépatiques associées. • Le syndrome ulcéreux typique consiste en des épigastralgies rythmées par les repas avec un intervalle entre le repas et la douleur d’évolution périodique. • Le diagnostic de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale nécessite la réalisation d’une endoscopie digestive haute qui permet le diagnostic de l’ulcère, sa localisation, et la réalisation de biopsies pour rechercher une infection à Hp associée et d’éliminer un cancer en cas d’ulcère gastrique. • Les principales complications des ulcères gastro-duodénaux sont l’hémorragie digestive (la plus fréquente), la perforation et la sténose. • Le traitement de la maladie ulcéreuse repose sur l’éradication d’Hp associant deux antibiotiques et un inhibiteur de la pompe à protons à double dose. • Une prévention des ulcères iatrogènes (Aspirine et autre AINS) peut être proposée chez tout patient de plus de 65 ans, en cas d’antécédents d’ulcère et/ou d’hémorragie digestive et chez les sujets atteints de pathologies favorisant la survenue d’ulcère (cardiopathie, insuffisance respiratoire, insuffisance rénale et hépatopathie) ou de trouble de la coagulation. • La chirurgie de la maladie ulcéreuse est maintenant quasi exclusivement réservée aux complications (hémorragie après échec de l’endoscopie, perforation ou sténose).

1 - Definition – anatomopathologie L’ulcère chronique est une lésion de la paroi digestive creusant plus ou moins profondément et atteignant le plan de la couche musculaire. Il est limité et entouré par une réaction inflammatoire. Lors de la cicatrisation de l’ulcère, il y a réépithélialisation en surface et constitution au fond d’un socle scléreux. Sur le plan anatomopathologique, il est donc différencié des pertes de substances superficielles de la muqueuse (abrasion, érosion, exulcération) qui n’atteignent jamais la couche musculaire et ne laissent pas de cicatrice fibreuse.

2 - Epidemiologie 2.1 Fréquence La prévalence de la maladie ulcéreuse est d’environ 10 % et son incidence est de 3 nouveaux cas pour 100 000 habitants et par an. L’ulcère duodénal est 5 fois plus fréquent que l’ulcère gastrique. La prédominance est masculine avec un sexe ratio de 3/1 pour l’ulcère duodénal, et voisin de 1 pour l’ulcère gastrique. La Faculté de médecine Paris Descartes

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maladie ulcéreuse est plus fréquente entre 50 et 70 ans. La survenue de lésions gastriques ou duodénales au cours de la prise de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens est d’environ 5 % à cours terme et 30 % en cas de prise prolongée. Les localisations gastriques iatrogènes sont plus fréquentes après 65 ans.

2.2 Facteurs favorisant Des antécédents familiaux de maladie ulcéreuse sont présents chez 25 % des patients. Un tabagisme actif augmente le risque d’ulcère et retarde sa cicatrisation. Le stress n’a pas de rôle démontré hormis dans des situations telles que un polytraumatisme, un séjour en réanimation ou en neurochirurgie.

3 - Physiopathologie de la maladie ulcereuse La maladie ulcéreuse résulte d’un déséquilibre entre les facteurs d’agression et les facteurs protecteurs de la muqueuse gastrique. Les trois principaux facteurs d’agression de la muqueuse gastrique ou duodénale sont l’acidité gastrique, l’infection chronique par Hp et les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.

3.1 - Rôle d’Helicobacter Pylori

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Hp est le facteur physiopathologique essentiel de la maladie ulcéreuse. C’est une bactérie spiralée gram (-) qui s’implante à la surface de l’épithélium gastrique antrale chez plus de 90 % des sujets atteints de maladie ulcéreuse. Grâce à un équipement enzymatique (uréase) produisant de l’ammoniaque qui neutralise localement l’acidité gastrique, Hp survit durablement dans l’estomac et adhère aux cellules à mucus. Il s’agit d’une bactérie extra-cellulaire qui ne pénètre pas dans les cellules gastriques. Elle déclenche une réaction immunitaire locale et des anticorps sériques qui ne permettent pas cependant une éradication spontanée. Après une phase aiguë, l’infection devient chronique et entraîne une gastrite chronique qui prédomine au niveau de l’antre mais peut s’étendre au fundus. Cette gastrite peut évoluer vers une atrophie glandulaire associée à une métaplasie intestinale et évoluer vers une dysplasie favorisant la survenue d’un adénocarcinome gastrique. La prévalence de l’infection par Hp dans les pays développés est d’environ 40 % à l’âge adulte. Dans les zones de niveau socio-économiques sous-développé, elle est de 90 %. La transmission est inter-humaine (oro-fécale dans les pays sous-développés ou oro-orale dans les pays développés) et survient dans l’enfance avec un rôle prépondérant des contacts étroits entre les individus. La relation de cause à effet entre l’Hp, gastrite antrale et maladie ulcéreuse est certaine. L’éradication d’Hp permet la guérison de la gastrite et prévient les récidives de la maladie ulcéreuse. L’Hp induit une maladie ulcéreuse par plusieurs mécanismes : augmentation de la sécrétion gastrique acide, libération post-prandiale de gastrine, altération des protéines du mucus, induction de réactions immunologiques cyto-toxiques. Les facteurs de virulence du germe, de susceptibilité de l’hôte et environnementaux sont également impliqués. L’infection par Hp est également impliquée dans la survenue de lymphome gastrique et d’adénocarcinome gastrique.

3.2 Ulcères iatrogènes La toxicité gastrique de l’Aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens est liée à une altération de la perméabilité de la muqueuse gastrique favorisant la rétro-diffusion des ions H+. Elle est due à l’inhibition de la ciclo-oxygénase (COX), enzyme impliqué dans la synthèse de prostaglandine qui protège la muqueuse gastrique en stimulant le flux sanguin, la production de mucus et la synthèse de bicarbonate. La mise sur le marché récente d’anti-inflammatoires inhibant de façon sélective l’iso-enzyme inductible (COX2) impliqué dans l’inflammation respectant l’iso-enzyme constitutif (COX1) impliqué dans la muco-protection semble réduire la gastro-toxicité de ces médicaments.

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4 - Diagnostic 4.1 Diagnostic clinique Dans 90 % des cas, la maladie ulcéreuse gastro-duodénale chronique est diagnostiquée en dehors d’une complication. Le diagnostic, suspecté par l’interrogatoire et la négativité de l’examen physique, repose sur l’endoscopie haute. Les ulcères iatrogènes sont fréquemment révélés par une hémorragie digestive. La douleur ulcéreuse typique et épigastrique, sans irradiation, à type de crampe, de torsion ou de faim douloureuse, post-prandiale est séparée de la fin du repas par un intervalle libre de 1 à 5 heure. La douleur est calmée par ingestion d’aliments. Elle évolue spontanément par poussée de deux à quatre semaines pendant lesquelles la douleur est quotidienne et par des phases de rémission complète spontanée de plusieurs semaines à plusieurs mois (périodicité). Le syndrome ulcéreux typique, rythmé par les repas et périodique est très spécifique mais sa sensibilité est médiocre car plus de 50 % des ulcères se manifestent par des symptômes atypiques. La symptomatologie de la maladie ulcéreuse est fréquemment atypique : brûlures épigastriques, localisation ou irradiation atypique, horaires irréguliers, absence de périodicité. Des nausées et des vomissements peuvent être observés en cas de localisation pylorique. Dans 20 % des cas, la maladie est asymptomatique et est découverte lors d’une endoscopie réalisée pour une autre raison ou révélée par une complication (hémorragie ou perforation).

4.1.1

Interrogatoire et examen clinique

L’examen clinique est le plus souvent normal. L’interrogatoire est essentiel et recherche les antécédents familiaux et personnels, les habitudes (alcool, tabac), et les traitements en cours (aspirine, AINS, anti-coagulants).

4.1.2 Diagnostic positif L’endoscopie digestive est l’examen clé du diagnostic de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale. Elle permet de préciser le site de l’ulcère, sa taille, la présence d’une hémorragie et également de réaliser des biopsies pour rechercher l’Hp ou en cas d’ulcère gastrique.

4.1.3 Endoscopie digestive haute L’endoscopie est réalisée à jeun, le plus souvent après une simple anesthésie pharyngée. Elle peut être effectuée dans certains cas sous sédation. • Au cours de la maladie ulcéreuse, l’ulcère a la forme d’une perte de substance à fond blanchâtre, bordée d’un bourrelet œdémateux. Au niveau de l’estomac, il siège habituellement au niveau de l’antre et principalement au niveau de la jonction antro-fundique (petite courbure angulaire). L’ulcère est rond, ovalaire ou plus rarement linéaire. L’aspect régulier et non induré des berges avec des plis convergents est en faveur du caractère bénin de l’ulcération. Compte tenu du risque de cancer se présentant comme un ulcère, il est néanmoins nécessaire de réaliser de multiples prélèvements sur les berges de l’ulcération. Au niveau du bulbe et du duodénum, l’ulcère siège le plus fréquemment au niveau bulbaire. Il est habituellement rond, parfois triangulaire ou linéaire. Dans certains cas, la maladie ulcéreuse est présente sur les faces antérieures et postérieures réalisant le « kissing » ulcère. A ce niveau, les biopsies de l’ulcère sont inutiles car il n’existe aucun risque de cancérisation. Des érosions multiples (bulbite érosive) ont la même signification qu’un ulcère duodénal classique. • Dans les ulcères liés à la prise d’aspirine ou d’AINS, les pertes de substance sont plus souvent multiples et superficielles et prédominent au niveau de l’estomac. Des biopsies antrales, et éventuellement fundique, doivent être systématiquement réalisées pour rechercher une gastrite associée à l’Hp. La mise en évidence de l’infection par Hp s’effectue par un examen anatomopathologique des biopsies antrales avec une coloration spécifique. Cette recherche a une sensibilité et une spécificité proches de 100 %. La mise en culture des prélèvements pour antibiogramme n’est réalisée qu’en cas de résistance après une ou deux tentatives d’éradication. Le test rapide à l’uréase (résultat au décours de l’endoscopie), repose sur le virage d’un indicateur coloré du fait de l’alcalinisation du milieu par transformation de l’urée en ammoniaque et CO2 en raison de l’activité uréasique du fragment biopsique maintenu à 37°. Ce test n’a d’intérêt que du fait de sa rapidité d’obtention et n’est que rarement réalisé en Faculté de médecine Paris Descartes

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pratique courante. Les tests non invasifs pour rechercher l’Hp (test respiratoire à l’urée) ne sont indiqués que pour vérifier l’éradication afin d’éviter d’imposer au malade une nouvelle endoscopie.

4.1.4 Autres explorations Le transit baryté œsogastroduodénal n’est plus qu’exceptionnellement indiqué en cas de sténose rendant la progression de l’endoscope impossible. L’étude de la sécrétion gastrique acide basale et stimulée n’a plus d’indication en dehors d’une suspicion de gastrinome (syndrome de Zollinger Ellison).

4.2 Diagnostic différentiel Avant la réalisation de l’endoscopie, les douleurs peuvent faire évoquer une pathologie biliaire, pancréatique, colique ou extra-digestive (coronarienne ou pulmonaire). Un reflux gastro-œsophagien peut se manifester par des douleurs épigastriques. Le principal diagnostic différentiel est celui de la dyspepsie fonctionnelle (traitée au chapitre « troubles fonctionnels intestinaux »). Lorsque l’endoscopie met en évidence un ulcère gastrique, le principal diagnostic différentiel est celui d’un cancer gastrique ulcéré. L’aspect endoscopique en faveur d’une lésion néoplasique sont la présence d’irrégularités et d’une induration des berges, une attraction des plis au contact de l’ulcération. Il est impératif de réaliser systématiquement au moins 8 à 10 biopsies sur les berges de tout ulcère gastrique et de contrôler la cicatrisation par endoscopie et biopsies.

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D’autres tumeurs gastriques comme les lymphomes et les tumeurs stromales peuvent se révéler par un syndrome ulcéreux. Le diagnostic est porté par l’examen anatomopathologique des biopsies et dans certains cas par une écho-endoscopie. Le gastrinome ou syndrome de Zollinger Ellison est exceptionnel. Le diagnostic peut être suspecté devant une maladie ulcéreuse sévère, résistant à un traitement habituel avec des lésions ulcéreuses multiples ou atypiques (ulcère, ou duodénite ulcérée post-bulbaire). L’association à une œsophagite, une diarrhée et des antécédents personnels ou familiaux de néoplasie endocrine peuvent être présents. La tumeur (gastrinome) siège le plus souvent au niveau du pancréas ou parfois dans la paroi duodénale. Elle a un potentiel malin avec présence de métastases ganglionnaires et hépatiques dans plus de la moitié des cas. Elle s’intègre dans le cadre d’une néoplasie endocrine multiple de type I dans 20 % des cas. Le diagnostic est orienté par la mise en évidence d’un débit acide gastrique basal élevé (supérieur à 15 mmol/heure) et est affirmé par une gastrinémie augmentée à jeun et après injection intraveineuse de sécrétine et par la mise en évidence de la tumeur responsable (scanner et/ou écho-endoscopie). Une hyperparathyroïdie, qui est le plus souvent associée à une néoplasie endocrine multiple de type I, peut également être à l’origine d’une maladie ulcéreuse.

5 - Evolution et pronostic 5.1 Evolution spontanée En l’absence de traitement, la douleur régresse dans 60 % des cas en 4 à 6 semaines. Il n’y a pas toujours de parallélisme entre la cicatrisation anatomique de l’ulcère et la disparition des douleurs. En cas de maladie ulcéreuse régressant spontanément ou après un traitement par anti-sécrétoire, la récidive ulcéreuse survient dans l’année dans 70 % des cas en l’absence d’éradication d’Hp.

5.2 Complications 5.2.1 Hémorragie digestive Il s’agit de la plus fréquente des complications de la maladie ulcéreuse qui survient chez près de 30 % des patients. La prise en charge et le traitement de cette complication seront traités au chapitre « Hémorragies Digestives ».

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5.2.2 Perforation Une perforation, parfois révélatrice, survient dans environ 5 % des cas. Elle se manifeste par une péritonite aiguë. Son diagnostic et son traitement seront traités dans le chapitre « Péritonites ».

5.2.3 Sténose En cas d’ulcère prépylorique ou bulbaire, l’évolution vers une sténose pylorique est possible. Il s’observe surtout chez les patients non traités avec le développement progressif d’une fibrose péri-ulcéreuse. Le diagnostic est évoqué devant des vomissements post-prandiaux tardifs associés à un clapotage gastrique à jeun. L’endoscopie permet de poser le diagnostic, de réaliser des biopsies pour éliminer une sténose néoplasique et dans certains cas de dilater à l’aide d’un ballonnet la sténose. En cas de sténose infranchissable, une exploration radiologique barytée peut être utile.

5.2.4 Cancérisation Le risque de cancérisation ne concerne que l’ulcère gastrique. Le schéma évolutif est celui d’un ulcère avec une gastrite chronique atrophique sur lequel survient une dysplasie puis un cancer. Ce risque estimé à environ 2 % des ulcères gastriques justifie une surveillance endoscopique et histologique de tout ulcère gastrique et le recours à la chirurgie en cas d’absence de cicatrisation après traitement médical bien conduit.

6 - Traitement de la maladie ulcereuse Le traitement médical vise à soulager un syndrome douloureux, cicatriser l’ulcère et prévenir les récidives et les complications. Il repose sur la diminution de la sécrétion gastrique acide et l’éradication d’Hp.

6.1 Modalités du traitement médical 6.1.1 Antisécrétoires gastriques Les antagonismes des récepteurs H2 (anti-H2) ont maintenant été supplantés par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) qui inhibent de façon plus puissante et prolongée la sécrétion gastrique acide. Les IPP ont très peu d’effets secondaires ou d’interactions médicamenteuses.

6.1.2 Muco-protecteurs et anti-acides Les agonismes des prostaglandines (cytotec) ont proposés en association aux AINS pour prévenir les complications gastro-duodénales induites par ceux-ci. Leurs fréquents effets secondaires en limitent l’utilisation. Le sucralfate n’est plus prescrit en dehors de la prévention des ulcères de stress, en réanimation (sans preuve de son efficacité). Les anti-acides n’ont qu’un intérêt antalgique avant la confirmation endoscopique du diagnostic.

6.1.3 Antibiotiques Les schémas thérapeutiques les plus efficaces pour éradiquer Hp associé à un IPP prescrit en double dose et en deux prises journalières à deux antibiotiques sont : amoxycilline 1 g x 2/j, imidazolé (métronidazole ou tinidazole) 500 mg x 2/j, claritromycine (500 mg x 2/j) pendant 7 à 10 jours. Le taux d’éradication d’Hp est d’environ 70 % en France. Les effets secondaires (diarrhée et intolérance digestive, allergie) surviennent dans 20 % des cas. Une observance parfaite du traitement est indispensable au succès de l’éradication et est une des principales causes d’échec du traitement.

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Dénomination commune internationale cimétidine Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 (Anti-H2)

ranitidine famotidine nizatidine oméprazole

Inhibiteurs de la pompe lanzoprazole à protons (IPP) pantoprazole rabèprazole esoméprazole

Spécialités Tagamet® Cimétidine Azantac® Raniplex® Pepdine® Nizaxid® Mopral® Zoltum® Lanzor® Ogast® Eupantol® Inipomp® Pariet® Inexium

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Posologie habituelle 800 mg 800 mg 300 mg 300 mg 40 mg 300 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 40 mg 40 mg 20 mg 20 mg

6.2 Conduite pratique et résultat du traitement médical 6.2.1 Traitement de la maladie ulcéreuse Les stratégies diagnostiques et thérapeutiques des maladies ulcéreuses duodénales et gastriques sont résumées dans les figures ci-dessous.

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Le traitement initial associe un IPP à double dose (par exemple oméprazole 20 mg matin et soir, amoxycilline et claritromycine selon les modalités définies ci-dessus. Les douleurs régressent habituellement quelques jours et la cicatrisation de l’ulcère est obtenue dans près de 90 % des cas en moins de 4 semaines. Si l’éradication d’Hp est obtenue, ce traitement permet la survenue des récidives à long terme dans plus de 90 % des cas. L’arrêt des médicaments gastro-toxiques (aspirine et AINS) et des médicaments anticoagulants ou anti-aggrégants plaquettaires doit être préconisé. En cas de nécessité absolue, ils peuvent être poursuivis sous traitement anti-sécrétoire avec une surveillance médicale attentive. Stratégie diagnostique et thérapeutique de la maladie ulcéreuse duodénale SYMPTOMES EVOCATEURS ↓ Endoscopie gastroduodénale + biopsies antrales pour recherche d’Hp ↓ IPP + antibiotiques (Supprimer, si possible, gastrotoxiques et anticoagulants) ↓ PERSISTANCE OU RECIDIVE DES SYMPTOMES ↓ endoscopie + biopsies antrales et fundiques ↓ Si Hp + Si Hp – (situation exceptionnelle) IPP + antibiotiques Eliminer un gastrinome ou une hypercalcémie IPP ↓ ECHEC Traitement par IPP, lors des poussées ou prolongé Traitement chirurgical Faculté de médecine Paris Descartes

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Stratégie diagnostique et thérapeutique de la maladie ulcéreuse gastrique SYMPTOMES EVOCATEURS ↓ Endoscopie gastroduodénale + biopsies de l’ulcère + biopsies antrales pour recherche d’Hp ↓ IPP + antibiotiques* (Supprimer, si possible, gastrotoxiques et anticoagulants) ↓ endoscopie de contrôle + biopsies antrales et fundiques ↓ PERSISTANCE ou RECIDIVE Vérifier absence de prise d’AINS IPP + antibiotiques si persistance d’Hp ↓ Endoscopie de contrôle + biopsies ↓ PERSISTANCE Chirurgie

Pour l’ulcère duodénal non compliqué (non hémorragique par exemple) chez un sujet ne présentant pas de pathologie à risque associée (cardiopathie, insuffisance rénale, insuffisance hépatique ou insuffisance respiratoire), de moins de 65 ans et sans trouble de la coagulation (spontanés ou liés à des prises médicamenteuses), le traitement d’attaque peut être interrompu après les 7 jours de trithérapie (deux antibiotiques + anti-sécrétoire à double dose). La poursuite du traitement anti-sécrétoire (à simple dose) pendant trois semaines supplémentaires et le contrôle endoscopique (six semaines après la fin du traitement antisécrétoire) sont recommandés en cas de poursuite d’un traitement par anti-coagulant, aspirine ou AINS, de complication inaugurale ou de persistance des symptômes malgré un traitement initial bien conduit. En l’absence d’une endoscopie de contrôle, l’éradication d’Hp doit être contrôlée par un test respiratoire (cf ci-dessus) réalisé quatre semaines après l’arrêt des IPP et des antibiotiques. En cas d’ulcère gastrique, un traitement anti-sécrétoire (IPP à dose classique) complémentaire de quatre semaines est préconisé après la trithérapie initiale de 7 jours. Un contrôle endoscopique avec des biopsies systématiques sur la cicatrice de l’ulcère doit être effectué six semaines après la fin du traitement antisécrétoire. En l’absence de cicatrisation, un nouveau traitement de six semaines est prescrit par un IPP associé à un traitement antibiotique différent (remplacement de la claritromycine par un imidazolé) en cas de persistance de l’infection par Hp. Un nouveau contrôle endoscopique est réalisé douze semaines avec réalisation de biopsies systématique. En l’absence de cicatrisation à ce terme, un traitement chirurgical peut être proposé. En l’absence d’infection par Hp, une éradication de principe est cependant recommandé. En cas d’ulcère duodénal non lié à Hp, et persistant malgré une tentative d’éradication d’ Hp. Un traitement préventif peut être proposé en utilisant des anti-H2 ou des IPP dans certains cas.

6.2.2 Echec d’éradication d’Helicobacter Pylori L’échec d’éradication d’Hp peut être reconnu par la pratique du test respiratoire (maintenant disponible et remboursé par la sécurité sociale). Après une ou deux tentatives d’éradication inefficaces, la réalisation de biopsies avec antibiogramme peut être préconisée pour adapter le traitement antibiotique. En pratique courante, après un premier échec de l’association classique, il est recommandé de remplacer la claritromycine par un imidazolé pendant une durée de 10 à 14 jours. En cas de nouvel échec, de nouveaux antibiotiques (quinolones, refabutine), sont en cours d’évaluation.

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En cas d’échec d’éradication, un traitement d’entretien par IPP au long cours peut être préconisé chez les patients traités au long cours par anticoagulants ou AINS, ou avec un risque vital important en cas de complication (sujet âgé, insuffisance cardiaque ou respiratoire) et en cas de survenue d’une complication inaugurale (hémorragie) non traitée chirurgicalement.

6.2.3 Traitement de l’ulcère iatrogène Le traitement repose sur l’arrêt des médicaments responsables (aspirine ou AINS) et la prescription d’un IPP pendant quatre semaines. Si le maintien du traitement gastro-toxique est nécessaire, un IPP sera associé pendant toute la durée du traitement. En cas d’infection associée à l’Hp, son éradication est recommandée car l’infection potentialise l’action gastro-toxique de l’aspirine et des AINS. Une prévention de la gastro-toxicité des AINS par IPP est préconisé chez les sujets de plus de 60 ans, en cas d’antécédents d’ulcère gastro-duodénal et/ou d’hémorragie digestive, en cas de pathologie cardiaque, respiratoire, rénale ou hépatique sévère ou de prise d’anticoagulants.

6.3 Traitement chirurgical Le traitement chirurgical est maintenant quasi exclusivement réservé aux complications de la maladie ulcéreuse duodénale. Pour l’ulcère gastrique, la chirurgie est proposée pour les ulcères gastriques chroniques non cicatrisés après au moins douze semaines de traitement médical ou en cas de dysplasie sévère sur les berges de l’ulcère. Le traitement consiste en une gastrectomie partielle avec un rétablissement de la continuité par une anastomose gastro-duodénale ou une anastomose gastro-jéjunale.

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Les indications du traitement chirurgical de l’ulcère duodénal à froid ont quasiment disparu. Ce traitement visait à réduire la sécrétion gastrique en sectionnant le nerf vague, soit par une vagotomie fundique, ou une vagotomie tronculaire associée à une antrectomie. Les complications sont actuellement les motifs les plus fréquents d’indication chirurgicale de la maladie ulcéreuse. En cas d’ulcère hémorragique et après échec d’un traitement médical et endoscopique (voir chapitre « Hémorragies Digestives), un traitement chirurgical doit être proposé. Il associe une vagotomie tronculaire associée à une pyloroplastie et à une suture hémostatique de l’ulcère ou une vagotomie tronculaire avec antrectomie enlevant l’ulcère. La perforation est une indication quasi formelle du traitement chirurgicale de la maladie ulcéreuse. Le traitement consiste le plus souvent à une excision suture de la perforation. Dans certains cas, lorsque le diagnostic est fait précocément chez un sujet jeune et en l’absence de signe évident de péritonite, un traitement initial peut être proposé et consiste en une aspiration gastrique, des anti-sécrétoires par voie intraveineuse et des antibiotiques. Les sténoses ulcéreuses pyloriques ou bulbaires cicatricielles nécessitent le plus souvent un traitement chirurgical avec dérivation gastro-jéjunale ou vagotomie et antrectomie. Celles-ci sont habituellement proposées après échec d’une dilatation endoscopique.

7 - GASTRITES AIGUES ET CHRONIQUE 7.1 Gastrites aigues Il s’agit d’une inflammation aiguë de la muqueuse gastrique définie par des lésions endoscopiques et histologiques. Les gastrites aiguës peuvent être cliniquement latentes ou bien se manifester par des douleurs épigastriques. L’endoscopie et les biopsies montrent des lésions souvent diffuses, multiples et de degrés variables : œdème, lésions pétéchiales et purpuriques, érosions superficielles, lésions ulcéro-nécrotiques ... Ces lésions aiguës sont susceptibles de cicatriser en quelques jours ou parfois d’entraîner des complications hémorragiques ou perforatives. Les causes les plus fréquentes sont l’alcool, les médicaments (aspirine et AINS), la primo-infection à Hp, l’injection de caustique et les défaillances multi-viscérales (gastrite de stress). Faculté de médecine Paris Descartes

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7.2 Gastrite chronique 7.2.1

Définition, histologie

Une gastrite chronique signifie la présence à l’examen histologique de la muqueuse gastrique, de lésions inflammatoires et atrophiques plus ou moins étendues (muqueuse antrale et muqueuse fundique) et plus ou moins sévères. La gastrite chronique est susceptible d’aboutir à la disparition des glandes gastriques (atrophie gastrique). Schématiquement, on peut observer à l’examen histologique d’une gastrite chronique : - des signes d’activité comportant une infiltration du chorion et de l’épithélium par des polynucléaires neutrophiles ; la gastrite peut être légère, modérée ou sévère ; elle est généralement caractéristique de l’infection par Hp ; - des signes d’inflammation comportant une infiltration du chorion par des lymphocytes ; cette infiltration peut être légère, modérée ou sévère ; - des signes d’atrophie caractérisés par une réduction des glandes gastriques ; elle peut être légère, modérée ou sévère ; - une métaplasie intestinale ainsi qu’une fibrose du chorion peuvent se développer et s’associer à des signes histologiques de dysplasie qui peut être légère, modérée ou sévère. la dysplasie sévère est synonyme de cancer débutant.

7.2.2

Causes des gastrites chroniques

Les causes des gastrites chroniques sont l’infection par Hp, le reflux biliaire, la prise d’aspirine au long cours et des manifestations auto-immunes (maladie de Biermer ou gastrite lymphocytaire ou varioliforme). La gastrite secondaire à Hp a une localisation antrale préférentielle et comporte une infiltration du chorion par des polynucléaires et des lymphoplasmocytes définissant l’activité et l’inflammation qui sont caractéristiques de l’infection. Chez l’enfant et l’adulte jeune, la présence d’une formation de nodules lymphoïdes dans le chorion n’est pas exceptionnelle.

7.2.3

La filiation gastrite chronique atrophique – dysplasie – cancer

La gastrite chronique atrophique peut s’accompagner d’une dysplasie épithéliale pouvant aboutir au développement d’un adénocarcinome. Une surveillance endoscopique et histologique des malades atteints de gastrite chronique atrophique avec dysplasie peut être proposée. Il n’y a pas de consensus concernant l’indication d’éradication d’l’Helicobacter Pylori à titre préventif du cancer. Cependant quand cette infection est mise en évidence, une éradication peut légitimement être proposée.

7.3 Gastrites chroniques spécifiques 7.3.1

Maladie de Biermer

Elle se manifeste par une anémie, macrocytaire, non régénérative, parfois associée à des signes neurologiques et à une glossite. Elle peut se révéler par une macrocytose isolée. La maladie de Biermer est liée à une atrophie gastrique fundique. L’aspect endoscopique est parfois évocateur avec un aspect en « fond d’œil » confirmé par les biopsies fundiques. L’atrophie peut être confirmée par achlorydrie au tubage gastrique, associée à une hypergastrinémie. L’atrophie des cellules pariétales fundiques empêche la sécrétion du facteur intrinsèque nécessaire à l’absorption de la vitamine B12 au niveau iléal. Cela peut être confirmé par le test de Schilling que la prise orale de facteur intrinsèque normalise. La maladie de Biermer résulte d’un mécanisme immunologique avec mise en évidence d’anticorps sériques anti-cellules pariétales (non spécifiques) et anti-facteur intrinsèque. Le traitement comporte une administration parentérale de vitamine B12 (1 mg tous les 6 mois). Le principal risque évolutif est la survenue d’un cancer gastrique qui justifie une surveillance endoscopique.

7.3.2

Maladie de Ménétrier

La maladie de Ménétrier ou gastropathie hypertrophique géante est une affection rare caractérisée par un épaississement de la muqueuse (2 mm ou plus), dû à une hyperplasie de l’épithélium muco-sécrétant. Elle peut se manifester par une exsudation protéique anormale par l’estomac, induisant une hypoprotéinémie avec amaigrissement et œdème des membres inférieurs. Elle peut se compliquer d’hémorragie ou de cancer. En cas d’infection associée à HP, l’éradication doit être proposée. Faculté de médecine Paris Descartes

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Vomissements Christophe Cellier Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou Objectifs (question N° 345 du programme officiel) • Devant des vomissements de l’adulte, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents. • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi de l’évolution. LES POINTS IMPORTANTS • Le diagnostic de vomissement est souvent facile il doit être distingué des régurgitations ou d’un mérycisme. • Les causes des vomissements sont multiples mais fréquemment bénignes en rapport avec une gastro-enetérite infectieuse ou un excès alimentaire. Le contexte clinique permet le souvent une orientation diagnostique. • Les vomissements aigus sont fréquemment d’origine digestive. L’essentiel est de ne pas méconnaître une urgence chirurgicale. Les causes neurologiques ou iatrogènes doivent être évoquées en particulier chez le sujet âgé ou polymédicamenté. • Les vomissements chroniques correspondent le plus souvent à une obstruction intestinale dont le siège sera précisé par les explorations morphologiques. Les troubles moteurs gastriques ou intestinaux sont rares. Dans certains cas, les vomissements chroniques sont secondaires à une maladie psychiatrique

1 - Diagnostic 45

1.1 Diagnostic positif Le diagnostic repose sur l’interrogatoire. Le vomissement est un rejet actif, avec une contraction du diaphragme et des muscles de la paroi abdominale, de tout ou partie du contenu gastrique par la bouche.

1.2 Diagnostic différentiel Les vomissements doivent être distingués des régurgitations et du mérycisme. - les régurgitations sont des remontées passives dans la bouche du contenu gastrique ou œsophagien. Leur cause est le reflux gastro-œsophagien, plus rarement une achalasie, une tumeur de l’œsophage ou un diverticule de Zenker. - Le mérycisme est une remontée volontaire des aliments dans la bouche où ils sont à nouveau mastiqués (rumination). Les régurgitations et le mérycisme ne sont pas précédés des nausées.

2 - COMPLICATIONS 2.1 Troubles hydroélectrolytiques Ils surviennent si les vomissements sont abondants et répétés. Cliniquement, il existe une déshydratation extracellulaire. Biologiquement, on note une hémoconcentration, une insuffisance rénale fonctionnelle et une alcalose métabolique avec hypokaliémie et hypochlorémie.

2.2 Complications respiratoires Les vomissements peuvent être associés à des troubles de la déglutation ou de la vigilance (anesthésie, ivresse aiguë) et induire une pneumopathie d’inhalation siégeant habituellement à droite.

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2.3 Complications mécaniques - Le syndrome de Mallory Weiss est une déchirure longitudinale de la muqueuse située au niveau du cardia. Il complique les vomissements habituellement violents et répétés (grossesse, intoxication éthylique aiguë). Classiquement, ces vomissements sont d’abord alimentaires puis suivis d’une hématémèse d’abondance variable. Le diagnostic est confirmé par la fibroscopie œsogastrique qui met en évidence l’ulcération longitudinale du cardia, parfois recouverte d’un caillot. - Rupture spontanée de l’œsophage (syndrome de Boerhaave) est une complication exceptionnelle de vomissement. Le diagnostic repose sur l’apparition brutale au cours d’effort de vomissement d’une douleur thoracique aiguë irradiant dans le dos et le cou, associée à une odynophagie ou une dysphagie, une dyspnée, une chute tensionnelle et un emphysème sous-cutané. La radiographie de thorax peut mettre en évidence l’emphysème sous-cutané, le pneumodiastin ou un épanchement pleural. Le diagnostic est confirmé par la tomodensitométrie thoracique.

3 - Causes On distingue les vomissements aigus des vomissements chroniques.

3.1 Causes de vomissements aigus Tableau 1. Causes de vomissements aigus Causes digestives

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Causes médicamenteuses et toxiques

Causes neurologiques

Causes métaboliques et endocriniennes

Causes diverses

Gastro-entérite aiguë et toxi-infection alimentaire Occlusion complète ou partielle Lithiase biliaire (colique hépatique, cholécystite aiguë) Ulcère gastroduodénal Appendicite aiguë Hépatite aiguë Pancréatite aiguë ou chronique Péritonite Infarctus mésentérique Iléus postopératoire Antimitotiques Digitaliques, Opiacés, Théophylline Inhalation de toxiques industriels ou d’oxyde de carbone Intoxication alcoolique aiguë Méningite Hémorragie méningée ou cérébro-méningée Hypertension intracrânienne Syndrome labyrinthique Migraine Acidocétose diabétique Insuffisance rénale aiguë Hypercalcémie Insuffisance surrénale aiguë Infarctus du myocarde Colique néphrétique Torsion de kyste ovarien Glaucome aigu Mal des transports

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3.1.1 Vomissements aigus bénins Ce sont les plus fréquents. Ils peuvent être liés à une gastro-entérite infectieuse et être associée à une fièvre et/ou une diarrhée. L’examen clinique est normal et les vomissements cèdent en quelques heures à quelques jours.

3.1.2 Vomissements aigus évoluant dans un contexte d’urgence avec une cause digestive. Le diagnostic est orienté par la présence d’autres signes digestifs (douleurs abdominales, diarrhée, ou arrêt du transit) et l’examen abdominal (douleurs provoquées, défense, contracture, météorisme, diminution des bruits hydroaériques, anomalies au toucher pelvien). Une radiographie d’abdomen sans préparation est indiquée pour rechercher un pneumo-péritoine ou des niveaux hydro-aériques. Un bilan biologique (numération formule sanguine, lipasémie), et éventuellement échographie abdomino-pelvienne (ou scanner) permettent de préciser le diagnostic.

3.1.3 Causes neurologiques Les vomissements d’origine neurologique surviennent en jets sans nausée préalable. Le diagnostic repose sur la présence de céphalées, d’un syndrome méningé, de signe neurologique de localisation ou de syndrome vestibulaire associé. Des examens (ponction lombaire, tomodensitométrie cérébrale, IRM) préciseront le diagnostic.

3.1.4 Causes médicamenteuses et toxiques Une recherche auprès du patient ou de son entourage recherchera des prises médicamenteuses ou toxiques susceptibles d’induire des vomissements (surdosage en digitaliques, chimiothérapie en cours par exemple).

3.1.5 Autres causes Les urgences gynécologiques (torsion du kyste ovarien), néphrologiques (colique néphrétique) ou cardiaque (infarctus du myocarde, ou embolie pulmonaire) doivent être également évoquées en fonction du contexte clinique. Une migraine accompagnée (céphalées intenses) à topographie hémi-crânienne avec photophobie précédant les vomissements, un glaucome aigu, un mal transport peuvent s’accompagner de vomissements, mais l’interrogatoire permet d’évoquer le diagnostic.

3.2 Causes de vomissements chroniques Tableau 2. Causes de vomissements chroniques Obstruction du tractus digestif Sténose antro-pyloro-bulbaire Ulcère antro-pylorique ou duodénal Tumeur gastrique (carcinome, lymphome, tumeur bénigne) Sténose inflammatoire (maladie de Crohn, tuberculose) Sténose duodénale Tumeur duodénale Compression extrinsèque (pancréas) Sténose de l’intestin grêle Tumorale (lymphome, adénocarcinome) Inflammatoire (Crohn, entérite radique, prise d’AINS) Ischémique Compression extrinsèque (tumeur abdominale, carcinose péritonéale) Causes digestives non obstructives Ulcère gastroduodénal, cancer gastrique, fistule gastrocolique Pancréatite chronique Trouble de la motricité gastro-intestinale Gastroparésie idiopathique ou secondaire Pseudo-obstruction intestinale chronique idiopathique ou secondaire

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Causes extradigestives Grossesse (1er trimestre) et complications de la grossesse Causes neurologiques, médicamenteuses, métaboliques ou toxiques Vomissements psychogènes Tableau 3. Démarche diagnostique devant des vomissements chroniques Interrogatoire, examenphysique et bilan biologique*

ASP

Grossesse, migraine

Endoscopie digestive haute

Médicaments, toxiques

Transit du grêle

Gastro-entérite aiguë Orientation vers une

c

ause précise

Echographie et/ou bd

Lésions digestives

l

Affections pancréatiques TDM ou IRM

et péritonéales

b l

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Explorations motrices

Affections neurologiques

Troubles moteurs digestifs Evaluation psychatrique

Vomissements psychogènes

3.2.1 Obstruction du tractus digestif Les vomissements sont post-prandiaux, plus ou moins tardifs selon le siège de l’obstacle, associés à une sensation de réplétion gastrique, de douleurs abdominales soulagées par les vomissements. L’examen clinique met en évidence un météorisme, une masse abdominale, des ondulations péri-statiques, une voussure épigastrique avec un clapotage gastrique à jeun. Un cliché d’abdomen sans préparation met en évidence une stase gastrique ou des niveaux hydro-aériques intestinaux. Une endoscopie digestive haute après aspiration gastrique ou un transit œsogastro-duodénal permettent habituellement de préciser la nature de l’obstacle antro-pyloro-bulbaire ou duodénal. En cas d’obstacle sur l’intestin grêle, ou au niveau du côlon, une échographie ou une tomodensitométrie abdominale, un transit du grêle et une coloscopie devront être discutés. Faculté de médecine Paris Descartes

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3.2.2 Causes digestives non obstructives Un trouble moteur digestif tel qu’une gastroparésie peut être évoqué si les explorations digestives sont négatives et en fonction du contexte (diabète insulino-dépendant par exemple). La gastro-parésie peut être quantifiée par une scintigraphie (de l’évacuation d’un repas marqué). La pseudo-obstruction intestinale chronique est exceptionnelle et est due à des anomalies de l’innervation ou de la musculature intestinale. Elle se manifeste par des épisodes répétés d’occlusion complète ou partielle. La manométrie de l’intestin grêle peut permettre le diagnostic, mais est rarement réalisée en pratique. Dans ce contexte, il est souvent difficile, chez les patients avec des antécédents de chirurgie abdominale d’éliminer des épisodes d’occlusion sur bride. La plupart de ces troubles moteurs peuvent idiopathiques ou secondaires à une affection systémique (diabète, neuropathie végétative ou vagotomie).

3.2.3 Causes extra-digestives Chez une femme en âge de procréer, une grosse doit toujours être évoquée ou confirmée par le dosage des béta-HCG. Les vomissements sont souvent modérés, matinaux et en début de grossesse et s’atténuent au cours du deuxième trimestre. Des vomissements survenant plus tardivement au cours de la grossesse doivent faire évoquer d’autres causes en particulier la toxémie gravidique, ou la stéatose hépatique aiguë.

3.2.4 Vomissements psychogènes Ils représentent une cause fréquente de vomissements chroniques. Ils doivent être évoqués devant des vomissements chroniques intermittents, déclenchés par des périodes de stress. Ils surviennent en cours ou à la fin du repas et ne sont pas associés à une altération de l’état général. Les vomissements provoqués s’observent également chez des patients atteints de troubles du comportement alimentaire tels la boulimie ou l’anorexie mentale. Une évaluation psychiatrique est nécessaire dans ce cas.

4 - Traitement symptomatique Les principaux médicaments antiémétiques (action centrale) ou prokinétiques (action périphérique stimulant le péristaltisme digestif) sont utilisés pour traiter symptomatiquement les vomissements. La correction des désordres métaboliques induits par les vomissements est indispensable et nécessite parfois l’utilisation d’une voie parentérale. Dans tous les cas, le traitement tiologique, s’il est possible est nécessaire. Site d’action Classe médicamenteuse Action centrale pure Anti-histaminiques H1 phénothiazines

Action centrale et périphérique Antidopaminergiques.

Antisérotoninergiques 5HT3 (b)

Action périphérique pure Cholinergiques spécifiques Agonistes de la motiline

Dénomination commune

Nom de spécialité

diphénydramine alizapride, métopimazine, chlorpromazine

Nautamine ® Plitican ® Vogalène ® Largactil ®

métoclopramide (a), dompéridone

Primpéran ®, Anausin ®, Prokinyl ® Motilium ®, Peridys ®

ondansétron granisétron dolasetron tropisetron

Zophren ® Kytril ® Anzemet ® Navoban ®

cisapride (c) érythromycine

Prépulsid ® Erythrocine ®

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Tumeurs de l’estomac Jean-Luc Bouillot Service de chirurgie digestive, Hôtel Dieu Objectifs (question N° 150 du programme officiel) • Diagnostiquer une tumeur de l’estomac.

1 - Introduction La grande majorité des tumeurs malignes de l’estomac (95 %) est constituée par les adénocarcinomes qui se développent à partir de l’épithélium. Le cancer de l’estomac est en nette régression dans les pays développés avec néanmoins de fortes inégalités (risque faible aux Etats-Unis, risque fort au Japon). Le pronostic est fonction du degré d’envahissement de la paroi et de l’atteinte ganglionnaire. Le traitement reste essentiellement chirurgical et en dehors de stades précoces, les possibilités de guérison sont faibles.

2 - Epidemiologie Le cancer de l’estomac est le quatrième cancer en France, derrière le poumon, le sein et le cancer colo-rectal. Il représente un peu moins de 10 000 nouveaux cas par an. Sa fréquence est en diminution, sauf pour les cancers de la jonction oeso-gastrique ( cancer du cardia). Le cancer de l’estomac touche plutôt l’homme (sexe ratio : 2) entre 50 et 70 ans. Des facteurs alimentaires ont été mis en cause dans l’apparition des cancers de l’estomac : une alimentation trop riche en sel (salaisons, poissons séchés), carencée en acide ascorbique et ß carotène ou contenant des dérivés des nitrates (nitrosamines). La fréquence du cancer augmente depuis le cardia (10%) jusqu’à la région antrale (60 %).

3 - Conditions predisposantes Certaines affections gastriques prédisposent à l’apparition d’un cancer :

3.1 Gastrite chronique atrophique Le terme de gastrite chronique signifie le présence à l’examen histologique de la muqueuse gastrique, de lésion inflammatoires et atrophiques plus ou moins étendues et plus ou moins sévère. La gastrite chronique est susceptible d’aboutir progressivement à la disparition des glandes gastriques (atrophie gastrique). Cette gastrite chronique est induite par une infection bactérienne : hélicobacter pylori. Une métaplasie intestinale y est souvent associée. L’évolution peut se faire dans un certain nombre de cas vers l’apparition d’une dysplasie (de bas puis de haut grade= cancer in situ) puis du cancer. Sa localisation préférentielle est antrale (comme le cancer) et s’accompagne d’une infiltration du chorion par des polynucléaires et des lymphoplasmocytes.

3.2 Maladie de Biermer Il s’agit d’une gastrite atrophique auto-immune (anticorps anti cellules pariétale et facteur intrinsèque). Elle se manifeste par une anémie intense, macrocytaire, non régénérative, parfois associée à des signes neurologiques et à une glossite. Parfois, elle est révélée par une simple macrocytose. Elle est liée à une atrophie gastrique fundique décelable par des biopsies réalisées lors d’une endoscopie, confirmée par l’achlorydrie au tubage gastrique et l’hypergastrinémie. L’atrophie des glandes fundiques empêche la sécrétion du facteur intrinsèque et l’absorption de la vitamine B12.

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3.3 La maladie de Ménétrier Il s’agit d’une gastrite hypertrophique donnant un épaississement de la muqueuse considérable (hyperplasie de l’épithélium mucosécrétant) et dont le diagnostic est fait par des biopsies profondes à l’anse diathermique. Il s’agit d’une maladie rare se manifestant par une exsudation protéique anormale par l’estomac, conduisant à une hypoprotidémie avec amaigrissement et œdème des membres inférieurs. Le risque de cancérisation est supérieur à 10 %.

3.4 Les polypes adénomateux gastriques Ce sont des lésions précancéreuses rares représentant 5 à 25% des polypes gastriques. Leur exérèse lors d’une endoscopie est indispensable. Comme pour le côlon, leur taille et leur contingent villeux sont de bons indicateurs de transformation maligne.

3.5 Gastrectomie partielle pour lésion bénigne Après gastrectomie partielle pour lésion bénigne, le risque de développer un cancer gastrique est estimé à 5,5 % à 15 ans et justifie une surveillance endoscopique. Le reflux biliaire dans le moignon gastrique est responsable d’une gastrite chronique faisant le lit du cancer.

3.6 Ulcère gastrique chronique La relation entre l’ulcère gastrique chronique et le cancer gastrique n’est pas établie formellement. Cependant, certains cancers peuvent se présenter macroscopiquement sous la forme d’un ulcère et répondre au traitement médical. La découverte d’un ulcère gastrique justifie la réalisation de biopsies nombreuses et répétées afin de ne pas méconnaître un cancer.

4 - Histologie 52

Les cancers de l’estomac peuvent se développer aux dépends des différents éléments de sa paroi : épithélium, muscle, graisse, tissu lymphoïde. Les adénocarcinomes se développant aux dépends de l’épithélium glandulaire représentent 95 % des tumeurs malignes de l’estomac. L’adénocarcinome typique est fait de tubes étroits, de lobules et de travées. Les cellules cubiques contiennent des inclusions mucipares. Il existe des formes atypiques faites de cellules isolées ou en plage pouvant être mucosécrétantes : une grosse vacuole rejette le noyau en périphérie et donne un aspect en « bague à chaton ».

4.1 Cancer superficiel Le cancer gastrique superficiel est définit comme un cancer gastrique, limité à la muqueuse ou à la sous muqueuse. Il s’agit de la forme précoce du cancer gastrique. Les cancers superficiels sont classés macroscopiquement en 3 types : polypoïdes, superficiels, excavés. Le risque d’atteinte ganglionnaire est faible (10 % pour les lésions limitées à la muqueuse, jusqu’à 25 % pour celles atteignant la sous muqueuse). Ces tumeurs sont de meilleur pronostic et leur évolution naturelle se fait vers le cancer invasif.

4.2 Cancer invasif Un cancer gastrique invasif est un cancer atteignant la musculeuse. La classification utilisée pour définir ces cancers est la classification de Borrmann. Quatre types ont été définis : type I polypoïde, type II ulcérant, type III ulcérant et infiltrant, type IV infiltrant (linite). Le type III est le plus fréquent. L’évolution spontanée d’un cancer de l’estomac se fait vers l’extension au travers de la paroi gastrique jusqu’à la séreuse puis vers les organes adjacents (foie, pancréas, mésocôlon transverse, côlon transverse). L’extension lymphatique se fait vers les territoires ganglionnaires de l’estomac (chaîne de l’artère gastrique gauche, chaîne splénique et chaîne hépatique). L’extension lymphatique est fonction du siège du

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cancer et les atteintes ganglionnaires se font de proche en proche. Les métastases sont principalement péritonéales et hépatiques, plus rarement pulmonaires et osseuses. Enfin, une métastase particulière, la métastase ovarienne d’un cancer de l’estomac porte le nom de tumeur de Krükenberg.

