CUESTIONARIO 12.

UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES FILIAL NORTE FACULTAD DE MEDICINA HUMANA QUIMICA MÉDICA PROFESOR: RODOLFO PUMACHAGUA HUERTAS GUÍA DE SEMINARIOS N° 09 FÁRMACOS COMO MEZCLAS RACÉMICAS INTEGRANTES: López Hernández Eric Lozano Hurtado Gianmarco !rez Acu"a Medina #at$erine A%e&andra Samam! Ramirez Cint$ia 'á()uez C$acón C$ acón Maric%audia 'er*ara R+o( Giane%a

2012-I

SEMINARIO Nº 9: FÁRMACOS COMO MECLAS RACÉMICAS I!

INTRODUCCI"N

La Química es sin duda una ciencia molecular. Los fenómenos químicos, se explican convenientemente en términos de la estructura molecular del material que se está transformando. Esa rama del estudio de la estructura molecular que se ocupa del arreglo especial de los átomos o grupos en las moléculas, se conoce como Estereoquímica. Uno de los aportes fundamentales desde el punto de vista histórico al estudio de la Estereoquímica fue la sugerencia hecha independientemente por Le el !francés" # van$t %o&  !holandés" en '()* de que las moléculas existen en forma tridimensional # que el car+ono en compuestos orgánicos adopta un arreglo tetrahedral. Esto fue el punto de partida para explicar ciertos fenómenos relacionados con la Enantiomería o estudio de las moléculas que tienen la propiedad de rotar el plano de la lu polariada, fenómeno físico o+servado inicialmente por iot !'-'". /tra contri+ución importante fue tam+ién, el reconocimiento de Louis 0asteur !'(*(1'(2" de que la actividad óptica era causada por estructuras disimétricas o quirales # que las moléculas capaces de rotar el plano de la lu polariada a la derecha o iquierda están relacionados entre sí como lo está un o+3eto a su imagen especular. El estudio de la estereoquímica permite comprender me3or ciertos aspectos de la estructura molecular como el porqué las diferencias en la con4guración espacial entre moléculas de un mismo compuesto hace que se comporten químicamente, de forma tan diferente. Las sustancias químicas de origen +iológico que constitu#en los alimentos ofrecen in4nidad de e3emplos donde la estructura molecular determina propiedades físicas tan evidentes como el olor o el sa+or # propiedades químicas que pueden resultar letales. 5sí por e3emplo existen dos glucosas # sólo una desempe6a un papel de importancia extrema en el meta+olismo animal, la otra no es meta+oliada por los animales !no podemos sentirle sa+or dulce" ni es fermentada por las levaduras. 7am+ién existen

dos adrenalinas !hormonas" # dos aminoácidos. aca+aríamos si continuáramos nom+rando e3emplos.

8o

8os damos cuenta que el estudio de la estereoquímica es fundamental para entender los compuesto químicos que act9an en nuestras funciones meta+ólicas # +iológicas humanas. II!

DESARROLLO DEL CUESTIONARIO 1! #Q$% &' $() *&+,) .&,&*/,) I(/$& ,3( &4&*53'!

Es una mecla de partes iguales !equimolar" de cualquier par de enantiómeros !2:; < # 2:; =". 7am+ién llamado modi4cación racémica. Es ópticamente inactiva es decir, no rota el plano de lu polariada de+ido a que la rotación de cada enantiómero es cancelada por la rotación igual # opuesta del otro. E,emp%o-

>uando la acetofenona se reduce con 8a%* se