4.3 Une entité particulière : la linite gastrique Il s’agit d’une forme infiltrante de cancer de l’estomac avec des cellules indépendantes (en bague à chaton), un stroma abondant, scléreux, responsable de l’aspect ligneux et représentant 5% des cancer gastrique. Les lésions peuvent être localisées (diagnostic difficile) ou diffuses. Il n’y a pas de symptomatologie propre et le diagnostic est souvent fait lors du TOGD (aspect de microgastrie, estomac en tube rigide, immobile, parfois aspect de sténose isolée). La fibroscopie gastrique peut être normale, avec une muqueuse normale mais souvent l’aspect est celui d’un estomac ne se gonflant pas lors de l’insufflation, rigide avec une petite ulcération. Les biopsies peuvent être normales et nécessite d’être parfois réalisées profondément à l’anse diathermique. Cette forme de tumeur est de très mauvais pronostic.

4.4 Autres tumeurs Les tumeurs malignes de l’estomac peuvent répondre à d’autres histologies :

4.4.1 Lymphomes non Hodgkinien (3 %) ou lymphome du Malt. Il s’agit de tumeurs dérivant du tissu lymphoïde sous muqueux, induites par la présence d’helicobacter pylori. Il existe des lymphomes de bas, moyen et haut grades.

4.4.2 Tumeurs stromales (1%) et autres sarcomes (leyomyosarcome…), pouvant être de haut ou de bas grade de malignité. Souvent latentes, elles peuvent donner des douleurs, compressions et hémorragies. 4.4.3 Tumeurs carcinoïdes, développées à partir des cellules chromaffines, pouvant sécréter de la sérotonine. 4.4.4 Exceptionnellement des métastases gastriques d’autres cancers (pancréas…)

4.5 Diagnostic différentiel Les tumeurs bénignes de l’estomac : • Muqueuses : adénomes, risquant de dégénérer ; • Tumeurs sous muqueuses :Lipomes, schwannomes, autres tumeurs bénignes naissant des différentes tuniques de l’estomac (leyomyome…)

5 - Diagnostic 5.1 Clinique La sémiologie clinique du cancer gastrique est non spécifique, les signes d’appels peuvent être : • Un syndrome ulcéreux, le plus souvent atypique avec des douleurs fixes, à horaires invariables, non rythmées par les repas. • Un syndrome dyspeptique, une plénitude gastrique. • Un amaigrissement, souvent consécutif à une anorexie. • Des vomissements témoignant souvent d’une lésion évoluée, antro-pylorique. • Parfois une dysphagie, témoin d’une lésion haute ou étendue au cardia. • Une anémie ferriprive, due à un saignement occulte. • Parfois, le cancer de l’estomac est découvert devant une complication aiguë : hémorragie (hématémèse, méléna), une perforation ou une sténose aiguë. • Plus rarement, le cancer peut être découvert lors de l’apparition d’une phlébite, d’une métastase (hépatique, ganglionnaire, ovarienne), lors de l’exploration d’une forme fébrile pure ou du fait de l’appariFaculté de médecine Paris Descartes

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tion d’un syndrome paranéoplasique (acanthosis nigricans).

5.2 Endoscopie Le diagnostic de cancer de l’estomac est un diagnostic histologique. Seul les biopsies multiples permettent le diagnostic de cancer gastrique. Tout symptôme gastrique chez un homme de plus de 50 ans impose la réalisation d’une fibroscopie oeso-gastro-duodénale. Toute lésion gastrique doit être biopsiée (au moins 10 biopsies). L’aspect endoscopique habituel est celui d’une tumeur bourgeonnante ulcérée, généralement de grande taille, avec des bords surélevés. Les lésions peuvent avoir l’aspect d’une tumeur bourgeonnante sans ulcération, d’une ulcération chronique ou d’une simple infiltration de la paroi. Le diagnostic précoce est le seul moyen d’améliorer le pronostic de cette tumeur après résection chirurgicale. Les stades superficiels sont le plus souvent asymptomatiques et les manifestations cliniques tardives et peu spécifiques, ce qui fait qu’une majorité de tumeur sont découvertes à un stade avancé. Les lésions précancéreuses doivent donc être surveillées régulièrement et un dépistage de masse réalisé dans les pays de grande prévalence, comme au Japon.

6 - Bilan preoperatoire 6.1 Examen clinique palpation abdominale à la recherche d’une masse épigastrique et d’une hépatomégalie métastatique, d’adénopathie sus-claviculaire gauche (ganglion de troisier), d’une ascite et au toucher rectal, de nodules péritonéaux dans le cul-de-sac de Douglas.

6.2 Réalisation d’un transit oeso-gastro-duodénal (TOGD) 54

Elle permet de localiser et d’apprécier l’extension de la lésion en préopératoire (atteinte du cardia ou du pylore). On peut voir une grosse lacune irrégulière (image de soustraction) dans les formes végétantes, une infiltration rigide ou une niche (image d’addition) dans les formes ulcérées. Ces images anormales, qui peuvent être associées, sont constantes sur tous les clichés.

6.3 Réalisation d’une écho-endoscopie Il s’agit de l’examen le plus performant afin d’apprécier en préopératoire l’extension en profondeur de la tumeur et de rechercher des adénopathies péri-gastriques suspectes.

6.4 Tomodensitométrie abdominale (TDM) La TDM sera préférée à l’échographie abdominale, à la recherche de métastases hépatiques, d’une ascite, d’un épaississement de la paroi, d’une extension aux organes de proximité ou d’adénopathies métastatiques.

6.5 Une radiographie de thorax à la recherche de métastases pulmonaires.

6.6 Autres examens en fonction des points d’appel (douleurs osseuses…). 6.6.1 Une consultation d’anesthésie et la réalisation des examens préopératoires habituels (hémostase, ECG…) 6.6.2 Le dosage des marqueurs tumoraux (ACE) n’a pas d’intérêt dans le bilan préopératoire, mais pour le suivi du malade. Si les marqueurs sont élevés en préopératoire et négatifs en posto-

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pératoire et s’élèvent de nouveau lors du suivi, cela signe la reprise évolutive de la maladie.

7 - Traitement 7.1 Chirurgie Le traitement chirurgical est la seule méthode thérapeutique curative du cancer gastrique. Il repose sur une résection de l’estomac ou gastrectomie. Celle-ci peut être totale ou partielle (4/5), associée à un curage ganglionnaire (lymphadénectomie) et résection du grand épiploon (omentectomie). La continuité digestive est rétablie en réalisant une anastomose oeso-jéjunale ou gastro-jéjunale selon le type d’exérèse gastrique. Pour que l’exérèse soit carcinologique, il faut des marges de résection saine d’au moins 5 cm et un curage ganglionnaire complet. En cas de tumeur antro-pylorique, on a le choix entre une gastrectomie totale et une gastrectomie du 4/5, en cas de tumeur fundique, il faut impérativement réaliser une gastrectomie totale. Lorsque la tumeur atteint le cardia, si celle-ci s’étend préférentiellement sur l’estomac, on réalise une gastrectomie totale. En revanche, si l’extension remonte plutôt sur l’œsophage, il faut réaliser l’exérèse d’une partie de l’œsophage (oesogastrectomie polaire superieure).

7.2 Traitement complementaire Après une exérèse à visée curative d’un cancer gastrique, lorsqu’il existe des critères de mauvais pronostic (tumeur envahissant profondément la paroi gastrique ou les ganglions) il est souvent proposé de réaliser une chimiothérapie (le plus souvent faite d’une association de 5FU et Cis-platine) ou une radio-chimiothérapie adjuvante. Cependant, ces traitements n’ont pas fait complètement la preuve de leur efficacité en terme d’augmentation de la survie et doivent être proposés dans le cadre d’études contrôlées.

7.3 Traitement palliatif.

55

Dans la mesure du possible, il faut enlever la tumeur, à cause du risque de sténose et d’hémorragie digestive. On réalise alors une gastrectomie de « propreté » qui n’a plus pour but de guérir le malade. En cas de tumeur trop volumineuse, non extirpable, il est possible de réaliser une chimiothérapie ou une radiochimiothérapie première permettant de diminuer la taille de la tumeur et parfois de pouvoir réaliser l’exérèse de celle-ci dans un second temps. En cas de métastase hépatique ou péritonéale, il est possible de réaliser une chimiothérapie palliative permettant d’allonger la survie et d’améliorer le confort de vie du patient. En cas de tumeur sténosante du pylore, on peut être amené à réaliser une dérivation digestive (anastomose gastro-jéjunale) pour permettre au patient de s’alimenter et lorsque le patient n’est pas opérable, de réaliser lors d’une endoscopie la résection partielle au laser de la tumeur ou la mise en place d’une endoprothèse, afin de permettre au patient de s’alimenter.

7.4 Effets secondaires indesirables de la gastrectomie 7.4.1

Ulcère anastomotique.

En cas de gastrectomie partielle, le reflux du liquide bilio-pancréatique peut entraîner un ulcère anastomotique pouvant entraîner une hémorragie, une perforation et une fistule digestive.

7.4.2

Carence en vitamine B 12.

Après gastrectomie totale, la vitamine B 12 n’est plus absorbée du fait de l’absence de sécrétion de facteur intrinsèque. Cette carence en vitamine B 12 entraîne une anémie macrocytaire et mégaloblastique (équivalent d’une anémie de Biermer). Il faut donc réaliser impérativement une prévention de celle-ci par l’injection régulière de vitamine B 12 en intramusculaire (1 mg tous les mois).

7.4.3

Prise en charge nutritionnelle.

Après une gastrectomie, les patients doivent avoir un suivi nutritionnel : avoir des apports énergétiques et protéiques suffisants, des repas fractionnés (au moins 5 par jour), une réintroduction progressive des Faculté de médecine Paris Descartes

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aliments sucrés et une denture en bon état. Plusieurs syndromes peuvent apparaîtrent après une gastrectomie, comme le « dumping syndrome » (malaise général avec gêne épigastrique immédiatement post-prandiale, calmé par le décubitus, résultant de l’inondation brutale du grêle par les aliments hypertoniques), syndrome du petit estomac (sensation de plénitude et de tension épigastrique en fin de repas, cédant avec une diminution du volume des repas et un fractionnement plus important de ceux-ci), des troubles tardifs de la glycorégulation (crises d’hypoglycémie fonctionnelles post-prandiales tardives dues à un excés d’apport en glucide d’absorption rapide, disparaissant avec une adaptation de la diététique), une diarrhée (troubles moteurs dus à la vagotomie tronculaire, la pullulation microbienne…)

8 - Pronostic Le pronostic des cancers de l’estomac dépend du stade p T N M. (« p » pour pièce) Deux éléments sont péjoratifs, l’envahissement de la séreuse et l’existence d’adénopathie métastatique (en plus des métastases à distance). La survie globale des cancers de l’estomac à 5 ans est de moins de 8 %. Après chirurgie à visée curative, elle est de l’ordre de 25 % à 5 ans. En présence de métastases viscérales, la survie à 5 ans à nulle. En revanche, lorsqu’il s’agit d’une tumeur superficielle, en l’absence d’envahissement ganglionnaire, la survie est de l’ordre de 90 % à 5 ans Tis : carcinome intra-épithélial T1 : tumeur envahissant la muqueuse ou la sous muqueuse T2 : tumeur envahissant la musculeuse ou la sous séreuse T3 : tumeur envahissant la séreuse T4 : tumeur envahissant les structures adjacentes

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N0 : pas d’atteinte ganglionnaire N1 : de 1 à 6 ganglions envahis N2 : de 7 à 15 ganglions envahis N3 : plus de 15 ganglions envahis M0 : pas de métastase viscérale M1 : métastase viscérale ou péritonéale Survie à 5 ans : T1N0 : 90% T2N0 : 58% T3N0 : 50% T4N0 : 20% TxN1 : 20% TxN2 : 10% TxN3 et M +: 0

9 - Conclusion Le cancer de l’estomac reste une tumeur de mauvais pronostic dans notre pays, du fait d’une découverte souvent trop tardive du cancer, à stade ou la chirurgie ne peut plus être curative. L’amélioration des moyens de conservation alimentaire et l’amélioration du dépistage précoce permettront de diminuer encore la fréquence de cette tumeur. Enfin le développement des traitements complémentaires permet d’espérer une amélioration de la de survie après chirurgie.

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Pancréatite chronique Philippe Marteau et Sophie Couve Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou Objectifs (question N° 269 du programme officiel) • Diagnostiquer une pancréatique chronique. • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient. POINTS IMPORTANTS • L’alcoolisme chronique est la cause essentielle de la pancréatite chronique (PC) en France. • Le diagnostic de PC est évoqué à l’interrogatoire sur les données suivantes : homme, alcoolisme chronique, douleurs sus-ombilicales intenses, transfixiantes, diminuées par l’antéflexion et augmentées par les repas, amaigrissement. • Les calcifications pancréatiques sont pathognomoniques de la PC. Elles se voient sur l’abdomen sans préparation quand elles sont volumi¬neuses et sur la tomodensitométrie plus sensible. • L’échoendoscopie est l’examen le plus sensible. • Les principales complications de la PC sont les pseudo-kystes, compres¬sions de la voie biliaire principale, sténoses duodénales, le diabète, la malabsorption et la malnutrition. • Le sevrage alcoolique est indispensable.

1 - Introduction La pancréatite chronique (PC) est, dans sa forme habituelle, caractérisée par une sclérose associée à une destruction progressive et irréversible du parenchyme pancréatique exocrine. Cette destruction peut être focale, segmentaire ou diffuse et s’associe à des degrés variables à des anomalies des canaux pancréatiques, avec des zones de sténose et de dilatation. Les îlots de Langherans sont longtemps préservés. On admet que le processus initial de la maladie est une précipitation de protéines et de calcium, entraînant des micro-obstructions canalaires. La PC habituelle doit être distinguée de la PC obstructive où il existe, en amont d’un obstacle sur le canal de Wirsung (sténose cicatricielle, tumeur), une dilatation des canaux pancréatiques avec une atrophie parenchymateuse diffuse et régulière. Dans cette affection, les calcifications canalaires sont rares et le parenchyme pancréatique, en aval de l’obstacle, est normal. Les lésions d’amont peuvent régresser après la levée de l’obstacle.

2 - Causes 2.1 L’alcoolisme C’est la cause essentielle de PC. Il existe une relation linéaire entre le niveau de consommation d’alcool et le risque de survenue d’une PC. La durée moyenne de prise d’alcool avant que la maladie ne se manifeste cliniquement est de 10 à 15 ans. La prédominance masculine est considérable (10 hommes pour 1 femme). L’âge de début est en moyenne de 40 ans. La physiopathologie de la PC alcoolique est mal connue. Plusieurs mécanismes sont proposés : • L’alcool altère la sécrétion pancréatique : il existe une diminution de la sécrétion de bicarbonates, une augmentation de la sécrétion de protéïnes et de la viscosité du suc pancréatique aboutissant à la formation de précipités proteïques intra-canalaires qui s’organisent et se calcifient. L’obstruction diffuse des canaux secondaires puis primaires est responsable d’anomalies ductulaires et de mécanismes inflammatoires et fibrosants peri-ductulaires. • La séquence nécrose-fibrose : selon cette théorie il existe une relation entre la nécrose liée à des pous-

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sées aiguës et le processus cicatriciel à l’origine de la destruction du parenchyme pancréatique. La toxicité directe de l’alcool et des phénomènes d’ischémie sont également impliqués. Un déficit en lithostatine (protéine permettant la solubilisation du calcium dans le suc pancréatique) pourrait favoriser la précipitation des protéines dans les canaux pancréatiques. Ce déficit pourrait être génétiquement transmis et prédisposer au développement des lésions pancréatiques. 2.2 Les autres causes L’hypercalcémie est responsable de 1 % des PC calcifiées et est généralement en rapport avec une hyperparathyroïdie. La pancréatite chronique tropicale se voit exclusivement dans les régions situées entre 30° de lati¬tude au Nord et au Sud de l’Équateur, chez les sujets jeunes et dénutris. Elle semble due à une malnutrition protéique. La pancréatite chronique obstructive est en rapport avec un obstacle, le plus souvent tumoral. Les autres causes sont exceptionnelles et comportent des pancréatites auto-immunes, la pancréatite familiale ou héréditaire, la mucoviscidose, les maladies inflam¬matoires de l’intestin. La PC reste idiopathique dans 10 % des cas. 3 DIAGNOSTIC 3.1 Diagnostic positif 3.1.1 Signes cliniques La douleur, signe majeur, a les caractères suivants : • Siège : sus-ombilical médian ou latéralisé à gauche, ou épigastrique, ou de l’hypo¬chondre gauche ; plus rarement dorsal. • Irradiation : souvent transfixiante, plus rarement vers la gauche ou en ceinture. • Intensité : souvent très grande. • Position antalgique : antéflexion, avec compression de l’épigastre par le poing. • Horaire : souvent post-prandiale précoce, déclenchée par les repas, ce qui entraîne une restriction alimentaire souvent majeure. • Elle n’est pas calmée par les anti-acides et ne s’accompagne pas d’inhibition respiratoire. Elle est parfois atténuée par l’aspirine. Elle peut mener à une toxicomanie. L’amaigrissement est constant en période douloureuse, lié surtout à la peur alimentaire mais également à l’anorexie et parfois à la malabsorption ou à un diabète déséquilibré. La diarrhée graisseuse conséquence de l’insuffisance pancréatique exocrine, survient tardivement dans l’évolution. L’examen physique est souvent négatif, en dehors de la maigreur, dans les pan¬créatites non compliquées. Il devra rechercher une masse sus-ombilicale qui peut témoigner d’un pseudo-kyste, des signes de cholestase (prurit, ictère) dus à une compres¬sion du cholédoque. De plus, il appréciera le degré de dénutrition et recher¬chera les autres complications de l’éthylisme chronique. 3.1.2 Examens complémentaires morphologiques (tableau 1) • Radiographie de l’abdomen sans préparation (ASP) L’ASP peut montrer des calcifications, signe pathognomonique de la maladie. La probabilité actuarielle pour un malade d’avoir des calcifications est d’environ 55 % à 5 ans, 75 % à 10 ans et 85 % à 15 ans après l’appari¬tion du premier symptôme. • Échographie et tomodensitométrie (TDM) Les principaux signes échographiques et tomodensitométriques de la PC sont donnés dans le tableau 2. Les modification de la structure générale du parenchyme peuvent être focales sous forme de noyau de pancréatite hété¬rogène avec parfois des calcifications et des images liquidiennes, ou diffuses avec une hyperéchogénicité. L’échographie n’est pas très sensible pour le diagnostic des calcifications pancréatiques. Elle est performante pour la détection de la dilatation du Wirsung, des pseudokystes, de la dilatation des voies biliaires et la thrombose de la veine splénique. Plus de 20 % des examens échographiques ne permettent pas d’analyser le pancréas du fait des gaz. La tomodensitométrie spiralée (ou hélicoïdale) pratiquée avec injection est plus performante. C’est l’examen principal.

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Tableau 1 – Comparaison des principaux examens utiliséspour le diagnostic de pancréatite chronique Sensibilité 30 %** 60-70 % 70 à 80% 80% 80 à 90%

Spécificité 100 % 80 % 90 % 90 % à 100% 85 à 100%

Complications 0 0 0 + ±

Coût * 1 2 5 7 2,5

ASP Échographie*** Tomodensitométrie CPRE**** Échoendoscopie5 * Par rapport à l’ASP. ** Ce chiffre concerne la présence de calcifications pancréatiques. *** Il faut en plus tenir compte des 10 à 20 % d’échographies où le pancréas n’est pas visualisé. ****Cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique. A la phase précoce de la maladie la performance diagnostique de l’échoendoscopie est supérieure à la CPRE. Tableau 2 – Séméiologie comparée des pancréatites chroniques et des cancers pancréatiques en échographie et tomodensitométrie Pa n c r é at i te Cancer chronique 1. • • • 2. 3. • • 4. • • 5. • • 6. • •

Modifications de la taille (interprétation difficile) Atrophie Hypertrophie globale Hypertrophie focale Calcifications Modifications du calibre de Wirsung Dilaté globalement Moniliforme Modification de la structure du parenchyme Noyau hétérogène Hyperéchogénicité diffuse Présence de collection liquidienne Pseudokyste Ascite Retentissement sur les organes de voisinage Dilatation voies biliaires Hypertension portale segmentaire ou thrombose porte

+ + + +

0 0 + 0

+ +

+ 0

+ +

+ 0

+ +

0 +

+ +

+ +

• Échoendoscopie C’est l’examen le plus sensible en particulier dans les formes débutantes. Elle nécessite une anésthésie. Les anomalies parenchymateuses visibles sont l’augmentation de l’échogénicité de la glande qui devient hétérogène, l’apparition d’un aspect lobulé (ou aérolaire) du parenchyme et à un stade évolué les dilatations canalaires et les calcifications. Les pseudo-kystes pancréatiques sont caractérisés par des structures liquidiennes bien limitées anéchogènes. • Cholangiopancréatographie par résonnance magnétique Cet examen a l’avantage de ne pas nécessiter d’anesthésie et de bien visualiser les canaux pancréatiques. Faculté de médecine Paris Descartes

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• La cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) a un intérêt diagnostique mais n’est pas systématiquement pratiquée du fait de son caractère invasif (risque de déclencher une poussée aiguë). Elle permet de visualiser les déformations caractéristiques des canaux secondaires dans les formes débutantes et du canal de Wirsung dans les formes évoluées : irrégularité, aspect monoliforme, calculs. Sa spécificité est proche de 100%. Elle permet de mettre en évidence le caratère communiquant d’un faux kyste. Elle a aussi parfois un intérêt thérapeutique : dilatation de sténose, ablation de calculs, mise en place de prothèse. • Autres examens morphologiques – L’endoscopie œsogastroduodénale n’a aucun intérêt pour le diagnostic positif de pancréatite ; elle permet néanmoins d’exclure un ulcère gastro-duodénal, cause fréquente de douleurs épigastriques et de détecter des varices œsophagiennes dues à une hypertension portale segmentaire. – Le transit œsogastroduoénal peut être utile pour rechercher une compression gastrique ou duodénale, parfois mal appréciée en endoscopie. 3.1.3 Examens complémentaires biologiques et fonctionnels • Les enzymes pancréatiques (amylase, lipase) et urinaires (amylase) peuvent être augmentés au moment des poussées aiguës et lorsqu’il existe un faux kyste ou un épanchement des séreuses. Leur normalité n’exclut pas le diagnostic. • Il faut rechercher systématiquement une cholestase infraclinique en mesurant les -GT et phosphatases alcalines. • Un diabète doit être systématiquement recherché. • L’examen des selles permet de rechercher une diarrhée et une stéatorrhée. En pratique, les principaux éléments du diagnostic de PC sont la présence de calcifications pancréatiques et/ou d’anomalies de taille et de structure du pancréas, associée à une dilatation irrégulière du canal de Wirsung. Les explo¬rations morphologiques ont largement supplanté les explorations fonctionnelles pour le diagnostic de PC.

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3.2 Complications 3.2.1 Poussées de pancréatite aiguë Les poussées de pancréatite aiguë sont fréquentes au début de l’évolution des pancréatites chroniques. Leur tableau ne dif¬fère pas des poussées de pancréatite aiguë d’autre étiologie. La pancréatite aiguë alcoolique survient toujours sur une pancréatite chronique préexistante.

3.2.2 Pseudo-kystes Deux types de pseudo-kystes peuvent apparaître au cours de la pancréatite chronique : les pseudo-kystes nécrotiques, qui succèdent à une poussée aiguë, et les pseudo-kystes par « rétention » à liquide clair qui se développent à partir d’un kyste canalaire. Leur incidence croit avec l’évolution (30 % à 5 ans, 60 % à 15 ans). Les pseudo-kystes nécrotiques se compliquent plus fréquem¬ment d’hémorragie, de surinfection ou de rupture. Leur régression spontanée est possible, principalement en cas de pancréatite non calcifiée, lorsque leur diamètre est inférieur à 6 cm, avant 6 semaines d’évolution et lorsqu’ils sont uniques. Les pseudo-kystes à liquide clair siègent préférentiellement au niveau de la tête du pancréas, et ont un développement intra-pancréatique. Leur principale complication est la compression du cholédoque, parfois responsable d’une cholestase, généralement anictérique. La régression spontanée est très rare. Le diagnostic des pseudo-kystes repose essentiel¬lement sur l’échographie, la tomodensitométrie ou l’échoendoscopie.

3.2.3 Sténoses ou compression de la voie biliaire principale Il s’agit d’une complication fréquente, dont l’incidence est de l’ordre de 20 % après dix ans d’évolution de la PC. Les signes cliniques peuvent comporter un prurit, ou un ictère et beaucoup plus rarement, des poussées d’angiocholite. Ce tableau peut être dû à une compression du cholédoque par une hypertrophie de la tête pancréatique, ou par un pseudo-kyste céphalique. En présence d’une cholestase ictérique ou non chez un sujet ayant une pancréatite chronique, il faut aussi se méfier d’une origine hépatique (cirrhose ou hépatite alcoolique). Le diagnostic de sténose ou compression cholédocienne repose sur l’échographie et Faculté de médecine Paris Descartes

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l’échoendoscopie, plus rare¬ment sur la cholangiopancréatographie IRM ou la CPRE qui comporte un risque d’infection des voies biliaires et n’est donc à faire qu’immédiatement avant l’intervention.

3.2.4 Sténose duodénale ou pylorobulbaire Elle est rare et se manifeste par des vomissements. Elle peut être due à une hyper¬trophie de la tête du pancréas ou à un pseudo-kyste.

3.2.5 Hémorragies digestives (hématémèse ou méléna) Elles peuvent être la conséquence de la rupture de varices œsophagiennes par hypertension portale segmentaire, par compression ou thrombose de la veine splé¬nique ou par cirrhose associée, ou à des érosions vasculaires ou à la rupture d’un pseudo-anévrisme au sein d’un faux kyste.

3.2.6 Fistules et épanchements des séreuses Ils siègent le plus souvent dans la plèvre gauche ou dans le péritoine. Ils sont le plus souvent en rapport avec une fistule faisant communiquer le système canalaire pancréatique avec la séreuse, et se constituent à l’occasion des poussées aiguës de la pancréatite. Une ascite peut révéler la pathologie pancréatique. Le liquide est habituellement riche en protéines et surtout en amylase ; le dosage d’amylase dans le liquide pleural ou péritonéal doit être fait systématiquement devant un épanchement séreux dont la cause n’est pas évidente.

3.2.7 Insuffisance pancréatique • La probabilité de présenter des troubles de la glycorégulation est de 60 à 80 % après 15 ans d’évolution. Le diabète est insulino-dépendant dans près d’un tiers des cas. • L’insuffisance pancréatique exocrine est une complication tardive, qui survient parallèlement aux troubles de la glycorégulation. Elle se manifeste par un syndrome de malabsorption avec selles grasses et amaigrissement. Elle est rarement révélatrice.

3.3 Démarche diagnostique La démarche diagnostique est résumée dans la figure 1. Les prin¬cipaux diagnostics différentiels de la PC sont l’ulcère gastro-duodénal, la lithiase biliaire, le cancer du pancréas et certaines colopathies fonctionnelles hyperalgiques. L’interrogatoire, l’examen physique et une première série d’examens complémentaires simples apportent une certitude diagnostique dans 50 à 70 % des cas ; ils permettent éga¬lement d’exclure le diagnostic d’ulcère gastro-duodénal et de lithiase biliaire. En l’absence de diagnostic, il est raisonnable de faire dans l’ordre une TDM et en cas de doute diagnostique persistant une échoendoscopie. Si une lésion focale nodulaire fait hésiter entre un noyau de pancréatite et un cancer du pancréas, l’examen clef est la ponction pancréatique guidée par l’échographie, la TDM au cours d’une échoendoscopie pour histologie (plus fiable que la cytologie).

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Figure 1 : démarche diagnostique devant une suspicion de pancréatite chronique

Douleurs (souvent typiques) Amaigrissement Homme Ethylisme chronique

Tomodensitométrie du pancréas

Diagnostic certain (80%)

Doute (20%) Cholangio-pancréatographie IRM (ou CP rétrograde endoscopique)

Rechercher aussi - Cholestase (γ-GT, phosphatases alcalines) - Diabète (glycémie à jeun) - Autres complications de l’alcool

4 - Histoire naturelle 62

4.1 Chronologie Les premiers signes apparaissent après 10 à 15 ans d’intoxication alcoolique, en général vers 35 à 40 ans ; ce sont des douleurs dans 80 % des cas, et parfois de véritables poussées de pancréatite aiguë. Dans les premières années, douleurs, poussées de pancréatites aiguës, pseudokystes et compressions de la voie biliaire principale sont les mani¬festations les plus fréquentes. Entre cinq et dix ans, les poussées aiguës sont plus rares mais les pseudo-kystes et les compressions de la voie biliaire principale se voient encore. Au-delà de dix ans, douleurs, pseudo-kystes et compression biliaire diminuent de fréquence ; les calcifications sont pratiquement constantes et l’insuffisance pancréatique exocrine et endocrine peut survenir. C’est à ce stade que l’on peut voir apparaître les autres complications de l’alcoolisme, notamment la cirrhose.

4.2 Mortalité Il existe une surmortalité d’environ 30 %, mais la PC n’est directement responsable du décès dans moins d’un tiers des cas. Les trois causes principales de décès sont les hépatopathies alcooliques, les cancers (ORL, œsophagiens et bronchiques) et les décès post-opératoires.

5 - Principes du traitement médical 5.1

Traitement médical

Aucun traitement n’est actuellement capable de guérir la PC. Les objectifs du traitement médical sont : (a) d’éviter la progression de la maladie ; (b) de réduire les douleurs ; (c) de compenser l’insuffisance pancréatique éventuelle exocrine et endocrine ; (d) d’assurer un équilibre nutritionnel. • La suppression totale et définitive de toute boisson alcoolisée est essentielle. • Le régime alimentaire tiendra compte de l’état nutritionnel, du degré de tolé¬rance glucidique et de l’importance du syndrome de malabsorption. Dans l’ensemble, il faut assurer un apport calorique élevé, avec

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des ingesta lipidiques en quantité modérée. • Le traitement du diabète repose sur les anti-diabétiques oraux au début puis rapidement sur l’insuline. • La correction de la malabsorption des graisses repose sur l’administration d’extraits pancréatiques au début et au milieu des repas. • Le traitement des douleurs est difficile. Il repose essentiellement sur l’arrêt de l’alcool, les antalgiques et les anti-cholinergiques. On discute parfois des désobstructions canalaires.

5.2 Traitement chirurgical Le traitement chirurgical est indiqué dans les complications de la maladie et dans les formes où le traitement médical ne permet pas de maîtriser les douleurs. Les interventions de dérivation doivent être préférées aux exérèses dont les indications sont réduites (tableau 3). Tableau 3 – Indications chirurgicales dans la pancréatite chronique Complications • Pseudo-kyste : dérivation kysto-digestive • Sténose VBP : anastomose bilio-digestive • Sténose duodénale : gastro-entérostomie Douleurs rebelles • Wirsung dilaté : dérivation wirsungo-jéjunale • Wirsung non dilaté : résection pancréatique

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Pancréatite aiguë Philippe Marteau et Antoine De Leusse Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Gorges Pompidou Objectifs (question N° 268 du programme officiel) • Diagnostiquer une pancréatite aiguë • Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge POINTS IMPORTANTS • Il existe deux formes de pancréatites aiguës (PA) : œdémateuses et nécrosantes. • Les pancréatites oedémateuses sont les plus fréquentes (80 à 85 %) et ont une évolution bénigne. • Les pancréatites nécrosantes (15 à 20 %) engagent le pronostic vital. • La cause principale de la PA est la lithiase biliaire. • L’alcool est la 2e cause de PA mais dans ce cas, il s’agit le plus souvent d’une “poussée” révélatrice ou évolutive d’une pancréatite chronique. • Le diagnostic de pancréatite aiguë est porté sur l’association d’une douleur abdominale évocatrice et d’une élévation de la lipasémie supérieure à 3N. • Lors de la prise en charge initiale, la tomodensitométrie avec injection de produit de contraste est utile en cas de doute diagnostique. Sinon, elle est indispensable pour apprécier l’extension et la sévérité des lésions pancréatiques et péri-pancréatiques, évaluées au mieux à J3. • L’échographie est le premier examen pour reconnaître l’origine lithia¬sique d’une PA. • Les critères clinico-biologiques de Ranson et tomodensitométriques de Balthazar permettent d’apprécier le pronostic. • Le traitement en urgence est avant tout symptomatique (soutien des fonctions vitales) et nutritionnel.

1 - Définition La pancréatite aiguë (PA) se définit classiquement comme une atteinte inflamma¬toire (pouvant aller jusqu’à la nécrose) du pancréas. Il s’agit d’une affection aiguë ayant une importante mortalité et morbidité ; en revanche, une restitution ad integrum clinique, biologique et morphologique est obtenue à plus long terme si la cause ini¬tiale ou les facteurs déclenchants de la maladie sont supprimés. La PA alcoolique survient au contraire presque toujours sur des lésions de pancréatite chronique. La pathogénie exacte de la PA n’est pas connue. L’autodigestion puis la nécrose des tissus pancréa¬tiques et péripancréatiques est le principal déterminant de la sévérité de la PA. Elle entraîne des complications systémiques parfois léthales liées à l’inflammation et font le lit de la surinfection bactérienne.

2 - Fréquence La PA est une maladie rare (5 000 cas par an en France). Elle peut survenir à tous les âges, mais surtout chez l’adulte, l’âge médian étant de 60 ans. Il existe une légère prédominance masculine (6 cas sur 10).

3 - Étiologie Les principales causes de PA sont rapportées dans le tableau 1.

3.1 Lithiase biliaire Elle représente la première cause de PA en France (50 %). La pancréatite résulte d’une migration d’un calcul vésiculaire dans la voie biliaire principale. Les calculs petits (< 5 mm) et nombreux (> 4) sont le plus à risque de migrer. Le risque de récidive est de 25 %. Le « sludge » vésiculaire ou « boue biliaire » expose au même risque. Faculté de médecine Paris Descartes

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Tableau 1 – Étiologie des pancréatites aiguës • Métaboliques : – alcool ++ – hypertriglycéridémie majeure – hypercalcémie • « Mécaniques » : – lithiase biliaire +++ – post-opératoires + – post-traumatiques – post-pancréatographie rétrograde+ – tumeurs du pancréas+

• Médicamenteuses • Infectieuses (virus, bactéries, parasites) • Diverses - mucoviscidose - vascularites (lupus...) - Maladies cryptogénétiques de l’intestin - ischémie - familiale • Idiopathiques (10 à 20%)

3.2 L’alcoolisme chronique L’alcoolisme chronique est la deuxième cause de PA en France (30 à 50 %). La PA alcoolique survient sur une pancréatite chronique préexistante plus ou moins latente.

3.3 Les autres causes

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Bien que très diverses, elles ne représentent toutes ensemble que moins de 20 % des causes de PA. Les hypertriglycéridémies majeures s’intègrent dans le cadre des hyperlipoprotéinémies de type I, V ou IV. Les hypercalcémies de toute cause (hyperparathyroïdie, myélome) peuvent aboutir à une PA dans 5 à 30 % des cas. Les PA post-opératoires, post-traumatiques et après cathétérisme rétrograde de la papille, sont responsables de 6 % des PA ; elles sont souvent cliniquement et anatomiquement sévères. Les tumeurs pancréatiques et de l’ampoule de Vater ou les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) peuvent se révéler par une PA. Les PA médicamenteuses relèvent souvent d’un mécanisme immunoallergique. Les médicaments pour lesquels une imputabilité forte a été identifiée sont : l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, le furosémide, l’acide valproïque, la pentamidine. Les PA infectieuses sont très rares. Les principaux agents responsables sont le cytomégalovirus, le VIH, le virus ourlien, les virus coxsackie, les mycobactéries et le mycoplasme. Dans certaines régions, l’ascaris représente une cause relativement fréquente de PA. Des PA ont été rapportées au cours de certaines maladies systémiques (lupus, vascularites) et des maladies inflammatoires chroniques intestinales. Les pancréatites familiales et génétiques peuvent se manifester avant l’âge de 10 ans, dans un contexte familial plus ou moins évocateur. Une mutation du gène du trypsinogène cationique est détectée chez 50 % des familles. Les gènes impliqués dans les autres cas ne sont pas encore identifiés. Certains cas relèvent de mutations du gène CFTR de la mucoviscidose. Enfin, les PA idiopathiques représentent 10 à 320 % des PA. Cxe diagnostic nécessite d’avoir tout fait pour éliminer des micro-calculs (et notamment une échoendoscopie qui est l’examen le plus sensible dans cette recherche).

4 - Diagnostic 4.1 Diagnostic clinique La douleur abdominale est quasi constante (95 % des cas). Elle est intense, siège au niveau de la partie haute de l’abdomen, irradie de façon transfixiante. Elle s’accompagne habituellement de nausées et de vomisse¬ments (80 %), parfois d’un arrêt des matières et des gaz. La position en « chien de fusil » ou la compression de la région épigastrique soulage la douleur dans la forme typique. De début brutal, la crise douloureuse se prolonge en l’absence de traitement plusieurs jours. L’état général peut s’altérer rapideFaculté de médecine Paris Descartes

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ment avec possible survenue d’un état de choc. L’examen clinique de l’abdomen est peu contributif. Une sensibilité et/ou un empâtement épigastrique, plus rarement une défense, sont parfois notés au niveau de l’angle costo-vertébral gauche de l’épigastre ou de l’hypochondre gauche. Le météorisme (75 %) témoigne généralement d’une occlusion fonctionnelle. Le toucher rectal est normal. Un ictère est présent dans 20 % des cas et oriente vers une origine lithiasique. La discordance entre la gravité des signes fonctionnels et géné¬raux et la pauvreté de l’examen clinique doit faire évoquer le diagnostic. Les tableaux trompeurs sont nombreux et peuvent faire errer le diagnostic vers une perforation intestinale, une cholécystite aiguë, une angiocholite (parfois associée à la pancréatite), une occlusion, un infarctus du myocarde ou un infarctus du mésentère.

4.2 Diagnostic biologique Le diagnostic biologique repose avant tout sur le dosage de lipasémie dont une élévation supérieure à 3N est la valeur seuil significative. C’est un signe précoce, apparaissant dans les 2 à 12 heures qui suivent le début des symptômes. L’amylasémie et l’amylasurie sont moins spécifiques (et donc potentielle source d’erreur en cas d’augmentation à moins de 3 fois la normale). L’importance de l’élévation des enzymes pancréatiques n’a pas de valeur pronostique. La mesure du trypsinogène de type 2 sur bandelette urinaire pourrait être proposée dans les services d’urgence pour éliminer l’hypothèse d’une pancréatite aiguë, en raison du faible taux de faux négatif. D’autres examens biologiques ont un intérêt pronostique (cf score de Ranson, CRP).

4.3 Diagnostic morphologique 4.3.1 Abdomen sans préparation Il peut être normal ou montrer une dilatation d’une anse grêle proximale (anse sentinelle). Il a pour principal intérêt de vérifier l’absence de pneumo-péritoine.

4.3.2 Radiographie pulmonaire Elle permet parfois d’objectiver un épanchement pleural, le plus souvent gauche, dont la ponction révèle la haute teneur en amylase.

4.3.3 Échotomographie La visualisation du pancréas est souvent difficile et ne peut être effectuée dans le cadre des PA que dans 45 à 60 % des cas en raison de la distension gazeuse intestinale. Elle est utile au diagnostic étiologique en recherchant une lithiase vésiculaire.

4.3.4 Tomodensitométrie (TDM) avec injection de produit de contraste Il s’agit de l’examen le plus performant pour apprécier la gravité et l’extension des lésions pancréatiques et péri-pancréatiques lorsqu’il estréalisé à 72 heures après le début des douleurs. A l’admission du patient, il est indiqué en cas de doute diagnostique ou de forme compliquée d’emblée. Cet examen permet de suivre l’évolution de la PA, de différencier l’œdème de la nécrose, de préciser l’extension de la nécrose, et de mettre en évidence une collection. Un aspect normal en tomodensitométrie n’exclut pas le diagnostic de PA mais témoigne généralement d’une forme relativement bénigne.

4.3.5 Échoendoscopie Elle peut être utile au diagnostic étiologique de la PA lorsqu’elle retrouve une lithiase vésiculaire ou de la voie biliaire méconnue par l’échographie, ou des signes de pancréatite chronique débutante chez un alcoolique ou encore une petite tumeur. Elle sera réalisée à distance de l’épisode de pancréatite aiguë sauf en cas d’angiocholite aiguë ou d’ictère obstructif (lithiase de la voie biliaire principale).

4.4 Diagnostic étiologique Les examens biologiques à visée étiologique sont la recherche d’une hypercalcémie ou d’une hypertriglycéridémie majeure. Une lithiase de la voie biliaire principale doit être une impérativement recherchée. Les arguments en faveur de l’origine lithiasique d’une PA sont : l’âge supérieur à 55 ans, le sexe féminin, la présence d’un ictère, une Faculté de médecine Paris Descartes

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forte élévation des ASAT, une élévation des phosphatases alcalines, une amylasémie supérieure à 4 000 UI/L. Les examens à visée morphologique (échographie, TDM, et surtout, échoendoscopie) permettent le plus souvent de retrouver le calcul.

5 - Pronostic La PA oedémateuse (80 à 85 % des cas) a généralement une évolution bénigne mais la PA nécrosante (15 à 20 % des cas) a un pronostic sévère (mortalité de 40 %). La recherche de facteurs pronostiques est importante pour rapidement orienter le malade en unité de soins intensifs quand cela est indiqué.

5.1 Critères clinico-biologiques L’indice clinico-biologique actuellement le plus utilisé est celui décrit par Ranson (tableau 2) dont la totalité des critères n’est obtenue qu’à la 48e heure de l’hospitalisation Tableau 2 – Facteurs de gravité de la pancréatite aiguë – Critères de Ranson À l’admission : • Age > 55 ans • Globules blancs> 16 000 / µL • Glycémie > 2 g/L. • LDH > 350 UI/L. • SGOT > 250 UI/L.

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À la 48e heure : • Hématocrite : diminution ≥ 10 % • Azotémie : augmentation > 8 mmol/L • Calcémie : < 2 mmol/L • Troisième secteur > 6 L* • PaO2 < 60 mmHg • Déficit en bases** : diminution>5mEq/L * S’apprécie par le bilan entrées (apports intraveineux), sorties (diurèse, pertes fécales et insensibles). ** S’apprécie par la réserve alcaline. La présence de trois facteurs ou plus est en faveur d’une pancréatite grave et le pronostic s’aggrave parallèlement au nombre de critères positifs. On estime qu’au-delà de 3 critères, le risque de décès est de 33 %  ; il passe à 58 % au-delà de 5 critères et atteint 100 % au-delà de 7 critères. Une élévation de la C réactive proteine à plus de 150 mg/L à la 48ème heure est aussi un facteur de mauvais pronostic.

5.2 Critères morphologiques L’autre approche de la gravité des PA repose sur la TDM ou l’IRM en cas de contre indication à l’injection de produit de contraste (insuffisance rénale, allergie …). On utilise l’indices de gravité de Balthazar de la PA qui repose sur l’évaluation de l’aspect du pancréas et de l’étendue de la nécrose (tableau 4)

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Tableau 3 – Index de sévérité tomodensitométrique de la PA selon Balthazar Tomodensitométrie Stade A : pancréas normal Stade B : élargissement de la glande Stade C : infiltration de la graisse pancréatique Stade D : une coulée de nécrose Stade E : plus d’une coulée de nécrose

Après injection 0 pt 1 pt 2 pts 3 pts 4 pts

Pas de nécrose Nécrose < 1/3 glande Nécrose > 1/3 et < 1/2 glande

0 pt 2 pts 4 pts

Nécrose > 1/2 glande

6 pts

Score total des deux colonnes (max. 10 pts) 0-3 4-6 7-10

Pourcentage de mortalité 3 6 17

6 - Évolution et principes du traitement 6.1 Evolution Malgré les scores de Ranson et de Balthazar (tableaux 3 et 4), l’évolution reste parfois diffi¬cile à prévoir. La PA œdémateuse évolue le plus souvent favorablement. Pour la PA nécrosante, plusieurs phases peuvent être distinguées : • La phase immédiate (entre 8 et 10 jours d’évolution) est grave car peuvent apparaître une insuffisance respiratoire, un choc hypovolémique, une insuffisance rénale, une hémorragie digestive, une nécrose intes¬tinale ou gastrique. Ces formes compliquées imposent une prise en charge en réanimation. • La phase secondaire (de 10 jours à 1 mois) est marquée par le risque d’évolution de la nécrose vers une surinfection et/ou l’apparition de collections qui peuvent s’abcéder. La TDM permet de localiser les collections, éventuellement de les ponctionner (si on les considère infectées) et si besoin de guider un geste de drainage percutané radiologique ou chirurgical. • Au-delà d’un mois, l’évolution peut encore se faire vers l’apparition d’abcès et surtout de collections, improprement appelées pseudokystes (cavités dépourvues de paroi propre). Lorsqu’elles sont symptomatiques, ces collections nécessitent généralement une évacuation par drainage per-endoscopique, percutané ou chirurgical.

6.2 Traitement médical 6.2.1 Mesures générales • Patient laissé à jeun jusqu’à 48 heures sans douleur. Sonde naso gastrique en aspiration en cas de vomissement Supprimer la douleur ( analgésiques non morphiniques ou morphiniques). • Au cours des formes sévéres Correction d’un choc hypovolémique. Éviter la dénutrition. Dans cette phase de catabolisme intense, la nutrition se fait par voie entérale en site jéjunal (pas de stimulation de la sécrétion pancréatique exocrine) et le plus précocément possible. La nutrition parentérale est indiquée si la nutrition entérale n’est pas tolérée. Traiter les complications rénales et respiratoires éventuelles.

6.2.2 Autres mesures thérapeutiques L’aspiration gastrique n’a pour seul mérite que de traiter l’iléus paralytique et ne doit être maintenue que pendant la durée de celui-ci. Il n’a pas été montré de bénéfice des anti-cholinergiques, des anti-sécrétoires gastriques ni de la somatostatine. L’antibiothérapie prophylactique ne diminue pas le taux des complicaFaculté de médecine Paris Descartes

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tions infectieuses, principale cause de décès dans les PA, et il vaut mieux ne prescrire les antibiotiques que lorsque ces complications sont déclarées.

6.3 Traitement endoscopique et chirurgical 6.3.1 Traitement de la lithiase biliaire (pancréatite biliaire) En cas d’angiocholite ou d’ictère obstructif, la sphinctérotomie endoscopique, lorsqu’elle est possible, doit être proposée en première intention, et réalisée dès que possible, au mieux dans les 48 premières heures. Elle permet l’extraction de lithiase de la voie biliaire principale et doit donc être complétée, à distance de l’épisode aigu, en général 4 à 8 semaines après, par une cholécystectomie. Le traitement chirurgical, en l’absence de traitement endoscopique, consiste à opérer électivement la lithiase biliaire après 2 à 3 semaines. En effet, dans les formes sévères, l’intervention précoce comporte un risque d’aggravation. La chirurgie biliaire permet le traitement complet de la lithiase, quel que soit son siège (cholécystectomie, désobstruction et drainage).

6.3.2 Traitement des abcès pancréatiques Le moment opportun de la chirurgie pancréatique reste controversé mais un geste semble justifié lorsque les données cliniques, et parfois morphologiques, évolutives traduisent la collection ou l’abcédation d’un foyer de nécrose. Il est volontiers précédé par une ponction guidée sous TDM de la collection. Si celle ci n’est pas infectée, on s’arrête là. En cas d’infection, on réalise, en association à une antibiothérapie, un drainage chirurgical ou percutané de la collection. De façon générale, on évite au maximum toute exérèse pancréatique.

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Tumeurs du pancréas D’après les objectifs des universitaires en hépato-gastroentérologie Objectifs : (question N° 155 du programme officiel) • Diagnostiquer une tumeur du pancréas. Les tumeurs du pancréas sont classées en tumeurs exocrines, tumeurs endocrines et tumeurs développées aux dépens du tissu conjonctif (exceptionnelles). L’adénocarcinome canalaire est la tumeur la plus fréquente (80 % de l’ensemble). On distingue d’autre part, selon l’aspect macroscopique, les tumeurs solides et les tumeurs kystiques (cystadénome et cystadénocarcinome).

1 - Adénocarcinome canalaire 1.1 Signes révélateurs Les principaux symptômes révélateurs d’un adénocarcinome du pancréas varient en fonction de la topographie de la tumeur. – les adénocarcinomes de la tête du pancréas se révèlent souvent par un ictère cholestatique, d’apparition progressive, sans fièvre, associé à des douleurs intenses, épigastriques, à irradiation dorsale et une altération de l’état général majeure due à une anorexie souvent associée à un syndrome dépressif. L’ictère peut être précédé d’une cholestase anictérique avec un prurit. On peut palper une hépatomégalie due à la cholestase et surtout une grosse vésicule tendue, signe de valeur lorsqu’il est présent ; – les cancers de la partie gauche du pancréas (corps et queue) se manifestent plus tardivement par des douleurs liées à l’envahissement du plexus solaire. Elles peuvent être extrêmement intenses et les antalgiques courants rapidement inefficaces. L’altération de l’état général est souvent majeure. Il arrive que l’on palpe une masse épigastrique sensible ; – l’apparition ou l’aggravation d’un diabète, initialement non insulinodépendant, doit faire rechercher systématiquement ce cancer chez un homme de plus de 40 ans sans antécédent familial de diabète. Quelle que soit la localisation anatomique, certains cas peuvent se traduire par des douleurs uniquement dorsales d’allure rhumatologique, certains cas peuvent être révélés par une thrombose portale. Le cancer du pancréas peut également se révéler par des métastases, surtout hépatiques, parfois douloureuses, parfois dans un contexte d’altération de l’état général. La présence d’une tumeur pancréatique est alors généralement évidente sur les examens d’imagerie mais la confirmation histologique est nécessaire pour adapter les traitements radiochimiothérapiques. Cette biopsie peut se faire par échographie, scanner ou échoendoscopie. Dans plus de 90 % des cas, le diagnostic d’adénocarcinome est fait à un stade où plus aucun traitement chirurgical à visée curative n’est possible en raison de métastases ou d’un envahissement local d’un vaisseau majeur.

1.2 Examens biologiques Ils sont peu utiles au diagnostic L’élévation du taux sérique de l’antigène CA19.9 est présente dans 80 % des cas, mais sa valeur prédictive positive est faible, surtout en cas de cholestase. En effet, une cholestase, même due à une pathologie bénigne, peut être associée à une élévation du CA19.9. De plus, le CA19.9 n’est pas sensible pour la détection des petites tumeurs. Ces données expliquent pourquoi, globalement, son utilité diagnostique est faible.

1.3 Imagerie 1.3.1 L’échographie abdominale est l’examen de première intention. Elle peut suffire au diagnostic positif dans les cancers de la tête du pancréas où elle montre une dilatation

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de l’ensemble des voies biliaires et éventuellement la tumeur. On observe parfois une dilatation du canal pancréatique principal en amont d’une sténose. La tumeur elle-même, sous forme d’une masse hypoéchogène mal limitée déformant le pancréas et envahissant les organes de voisinage, n’est pas toujours visible en échographie. L’échographie peut aussi montrer des métastases hépatiques évidentes. Dans ce dernier cas, il est inutile de faire des examens supplémentaires en dehors de ceux nécessaires à la preuve histologique. 1.3.2 La TDM permet le diagnostic et le bilan d’extension, notamment vasculaire, ganglionnaire et rétropéritonéal. Elle recherche des signes directs (masse focale ou diffuse le plus souvent hypodense) et indirects (dilatation biliaire ou du canal pancréatique principal, atrophie parenchymateuse d’amont). La tumeur n’est pas visible au scanner dans environ 10 % des cas. C’est pourquoi la connaissance des signes indirects est essentielle. 1.3.3 L’échoendoscopie est surtout utile au diagnostic des petites tumeurs (moins de 20 mm). Elle n’a d’intérêt et ne doit être faite que si l’échographie et le scanner ne montrent pas de signes évidents de nonrésécabilité. En pratique, elle ne devrait être faite que dans moins de 10 % des cas. 1.3.4 La CPRE n’est réalisée à titre diagnostique que dans des cas particuliers. Son intérêt est thérapeutique.

1.4 Bilan d’extension 1.4.1 L’échographie abdominale recherche des métastases hépatiques, une ascite (carcinose péritonéale) et des adénopathies cœlio-mésentériques et rétropéritonéales. 1.4.2 La TDM précise, outre les éléments précédents, l’extension locorégionale notamment vasculaire. Depuis l’avènement de la technique hélicoïdale, le scanner est l’examen le plus utile au diagnostic et au bilan d’extension des adénocarcinomes pancréatiques.

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1.4.3 tériel.

L’écho-Doppler est utilisé pour déceler un envahissement vasculaire, veineux plus fréquent qu’ar-

1.4.4 L’échoendoscopie peut apporter des éléments complémentaires pour l’évaluation de l’extension tumorale. 1.4.5 Pour certains auteurs, la cœlioscopie permet de dépister une carcinose péritonéale ou hépatique non vue sur les autres examens. Des évaluations objectives des examens complémentaires sont à faire pour définir les explorations les plus performantes, les moins coûteuses et les mieux adaptées à la prise de décisions utiles au malade en fonction de paramètres cliniques et de l’espoir thérapeutique (attitude “décisionnelle” plus que diagnostique).

1.5 Stratégie diagnostique et thérapeutique 1.5.1 Tumeur inextirpable en raison de métastases ou de l’envahissement locorégional, surtout vasculaire, ou contre-indication chirurgicale liée au terrain. La ponction guidée sous scanner ou sous échoendoscopie permet d’obtenir une preuve histologique avant de discuter un traitement chimiothérapique ou radiochimiothérapique, dont l’efficacité n’est pas démontrée sur la durée de survie. En revanche, ces traitements semblent améliorer la qualité de vie, notamment les douleurs. 1.5.2 Tumeur apparemment extirpable et terrain ne contre indiquant pas l’intervention : • laparotomie exploratrice (ou cœlioscopie) sans exérèse en cas de métastases hépatiques, de carcinose péritonéale ou d’adénopathies tumorales à distance de la tumeur (cœliaques ou interaortico-caves), passées inaperçues aux examens précédents ; • pancréatectomie partielle adaptée au siège de la tumeur (duodéno-pancréatectomie céphalique ou spléno-pancréatectomie gauche) avec curage ganglionnaire. 1.5.3 Traitement palliatif de l’ictère et du prurit au cours des cancers inextirpables On peut pratiquer une anastomose bilio-digestive chirurgicale ou poser une prothèse biliaire par voie enFaculté de médecine Paris Descartes

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doscopique ou transhépatique. Le choix entre ces deux méthodes est fonction de l’état général du malade, de l’existence d’une carcinose péritonéale contre-indiquant la chirurgie, de l’association à une sténose digestive. Dans ce dernier cas, l’intervention chirurgicale permet d’associer une dérivation digestive à la dérivation biliaire. La pose de prothèse duodénale sous contrôle endoscopique ou radiologique est désormais possible et peut être associée à une prothèse biliaire.

1.5.4 Autres mesures thérapeutiques utiles Le traitement médical vise à calmer la douleur par des antalgiques (opiacés le plus souvent), des infiltrations splanchniques (par de l’alcool absolu, du phénol, des corticoïdes ou des produits anesthésiques, sous guidage scanographique ou échoendoscopique). L’intérêt de la chimiothérapie et de la radiothérapie à titre palliatif est en train d’être démontré.

1.6 Pronostic Il est très mauvais. Seulement moins de 5 % de l’ensemble des patients sont vivants 5 ans après le diagnostic. Parmi les malades dont la tumeur n’est pas résécable et qui ne sont pas traités par chimiothérapie, 50 % sont morts entre 4 et 5 mois après le diagnostic. Parmi les patients opérés « à visée curative » (c’est-à-dire dont tout le tissu tumoral macroscopiquement visible a été extirpé), le taux de survie à 5 ans est de 10 à 30 %. Le résultat est d’autant meilleur que la tumeur est plus petite et qu’il n’y a pas d’envahissement ganglionnaire histologique.

2 - Tumeurs endocrines Les tumeurs endocrines du pancréas sont classées en fonction de leur caractère non sécrétant ou sécrétant. Les premières se traduisent par un syndrome tumoral. Pour les secondes, la symptomatologie est plus évocatrice en raison des effets des hormones produites par la tumeur. Ces tumeurs peuvent être uniques et sporadiques ou multiples (touchant le pancréas mais aussi l’hypophyse, les parathyroïdes, la thyroïde, les surrénales) et s’intégrer alors dans une néoplasie endocrine multiple (NEM), qui est d’origine génétique. – Insulinome : insuline, hypoglycémie. – Gastrinome : gastrine, syndrome de Zollinger-Ellison – Vipome : VIP, syndrome de Verner-Morrison (diarrhée cholériforme). – Glucagonome : glucagon, diabète, éruption cutanée. – Somatostatinome, calcitoninome ; PPome, carcinoïde du pancréas, etc. Le risque de malignité est exceptionnel pour les insulinomes, de 20 à 40 % pour les gastrinomes, fréquent pour les glucagonomes.

3 - Tumeurs kystiques – Cystadénome séreux, tapissé d’un revêtement cubique, qui ne dégénère pas ; – Cystadénome mucineux dont l’épithélium est formé de cellules cylindriques, mucipares, susceptible de dégénérer en cystadénocarcinome de mauvais pronostic. L’indication d’exérèse en cas de cystadénome mucineux est formelle. Cependant, la distinction avec un cystadénome séreux est parfois très difficile et peut justifier des explorations invasives à titre diagnostique en cas de doute. La plupart des tumeurs citées dans les autres paragraphes peuvent (rarement) se présenter sous une forme kystique (adénocarcinome, tumeurs endocrines).

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Diarrhée aiguë Philippe Marteau Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou Objectifs (question N° 302 du programme officiel) • Devant une diarrhée aiguë chez l’adulte, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents. • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient. POINTS IMPORTANTS • Il faut différencier la diarrhée hydrique du syndrome dysentérique car la conduite à tenir est différente dans ces 2 formes de diarrhée aiguë (DA). • L’origine des DA est principalement infectieuse (penser aussi aux causes médicamenteuses) et 40 % des diarrhées infectieuses sont d’origine virale • Devant une toxi-infection alimentaire : rechercher d’autres cas dans l’entourage et s’il en existe déclarer à la DASS (environ 6500 foyers de TIAC déclarés par an en France). • Une diarrhée banale de moins de 3 jours ne nécessite aucun examen complémentaire et, au plus, un traitement par lopéramide. • Les indications de la coproculture sont limitées: syndrome dysentérique, DA avec fièvre élevée, persistance de la diarrhée. • Devant un syndrome dysentérique il faut demander immédiatement une recto-sigmoïdoscopie avec biopsies, coproculture et examen parasitologique des selles • En cas de prise actuelle ou récente d’antibiotiques : penser à Clostridium difficile et rechercher (demande spécifique) ce germe et sa toxine dans les selles

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1 - Épidémiologie La diarrhée aiguë (DA) peut se définir comme une modification brutale de la fréquence et/ou de la consistance des selles, évoluant depuis moins de 3 semaines. L’origine infectieuse est largement prépondérante (ce qui est très différent de la situation des diarrhées chroniques, d’où l’intérêt de bien séparer les deux). La prévalence des DA infectieuses varie en fonction de la saison, de la localisation géographique, du groupe d’âge et des conditions d’hygiène. Dans le tiers monde, les DA sont responsables de 5 à 10 millions de morts par an et représentent la première cause de mortalité infantile. En milieu occidental ou industrialisé, leur incidence (environ 1 épisode par adulte et par an en France) en fait toujours un problème majeur de santé publique (même si la mortalité est très basse, limitée aux malades fragilisés par leur âge ou des comorbidités). Les techniques actuelles permettent de découvrir l’origine des DA dans près de 50 % des cas, mais ces techniques étant nombreuses, coû¬teuses et longues, elles ne sont le plus souvent pas mises en œuvre. En effet, les DA sont, en règle générale, sur terrain sain et en pays développé, des maladies courtes, bénignes et guérissant spontanément sans qu’un diagnostic étiologique ne soit utile. En revanche, il existe des formes sévères qu’il est important de reconnaître rapi¬dement afin de proposer un traitement adapté.

2 - Physiopathologie 2.1 Diarrhée bactérienne Deux mécanismes peuvent être impliqués dans les diarrhées microbiennes.

2.1.1 Invasion muqueuse et/ou production d’une cytotoxine Dans ce cas, la DA est liée à la pénétration des micro-organismes dans les cellules de l’épithélium intestinal et/ou à la production d’une cytotoxine. L’atteinte siège principalement au niveau de l’iléon distal et du côlon. Cette invasion est souvent responsable d’un syndrome dysentérique et de lésions muqueuses Faculté de médecine Paris Descartes

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macroscopiques (iléite et/ou colite).

2.1.2 Production d’une entérotoxine ou adhésion entérocytaire Une diarrhée hydro-électro¬lytique peut être liée à une entérotoxine qui stimule l’adényl-cyclase membranaire et provoque une sécrétion d’électrolytes et d’eau. Il n’existe dans ce cas ni lésion muqueuse histologique, ni bactériémie.

2.2 Diarrhée virale Elle peut être due à des rotavirus, des adénovirus entériques, des calicivirus (incluant le virus de Norwalk) et des astrovirus. Ils entraînent des anomalies morphologiques de la muqueuse duodéno-jéjunale (atrophie villositaire, allongement des cryptes, dystrophie entérocytaire) responsables d’un syndrome de malabsorption transitoire.

2.3 Diarrhées parasitaires Entamoeba histolytica envahit la paroi colique et produit aussi probablement une cytotoxine. Giardia lamblia entraîne des lésions microvillositaires et parfois une atrophie villositaire. Cryptosporidium crée une diarrhée de mécanisme mal connu.

3 - Diagnostic 3.1 Clinique 3.1.1 Caractères de la diarrhée et signes associés

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Il faut savoir séparer le syndrome dysentérique de la diarrhée simple car la conduite à tenir face à ces deux situations cliniques est différente. Les principaux éléments à faire préciser sont la fréquence des évacuations, la consistance (molle ou liquide), le volume, la présence de pus et/ou sang. Les signes associés à rechercher sont principalement représentés par des vomissements, des borborygmes, des douleurs abdominales et des signes systémiques (fièvre, signes extradigestifs). Le regroupement de ces signes permet d’orienter vers le mécanisme invasif ou sécrétoire de la diarrhée (tableau 1). Le syndrome dysentérique associe évacuations anormales glairo-sanglantes, faux besoins, épreintes (contractions douloureuses du colon terminal) et ténesme (contracture douloureuse du sphincter anal précédant ou suivant chaque évacuation anormale). Histologiquement, il existe des ulcérations accompagnées d’une réaction inflammatoire de la lamina propria.

3.1.2 Contexte de survenue Les données anamnestiques suivantes sont en faveur de l’origine infectieuse d’une DA : contexte épidémique, vie en collectivité (crèche, institution…), prise récente d’antibiotique, voyage récent en zone à risque, homosexualité masculine, immunodépression, contact avec un animal. Tableau 1 – Présentation clinique des diarrhées aiguës

Site de l’infection Durée d’incubation Aspect des selles Volume Déshydratation Douleurs abdominales Manifestations systémiques Principaux germes en cause

DIARRHÉE SÉCRÉTOIRE (entérotoxine, adhésion) grêle proximal quelques heures aqueux abondant importante modérées rares Vibrio, E.coli entérotoxinogène

DIARRHÉE LÉSIONNELLE (invasion, cytotoxine) iléo-colon quelques jours glairo-sanglant Modéré Modérée intenses, épreintes, ténesme Fréquentes Salmonella, Shigella, Campylobacter, E.coli entéro-hémorragique

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3.2 Examens complémentaires Dans la majorité des cas, aucun examen complémentaire n’est nécessaire. Les examens de selles ou endoscopique ne sont indiqués que dans environ 1% à 2% des DA.

3.2.1 Examen des selles L’examen direct L’examen direct et le frottis permettent parfois une forte présomption diagnostique en mettant en évidence des bactéries mobiles, des protozoaires flagellés, ou des amibes. La présence de leucocytes fécaux témoigne d’une invasion de la muqueuse ; elle n’a de valeur que positive. La coproculture Elle se fait à partir de prélèvements frais ou conservés moins de 12 h à 4˚C. La recherche de Salmonella et Shigella est systématique ; celle de Campylobacter tend à le devenir. D’autres bactéries ne sont recherchées que sur demande spécifique. Il faut donc savoir prescrire une recherche spécifique de Clostridium difficile et sa toxine en cas d’antibiothérapie récente, Yersinia enterocolitica en cas de douleurs abdominales fébriles inexpliquées, Escherichia coli entérohémorragique en cas de diarrhée sanglante, Aeromonas hydrophila et Plesiomonas shigelloides en cas de diarrhée sanglante ou de diarrhée hydrique prolongée chez des sujets vivants en institution et Vibrio parahemolyticus en cas d’ingestion de fruits de mer. Dans certaines situations, l’isolement d’un germe n’a aucune valeur. C’est le cas pour E. coli, saprophyte de la flore intestinale, dont le rôle pathogène ne doit être envisagé que dans des circonstances précises et confirmé alors par un sérotypage ou par la mise en évidence de ses toxines. La présence de Staphylococcus aureus dans les selles n’a aucune valeur ; il en est de même de celle de Candida albicans. Si on la prescrit dans tous les cas, la coproculture a une très faible rentabilité (1,5 à 2,4 % de positivité), ce qui lui confèrerait un prix de revient très élevé par examen positif (près de 800 €). Son indication doit donc être restreinte aux cas où elle est utile (cf. plus loin). L’examen parasitologique des selles Il comprend un examen direct au microscope et un examen après concentration. Chaque parasite nécessite une technique qui lui est propre, ce qui souligne l’importance de fournir au laboratoire les éléments d’orientation (géographique, clinique…). L’examen doit être effectué sur une selle fraîche, au mieux émise au laboratoire. Un seul examen négatif n’a aucune valeur, en raison des difficultés techniques et de l’excrétion parfois intermittente des parasites. Il faut donc savoir répéter les examens à quelques jours d’intervalle.

3.2.2 Rectoscopie et iléo-coloscopie Elle permet de mettre en évidence d’éventuelles lésions, de réaliser un écouvillonnage rectal et des biopsies. L’examen anatomo-pathologique de ces dernières permet parfois de distinguer une DA infectieuse d’une première poussée de maladie inflammatoire chronique intestinale. Des biopsies peuvent également être mises en culture et permettre d’identifier un germe. La rectoscopie n’a cependant de valeur que positive car les lésions endoscopiques peuvent siéger plus en amont. C’est la raison pour laquelle, dans certaines situations, il faut demander une iléo-coloscopie avec biopsies.

3.3 Indications Une coproculture et un examen parasitologique des selles (à répéter si négatif) seront prescrits en présence d’une fièvre > 39˚C, de rectorragies, d’une déshydratation sévère, d’un terrain particulier ou si l’évolution se poursuit plus de 5 jours (figure 1). En cas de syndrome dysentérique ou de DA hydrique d’évolution prolongée, une exploration endoscopique (rectoscopie et/ou iléo-coloscopie) avec biopsies sera réalisée.

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Figure 1 – Démarche diagnostique en présence d’une diarrhée aiguë supposée infectieuse

Diarrhée aiguë supposée infectieuse

Hydrique

Syndrome dysentérique

Fièvre > 39°C ? ou Durée > 3 jours ? ou Déshydratation sévère ? Non

Oui

AUCUN EXAMEN

NFS Ionogramme Coproculture Parasitologie des selles

Endoscopie basse Biopsies systématiques (mises en culture)

Si antibiothérapie récente : Coproculture avec recherche deC. difficile et toxine Si immunosuppression profonde : • recherche cytomégalovirus : sérologie - virémie - biopsies • recherche parasites et bactéries opportunistes sur selles et biopsies

4 - Étude analytique IL N’EST PAS TOUJOURS POSSIBLE DE FAIRE COÏNCIDER LES MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES POUR CHAQUE AGENT PATHOGENE DECRITS CI DESSOUS ET LES SYMPTOMES RENCONTRES EN PRATIQUE.

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4.1 Bactéries 4.1.1

Salmonelles

Les salmonelles sont responsables de 40 à 80 % des toxi-infections alimentaires collectives (TIAC) et de 10 à 15 % des diarrhées du voyageur (DdV). Après une incubation de 8 à 36 heures, surviennent typiquement des vomissements, douleurs abdominales, une diarrhée aqueuse et une fièvre qui durent de 2 à 5 jours. La présentation peut aussi être celle de « gastro-entérites », sporadiques ou épidémiques ou d’une une diarrhée glairo-sanglante avec colite ulcérée.

4.1.2 Shigelles Les shigelles sont responsables de grandes épidémies d’armées en campagne ou de camps (réfugiés, prisonniers) ; 4 à 30 % des DdV; (c) de gastro-entérites sporadiques ; (d) de rares gastro-entérites épidémiques survenant après ingestion d’eau ou d’aliments souillés, ou par contamination inter-humaine. Le tableau clinique est typiquement un syndrome dysentérique franc et fébrile mais il peut s’agir d’une diarrhée sans fièvre.

4.1.3 Campylobacter Les Campylobacter (jejuni le plus souvent) sont de plus en plus souvent identifiés comme responsables de DA, notamment de TIAC. Ce sont des germes invasifs au niveau de l’iléon et du côlon, responsables de micro-abcès et d’adénopathies mésentériques. Ils provoquent des cas sporadiques, estivaux, frappant surtout les enfants, survenant après contact avec des animaux de ferme, des chats et chiens, ou l’ingestion d’aliments contaminés, dont le lait non pas¬teurisé et la viande de volaille ; une faible proportion de DdV. Les tableaux cliniques réalisés vont de la diarrhée aqueuse d’intensité modérée, rapidement régressive, au syndrome dysentérique fébrile ; myalgies et arthralgies sont fréquentes. On note 10 % de rechutes.

4.1.4 Yersinia enterocolitica Ce germe est responsable de cas sporadiques et surtout de cas groupés, fréquents en Europe du Nord,

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survenant après ingestion d’aliments souillés (produits lactés, porc et mouton mal cuits) ou d’eau contaminée. Il frappe souvent les enfants. C’est un germe invasif, l’atteinte est surtout iléale et colique droite ; l’hypertrophie des follicules lymphoïdes et des ganglions mésentériques est habituelle. Après une incubation de 10 jours ; surviennent des douleurs de la fosse iliaque droite, une fièvre puis une diarrhée liquide, rarement hémorragique ou purulente ; des signes extra intestinaux (arthralgies, érythème noueux) doivent attirer l’attention. L’évolution est parfois prolongée plusieurs semaines, pouvant prêter à confusion avec une première poussée de maladie de Crohn. L’iléocoloscopie peut montrer une iléite ou une muqueuse colique œdémateuse et fragile. Le diagnostic repose sur la coproculture et sur le sérodiagnostic, en exigeant des taux élevés d’anticorps ou une séroconversion franche.

4.1.5 Escherichia coli Il faut toujours se rappeler que E. coli est un germe saprophyte et que seuls de rares sérotypes sont pathogènes. • Les Escherichia coli entéro invasifs (ECEI), dont il existe plusieurs sérotypes, sont des germes ubiquitaires responsables de DA sporadiques ou de petites épidémies. Le tableau clinique est proche de celui des shigelloses. • Les Escherichia coli entéro toxiques (ECET) sont responsables de 50 à 70 % des DdV. • Les Escherichia coli enteropathogène (ECEP) sont responsables de DA hydriques, survenant par cas sporadiques ou petites épidémies, chez les enfants de moins de deux ans fréquentant les crèches et collectivités. • Les Escherichia coli entérohémorragiques (ECEH) entraînent des colites, avec diarrhée hémorragique, survenant en cas sporadiques ou petites épidémies, plus sévères chez les nourrissons et les sujets âgés.

4.1.6 Aeromonas hydrophila (eaux douces et saumâtres), et Vibrio parahemolyticus (eaux salées) Très fréquents en Asie, mais ubiquitaires, ces deux germes sont responsables de petites épidémies, de cas sporadiques et de DdV. Les poissons et les fruits de mer sont le plus souvent en cause. Ils provoquent des DA hydriques par action de toxines et, pour A. hydrophila, des syndromes dysentériques.

4.1.7 Staphylococcus aureus

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Il entraîne une DA hydrique d’incubation très brève (2 à 4 heures) en général associée à des vomis¬sements et sans fièvre ; ces signes guérissent spontanément en quelques heures. La coproculture est souvent négative ; le germe et la toxine sont découverts dans l’aliment contaminant (intoxination).

4.1.8 Clostridium perfringens Le type A est à l’origine de 8 % des TIAC ; l’incubation est courte, la DA reste sans fièvre. Le type C (très rare) entraîne des entérocolites nécrosantes gravissimes.

4.2 Virus 4.2.1 Les rotavirus sont responsables dans les pays développés de la majorité des DA hivernales survenant sous forme de cas spora¬diques, chez les nourrissons et les enfants de moins de trois ans. Ils sont plus rarement en cause chez l’adulte. La DA est bénigne associée à des vomissements et parfois une fièvre modérée ; elle dure de 2 à 6 jours. Les formes sévères avec déshydratation sont possibles, surtout chez le nourrisson.

4.2.2 Les adénovirus sont deuxième cause de gastro-entérite du nourrisson. Le tableau clinique est analogue à celui des rotavirus.

4.2.3 Les calicivirus (virus du groupe Norwalk et apparentés) sont également ubiqui¬taires mais atteignent les enfants plus âgés et les adultes. La transmission est hydrique et entraîne de petites épidémies de groupe. L’incubation est courte et la durée de la maladie très brève. Elle se manifeste par des vomissements, la diarrhée, des myalgies et une fièvre modérée.

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4.3 Parasites 4.3.1 Entamoeba histolytica Ce parasite provoque des épisodes de diarrhée ou des syndromes dysentériques vrais, essentiellement chez les voyageurs, les immigrants ou leur entourage. Le diagnostic est assuré par l’endoscopie basse (lésions ulcérées) et l’examen microscopique immédiat de sécrétions muqueuses.

4.3.2 Giardia lamblia Il existe des cas spora¬diques, de petites épidémies de collectivités et des DdV. Les symptômes (anorexie, ballonnement, nausées, douleurs abdominales, diarrhée) apparaissent après 8 à 15 jours d’incubation et persistent 10 à 15 jours.

4.3.3 Cryptosporidium sp. Chez les sujets immunocompétents, l’épidémiologie et les manifestations de la DA provoquée par Cryptosporidium sp sont comparables à celles de G. lamblia. Chez les immunodéprimés et singulièrement au cours du SIDA, ce parasite peut aussi donner des diarrhées profuses et chroniques.

4.4 Cas particuliers 4.4.1 Toxi-infection alimentaire collective (TIAC)

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Il s’agit de maladie à déclaration obligatoire. La dissémination peut être importante en raison de la restauration collective et des techniques modernes d’élevage des volailles. Deux facteurs sont importants pour la gravité: le nombre de germes ingéré (ou la quantité de toxine) et le terrain. Les bactéries responsables sont : Salmonella, Bacillus cereus, Clostridium perfringens et botulinum, Staphylococcus aureus, Vibriocholerae et para-hemolyticus. Lorsque la toxine est présente dans l’aliment (intoxination par S. aureus, B. cereus, C. botulinum), la durée d’incubation est brève (minutes ou heures) et les premiers symptômes consistent généralement en des vomissements, avec peu ou pas de fièvre. Lorsqu’une TIAC est suspectée, il faut la déclarer, demander une coproculture et tenter de récupérer l’aliment suspect pour identifier le germe et/ou sa toxine.

4.4.2 Diarrhée des voyageurs (DdV) Chaque année, un tiers des 16 millions de personnes vivant dans des régions à niveau d’hygiène élevé et se rendant dans des régions tropicales et/ou à faible niveau d’hygiène développent une DdV. Le risque est d’autant plus élevé que le séjour est long et le voyageur proche des populations autochtones. Le diagnostic est générale¬ment facile. Classiquement, 3 à 4 jours après l’arrivée (mais parfois aussi après le retour), apparition brutale de douleurs abdominales suivies d’une diarrhée et/ou de vomissements. Un syndrome dysentérique est plus rarement observé. Dans la majorité des cas, le nombre de selles ne dépasse pas 5 à 6 par jour. Les signes durent en moyenne 2 à 3 jours et cèdent, en règle générale, spontanément. Parmi les germes responsables, E.coli entérotoxinogène (ETEC) domine largement (60 à 70 % des cas).

4.4.3 Diarrhées post-antibiotiques Clostridium difficile Il est la cause principale des colites pseudo membraneuses, et de 30 % des colites post antibiotiques sans fausses membranes. Il est aussi à l’origine de colites et de diarrhées spontanées, souvent nosocomiales. C. difficile sécrète deux toxines A et B et seules les souches toxinogènes sont responsables de la maladie. Les signes sont une diarrhée liquide de début brutal, une fièvre, des douleurs abdominales, une hyperleucocytose parfois très élevée, qui apparaissent quelques jours (mais parfois beaucoup plus) après le début d’un traitement antibiotique (quel qu’il soit). Des formes graves (diarrhée sanglante, colectasie,...) existent. Le diagnostic de colite doit être évoqué sur la clinique et confirmé par l’endoscopie. Les lésions n’épargnent le rectum que dans 10 % des cas (intérêt alors d’une coloscopie complète). En cas de colite pseudomembraneuse, la muqueuse est recouverte de fausses mem¬branes saillantes de 2 à 5 mm, recouvrant des ulcérations. Le diagnostic est quasi certain dès l’endoscopie mais confirmé dans les cas difficiles par la mise en évidence dans les selles de C. difficile et/ou d’une de ses cytotoxine. Le traitement repose sur l’arrêt des antibiotiques, la réanimation hydro-électrolytique si nécessaire et l’administration orale de métronidazole

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ou de vancomycine ; des rechutes surviennent dans 10 à 20 % des cas. Colite hémorragique post-antibiotique Il s’agit d’une affection relativement rare de présentation stéréotypée. Le début est brutal, et survient moins de 7 jours après le début d’une antibiothérapie par un dérivé de la pénicilline. Les signes cliniques associent une diarrhée sanglante à des douleurs abdominales volontiers violentes, pseudo-chirurgicales. Le plus souvent, la température et la VS sont normales et il existe une hyperleucocytose. La coloscopie montre des lésions de siège variable sous forme de fragilité muqueuse et de purpura. Le micro-organisme responsable, Klebsiella oxytoca, peut être isolé par la mise en culture de biopsies intestinales. La guérison totale survient en quelques jours après arrêt de l’antibiotique.

5 - Diarrhées aiguës non infectieuses 5.1 Diarrhées médicamenteuses De nombreux médicaments (tableau 3) sont susceptibles d’entraîner une DA. Au moindre doute, il est nécessaire d’interrompre, si possible, le(s) médicament(s) suspect(s). Tableau 3 – Les principaux médicaments diarrhéogènes colchicine lactulose antibiotiques antiacides laxatifs

chimiothérapie biguanides veinotoniques quinidine acides biliaires

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5.2 Diarrhées allergiques La diarrhée apparaît dans les minutes qui suivent l’ingestion de l’allergène alimentaire. Il s’y associe parfois des signes cutanés évocateurs (urticaire). Un terrain atopique doit être recherché et l’allergène identifié.

5.3 Diarrhées toxiques La majorité des toxiques, en particulier les savons et les détergents, les acides et les bases, les organophosphorés, les métaux lourds (arsenic, plomb, mercure...) peuvent entraîner des symptômes digestifs associant vomissements, douleurs abdominales et diarrhée. Le contexte (exposition professionnelle, tentative de suicide) et les signes associés orientent généralement l’enquête étiologique. Certains champignons peuvent également entraîner des DA.

5.4 Colites aiguës non infectieuses Elles sont plus rares et leur diagnostic repose sur un ensemble d’arguments : (a) contexte ; (b) négativité des recherches bactériologiques et parasitologiques (c) aspects endoscopiques et histologiques parfois évocateurs. Les affections en cause sont principalement représentées par : (a) les colites ischémiques, survenant le plus souvent chez le sujet âgé ; (b) les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, survenant préférentiellement chez le sujet jeune ; (c) les colites médicamenteuses, rares, principalement en rapport avec la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, de chimiothérapies ou de sels d’or.

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6 - Traitement La grande majorité des DA ne nécessite aucun traitement étiologique. La déshydratation peut être mortelle et doit être traitée d’urgence et/ou prévenue.

6.1 Réhydratation et apport rapide d’électrolytes Ils sont indispensables lorsqu’il existe une déshydratation et d’autant plus que les sujets sont d’âge extrême. Souvent, cette compensation peut se faire par voie orale, à l’aide de boissons salées et/ou sucrées ou encore (dans les cas plus sévères) de préparations type O.M.S. (Adiaril®). À l’hôpital, et en cas de déshydratation importante ou de vomissements incoercibles, il est pratique d’administrer par voie intraveineuse une solution de type Ringer lactate enrichie de KCl.

6.2 Médicaments anti-diarrhéïques Les dérivés opiacés (lopéramide surtout) sont utiles pour le confort des malades, en diminuant le volume et surtout le nombre des exonérations. Cependant, ils sont déconseillés dans les diarrhées invasives et contre-indiqués dans les colites sévères car ils peuvent alors augmenter le risque de colectasie.

6.3 Antibiothérapie La grande majorité des diarrhées bactériennes guérit spontanément en 3 à 4 jours. L’utilité des antibiotiques est admise dans les diarrhées invasives. Les antibiotiques les plus efficaces sont le cotrimoxazole et les fluoroquinolones : norfloxacine et ciprofloxacine pendant 5 jours.

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Diarrhée chronique R. Jian, J.C. Rambaud Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou Objectifs (question N° 303 du programme officiel) • Devant une diarrhée chronique, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents. Points importants • Les causes de diarrhée chronique sont très nombreuses et le diagnostic étiologique requiert une solide expérience clinique et des moyens techniques fiables. • Un interrogatoire et un examen clinique complets et attentifs, complétés par quelques examens biologiques simples éviteront souvent bien des examens complémentaires inutiles. • En l’absence d’éléments d’orientation, l’exploration d’une diarrhée chronique débute par des examens morphologiques : iléo-coloscopie et endoscopie haute avec biopsies étagées, transit du grêle. • L’examen fonctionnel de la digestion n’a aucun intérêt. En revanche, un examen coprologique avec dosage de graisses fécales, ionogramme fécal et recherche de laxatifs est parfois utile. • L’examen parasitologique des selles est utile dans l’exploration d’une diarrhée chronique, la coproculture ne l’est pas (sauf chez l’immunodéprimé). • Les diarrhées hydro-électrolytiques sont plus fréquentes que les diarrhées par malabsorption (de nutriments et/ou de vitamines). • La maladie cœliaque, les lésions inflammatoires du grêle et la pancréatite chronique sont les causes les plus fréquentes des diarrhées par malabsorption • Les lésions intestinales tumorales, inflammatoires et, infectieuses chez l’immuno-déprimé, sont les causes organiques les plus fréquentes d’une diarrhée hydro-électrolytique. • Les diarrhées hydro-électrolytiques sont le plus souvent idiopathiques correspondant au syndrome de l’intestin irritable, mais il s’agit d’un diagnostic d’élimination.

1 - Introduction Sous alimentation de type occidental, habituellement pauvre en fibres alimentaires, une diarrhée se définit par un débit fécal moyen supérieur à 200 g ; une diarrhée devient chronique quand elle évolue pendant plus d’un mois. En pratique clinique, on parle de diarrhée lorsque les selles sont trop nombreuses (> 3 / jour) et/ou liquides, ce qui peut conduire à des erreurs de diagnostic par excès ou par défaut. Il faut donc recourir à la mesure du débit fécal en cas de difficulté diagnostique. Les causes d’une diarrhée chronique, très nombreuses, recouvrent une grande partie de pathologie digestive, mais un interrogatoire et un examen clinique complets, aidés de quelques examens biologiques simples, apportent souvent des éléments d’orientation décisifs. On oppose les diarrhées dites par malabsorption (sous-entendu de nutriments et/ou de vitamines) aux diarrhées hydro-électrolytiques, les plus fréquentes. Les principaux mécanismes d’une diarrhée chronique sont donnés dans le tableau 1, une même affection pouvant relever de plusieurs mécanismes. La diarrhée du syndrome de l’immunodéficience acquise (SIDA), affection qui doit être toujours évoquée en présence d’une altération de l’état général et qui pose des problèmes très spécifiques sera abordée en annexe 1.

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Tableau 1 – Classification des diarrhées chroniques Type de la diarrhée Mécanisme Causes majeures Motrice Accélération du transit TFI*, Hyperthyroïdie Malabsorption Malabsorption entérocytaire, Maladie cœliaque Maldigestion Insuffisance pancréatique Sécrétoire Sécrétion intestinale (hydro- Vipome**, électrolytique) Colites microscopiques Osmotique Appel d’eau par hyper-osmo- Laxatifs (PEG, lactulose) Déficit larité intraluminale lactase... Exsudative Fuite de lymphe ou de Lymphangiectasies plasma Tumeurs, colites inflammatoires Volumogénique Hypersécrétion gastrique et Gastrinome** pancréatique * TFI : troubles fonctionnels intestinaux. ** Tumeur pancréatique sécrétant du vaso-active polypeptide, ou de la gastrine.

Fréquence +++ ++ + + + ++ -

2 - DIARRHÉES LÉSIONNELLES 2.1 Orientation, confirmation

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Les diarrhées comportant des lésions intestinales macroscopiques, le plus souvent ulcérées, méritent d’être individualisées. Elles correspondent à un ou plusieurs des mécanismes décrits dans le tableau 1, mais peu importe ici le mécanisme et le type de la diarrhée : le diagnostic, est aisé, reposant sur l’iléocoloscopie avec biopsies et, en cas de négativité, sur le transit du grêle et/ou l’entéroscopie. La diarrhée peut s’accompagner d’un syndrome biologique inflammatoire. La présence de sang dans les selles est très évocatrice, mais inconstante.

2.2 Etiologie 2.2.1 Lésions tumorales Il s’agit essentiellement des cancers recto-coliques et des tumeurs villeuses. Des antécédents personnels ou familiaux, des signes fonctionnels ou objectifs d’appel ou d’alarme sont parfois présents, mais ces lésions doivent être recherchées systématiquement chez tous sujets de plus de 45 ans se plaignant d’une diarrhée chronique sans autre élément d’orientation. Beaucoup plus rarement, un lymphome est en cause.

2.2.2 Lésions inflammatoires Elles correspondent à des maladies inflammatoires cryptogénétiques de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), à une colite ischémique, à une entérocolite radique, médicamenteuse (AINS) ou infectieuse chez l’immunodéprimé.

3 - Diarrhées motrices 3.1 Orientation La diarrhée hydro-électrolytique est liée à une accélération du transit intestinal dans l’intestin grêle et surtout dans le côlon. Il n’y a pas de malabsorption franche des nutriments (en dehors d’une stéatorrhée modérée). Le caractère moteur de la diarrhée se traduit par des selles fréquentes mais de faible volume, impérieuses, matinales et post-prandiales précoces, par la présence d’aliments non digérés ingérés lors du repas précédent l’émission de la selle, et par une régression spectaculaire de la diarrhée sous l’effet des ralentisseurs du transit (Imodium®, Diarsed®, codéine). Faculté de médecine Paris Descartes

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3.2 Confirmation, étiologie Le caractère moteur d’une diarrhée est confirmé par le test au carmin : le temps séparant l’ingestion de deux gélules de carmin et son apparition dans les selles est inférieur à 6 heures (normale 24 à 48 heures) et son élimination totale inférieur à 24 heures. Les causes principales de diarrhée motrice et les éléments du diagnostic étiologique sont données dans le tableau 2. Toutes sont en fait détectées ou fortement sus¬pectées par l’examen clinique Tableau 2 – Causes des diarrhées motrices Causes Endocriniennes Cancer médullaire de la thyroïde Hyperthyroïdie Syndrome carcinoïde*

Diagnostic Tumeur palpable, thyrocalcitonine, échographie thyroïdienne TSH Foie tumoral, 5 HIAA urinaire, sérotoninémie, Echographie du foie, transit du grêle

Neurologiques Vagotomie, sympathectomie Anamnèse Neuropathies viscérales et dysautonomies (dia- Anamnèse, hypotension orthostatique, bète, amylose) Examen neurologique Anatomiques Grêle court, fistule gastro-colique Anamnèse, examens morphologiques. Diarrhée motrice idiopathique Contexte de troubles fonctionnels digestifs, élimi(plus de 80 % des cas) nation des autres causes * Comprend en plus de la diarrhée motrice, des flushes, parfois une insuffisance cardiaque droite, et presque toujours une hépatomégalie tumorale.

4 - Diarrhées par malabsorption 4.1 Orientation Une diarrhée par malabsorption sous entend une malabsorption de nutriments et/ou de vitamines. La malabsorption est souvent suspectée sur les données de l’interrogatoire et de l’examen clinique : amaigrissement ou maigreur avec conservation de l’appétit, selles grasses, signes cliniques de carences vitaminiques ou nutritionnelles. Les examens biologiques de routine peuvent montrer : une anémie microcytaire (carence martiale), ou macrocytaire (carence en folates ou en vitamine B12) ou mixte (très évocatrice) ; un syndrome ostéomalacique (carence en vitamine D), une baisse du TP (carence en vitamine K).

4.2 Confirmation, étiologie La confirmation de la malabsorption et l’enquête étiologique reposent sur des examens morphologiques choisis en fonction du contexte clinique : endoscopie haute avec biopsies duodénales, transit du grêle, iléo coloscopie avec biopsies iléales, échographie ou tomodensitométrie pour étude des voies biliaires et du pancréas. La confirmation biologique de la malabsorption sera effectuée à titre pronostique (quantification de la malabsorption) ou lorsque les explorations morphologiques sont négatives mais qu’une malabsorption reste plausible (tableau 3). Une stéatorrhée majeure, supérieure à 30 g/24 h, s’observe dans les lésions pariétales et les résections étendues du grêle ou dans l’insuffisance pancréatique exocrine.

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Tableau 3 – Diagnostic biologique d’une malabsorption. Stigmates biologiques Anémie ↓Fer, folates, B12 ↓Calcémie (vitamine D) ↓TP (vitamine K) ↓ Albuminémie ↓Cholestérolémie

Tests dynamiques Graisses fécales > 6 g/24 h Xylosémie 50 mOsm. Tableau 5 – Causes des diarrhées osmotiques

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Causes Éléments du diagnostic Malabsorption « physiologique » de substances osmotiques Lactulose ou lactitol, mannitol, sorbitol, ions sul- Anamnèse et dosages fécaux fate, phosphate et magnésium Malabsorption « pathologique » des sucres Déficit en lactase, déficit en saccharase-isomal- Tests respiratoires, dosages enzymatiques, épreutase ve d’exclusion

6 - DIARRHÉES SÉCRÉTOIRES La diarrhée sécrétoire a pour caractères essentiels d’être généralement abondante (> 500 g/24 h), de ne pas céder au jeûne, de donner une osmolarité calculée de l’eau fécale ([Na]+[K]) x 2) voisine de 290 mOsm. Lorsque les débits fécaux sont importants (vipomes), une hypokaliémie, une acidose métabolique, une tubulopathie hypokaliémique et une insuffisance rénale fonctionnelle peuvent s’observer. La liste des causes de diarrhée sécrétoire et les examens permettant de les affirmer est donnée dans le tableau 6. Tableau 6 – Causes des diarrhées sécrétoires Causes Vipome (tumeur pancréatique endocrine) Laxatifs irritants, biguanides, colchicine

Diagnostic VIPémie, échographie, tomodensitométrie Interrogatoire, dosage dans selles et urines

Lambliase, crypto- et microsporidiose (immunodé- Parasitologie des selles, biopsies primé) du grêle, sérologie HIV Adénome villeux hypersécrétant, colites microsco- Coloscopie avec biopsies étagées systématiques piques (collagène ou lymphocytaire)

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7 - Autres types de diarrhées 7.1 Diarrhées volumogéniques Une diarrhée volumogénique est due à « l’inondation » de l’intestin par les sécrétions digestives hautes (estomac + sécrétion pancréatique réactionnelle). Elle est due principalement à un gastrinome (tumeur duodénale ou pancréatique sécrétant de la gastrine ou syndrome de Zollinger Ellison). La diarrhée, peu abondante, s’accompagne souvent d’une discrète malabsorption par inactivation des enzymes pancréatiques. Le contexte (néoplasie endocrine multiple familiale de type 1, maladie ulcéreuse, œsophagite et surtout duodénite endoscopique) permet d’évoquer le diagnostic, qui sera confirmé par des test spécifiques (tableau 7).

7.2 Entéropathies exsudatives Toutes les lésions diffuses intestinales provoquent une exsudation plasmatique. On parle d’entéropathie exsudative lorsque l’exsudation plasmatique domine le tableau clinique. Œdèmes, polysérite sont alors au premier plan, la diarrhée est souvent très modérée. La biologie traduit la fuite protéique : hypo-albuminémie majeure et hypocalcémie ; lorsqu’il s’agit d’une fuite lymphatique, il existe une lymphopénie et une stéatorrhée. C’est, en effet, le plus souvent un obstacle lymphatique qui est responsable de telles exsudations. Il peut être secondaire à un lymphome, une compression tumorale, ou une péricardite constrictive. Il peut s’agir aussi d’une maladie primitive des lymphatiques (lymphangiectasie primitive ou maladie de Waldman).

7.3 Malabsorption des sels biliaires Toute lésion iléale peut comporter une malabsorption des sels biliaires. Dans certains cas la diarrhée est due à une malabsorption des sels biliaires isolée (iléon normal morphologiquement). Les sels biliaires malabsorbés induisent une diarrhée en perturbant l’absorption hydro-électrolytique colique. Un chélateur des sels biliaires (Questran®) est prescrit dans ce type de diarrhée (tableau 7).

7.4 Diarrhées des troubles fonctionnels intestinaux Une diarrhée hydro-électrolytique peut correspondre à un TFI. Dans ce cas, la diarrhée est toujours modérée, évoluant volontiers depuis plusieurs années sans retentissement général ni biologique ; elle peut être isolée, avec ou sans caractères moteurs, ou associée à des douleurs abdominales avec alternance fréquente à une constipation (tableau 7).

7.5 Fausses diarrhées Une fausse diarrhée peut masquer une constipation. Les selles diarrhéiques sont souvent précédées par l’élimination d’un bouchon dur et des scyballes (petites selles dures) sont mêlées aux selles liquides. Le traitement d’épreuve de la constipation améliore alors la diarrhée. Tableau 7 – Autres types de diarrhées Causes Diarrhées volumogéniques (gastrinome) Entéropathies exsudatives (lymphangiectasies) Malabsorption des sels biliaires Diarrhées idiopathiques (intestin irritable)

Diagnostic Tubage gastrique, gastrinémie en période basale et après injection de sécrétine Clairance alpha-1-antitrypsine, tomodensitométrie, lymphographie Anamnèse Clinique ou diagnostic élimination

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8 - Diarrhées du sida Des symptômes digestifs sont retrouvés au cours du SIDA avec une fréquence de 50 à 90 p.100. La diarrhée en est la principale manifestation et son caractère chronique est, pour certains auteurs, un critère suffisant pour porter le diagnostic de SIDA chez un sujet HIV+. La fréquence et la gravité des atteintes digestives sont liées au déficit immunitaire de l’hôte qui permet aux micro-organismes pathogènes souvent opportunistes d’exprimer leur virulence, l’atteinte digestive cachectisante étant elle-même un facteur aggravant de l’immunodépression. Le taux de lymphocytes T4 permet d’emblée d’orienter l’enquête :T4 entre 150 et 200/µl = Kaposi, lymphome, cryptosporidiose ; T4 < 100/µl = mycobactériose atypique, microsporidiose ; T4 < 50 = cytomégalovirus (CMV). Les explorations doivent être menées par étapes, en commençant par les examens les plus simples et les moins invasifs. • L’examen répété de selles (coproculture, parasitologie) et du produit d’écouvillonnage rectal doivent être d’indication très large et prescrits en première intention. Ils permettent d’identifier un agent pathogène dans 55 % des cas. Les colorations spéciales permettent la détection par des laboratoires avertis de Cryptosporidium, de Microsporidium et d’Isospora belli. La recherche de C. difficile et de ses toxines doit être largement demandée en raison de la fréquence relativement élevée de la colite pseudo-membraneuse chez ces sujets. • Lorsque ces recherches sont négatives ou si le traitement spécifique d’un agent pathogène isolé a été inefficace, on peut procéder d’emblée à une endoscopie digestive haute comportant des prélèvements multiples pour études histologiques, bactériologiques, virologiques et parasitologiques. • En cas de rectorragies, ténesme et faux besoins, ou lorsque l’exploration haute est négative, la rectosigmoïdoscopie et, au mieux, l’iléo-coloscopie, permettent d’effectuer des prélèvements à la recherche de l’agent pathogène (CMV, adénovirus, mycobactéries atypiques).

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9 - Démarche diagnostique 9.1 Etape 1 Un interrogatoire et un examen clinique très minutieux et complets seront effectués. Ils supposent une bonne connaissance des éléments du diagnostic d’une diarrhée chronique décrits dans les chapitres précédents. Les signes cliniques à rechercher et leur signification clinique sont schématisés dans le tableau 8. À l’issue de cette première étape : • le plus souvent, une cause ou un mécanisme est fortement suspecté et sera confirmé par des examens complémentaires appropriés (tableaux 2 à 7) ; • il est des cas ou aucune orientation diagnostique ne s’impose, l’étape 2 est alors envisagée.

9.2 Etape 2 Cette phase essentielle, peut être programmée dès la première consultation. • Le bilan sanguin comporte : NFS, V TP, calcémie, glycémie, électrophorèse des protides, cholestérol, sérologie HIV et TSH. • Un test au carmin sera réalisé en ambulatoire et en phase de diarrhée. • L’examen parasitologique des selles sera réalisé sur des selles émises au labora¬toire. • L’examen coprologique sera fait en ambulatoire, sous surcharge en beurre (60 g/ 24 heures). Les selles seront recueillies sur 3 jours pour mesure du débit fécal, dosage des graisses fécales et de la clairance de l’alpha-1-antitrypsine, recherche de laxatifs (et si les selles sont très liquides ionogramme fécal). Il permettra : (a) d’exclure les « fausses diarrhées » des constipations ou une incontinence fécale (parfois qualifiée à tort de diarrhée par le malade) où le volume journalier des selles est < 200 g, et une pathomimie par prise de laxatifs ; (b) de réunir des éléments en faveur d’une malabsorption, d’une entéropathie exsudative, ou d’une diarrhée motrice. • Les examens morphologiques dominent désormais la démarche diagnostique des diarrhées chroniques du fait de leur rentabilité diagnostique élevée et de leur simplicité. L’endoscopie haute et basse Faculté de médecine Paris Descartes

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sera souvent réalisée au cours de la même séance sous neuroleptanalgésie avec biopsies étagées systématiques (duodénales et iléo-coliques même en l’absence de toute anomalie macroscopique). Le transit baryté de l’intestin grêle (ou une entéroscopie) et une échographie abdominale peuvent compléter au besoin ce bilan morphologique. Si une cause est découverte lors de cette étape, son traitement spécifique est envisagé ; si une simple orientation étiologique découle de cette étape, d’autres examens seront demandés (tableaux 2 à 7). Il est exceptionnel, qu’aucune orientation étiologique ne soit apparue : diarrhée hydro électrolytique idiopathique, malabsorption « illégitime ». Tableau 8 – Éléments d’orientation de l’examen clinique Éléments d’orientation Cause évoquée Caractères des selles et de la diarrhée Selles nocturnes Diarrhée organique Caractères moteurs de la diarrhée Diarrhée motrice Selles grasses Malabsorption, maldigestion Pus, sang dans les selles Diarrhée lésionnelle Diarrhée très abondante Vipome Antécédents familiaux Polypes ou cancer colique Cancer colorectal ou tumeur villeuse Signes associés Carences nutritionnelles et/ou vitaminiques Malabsorption, maldigestion Intolérance au lait Déficit en lactase Pathologie rhumatismale MICI, Whipple Pyoderma gangrenosum, érythème noueux MICI Flushes, insuffisance cardiaque droite Syndrome carcinoïde Hypotension orthostatique, autres signes de neuropathie viscérale ou périphérique Diarrhée motrice neurologique Hyperthyroïdie Diarrhée motrice des hyperthyroïdies Maladie ulcéreuse, néoplasie endocrine Gastrinome Syndrome rectal Tumeur rectale ou MICI Infections ORL et bronchiques fréquentes Déficit en immunoglobulines Facteurs de risque, infections opportunistes SIDA Douleurs pancréatiques, alcoolisme Pancréatite chronique Œdèmes importants Entéropathie exsudative Irradiation, médicament Diarrhée iatrogène MICI : maladie inflammatoire cryptogénétique intestinale

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Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique. Raymond Jian. Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou. Objectifs (question N° 118 du programme officiel) • Diagnostiquer une maladie de Crohn et une rectocolite hémorragique. POINTS IMPORTANTS • La rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC) sont des maladies inflammatoires chroniques et cryptogénétiques de l’intestin (MICI). • Dans la RCH, les lésions touchent toujours le rectum et s’étendent plus ou moins vers l’amont dans le côlon. Elles sont continues et cantonnées à la muqueuse et à la sous-muqueuse. • Dans la MC, les lésions peuvent toucher tous les segments du tube digestif. Elles prédominent sur l’iléon, le côlon et l’anus et sont souvent discontinues et transpariétales. • Les symptômes habituels de la RCH sont des émissions glairosanglantes fréquentes et des coliques abdominales. Des signes généraux sont présents dans les poussées sévères qui constituent une urgence thérapeutique. • Les signes de la MC dépendent du siège des lésions. Les complications fréquentes sont les sténoses, les abcès et les fistules. • L’iléo-coloscopie avec analyse histologique des biopsies est un élément clé du diagnostic des MICI. • Le traitement médical des MICI est purement suspensif et fait appel aux salicylés (5ASA), aux corticoïdes et surtout désormais aux immuno-suppresseurs. • Dans la RCH, la coloproctectomie avec anastomose iléo-anale guérit la maladie mais comporte une morbidité significative. Dans la MC, la chirurgie doit être la plus «économe»possible car les récidives post-opératoires sont fréquente.

1 - Présentation Les deux principales maladies inflammatoires cryptogénétiques de l’intestin (MICI) sont la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC). Elles ont en commun : – une inflammation intestinale chronique – une évolution prolongée, fluctuante – l’absence d’étiologie reconnue et de traitement médical curateur.

2 - Épidémiologie Le risque pour un français d’être atteint au cours de sa vie de l’une MICI est d’environ 1/1000. Les régions de grande incidence sont l’Europe et l’Amérique du Nord, l’Australie et l’Afrique du Sud. L’incidence de la MC a augmenté de 1960 à 1980. En France, les incidences de la RCH et de la MC sont respectivement de 6 et 4 nouveaux cas par an et pour 100 000 habitants. Les MICI débutent souvent entre 15 et 30 ans. Environ 10 % des patients rapportent un ou plusieurs autres cas de MICI dans leur famille. Les patients atteints de RCH sont très souvent non fumeurs ou des ex-fumeurs, alors que ceux qui ont une MC sont souvent des fumeurs.

3 - Pathogénie La pathogénique des MICI est dominée par des anomalies de la réponse immunitaire locale aux éléments de la flore bactérienne intestinale. L’activation anormale du système immunitaire digestif et des de voies de transduction (voie de NFκB) entraîne une surproduction de cytokines, telles le TNF-α et de chimiokines. Ces médiateurs stimulent à leur tour l’immunité locale, entaient des phénomènes inflammatoires et

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activent le recrutement de nouvelles cellules inflammatoires sanguines via la surexpression de molécules d’adhésion. L’infiltration de la paroi intestinale par des cellules inflammatoires est majorée par l’inhibition des mécanismes de mort naturelle (apoptose). Des facteurs génétiques sont impliqués dans ces anomalies. Les études les plus avancées concernent les mutations du gène NOD2 dans la MC. Ce gène est impliqué dans l’immunité innée (reconnaissance des parois bactériennes et stimulation de NFκ B). Tous les gènes impliqués dans les MICI sont des gènes de susceptibilité dont la présence n’est ni nécessaire ni suffisante pour la survenue d’une MC. Le rôle des facteurs exogènes et environnementaux favorisant ou pérennisant les anomalies immunitaires et inflammatoires est débattu : pas d’agent infectieux spécifique identifié, rôle de la microflore évoqué mais non prouvé, rôle du stress débattu et, en tout cas, marginal, aucun facteur alimentaire incriminé. Seul le tabac a un rôle incontestable, délétère dans la MC et protecteur dans la RCH

4 - Anatomie pathologique

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L’examen histologique repose habituellement sur des prélèvements biopsiques qui n’intéressent que la muqueuse et la partie superficielle de la sous-muqueuse. Seule, l’étude de pièces opératoires permet une étude de toutes les couches de la paroi. Rectocolite hémorragique Macroscopie Les lésions de la RCH atteignent constamment le rectum et remontent plus ou moins sur le côlon, réalisant au maximum une pancolite lorsqu’elles atteignent le caecum. Lors du diagnostic, les lésions sont limitées au rectum dans 40 % des cas, au rectosigmoïde dans 30 % des cas et atteignent le reste du côlon dans 30 % des cas. L’iléon et l’anus ne sont jamais atteints. Dans la zone malade, les lésions sont continues, uniformes, sans jamais de muqueuse saine intercalaire et la limite supérieure des lésions est nette. L’aspect macroscopique des lésions, telles qu’on peut les voir en endoscopie, est celui d’une muqueuse rouge, granitée, fragile, saignant spontanément ou au moindre contact. Des ulcérations superficielles s’observent dans les formes plus sévères. Dans les colites graves, les ulcérations sont profondes et étendues. Les pseudopolypes correspondent à des cicatrices exubérantes des lésions inflammatoires. Dans la RCH, il n’y a ni sténose, ni fistule ni sclérose. Microscopie Les lésions histologiques se cantonnent à la muqueuse et la partie superficielle de la sous-muqueuse. Elles sont continues et homogènes. Elles comportent habituellement des pertes de substances et dans la muqueuse intercalaire, toujours pathologique, un infiltrat lympho-plasmocytaire du chorion, des abcès cryptiques, une perte de la mucosécrétion et une modification architecturale des glandes. Il n’y a habituellement pas de sclérose et jamais de granulome tuberculoïde. Il faut souligner que du fait de l’absence de signes histologiques spécifiques, la conclusion de l’examen anatomopathologique ne peut être, au mieux, que « aspect évocateur » ou « compatible avec » le diagnostic de RCH. Maladie de Crohn Macroscopie Les lésions de la MC affectent n’importe quel segment du tube digestif (de la bouche à l’anus) mais siègent avec prédilection sur l’iléon, le côlon et l’anus. Les différentes formes topographiques se répartissent de la façon suivante : iléites: 25 % ; iléocolites : 50 % ; colites pures : 25 %. Les lésions sont souvent hétérogènes au sein d’un segment atteint avec des intervalles de muqueuse saine, et segmentaires, discontinues avec des « sauts » (par exemple : atteinte iléocolique droite et sigmoïdienne). Les lésions de MC, telles qu’on peut les voir en endoscopie, sont dominées par des ulcérations de taille variable (aphtoïdes, serpigineuses ou en carte de géographie). Des sténoses, souvent ulcérées, et des fistules, se prolongeant dans le méso, la paroi ou un viscère peuvent également s’observer. L’atteinte est transmurale et s’associe à une sclérolipomatose des mésos. Microscopie Les ulcérations, parfois prolongées par des fissures ou fistules, reposent sur un tissu inflammatoire. Entre les ulcérations, la muqueuse est normale ou inflammatoire (infiltrats lympho-plasmocytaires) avec quelques abcès cryptiques. Des follicules lymphoïdes néo-formés se retrouvent dans toutes les couches Faculté de médecine Paris Descartes

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de la paroi. Le granulome tuberculoïde est un amas de cellules épithélioïdes et de cellules géantes, sans nécrose, avec une couronne lymphocytaire. Ils sont inconstants (30 à 50 % des cas) mais presque pathognomoniques de la MC. On peut toutefois observer ces lésions dans d’autres affections (tuberculose intestinale, yersiniose, maladie de Behçet, sarcoïdose...). La sclérose qui siège dans la sous-muqueuse et dans la séreuse est responsable de l’épaississement de la paroi et des sténoses. Tableau 1 – Comparaison entre RCH et MC

Topographie Atteinte rectale Atteinte anale Distribution des lésions Sténoses Fissures et fistule Granulomes tuberculoïdes

RCH Rectum et côlon constante non continue, superficielle non non non

MC iléon, côlon, anus inconstante possible discontinue, transpariétale possible possible possible

5 - Rectocolite hémorragique Forme habituelle : rectosigmoïdite de faible à moyenne gravité Les signes fonctionnels comportent des émissions glairo-sanglantes urgentes et afécales, associées à des faux besoins et parfois à une constipation, ainsi que des coliques abdominales précédant ces émissions anormales. L’état général est conservé et l’examen physique normal, en dehors du toucher rectal qui perçoit une muqueuse granitée et ramène du sang. Des manifestations extra-digestives de la maladie sont possibles (cf. infra). Il n’y a pas de retentissement biologique dans cette forme, et notamment ni anémie, ni hypokaliémie, ni hypo-albuminémie.

Le diagnostic repose sur : - L’iléo-coloscopie qui montre des lésions recto-sigmoïdiennes homogènes à limite supérieure nette, le reste du côlon et/ou l’iléon terminal étant normaux. La muqueuse est rouge, granitée, fragile, saignant spontanément ou au contact, éventuellement ulcérée. Les biopsies doivent être faites sur tout le cadre colique, en muqueuse saine et pathologique ; en zone pathologique, la muqueuse est uniformément inflammatoire avec un infiltrat lympho-plasmocytaire du chorion sans granulome tuberculoïde. - L’absence d’arguments en faveur des colites infectieuses ou parasitaires sur la coproculture, l’examen parasitologique des selles et les biopsies ou d’une maladie de Crohn.

Poussée sévère (dite “colite grave”) Elle réalise un tableau associant des émissions glairosanglantes très fréquentes, de violentes coliques abdominales et des signes généraux (fièvre, amaigrissement, pâleur, tachycardie). L’abdomen est diffusément douloureux ; au toucher rectal, on peut percevoir une muqueuse labourée d’ulcérations. Les signes biologiques confirment la sévérité de la poussée (anémie, polynucléose neutrophile, syndrome inflammatoire hypo-albuminémie...). Il s’agit d’une urgence vitale imposant une surveillance médicochirurgicale. Des radiographies de l’abdomen sans préparation sont nécessaires pour dépister une colectasie (voir plus bas). Une tomodensitométrie est demandée en cas de doute sur une complication (perforation, abcès). La coloscopie, réalisée en urgence, permet d’éliminer les principaux diagnostics différentiels (infection, ischémie...) et d’évaluer la sévérité des lésions. Un traitement médical intensif et, en cas d’échec, une colectomie urgente, s’imposent.

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Manifestations extradigestives Elles sont communes à la RCH et à la MC. Parmi les manifestations articulaires, le rhumatisme périphérique est le plus fréquent et se manifeste par des arthralgies de type inflammatoire affectant surtout les grosses articulations. Un rhumatisme axial (pelvispondylite rhumatismale ou sacro-iliite isolée) est plus rare. Les manifestations cutanéo-muqueuses comportent l’érythème noueux, les aphtes buccaux, et plus rarement, le pyoderma gangrenosum. Des manifestations oculaires (épisclérite, iritis, uvéite) sont possibles. A l’exception des rhumatismes axiaux, ces manifestations extradigestives évoluent, en général, parallèlement aux poussées intestinales.

Evolution et complications La RCH évolue souvent par poussées entrecoupées de rémissions, ou plus rarement, sur un mode chronique continu. La colectasie, encore appelée mégacôlon toxique, se voit au cours des poussées graves de la maladie et se définit par une dilatation gazeuse du côlon (habituellement transverse) dont le diamètre dépasse 6 cm. Elle comporte un risque très élevé de perforation et impose la colectomie. La perforation qui se manifeste par un tableau de péritonite avec pneumopéritoine et l’hémorragie profuse sont des urgences chirurgicales. Le risque d’adénocarcinome rectocolique est accru en cas de colite étendue. Il devient significatif après 8 ans d’évolution et augmente ensuite avec le temps. Ce cancer, souvent précédé de lésions dysplasiques, est de mauvais pronostic s’il est reconnu avec retard. Le dépistage par coloscopie et biopsies étagées du cancer et de la dysplasie doit être réalisé tous les deux ans en cas de RCH étendue évoluant depuis plus de 8 ans.

Principe du traitement Traitement médical 96

Les médicaments réduisent l’inflammation aussi longtemps qu’ils sont pris ; dès leur arrêt, la maladie reprend son cours. Ces médicaments sont : – Les dérivés aminosalicylés (Pentasa®, Rowasa®, Fivasa®, Dipentum®) sont indiqués dans les poussées peu sévères en suppositoires et lavements dans les formes basses en formes orales dans les formes plus étendues. Ils sont également indiqués en traitement d’entretien pour diminuer le risque de rechute et le risque de dégénérescence. – Les corticoïdes sont le traitement de choix des poussées modérées à sévères mais leurs effets secondaires (ostéoporose, diabète...) limitent leur utilisation prolongée. – Les immunosuppresseurs peuvent être prescrits dans les formes sévères et rebelles aux corticoïdes (ciclosporine et anti-TNFα) ou dans les formes cortico-dépendantes ou récidivantes (azathioprine). – Aucun régime alimentaire n’est utile en dehors du régime sans fibre lors des poussées pour en diminuer l’inconfort.

Traitement chirurgical La chirurgie est indiquée : (a) dans les poussées graves après l’échec d’un traitement médical intensif et bref ; (b) dans les perforations ou hémorragies profuses ; (c) en cas de cancer ou de dysplasie sévère ; (d) dans les formes chroniques continues invalidantes résistant au traitement médical. Trois interventions sont possibles : – la proctocolectomie totale, avec confection d’un réservoir iléal anastomosé à l’anus (anastomose iléo-anale), permet la guérison définitive de la maladie et la conservation de l’anus naturel ; – la colectomie totale avec anastomose iléorectale laisse en place le rectum, susceptible de donner de nouvelles poussées et de dégénérer, mais offre un meilleur confort et moins de risque d’infertilité chez la femme. – la proctocolectomie avec iléostomie définitive est rarement utilisée.

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6 - Maladie de crohn Principaux signes cliniques En raison de la diversité de ses localisations, la MC est une affection polymorphe pouvant se manifester par les signes suivants, diversement associés : – une diarrhée habituellement fécale, parfois grasse, parfois sanglante, – des douleurs abdominales de siège variable, tantôt à type de colique, tantôt à type de syndrome de König (douleur et ballonnement post-prandiaux disparaissant après une débacle diarrhéique ou des borborygmes), – des douleurs ano-périnéales et parfois un écoulement purulent (fistule), – des signes généraux (anorexie, amaigrissement, fièvre), – des manifestations extra-digestives (cf. supra). À l’examen, on peut palper une masse douloureuse, habituellement dans la fosse iliaque droite, due à l’épaississement pariétal de la dernière anse iléale. À l’examen proctologique, on peut noter des pseudomarisques inflammatoires, une fissure, un orifice fistuleux ou un abcès anopérinéal.

Principaux tableaux cliniques et évolutifs Ils dépendent de la topographie et de l’étendue des lésions. Les formes iléales donnent une diarrhée modérée non sanglante, postprandiale, souvent associée à des douleurs de la fosse iliaque droite, parfois de type König ; on peut palper un “boudin” dans la fosse iliaque droite. Les iléites peuvent aussi se révéler par un tableau aigu, pseudo-appendiculaire ou occlusif. Les formes coliques donnent une diarrhée faite de selles plus fréquentes et volontiers sanglantes, avec des coliques. Elles s’accompagnent assez souvent d’une fièvre et de manifestations ano-périnéales et extra-digestives.

Les formes iléo-coliques donnent un tableau mixte.

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Examens complémentaires – Les examens biologiques peuvent montrer un syndrome inflammatoire (élévation de la VS, de la CRP, polynucléose neutrophile, anémie, thrombocytose), une hypo-albuminémie, signes non spécifiques mais qui, en présence d’une diarrhée ou de douleurs abdominales, doivent faire suspecter une affection digestive organique. – L’iléo-coloscopie est l’examen le plus performant, permettant de voir et de biopsier les lésions (Cf. anatomopathologie) et d’en préciser la topographie. Les biopsies doivent être multiples sur les zones pathologiques, mais aussi sur les zones saines. Une endoscopie haute avec biopsies étagées peut aussi montrer des lésions évocatrices. – D’autres explorations morphologiques sont souvent nécessaires : entéro-TDM ou entéro-IRM pour les lésions du grêle, IRM pour le localisations ano-périnéales, tomodensitométrie pour les complications (abcès, fistules).

Evolution et complications Les poussées et les rémissions alternent à un rythme variable d’un sujet à l’autre, et sont émaillées de complications. Il existe aussi des formes chroniques continues. Les complications font toute la gravité de la maladie et peuvent résulter soit de l’épaississement pariétal par l’inflammation et la sclérose (sténose, compression d’organes de voisinage), soit du caractère pénétrant des ulcérations (fistules, abcès, perforation). Ces complications sont habituellement des indications chirurgicales. La MC à localisation colique augmente le risque de cancer colique et justifie les mêmes recommandation de dépistage que dans la RCH.

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Tableau 2 – Principales complications de la maladie de Crohn Sténose(s) digestive(s) Compression d’organes de voisinage Fistule périnéale ou entérale Abcès périnéal ou abdominal Perforation Hémorragie Destruction du sphincter anal (incontinence fécale) Dénutrition et, chez l’enfant, retard staturo-pondéral Grêle court après résections répétées Cancer colique

Principes du traitement

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Le traitement de la maladie de Crohn doit est différent de celui de la RCH en raison du risque de récidive postopératoire élevé (50-70 % à 10 ans), susceptible d’imposer des résections itératives. – Le tabac aggrave l’évolutivité des lésions augmente significativement le risque de chirurgie et de résistance aux traitements ; l’arrêt du tabac doit donc être un objectif majeur du projet thérapeutique. – Les traitements médicamenteux classiques restent encore dominés par les corticoïdes, très efficaces pour obtenir la rémission mais induisant des effets secondaires sérieux (Cf. supra) et aboutissant souvent à corticodépendance. Les formes « topiques » ou biodégradables (budésonide) lors du premier passage hépatique sont mieux tolérés mais moins efficaces. Les salicylés sont bien tolérés mais leur efficaces est au mieux marginale. Des antibiotiques (métronidazole ou ciprofloxacine) sont utiles dans le traitement des lésions ano-périnéales. – Les immunosuppresseurs sont désormais l’arme thérapeutique majeure et quasi incontournable de la MC. L’azathioprine (Imurel®) à la dose de 2 à 2,5 mg/kg/j est le médicament le plus utilisé pour le maintien des rémissions des formes cortico-dépendantes ou récidivantes. Les anticorps monoclonaux contre le TNFa (Rémicade®, Humira® ,Cimzia®) sont indiqués dans le traitement des poussées sévères, résistant aux corticoïdes ou les fistules ano-périnéales. Ils ont une efficacité rapide et fréquente mais exposent à un risque infectieux (notamment de réveil de tuberculose qu’il convient d’écarter avant tout traitement). – La nutrition artificielle entérale ou parentérale, utilisée en cas de résistance aux traitements médicaux ou de dénutrition sévère, est désormais peu employée chez l’adulte. – La chirurgie est indiquée en cas de complication ou de résistance au traitement médical. Réalisée de préférence par coelioscopie, elle doit être aussi économe que possible.

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Tumeurs du côlon et du rectum Romain CORIAT et Stanislas CHAUSSADE Service d’Hépato gastroentérologie, Hôpital Cochin Objectifs (question N° 148 du programme officiel) • Diagnostiquer une tumeur du côlon et une tumeur du rectum. • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient. • Ce chapitre reprend également une partie de la question N° 138 Facteurs de risque, prévention et dépistage des cancers. Points importants 1. Connaître les principes de la cancérogenèse colique depuis la muqueuse normale jusqu’au cancer colo rectal ? 2. Connaître la définition d’une population à risque moyen, à risque élevé ou à risque très élevé de développer un cancer colo rectal ? 3. Connaître le risque cumulé de cancer du côlon durant la vie chez un patient à risque moyen; à risque élevé, à risque très élevé de cancer du côlon? 4. Quels sont les principes du dépistage du cancer du côlon ? 5. Quelles sont les conditions du succès d’une campagne de dépistage de masse du cancer du côlon dans la population à risque moyen ? 6. Définir les techniques de dépistage du cancer du côlon chez des patients asymptomatiques à risque moyen de cancer du côlon ? 7. Connaître les résultats du test Hemocult II® dans le dépistage du cancer du côlon ? 8. Définir les modalités de dépistage du cancer du côlon chez des patients asymptomatiques à risque élevé et très élevé de cancer du côlon 9. Donnez les bénéfices, les risques et complications d’une coloscopie ? Donnez les modalités d’information des patients devant avoir une coloscopie ? 10. Expliquer les conditions de réalisation d’une coloscopie à un patient ? 11. Connaître les signes cliniques évocateurs d’un cancer du côlon ? 12. Connaître les examens nécessaires au bilan pré opératoire d’un cancer du côlon ? Justifier vos réponses sur l’intérêt de ces examens ? 13. Connaître les principes de la chirurgie du cancer du côlon non métastatique ? 14. Connaître les facteurs pronostics d’un cancer du côlon ? 15. Connaître la classification TNM du cancer du côlon ? 16. Quels sont les indications de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du côlon ? Donnez les bénéfices et les risques de cette chimiothérapie ? 17. Décrire les grands principes de la chimiothérapie palliative des cancers coliques métastatiques. 18. Décrivez les grands principes de la prise en charge des métastases hépatiques des cancers coliques 19. Connaître le mode de surveillance d’un cancer du colon stade III chez un patient de 60 ans ? 20. Quels sont les recommandations issues de l’épidémiologie du cancer du côlon permettrant de proposer une prévention primaire (à l’ensemble de la population), une prévention secondaire chez des patients ayant un ATCD personnel ou familiaux de cancer colique ? 21. Connaître les paramètres devant faire suspecter et rechercher un syndrome HNPCC chez un patient présentant un cancer du côlon ?

1 - Epidemiologie Environ 36500 nouveaux cas de cancers rectocoliques surviennent chaque année en France (incidence). Ce cancer est responsable de 16 000 décès par an. Tout stade confondu la survie est médiocre malgré l’arsenal thérapeutique avec une survie à 5 ans de 45%. Les cancers colorectaux représentent en France 15 % de l’ensemble des cancers, c’est le cancer le plus fréquent tout sexe confondu. La France se situe Faculté de médecine Paris Descartes

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parmi les régions à risque élevé de cancer colorectal, tout comme les autres pays de l’Europe occidentale, l’Amérique du Nord et l’Australie. Il y a en France 200 000 personnes en vie qui ont été atteintes d’un cancer colorectal (prévalence). On peut estimer à 50 000 le nombre de personnes ayant eu un cancer dans les cinq dernières années et à 30 000 celles qui sont traitées du fait d’une reprise évolutive de leur cancer.

2 - Topographie La classification internationale des maladies permet une étude détaillée de la répartition du cancer du côlon par localisation. Le sex ratio des cancers du caecum, du côlon ascendant et du transverse est voisin de 1 dans tous les groupes d’âge. Les cancers du côlon descendant et du sigmoïde se caractérisent par une prédominance masculine, cette différence n’apparaît qu’au delà de l’âge de 65 ans. L’évolution au cours du temps n’est pas la même : l’augmentation d’incidence est plus marquée pour les cancers du côlon droit que pour les cancers du côlon gauche. L’étude des altérations génétiques dans les cancers vient compléter les données de l’épidémiologie descriptive. • côlon gauche : les cancers correspondent dans 80% des cas au groupe des tumeurs LOH+ (loss of heterozygosity). Ils se caractérisent par des pertes alléliques notamment sur le bras court du chromosome 17 et le bras long du chromosome 18, associées à une hyperploïdie. côlon droit : le mécanisme LOH est plus rare (40% des cas), par contre, 1/3 des cancers du côlon • droit présentent un taux élevé d’erreurs de réplication des loci microsatellites, c’est le groupe des cancers MSI+ ou RER +. Ce type d’altérations est pratiquement absent dans le côlon gauche. Ces données suggèrent que l’étiologie du cancer du côlon droit pourrait être différente de celle du cancer du côlon gauche et les • enquêtes à visée étiologique doivent permettre d’analyser séparément les résultats pour ces deux localisations.

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3 - Terrain : sujets a risque de cancer colorectal On définit en fonction du risque plusieurs groupes de population dont le risque de cancer du côlon durant la vie (risque cumulé) est différent.

3.1 Sujets à risque moyen (80% des cas de cancer colo rectal) Le cancer du côlon (toute localisation confondue) est caractérisé par une légère prédominance masculine, avec un sex ratio voisin de 1,5. C’est un cancer rare avant 50 ans. Ensuite, l’incidence augmente rapidement avec l’âge. La proportion des cas diagnostiqués double chaque décennie entre 40 et 70 ans chez les hommes et chez les femmes L’âge moyen au diagnostic est de 69,5 ans pour les hommes et de 72,8 ans pour les femmes. L’incidence est identique pour les deux sexes jusqu’à 65 ans, puis le cancer devient prédominant chez les hommes. Sujets à risque moyen= individus de plus de 50 ans des 2 sexes. Risque cumulé de CCR dans le groupe à risque moyen = 3%

3.2 Sujets à risque élevé 15% des cas de cancer colo rectal Le risque de cancer colorectal est multiplié par 2 à 3 chez les sujets ayant : • un antécédent personnel de cancer colorectal • un antécédent personnel d’adénomes > 1cm • un apparenté au 1er degré atteint d’un cancer colorectal< à 60 ans • un apparenté au 1er degré atteint d’un adénome > 1cm. (sans doute) • une rectocolite ulcéro-hémorragique ou une maladie de Crohn étendue au moment du diagnostic (pancolite) et après 15 à 20 ans d’évolution. Faculté de médecine Paris Descartes

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3.3 Sujets à risque très élevé < 5% des cas de cancer colo rectal Le risque est très élevé dans les formes héréditaires : • polypose adénomateuse familiale (PAF). Mutation du gène APC. • syndrome de cancer colique sans polypose (HNPCC).Mutation des gènes de réparation de l’ADN. Le risque cumulé de cancer colo rectal est proche de 100% dans la PAF et autour de 50-70% au cours du syndrome HNPCC. HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) Le syndrome HNPCC est une maladie génétique autosomique dominante caractérisée par des mutations des gènes de réparation de l’ADN. Les critères suivants (dits d’Amsterdam II) permettent de porter le diagnostic de syndrome HNPCC et de faire directement la recherche de mutation des gènes de réparation de l’ADN: – au moins trois parents atteints d’un cancer faisant partie du spectre de la maladie : côlon-rectum, estomac, endomètre, ovaire, intestin grêle, uretère ou cavités excrétrices, dont un est parent au premier degré des deux autres ; – au moins deux générations successives touchées ; – un cancer découvert avant l’âge de 50 ans ; Si les critères d’Amsterdam II sont incomplets, la recherche de mutation sera faite en cas de phénotype MSI+ (microsatellite instability) ou RER+ (Replication error) dans l’adénome ou le cancer du sujet atteint. En cas de découverte d’une mutation chez un sujet index, une enquête familiale génétique doit être proposée. PAF (Polypose Adénomateuse Familiale) La PAF est une maladie héréditaire, autosomique dominante, à forte pénétrance (la présence de la mutation entraîne constamment l’apparition du phénotype). Le gène APC, dont la mutation est responsable de la maladie, siège sur le bras long du chromosome 5. Le risque de transmission est de 50% pour chaque enfant. - En l’absence de colectomie préventive, la cancérisation est inéluctable en général avant 40 ans et la PAF est responsable de 1% des cancers colorectaux. - D’autres tumeurs, digestives et extra-digestives, sont fréquemment associées, notamment au niveau du duodénum. - Une colectomie totale ou une coloproctectomie préventive sont indispensables. La recherche de la mutation délétère et une enquête familiale sont nécessaires dès qu’un cas de PAF a été reconnu. La prévention et le dépistage de ces populations sont très différents - PAF : Rectosigmoidoscopie à la puberté jusqu’à l’age de 40 ans. Colectomie prophylactique dés l’apparition de la polypose. - HNPCC : coloscopie tous les 2 ans dés 25 ans ou 5 ans avant l’age du cas index

4 - Lesions pre neoplasiques Ces données concernant la filiation adénome adénocarcinome sont essentielles à connaître pour comprendre les stratégies de dépistage du cancer du côlon et la surveillance des patients présentant des polypes. Il existe plusieurs variétés de polypes rectocoliques bénins : l’adénome, le polype hyperplasique, le polype inflammatoire, l’hamartome. Les polypes inflammatoires s’observent au cours des maladies inflammatoires du côlon. Les polypes hyperplasiques ne nécessitent pas de surveillance particulière. Les polypes adénomateux (ou polyadénome ou adénome) résultent de la prolifération des cellules des glandes de LieFaculté de médecine Paris Descartes

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berkühn. Ils peuvent être pédiculés ou sessiles. On en distingue trois types histologiques: • l’adénome tubuleux (75 %) • l’adénome tubulo-villeux (20 %) • l’adénome villeux (5 %). L’adénome est le seul à pouvoir se transformer en cancer.

4.1 Filiation adénome-adénocarcinome La cancérogenèse colique est un processus multiétape. Pour passer de la muqueuse normale à l’adénocarcinome, différentes altération génétiques surviennent au cours du temps. Classiquement les étapes sont : muqueuse normale, adénome, adénome en dysplasie de haut grade, adénocarcinome. La filiation adénome-adénocarcinome ne fait pas de doute. • On a pu dans quelques cas de malades refusant l’exérèse de leur adénome, assister à leur augmentation de taille et leur transformation maligne. Dans les polyposes adénomateuses familiales opérées à l’occasion de la découverte d’un cancer invasif, on observe tous les stades de la séquence adénome-adénocarcinome. • L’étude des reliquats adénomateux dans les cancers invasifs représente un moyen indirect d’estimer la proportion des cancers développés sur un adénome. Près de 80% des cancers « polypoides » limités à la sous muqueuse contiennent des reliquats adénomateux. • A noter l’existence de cancers «non polypoïdes» qui contiennent beaucoup moins souvent de reliquat adénomateux. Une alternative possible à l’existence de ces carcinomes invasifs sans adénome polypoïde macroscopiquement détectable, est la notion d’adénomes «plans», adénomes très petits et très dysplasiques rapidement remplacés par une tumeur invasive. La prévalence des adénomes est plus élevée chez l’homme que chez la femme. En revanche, on ne retrouve plus cette prédominance masculine pour les adénomes avec dysplasie de haut grade quelle que soit leur taille. Ceci peut signifier que, chez un sujet atteint d’un adénome, l’évolution vers la dysplasie de haut grade est plus fréquente chez la femme que chez l’homme.

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4.2 Proportion des adénomes se transformant en adénocarcinome Les adénomes sont très fréquents et augmentent avec l’âge. En France, la prévalence des adénomes varie entre 7% dans la tranche d’âge 45-49 ans et 20% dans la tranche d’âge 65-69 ans. Dans les pays occidentaux, après 65 ans au moins, 1/3 des hommes et 1/4 des femmes ont des adénomes. Cependant, le taux cumulé de cancer colorectal au cours de la vie est seulement de 3 à 4%, ce qui laisse supposer que seule une petite proportion des adénomes se transformera un jour en cancer.

4.3 Facteurs influençant le risque de transformation Les facteurs qui influencent le risque de transformation maligne sont : • la taille de l’adénome (>1 cm), • leur multiplicité (>3), • le degré de dysplasie ‘(haut grade ou bas grade) • la présence d’un composant villeux Ces quatre facteurs étant étroitement liés entre eux. On peut estimer que ¼ des adénomes ayant atteints 1 cm de diamètre se transformeront en cancer du vivant des gens. Le risque de transformation varie en fonction de la taille : • Exceptionnelle pour les adénomes de moins de 5 mm. • 0,3% pour les adénomes de moins de 10 mm, • 9% lorsqu’il mesurent 10 à 20 mm de diamètre, • 28% lorsqu’il mesurent plus de 20 mm de diamètre. Dans une série américaine où des polypes de plus de 1 cm de diamètre avaient été laissés en place dans l’intestin, le taux cumulé de cancer était de 25% à 20 ans. La présence de foyers carcinomateux est • exceptionnelle dans les adénomes purement tubuleux (1,3%). • Est retrouvée dans respectivement 11,6% et 14,4% des cas d’adénomes tubulo-villeux ou villeux purs. Faculté de médecine Paris Descartes

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4.4 Durée de la séquence adénome-adénocarcinome Très peu de données permettent d’estimer la durée de la filiation adénome-adénocarcinome. On peut estimer à 9 ans l’intervalle du temps moyen entre le diagnostic d’un adénome macroscopiquement visible et l’adénocarcinome. Le suivi des patients atteints de PAF (ce qui est une situation particulière) fait apparaître une durée moyenne de 12 ans entre le diagnostic de la maladie et l’apparition du cancer avec des extrêmes allant de 5 à 20 ans. L’âge moyen des sujets atteints d’adénome avec dysplasie légère était de 61,5 ans, avec dysplasie moyenne 64,2 ans, avec dysplasie sévère 66,8 ans, avec transformation maligne 68,3 ans. L’âge moyen des cancers invasifs était de 70,8 ans. La transformation d’un adénome en adénocarcinome est un phénomène multiétape prenant plusieurs années.

4.5 Circonstances de découverte des polypes Les polypes sont habituellement asymptomatiques et peuvent être découverts à l’occasion d’une coloscopie effectuée pour les indications habituelles dont la recherche de sang positive dans les selles (qs). L’examen le plus sensible et le plus spécifique est la coloscopie totale. Cet examen permet de voir les polypes et d’en faire l’exérèse. Les inconvénients de la coloscopie totale sont le risque de perforation (1 cm • présence d’un contingent villeux • présence de plus de 3 adénomes Après un examen négatif à 3 ans, les intervalles ultérieurs de surveillance sont de 5 ans. En cas d’adénome sessile, d’adénome de plus de 2 cm ou d’adénomes multiples, une ou plusieurs coloscopies peuvent être nécessaires pour s’assurer que tout tissu adénomateux a été retiré. En cas de transformation cancéreuse limitée, une exérèse endoscopique est suffisante si l’exérèse est complète et certaine, si les marges de sécurité sont supérieures à 1 mm, si le cancer est bien ou moyennement différencié, si il n’y a pas d’embole lymphatique dans la sous-muqueuse. La surveillance des polypes adénomateux doit être interrompue quand il paraît improbable qu’elle prolonge l’espérance de vie ; en pratique, sauf cas particulier, après 75 ans. Les polypes inflammatoires n’indiquent pas une surveillance coloscopique particulière au cours des maladies inflammatoires du côlon. Il n’y a pas lieu d’effectuer une surveillance coloscopique en cas de polypes hyperplasiques.

5 - Depistage du cancer colo rectal La connaissance insuffisante des causes du cancer colorectal ne permet pas actuellement de définir une politique de prévention primaire (touchant l’ensemble de la population).

5.1 Dépistage du cancer colorectal dans la population à risque moyen Le dépistage de masse du CCR dans la population à risque moyen concerne les patients asymptomatiques.

5.1.1 Pourquoi le dépistage de masse du cancer colorectal est-il possible ? Le cancer du côlon se prête parfaitement à son dépistage du fait de : • Fréquence élevée: 37 000 nouveaux cas par an, • Gravité du cancer colorectal : malgré des progrès importants dans sa prise en charge (diminution de la mortalité opératoire, augmentation du taux de résécabilité et du stade de diagnostic), on ne guérit actuellement qu’un cancer sur deux, • Guérison possible si le diagnostic est précoce : l’espérance de vie d’un cancer limité à la paroi

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est proche de celle d’une population de même structure d’âge et il peut être prévenu par la détection et l’exérèse des adénomes, • Existence d’une stratégie de dépistage validée permettant de diminuer de manière significative la mortalité par cancer colorectal. Actuellement, seule une stratégie de dépistage concernant les sujets des 2 sexes de plus de 50 ans peut faire évoluer à court terme le problème posé par le cancer colorectal. Une stratégie de dépistage limitée aux sujets à risque élevé aurait un effet modeste. Dans près de 80 % des cas, le cancer colorectal apparaît chez les sujets n’appartenant pas à un groupe à risque élevé connu.

5.1.2 Recherche d’un saignement occulte dans les selles La recherche annuelle ou biennale d’un saignement occulte dans les selles permet • de diminuer la mortalité par cancer colorectal par une détection plus précoce des cancers • de diminuer l’incidence par la détection des adénomes. Ce dépistage inclue des sujets âgés de 50 ans à 74 ans. Le test Hemoccult®est actuellement le seul validé parmi les tests de recherche d’un saignement occulte dans les selles, Le test Hemoccult II® est proposé tous les 2 ans. La positivité du test s’observe dans 2 à 3% des cas. La sensibilité du test Hemoccult® dans le diagnostic du cancer colo rectal se situe entre 50 et 60 % +++.

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Sensibilité du test pour les adénomes: 19 et 23 % pour les adénomes de 1 à 2 centimètres, de 33 à 75 % pour les adénomes de plus de 2 centimètres.* Compte tenu de la sensibilité du test, il n’est pas suffisant en dépistage individuel. En revanche, en dépistage de population il présente chez les patients asymptomatiques les caractéristique d’un test utilisable pour une campagne de dépistage. Il existe d’autres tests basés sur le même principe, mais les données de la littérature sont rares ou insuffisamment précises. La recherche d’un saignement occulte dans les selles est la méthode qui répond le mieux aux critères d’un test de dépistage de masse. Il doit être simple, bien accepté, sans danger et peu coûteux. Le test le plus largement utilisé sur de grands échantillons de population est le test Hemoccult-II®. Il est constitué d’un papier réactif imprégné de guaïac situé dans une petite plaquette en carton. Au moyen d’une spatule fournie avec la plaquette, le sujet prélève et applique lui même sur le disque de papier un petit fragment de selle fraîchement émise (de la taille d’une lentille). On propose de faire 2 prélèvements en deux points différents de la selle sur 3 selles consécutives. Les plaquettes sont ensuite envoyées au centre de lecture. La lecture se fait au dos de la plaquette. L’ouverture d’une languette fait apparaître le papier réactif. La révélation se fait par adjonction de quelques gouttes d’une solution alcoolique d’eau oxygénée. Une réaction positive se traduit par une coloration bleue apparaissant en moins de 60 secondes. La coloration bleue qui indique la positivité du test est discrète et il y a une certaine subjectivité dans son interprétation

5.1.3 Conditions d’efficacité du dépistage • Participation élevée de la population au dépistage • Acceptabilité du test de dépistage.Le taux de participation à chaque campagne doit être d’au moins 50 % pour observer une diminution significative de mortalité par cancer colorectal en proposant un test biennal. • Formation des médecins généralistes et des médecins du travail . Le test doit être remis par les médecins puis envoyé par la poste aux personnes qui ne consultent pas • Lecture du test centralisée • Organisation et évaluation du test de dépistage. Un test de dépistage de masse ne se conçoit que dans le cadre d’une politique de santé publique sa prescription n’est pas une initiative du médecin. • Existence d’un système d’assurance qualité du dépistage mais également de la prise en charge

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diagnostique et thérapeutique des cancers dépistés • Mise à disposition des moyens nécessaires. La participation est l’élément clé dont va dépendre l’efficacité du programme de dépistage. Avec un test qui, dans l’absolu (taux de participation de 100 %), permet de diminuer de 40 % la mortalité liée à un cancer, on n’observe une diminution de mortalité que de 4 % si la participation est de 10 %. Dans une telle situation quelques individus bénéficient du programme, mais les cliniciens et les autorités sanitaires ne voient pas évoluer de manière significative le problème que pose la maladie dépistée. A une époque où il faut rationaliser au mieux les dépenses de santé, un programme avec un taux de participation bas n’est pas acceptable par la société. Pour qu’une politique de dépistage de masse soit efficace, elle doit être soigneusement organisée pour reproduire les conditions des études expérimentales. On ne peut concevoir et réaliser un programme de dépistage que s’il est organisé avec beaucoup de rigueur et s’il fait l’objet d’une évaluation permanente Critères de qualité d’un programme de dépistage utilisant le test Hemoccult® Il ne faut pas oublier que parmi la population incluse dans un programme de dépistage, seule une petite partie des sujets en tirera bénéfice. Parmi 10 000 personnes en bonne santé de plus de 50 ans, il n’ y a que 50 cancers colorectaux asymptomatiques. Certaines personnes ayant un test positif subissent des nuisances du fait des examens complémentaires alors qu’ils n’ont ni cancer, ni adénome. La coloscopie peut être à l’origine de complications graves : hémorragie, perforation. Plus encore que pour la médecine à visée curative, il faut s’assurer que le programme est bénéfique pour la population. Tout programme organisé de dépistage doit comprendre un programme d’assurance qualité. On doit absolument savoir si le taux de participation est suffisant, contrôler le taux de positivité du test de dépistage, évaluer la qualité des soins jusqu’au traitement, connaître les effets délétères du dépistage. Les principaux critères de qualité d’un programme de dépistage par le test Hemoccult®sont donnés dans le tableau 1.

5.2 Dépistage du cancer colorectal dans la population à risque élevé et très élevé: 5.2.1 Risque élevé : • Antécédents familiaux : coloscopie totale à l’âge de 45-50 ans ou 5 ans avant l’âge du sujet index, répétée tous les 5 ans si elle est normale. • Pancolite inflammatoire, coloscopie avec biopsies étagées tous les 2 ans après 15 ans d’évolution.

5.2.2 Risque très élevé : • Porteurs d’une mutation en cas de syndrome HNPCC: coloscopie totale entre 20 et 25 ans ou 5 ans avant l’âge du cancer le plus précoce de la famille, puis coloscopie tous les 2 ans (et pour les femmes examen gynécologique annuel après 30 ans, avec échographie endo-vaginale et frottis aspiratif) jusqu’à 75 ans. • Porteurs de la mutation APC dans les PAF : sigmoïdoscopie ou coloscopie annuelle à partir de 11-12 ans. • Les sujets non porteurs de la mutation identifiée dans la famille sont à risque moyen et ne doivent pas être surveillés par endoscopie.

6 - Adenocarcinomes coliques 6.1 Introduction La localisation est rectosigmoidienne dans 60% des cas, dans le côlon descendant dans 14 % des cas et caecale dans 10% des cas. La forme anatomique habituelle est un adénocarcinome lieberkühnien (95% des cas) développé aux dépens de l’épithélium glandulaire (glandes de Lieberkühn). Les formes indifférenciées et les cancers colloïdes muqueux ne représentent que 5 % des cas. La forme macroscopique la plus fréquente du cancer colique est une tumeur ulcéro-végétante. Elle peut être polypoïde, sessile ou limitée à une partie d’un polype adénomateux. Les formes infiltrantes sont rares. L’extension du cancer se fait Faculté de médecine Paris Descartes

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en profondeur atteignant successivement la sous-muqueuse, la musculeuse puis la séreuse. L’extension déborde ensuite la paroi intestinale pouvant envahir les organes avoisinants, le péritoine (stade métastatique). L’extension ganglionnaire est fréquente, aux ganglions juxta-coliques et/ou aux ganglions distaux le long des vaisseaux mésentériques. Le siège des métastases est le plus fréquemment le foie puis le poumon rarement l’os et le cerveau. La classification qui doit être désormais utilisée est la classification TNM T : tumeur Tis : tumeur intraepithéliale ou chorion T1 : Tumeur atteignant la sous-muqueuse T2 : Tumeur atteignant la musculeuse T3 : Tumeur atteignant la séreuse T4 : Tumeur dépassant la séreuse et/ou envahissant les organes avoisinants N : ganglion N0 : pas de métastase ganglionnaire Nx : ganglions non évalués ou moins de 12 ganglions examinés N1 : 1 à 3 ganglions envahis N2 : plus de 3 ganglions envahis

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M : métastase M1 : présence de métastase à distance dont carcinose péritonéale et ganglion sus claviculaire M0 : absence de métastase Stade I : pT1-T2,N0,M0 Stade II : pT3-T4, N0,M0 Stade III : Tous TN1,N2,M0 Stade IV : Tous T tous N, M1

6.2 Diagnostic 6.2.1 Signes cliniques Très longtemps asymptomatique, ce cancer peut se révéler par des signes tardifs traduisant souvent une maladie déjà évoluée. Les symptômes pouvant évoquer un cancer du côlon sont les suivants : • douleurs abdominales d’apparition récente • troubles du transit intestinal d’apparition récente, ou la modification récente de troubles anciens du transit intestinal • hémorragies digestives basses • méléna (cancer du colon droit) ou des rectorragies • anémie par carence en fer (ferritine basse) conséquence d’un saignement occulte et plus souvent révélatrice d’un cancer du côlon droit • altération de l’état général • fièvre au long cours • tumeur abdominale ou un foie métastatique • complication : occlusion intestinale, perforation diastatique en amont d’une tumeur sténosante, abcès péritumoral. Ce large éventail illustre l’absence de parallélisme anatomoclinique. Toute modification récente du transit et la moindre trace de sang dans les selles, chez un patient de plus de 45 ans même en présence d’hémorroïdes, doit faire rechercher un cancer colorectal et nécessite une coloscopie complète.

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6.2.2 Examen clinique La palpation de l’abdomen recherchera une masse abdominale, un foie tumoral, une ascite (néoplasique, signe tardif). Le toucher rectal peut palper une tumeur prolabée dans le rectum. La palpation des aires ganglionnaires sera systématique (ganglion de Troisier) à la recherche de localisations métastatiques.

6.2.3 Examens complémentaires Le diagnostic du cancer du côlon repose sur la coloscopie qui permet de visualiser la tumeur et de réaliser des biopsies. La coloscopie se fait avec ou sans anesthésie après préparation colique (purge et régime sans fibres). L’aspect endoscopique classique est une tumeur ulcéro-bourgeonnante fragile, facilement hémorragique et dure sous la pince (à biopsie). L’examen précisera le caractère sténosant ou non franchissable, la hauteur totale de la tumeur et sa localisation précise. On procédera à des biopsies multiples pour examen antomo-pathologique. La coloscopie permet la recherche et les biopsies de tumeurs synchrones ou de polypes. Le lavement baryté n’a pas d’indication dans le diagnostic ou le bilan du cancer du colon. Il peut être pratiqué lorsque la tumeur est infranchissable ou la coloscopie est incomplète. En cas de coloscopie incomplète, celle-ci doit être réalisée dans les 3 à 6 mois suivants l’intervention chirurgicale.

6.3 Bilan pré-thérapeutique Le bilan pré thérapeutique d’un cancer du côlon doit comporter : • Un examen clinique complet; recherche d’une hépatomégalie, palpation des aires ganglionnaires (Troisier), toucher rectal à la recherche de granulations péritonéales • Un bilan d’imagerie : une échographie hépatique, une radiographie pulmonaire de face et de profil et éventuellement un examen scannographique abdominal si l’échographie est difficilement interprétable. • Un dosage d’ACE. Le dosage d’ACE n’a aucun intérêt dans le diagnostic et le dépistage du cancer du côlon+++. Il a une valeur pronostic et sa normalisation 4 à 6 semaines après le geste chirurgical témoigne de l’efficacité de ce traitement.

6.4 Traitement

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6.4.1 Chirurgie 6.4.1.1 Cancer du côlon Le cancer du côlon relève d’un traitement chirurgical. Après préparation colique, le traitement chirurgical commence par une exploration de la cavité péritonéale, un bilan d’extension local et métastatique (foie). Le traitement chirurgical des cancers du côlon non compliqués repose sur l’exérèse de la tumeur primitive avec des marges de côlon saines (minimum 5 cm), associée à l’exérèse des vaisseaux et du mésocôlon contenant les canaux et les ganglions lymphatiques (curage ganglionnaire). La ligature des vaisseaux à l’origine permet une exérèse large du mésocôlon et des ganglions lymphatiques de drainage. Le type d’intervention dépend du siège tumoral : • Cancer du côlon droit : hémicolectomie droite avec anastomose iléo-transverse • Cancer du côlon gauche : colectomie segmentaire ou gauche ou sigmoïdectomie éventuellement étendue au haut rectum, avec rétablissement en général immédiat de la continuité. La chirurgie sous coelioscopie a démontré sa faisabilité, et avec l’amélioration de la technique, le risque de greffe néoplasique pariétale est réduit. Les résultats semblent similaires à ceux de la chirurgie ouverte. 6.4.1.2 Métastases hépatiques L’exérèse chirurgicale des métastases hépatiques découvertes lors du bilan initial (métastases synchrones) ou développées lors du suivi du malade opéré (métastases métachrones) est réalisable dans 25% des cas environ en fonction de critères anatomiques, techniques et carcinologiques. Cette chirurgie lorsqu’elle est réalisable permet d’obtenir un taux de survie à 5 ans de l’ordre de 30 % contre 6 à 7 % chez les malades non opérés.

6.4.2 Chimiothérapie 6.4.2.1 Chimiothérapie adjuvante : La chimiothérapie adjuvante est délivrée après le traitement chirurgical curatif et vise à diminuer les récidives +++. Sans chimiothérapie adjuvante, les taux de survie à 5 ans des malades avec des tumeurs stade III était de 20 à 45%.L’impact de la chimiothérapie sur la survie sans récidive et la survie globale Faculté de médecine Paris Descartes

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est aujourd’hui parfaitement démontré pour les cancers du côlon. Le protocole FOLFOX , association de 5FU, acide folinique et oxaliplatine, doit être utilisé (supériorité par rapport au protocole standard de type LV5FU2 démontrée), pendant 6 mois soit 12 cures. Les taux de survie à 3 ans sont de 75% sous Folfox. Dans les stades II, une discussion doit être fait au cas par cas en fonction de l’existence de facteur de mauvais pronostic que sont : moins 12 ganglions examinés, stade T4 de la tumeur et présentation clinique de la tumeur (tumeur perforée ou en occlusion). En dehors des contre indications habituelles tout malade atteint d’un cancer du côlon avec atteinte ganglionnaire (stade III) °doit avoir une chimiothérapie adjuvante pendant une période de 6 mois. (12 cures de FOLFOX) 6.4.2.2 Chimiothérapie palliative : En cas de métastases hépatiques d’emblée, l’exérèse chirurgicale colique est indiquée si la tumeur est sténosante ou responsable d’hémorragie digestive. Dans les autres cas, on envisagera une chimiothérapie première sans réséquer le côlon. Le traitement palliatif des cancers métastatiques par chimiothérapie entraîne des « réponses » (réduction de la masse tumorale de plus de 50%) dans environ 50% des cas et allonge la survie. Une prise en charge médico chirugicale s’envisage chez les patients métastatiques lorsque la lésion est potentiellement résécable. Il a été récemment démontré chez les patients métastatiques hépatiques un vrai bénéfice en survie de l’enchainement chimiothérapie-chirurgie-chimiothérapie. La qualité de la vie est aussi améliorée sous chimiothérapie palliative efficace. En cas d’échec d’une première chimiothérapie, il est habituel de prescrire des traitements de 2e voire 3e ligne si l’état général des patients reste satisfaisant. Grâce aux progrès de la chimiothérapie, la médiane de survie ( 50% des malades vivants) des cancers du côlon métastatiques est de l’ordre de 24 mois.

6.5 108

Surveillance après traitement curatif

Après une chirurgie à visée curative d’un cancer du côlon, les objectifs sont d’augmenter la survie et la qualité de vie. On espère le faire par : – la découverte de récidives à un stade le plus précoce possible permettant une deuxième résection curative. Ces récidives peuvent être locales (anastomotiques et surtout péri-viscérales) ou métastatiques (surtout hépatiques et péritonéales et plus rarement pulmonaires) – la recherche d’adénomes et de cancers colorectaux métachrones curables. Modalités de surveillance d’un sujet opéré à visée curative d’un cancer colorectal, (Conférence de Consensus-Paris 1998). -examen clinique tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans; -échographie abdominale tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans, puis annuelle pendant 2 ans; -radiographie pulmonaire annuelle pendant 5 ans; -coloscopie 3 ans après l’intervention puis tous les 5 ans si elle est normale. La surveillance par des dosages répétés de l’ACE est optionnelle. Elle peut être proposée par un dosage de l’ACE à pratiquer tous les 3-4 mois les 3 premières années après le diagnostic du cancer. Toute augmentation de l’ACE même minime doit être contrôlée par un autre prélèvement et doit conduire à la réalisation d’examens complémentaires si elle se confirme. Enfin, le dépistage endoscopique des apparentés au premier degré doit être proposé.

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12.6 Pronostic Le taux de survie à 5 ans, tous stades confondus, est de 45 %. Les principaux facteurs pronostiques conditionnant le risque de rechute locale ou à distance et la survie sont : – la profondeur de l’envahissement pariétal, – l’envahissement ganglionnaire, – la présence de métastases lors du bilan initial. Ces facteurs pronostiques sont utilisés pour établir la classification TNM Survie à 5 ans – – – –

Stade I : 80-95% Stade II : 40-60% Stade III : 20-45 % Stade IV : 0-20%

Annexe 1 Cahier des charges du dépistage du cancer colorectal (pour information) Il prévoit que le dépistage du cancer colorectal avec le test Hemoccult soit proposé tous les 2 ans aux individus âgés de 50 à 74 ans. Sont exclus les sujets présentant des symptômes digestifs, les sujets à risque élevé relevant d’un dépistage par coloscopie (un parent au 1er degré atteint avant 60 ans ou deux parents atteints, rares cancers à transmission héréditaire, antécédent personnel de cancer colorectal ou d’adénome, colite inflammatoire étendue évoluant depuis plus de 15 ans). Sont aussi exclus les sujets ayant eu une coloscopie depuis moins de 5 ans et les sujets atteints d’une maladie grave extra-intestinale. La campagne de dépistage est précédée d’une formation des professionnels concernés. La formation d’environ 50 % des médecins généralistes, par groupe d’une cinquantaine au maximum est un préalable au démarrage de la campagne de dépistage. La campagne de dépistage commence par l’information préalable de la population par lettre individuelle. Dans un premier temps, le test Hemoccult® est remis par les médecins traitants et les médecins du travail qui peuvent signaler à la structure de gestion les sujets ne relevant pas du dépistage. L’envoi postal du test, 4 à 6 mois après cette phase initiale avec éventuellement une lettre de relance est assuré par la structure de gestion. Après prélèvement de 2 fragments de selles sur 3 selles consécutives, le test de dépistage est envoyé par la poste dans une enveloppe T au centre de lecture habilité de la zone géographique concernée. Le centre de lecture envoie les résultats à chaque individu, au médecin traitant et à la structure de gestion. La structure de gestion s’assure auprès des médecins traitants que les patients ayant eu un test positif ont une coloscopie dont les résultats sont fournis par les gastroentérologues. La structure de gestion doit aussi fournir au comité régional de pilotage les indicateurs nécessaires à l’évaluation du programme.

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Annexe 2

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INFORMATIONS MÉDICALES AVANT RÉALISATION D’UNE COLOSCOPIE Madame, Monsieur, La coloscopie est une exploration visuelle, qui sert à mettre en évidence des lésions du côlon. Elle est utile à votre médecin, pour déterminer l’origine de vos symptômes ou pour dépister des lésions pré-cancéreuses. Afin que vous soyez clairement informé(e) du déroulement de cet acte médical, nous vous demandons de lire attentivement ce document d’information. Le médecin est à votre disposition pour vous exposer en complément, toute autre précision que vous souhaiterez. POURQUOI CHOISIR LA COLOSCOPIE ? C’est actuellement l’examen de référence pour mettre en évidence d’éventuelles lésions du côlon. Elle permet également de les biopsier (prélèvement d’un fragment de tissu pour l’étudier au microscope) ou parfois de les enlever (polypes ...). Toutefois, dans certains cas, l’examen peut être incomplet. Un examen radiologique de l’intestin pourra alors compléter la coloscopie. Par ailleurs, l’ablation de polypes (ou de tumeurs) ne prévient pas une éventuelle récidive. De nouvelles coloscopies pourront donc s’avérer parfois nécessaires. COMMENT ENLEVE-T-ON LES POLYPES ? Les polypes ont un peu la forme de champignons. Certains peuvent se transformer en cancer. Lorsque leur taille et leur implantation sur la paroi intestinale le permettent, les polypes peuvent être enlevés lors d’une coloscopie. On utilise le plus souvent le bistouri électrique, qui permet de sectionner ou de coaguler les polypes. Dans certains cas, on utilise les rayons laser pour les détruire. Parfois, il sera nécessaire de faire une nouvelle coloscopie pour compléter le traitement ou après avoir discuté des alternatives thérapeutiques (chirurgie...). COMMENT SE PRÉPARER POUR LA COLOSCOPIE ? Il faut être à jeun strict (sans boire, ni manger, ni fumer), sauf avis contraire du médecin qui réalisera votre examen. Le côlon doit être parfaitement propre, pour permettre un examen précis et réaliser les gestes thérapeutiques utiles. Pour cela, vous devez ingérer un liquide de lavage intestinal avant l’examen. Veuillez suivre à la lettre les instructions qui vous seront données pour cette préparation. Malgré des consignes bien suivies, la préparation peut parfois s’avérer insuffisante et faire renoncer à la poursuite de l’examen. Celui-ci pourra alors être reprogrammé ou complété par un examen radiologique. Si vous devez prendre des médicaments, leurs effets peuvent être modifiés par le lavage intestinal. Ceci concerne également la pilule contraceptive. COMMENT VA SE DÉROULER VOTRE COLOSCOPIE ? L’examen utilise un appareil souple appelé endoscope qui sera introduit par l’anus. Pendant l’examen, de l’air sera insufflé pour déplisser les parois. D’éventuels prélèvements seront réalisés en cours d’examen si votre médecin le juge nécessaire. Entre chaque patient et suivant la réglementation en vigueur, l’endoscope est désinfecté et l’ensemble des accessoires utilisés (pinces à biopsies ...) est stérilisé ou jeté (matériel à usage unique). Ces procédures font références pour prévenir d’éventuelles transmissions d’infections. Pour améliorer la tolérance de l’examen une anesthésie générale est souvent proposée et programmée. Il est de la compétence du médecin anesthésiste-réanimateur de répondre à vos questions relatives à sa spécialité. Il peut vous être demandé(e) de rester hospitalisé dans les suites de l’examen pour surveillance ou en cas de complication.

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QUELLES COMPLICATIONS PEUVENT SURVENIR PENDANT L’EXAMEN ET LORS DU TRAITEMENT ? Tout acte médical, investigation, exploration, intervention sur le corps humain, même conduit dans des conditions de compétence et de sécurité conformes aux données actuelles de la science et de la réglementation en vigueur, recèle un risque de complication. Les complications de la coloscopie sont rares : - La perforation de la paroi intestinale, peut rendre une opération nécessaire (avec ses propres risques). - L’hémorragie peut exceptionnellement nécessiter une intervention chirurgicale. Des transfusions de sang ou dérivés sanguins peuvent être nécessaires. - D’autres complications sont possibles mais restent exceptionnelles, telles que les troubles cardio-vasculaires et respiratoires, les infections. Ces complications peuvent être favorisées par vos antécédents médico-chirurgicaux ou par la prise de certains traitements. Toutes ces complications apparaissent le plus souvent lors de l’endoscopie, mais peuvent également se révéler quelques jours après l’examen (douleurs abdominales, sang rouge dans les selles, fièvre, frissons...). Il est alors très important de contacter immédiatement le médecin et/ou l’anesthésiste qui se sont occupés de vous au numéro de téléphone suivant : ................................................................ En cas d’impossibilité de prendre contact avec eux, il est très important de prendre contact très rapidement avec votre médecin traitant.

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Constipation Raymond Jian Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou Objectifs (question N° 300 du programme officiel) • Devant une constipation chez l’adulte, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents. • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient. Ponts importants • La constipation se définit par l’émission de moins de 3 selles par semaine ou de selles difficiles à évacuer (dyschésie). • Le plus souvent la constipation est idiopathique, mais il ne faut pas méconnaître une cause curable, en particulier, une cause iatrogène, une hypothyroïdie et surtout un cancer colorectal. Une coloscopie est donc requise en cas de constipation récente ou récemment aggravée, en présence de signes d’alarme associés (rectorragies, syndrome rectal, amaigrissement), ou systématiquement après 45 ans. • Au sein des constipations idiopathiques, on oppose les constipations terminales (trouble de la défécation) aux constipations de progression (trouble de la motricité colique) mais des tests fonctionnels visant à explorer ces mécanismes (temps de transit colique, manométrie ano-rectale) ne sont requis qu’en l’absence de réponse à un traitement symptomatique. • La première étape du traitement de la constipation consiste à prescrire du son ou des mucilages. Il convient d’indiquer au malade l’absence de conséquences néfastes de selles peu fréquentes. • Les laxatifs « stimulants », souvent consommés en auto-médication et sous formes de préparations en apparence « naturelles » doivent être évités.

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1 - Définition et épidémiologie En théorie, la constipation est définie comme des selles de trop faible abondance ( 45 ans (en l’absence de coloscopie complète au cours des 5 dernières années) • Symptômes récents, ou récemment modifiés • Présence de signes d’alarme – rectorragies ou anémie, – syndrome rectal, – amaigrissement Faculté de médecine Paris Descartes

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En revanche, il n’est pas nécessaire de proposer cet examen en première intention chez un sujet jeune, dont les symptômes sont anciens, isolés, bien tolérés sur plan général, et soulagés par un traitement symptomatique. La découverte de diverticules non compliqués ou de polypes bénins ne peut expliquer les symptômes et doit être interprétée comme une coïncidence, ces anomalies étant fréquentes dans la population générale. Une mélanose colique témoigne de la prise de laxatifs anthraquinoniques.

3.3.2 Autres explorations • Une endoscopie œso-gastro-duodénale est justifiée en présence d’un syndrome dyspeptique ou d’épigastralgies, essentiellement pour rechercher un ulcère gastro-duodénal ou un cancer gastrique. • Si les douleurs surviennent sous forme de crises paroxystiques, une échographie biliaire ou rénale peut être indiquée. • Les autres explorations sont inutiles sauf si les caractères des symptômes soulèvent un doute diagnostique. Enfin, aucune exploration ne doit être répétée, sauf si la symptomatologie se modifie. Il est fréquent de voir attribuer les symptômes de TFD à une lithiase vésiculaire découverte lors d’une échographie, ou à des diverticules sigmoïdiens nom compliqués. L’analyse des symptômes permet, en règle générale, d’écarter aisément une pathologie biliaire ou diverticulaire, en raison du caractère chronique des symptômes, de l’absence de crises bien individuali¬sée et de signes infectieux. Il faut savoir résister, dans ces situations, à une demande d’intervention parfois formulée par le malade, car celle-ci est inutile, et l’on observe le plus souvent une persistance ou une réapparition des symptômes après la chirurgie.

4 - Principes du traitement Les TFD constituent une condition sans aucune gravité mais dont l’évolution est habituellement chronique, et pour laquelle on ne dispose pas de traitement curatif. Le seul but du traitement consiste donc à améliorer le confort somatique et psychologique des patients. Pour cela, il est essentiel de savoir les écouter, de ne pas les considérer comme des malades imaginaires (les signes fonctionnels sont bien réels), et d’essayer de leur expliquer au mieux l’origine de leurs symptômes. La possibilité d’une amélioration spontanée ou d’une fluctuation des symptômes même après une longue évolution doit être soulignée. L’imprévisibilité de l’évolution et un fort effet placebo (20 à 60 %) rendent difficiles l’appréciation de l’efficacité des médicaments, que seuls des essais thérapeutiques randomisés contre placebo et en double aveugle peuvent évaluer. En pratique clinique, si l’efficacité à court terme, au moins partielle, de certains médicaments se vérifie souvent, leur maintien à long terme donne des résultats plus aléatoires. La meilleure thérapeutique reste finalement l’écoute du patient et une discussion toujours renouvelée avec lui, l’amenant à accepter ces symptômes. Ceci nécessite du temps et du savoir faire.

4.1 Mesures hygiéno-diététiques Les patients atteints de TFD ont souvent tendance à attribuer leur symptômes aux aliments ingérés lors de précédents repas ou à des « écarts de régime ». Ceci aboutit à de nombreuses restrictions alimentaires inutiles. De fait, l’intolérance alimentaire vraie est tout à fait exceptionnelle et aucun régime particulier ne doit être conseillé à ces patients. En revanche, il est clairement établi que l’apport de fibres améliore la constipation (et parfois les douleurs abdominales) ainsi que les troubles moteurs intestinaux décrits chez ces patients.

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Traitement médicamenteux

Schématiquement, 4 classes de médicaments peuvent être utilisées, correspondant aux principaux symptômes de cette affection :

4.2.1 Douleurs abdominales Un grand nombre d’anti-spasmodiques ont fait la preuve d’une certaine efficacité par rapport au placebo. Il s’agit soit de médicaments anti-cholinergiques (Librax®, Riabal®), soit de médicaments agissant directement au niveau de la fibre musculaire comme la mébéverine (Duspatalin®), le phloroglucinol (Spasfon®), ou le bromure de pinaverium (Dicetel®). La trimebutine (Débridat®) qui agit sur les récepteurs opiacés du

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muscle lisse digestif a fait également la preuve de son efficacité.

4.2.2 Constipation Le principe de son traitement est donné dans la question. Les laxatifs de lest (son, mucilages) ont également souvent un effet favorable dans les fausses diarrhées de constipation et sur les douleurs abdominales.

4.2.3 Diarrhée Les ralentisseurs du transit ne sont administrés que dans les formes diarrhéiques vraies et sont surtout efficace dans les formes où existe une accélération du transit intestinal. Il s’agit de médicaments opiacés à action locale comme le lopéramide (Imodium®), préférable au diphenoxylate associé à l’atropine dans le Diarsed®, ou à la codeine. Leur efficacité est en général remarquable. Lorsqu’une malabsorption des sels biliaires est suspectée ou démontrée, on peut utiliser la cholestyramine (Questran®). Les « pansements intestinaux » à base d’argile (Smecta®, Actapulgite®, Bedelix®) sont parfois utilisés, sur des bases essentiellement empiriques.

4.2.4 Flatulences Aucun médicament n’a fait réellement la preuve de son efficacité sur ce symptôme. Il peut être néanmoins utile de prescrire certains agents atoxiques et peu coûteux (charbon, polysilane), en espérant un effet placebo.

4.2.5 Dyspepsie On utilise essentiellement les médicaments à action gastrokinétique comme le dompéridone (Motilium®), le cisapride (Prepulsid®), ou le métoclopramide (Primpéran®). Les anti-acides et les anti-H2 sont souvent prescrits de façon épisodique lorsque les épigastralgies dominent la symptomatologie ; leur efficacité dans cette indication n’est pas clairement établie et une telle prescription n’est justifiée que lorsqu’une partie des symptômes relève d’un reflux gastro-œsophagien..

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4.3 Autres traitements Différentes cures thermales ont été proposées pour le traitement des TFD : il est vraisemblable que l’efficacité de ces cures doit être mis sur le compte de l’effet placebo. La psychothérapie et les psychotropes ont fait la preuve d’une certaine efficacité par rapport au placebo dans les TFD. Ils doivent, en tout cas, être mis en route, après un avis spécialisé, en cas de trouble psychique patent.

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Hémorragie digestive Christophe Cellier Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou Objectifs (question N° 205 du programme officiel) • Diagnostiquer une hémorragie digestive. • Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge • Diagnostiquer une anémie par carence martiale • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient. Cet ED comporte également une partie des questions N°174 : prescription et surveillance des anti-inflammatoires non stéroïdiens N° 222 anémie par carence martiale LES POINTS IMPORTANTS • Une hémorragie digestive peut se manifester par une hématémèse, un méléna, des rectorragies, un choc hémorragique ou une anémie hyposidérémique. • La gravité d’une hémorragie digestive s’évalue sur l’état hémodynamique (fréquence cardiaque et tension artérielle), la fréquence respiratoire et l’état de conscience et le taux d’hémoglobine. L’âge et les pathologies associées (coronaropathie par exemple) sont des facteurs de gravité associés et doivent pris en compte pour une décision de transfusion rapide. • Une endoscopie haute est l’examen de première intention réalisé devant une hématémèse ou un méléna. Elle doit être effectuée dans un milieu sécurisé (unité de soins intensifs ou réanimation) après avoir restauré un état hémodynamique stable et évacué le sang intra-gastrique par une sonde gastrique. • L’endoscopie permet d’identifier la lésion responsable du saignement, d’évaluer le risque de récidive et d’effectuer un geste hémostatique. L’hémostase endoscopique est le traitement de première intention des hémorragies digestives par rupture de varices œsophagiennes (ligature ou sclérose) et des ulcères gastro-duodénaux (sclérothérapie, coagulation bipolaire, plasma argon ou mise en place de clips). • Une hémorragie digestive basse avec mauvaise tolérance hémodynamique doit faire rechercher une lésion haute par mise en place d’une sonde gastrique et endoscopie haute. • Une hémorragie digestive basse doit faire pratiquer une coloscopie complète hormis chez le sujet jeune où une pathologie hémorroïdaire est mise en évidence. • Devant une hémorragie digestive avec une endoscopie haute et une coloscopie normales, une cause au niveau de l’intestin grêle doit être recherchée par vidéo-capsule ou entéroscopie.

1 - Modes de revelation - une hématémèse est une hémorragie extériorisée par vomissements. Elle signe une hémorragie d’origine haute. - un méléna est l’émission dans l’anus digéré noir et fétide, l’origine de l’hémorragie est généralement située en amont de l’angle colique droit. En cas d’hémorragie haute très abondante, le sang émis par l’anus peut être rouge et noir. - une rectorragie (ou hématochésie) est l’émission par l’anus de sang rouge non digéré. Elle est le signe d’une hémorragie basse. - saignement occulte : il résulte le plus souvent d’une hémorragie digestive de faible abondance et au long cours, œsogastro-duodénal, colique ou grêlique, dont la principale urgence est celle du diagnostic étiologique. - saignement massif non extériorisé : dans certains cas un tableau de choc hémorragique sans extériorisation est au premier plan et une hémorragie digestive doit être recherchée systématiquement par une sonde gastrique et un toucher rectal. Faculté de médecine Paris Descartes

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Manifestations cliniques d’une hémorragie digestive Présentation hématémèse Méléna

rectorragies ou hématochésie

Description Rejet de sang rouge ou noir par la bouche Rejet de sang digéré par l’anus (selles « goudron », nauséabondes) Rejet de sang rouge par l’anus

Origine Tractus digestif supérieur (jusqu’à l’angle de Treitz) Tractus digestif supérieur, et inférieur si saignement modéré

Côlon et rectum. Grêle et tractus digestif supérieur si hémorragie massive saignement occulte Saignement minime, chronique Tout le tractus digestif dépisté par un examen des selles ou une anémie hyposidérémique saignement massif non extério- Tableau de choc hémorragique Tractus digestif supérieur risé (diagnostic par sonde gastrique essentiellement et/ou toucher rectal) Toute hémorragie digestive doit être considérée a priori comme une urgence médicale. En effet la mortalité globale d’une hémorragie digestive aiguë sévère varie de 5 à 30 % selon son abondance, sa cause et le terrain sur lequel elle survient. En dehors d’un saignement occulte et de rectorragie peu abondante et bien supportée, une hospitalisation en milieu spécialisé est nécessaire.

2 - Mesures a prendre en urgence 126

Une fois l’hémorragie digestive reconnue, l’urgence est d’évaluer le degré de gravité, de restaurer un état hémodynamique stable avant d’entreprendre la démarche étiologique et le traitement de la cause.

2.1 Diagnostic positif de l’hémorragie digestive - hématémèse, rejet de sang rouge ou noir par la bouche, est émise lors d’efforts de vomissements, parfois avec des débris alimentaires. Il faut la différencier de vomissements alimentaires colorés (vin, café, betterave) ; d’un saignement d’origine broncho-pulmonaire (hémoptysie) : aspect rouge et aéré du sang extériorisé au cours d’un effort de toux ; d’une épistaxis postérieure déglutie (examen ORL en cas de doute). - le méléna, émission de sang digéré par l’anus donne un aspect de selles noires, liquides ou pâteuses (« goudron ») et nauséabonde. Il faut le différencier d’une coloration des selles d’origine alimentaire et surtout médicamenteuse (prise de fer ou de charbon). Dans tous les cas, il est nécessaire de procéder à l’inspection des vomissements ou des selles, ou de réaliser un toucher rectal pour rechercher un méléna et de mettre une sonde gastrique avec aspiration. Le contenu gastrique qu’elle permet d’aspirer peut avoir trois aspects : sang pur, liquide contenant des débris marrons de vieux sang (marc de café), liquide gastrique clair. S’il s’agit de sang pur, il s’agit d’une hémorragie haute encore active. S’il s’agit de « vieux » sang, il y a bien eu une hémorragie digestive haute qui semble s’être arrêtée. La sonde gastrique peut alors être utilisée pour évacuer l’estomac et préparer l’endoscopie haute. Si le liquide est clair, soit il ne s’agit pas d’une hémorragie digestive haute, soit l’hémorragie s’est arrêtée et le sang est passé dans l’intestin.

2.2 Appréciation de la gravité de l’hémorragie La gravité d’une hémorragie digestive ne peut être appréciée sur la quantité de sang extériorisé, car le patient et son entourage ont tendance à surestimer les volumes. La perte sanguine peut être évaluée sur

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quatre facteurs objectifs : fréquence cardiaque, tension artérielle, fréquence respiratoire. Tableau 1 : score de Rockall : évaluation du risque de récidive hémorragique ou de décés après l’hospitalisation hémorragie digestive haute.

Variable Age Choc

Score 0 < 60 ans non

Comorbidité

non

Diagnostic

Mallory-Weiss pas de lésion visible Signes en faveur Forrest III ou IIc d’un saignement récent

1 60 – 79 Pouls > 100 TAS>100mmHG Non

2 > 80 ans Pouls > 100 TAS 3 mm) au niveau des anses distendues, avec un aspect de rehaussement en able ou en halo après injection du produit de contraste, un engorgement des vaisseaux mésentériques et la présence non spécifique d’un épanchement liquidien intra-péritonéal. Un infarctus intestinal sévère se traduit par une prise de contraste pariétale intense, une pneumatose pariétale, des anses à contours flous, une infiltration du mésentère, voire une aéroportie. • Occlusions coliques : Le scanner est utilement complété par un lavement (air, produits hydro-solubles ou eau) sous faible pression. Dans l’occlusion pour cancer colique, il met en évidence sur le cadre colique, une sténose courte, excentrée, irrégulière, se réhaussant souvent après injection de produit de contraste et sans remaniement important de la graisse péri-colique. L’analyse du cadre colique d’amont distendu, notamment du caecum, permet de rechercher des signes d’ischémie colique, voire de perforation diastatique débutante (pneumopéritoine, bulles extra-digestives). Le scanner permet en outre de détecter d’emblée l’existence d’adénopathies satellites de la tumeur, de lésions hépatiques évocatrices de métastases ou encore de carcinose péritonéale. L’occlusion par sigmoïdite diverticulaire chronique se traduit au contraire par une longue sténose inflammatoire et symétrique avec des remaniements péricoliques importants, associés ou non à la présence de diverticule. L’occlusion par volvulus colique est facilement identifiable et le scanner permet à la foie de mettre en évidence la torsion du méso-côlon et des pédicules vasculaires et d’analyser la vitalité du segment colique volvulé.

2 - Occlusions fonctionnelles L’interruption d’un péristaltisme (sans obstacle mécanique) sur un segment même limité de l’intestin grêle, peut aboutir à un arrêt du transit et donc à une occlusion. Dans les occlusions fonctionnelles, il n’y a donc pas d’obstacle, la vascularisation intestinale n’est pas compromise, il faut en traiter la cause pour guérir l’occlusion. Les étiologies sont multiples :

2.1 Occlusions réflexes Ces occlusions surviennent en réaction à des syndromes douloureux abdominaux, le type même en est la banale distension abdominale de la colique néphrétique qui peut faire errer le diagnostique. Faculté de médecine Paris Descartes

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Il importe de ne pas se laisser abuser par la réaction occlusive et d’identifier la cause véritable de la douleur. Ayant compris que le syndrome occlusif n’est que fonctionnel et réactionnel, il importe d’en traiter la cause, l’intestin reprendra alors spontanément sa fonction. Ces occlusions réflexes sont observées également dans la pathologie traumatologique du bassin : (fracture du rachis, du bassin) ou présence d’un hématome rétro-péritonéal. A l’ASP, le météorisme est essentiellement aérique, généralisé à tout le grêle avec présence d’air également dans le côlon. Il s’agit donc d’un météorisme global.

2.2 Occlusions inflammatoires Au contact d’un abcès, d’une lésion inflammatoire péritonéale, le grêle gêné s’immobilise. En amont de cette interruption du péristaltisme, obstacle fonctionnel qui peut être aussi efficace qu’une obstruction mécanique, la stase rétrograde apparaît et progresse tant que la cause infectieuse subsiste. Le tableau le plus typique des occlusions inflammatoires fébriles spontanément est représenté par l’appendicite méso-caeliaque. Placée au milieu de l’étage sous-mésocolique, derrière les anses grêles, l’appendicite méso-caeliaque paralyse l’iléon qui le recouvre. Il s’agit donc d’un tableau bâtard, associant la sémiologie de l’occlusion du grêle, une douleur abdominale souvent modérée mais persistante et permanente et des syndromes infectieux (fièvre…). On peut rapprocher de ce tableau des phénomènes analogues à proximité d’un pyosalpinx, d’une pancréatite aiguë (anse sentinelle), ou d’une sigmoïdïte diverticulaire.

2.3 Occlusions par inertie

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Il s’agit plus d’un trouble moteur que d’une occlusion. • Les pseudo-obstructions intestinales primitives ou secondaires à des affections neuromusculaires se manifestent par des épisodes occlusifs itératifs. Le diagnostic est porté après exclusion d’un obstacle intrinsèque ou extrinsèque. Le diagnostic est difficile chez des sujets déjà opérés où le tableau clinique peut être dû soit à des troubles moteurs soit une bride. • Le syndrome d’Ogilvie est une inertie colique aiguë survenant chez un sujet âgé dans un contexte de polypathologie. Le côlon est distendu dans sa totalité. Le scanner avec lavement aux hydrosolubles confirme l’absence d’obstacle et provoque parfois une vidange colique (effet laxatif). Le traitement habituel est la colo-exsufflation par endoscopie doit être réalisée en urgence pour éviter une perforation diastatique d’amont. • Nous citerons également toutes les occlusions souvent coliques dues à des troubles métaboliques, les prises médicamenteuses, en particulier les neuroleptiques.

3 - Occlusions mecaniques 3.1 Occlusions par obstruction Les occlusions par obstruction résultent du rétrécissement puis de l’occlusion complète de la lumière intestinale par une formation tumorale pariétale le plus souvent maligne. Il peut s’agir également d’une compression extrinsèque par exemple d’un adénocarcinome ovarien avec carcinose péritonéale, qui est responsable d’une obstruction souvent au niveau du sigmoïde.

3.1.1

Douleurs :

Les douleurs abdominales sont la conséquence de l’hyperstaltisme du segment situé en amont de l’obstacle. Ces douleurs sont concomitantes des ondulations péristaltiques que l’on discerne à jour frisant chez un sujet maigre. L’interrogatoire pourra retrouver des épisodes sub-occlusifs antérieurs, marqués par de telles douleurs et soulagés par l’apparition de borborygmes indiquant la vidange au moins partielle de l’intestin distendu A l’auscultation, ces périodes douloureuses s’accompagnent de bruits hydro-aériques nombreux qui confirment la persistance du péristaltisme exacerbé. La palpation abdominale ne perçoit aucune défense. Elle peut être désagréable en regard du segment

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d’amont distendu et déclenché des ondes péristaltiques douloureuses.

3.1.2 Vomissements Ils sont dus aux sécrétions intestinales accumulées en amont de l’obstacle. Ces vomissements sont initialement alimentaires bilieux puis fécaloïdes. Leur caractère fécaloïde est inconstant mais spécifique de l’occlusion intestinale. Puisqu’en cas d’obstruction, la stase d’amont s’accumule de façon progressive et rétrograde, il est évident que plus l’obstacle est haut situé et plus cette stase parviendra tôt à l’estomac, provoquant des vomissements précoces. Ce sera l’inverse en cas d’occlusion basse colique. Ces vomissements et l’accumulation de liquide dans l’intestin (création d’un troisième secteur) peuvent entraîner une déshydratation extra-cellulaire avec oligurie, hypotension artérielle et trouble de la conscience. Ils imposent alors une réanimation urgente avant tout geste chirurgical.

3.1.3

Arrêt des matières et des gaz :

Il apparaît après la vidange du segment en aval de l’obstacle devenu complet. Ce maître symptôme est donc précoce dans les occlusions basses (côlon) et tardif dans les occlusions hautes (grêle).

3.1.4 Météorisme : Il exprime l’accumulation rétrograde des sécrétions intestinales dans le segment d’amont qui se distend. Il a une expression à la fois clinique et radiologique. • Expression clinique : La distension abdominale est d’autant plus marquée que l’occlusion est plus ancienne et qu’il existe une rétention plus volumineuse en amont de l’obstacle. Le caractère spécifique de ce météorisme est de siéger sous une paroi souple, d’être sonore à la percussion (à l’inverse de la matité d’une ascite), animé d’épisodes d’ondulilations péristaltiques visibles à l’inspection et jour frisant, et de s’accompagner de bruits hydro-aériques à l’auscultation. Sa topographie dépend du siège de l’obstacle, au moins au début lorsque la rétention n’est pas généralisée à tout l’intestin d’amont en cadre sur le pourtour de l’abdomen en cas de rétention colique, centrale avec des ondulations péristaltiques bien visibles en cas de rétention siègeant sur le grêle. • Expression radiologique : Sur les clichés d’abdomen sans préparation debout et couché de face, il est possible d’analyser l’organisation et la topographie de la rétention intestinale en amont de l’obstacle. Cette rétention est composée à la fois d’air et de liquide et siège aux segments intestinaux distendus. Grâce aux deux incidences de face, couché et debout, il est possible d’identifier la topographie de chacun des niveaux liquides. Debout de Face : Ces segments apparaissent du fait de la pesanteur comme une série de niveaux liquides horizontaux blancs sur le négatif radiologique, surmonté d’une distension gazeuse noire sur les clichés radiologiques. Le contraste gazeux permet de distinguer sur les clichés de bonne qualité, une véritable mucographie du segment distendu par cette bulle gazeuse. Le grêle est identifiable par un plissement muqueux fait de plis parallèles assez rapprochés, réguliers et qui vont d’un bord à l’autre de la paroi. Le côlon au contraire est connaissable à ses haustrations qui forment des plis incomplets, épais, espacés et disposés en quinconce d’une paroi par rapport à l’autre. Les niveaux sur le grêle sont disposés de façon ordonnée comme seraient les marches d’un escalier, montant de la fosse iliaque droite (valvule de Bauhin) à l’hypochondre gauche (angle duodéno jéjunal), en position centrale et plus larges que hauts. Les niveaux coliques encadrent l’abdomen et sont souvent plus hauts que larges. Face couché, on ne voit pas les niveaux liquides mais la mucographie gazeuse des segments distendus y est habituellement encore plus lisible que sur les clichés debout.

3.1.5 Stratégie diagnostique : • L’interrogatoire recherche : - épisodes d’occlusions antérieurs - des rectorragies - une modification récente du transit - un amaigrissement. Il précise les caractères des quatre symptômes du carré de l’occlusion. • A l’examen clinique, il faut systématiquement rechercher : - des cicatrices abdominales

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- palper les origines herniaires - réaliser un toucher rectal. • Les examens complémentaires comportent systématiquement un bilan biologique (retentissement hydro-électrolytique, rénal, bilan préopératoire…) et des clichés d’ASP. La tomodensitométrie avec opacification par voie basse complète souvent ces explorations.

3.1.6 Stratégie thérapeutique : Il s’agit d’une urgence médico-chirurgicale. • Prise en charge médicale : - mise en place d’une sonde d’aspiration gastrique - perfusion avec compensation des pertes par la sonde gastrique - sonde vésicale pour apprécier les entrées et sorties, si besoin Cette réanimation courte et adaptée ne doit en aucun cas retarder l’intervention chirurgicale. • Prise en charge chirurgicale : L’intervention chirurgicale a pour but essentiel d’identifier l’obstacle, de réduire la distension d’amont et de permettre le retour d’un transit libre. La voie d’abord utilisée est classiquement une médiane à cheval sur l’ombilic, la voie d’abord coelioscopique se discute au cas par cas. Le geste chirurgical est adapté à l’étiologie (si tumeurs, résection…)

3.1.7 Causes les plus fréquentes : • grêle : tumeur du grêle ou du caecum ; sténose d’une maladie de Crohn, ou d’un grêle radique ; iléus biliaire (lithiase biliaire issue de la vésicule via une fistule vésiculo-intestinale bloquée au niveau de la valvule iléo-caecale) ; corps étranger (bézoard du grêle, parasites) • côlon : tumeur colique ; sténose inflammatoire (Crohn, sigmoïdite, intestin radique) ; corps étranger (rare)

3.2 Occlusions par strangulation 142

Contrairement à l’obstruction, l’obstacle intestinal est ici extrinsèque. L’intestin grêle s’étrangle (strangulation) selon deux mécanismes : - incarcération d’une anse soit dans une brèche péritonéale au contact d’une bride post-opératoire qui forme une sorte de lasso autour de l’anse grêle. Plus rarement, l’absence d’antécédent chirurgical, l’anse grêle peut s’incarcérer dans une fossette congénitale. - volvulus ou torsion d’une anse grêle. Le contexte est le même que précédemment, une bride post-opératoire va provoquer la torsion d’une ou plusieurs anses intestinales avec leur méso. La menace engendrée par la strangulation est la même que celle d’une hernie étranglée. Ce n’est pas l’occlusion intestinale, mais bien la menace beaucoup plus rapidement évolutive qu’elle fait peser sur la vitalité des anses étranglées qui est prédominante. Cette menace est avant tout vasculaire puisque les mésos sont étranglés en même temps que l’anse intestinale. Au niveau de l’agent d’étranglement (bride ou spire du volvulus) les veines sont comprimées, d’où l’œdème et l’hypersécrétion au niveau de l’anse prisonnière. L’anse étranglée ne pouvant évacuer son contenu, elle se distend et accumule gaz et sécrétions liquides, ce qui a pour effet d’augmenter la striction et de majorer l’ischémie. Ainsi tout le danger comme tous les symptômes sont conditionnés par la souffrance de l’anse prisonnière dont la distension engendre un cercle vicieux.

3.2.1 Le plus caractéristique de ces tableaux est celui de la strangulation d’une anse grêle sur une bride post-opératoire. 3.2.1.1 Description • La douleur débute brutalement et est très intense, fixe permanente, sans répit d’intensité croissante et est située au niveau de l’étranglement.²C’est donc une douleur bien différente des obstructions. • Les vomissements, produits de l’hypersécrétion, gastrique et intestinale, réflexe engendrée par la douleur abdominale, sont habituellement précoces. Ils ne ressemblent donc en rien à la régurgitation d’une stase rétrograde. • L’arrêt des matières et des gaz correspond à l’arrêt du péristaltisme intestinal engendré par la

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souffrance de l’anse et peut être remplacé au début par une diarrhée réflexe. • Le météorisme : Expression clinique : Le météorisme a lui aussi des caractères très différents du météorisme des obstructions. Il se limite à l’anse étranglée. Il peut être indécelable si l’anse étranglée n’est qu’un court segment intestinal. Il s’agit alors d’une occlusion à ventre plat réputé pour sa gravité. L’absence de météorisme pourrait, bien à tort, tranquillisé le praticien. La présence d’une cicatrice et les autres éléments du carré de l’occlusion imposent des clichés d’ASP, qui seuls pourront confirmer le diagnostic. Le météorisme peut être volumineux lorsque l’étranglement affecte plusieurs anses intestinales. Le météorisme a alors la forme d’un ballon (de Von Wahl) tympanique et immobile (absence d’ondulsations péristaltiques et silence à l’auscultation). Tympanisme et immobilité sont des constatations qui à elles seules permettent de faire le diagnostic de strangulation. Expression radiologique : La distension hydro-aérique siège sur l’ASP au niveau de l’anse prisonnière. Vue tôt et en cas d’anse prisonnière, tout peut donc se résumer à la présence de niveaux jumeaux dont l’image hydrique s’effile et se rapproche au pied de l’anse étranglée et donc la mucographie aérienne permet d’affirmer qu’il s’agit de grêle. En cas de paquets d’anses étranglées, il s’agit d’une grappe de niveaux liquides isolés sur un cliché par ailleurs normal. De telles images chez un malade douloureux et porteur d’une cicatrice suffisent au diagnostic et imposent l’intervention chirurgicale. 3.2.1.2 Stratégie diagnostique : • L’interrogatoire recherche la notion d’intervention abdominale antérieure quel que soit le délai. • Réalisation d’examens complémentaires : bilan pré-opératoire et radiologie (ASP, discuter scanner avec lavement). 3.2.1.3 Stratégie thérapeutique : L’urgence est chirurgicale. • Prise en charge médicale : - mise en place d’une sonde d’aspiration gastrique - perfusion avec compensation des pertes par la sonde gastrique - sonde vésicale si besoin pour apprécier les rentrées et les sorties Cette réanimation courte et adaptée ne doit en aucun cas retarder l’intervention chirurgicale • Prise en charge chirurgicale : Elle est liée non pas à l’interruption du transit mais à la nécessité de lever la strangulation avant que la vitalité de l’anse étranglée ne soit compromise et oblige à la résection. Ici encore la prise en charge est médico-chirurgicale. Si on arrive à temps, l’anse ou les anses intéressées sont encore roses et ses parois manifestement encore viables. La section de la bride de l’agent d’étranglement ou la détorsion d’un volvulus lui rendront rapidement une bonne coloration. On vérifiera particulièrement la vitalité au niveau du sillon de strangulation. Inspection générale de l’abdomen, recherche d’autres brides qui pourraient former des pièges ultérieurs et la viscérolyse complète est systématique. Si on arrive plus tard, l’anse étranglée est violette et sa paroi amincie. Toute anse manifestement nécrosée sera réséquée en passant en zone saine et la continuité sera rétablie dans le même temps en l’absence de péritonite associée. Lorsque la vitalité de l’anse est incertaine, après section de l’agent d’étranglement, la ou les anses suspectes seront réévaluées après plusieurs minutes et immersion de celles-ci dans du sérum chaud. Les critères de récupération sont la réapparition de battements de bonne qualité. L’aspect est veineux, l’aspect pariétal (tout particulièrement au niveau du sillon de strangulation). Dans le doute, mieux vaut une résection surtout si elle est limitée, que la réintégration d’une anse douteuse risquant de se nécroser en post-opératoire. Dans les cas où l’étranglement intéresse une grande longueur de grêle, il peut se discuter une conservaFaculté de médecine Paris Descartes

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tion même incertaine avec une réévaluation 48 heures plus tard.

3.2.2 Volvulus du côlon pelvien :

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Ce volvulus survient chez les sujets âgés souvent constipés chroniqueset porteur d’un dolicho-méga-côlon dont la boucle présente comporte deux pieds très rapprochés. La proximité des pieds de l’anse sigmoïde peut être constitutionnelle ou accentuée par la fibrose acquise avec l’âge, qui rétractent les mésos. Cette longue anse lourde au pédicule étroit ne demande qu’à pivoter sur ce pédicule. Cette spire au pied du méso ferme la lumière de l’anse et serre le méso. Elle n’est pas toujours très serrée au départ, d’où la possibilité de pouvoir traiter l’occlusion en urgence sans intervention chirurgicale. • Expression clinique : Il s’agit souvent d’un sujet âgé de plus de 50 ans, constipé chronique, hospitalisé pour douleurs et arrêt des matières et des gaz et météorisme abdominal général impressionnant. A l’interrogatoire, on retrouve souvent des épisodes identiques spontanément résolutifs. Il n’y a pas toujours de vomissement au début. Le début des troubles a pu être brutal ou relativement progressif. La douleur établie est fixe et souvent modérée. Le météorisme est volumineux, immobile, tympanique et muet à l’auscultation. Chez le sujet maigre, il dessine typiquement la voussure d’un ballon elliptique dont le grand axe est oblique de la fosse iliaque gauche jusqu’à l’hypochondre droit. Le toucher rectal perçoit une ampoule rectale vide. Il n’y pas de cicatrice et les orifices herniaires sont libres. • Expression radiologie : L’Abdomen sans préparation montre l’image de l’énorme anse sigmoïdienne occupant obliquement l’abdomen, distendue par les gaz. Souvent deux niveaux liquides jumeaux sont visibles dans la fosse iliaque gauche au pied de l’anse volvulée. • Prise en charge thérapeutique : Un lavement aux hydrosolubles ou plus souvent actuellement un scanner avec lavement aux hydrosolubles permet d’affirmer le diagnostic, parfois dévolvuler l’anse par la simple pression du lavement. Il montre au dessus de la charnière recto-sigmoïdienne un obstacle dont l’image effilée évoque immédiatement celle d’un tour de spire. Le lavement peut franchir cette spire de torsion, avec passage du produit de contraste dans l’anse sus-jacente distendue. Si le volvulus n’est pas détordu, il faut mettre en place un tube de Faucher (sonde rectale longue) qui permet le plus souvent de franchir l’obstacle avec issue d’une débâcle de gaz. En cas d’échec, l’anse peut être dévolvulée sous endoscopie. En cas d’échec de cette manœuvre, l’intervention chirurgicale s’impose en urgence pour réaliser une sigmoïdectomie sans rétablissement immédiat de la continuité dans ce contexte.

3.3 Occlusion par invagination 3.3.1 Définition et mécanisme : L’invagination ou intussuception résulte de la pénétration d’un segment intestinal et de son méso dans le segment intestinal d’aval. Une fois amorcé, le péristaltisme ne peut que tendre à augmenter la longueur de cette invagination. Le boudin d’invagination comporte donc de dehors en dedans un cylindre constitué par l’intestin d’amont, un cylindre intermédiaire constitué par la paroi retournée du segment d’aval et un cylindre contenu constitué par l’intestin d’amont et son méso qui a avalé le segment d’amont. La plus fréquente des invaginations est iléo-colique droite. Elle est spontanée chez le nourrisson. Chez l’adulte, il existe presque toujours une tumeur à la tête du boudin d’invagination qui a permis au péristaltisme d’amorcer l’invagination. L’invagination associe un mécanisme d’obstruction et de strangulation progressive du méso d’amont qui menace la vitalité de l’anse invaginée.

3.3.2 Stratégie thérapeutique : Le scanner avec lavement aux hydrosolubles permet habituellement le diagnostic pouvant parfois de réduire le boudin. Même si la désinvagination complète est obtenue, il est nécessaire d’intervenir pour ne pas passer à côté d’une tumeur sous-jacente.

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Hernies Pariétales Anne Berger Service de chirurgie digestive, Hôpital Européen Georges Pompidou Objectifs (question N° 245 du programme officiel) • Diagnostiquer une hernie inguinale l’adulte. • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient LES POINTS IMPORTANTS 1. Le diagnostic d’une hernie repose sur le seul examen clinique. 2. Une hernie non compliquée est peu ou pas douloureuse (gène ou pesanteur), réductible, impulsive et expansive à la toux. 3. La hernie inguinale est située au-dessus de la ligne de Malgaigne ; la hernie crurale est située audessous de la ligne de Malgaigne. 4. Il existe 2 types de hernie inguinale : - la hernie congénitale (oblique externe), le trajet est oblique externe en dehors de l’artère épigastrique - la hernie acquise (directe), le trajet est direct en dedans de l’artère épigastrique. 5. La hernie inguinale est très fréquente chez l’homme, la hernie crurale plus fréquente chez la femme 6. La complication essentielle des hernies est l’étranglement dont le traitement est une urgence chirurgicale. 7. Le traitement des hernies est chirurgical.

1 - Definition et epidemiologie Une hernie pariétale correspond à l’issue de viscères digestifs entourés d’un sac péritonéal à travers un point de faiblesse de la paroi abdominale (collet herniaire). Elle survient spontanément ou après un effort physique. Elle peut être acquise ou congénitale. Les hernies, dont la prévalence est de 3 à 5 %, constituent une des affections chirurgicales les plus répandues. Les hernies inguinales sont de très loin les plus fréquentes (90 %), viennent ensuite les hernies crurales (5 %) et les hernies ombilicales (5 %) ; les hernies de la ligne blanche sont exceptionnelles. Les hernies affectent trois fois plus souvent l’homme que la femme. Chez l’homme, la hernie inguinale domine largement (30 hernies inguinales pour 1 hernie crurale) ; chez la femme, hernie crurale et hernie inguinale ont la même prévalence.

2 - Rappel anatomique La hernie est caractérisée par trois éléments : (a) son trajet pariétal : inguinal oblique externe, inguinal direct, crural, ombilical ; (b) ses enveloppes : sac herniaire en continuité avec le péritoine abdominal au niveau du collet ; (c) son contenu : épiplon, intestin grêle, côlon. Elle se développe au niveau de 3 sites anatomiques précis, points de faiblesse de la 100.000 copies/ml témoigne de la multiplication virale ; au contraire la mise en évidence de l’anticorps anti-HBe et et surtout d’un titre d’ADN du virus de l’hépatite B dans le sérum 10 min ; plaquettes < 100 000/mm3 ; AMYLOSE temps de lyse des euglobulines < 90 min) FOIE CARDIAQUE CHOLESTASE EXTRA HÉPATIQUE avec dilatation des voies biliaires intra-hépatiques Emphysème Tumeur hypervascularisée * L’existence de troubles de l’hémostase, si la ponction biopsie hépatique est indispensable, pourra justifier le recours à une biopsie par voie trans-veineuse (PBH trans-jugulaire).

4 - Symptomatologie 4.1 Forme dite «persistante» La maladie est habituellement tout à fait latente et n’est découverte qu’à l’occasion de la constatation d’une discrète augmentation des transaminases ou de la découverte de l’antigène HBs ou des anticorps anti VHC lors d’un don du sang ou d’un examen systématique. L’examen clinique ne révèle généralement aucune anomalie. Les tests d’exploration fonctionnelle hépatique sont généralement normaux sauf l’élévation des transaminases, le plus souvent inférieure à 50 ou 100 UI, et parfois une augmentation discrète des immunoglobulines (surtout IgG). Le diagnostic de certitude repose sur la ponction biopsie hépatique. L’évolution spontanée de la maladie est favorable car généralement, les lésions histologiques persistent indéfiniment, sans s’aggraver. Toutefois, dans certains cas, un passage vers une hépatite chronique active et le développement d’une cirrhose ont été observés et c’est pour cela que le terme de «persistante» tend à être abandonné.

4.2 Forme «active» Les premières manifestations de l’hépatite chronique active peuvent être l’asthénie, des douleurs de l’hypochondre droit, une poussée ictérique ou des manifestations systémiques qui seront décrites plus loin. A l’examen, le foie peut être augmenté de volume et de consistance ferme ; il est parfois sensible à la palpation. La bilirubine est plus ou moins élevée. Les phosphatases sont normales ou modérément élevées. Les transaminases sont en général modérément élevées entre 100 et 300 UI ; dans quelques cas elles peuvent atteindre des taux élevés, supérieurs à 500 unités. Les gammaglobulines sont élevées ; il existe une augmentation polyclonale des trois principales classes d’immunoglobulines, mais en général, l’augmentation des IgG est relativement plus importante que celle des IgA et des IgM ; chez certains malades, à l’augmentation polyclonale, s’ajoute l’augmentation monoclonale d’une immunoglobuline, généralement une IgG. En cas d’hépatite chronique active virale, l’antigène HBs, l’ADN du VHB, l’ARN du VHD ou du VHC sont généralement retrouvés dans le sérum ; en cas d’hépatite chronique autoimmune, les auto-anticorps sont mis en évidence : des anticorps anti-nucléaires dans environ 40 % des cas, des anticorps anti-muscles lisses dans 60 % des cas. Le diagnostic de certitude repose sur la ponction-biopsie ; si le fragment est trop exigu pour permettre un diagnostic histologique, il peut être nécessaire de faire une deuxième ponction-biopsie hépatique. Ces manifestations purement hépatiques de l’hépatite chronique active sont souvent précédées ou acFaculté de médecine Paris Descartes

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compagnées de manifestations systémiques. Les plus fréquentes sont des éruptions cutanées de morphologie variée, des poussées thermiques, des arthralgies et le syndrome de Sjögren. On peut également rencontrer des pleurésies, des infiltrats pulmonaires, une fibrose pulmonaire, diverses atteintes rénales (en particulier, glomérulopathie et acidose tubulaire rénale), des anémies hémolytiques par auto-anticorps, une thyroïdite, une colite ulcéreuse, et des polynévrites. Ces manifestations systémiques sont relativement fréquentes en cas d’hépatite chronique autoimmune. Elles sont relativement rares en cas d’hépatite chronique active due au virus B, au cours de laquelle on n’observe guère que des arthralgies et des glomérulopathies. Une cryoglobulinémie mixte essentielle (rarement symptomatique) peut être observée dans environ 15 % des cas d’hépatite chronique C et une dysthyroïdie dans environ 5 % des cas. L’évolution de l’hépatite chronique active varie considérablement d’un malade à l’autre ; dans l’ensemble, l’hépatite chronique autoimmune est plus sévère que l’hépatite chronique due au virus B. L’aggravation se fait soit progressivement, soit par poussées. L’aggravation de l’insuffisance hépatocellulaire peut entraîner une encéphalopathie et finalement la mort. Il est habituel qu’il se constitue progressivement une cirrhose : une hypertension portale peu alors se développer et entraîner des hémorragies digestives ; la cirrhose peut se compliquer de carcinome hépatocellulaire, surtout en cas d’hépatite chronique active d’origine virale. Dans le cas particulier des hépatites chroniques actives médicamenteuses, l’arrêt de l’administration du médicament responsable entraîne généralement une amélioration des lésions hépatiques ; cependant, chez certains malades, en particulier en cas d’hépatite chronique active dûe au maléate de perhexiline, les lésions hépatiques peuvent continuer à s’aggraver malgré l’interruption du médicament responsable. Ce n’est guère que dans ce dernier cas qu’on pourrait être amené à discuter la corticothérapie.

4.3 Forme cholestatique

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Chez certains malades, l’hépatite chronique active entraîne une cholestase marquée, avec ictère plus ou moins intense, prurit et augmentation des phosphatases alcalines. Tantôt la cholestase est permanente, dominant le tableau clinique, qui ressemble alors d’assez près à celui d’une cirrhose biliaire primitive. Tantôt la cholestase survient par périodes, accompagnant les poussées évolutives de l’hépatite chronique active.

4.4 Forme asymptomatique Dans un certain nombre de cas, il existe des lésions plus ou moins intenses d’hépatite chronique active, sans aucun signe fonctionnel, en particulier sans asthénie et avec peu ou pas d’anomalies biochimiques, en particulier sans élévation marquée des transaminases. Ces formes asymptomatiques sont découvertes soit à l’occasion d’un examen biologique systématique qui révèle une élévation modérée des transaminases, soit chez un porteur apparemment sain chez qui l’antigène HBs peut être détecté à l’occasion d’un don du sang. Il semble que ces formes asymptomatiques puissent, en l’absence de tout traitement, être longtemps bien tolérées.

4.5 Forme selon l’etiologie Certaines particularités peuvent être remarquées suivant l’étiologie : ¨ Hépatite chronique active virale B : • Souvent un homme de 30 à 50 ans. • Manifestations systémiques rares. • Antigène HBs présent, Anticorps antinoyaux absents. • Risque de transmission sexuelle élevé • Risque de carcinome hépatocellulaire élevé en cas de cirrhose (environ 20-30 %). ¨ Hépatite chronique active virale C : • Homme ou femme • Facteurs de risque principaux : transfusion d’avant 1990, toxicomanie par voie injectable même épisodique et ancienne • Risque de transmission sexuelle très faible mais non nul • Risque de carcinome hépatocellulaire élevé en cas de cirrhose (environ 20-30 %).

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¨ Hépatite chronique active autoimmune : • Le plus souvent une femme. • Activité élevée. • Manifestations systémiques fréquentes. • Antigène HBs absent. Anticorps antinoyau et/ou anti-muscle lisse (ou anti LKM1) présents à titre élevé. • Risque de carcinome hépatocellulaire faible.

5 - Diagnostic différentiel Une hépatite chronique active B doit être distinguée d’une hépatite virale aiguë quand la maladie est révélée par une élévation importante des transaminases ; celle-ci peut alors être liée soit à une poussée évolutive de la maladie soit à une surinfection par le virus delta (voir aussi le chapitre hépatites virales aiguës). Dans certains cas d’hépatite chronique active, C en particulier, la présence d’une cholestase importante fait discuter une maladie des voies biliaires (cirrhose biliaire primitive ou cholangite sclérosante). Une maladie de Wilson (maladie héréditaire avec surcharge en cuivre et symptoma-tologie hépatique et neurologique) doit être systématiquement recherchée devant un tableau d’hépatite chronique sans signe d’infection virale, la D-Pénicillamine permettant d’arrêter l’évolution de la maladie. De même une hémochromatose doit être cherchée par principe devant une hépatite chronique sans étiologie apparente.

6 - Principes thérapeutiques 6.1

Traitement de l’hepatite chronique B

Le rationnel thérapeutique, les indications, les modalités et résultats du traitement de l’infection virale B sont détaillés dans l’annexe « traitements de l’hépatite chronique B ». On retiendra que nous avons le choix entre un traitement par Interféron pégylé pour 48 semaines et/ou un traitement prolongé virosuppresseur par analogues nucléosidique (lamivudine, entécavir) ou nucléotidique (adéfovir, ténofovir). A l’heure actuelle, la majorité des patients sont traités par analogues. Ceux-çi ont une bonne tolérance. Ces traitements permettent une virosuppression efficace et bénéfique pour les patients (régression de l’hépatopathie, réduction des risques de complications de la cirrhose) mais ils ne permettent pas de guérison virologique contrairement aux traitements de l’infection virale C. Ils doivent donc être pris au long cours (années, à vie ?). En cas d’arrêt, il existe un risque de réactivation virale parfois grave. L’observance de ces traitements est donc un point important.

6.2

Traitement de l’hepatite D

Le but du traitement est l’éradication de l’infection virale. Ses indications sont le traitement d’une hépatite chronique delta, histologiquement prouvée avec présence des marqueurs de réplication virale. Pour le VHD, la multiplication virale est définie par une hypertransaminasémie, la détection des IgM anti-delta et de l’ARN du VHD dans le sérum et de l’Ag delta dans le foie ; ces anomalies coexistent souvent avec une multiplication B faible, voire nulle. Les données ne sont que parcellaires pour le traitement des hépatites D. La réponse au traitement est souvent médiocre et les rechutes sont fréquentes. C’est l’Interféron-a qui est utilisé maitenant sous la forme d’ l’Interféron-a pégylé et pour des durées prolongées (48 semaines ou plus). Avec ce type de traitement, la moitié des patients normalisent leurs transaminases et négativent leur virémie D avec une amélioration histologique ; après l’arrêt du traitement, la moitié des patients traités avec ce régime garde des transaminases normales mais la virémie réapparaît le plus souvent ; le traitement de l’hépatite delta apparaît donc relativement décevant. Cependant, la gravité potentielle de l’hépatite D amène à la retenir comme indication à traitement, d’autant que les résultats histologiques à long terme suggèrent un bénéfice histologique notable chez les patients ayant reçu un traitement renforcé.

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TRAITEMENT DE L’HEPATITE CHRONIQUE C

Le rationnel thérapeutique, les indications, les modalités et résultats du traitement de l’infection virale C sont détaillés dans l’annexe « traitements de l’hépatite C ». On retiendra que le traitement associe l’Interféron pégylé et la ribavirine pour des durées de 24 ou 48 semaines selon les génotypes (48 semaines pour génotypes 1 et 4 ; 24 semaines pour génotypes 2 et 3). L’adaptation de la durée du traitement doit se faire également en fonction de la réponse en cours de traitement anti-viral. Pour les génotypes 1, si à 12 semaines la PCR n’a pas diminuée de plus de 2 log ou si à 24 semaines, la PCR reste positive, les chances de guérison sont très faibles et le traitement est habituellement arrêté. Si à 12 semaines la PCR a diminuée de plus de 2 log tout en restant positive, un traitement prolongé au total à 72 semaines augmente les chances de guérison. Ces traitements permettent une guérison virologique dans environ 50% des cas avec une guérison progressive des lésions histologiques hépatiques autorisée par les capacités de régénération hépatique et de remodelage de la fibrose. Le problème des patients non répondeurs reste entier. D’autres traitements anti-viraux, incluant les inhibiteurs de protéases ou de polymérase du VHC ou des immunomodulateurs, sont en cours de développement.

6.4 Effets secondaires. 6.4.1 Effets secondaires de l’Interféron-a.

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Les effets secondaires liés à l’utilisation de l’IFN-a sont nombreux, dominés par une asthénie, un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, myalgies, céphalées), des troubles digestifs à type de nausées voire de diarrhée, et des troubles thymiques observés chez 1/3 des patients (irritabilité, dépression, labilité émotionnelle), sécheresse cutanée et troubles ophtalmologiques. Ces troubles conduisent rarement à l’arrêt du traitement ou à l’introduction de traitements additionnels, si ce n’est le Paracétamol qui permet souvent de contrôler le syndrome pseudo-grippal. L’inconvénient principal est lié à l’asthénie dont il est difficile de dire si elle est induite par le traitement ou liée à l’hépatopathie sous-jacente. Biologiquement, une leuconeutropénie ou une thrombopénie peuvent être observées, principalement chez les patients cirrhotiques. L’ensemble de ces effets secondaires est réversible et plus de 95 % des patients feront leur traitement dans son intégralité. Quelques effets secondaires sévères (cardio-vasculaires, psychiatriques, ophtalmologiques, thyroïdiens ou l’exacerbation de maladies auto-immunes jusqu’alors méconnues) sont possibles mais rares ; ils doivent être reconnus précocément de façon à arrêter au plus tôt le traitement.

6.4.2 Les effets secondaires de la Ribavirine : Des effets tératogéniques et des fétopathies ont été décrits dans les modèles expérimentaux animaux. Chez l’homme, dans les essais cliniques, les effets secondaires usuels sont habituellement minimes et réversibles et dominés par : 1. un inconfort abdominal spontanément résolutif malgré la poursuite du traitement ; 2. une hyperuricémie asymptomatique ; 3. une anémie hémolytique souvent modérée avec une diminution de l’ordre de 1 g de l’hémoglobinémie mais pouvant entrainer des modifications thérapeutiques en cas de baisse plus importante. Des accidents ischémiques cardiaques ont été rapportés probablement favorisés par l’anémie hémolytique. Une coronaropathie évolutive est donc une contre-indication à la Ribavirine. D’autres effets inhabituels peuvent être observés : un prurit, une toxidermie, une toux sèche. L’ensemble de ces résultats montre que si la Ribavirine en monothérapie a peu d’indication dans le traitement de l’hépatite chronique C, l’association Ribavirine/Interféron-a est supérieure à l’Interféron-a seul chez des patients naïfs, rechuteurs et à un moindre degré non répondeurs. Ceci a été confirmé par deux récentes méta-analyses montrant que la combinaison dans l’ensemble des populations traitées multipliait par un facteur 2 ou 3 l’activité de l’Interféron-a .

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6.5 Cas particuliers 6.5.1 L’infection associée par le VIH. L’infection par le VIH augmente le risque de passage à la chronicité mais aussi la sévérité histologique des hépatopathies virales B et C, notamment chez les toxicomanes. Les résultats des traitements antiviraux chez les sujets coinfectés par le VIH, montrent de moins bons résultats, en terme d’éradication virale, que chez les sujets non infectés par le VIH. Des traitements de 48 semaines avec des doses optimales d’interféron et de ribavirine doivent être utilisés. Cependant, l’espoir d’une amélioration durable chez des sujets ayant une hépatopathie sévère justifie la poursuite des essais thérapeutiques.

6.5.2 Autres situations d’immunodépression. Elles ont toutes les mêmes conséquences que celles signalées avec la co-infection par le VIH ; elles comprennent les hémodialysés et transplantés rénaux, bon nombre de patients hématologiques mais aussi, fait souvent moins connu, les alcooliques chroniques. Dans toutes ces populations la prévalence des infections chroniques par les virus B et C est particulièrement fréquente, survenant il faut le rappeler, chez des sujets qui sont tous de très mauvais répondeurs à la vaccination contre le virus B (comme, sans doute, à la plupart des autres vaccins) ; un effort particulier restera donc à faire, dans l’avenir, pour travailler sur des protocoles de vaccination renforcée chez tous ces patients.

6.5.3 Les infections hépatotropes multiples. Certains sujets sont infectés par plusieurs virus hépatotropes (B et C, ou B, C et D). Quoiqu’il ait été décrit un «équilibre» de multiplication des différents virus (avec un risque de rupture de cet équilibre en cas d’efficacité des traitements sur l’un ou l’autre virus), il est aujourd’hui logique de proposer un traitement antiviral dans ces cas, particulièrement lorsque l’hépatite est histologiquement très active, la décision étant cependant moins claire en cas de virus D associé. EN CONCLUSION, le traitement par Interféron pégylé et ribavirine a une efficacité indiscutable quoiqu’encore insuffisante pour le contrôle des hépatites chroniques virales C. Les profils de réponse varient selon le type du virus suggérant des mécanismes d’action différents et selon le stade de la maladie. De façon à éviter la cascade hépatite chronique/cirrhose/carcinome hépatocellulaire, il apparaît aujourd’hui justifié de dépister les très nombreux porteurs chroniques d’une infection virale B ou C de façon à leur proposer au plus tôt une tentative thérapeutique par Interféron, dont l’inefficacité fera discuter d’autres associations thérapeutiques si l’activité histologique de l’hépatopathie le justifie. Mais la vraie priorité reste à la prévention, possible et efficace contre l’hépatite B grâce au vaccin, limitée aux contrôles rigoureux des produits transfusionnels et apparentés en ce qui concerne le virus C.

6.6 Hépatite chronique active autoimmune • • •

Elimination d’une étiologie médicamenteuse ou virale C ou B. Indication des corticoïdes (cliniques, biologiques et histologiques) associés à l’Azathioprine (Imurel : 50 à 100 mg/j) : Prednisolone à dose initiale forte (1/2 mg/kg/j) jusqu’à la diminution des signes d’activité puis dose d’entretien (5-15 mg/j). Comme on a vu dans les chapitres précédents, l’association d’une infection virale C à certaines hépatites d’allure autoimmune (avec anti LKM1) pose le problème de la décision de traitement soit par Interféron (avec le risque d’aggraver une pathologie autoimmune mais une efficacité potentielle sur le virus C) ou par corticoïdes (efficace sur la partie autoimmune de la maladie mais bien sûr contreindiquée par l’infection virale).

6.7 Hépatite medicamenteuse Après l’arrêt du médicament responsable il est rare, mais possible, d’observer la persistance de signes importants d’activité qui feraient éventuellement discuter les corticoïdes.

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ANOMALIES BIOLOGIQUES HEPATIQUES CHEZ UN SUJET ASYMTOMATIQUE Anaïs Vallet-Pichard et Stanislas Pol Service d’hépatologie, Hôpital Cochin Objectifs (question 83 du programme officiel) • Interpréter des anomalies biologiques hépatiques chez un sujet asymptomatique Points forts à comprendre Devant une hypertransaminasémie supérieure à dix fois la valeur normale, il faut rechercher en priorité : - une prise médicamenteuse suspecte dans les trois mois précédant l’hépatite et devant faire suspendre le traitement; - une hépatite aigüe virale (virus hépatotropes classiques A, B, C ou autres types CMV, HSV, VZV,EBV…) ou parasitaire (toxoplasmose); - une étiologie toxique; - une hépatite auto-immune (en particulier chez la femme de plus de 40 ans). On ne méconnaitra pas le diagnostic de migration lithiasique et dans des contextes cliniques évocateurs seront discutés le foie de choc ou le foie septique. Devant une hypertransaminasémie inférieure à dix fois la valeur normale, trois grandes causes sont à rechercher principalement: - l’alcoolisme chronique; - les troubles dysmétaboliques ; - l’hépatite C chronique. Devant une cholestase, il faut différencier les causes intra-hépatiques et les causes extra-hépatiques au moyen d’une échographie. Devant une augmentation isolée des GGT, il faut principalement rechercher: - un alcoolisme chronique; - une prise médicamenteuse; -un surpoids ou des variations pondérales brutales Points forts à retenir Les anomalies biologiques hépatiques sont fréquentes (5% de la population générale). La démarche diagnostique doit être simple et étagée: les principales étiologies pourront être recherchées par un interrogatoire (consommation quotidienne d’alcool, prise médicamenteuse, facteurs de risque viraux, poids et variations pondérales…) et un examen clinique complets et des examens complémentaires simples (biologiques et échographique). Le recours à la ponction biopsie hépatique ou à des examens radiologiques plus complexes pourra être nécessaire en seconde intention. La prise en charge thérapeutique précoce conditionne le pronostic et la réversibilité de l’éventuelle hépatopathie sous-jacente. En cas d’hépatite aigüe, quelle qu’en soit l’étiologie, il faut éviter de prescrire des médicaments et arrêter tous les traitements en cours non indispensables. Une hépatite aigüe sévère peut évoluer vers une hépatite fulminante ou sub-fulminante définie par un une encéphalopathie hépatique associée à un TP 60%) permettra d’évoquer fortement le diagnostic et justifiera la recherche de la mutation C282Y du gène HFE. En cas d’homozygotie pour la mutation, le diagnostic d’hémochromatose génétique sera certain et la biopsie inutile avant 50 ans (si les transaminases sont inférieures à 5 fois la normale et la ferritinémie inférieure à 1500 µg/l) et en l’absence d’argument pour une cirrhose. Un traitement par saignées sera entrepris pour obtenir une stricte normalisation du bilan martial et un dépistage génétique familial sera proposé. Les signes extrahépatiques de l’hémochromatose (mélanodermie, diabète, cardiopathie, chondrocalcinose, autre endocrinopathie...) seront recherchés. La biopsie hépatique avec le dosage du fer intra-hépatique à Faculté de médecine Paris Descartes

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visée diagnostique a perdu de son intérêt depuis l’apparition du diagnostic génétique mais garde des indications dans les situations douteuses, en cas de perturbation du bilan martial sans mutation retrouvée ou associée à une hétérozygotie. La maladie de Wilson, maladie de surcharge beaucoup moins fréquente, sera suspectée devant des perturbations du bilan du cuivre (cuprémie, cuprurie, céruloplasmine), l’existence de signes extrahépatiques (troubles neuropsychiques, anémie hémolytique, anneau cornéen de Kaiser-Fleicher) et sera confirmée par la biopsie hépatique et le dosage du cuivre intra-hépatique. Une enquête familiale sera entreprise une fois le diagnostic posé. L’exposition à des substances toxiques industrielles, domestiques ou à la phytothérapie pourra justifier, en cas de difficulté diagnostique, la réalisation d’une PBH.

1.2.4 En résumé et en pratique Devant une hypertransaminasémie modérée et prolongée, confirmée à au moins deux dosages à un mois d’intervalle, trois situations principales s’observent. • Facteur étiologique précis Alcoolisme, surpoids ou hyperlipidémie : la PBH n’est pas justifiée à titre diagnostique. On proposera un sevrage alcoolique et/ou un amaigrissement progressif, suivi quelques semaines (deux mois environ) plus tard d’un contrôle biologique. La normalisation du bilan ne justifiera que la poursuite des règles hygiénodiététiques. La persistance des anomalies pourra justifier la PBH. • Absence de diagnostic étiologique précis Après avoir éliminé une dysthyroïdie, un diabète, une pathologie cardiaque ou musculaire par des examens cliniques et complémentaires simples, le patient sera adressé dans un service spécialisé de façon que soient réalisés des examens plus spécifiques à la recherche des diagnostics d’hémochromatose, d’hépatite auto-immune, médicamenteuse ou toxique et de maladie de Wilson . Dans la plupart des cas, on aura recours à une PBH. • Hépatite C En cas d’hépatite C identifiée lors du premier bilan, le patient justifiera d’une prise en charge hospitalière pour la biopsie hépatique et le traitement éventuel de son hépatite chronique. Enfin, on évitera quelques erreurs courantes dans la gestion des hypertransaminasémies • Méconnaître la possible gravité d’une hépatite aiguë quelle qu’en soit l’étiologie : toute hépatite aiguë justifie une prise en charge diagnostique et thérapeutique incluant le suivi du patient jusqu’à sa guérison. La mesure du TP permet de s’assurer de la présence ou de l’absence d’une insuffisance hépatique : un TP< 50% définit une hépatite aigüe sévère qui doit être prise en charge dans un centre spécialisé, au mieux pouvant réaliser une transplantation hépatique en urgence. Une hépatite aigüe sévère peut évoluer vers une hépatite fulminante ou sub-fulminante définie par un une encéphalopathie hépatique associée à un TP 10 mm) ou micro-(< 3 mm) nodulaires. Les nodules sont formés d’amas d’hépatocytes, parfois disposés en travées irrégulières de plusieurs cellules d’épaisseur. Ces amas d’hépatocytes ont perdu les connexions vasculaires et biliaires normales du lobule hépatique. Cependant, une biopsie faite en plein centre d’un macronodule peut retirer un fragment hépatique dont l’apparence est normale.

2 - Causes des cirrhoses chez l’adulte (Tableau 1) 2.1 Causes fréquentes (alcool, virus B,C ou B+D, hémochromatose) : voir chapitres correspondants 2.2 Causes rares de cirrhose : 2.2.1 Maladie de Wilson Affection génétique, de transmission autosomale récessive, caractérisée par l’accumulation de cuivre dans l’organisme, en particulier le foie et le système nerveux central. Les manifestations sont généralement tout d’abord neurologiques : troubles du tonus musculaire et mouvements involontaires, parfois épisodes psyFaculté de médecine Paris Descartes

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chotiques. L’atteinte hépatique peut prendre toutes les formes symptomatiques de l’hépatite fulminante à la cirrhose ; l’anneau cornéen de Kayser Fleischer est presque contant après 10 ans et pathognomonique de la maladie. D’autres signes sont plus rares : atteinte rénale, arthralgies, pigmentation cutanée, anémie hémolytique. Le diagnostic doit être envisagé systématiquement devant toute cirrhose découverte chez un sujet de moins de 30 ans qui implique dans les dosages suivants : céruléoplasmine et cuivre sanguins ainsi que cuprurie. Le traitement repose sur l’utilisation des chélateurs du cuivre (D-pénicillamine).

2.2.2 L’hépatite auto-immune Elle prédomine chez la femme et évolue par poussées de cytolyse. Trois types ont été décrits avec des critères clinico-biologiques particuliers. La forme la plus fréquente (type 1) est caractérisée par la positivité d’anticorps anti-muscle lisse (et anti-nucléaires) détectables dans le sang. Le diagnostic positif est parfois difficile. Il repose sur l’association de critères clinico-biologiques, immunologiques, histologiques (atteinte hépatocytaire avec inflammation portale, péri-portale et lobulaire lympho-plasmocytaire associée à une fibrose de gravité variable) et de la réponse au traitement immuno-suppresseur. L’association de maladies auto-immunes est également évocateur (thyroïdite, anémie hémolytique, thrombopénie etc…). Deux traitements ont montré un bénéfice sur la clinique, les anomalies biologiques et probablement sur la survie. Il s’agit soit de la prednisolone (dose initiale chez l’adulte de 60 mg/j rapidement dégressive jusqu’à une dose d’entretien) soit de l’association prednisolone (1/2 dose) et azathioprine (50 mg/j). A l’heure actuelle, la bithérapie est le traitement de référence. La durée minimum ou maximum de traitement est inconnue, elle dépend de la tolérance du traitement et de son indication (maladie évoluée du foie, rechutes). La transplantation hépatique est proposée aux patients atteint de cirrhose décompensée en échec de traitement médical et en l’absence de contre-indication.

2.2.3 Cholestases prolongées

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- Cirrhose biliaire primitive. Elle touche à 90 % la femme entre 35 et 55 ans. La maladie peut rester asymptomatique pendant plusieurs années et être découverte fortuitement par des anomalies du bilan hépatique. Les premiers symptômes sont souvent un prurit et une asthénie précédant de plusieurs mois ou années l’ictère. Les tests hépatiques sont précocement perturbés avec une augmentation des phosphatases alcalines et des gammaGT. Les transaminases sont normales ou modérément élevées. Il s’y associe une augmentation du cholestérol et des IgM. Au début de l’évolution la bilirubine est normale. L’echographie du foie montre l’absence d’anomalies des voies biliaires. Les anticorps anti-mitochondries (type M2) sont élevés dans 95 % des cas et souvent dès le début de la maladie. La biopsie du foie, non indispensable au diagnostic, permet d’évaluer la sévérité de la maladie, en appréciant notamment le degré de fibrose. De nombreuses manifestations extra-hépatiques notamment auto-immunes ont été décrites (syndrome de Sjögren , polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite d’Hashimoto, syndrome de Raynaud). L’évolution de la maladie est variable. Le taux de bilirubine est l’élément pronostique le plus important : quand il dépasse 100 – 150 µmol/l, la durée de vie est habituellement inférieure à 2 ans. Le traitement repose sur l’acide ursodésoxycholique (13 – 15 mg/kg/j) qui entraîne habituellement une diminution du prurit, une amélioration des tests hépatiques, des lésions hépatiques et de la survie. Dans les formes sévères et en l’absence de contre-indication, une transplantation hépatique est proposée. - La cholangite sclérosante est une maladie rare survenant habituellement chez l’homme jeune. La plus fréquemment, il s’agit d’une cholangite sclérosante primitive associée ou non à une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI). Plus rarement, il s’agit d’une cholangite secondaire (calculs intrahépatiques, sténoses biliaires, cancers, médicaments, infections, anomalies congénitales). Le plus fréquemment, une asthénie progressive associée à un prurit suivis d’un ictère conduisent au diagnostic. Plus rarement, des symptomes de cholangite associant douleur de l’hypochondre droit, ictère et fièvre peuvent survenir. Biologiquement, il existe le plus souvent une cholestase fluctuante et les transaminases sont modérément augmentées. A l’imagerie (cholangiographie rétrograde par voie endocopique ou bili-IRM), il existe une atteinte des grosses voies biliaires intra- et/ou extra-hépatiques. A la biopsie hépatique, il est retrouvé une prolifération ductulaire, une fibrose péri-ductulaire (« en bulbe d’oignon ») avec une réaction inflammatoire, une oblitération ductulaire et de la fibrose pouvant aboutir à une cirrhose biliaire. Les MICI sont les maladies extra-hépatiques les plus fréquemment associées et plus rarement sont retrouvés  : pancréatite, atteinte articulaire, sarcoïdose, maladie caeliaque, thyroïdite. Trois types de complications peuvent survenir : les complications de la cirrhose, les complications mécaniques (ictère, infection, calculs Faculté de médecine Paris Descartes

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intra-hépatiques) et la survenue d’un cholangio-carcinome. Il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement médical de fond de la maladie, il s’agit de traiter les complications ou d’envisager une transplantation hépatique en cas de cirrhose décompensée en l’absence de contre-indication. - Les cholestases extra-hépatique peuvent se compliquer de cirrhose véritable si leur évolution est prolongée et surtout si elles s’accompagnent d’angiocholite. Ces cirrhoses biliaires secondaires sont d’observation très rare. Leurs causes principales sont les sténoses traumatiques de la voie biliaire principale et la lithiase biliaire.

3 - Diagnostic positif 3.1 Examen physique : A la palpation du foie, on recherche un foie dur (de volume augmenté ou diminué) à bord inférieur tranchant. La palpation du foie peut-être gênée par une ascite (signe du glaçon). Il n’y a pas de reflux hépatojugulaire. On recherche des signes d’insuffisance hépato-cellulaire et des signes d’hypertension portale (Tableau 5). Parmi les signes cliniques d’insuffisance hépato-cellulaire, l’angiome stellaire correspond à un petit anévrisme artériolaire d’où irradient de petits vaisseaux qui forment une couronne autour du point central. En comprimant celui-ci, on peut effacer cette couronne et ne laisser persister que l’anévrisme dont on sentira parfois les battements systoliques; lorsqu’on relachera la pression, l’angiome se réinjectera du centre vers la périphérie ce qui est très caractéristique. Les angiomes stellaires siègent principalement sur le visage, les membres supérieurs et le thorax. L’érythrose palmaire est une confluence d’angiomes qui donne une teinte rosée à la paume de la main. Les angiomes stellaires sont inconstants et peu nombreux en cas d’insuffisance hépatocellulaire aiguë ; ils sont fréquents, et souvent nombreux, en cas de cirrhose. En dehors de l’insuffisance hépatique, les angiomes stellaires peuvent s’observer chez l’adolescent et l’adulte jeune normal, au cours de la grossesse et chez les sujets soumis à un traitement par les oestrogènes. Ils ne doivent pas être confondus avec «les taches rubis», les varicosités ou les télangectasies qui n’ont absolument pas la même valeur diagnostique, ni avec un purpura. Parmi les signes cliniques d’hypertension portale, la circulation collatérale abdominale est très évocatrice : elle siège principalement entre l’ombilic et l’appendice xiphoïde ; elle est représentée par deux ou plusieurs veines, plus ou moins dilatées, dont le courant sanguin est ascendant. En cas de syndrome de Cruveilhier Baumgarten, il se constitue des dilatations veineuses péri-ombilicales réalisant au maximum ce que l’on désigne sous le nom imagé de «tête de méduse». Sur ces veines dilatées on peut percevoir, spontanément ou en exerçant une pression convenable, un frémissement et/ou un souffle continus.

3.2

Tests biologiques :

Il existe souvent une neutropénie et une thrombopénie en apport avec un hypersplénisme. La bilirubine est normale ou augmentée. Les transaminases, gGT et phosphatases alcalines sont habituellement modérément augmentées. L’albuminémie et le TP sont abaissés s’il existe une insuffisance hépatocellulaire. Il existe fréquemment une augmentation polyclonale des gamma-globulines.

3.3 Imagerie : L’echo-Doppler du foie doit être systématique. Elle retrouve fréquemment une dysmorphie du foie et des signes d’hypertension portale (ascite, splénomégalie, dilatation du tronc porte, de la veine mésentérique et de la veine splénique et présence de voies de dérivation veineuses). Elle recherche une tumeur du foie ou une thrombose porte.

3.4 Endoscopie : L’endoscopie oeso-gastro-duodénale est également indispensable pour rechercher des signes d’hypertension portale (varices oesophagiennes ou gastriques, gastrite d’hypertension portale) et permet de décider la mise en route d’une traitement préventif des hémorragies digestives.

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3.5 Biopsie du foie : Le diagnostic de certitude de la cirrhose est anatomo-patholgique (biopsie du foie). Cependant la biopsie n’est pas indispensable dans tous les cas pour pouvoir affirmer le diagnostic. L’association maladie chronique du foie avec insuffisance hépato-cellulaire, hypertension portale (endoscopie) et absence de thrombose de la veine porte (echo-Doppler du foie) suffit dans un grand nombre de cas pour le diagnostic.

4 - Evolution et pronostic L’évolution de la cirrhose est variable, dépendant notamment de la pathologie responsable et de la poursuite ou non de cette pathologie (exemple : alcool).

4.1 Cirrhose compensée : Pendant longtemps la maladie peut rester asymptomatique ou pauci-symptomatique. Il n’y a pas de complication. La maladie peut être reconnues fortuitement à l’occasion soit de la découverte d’anomalies du bilan hépatique, soit d’anomalies échographiques, soit de la mise en évidence d’une pathologie causale (consommation excessive d’alcool, marqueurs virologiques B ou C).

4.2 Cirrhose décompensée :

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L’évolution habituelle se fait vers l’aggravation avec l’apparition de complications qui mettent en jeu le pronostic vital. Il s’agit de décompensations oesdémato-ascitiques, hémorragies digestives, encéphalopathies hépatiques, sepsis et du carcinome hépato-cellulaire. La sévérité de la cirrhose est évaluée au plus simple par le score de Child-Pugh (cf. tableau 2). Le score de MELD a été développé pour l’attribution des greffons en transplantation hépatique (tableau 3). D’autres facteurs pronostics importants rentrent en ligne de compte : hémorragie digestive, sepsis, syndrome hépato-rénal, carcinome hépato-cellulaire. Dans tous les cas, il est important de rechercher une éventuelle cause à la survenue de ces complications (tableau 4).

4.3 Régression de la cirrhose: A l’heure actuelle, un certains nombre d’observations rapportent des cas de régression de la cirrhose avec diminution de la fibrose en cas de taitement curatif de la cause de cette cirrhose. Elle témoigne du processus dynamique d’évolution de la fibrose. Sa fréquence réelle est difficile à apprécier.

5 - Traitement 5.1

Traitement de la cirrhose :

De manière générale, il est prudent de supprimer l’alcool même en cas de cirrhose non alcoolique. Il est également prudent de supprimer tout médicament non indispensable (de même phytothérapie…). Il n’y a pas de régime alimentaire particulier et la ration calorique doit être normale. Le traitement dépend de la cause. En cas de cirrhose alcoolique, l’alcool doit être définitivement arrêté et une hépatite alcoolique recherchée et spécifiquement traitée (cf. question). En cas de cirrhose virale B ou C un traitement anti-viral doit être discuté au cas par cas. En cas de cirrhose auto-immune un traitement immuno-suppresseur doit être débuté. En cas d’hémochromatose les saignées peuvent diminuer le risque d’aggravation de la maladie. Enfin, en cas de cirrhose biliaire secondaire, l’obstacle biliaire doit être levé.

5.2

Traitement des complications :

Systématique, curatif et si possible préventif (cf. questions et Tableau 6).

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6 - Complications (Tableau 6) 6.1 Hémorragie digestive (rupture de varices oesophagiennes ou gastriques, gastrite d’hypertension portale, varices ectopiques) : (cf. question hémorragie digestive) 6.2 Ascite et complications de l’ascite (ascite réfractaire, infection spontanée du liquide d’ascite, syndrome hépato-rénal, rupture de l’ombilic, étranglements herniaires) (cf question ascite) 6.3 Encéphalopathie hépatique 6.3.1 C’est une urgence médicale : le diagnostic est le plus souvent clinique L’encéphalopathie est reconnue chez le cirrhotique devant l’un de ces 4 stades : - Stade I : astérixis - Stade II : astérixis + syndrome confusionnel. - Stade III : coma vigil sans signe de localisation - Stade IV : coma profond sans signe de localisation. L’EEG s’aggrave parallèlement à ces différents stades

6.3.2 Ce n’est pas - -

Une autre encéphalopathie métabolique (insuffisance respiratoire ou rénale…) Une autre cause de troubles neurologiques chez le malade cirrhotique alcoolique ° Hypoglycémie ou hyponatrémie ou hypophosphorémie ° Delitrium tremens ° Alcoolisation aiguë ° Crise convulsive ou signes neurologiques post-critiques ° Hématome sous-dural ou extra-dural

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6.3.3 Si l’encéphalopathie est aiguë : La recherche d’un facteur déclenchant potentiellement curable doit être systématique car le traitement de ce facteur déclenchant s’accompagne en règle générale de la disparition rapide de l’encéphalopathie. - Infection bactérienne (favorisée par l’hémorragie digestive) : Infection du liquide d’ascite, septicémie, infections urinaires, pneumopathies, meningite bactérienne. - Hémorragie digestive (cf question) - Hyponatrémie et insuffisance rénale secondaire à un traitement diurétique mal conduit, hypophosphorémie - Régime trop riche en protides - Traitements : Par hypnotiques :barbituriques, benzodiazépine : dans ce dernier cas, un traitement par Flumazenil (ANEXATE®) antagoniste des récepteurs cérébraux aux benzodiazépines pourrait être utile. Se méfier des neuroloptiques « cachés » comme les anti-émétiques - Hépatite alcoolique aiguë

6.3.4 Si l’encéphalopathie est chronique (ou aiguë mais sans cause déclenchante apparente) du fait de shunts portosystémiques spontanés ou après anastomose portocave ou TIPS ou du fait d’une insuffisance hépatocellulaire majeure : le lactulose per os peut avoir une centaine efficacité.

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6.4 Carcinome hépato-cellulaire (cf . question tumeurs primitives et secondaires du foie) 6.5 Thrombose porte (le plus souvent associée ou révélatrice d’un carcinome hépato-cellulaire) (cf . question tumeurs primitives et secondaires du foie) 6.6 Sepsis (infection d’ascite, infection urinaire, érysipèle, infection pulmonaire, septicémie) (cf. question ascite) 6.7 Manifestations pleuro-pulmonaires 6.7.1

Hydrothorax (cf. question ascite)

6.7.2

Syndrome hépato-pulmonaire

- Définition : complication de l’hypertension portale, il associe une maladie chronique du foie, une hypoxémie (PaO2 < 70 mmHg en air ambiant), une élévation du gradient alvéolo-artériel d’O2 (> 20 mmHg) et une vasodilatation pulmonaire.Manifestations : dyspnée d’effort et de repos. Cyanose en cas d’hypoxémie majeure - Diagnostic : ° Radiographie de thorax normale ° Gaz du sang : hypoxémie majorée par l’orthostatisme (orthodéoxie) ° Echographie cardiaque transthoracique avec épreuve aux microbulles ° Scintigraphie pulmonaire de perfusion (macroagrégats d’albumine marquée au Tc99) - Pronostic et traitement : pronostic sévère (50 % de décès à 3 ans). Indication de transplantation hépatique à discuter au cas par cas.

208

6.7.3

Hypertension artérielle pulmonaire

- Définition : association d’une maladie chronique du foie, d’une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm > 25 mmHg), d’une baisse de la pression capillaire pulmonaire (< 15 mmHg) et d’une élévation de la résistance vasculaire pulmonaire (> 120 dynes.s.cm-5)Manifestation : dyspnée - Diagnostic ° Radiographie de thorax normale ° Echographie cardiaque ° Cathétérisme des cavités droites - Pronostic et traitement : pronostic mauvais (50 % de survie à 5 ans). Traitement médical spécialisé (prostaglandines). Transplantation hépatique habituellement contre-indiquée

7 - Evaluation de la fibrose 7.1 Introduction La méthode de référence pour évaluer la fibrose hépatique est la biopsie du foie (PBH). Elle permet en plus d’apprécier l’activité dans certaines pathologies (hépatites chroniques virales ou hépatites auto-immunes par exemple) et peut rester indispensable pour le diagnostic étiologique de certaines hépatopathies aiguës ou chroniques. Cependant, des méthodes non-invasives d’évaluation de la fibrose ont été développées, essentiellement pour l’hépatite chronique C. Elles ont permis dans cette pathologie d’éviter la biopsie du foie chez une majorité de ces patients.

7.2 Méthodes non-invasives d’évaluation de la fibrose Deux types de méthodes sont utilisés. Soit des tests biochimiques (figure 1) soit la mesure de l’élastométrie du foie par FibroScan* (figure 2).

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Les méthodes biochimiques font appel à des algorithmes mathématiques reliant des variables biochimiques plus ou moins complexes à doser. Parmi les tests biochimiques, le FibroTest* est la méthode la plus validée et protégée par un brevet. Elle nécessite la réalisation de dosage dans des laboratoirs dont les tests ont été normalisés. Un certain nombre de situations ne permettant pas une interprétation correcte du test (syndrome inflammatoire, hémolyse, maladie de Gilbert, certains médicaments). Des tests plus simples ont été développés comme le Fib-4. Le FibroScan* qui va mesurer l’élasticité du foie exprimée en kPa. Cette méthode peut être en défaut si la paroi est trop épaisse (obésité), en cas d’ascite, en cas d’espace inter-costal trop étroit (enfant). Son interprétation en cas d’activité histologique marquée ou de maladie vasculaire du foie reste sujet à caution.

7.3 Application de ces méthodes à l’hépatite chronique C et aux autres hépatopathies Ces recommandations sont régulièrment remis à jour par l’ANAES (http://www.anaes.fr). A l’heure actuelle, ces tests non-invasifs sont recommandés pour les patients atteints d’hépatite chronique C, même si la pratique quotidienne va au-delà de ces recommandations. En cas d’hépatite chronique C non traitée et sans co-facteurs associés (alcool, co-infection, syndrome dysmétabolique, médicaments…), l’évaluation de la fibrose peut être faite par l’une des 3 méthodes validées que sont la PBH, le FibroTest* et le FibroScan*. L’interprétation et la validation de ces tests doit être faite par un clinicien expérimenté. En cas de non concordance du test avec la situation clinique, en cas d’echec de réalisation du FibroScan* ou en cas d’anomalie associée perturbant le résultat du FibroTest*, une autre méthode devra être choisie. Tableau 1 : Causes des cirrhoses Causes fréquentes - Alcool - Hépatites chroniques B, C ou B+D - Hémochromatose - NASH (stéato-hépatite non-alcoolique) Causes rares - Cirrhose biliaire primitive - Cirrhose biliaire secondaire - Hépatites auto-immunes - Thrombose des veines hépatiques (Budd-Chiari) - Maladie de Wilson - Déficit en alpha-1-antitrypsine - Autres : mucoviscidose, foie cardiaque, maladie de Gaucher, cholestérolose hépatique, porphyries... Tableau 2 : Classification de Child-Pugh

Encéphalopathie Ascite Bilirubine totale (µmol/l) Albuminémie (g/l) Prothrombine (%)

1 Absente Absente < 35 > 35 > 50

2 Confusion Discrète 35 – 50 28 – 35 40 – 50

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3 Coma Modérée > 50 < 28 < 40

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Le score est établi en additionnant les points (score de 5 à 15) Classe A : score 5 ou 6. Classe B : score 7, 8 ou 9. Classe C : score de 10 à 15. Tableau 3 : score de MELD (Model for End-stage Liver Disease) 0,957 x log créatinine + 0,378 x log bilirubine + 1,120 x log INR + 0,643 (à multiplier par 10) Créatinine et bilirubine exprimées en mg/dl A calculer sur le site : http://www.unos.org/resources (onglet : MELD/PELD Calculator) Tableau 4 : Facteurs d’aggravation de la cirrhose Facteurs communs - Hémorragie digestive - Sepsis - Carcinome hépato-cellulaire - Syndrome hépato-rénal - Toxicité médicamenteuse Facteurs particuliers à certaines étiologies - Hépatite alcoolique aiguë (cirrhose alcoolique) - Séroconversion ou réactivation virale B (cirrhose virale B) - Surinfection virale D (cirrhose virale B) - Interruption de traitement (cirrhose auto-immune, maladie de Wilson…) - Rechute (cirrhose auto-immune) Tableau 5 : Signes cliniques d’insuffisance hépato-cellulaire et d’hypertension portale

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Signes cliniques d’insuffisance hépato-cellulaire Angiomes stellaires Erythrose palmaire Hippocratisme digital Ongles blancs Encéphalopathie hépatique Foetor hepaticus Asthénie (non spécifique) Ictère à bilirubine conjuguée (non spécifique) Manifestations cutanéo-muqueuses hémorragiques Manifestations endocriniennes (hypogonadisme)

Signes cliniques d’hypertension portale Ascite Oedèmes des membres inférieurs Circulation collatérale porto-cave Splénomégalie Syndrome de Cruveilhier-Baumgartner

Tableau 6 : Complications de la cirrhose - Hémorragie digestive (rupture de varices oesophagiennes ou gastriques, gastrite d’hypertension portale, varices ectopiques - Ascite et complications de l’ascite (ascite réfractaire, infection spontanée du liquide d’ascite, syndrome hépato-rénal, rupture de l’ombilic, étranglements herniaires) - Encéphalopathie hépatique - Carcinome hépato-cellulaire - Thrombose porte (le plus souvent associée ou révélatrice d’un carcinome hépato-cellulaire) - Sepsis (infection d’ascite, infection urinaire, érysipèle, infection pulmonaire, septicémie) - Manifestations pleuro-pulmonaires (hydrothorax, syndrome hépato-pulmonaire, hypertension

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artérielle pulmonaire) Figure 1 : exemple de tests non-invasifs biochimiques FibroTest / ActiTest : gGT + ALAT + bilirubine totale + alpha2-macroglobuline + haptoglobine + Apolipoprotéine A1 (utilisation de la formule mathématique protègée par brevet : http://www.biopredictive.com)

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Figure 2 : principe de la mesure de l’élastométrie par FibroScan*

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Hémochromatose Philippe Sogni Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Cochin Objectifs (question N° 242 du programme officiel) • Diagnostiquer une hémochromatose • Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient. Les points importants • L’hémochromatose est une maladie autosomale récessive, d’expression variable. La mutation C282Y à l’état homozygote du gène HFE est responsable de la très grande majorité des cas. • Le diagnostic doit être évoqué sur des signes cliniques précoces et non spécifiques (asthénie, signes rhumatologiques, mélanodermie) avant les signes tardifs (cirrhose, diabète, atteinte cardiaque) responsables de la surmortalité de la maladie. • La première anomalie biologique à rechercher est l’augmentation de la saturation de la transferrine (à jeun). • L’enquête familiale doit être effectuée chez les parents au 1° degré de la personne atteinte par la réalisation de tests génétiques. • Le traitement repose sur la réalisation de saignées qui doivent amener à la normalisation des stocks en fer et être poursuivies à vie.

1 - Définition Maladie héréditaire autosomale récessive liée à une augmentation de l’absorption intestinale du fer, elle est due à une mutation du gène HFE. La fréquence en France des homozygotes est de 0,3% et des hétérozygotes de 5% mais très variable suivant l’origine ethnique des ascendants (surtout Europe du Nord et de l’Ouest). L’expression de la maladie est également très variable, estimée à environ 50 % et déterminée par le présence de co-facteurs acquis (alcool, hépatites B ou C…) ou génétiques.

2 - Diagnostic positif (Figure 1) Le diagnostic positif se fait par l’association d’une surcharge en fer et d’anomalies génétiques chez des patients ayant de plus en plus à l’heure actuelle des manifestations cliniques frustres. En effet, le diagnostic précoce de la maladie permet une prise en charge thérapeutique précoce, empêchant la surmortalité et diminuant la morbidité due à la maladie. L’anomalie biologique la plus précoce est l’augmentation de la saturation de la transferrine (réalisée à jeun). Une surcharge hépatique en fer se définit comme une augmentation du fer intra-hépatique (ou comme la nécessité de pratiquer des saignées pour normaliser le bilan martial). L’index hépatique en fer est habituellement supérieur ou égal à 2 (fer intra-hépatique en µmol/g de foie sec / age en année) et les saignées doivent retirer plus de 4 g de fer (à un rythme de 500 ml par semaine, en sachant que 500 ml de sang contiennent 250 mg de fer). La biopsie hépatique permet d’apprécier l’existence d’une fibrose, voire d’une cirrhose. En dehors de la quantification du fer intra-hépatique, elle affirme la surcharge en fer par la coloration de Perls en montrant un marquage hépatocytaire prédominant dans la région péri-portale. La coloration de Perls peut également objectiver des nodules dépourvus de fer à risque élevé de carcinome hépato-cellulaire. La biopsie hépatique n’est pas indispensable en cas d’hémochromatose homozygote en l’absence d’hépatomégalie, si les transaminases sont normales et si la ferritinémie est inférieure à 1000 ng/ml. Dans ce cas, la réalisation d’une IRM hépatique avec mesure du fer permet de quantifier la surcharge en fer.

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3 - Diagnostic différentiel (Figure 1) Parmi les diagnostics différentiels, le syndrome dysmétabolique est une cause fréquente de consultation. Il se caractérise par l’association d’anomalies du bilan hépatique modérées (augmentation des transaminases et des gGT) et d’un surpoids, d’un diabète de type 2 ou d’une dyslipidémie. Il existe fréquemment une augmentation de la férritinémie (< 1000 ng/ml) mais avec une saturation de la transferrine qui reste normale. Une biopsie du foie peut être indiquée dans certains cas pour éliminer le diagnostic d’hémochromatose et également pour rechercher une stéato-hépatite non alcoolique (NASH). Cette entité se caractérise par des signes histologiques évoquant une hépatite alcoolique aiguë alors que la consommation d’alcool est modérée. Le risque est le développement d’une fibrose qui peut aller jusqu’à la cirrhose. La prise en charge passe par des mesures diététiques appropriées, la pratique régulière de sport. Certains traitements comme la metformine peuvent être envisagés. Le but des cette prise en charge est de réduire l’insulino-résistance qui est probablement le facteur principal de développement de cette pathologie.

4 - Manifestations cliniques 4.1 Actuellement, le diagnostic doit être évoqué sur des signes précoces : 4.1.1

Asthénie chronique inexpliquée.

4.1.2 Signes cutanéo-phanériens : mélanodermie surtout sur les zones d’expositions solaires et les cicatrices, ichtyose, koïlonychie, diminution générale de la pilosité.

4.1.3 Atteinte ostéo-articulaire : volontiers révélatrice, elle est la cause la plus fréquente d’altération

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de la qualité de vie. L’atteinte la plus caractéristique est l’arthrite chronique touchant les 2ième et 3ième métacarpo-phalangiennes (« poignée de main douloureuse ») ; d’autres articulations peuvent être touchées (interphalangiennes proximales, poignets, hanches ou genoux). Les crises de pseudo-goutte sont également très évocatrices. Radiologiquement, les signes les plus fréquents sont l’arthropathie sous-chondrale et la chondrocalcinose. L’ostéoporose est fréquente.

4.2 Les signes tardifs témoignent habituellement d’une surcharge importante en fer et sont responsables de la surmortalité (Tableau 1) : 4.2.1 Manifestations hépatiques : au début pauci-symptomatique, l’hépatomégalie clinique est longtemps isolée. L’augmentation des transaminases est < 3 x normale. La maladie hépatique est souvent symptomatique lorsqu’il existe une pathologie associée (alcool, virus C) ou lorsque se développe un carcinome hépatocellulaire. Le risque de carcinome hépatocellulaire est très élevé en cas de cirrhose et représente la 1re cause de surmortalité. Ce risque est particulièrement élevé chez les patients cirrhotiques avec nodules hépatiques dépourvus en fer.

4.2.2 Syndrome endocrinien : tardif, diabète souvent insulinodépendant, et hypogonadisme hypogonadotrope.

4.2.3 Syndrome cardiaque : souvent infra-clinique, avec signes ECG (aplatissement voire inversion de l’onde T) ou échographique (cardiomyopathie non obstructive dilatée) puis troubles du rythme. Il peut être décompensé par l’apport de vitamine C.

5 - Traitement 5.1 Les saignées régulières Elles sont la base du traitement curatif des surcharges en fer quelque soit le statut génétique du malade. Le traitement initial débute par une saignée hebdomadaire de 300 à 500 ml. La durée de cette phase initiale dépend de l’intensité de la surcharge et la ferritinémie est le meilleur marqueur pour suivre la déplétion en Faculté de médecine Paris Descartes

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fer. Le but est d’obtenir une ferritinémie comprise entre 20 et 50 ng/ml (normale basse). La phase d’entretien doit être poursuivie à vie pour maintenir ces critères biologiques. L’atteinte hépatique et la cardiopathie régressent bien sous traitement, mais le risque de carcinome hépato-cellulaire persiste en cas de cirrhose. En revanche, le syndrome endocrinien et les manifestations articulaires sont peu améliorés. Un traitement chélateur par Desféral* (Desferoxamine : par exemple 20 à 40 mg/kg/j SC continu 5 j / 7) peut être associé en cas de mauvaise tolérance des saignées ou de cardiopathie associée. La transplantation hépatique représente le traitement des cirrhoses évoluées.

5.2

Traitements associés :

Abstinence vis-à-vis de l’alcool, vaccination anti-virus B et A, prise en charge spécifique du diabète et de la cardiopathie, vitamine C contre-indiquée.

6 Diagnostic pratique 6.1 Diagnostic du probant (figure 1) : Le diagnostic doit être évoqué à l’heure actuelle sur des signes précoces. Dans ce cas, la première anomalie biologique à rechercher est l’augmentation de la saturation de la transferrine (examen à réaliser à jeun). Il s’y associe fréquemment une augmentation de la férritinémie qui est le reflet de l’importance de la surcharge en fer.

6.2 Enquête familiale : Elle doit être effectuée chez tous les parents au 1° degré (a priori asymptomatiques) du probant par enquête génétique.

6.3

Test génétique

La prescription d’un test génétique nécessite l’information et l’autorisation du patient pour être réalisée ainsi que l’explication du résultat. Deux mutations du gène HFE sont recherchées : mutation majeure (C282Y) et mineure (H63D). La mutation homozygote C282Y est responsable de 95% des hémochromatoses en France. Rarement une double hétérozygotie (C282Y / H63D) est en cause. Chez les patients hétérozygotes C282Y, un certain degré de surcharge en fer peut être noté mais l’atteinte hépatique, lorsqu’elle existe, est habituellement due à une pathologie associée (alcool, hépatite C, stéato-hépatite non-alcoolique…). Tableau 1: Causes et risques relatifs de décès chez des patients atteints d’hémochromatose diagnostiquée à un stade tardif* Causes de décès Risque relatif (x) Décès (%) Carcinome hépato-cellulaire 220 30 Cirrhose 13 19 Diabète 7 6 Cardiopathie 306 6 * En l’absence de fibrose extensive, un patient atteint d’hémochromatose correctement déplété en fer a un pronostic équivalent à la population générale.

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Figure 1 Stratégie diagnostique d’une surcharge en fer

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Ascite Philippe Sogni Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Cochin Objectifs (question N° 298 du programme officiel) • Devant une ascite, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents Les points importants 1. Le diagnostic clinique est facile en cas d’abondance moyenne et nécessite une ponction exploratrice pour rechercher une infection, le taux de protides, la richesse en cellules et des cellules anormales. 2. Les étiologies ont nombreuses, dominées par la cirrhose et les cancers. 3. Le traitement de l’ascite du cirrhotique repose sur le régime pauvre en sel associé aux diurétiques et/ou aux ponctions évacuatrices. 4. En cas de ponction évacuatrice > à 5 l la ponction doit être compensée par de l’albumine à 20 %. 5. L’infection du liquide d’ascite est diagnostiquée sur un taux de polynucléaires neutrophiles dans l’ascite > 250 / ml et nécessitant la mise en route en urgence d’un traitement antibiotique adapté ensuite à l’antibiogramme. 6. Le syndrome hépato-rénal chez le patient cirrhotique correspond à une insuffisance rénale fonctionnelle qui persiste malgré le remplissage volémique, l’arrêt des diurétiques et le traitement des autres causes d’insuffisance rénale. Son pronostic est mauvais.

1 - Définition L’ascite est définie comme un épanchement non sanglant de la cavité péritonéale. En cas de cirrhose, l’ascite n’apparaît que lorsqu’il existe à la fois une hypertension portale et une insuffisance hépatocellulaire. Cette dernière en effet entraîne une rétention hydro-sodée expliquée en grande partie par un hyperaldostéronisme; de plus, l’insuffisance hépatocellulaire est souvent cause d’hypoalbuminémie qui, par baisse du pouvoir oncotique, contribue à la constitution de l’ascite (et d’oedèmes).

2 - Diagnostic clinique positif Souvent, l’installation de l’ascite est précédée d’un météorisme abdominal. Quand son volume est inférieur à un ou deux litres, l’ascite ne peut pas être cliniquement décelée et ne le sera que par l’échographie et/ou une ponction exploratrice. Toutefois, chez certains sujets, elle peut déjà entraîner la distension d’une hernie crurale, inguinale ou ombilicale, antérieurement connue ou méconnue. Dans certains cas l’installation de l’ascite s’accompagne de quelques douleurs abdominales. Quand l’ascite devient plus abondante, avant même qu’elle entraîne une distension évidente de l’abdomen, on constate une matité des flancs encadrant la sonorité de la région ombilicale. Si le malade est placé en décubitus latéral, la matité s’exagère dans le flanc où le liquide s’accumule et diminue ou disparaît dans l’autre (matité déclive). Quand l’ascite est plus abondante encore, la distension de l’abdomen devient alors évidente. L’ombilic est souvent éversé. Les muscles grands-droits de l’abdomen sont plus ou moins écartés. La matité devient très franche et très étendue. Elle peut nécessiter alors une ponction évacuatrice d’urgence. Quand l’ascite est volumineuse, il est généralement impossible de palper le foie et la rate. Si l’abdomen n’est pas trop tendu, et s’il existe une splénomégalie ou une hépatomégalie, on peut observer le signe du glaçon : la dépression brusque de la paroi refoule l’organe qui donne ensuite un choc en retour (à la manière d’un glaçon qu’on enfonce dans l’eau et qui remonte à la surface). Quand l’épanchement liquidien est abondant, l’inconfort du sujet est souvent très grand. L’anorexie est habituelle. Du fait de la compression du diaphragme, ou d’un épanchement pleural associé, une dyspnée

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peut se développer et là encore une évacuation d’urgence devra être envisagée. Il est important de rechercher d’autres signes cliniques d’hypertension portale ou d’insuffisance hépatocellulaire.

3 - Diagnostic différentiel - - -

Grossesse Tumeur pelvienne (ovaire) Globe vésical (dysurie, matité sous-ombilicale médiane convexe vers le haut)

4 - Examens complémentaires 4.1

Ponction d’ascite

- Elle est réalisée le plus souvent à l’aveugle en fosse iliaque gauche à mi-distance de la ligne joignant l’épine iliaque antéro-supérieure et en pleine matité. En cas de doute diagnostique ou d’épanchement de faible abondance, elle peut être réalisée sous échographie. - La ponction d’ascite sera exploratrice - Tube biochimie : taux de protides (éventuellement enzymes pancréatiques, cholestérol ou triglycérides - Tube anatomopathologie : recherche de cellules anormales - Tube bactériologie : numération des éléments (globules rouges et globules blancs), recherche de germe à l’examen direct (éventuellement recherche de BK) - Flacons pour hémocultures aérobies et anaérobies ensemencés avec du liquide d’ascite permettant la mise en évidence plus fréquente d’un germe en cas d’infection - La ponction pourra être également évacuatrice (cf. traitement)

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4.2 Echographie abdominale - Permet le diagnostic d’une ascite de faible abondance (moins de 2 litres) - Permet d’éliminer en cas de doute une tumeur pelvienne ou un globe vésical - Permet une ponction d’ascite en cas d’ascite de faible abondance ou d’échec de la ponction à l’aveugle

5 - Diagnostic étiologique : Tableau 1 Les étiologies d’une ascite peuvent se discuter en fonction ou non de la présence d’une hypertension portale associée (Tableau 1) ou en fonction de la richesses en protides (cf. çi-dessous).

5.1 Ascite pauvre en protides (transsudat : taux de protides < 30 g/l) 5.1.1 La cirrhose est la première cause d’ascite en France Il faut rechercher : Non-respect du régime sans sel, Arrêt du traitement diurétique Hépatite alcoolique ou virale aiguë surajoutée Carcinome hépato-cellulaire ou thrombose porte Hémorragie digestive Infection bactérienne

5.1.2 Ascites pauvres en protides de causes plus rares : - - -

Anasarque Syndrome néphrotique Dénutrition

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- - rax)

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Entéropathie exsudative Syndrome de Demons-Meigs (ascite, une tumeur ovarienne bénigne ou maligne et un hydrotho-

5.2 Ascite riche en protides (exsudat : taux de protides > 30 g/L) 5.2.1 Ascite néoplasique : Le diagnostic se fait sur l’association d’un contexte évocateur, la présence d’un exsudat, d’un taux élevé de cholestérol dans l’ascite (> 1,5 mmol/l) et de la présence de cellules suspectes dans l’ascite (sensibilité assez faible)

5.2.2 Ascite par obstacle sus-hépatique : L’insuffisance cardiaque droite, la péricardite constrictive, l’obstruction de la veine cave inférieure et le syndrome de Budd-Chiari sont des causes d’obstacle sushépatique. L’ascite est volontiers pauvre en cellules et riche en protides. Il est important dans ce cas de rechercher des signes d’insuffisance cardiaque droite.

5.2.3 Ascite pancréatique : L’ascite est due dans ce cas à une fuite par rupture d’un canal pancréatique ou d’un pseudo-kyste dans la cavité péritonéale. Il est parfois difficile de déterminer chez les malades alcooliques l’origine pancréatique ou cirrhotique de l’ascite. Le dosage de l’amylase dans le liquide d’ascite permet le diagnostic d’ascite pancréatique.

5.2.4 Ascite chyleuse : Le mécanisme en est un obstacle lymphatique. Les causes sont multiples et incluent les pathologies malignes (essentiellement les lymphomes), la chirurgie nécessitant une dissection du rétropéritoine et les traumatismes. L’aspect du liquide d’ascite est lactescent, dû à une forte concentration en triglycérides ou cholestérol et une formule cellulaire lymphocytaire du liquide (> 70 %). La concentration en triglycérides dans l’ascite est supérieure au taux de triglycérides plasmatiques.

5.2.5 Ascite tuberculeuse : Chez un patient transplanté, immunodéprimé, vivant dans des conditions d’hygiène précaire, la présence de fièvre, douleurs abdominales, sueurs nocturnes doit faire rechercher une péritonite tuberculeuse. Celle-ci est caractérisée par sa grande richesse en lymphocytes. La recherche de bacilles acido-acoolo-résistants est rarement positive et doit toujours s’accompagner de la mise en culture du liquide. Une coelioscopie est parfois justifiée pour biopsier les tubercules péritonéaux.

5.2.6 Ascite cirrhotique compliquée 5.2.7 Autres causes rares

6 - Traitement de l’ascite chez le patient atteint de cirrhose Le traitement de l’ascite repose sur un régime pauvre en sel (40 meq/j) et le repos.

6.1 En cas d’ascite non tendue sans trouble ionique (volume mobilisable estimé inférieur à 5 litres), le traitement va débuter par : - Diurétiques associant Spironolactone (ALDACTONE 75®) : 1/j et Furosémide (LASILIX 40®) : 1/j. Les doses pourront être augmentées tous les 4 jours en l’absence d’efficacité et de complication et/ou - Ponctions d’ascite évacuatrices à compenser par une perfusion de macromolécules si volume compris entre 3 et 5 l. La compensation n’est pas nécessaire pour des ponctions non répétées de moins de 3 litres.

6.2 En cas d’ascite tendue d’ascite réfractaire ou de troubles ioniques (volume mobilisable estimé supérieur à 5 litres ou natrémie inférieure à 130 meq/l ou créatininémie supérieure à 110 µmol/l), le traitement va débuter par : - Ponctions d’ascite évacuatrices de 5 à 10 litres à compenser par la perfusion d’Albumine à 20 % : 1 flacon à 100 ml pour 2 litres d’ascite évacuée.

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6.3 La surveillance de la tolérance et de l’efficacité du traitement - La clinique - Perte de poids : doit être au moins de 500 g/j pour les diurétiques, égale au volume d’ascite retiré pour les grandes ponctions. - Périmètre abdominal. - Diurèse des 24 h. - Les ionogrammes sanguin et urinaire - Surveillance de la natrémie (risque d’hyponatrémie) de la kaliémie (risque d’hyperkaliémie avec les épargneurs potassiques et d’hypokaliémie avec les diurétiques de l’anse) - Créatininémie - Une natrémie < 130mEq/l, une kaliémie > 5,5 mEq/l, une créatininémie 100 µmol/l imposent l’arrêt du traitement diurétique - Natriurèse (sur échantillon d’urines) : une natriurèse élevée sans perte de poids chez un malade sous diurétiques témoignerait d’un non respect du régime sans sel.

7 - Complications de l’ascite chez le patient atteint de cirrhose 7.1 Infection du liquide d’ascite C’est une urgence thérapeutique.

7.1.1

220

Le diagnostic doit être suspecté devant :

Des arguments cliniques : - Hyperthermie supérieure à 38°5 ou hypothermie inférieure à 36°, frissons - Hypotension artérielle - Douleurs abdominales, diarrhée - Encéphalopathie hépatique, décompensation œdémato-ascitique sans cause évidente, hémorragie digestive Des arguments biologiques : - Hyperleucocytose avec polynucléose - Aggravation de la fonction hépato-cellulaire (élévation de la bilirubine, chute du facteur V) - Apparition d’une insuffisance rénale - Hypoglycémie (inférieure à 0,8 g/l chez un malade perfusé en sérum glucosé) Il doit être systématiquement recherche au cours de toute ponction d’ascite

7.1.2

Le diagnostic est confirmé par l’analyse du liquide d’ascite : L’isolement du germe et/ou un taux de polynucléaires neutrophiles supérieur à 250/mm3 associé à des signes cliniques ou biologiques ont la même signification et imposent un traitement antibiotique. Les germes les plus souvent rencontrés sont : Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae et l’enterobacter. 7.1.3

Le traitement curatif repose sur

- Les antibiotiques à débuter en urgence après prélèvements bactériologiques (ascite, ECBU, hémocultures), adaptés secondairement à l’antibiogramme. Le germe est plus souvent mis en évidence si l’ascite est ensemencé sur des flacons à hémocultures (aérobie et anaérobie). La durée du traitement est habituellement d’ 1 semaine avec ponction d’ascite de contrôle à 48 h pour vérifier la décroissance d’au moins 50 % du nombre de polynucléaires dans l’ascite. Les antibiotiques de référence sont le Céfotaxime (CLAFORAN® , 2 g toutes les 8 heures) ou l’association Amoxicilline + ac. clavulanique (AUGMENTIN®, 1 g toutes les 6 heures) - Remplissage vasculaire associé : Il a été montré que la perfusion d’albumine à 20% (1,5 g/kg à J0 et 1 g/kg à J3) diminuait la mortalité.

7.1.4

Surveillance régulière

- - -

Clinique Pouls, tension artérielle, température Poids

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- Conscience - Recherche d’un ictère, d’une défaillance rénale, cardiaque ou respiratoire. - Biologique - Nombre de leucocytes dans l’ascite à 48h (efficacité = diminution d’au moins 50% du nombre de polynucléaires) - N.F.S., créatininémie, ionogramme sanguin.

7.1.5

Traitement préventif

Il est indiqué chez les patients ayant déjà fait une infection spontanée du liquide d’ascite, durant une hémorragie digestive (dose x 2 pendant 7 jours) ou chez ceux ayant un taux de protides dans l’ascite inférieur à 10 g par litre. Le traitement habituellement proposé est la Norfloxacine (Noroxine 400®, 1 cp/j)

7.2 Syndrome hépato-rénal 7.2.1

Définition : le syndrome hépato-rénal est une insuffisance rénale fonctionnelle qui complique l’insuffisance hépatocellulaire des cirrhoses en phase terminale. Il est lié à la stimulation des systèmes vasoconstricteurs endogènes en réponse à l’hypovolémie efficace, aboutissant à une hypoperfusion rénale par vasoconstriction artériolaire rénale majeure. On distingue 2 types de syndrome hépato-rénal ° SHR de type 1 : insuffisance rénale aiguë évolutive (créatininémie > 230 mmol/l, ou Cl de la créatinine < 20 ml/min) en moins de 15 jours (médiane de survie spontanée de 15 jours à partir du diagnostic) ° Le SHR de type 2 : insuffisance rénale moins sévère et d’évolution plus lente (médiane de survie spontanée de l’ordre de 6 mois). Le passage à un SHR de type 1 peut survenir à l’occasion d’un facteur précipitant nutritionnel, de la fonction hépatique ou de la survenue d’une autre complicationDiagnostic : tableau 2. 7.2.3

Traitement préventif : le traitement doit être avant tout préventif

- Contre-indication des médicaments néphrotoxiques (aminosides, AINS) - Précaution devant la prescription d’examens utilisant des produits de contraste iodés (scanner...) - Remplissage correcte des malades (notamment au cours des ponctions évacuatrices et des infections d’ascite) - Surveillance des traitements diurétiques

7.2.4

Traitement curatif

- Le traitement idéal est la transplantation hépatique - En cas de contre-indication ou en attendant la transplantation hépatique, un traitement associant remplissage adéquat et perfusion de Terlipressine (GLYPRESSINE®) en milieu spécialisé doit se discuter.

7.3 Complications mécaniques pariétales La rupture de l’ombilic est une complication non exceptionnelle des ascites volumineuses. Elle est due à l’ulcération de la paroi abdominale au niveau de l’ombilic éversé. C’est une urgence chirurgicale. De même, l’ascite peut favoriser un étranglement herniaire.

7.4 Hydrothorax Correspond au passage de l’ascite au niveau de la plèvre en raison de brèches diaphragmatiques et de la pression intre-pleurale inférieure à la pression intra-abdominale. Il est situé le plus souvent à droite. Le plus souvent, il est associé à une ascite réfractaire mais il peut être isolé. Le traitement repose sur l’utilisation des diurétiques en évitant les ponctions répétées. L’hydrothorax peut s’infecter même en l’absence d’argument pour une infection du liquide d’ascite.

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Tableau 1 : Etiologies d’une ascite Avec hypertension portale Cirrhose Autres maladies du foie Syndrome de Budd-Chiari Bilharziose Hépatite aiguë grave Infiltration tumorale du foie Insuffisance cardiaque droite, péricardite Thrombose porte aiguë

Sans hypertension portale Carcinose péritonéale (ovaire, cancers digestifs, mésothéliome, maladie gélatineuse du péritoine) Pancréatite chronique Tuberculose péritonéale Rupture ou obstruction du canal thoracique Autres : maladie périodique, hypothyroïdie, syndrome néphrotique, vascularites, lupus, gastroentérite à éosinophiles, endométrisose, maladie de Waldenström, syndrome POEMS*, maladie de Whipple... * : Le syndrome POEMS est une cause rare d’ascite associant une polyneuropathie (P), une organomégalie (O) dont l’hépatomégalie est le signe le plus fréquent, une endocrinopathie (E), une atteinte cutanée (Skin changes) et une protéine monoclonale (M protein). Tableau 2 : Critères diagnostiques du syndrome hépato-rénal

222

Critères majeurs •Réduction de la filtration glomérulaire - Créatinine >1,5 mg/dl (130 mmol/l) - Clairance créatinine < 40 ml/min •Absence d’autre cause : - Choc, sepsis, hypovolémie - Médicaments néphrotoxiques - Absence de néphropathie organique (Protéinurie < 0.5g/j et échographie rénale normale) •Absence de réponse à une expansion volémique, après arrêt des dirurétiques - Albumine 20 % : 200 ml - Sérum physiologique 1500 ml

Critères mineurs •Diurèse < 500 ml/j •Natriurèse < 10 mEq/ •Osm urinaire > Osmolalité plasmatique •Natrémie < 130 mEq/l •Hématurie < 50 cel /champ

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Ictère Philippe Sogni Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Cochin Objectifs (question N° 320 du programme officiel) • Devant un ictère argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents. Les points importants • L’ictère est une situation fréquente, de cause multiple et correspondant à une augmentation de la concentration sanguine en bilirubine. • On distingue les ictères à bilirubine non conjuguée (selles non décolorées et urines normales) des ictères à bilirubine conjuguée (selles décolorées et urines foncées). • Les ictères à bilirubine non conjuguée sont dus soit à une hémolyse soit à un défaut de conjugaison de la bilirubine. • Les ictères à bilirubine conjuguée sont dus à une maladie du foie ou des voies biliaires. • L’echographie est le premier examen à réaliser pour distinguer les ictères à bilirubine conjuguée avec ou sans obstacle sur les voies biliaires. • En l’absence de dilatation des voies biliaires à l’echographie, les anomalies du bilan hépatique permettront de distinguer les ictères cytolytiques et cholestatiques.

1 - Définition et rappel physiopathologique L’ictère correspond à l’apparition d’une coloration jaune de la peau et des muqueuses en raison de augmentation du taux plasmatique de bilirubine au-delà des valeurs de 25 à 30 µmol/l. La bilirubine provient pour 80 % du catabolisme de l’hème contenue dans l’hémoglobine. La bilirubine libre ainsi formée, insoluble dans l’eau est dirigée vers le foie via la circulation sanguine sous forme de liaison à l’albumine plasmatique. Les hépatocytes captent la bilirubine grâce à un transporteur d’anions. Dans l’hépatocyte, la bilirubine est liée à des protéines de transport, puis conjuguée à l’acide glucuronique. Cette bilirubine conjuguée, (diglucuroconjuguée) soluble dans l’eau est alors excrétée dans la bile par des transporteurs d’anions. Dans la lumière intestinale, la bilirubine est réduite en urobilinogènes, donnant ainsi la coloration normale des selles. Par définition on distingue : - Les ictères à bilirubine libre, conséquence d’une production accrue de bilirubine ou plus rarement d’une anomalie génétique de la glucuroconjugaison. - Les ictères à bilirubine conjuguée résultant d’un trouble de l’excrétion et/ou de la sécrétion biliaire présent au cours des maladies du foie ou des voies biliaires.

2- Les étapes du diagnostic 2.1 L’interrogatoire doit préciser : - Le mode d’installation de l’ictère, l’existence d’un prurit, d’une altération de l’état général - Les antécédents de maladie hépatobiliaire et de lithiase vésiculaire - Les traitements médicamenteux - Les facteurs de risques concernant la transmission de virus hépatotropes dans les 6 derniers mois (habitudes alimentaires, transfusion, soins dentaires, acupuncture, percing, tatouages, toxicomanie)

2.2 L’examen clinique - -

Précise l’aspect des urines et des selles Recherche :

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Une altération de l’état général Une hépatomégalie. Des signes cliniques de maladie grave du foie tels que des signes d’insuffisance hépatocellulaire (angiomes stellaires, ongles blancs, érythrose palmaire, astérexis, hippocratisme digital), des signes d’hypertension portale (splénomégalie, circulation veineuse collatérale, la présence d’une ascite). L’existence d’une grosse vésicule palpable.

2.3 Les examens biologiques Les examens biologiques à demander en première intention sont : - La numération formule sanguine - Le dosage de la bilirubine totale et conjuguée, des phosphatases alcalines et de la gammaGT - Le dosage des transaminases - Le dosage du TP et éventuellement du facteur V

2.4 Dès ce stade le diagnostic peut être orienté

224

Les urines sont claires (absence d’accumulation de bilirubine conjuguée). La coloration des selles est normale Il n’existe pas de prurit Les tests hépatiques sont normaux L’hyperbilirubinémie prédomine sur la fraction libre Il s’agit d’un ictère à bilirubine non conjuguée (libre) Les urines sont foncées contenant de la bilirubine conjuguée. Les selles sont décolorées Un prurit peut être présent Les tests hépatiques sont altérés L’hyperbilirubinémie prédomine à 80- 90% sur la fraction conjuguée Il s’agit d’un ictère à bilirubine conjuguée

3 - Les ictères à bilirubine non conjuguée (libre) Les principales causes sont :

3.1 Les hémolyses intravasculaires Leur diagnostic repose sur l’élévation du fer plasmatique, l’existence d’une réticulocytose, et d’une baisse de l’haptoglobine. Les principales causes sont d’origine génétique (drépanocytose, thalassémie, déficit en G6PD, érythropoiese inefficace), médicamenteuse ou toxique (Ribavirine), plus rarement infectieuses (leptospirose) ou parasitaires (paludisme). Attention il faut savoir que les anémies hémolytiques chroniques favorisent la formation de lithiase biliaire pigmentaire pouvant donner lieu à des accidents de migration.

3.2 Le défaut de conjugaison hépatique de la bilirubine Il correspond principalement à la maladie de Gilbert. Cette affection fréquente (3 % de la population) transmise sur le mode autosomal récessif, correspond à un déficit partiel en glycuronyl-transférase. Les déficits plus complets en glucuroconjugaison (maladie de Crigler-Najar) sont responsables d’ictères dans la période néonatale.

3.3 Les ictères à bilirubine conjuguée La démarche consiste à rechercher l’existence d’un obstacle sur les voies biliaires ou le pancréas et à en préciser la nature. En premier lieu, il convient de rechercher l’existence d’une dilatation des voies biliaires sur l’échographie, examen de première intention. Cependant, l’échographie peut-être prise en défaut chez les sujets obèses. En outre, l’absence de dilatation des voies biliaires n’élimine pas formellement l’obstacle, si le foie est déjà fibreux, ou si l’examen est demandé trop précocement. Faculté de médecine Paris Descartes

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3.3.1 Les voies biliaires sont dilatées 3.3.1.1 Le pancréas est pathologique • Les examens d’imagerie : - La tomodensitométrie complète le bilan. Cet examen doit être fait sans et avec contraste iodé en respectant les antécédents d’allergie à l’iode (éventuelle prémédication). En cas de cholestase importante, l’injection d’iode doit être minimale, et réalisée après réhydratation afin de limiter le risque d’insuffisance rénale. - L’échoendoscopie grâce à une sonde d’échographie montée sur un endoscope permet une analyse complémentaire du cholédoque rétropancréatique et de l’échostructure pancréatique. Elle permet en outre de réaliser des biopsies dirigées. Elle est réalisée sous anesthésie. - La cholangio-IRM (ou bili-IRM) peut permettre d’analyser les structures bilio-pancréatiques surtout si celles-ci sont dilatées, elle reste actuellement en cours d’évaluation dans cette indication. Elle ne nécessite ni injection de produit de contaste ni anesthésie. • Les causes les plus fréquemment trouvées sont : - Le cancer de la tête du pancréas. L’interrogatoire précise l’existence d’une altération de l’état général et le caractère progressif de l’ictère, l’examen clinique retrouve une grosse vésicule palpable. - L’ampullome Vatérien, tumeur des voies biliaires dont le pronostic est le plus favorable. Le traitement classique repose sur la duodépancréatectomie céphalique. - Une pancréatite chronique se complique parfois d’un faux kyste compressif. - Plus rarement il s’agira d’une pancréatite aiguë, ou d’une adénopathie compressive. • Quelle que soit la cause, il faut rapidement décomprimer les voies biliaires, la sanction est le plus souvent chirurgicale ou endoscopique (pose de prothèse par voie endoscopique cf. infra). Dans le cas d’un faux kyste, le geste pourra être complété par un drainage ou une éxérèse. Dans le cas d’une tumeur maligne, l’éxérèse satisfaisante sur le plan carcinologique est rare à ce stade en dehors de l’ampullome. 3.3.1.2 Le pancréas est normal • Les examens d’imagerie : - L’examen TDM fournit les mêmes renseignements que l’échographie, il doit être réalisé en deuxième intention, sa sensibilité pour le diagnostic de lithiase cholédocienne ou de pathologie pancréatique est supérieure à celle de l’échographie. - L’échoendoscopie permet aisément de compléter le bilan lésionnel avec un minimum de risques. Il s’agit de l’examen ayant la meilleure sensibilité pour le diagnostic de lithiase cholédocienne (97 %). L’examen de la loge vésiculaire avec la recherche d’un sludge de lithiase ou de signes de cholécystite (parois épaissies) doit être systématique. - La cholangio pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) parfois réalisée dans le même temps que l’échoendoscopie permet de réaliser une sphinctérotomie, geste diagnostique, mais surtout thérapeutique en cas de lithiase de la voie biliaire principale chez les sujets fragiles. En raison du risque septique, cet examen doit être fait sous antibiothérapie. En cas d’échec technique de l’opacification rétrograde, un abord transhépatique sous repérage échographique ou scannographique est parfois nécessaire, en particulier pour la recherche du pôle supérieur d’une volumineuse tumeur ou en cas d’obstacle important. - La cholangio-IRM possède une sensibilité supérieure à celle de l’échographie et du scanner pour le diagnostic de lithiase cholédocienne, mais sa place reste en cours d’évaluation. La cholangio-IRM visualise bien les voies biliaires intrahépatiques dilatées. • Les causes les plus fréquentes sont : - La lithiase cholédocienne. En sa faveur la notion de terrain : femme, obésité, âge supérieur à 60 ans, lithiase vésiculaire connue. L’interrogatoire retrouve la notion d’une crise douloureuse de l’hypochondre droit suivi d’un accès fébrile puis de l’ictère 12 à 24 h plus tard. La vésicule n’est pas palpable. Le traitement est chirurgical chez le sujet jeune, endoscopique chez les sujets fragiles. - Le cancer primitif des voies biliaires (cholangiocarcinome). Les examens morphologiques préciseront l’étendu des lésions, l’extension ganglionnaire. Le traitement chirurgical est rarement possible. Le traitement repose le plus souvent sur un drainage endoscopique éventuellement complété de radiothérapie externe. Faculté de médecine Paris Descartes

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- La cholangite sclérosante primitive (CSP) principalement chez l’adulte jeune. Elle est associée dans la moitié des cas à une MICI (RCH ou Crohn). Dans le cas ou la maladie est connue, l’hypothèse d’une dégénérescence maligne (cholangio-carcinome) constitue la principale préoccupation. - Plus rarement il s’agira d’une compression de la voie biliaire principale lié au développement extra pancréatique d’un faux kyste, à la présence d’une adénopathie compressive, ou à l’extension pédiculaire d’un cavernome portal. - Les cholangites infectieuses ne se rencontrent plus actuellement que chez les patient VIH+ très immunodéprimés (CD4 < 250)

3.3.2 Les voies biliaires sont fines

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Le dosage simultané des transaminases (ALAT) permet alors d’orienter le diagnostic en distinguant les ictères cholestatiques ou le taux de l’ALAT est inférieur à 20 fois la valeur normale (20 N), et les ictères cytolytiques ou le taux de l’ALAT supérieur à 20 N. 3.3.2.1 L’ictère est de type cholestatique L’échographie demandée précédemment aura également permis de préciser la structure et la morphologie hépatique. Il existe des anomalies focales : - L’échographie devra en outre préciser le caractère tissulaire ou kystique des lésions. Dans le premier cas, elle recherchera l’existence d’un halo périphérique (œdème), de calcifications ou d’adénopathies, l’étude doppler recherchera une hypervascularisation artérielle. En cas de lésion kystique l’homogénéité ou non devra être précisée. - Le scanner et éventuellement l’IRM, permettrons de mieux caractériser le nombre de lésions et la nature de leur vascularisation. • En cas de lésion solide, le diagnostic de tumeur du foie devra être précisé (cf. question) • Face à une lésion kystique ou nécrotique, en fonction du contexte clinique, et de la présence d’une éosinophilie, les sérologies parasitaires seront demandées. Il s’agit principalement : - Du kyste hydatique. L’interrogatoire retrouve le séjour en région d’endémie (Maghreb), la sérologie est positive. L’échographie montre des calcifications périphériques et l’existence de cloisons internes. La ponction est dangereuse, elle est donc contre indiquée si le tableau clinique est complet. - De l’échinococcose alvéolaire. L’interrogatoire retrouve le séjour dans une région d’endémie (Est de la France). L’échographie retrouve de vastes zones de hypoéchogènes correspondant à la nécrose • Dans le cas ou les sérologies sont négatives, la ponction biopsie hépatique est alors indispensable, afin de permettre une analyse histologique ainsi qu’une analyse bactériologique et mycologique directe et après mise en culture du matériel prélevé. Les causes les plus probables sont alors : - Les cancers primitifs et secondaires du foie - Les abcès à pyogénes ou mycotiques sont beaucoup plus rares. Le foie est homogène • Dans ce cadre, l’interrogatoire reste fondamental pour orienter le diagnostic, la notion d’une maladie chronique du foie sous jacente doit être précisé. Il faut cependant bien comprendre que la survenue d’une cholestase peut compliquer toute maladie chronique du foie lorsque la quantité de parenchyme est devenue insuffisante pour assurer le rôle émonctoire du foie. Il faut cependant s’acharner à retrouver une cause surajoutée. • Les principales causes sont : - Les complications de la maladie alcoolique du foie, en particulier l’hépatite aigue alcoolique révélant ou compliquant une cirrhose connue. Les principaux éléments du diagnostic chez un sujet alcoolique sont l’existence d’une fièvre, d’une hépatomégalie de stéatose, d’une polynucléose, et d’une cytolyse modérée prédominant sur les SGOT (ASAT). Le diagnostic clinique doit cependant être confirmé par la biopsie hépatique en cas de forme grave. - La forme cholestatique des différentes hépatites virales aiguës doit être connue, principalement l’hépatite A, E et B. Le diagnostic repose sur la notion de contage et sur le résultat des sérologies. - Les causes médicamenteuses doivent toujours être évoquées surtout chez le sujet âgé. Les molécules les plus souvent en cause sont les macrolides et l’aziathioprine. Le problème de ces hépatites est leur association possible à des lésions de cholangite pouvant conduire à la destruction des petites voies

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biliaires (Augmentin R, phénothiazines) - La cirrhose biliaire primitive doit être évoquée chez la femme d’age mûre. L’atteinte hépatique est parfois associée à d’autres manifestations d’auto-immunité, voir à une hépatite autoimmune (overlap syndrome). Le diagnostic repose sur les données de la biopsie hépatique et la présence d’anticorps antimitochondrie de type 2. - L’insuffisance cardiaque droite s’accompagne souvent d’une augmentation des gammaGT et phosphatase alcaline. Il s’y associe cliniquement un gros foie mou douloureux, des oedemes des membres inférieurs, un reflux hépato-jugulaires voire une ascite. Cette symptomatologie doit être distinguée de l’anoxie hépatique avec cytolyse prédominante en cas d’insuffisance cardiaque aiguë avec insuffisance circulatoire. - Les formes infiltrantes des cancers primitifs ou secondaires du foie (hémopathies malignes). - La cholangite sclérosante primitive ou secondaire exclusivement localisée aux petites sont des cause plus rares. • Parmi les autres causes rares, il faut citer : - La cholestase récurrente bénigne, maladie génétique rare, transmise sur le mode autosomique récessif lié à un déficit fonctionnel d’une ATPase hépatocytaire (FIC1). La fréquence et la sévérité des épisodes de cholestase est très variable d’un individu à l’autre. - La cholestase gravidique survient durant le 2 ème ou 3ème trimestre de la grossesse. Elle se révèle par un prurit. Le pronostic est excellent pour la mère, le risque est essentiellement fœtal (prématurité, mort in utéro). Souvent cependant, les transaminases sont élevées. - Les déficits génétiques de l’excrétion biliaire sont des causes rares d’ictère fluctuant à bilirubine conjuguée avec des tests hépatiques normaux. Ces affections bénignes (maladie de Rotor et Dubin-Johnson) sont transmises sur le mode autosomal récessif. 3.3.2.2 L’ictère est de type cytolytique • Cette rubrique correspond au cadre des hépatites massives par nécrose. Là encore l’interrogatoire reste fondamental. L’hospitalisation doit être demandé si le TP devient inférieur à 50%. Dans le cas ou des troubles de conscience apparaissent l’hépatite est dite fulminante. • Les principales causes sont : - Les hépatites virales intéressent principalement les sujets jeunes. Le diagnostic repose sur la notion de contage et le résultat des sérologies. - La recherche d’une cause médicamenteuse ou toxique doit être systématiquement +++. Parmi les médicaments, le paracétamol arrive en tête d’un très longe liste. Parmi les toxiques figurent en bonne place les solvants industriels, les herbicides. Ailleurs il pourra s’agir de drogues (cocaïne, ecstasy) ou de champignons (phalloïdine). • Les autres causes sont plus rares. Il s’agit des hépatites autoimmunes, ischémiques (coup de chaleur, incompétence hémodynamique).

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Alcoolisme et Foie Philippe Sogni Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Cochin Objectifs (question N° 45 du programme officiel) • Cette question s’inscrit dans l’item du Module 3 « addiction et conduites dopantes » sous-section : maladies alcooliques du Foie Elle aborde les marqueurs biologiques de l’alcoolisme et les hépatopathies alcooliques en dehors de la cirrhose éthylique traitée dans un chapitre spécifique exclue)

1 - Alcoolisme La définition habituelle de l’alcoolisme chronique est la consommation de plus de 80 g d’alcool par jour depuis quelques deux ans au moins. Les modalités pratiques de calcul figurent sur le tableau ci-dessous TENEUR EN ALCOOL DES PRINCIPALES BOISSONS Teneur moyenne en degrés*

Volume

BIERE ORDINAIRE 5 1l BIERE (Canette) 6 330 ml VIN 11 1l PORTO 20 50 ml «PASTIS» 45 25 ml CALVADOS etc 48 25 ml WHISKY 45 25 ml RHUM 45 25 ml * Un degré signifie 1 p 100 (v/v) soit 1 ml d’alcool pur pour 100 ml de boisson. ** 1 ml d’alcool éthylique pèse environ 0,8 g.

Teneur approximative en g d’alcool 40 16 90 8 9 10 9 9

FORMULE GÉNÉRALE POUR CALCULER LE NOMBRE DE G D’ALCOOL INGÉRÉ : Nombre de ml absorbés x nombre de degrés x 0,8 / 100

2 - Les marqueurs biologiques de l’alcoolisme Ils peuvent être séparés en trois rubriques, dont seule la deuxième sera abordée ici : • Marqueurs de risque de survenue d’alcoolo-dépendance et/ou de complication organique. Ces marqueurs (qui n’existent pas encore) auront pour but de détecter les personnes susceptibles de devenir alcoolo-dépendants ou qui pourraient craindre des complications organiques de leur alcoolisme. • Les marqueurs de surconsommation permettent de dépister les individus alcooliques ; c’est en effet parmi eux que se recruteront ceux qui deviendront alcoolo-dépendants ou développeront une cirrhose.

2.1 Les marqueurs étiologiques essaient, devant une complication organique, d’en attribuer la responsabilité à l’alcool. Parmi les nombreux paramètres biologiques utilisés pour le dépistage de l’alcoolisme chronique deux se

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sont imposés en pratique : la gamma glutamyl transférase (GGT) et le volume globulaire moyen (VGM).

2.1.1 La gamma glutamyl transferase

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C’est une enzyme membranaire dont l’activité est présente dans de nombreux tissus tels rein, pancréas, foie, cerveau, intestin grêle. La GGT joue un rôle dans le métabolisme du glutathion et dans le transport de certains acides aminés vers l’intérieur de la cellule. Chez le sujet normal l’activité GGT sérique est d’origine hépatique. 2.1.1.1 Sensibilite de la ggt dans le depistage de l’alcoolisme chronique Elle varie en fonction de l’existence ou non d’une hépatopathie. Chez l’alcoolique à foie présumé sain, la GGT sérique est élevée dans seulement 50 % des cas, un alcoolique sur deux échappe donc au test. L’élévation de l’enzyme, lorsqu’elle existe, est habituellement modérée, ne dépassant pas en général 2 fois la limite supérieure de la normale. Lorsqu’il existe une hépatopathie associée à l’alcoolisme, la sensibilité de la GGT s’améliore et est de l’ordre de 80 % ; l’activité sérique de l’enzyme dépasse habituellement 2 fois la limite supérieure de la normale ; elle peut atteindre N x10, 20 ou bien davantage au cours des hépatites alcooliques sévères. Il n’y a pas de corrélation entre l’activité sérique de la GGT et la quantité d’alcool ingérée. 2.1.1.2 Specificite de la ggt Il existe de nombreuses causes autre que l’alcool, d’élévation de l’activité sérique de la GGT ; c’est pourquoi il faut absolument oublier le postulat « GGT élevée = alcoolisme «. En effet la GGT s’élève, avec une excellente sensibilité (80 %), dans toutes les maladies hépatiques quelle que soit leur étiologie ; pour certains la GGT serait à l’hépatologie ce que la vitesse de sédimentation est aux maladies générales et tend de plus en plus à remplacer la clairance de la BSP. Les activités sériques de la GGT sont en général plus élevées dans les pathologies cholestatiques que dans celles cytolytiques  ; toutefois, pour une pathologie donnée, il existe de larges variations individuelles ce qui ôte à un résultat isolé tout caractère indicatif. En raison de la large distribution de la GGT dans l’organisme, cette enzyme peut également s’élever au cours de pathologies non hépato-biliaires. Parmi celles-ci on retiendra (liste non exhaustive) : pancréatite, diabète, cancers avec ou sans métastases hépatiques, insuffisance cardiaque, hyperthyroïdie. La sensibilité de la GGT est variable suivant la pathologie considérée. Là encore, l’importance de l’élévation de l’activité sérique de l’enzyme ne possède guère de valeur d’orientation. L’activité sérique de la GGT peut s’élever au cours des traitements par des médicaments inducteurs enzymatiques dont la plupart des hypnotiques, anxiolytiques, anti-dépresseurs, produits largement utilisés dans le traitement de l’alcoolisme. L’élévation de l’enzyme est en général modérée. Enfin dans environ 5 % des cas on ne trouve pas de causes pouvant expliquer l’élévation de la GGT sérique 2.1.1.3 Test du sevrage Il a pour but d’améliorer la spécificité de la GGT ; il consiste à faire deux dosages de GGT à huit jours d’intervalle environ, période pendant laquelle il sera demandé au patient de s’abstenir de toute boisson alcoolisée. L’interprétation du deuxième dosage est la suivante : • Il existe une baisse significative (environ 50 % par rapport à la valeur initiale) de l’activité sérique de la GGT : cela signe l’alcoolisme et témoigne de sa chronicité. En effet l’alcoolisation aiguë n’augmente pas la GGT, du moins tant que le foie est sain. • L’activité sérique de l’enzyme est identique à celle du 1er dosage : soit le patient ne s’est pas abstenu d’alcool et on ne dispose d’aucun moyen pour s’en assurer ; soit l’élévation de la GGT est due à une cause autre que l’alcool, cause qu’il convient alors de rechercher.

2.1.2 La macrocytose Elle est définie par un volume globulaire moyen supérieur à 98 µ3 et est d’autant plus suggestive d’alcoolisme qu’elle survient en l’absence d’anémie. Tout comme la GGT, sa sensibilité dans le dépistage de l’alcoolisme est médiocre, de l’ordre de 50 à 60 %. De même la valeur prédictive positive, c’est à dire la probabilité pour qu’un sujet ayant une macrocytose soit un alcoolique est de l’ordre de 60 %. Cette modeste performance est expliquée par le manque de spécificité du test : en effet de nombreuses maladies (hématologiques par exemple) sont susceptibles d’engendrer une macrocytose. Enfin l’alcoolisation aiguë

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n’augmente pas le VGM. Les deux paramètres, GGT et VGM, les plus couramment utilisés dans le dépistage de l’alcoolisme révèlent, lorsqu’ils sont combinés, quelques 60 à 65 % des alcooliques chroniques.

2.2 Les marqueurs du futur En raison des médiocres performances diagnostiques de la GGT et du VGM d’autres marqueurs ont été développés. Parmi ceux-ci, trois semblent actuellement prometteurs.

2.2.1 Transferrine desialysee (carbohydrate-deficient transferrin, CDT). La transferrine, protéine synthétisée par le foie et transporteuse du fer, est constituée d’une chaîne polypeptidique sur laquelle sont greffées deux chaînes oligo-saccharidiques dont les extrémités sont constituées par des acides sialiques, au nombre de 2 ou 3 par chaîne. L’addition des acides sialiques est sous la dépendance d’une glycosyl-transférase. La forme de transferrine majoritaire dans un sérum normal comporte 4 acides sialiques. La consommation régulière de plus de 50 g d’alcool pur par jour provoque l’apparition dans le sérum de transferrine «désialylée» c’est-à-dire ne comportant que zéro, un ou deux acides sialiques. Une telle désialylation n’est pas l’apanage de la transferrine puisque décrite aussi pour d’autres glycoprotéines, comme l’α1-glycoprotéine ou l’α2-macroglobuline. Le mécanisme exact de la désialylation alcoolo-induite n’est pas connu avec précision. La sensibilité de la CDT pour le dépistage de la consommation excessive d’alcool chez des patients ayant ou non une atteinte hépatique varie entre 0,6 et 0,8, soit légèrement inférieure à celle de la GGT et supérieure à celle du VGM. La variation de sensibilité de la CDT en fonction de l’état hépatique reste un sujet de débat. Elle est théoriquement possible en raison des troubles de synthèse de la transferrine en cas d’insuffisance hépatocellulaire. En l’état actuel des choses, il apparaît raisonnable de retenir qu’en cas de cirrhose, le dosage de la CDT semble moins contributif pour le diagnostic d’alcoolisation excessive que lorsque le foie est sain. Le dosage de la CDT serait alors particulièrement utile pour dépister les abus avant qu’il n’y ait détérioration hépatique. L’avantage de la CDT par apport à la GGT réside dans sa meilleure spécificité qui est de l’ordre de 0,8. Chez les non-buveurs, une élévation de la CDT a été décrite dans les cirrhoses biliaires primitives, les tumeurs hépatiques et les hépatites chroniques. Les mécanismes de ces augmentations ne sont pas connus. En ce qui concerne les hépatites et surtout les hépatites C, il faut prendre soin d’éliminer formellement un alcoolisme caché, surtout lorsque le patient est un ancien toxicomane. Il n’en reste pas moins que la fréquence de l’élévation de la CDT dans les hépatopathies non alcooliques est nettement inférieure à celle de la GGT.

2.2.2 Acetate sanguin L’actétate est le métabolite final de l’oxydation hépatique de l’alcool. On sait que l’alcoolisation chronique entraîne, sans doute par induction enzymatique, une accélération du métabolisme de l’alcool. Cela conduit à une synthèse plus rapide d’acétate d’où une augmentation de sa concentration sanguine par rapport à celle d’un individu sobre ou celle après intoxication aiguë. Ce test permettrait de distinguer un alcoolisme chronique d’une alcoolisation aiguë.

2.2.3 Aspartate amino-transferase mitochondriale (ASTm) L’aspartate amino-transférase (AST ou ASAT, anciennement SGOT) telle qu’on la mesure dans le sérum ou dans le foie est un mélange de 2 isoenzymes, chacune étant codée par un gène distinct. L’isoenzyme la plus importante est la mitochondriale (ASTm) dont l’activité représente quelques 80 % de l’activité AST hépatique totale (ASTt) ; les 20 % restants sont constitués par l’autre isoenzyme, d’origine cytosolique (ASTc). Dans le sérum au contraire l’ASTm ne représente, à l’état normal, qu’une faible partie (moins de 6 à 7 %) de l’activité AST totale. Sans doute parce que l’alcool est un toxique mitochondrial, la fraction ASTm est fréquemment (plus de 80 % des cas) augmentée chez les alcooliques; le rapport ASTm/ASTt semble permettre de distinguer une population d’alcooliques (qu’ils aient ou non une hépatopathie), d’une population d’individus sobres (ayant un foie sain ou non). Ce test a fait ses preuves dans une population de malades hospitalisés mais on attend les études de masse pour juger de son intérêt dans le dépistage à l’aveugle. Faculté de médecine Paris Descartes

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3 - Hépatopathies alcooliques non cirrhotiques 3.1 Introduction Les hépatopathies alcooliques non cirrhotiques (HANC) comprennent la stéatose et l’hépatite alcoolique (HA), pathologies souvent associées. Les diagnostiquer, surtout l’HA, présente un intérêt considérable. En effet cette maladie : • témoigne de la sensibilité particulière de l’individu à l’hépatotoxicité de l’alcool, • délimite les sujets à haut risque de cirrhose, • est réversible, au moins largement, à l’arrêt de l’intoxication. Diagnostiquer une hépatite alcoolique est un acte de médecine préventive. Les signes fonctionnels propres aux hépatopathies envisagées ici sont largement intriqués avec ceux revenant directement à l’alcoolisme qu’il conviendra de rechercher soigneusement mais qui ne seront pas abordés dans ce chapitre. Il en est de même en ce qui concerne les anomalies biologiques comme la macrocytose avec ou sans anémie et la thrombopénie. A l’égard de ce dernier point il convient de rappeler que la thrombopénie et l’allongement du temps de saignement sont fréquents chez l’alcoolique ; aussi, dans la mesure du possible, les injections intra-musculaires doivent être proscrites. Comme il sera vu plus loin, les hépatopathies alcooliques sont très souvent peu symptomatiques. Cependant l’absence de symptôme ne préjuge pas de l’état hépatique sous-jacent : chez un patient asymptomatique les lésions histologiques peuvent varier de la stéatose simple à la cirrhose. D’autre part les anomalies biologiques des HANC n’ont guère de valeur d’orientation diagnostique. C’est pourquoi la biopsie hépatique reste l’examen essentiel qu’il conviendra de pratiquer chaque fois que cela est possible.

3.2 Steatose alcoolique 232

La stéatose est définie par l’accumulation de graisses histologiquement visibles dans les hépatocytes ; c’est la manifestation la plus précoce et la plus commune de la maladie alcoolique du foie. Elle peut être isolée ou associée soit à une hépatite alcoolique soit à une cirrhose ; ces deux maladies dominent alors le tableau clinique.

3.2.1 Clinique La plupart des patients ayant une stéatose alcoolique isolée sont totalement asymptomatiques ; il peut toutefois dans certains cas, exister des douleurs de l’hypocondre droit. Le signe clinique le plus fréquent (75 % des cas) est l’hépatomégalie isolée : gros foie régulier, de taille variable, de consistance molle ou ferme, au bord inférieur mousse ; habituellement la palpation n’est pas douloureuse. Les signes cliniques usuels d’insuffisance hépatocellulaire ou d’hypertension portale sont absents. Dans quelques cas rares de stéatose sévère, le tableau clinique est celui d’une cholestase ictérique qui peut être confondu avec une obstruction de la voie biliaire principale.

3.2.2 Biologie Il existe fréquemment une augmentation modérée de l’activité sérique des transaminases prédominant sur les AST. La stéatose pure ne s’accompagnant pas, par définition, de nécrose hépatocytaire, l’hypertransaminasémie ne refléterait alors qu’une augmentation de la perméabilité des membranes hépatocytaires. Les phosphatases alcalines sériques sont soit normales soit très modérément augmentées et l’élimination de la BSP peut être discrètement diminuée. Il existe dans environ 80 % des cas une augmentation de l’activité sérique de la GGT, dépassant le plus souvent 2 fois la limite supérieure de la normale. Le taux de Quick et l’électrophorèse des protides sont normaux. Dans quelques cas la stéatose entraîne une hyperlipidémie qui peut être responsable d’une anémie hémolytique en raison du pouvoir détergent de certains lipides sur la membrane des érythrocytes. Cette association stéatose-hyperlipidémie-anémie hémolytique est appelée syndrome de ZIEVE.

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3.2.3 Autres examens Echographie : le foie stéatosique, outre son augmentation de taille, se caractérise par un parenchyme homogène ayant une hyperéchogénécité diffuse. Système porte et voies biliaires sont normaux.

3.2.4 Histologie Les lipides, essentiellement sous forme de triglycérides, s’accumulent préférentiellement dans la zone centrolobulaire. A un stade précoce de l’intoxication on observe des micro-vésicules de lipides qui, devenant rapidement coalescentes, forment des macro-vésicules qui peuvent repousser le noyau en périphérie de la cellule. A l’occasion les hépatocytes stéatosiques peuvent se rompre et sont alors entourés de cellules mononucléées formant un lipogranulome. Certaines fois l’aspect lipidique du centre du granulome est mal apprécié, posant ainsi des problèmes de diagnostic différentiel.

3.2.5 Physiopathologie La survenue de la stéatose est liée à l’interférence entre alcool et le métabolisme hépatique des lipides : • Diminution du catabolisme des acides gras, essentiellement par inhibition du cycle de KREBS. • Augmentation de la synthèse des triglycérides (TG). Les précurseurs des TG peuvent être soit les chylomicrons, soit les acides gras libres (AGL), soit des glucides ou des acides aminés. Leur augmentation de synthèse est due : d’une part à l’induction par l’alcool, de l’alpha glycérophosphatase, enzyme jouant un rôle clef dans ce métabolisme ; d’autre part au fait qu’un moyen pour le foie de se débarasser de l’excès d’ions H+ engendrés par l’oxydation de l’alcool est de synthétiser plus de lipides. • Augmentation de la pénétration dans l’hépatocyte des AGL circulant, en raison, sous l’influence de l’alcool, d’un accroissement de taille des «fenêtres» des sinusoïdes hépatiques. Ce mécanisme semble toutefois ne pouvoir jouer un rôle dans la survenue de la stéatose qu’à un stade précoce de la maladie ; en effet, au cours de l’hépatite alcoolique se développe progressivement une fibrose péri-sinusoïdale dont l’effet est de diminuer non seulement le calibre mais aussi le nombre des «fenêtres». Lorsque la consommation d’alcool est très importante (> 400 g/j) il existe une mobilisation des acides gras provenant des tissus adipeux d’où une élévation de la concentration sérique des AGL. • Diminution de la secrétion des TG sous forme de lipoprotéines. Ce mécanisme ne semble jouer un rôle qu’à un stade avancé de la maladie ; en effet au stade initial de l’intoxication l’alcool aurait au contraire tendance à augmenter la secrétion hépatique. Au total l’alcool dont le métabolisme est essentiellement hépatique se substitue aux acides gras, source habituelle d’énergie pour les mitochondries.

3.2.6 Évolution et traitement La stéatose ne prédispose pas à la survenue de la cirrhose. Elle peut néanmoins, en cas de poursuite de l’alcoolisation, se compliquer d’une hépatite alcoolique. Le seul traitement est l’arrêt de l’intoxication ; l’hépatomégalie régresse alors et souvent rapidement.

3.3 Hépatite alcoolique L’hépatite alcoolique (HA) est une maladie inflammatoire, nécrosante et fibrosante. Elle peut survenir sur foie sain, sur foie fibreux ou sur cirrhose. Sa prévalence est inconnue pour au moins deux raisons : 1) elle est souvent peu symptomatique donc passe facilement inaperçue ; 2) son diagnostic est strictement histologique. Dépister une HA revêt une importance majeure dans la mesure où il reste très généralement admis que ce sont ses récidives qui conduisent à la cirrhose : le risque de survenue de cirrhose, en cas de poursuite de l’intoxication, est 7 fois plus élevé chez les patients alcooliques ayant une HA que chez ceux n’en ayant pas. L’hépatite alcoolique peut schématiquement se présenter sous deux formes : majeure et mineure.

3.3.1 Clinique 3.3.1.1 Forme majeure : Elle survient souvent, que ce soit sur foie sain ou antérieurement lésé, après une intoxication alcoolique massive. Cette forme est fréquente dans les pays anglo-saxons mais rare en France en raison, entre autres, des différences de modalité de consommation d’alcool dans ces pays. Le tableau initial comporte des douleurs abdominales et une fièvre modérée à 38°-38°5 pouvant faire évo-

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quer une cholécystite ou une appendicite. Une telle méprise diagnostique doit être évitée dans la mesure où ces malades seraient aggravés par une intervention chirurgicale inutile. L’ictère est fréquent ; il existe une hépatomégalie ferme, régulière, sensible à la palpation. Cette hépatomégalie se développe certaine fois aux dépens du lobe gauche qui peut prendre un aspect tumoral. Un souffle hépatique est possible. A ce tableau peut éventuellement s’associer une ascite et même une encéphalopathie. 3.3.1.2 Forme mineure : C’est la forme la plus fréquente en France ; son diagnostic est difficile étant donné la pauvreté des signes fonctionnels spécifiques qui d’autre part sont largement masqués par ceux de l’intoxication alcoolique ellemême. Douleurs abdominales et ictère sont rares ; la température est normale ou discrètement élevée. Il existe le plus souvent une hépatomégalie régulière, de consistance un peu ferme, sensible à la palpation douce dans la moitié des cas environ.

3.3.2 Biologie

234

Il existe une élévation de l’activité sérique des transaminases AST et ALT avec un rapport AST/ALT supérieur à 1 dans 80 % des cas environ. L’augmentation des AST et ALT est en général modérée, de 2 à 5 fois la limite supérieure de la normale (N) ; une augmentation dépassant 10 X N doit faire rechercher un autre diagnostic. Il n’y a pas de corrélation entre l’élévation des transaminases et les lésions histologiques. Les phosphatases alcalines peuvent être élevées, de l’ordre de 2 à 3 X N et leur normalisation est souvent lente. La bilirubine est soit normale soit discrètement augmentée dans les formes mineures et franchement dans les formes majeures ; le plus souvent, mais non toujours, elle sera à prédominance de bilirubine conjuguée. La GGT sérique est élevée dans plus de 80 % des cas et dépasse le plus souvent 2 X N. L’électrophorèse des protéines est normale sauf si l’HA survient sur cirrhose. Le taux de Quick est normal dans les formes mineures et abaissé dans les majeures. Sur le plan hématologique, outre la classique macrocytose, il peut exister une anémie modérée et une hyperleucocytose (40 % des cas) à polynucléaires pouvant atteindre des chiffres très élevés (30 000/ mm3), sans origine bactérienne.

3.3.3 Histologie Les critères obligatoires pour le diagnostic sont : • nécrose et/ou ballonisation des hépatocytes dans la région centro-lobulaire, • infiltrat inflammatoire à polynucléaires dans la région centro-lobulaire, • fibrose sinusoïdale et péri-sinusoïdale, • corps de Mallory, globules hyalins composés probablement de filaments d’actine et de tubuline. Ils sont fréquents mais non indispensables pour porter le diagnostic. Très évocateur d’HA, ils n’en sont cependant pas pathognomoniques. D’autres lésions anatomopathologiques peuvent être observées : une stéatose macro-vésiculaire, fortement évocatrice de l’étiologie alcoolique ; nécrose en pont : collapsus de travées d’hépatocytes d’un espace porte à un autre ou à une veine centro-lobulaire ; prolifération des petits canaux biliaires ; mitochondries géantes ; fibrose périveinulaire : cette fibrose autour des veines centro-lobulaires aurait pour certains auteurs un caractère pronostique d’évolution ultérieure vers la cirrhose mais cette notion reste à confirmer.

3.3.4 Evolution de l’ha A court terme : elle est conditionnée par la sévérité clinique initiale et par l’état du foie sur lequel elle survient. La mortalité de la forme majeure varie de 25 à 60 % des cas selon que l’HA survient sur foie sain ou sur cirrhose, la mort étant alors le plus souvent liée à l’aggravation de l’insuffisance hépatocellulaire. Les critères péjoratifs d’évolution sont : • cliniques : ascite, encéphalopathie, fièvre, • biologiques : hyperbilirubinémie prolongée et importante, Quick < 50 %, • anatomopathologiques : degré d’extension de la fibrose et de la nécrose, oblitération des veines

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sus-hépatiques, nombre élevé de corps de Mallory. Sur le plan anatomique, apparaît obligatoirement une fibrose qui va combler les zones de nécrose. A long terme : Elle dépend essentiellement de l’arrêt de l’intoxication alcoolique. En cas d’abstinence la fibrose se stabilise et peut même, dans un petit nombre de cas, régresser. A l’inverse on peut assister quoique rarement, malgré l’arrêt de l’alcool, à une pérénisation des lésions d’HA ; le pronostic est alors défavorable. La poursuite de l’alcoolisation expose le patient à la survenue de nouvelles HA qui aggraveront les lésions déjà constituées et conduiront à la cirrhose. Celle-ci n’empêchera pas la survenue de nouvelles HA.

3.3.5 Traitement Aucun traitement spécifique de l’HA n’a aujourd’hui fait preuve de son efficacité. Les mesures thérapeutiques comprendront : Arrêt de l’alcool : celui-ci devrait être définitif au vu des notions exposées ci-dessus, c’est pourquoi, outre les dispositions habituelles à prendre pour éviter les complications d’un sevrage brutal, il convient d’engager le patient dans un projet thérapeutique à long terme, en le confiant, si besoin, à des unités spécialisées dans le traitement de l’alcoolisme. Repos : il sera modulé en fonction de l’état clinique du malade. Calories : il existe souvent une dénutrition qui aggrave la maladie. Un régime hypercalorique est souhaitable et il faut faire comprendre au malade, souvent anorexique, l’intérêt d’un tel régime. En cas de forme majeure d’HA il faut éviter les apports protéiques d’acides aminés aromatiques qui peuvent précipiter ou aggraver une encéphalopathie ; on leur préfère les acides aminés branchés dont la viande de dinde et de lapin est riche. Divers médicaments ont été utilisés avec des résultats variables : antithyroïdiens de synthèse, oxandrolone, catergène® Leur prescription, qui ne pourrait guère se justifier qu’en cas d’HA majeure, doit être discutée au coup par coup et en aucun cas être faite en ambulatoire. L’adjonction de vitaminothérapie hydrosoluble, surtout B1 et B6, sera systématique comme chez tout alcoolique mais n’est en rien un traitement spécifique de l’HA. Seule la corticothérapie (40 mg/j de Prednisolone pendant 4 semaines) a fait la preuve de son efficacité dans les HA sévères (TQ < 50 %, hyperbilirubinémie > 100 µmol/l et/ou encéphalopathie hépatique). La réduction de la mortalité précoce (à 3 mois) est de 50 % dans le groupe traité par rapport aux sujets non traités.

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Tumeurs du foie, primitives et secondaires Philippe Sogni Service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Cochin Objectif (question N° 151 du programme officiel) • Diagnostiquer une tumeur du foie primitive et secondaire.

1 - Tumeurs bénignes du foie (tableau 1) Les tumeurs bénignes du foie sont le plus souvent découvertes de façon fortuite, à l’occasion d’une échographie abdominale réalisée pour des raisons diverses. En l’absence de cirrhose (qui ferait rechercher un CHC) ou d’un cancer connu (où le diagnostic de métastase serait évoqué en premier), ces lésions sont presque toujours bénignes. Les tumeurs bénignes du foie le plus fréquemment observées sont l’hémangiome (développé à partir des cellules endothéliales), l’adénome hépatocellulaire et l’hyperplasie nodulaire focale (développés à partir des hépatocytes).

1.1

Kyste biliaire

Le kyste biliaire n’est pas à proprement parler une tumeur. Le kyste biliaire est très fréquent (environ 50 % de la population). Il est habituellement unique et asymptomatique. Les gros kystes (plus de 10 cm) peuvent être responsables de pesanteurs, voire douleurs, et exceptionnellement se compliquer (ruptures, compressions, hémorragies ou infections intrakystiques). A l’échographie, la lésions est anéchogène, à paroi fine, sans cloison ni calcification. L’ensemble de ces caractères est nécessaire eu diagnostic de certitude. Les diagnostics à éliminer sont le kyste hydatique (paroi plus épaisse, cloisons, origine géographique du patients, sérologie), les tumeurs psudokystiques (métastases nécrosées, notamment métastases endocrines, sarcomes, lymphomes, exceptionnelement cystadénome). Aucun traitement ni surveillance n’est nécessaire en cas de certitude diagnostique. Les gros kystes symptomatiques font exceptionnellement l’objet de traitements : fénestration sous coelioscopie, alcoolisation percutanée).

1.2 Hémangiome L’hémangiome a une prévalence de 3 p. 100 dans la population adulte. Il est formé de cavités bordées par des cellules endothéliales, alimentées par l’artère hépatique. Sa taille est souvent petite (inférieure à 3 cm), mais elle peut être très volumineuse, dépassant 10 cm. La tumeur est unique dans les 3/4 des cas. Elle peut être multiple et doit alors évoquer une localisation hépatique de maladie de Rendu Osler. Dans la majorité des cas, l’hémangiome n’entraîne aucun symptôme, et l’examen clinique est normal. En cas d’hémangiome trés volumineux, pesanteur ou douleurs peuvent apparaître, et il est possible de palper une tumeur de consistance molle, et d’entendre un souffle systolique. Les tests biologiques hépatiques sont normaux. Le volume de la tumeur est généralement stable, mais il peut aussi croıtre lentement avec l’âge. Des complications peuvent apparaître en cas d’hémangiome de grande taille : hémorragies intratumorale ou intrapéritonéale (spontanées ou provoquées par un traumatisme), thromboses intratumorales, responsables de douleur, de fièvre et d’une diminution des plaquettes par coagulation intra-tumorale. La ponction biopsie hépatique est contre-indiquée du fait du risque hémorragique. Le risque de cancérisation est nul. Le diagnostic des hémangiomes de petite taille est facile à l’échographie qui montre une image arrondie, hyperéchogène, homogène et bien limitée. En cas de tumeur volumineuse, l’aspect peut être atypique: hypo échogène ou hétérogène. S’il existe un doute, l’examen morphologique le plus performant est l’IRM. L’existence d’une image hyperintense en séquence pondérée T2 est caractéristique de l’hémangiome. Le seul diagnostic différentiel est représenté par les métastases hypervascularisées des tumeurs carcinoïdes ou endocrines. Sur la tomodensitométrie, la lésion est hypodense avant injection de produit de contraste, parfois calcifiée en son centre. Après injection de produit de contraste, celui ci s’accumule proFaculté de médecine Paris Descartes

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gressivement de la périphérie vers le centre de la lésion qui finit par s’effacer. En cas d’hémangiome asymptomatique (la majorité des cas), aucun traitement ne doit être proposé. Le risque de complications (très réduit) ne peut justifier la résection chirurgicale. Les contraceptifs oraux n’ont aucun rôle dans la genèse des hémangiomes et peuvent être poursuivis. Lorsque la tumeur est responsable de douleurs ou lorsqu’il existe une complication, la résection chirurgicale peut être proposée. Mais ce geste n’est pas dénué de risque. En cas de tumeur symptomatique très volumineuse ou atteignant les deux lobes, une radiothérapie peut être envisagée. L’efficacité de la ligature ou de l’embolisation de l’artère hépatique n’est pas clairement démontrée.

1.3 Adénome

238

L’adénome hépatocellulaire est une tumeur rare (prévalence de l’ordre de 1/106). Il s’observe essentiellement chez la femme. Une relation a été établie entre adénome et prise de contraceptifs oraux. Toutefois, avec l’utilisation des contraceptifs faiblement dosés en œstrogènes, le risque est aujourd’hui considéré comme très faible, voire nul. La lésion est le plus souvent unique (90 p. 100 des cas). Rarement, il peut exister deux ou trois tumeurs. Lorsque le nombre de lésions dépasse 10, on parle d’adénomatose. La taille de l’adénome hépatocellulaire peut varier de 1 à 20 cm, elle est souvent volumineuse. La tumeur est arrondie et bien limitée. Elle est constituée de travées régulières uni ou pluri cellulaires d’hépatocytes, bordées par des sinusoïdes normaux ou collabés. Les hépatocytes sont parfois surchargés en glycogène ou en graisse. La vascularisation de la tumeur est artérielle. La lésion est fréquemment remaniée par des zones de nécrose et d’hémorragie. Le risque est l’apparition de dysplasie, puis de transformation maligne. L’adénome se révèle souvent par des douleurs ou une hémorragie intrapéritonéale. Les douleurs sont généralement intenses, d’installation brutale et liées à des phénomènes de nécrose et d’hémorragie intratumorales. A l’examen, il existe une hépatomégalie douloureuse, parfois une masse palpable. L’exploration biologique peut mettre en évidence une augmentation des phosphatases alcalines et de la gGT. L’hémorragie intrapéritonéale se traduit par des douleurs abdominales, une défense, un collapsus et une anémie. La mortalité est voisine de 10 p. 100. Les douleurs et les hémorragies intrapéritonéales s’observent principalement en cas de tumeur volumineuse. Leur fréquence pourrait être majorée par la grossesse. Sans doute du fait de l’utilisation des contraceptifs faiblement dosés en œstrogènes, ces complications sont très rares aujourd’hui et les adénomes observés de nos jours sont plus souvent asymptomatiques. En échographie, la tumeur est souvent isoéchogène et sa présence est suspectée par des modifications des contours du foie et le refoulement des vaisseaux. Plus rarement, elle est hypo , hyper , ou à la fois hypo et hyperéchogène. Au Doppler, il existe des signaux veineux intratumoraux. La tomodensitométrie met en évidence une image arrondie, généralement bien limitée, iso ou hypodense avant administration de produit de contraste. La présence de zones hyperdenses à l’intérieur de la lésion traduit une hémorragie intratumorale. L’injection de produit de contraste est suivie d’une opacification rapide et massive de la tumeur, en rapport avec son hypervascularisation. L’opacification est fugace ; la lésion redevient rapidement iso ou hypodense. En IRM, l’adénome est généralement iso intense, mais l’examen peut mettre en évidence la présence de nécrose, d’hémorragie ou de graisse, évocateurs du diagnostic. Elle permet difficilement de différencier l’adénome du CHC. La biopsie de la lésion comporte un risque hémorragique et permet rarement de conclure formellement. L’adénome justifiant une résection chirurgicale, le diagnostic sera finalement établi lors de l’examen histologique de la pièce de résection opératoire.

1.4 Hyperplasie nodulaire focale L’hyperplasie nodulaire focale est 10 fois plus fréquente que l’adénome. Elle est constatée principalement chez l’adulte avec une nette prédominance féminine. Son développement est indépendant des contraceptifs oraux. La lésion est généralement unique. Plus rarement, il existe 2 ou 3 tumeurs. La lésion est grossièrement arrondie. Son diamètre est de un à plusieurs centimètres. A la coupe, elle est caractéristique par l’existence en son centre d’une étoile fibreuse, d’où irradient des travées séparant des nodules pseudo cirrhotiques. Contrairement à l’adénome, la tumeur est rarement le siège de remaniements nécrotiques ou hémorragiques. Le risque de dysplasie ou de transformation cancéreuse est nul. La tumeur est exclusivement vascularisée par l’artère hépatique. Une hypothèse est qu’elle est la conséquence d’une hypervascularisation localisée du foie, induite par la présence d’une branche artérielle partiFaculté de médecine Paris Descartes

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culièrement développée. La tumeur serait ainsi une réponse hyperplasique à une augmentation localisée de débit artériel. Cette théorie est confortée par la fréquente association de l’hyperplasie nodulaire focale à d’autres anomalies vasculaires, comme des l’hémangiomes hépatiques. L’hyperplasie nodulaire focale est généralement asymptomatique et de découverte fortuite. En cas de tumeur volumineuse, des douleurs sont possibles. L’examen clinique est habituellement normal, mais peut mettre en évidence un gros foie ou une masse hépatique. Les tests biologiques sont généralement normaux. Une augmentation isolée de la gGT est possible. A l’échographie, la tumeur est arrondie, bien limitée, iso , hypo ou hyperéchogène; elle est généralement homogène. A la différence de l’adénome, l’examen en écho Doppler met en évidence dans la tumeur des signaux artériels; ces signaux prédominent au centre de la lésion. La tomodensitométrie montre une tumeur légèrement hypodense, avec parfois une zone très hypodense centrale, correspondant à l’artère nourricière. Après administration de produit de contraste, l’opacification de la tumeur est précoce et massive et la persistance de la zone hypodense centrale est très caractéristique. En IRM, l’hyperplasie nodulaire focale apparaît iso ou hypo intense en T1 et discrètement hyperintense avec un élément central très hyperintense en T2. Après injection d’un produit de contraste paramagnétique, on observe une captation importante au temps artériel, sauf au niveau de l’élément central. Lorsque ces signes sont présents, le diagnostic peut être porté avec une quasi certitude et le recours à un examen histologique est inutile. Lorsque le diagnostic est incertain, un examen histologique est indispensable. Certains proposent une biopsie transpariétale. Ce geste peut être à l’origine de complications et il est préférable de procéder à une biopsie chirurgicale obtenue au cours d’une laparatomie ou d’une coelioscopie. Grâce à l’examen histologique extemporané, l’intervention peut se limiter à la biopsie s’il s’agit d’une hyperplasie nodulaire focale ou conduire à l’exérèse de la lésion en cas d’adénome hépatocellulaire, de cancer ou de doute sur la nature de la tumeur.

1.5 Adénome/Cystadénome biliaire L’adénome biliaire est une tumeur rare, qui dépasse rarement 3 cm. La prolifération est faite de petits canaux biliaires à épithélium cubique et d’un stroma souvent abondant. Elle est découverte fortuitement à l’occasion d’une intervention chirurgicale ou d’une autopsie. Le cystadénome biliaire est une tumeur également très rare, préférentiellement observée chez la femme après 40 ans. La lésion, généralement volumineuse (10 à 20 cm de diamètre), est faite d’une cavité kystique cloisonnée, bordée par un épithélium cubo cylindrique formant des protrusions. Les cavités contiennent un liquide mucineux et ne communiquent pas avec les voies biliaires. La tumeur peut étre découverte de façon fortuite ou à l’occasion d’une gêne ou de douleurs. En échographie, en tomodensitométrie ou en IRM, l’aspect liquidien de la tumeur, les cloisons et les protrusions pariétales sont assez caractéristiques. Un kyste biliaire simple peut être facilement éliminé. En revanche, un kyste hydatique ou une métastase d’aspect kystique (d’origine endocrine ou ovarienne) peuvent être difficiles à différencier. La ponction ramène un liquide mucineux. Le traitement est l’exérèse de la tumeur.

2 - Le carcinome hépato-cellulaire (CHC) (tableau 4) Le CHC est un des cancers les plus fréquents (8e rang dans le monde). Son incidence est variable d’une région à l’autre : il existe des région à haut risque (Asie du Sud Est, Chine, certaines régions d’Afrique sub Saharienne) (incidence de 20 à 100/100000/an), à risque intermédiaire (Italie, Espagne, Argentine)(8 à 12/100000/an) et à faible risque (Europe du Nord, USA) (2 à 4/100000/an). L’incidence est plus élevée chez les hommes (x 4 à 9), augmente avec l’age, avec une fréquence maximale variable selon la région (40 ans en Afrique, 50 ans en Asie et 60 ans en Europe). La cirrhose, qu’elle qu’en soit l’étiologie, est un facteur de risque majeur de CHC : plus de 80 % des CHC surviennent sur un foie cirrhotique. Chez les patients atteints de cirrhose, l’incidence du CHC est de 3 à 5% par an. Les autres facteurs étiologiques potentiels sont : 1) des carcinogènes chimiques (alcool: le CHC complique 5 à 20 % des cirrhoses alcooliques; aflatoxine Bl, toxine alimentaire dans certaines régions de Chine ou d’Afrique, responsable d’une mutation précoce particulière de la protéine P53 ; peut être les nitrosamines et le tabac) ; 2) des facteurs hormonaux : stéroïdes anabolisants et oestrogènes ; 3) des maladies métaboliques génétiques (déficit en a1AT, tyrosinémie, hémochromatose - surtout si age >55, AgHBs + ou alcool, Faculté de médecine Paris Descartes

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porphyrie cutanée, maladie de Wilson) ; et 4) des prédisposition génétiques potentielles actuellement non caractérisées. Les virus hépatotropes B et C pourraient intervenir en jouant un rôle direct (via l’intégration et/ou l’expression de protéines transactivatrices) ou indirect (via la constitution de la cirrhose). Cependant, ces virus agissent probablement en association avec les autres cofacteurs environnementaux.

2.1 Lésions prénéoplasiques au cours des cirrhoses Certaines lésions pouvant survenir au cours des cirrhoses sont considérées comme prénéoplasiques: 1) les dysplasies (à grandes et à petites cellules), présentes dans 24 % des cirrhoses (jusqu’à 53 % si AgHBs +); 2) les foyers hyposidérifères dans les foies d’hémochromatose et 3) les macronodules de régénération (MNR)(0,8 à 2 cm)(15 à 25 % des cirrhoses). Les MNR ordinaires peuvent évoluer vers des MNR atypiques (présence d’atypies cellulaires, de foyers de dysplasie et augmentation de la prolifération cellulaire) ; 70 % des MNR atypiques vont progresser vers un CHC bien différencié en 12 à 14 mois environ ; 3 ans après résection d’un MNR, il existe une récidive tumorale dans le foie cirrhotique restant dans 100 % des cas s’il s’agissait d’un MNR avec présence de foyers néoplasiques, dans 36 % s’il s’agissait de MNR atypiques sans foyer de CHC et 0 % des cas s’il s’agissait d’un MNR ordinaire.

2.2 Dépistage du CHC au cours des cirrhoses (tableau 2)

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L’alpha foetoprotéine (AFP) est augmentée (> 10 ou 20 ng/ml) lors des hépatites aiguë, chroniques ou des cirrhoses (15 60 %). L’élévation de l’AFP, concomitante de celle des transaminases est dans ces cas le reflet de la destruction et de la régénération hépatocytaire. Les patients atteints d’hépatite chronique ou de cirrhose avec AFP élevée ont une survie diminuée par rapport aux patients avec AFP normale. Le développement d’un CHC est aussi plus fréquent chez ces malades, surtout s’il existe une concentration croissante de l’AFP. La concentration d’AFP est corrélée à la taille de la tumeur et à son degré de différenciation : l’AFP est négative dans 15 % des tumeurs de >5 cm, 27 % de celles de 3 5 cm et 40 % de celles < 2 cm. Pour des tumeurs de > 3 cm, la sensibilité et la spécificité sont respectivement de 80 % et 50 % si AFP > 20 ng et 50 % et 100 % si AFP >200 ng/ml. Cette sensibilité diminue à 35 65 % (AFP > 20) et 10 25 % (AFP > 200) pour des petites tumeurs < 3 cm. Le dépistage du CHC chez les patients atteints de cirrhose repose actuellement sur la mesure de l’AFP et l’échographie. La fréquence avec laquelle sont effectués les examens varie en fonction des études mais reste en moyenne basée sur une période de 6 mois (3 à 12 mois). Cette périodicité représente le délai moyen nécessaire pour que la taille d’un petit CHC passe de 1 à 3 cm (3 à 6 mois), et doit être modulée par l’incidence du CHC et le coût de ce dépistage en fonction des pays concernés. Les résultats de cette stratégie sont divergents, probablement en raison des différents protocoles utilisés et des populations étudiées. Dans les études occidentales (avec un dépistage /6 12 mois), 20 à 30 % seulement des lésions étaient uniques et 15 ng/ml 50 90 30

Alphafoetoprotéine > 100 ng/ml 20 90 60

Tableau 3 : Risque de survenue d’un carcinome hépato-cellulaire (CHC) sur cirrhose Score prédictif* CHC à 3 ans Risque faible < 11 0% Risque élevé > 11 24 % Dont > 11 et pas de dysplasie 17 % Dont > 11 et dysplasie 72 % Score prédictif* = (6 x age) + (4 x sexe) + (3 x VO)+ (3 x TP) + (3 x AFP) + (3 x VHC) (Items = 0 si age < 50 ans, sexe féminin, petites varices oesophagiennes (VO), TP > 70%, alphafoetoprotéine (AFP) < 15 ng/ml ou hépatite C (VHC) négative. Items = 1 si age > 50 ans, sexe masculin, grosses VO, TP < 70%, AFP > 15 ng/ml ou VHC positive) Tableau 4 : Caractéristiques des tumeurs hépatiques malignes

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Fréquence Clinique Biologie

Echographie Scanner

Carcinome hépatocellulaire 3/10.000 Cirrhose Complications Cirrhose AFP élevée

Cholangio-carcinome

Métastases de cancers digestifs

1/100.000 Ictère Complications Normale Cholestase

Nodule(s) Thrombose porte Hypervascularisation précoce

Hyperéchogène, bien limité Bilan d’extension

Transplantation, exérèse, alcoolisation, traitement palliatif

Résection, Traitement palliatif

1/10.000 0 (hépatomégalie dure) Normale ou ↑ gGT ACE, CA 19-9 Nodules multiples, hypoéchogènes, hétérogènes, cocardes Hypodenses, hypervascularisation précoce périphérique Hypointense T1, hyperintense T2 Cocardes Histologie+++ Résection Chimiothérapie

IRM Traitement

Tableau 5 : Stades pronostiques du carcinome hépatocellulaire Tableau 5a : stades selon Okuda - Stade I : Absence de facteurs de gravité - Stade II : Présence de 1 ou 2 facteurs de gravité - Stade III : Présence de 3 ou 4 facteurs de gravité Facteurs de gravité : envahissement > 50% du foie, ascite, albuminémie < 30 g/l, bilirubinémie > 30 mg/l Faculté de médecine Paris Descartes

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Tableau 5b : stades dans la classification de Barcelone Stades Très précoce (0) Précoce (A) Intermédiaire (B) Avancé (C) Terminal (D)

Per f or ma n c e Extension tumorale Fonction hépatique status (ECOG) 0 1 nodule < 2 cm Child-Pugh A 0 1 nodule < 5 cm ou 3 nodules < Child-Pugh A – B 3 cm 0 Multinodulaire Child-Pugh A – B 1–2 Invasion vasculaire ou extenChild-Pugh A – B sion extra-hépatique 3–4 Indifférent Child-Pugh C

Tableau 6 : Origine des métastases hépatiques - Cancers digestifs : 50 % (dont colo-rectum 40 %, autres 10 %) - Cancers uro-génitaux : 10 % - Cancers sein : 5 % - Cancers broncho-pulmonaires : 15 % - Divers : 10 % (lymphomes, neuro-endocrines, lymphomes, sarcomes,…) - Sans primitif retrouvé : 10 % Figure 1 : Démarche diagnostique devant l’apparition d’un nodule chez un patient suivi pour une cirrhose (AASLD Practice Guideline 2005).

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Figure 2 : Représentation schématique de la prise en charge du carcinome hépatocellulaire.

Utilisation de la classification de Barcelone (tableau 5b) CP = Child-Pugh PS = Performance Status (stades OMS ou ECOG) Figure 3

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Métastases hépatiques de primitif inconnu Interrogatoire, examen clinique Scanner thoraco-abdominal Femme : scanner pelvien Homme : alpha-foetoprotéine, betaHCG, PSA Ponction écho-guidée Adénocarcinomes bien ou moyennement différenciés

Adénocarcinomes peu ou indifférenciés

Tumeur neuroendocrine

Cancer épidermoïde

ORL Endoscopies digestives Relecture scanner Mammographie Immunomarquage Echo-endoscopie haute

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Chimiothérapie des cancers digestifs François Goldwasser Oncologie médicale, Médecine Interne, Groupe Hospitalier Cochin Objectifs du programme officiel (question N° 141 du programme officiel) • Connaître les stratégies de prévention, de dépistage, de diagnostic et de traitement des principales tumeurs bénignes et malignes, afin de participer à la décision thérapeutique multidisciplinaire et à la prise en charge du malade à tous les stades de sa maladie. Δ Cette question aborde également partiellement d’autres items du programme N°142. Prise en charge et accompagnement d’un malade cancéreux à tous les stades de la maladie. Traitements symptomatiques. Modalités de surveillance. Problèmes psychologiques, éthiques et sociaux. N°143. Agranulocytose médicamenteuse : conduite à tenir. Points importants • La décision de chimiothérapie s’inscrit dans une stratégie et une réflexion PLURIDISCIPLINAIRE. • Les médicaments anti-tumoraux actuels ont transformé le pronostic du CANCER COLO-RECTAL

1 - Les médicaments anti-tumoraux en cancérologie digestive La description des différents médicaments, de leur toxicité, des modalités d’administration et de surveillance, la définition des différentes stratégies (adjuvant, néoadjuvant,..) ont été traitées dans le module 10 et les étudiants sont invités à se reporter au document pédagogique du module 10.

1.1 Familles thérapeutiques actives en cancérologie digestive -les fluoropyrimidines (5-fluorouracile) -la gemcitabine (Gemzar*) -le cisplatine (Cisplatyl*) -l’oxaliplatine (Eloxatine*) -l’irinotécan (Campto*) -le docétaxel (Taxotère*) et le paclitaxel (Taxol*) -le cetuximab (les anticorps monoclonaux anti-rec EGF; Erbitux*) -le bevacizumab (anticorps monoclonaux anti-VEGF; Avastin*) Tous ces médicaments sont exclusivement d’administration parentérale, à l’exception des dérivés récent du fluorouracile, qui permettent une administration orale.

1.2 Rappel des principaux effets indésirables spécifiques, extra-hématologiques Toxicité aigue spécifique 5-fluorouracile Mucite, diarrhée et dérivés Syndrome mains-pieds Cardiaque Syndrome cérébelleux Décès (déficit homozygote en DPD) gemcitabine Fièvre, arthralgies Microangiopathie thrombotique (très rare) Vomissements Insuffisance rénale aigue tubulaire oxaliplatine

Vomissements Paresthésies aigues

Toxicité chronique cumulative aucune

Tubulopathie chronique Surdité cochléaire Polynévrite sensitive Polynévrite sensitive

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paclitaxel et do- Allergie cétaxel Pneumopathie interstitielle aigue (docétaxel) irinotécan Syndrome cholinergique (vomissements diarrhée, crampes abdominales, troubles de l’accomodations, sueurs,..) Diarrhée retardée (entre J5 et J10) Neutropénie Risque particulier de choc septique cetuximab Acné, diarrhée bevacizumab HTA, hémorragie, thrombose

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Alopécie, Polynévrite sensitive Syndrome oedémateux et toxicité unguéale (docétaxel) aucune

aucune HTA

2 - Indications thérapeutiques 2-1 spectre d’action anti-tumorale des médicaments Médicament /Cancer

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5-FU gemcitabine cisplatine oxaliplatine irinotécan Paclitaxel et docétaxel cetuximab bevacizumab

oesophage

estomac

Carcinome hépato-cellulaire non non non non non non

Colon-rectum

Canal anal

oui non oui non oui oui

Pancréas et voies biliaires oui oui oui oui oui oui

oui non oui non non oui

oui non non oui oui non

oui non oui non non oui*

oui* non

non non

non non

non non

oui oui

non non

Ce qu’il faut retenir des médicaments : Le 5-FU est le médicament de référence en cancérologie digestive. Le cisplatine est synergique avec le 5-FU et l’association cisplatine-5-FU est active dans les cancers de l’œsophage, de l’estomac, du pancréas et des voies biliaires, du canal anal. Il est inactif dans les cancers colo-rectaux. La gemcitabine a une indication élective en oncologie digestive: les adénocarcinomes du pancréas et des voies biliaires L’oxaliplatine est synergique avec le 5-FU et est actif dans les cancers colorectaux. Il est utilisé en phase adjuvante ou métastatique. L’irinotécan est utilisé pour le traitement des cancers colorectaux ou gastriques métastatiques. La simultanéité du risque de diarrhée sévère et de neutropénie expose à des toxicité aigues pouvant menacer la vie et une éducation du patient (conduite à tenir si diarrhée ou fièvre est impérative). Les taxanes sont utilisées en phase localement avancée ou métastatique sauf dans les cancers colorectaux. Le cetuximab est susceptible d’être efficace pour le traitement des tumeurs épithéliales. Il n’induit pas de toxicité hématologique. Il est commercialisé pour le traitement de seconde intention des cancers colo-rectaux métastatiques mais ses indications vont sans doute rapidement s’élargir. Il est particulièrement actif dans les cancers de l’œsophage mais n’est pas encore commercialisé dans cette indication. Le bevacizumab est le premier médicament anti-angiogenèse commercialisé. Il n’induit pas de toxicité

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hématologique. Son AMM concerne les cancers du rein et colorectaux, au stade métastatique. Ses indications devraient s’élargir dans les prochaines années. Son action anti-VEGF explique des interactions avec l’hémostase, la pression artérielle, et la fonction rénale. Ce qu’il faut retenir par maladie: -Un traitement de référence des cancers de l’œsophage, de l’estomac, du pancréas et des voies biliaires est l’association 5-fluorouracile et cisplatine -les traitements systémiques dans le cancer colorectal évoluent très vite. Les associations 5-fluorouracile et oxaliplatine d’une part, et 5-fluorouracile et irinotécan d’autre part, sont des traitements de référence pour le traitement des cancers colorectaux métastatiques. Seule la première est actuellement validée en situation adjuvante. Les biothérapies (cetuximab et bévacizumab), utilisées en phase métastatique, seront probablement utilisées de plus en plus précocément au cours de la maladie. -Les carcinomes hépatocellulaires, quel que soit le stade, ne sont pas des indications de chimiothérapie car aucun médicament n’est efficace dans cette maladie.

2-2 Stratégie thérapeutique en oncologie digestive: place des médicaments antitumoraux dans la démarche pluridisciplinaire. Indication /Cancer

Situation néoadjuvante

Situation adjuvante

Effet palliatif

1ère ligne métastatique avec gain en survie

Adénocarcino- non démontré me gastrique Cancer de l’oeradiosophage chimiothérapie Carcinome hénon pato-cellulaire Tumeur des non voies biliaires Adénocarcinon nome du pancréas Adénocarcinonon me colique Adénocarcino- radio-chimiome rectal* thérapie * bas et moyen rectum

Radio-chimiothérapie Non

Oui

oui

2ème ligne métastatique avec gain en survie non

Oui

oui

non

Non

Oui

non

non

Non

Oui

non

non

Oui

Oui

oui

non

Oui

Oui

oui

oui

Oui

Oui

oui

oui

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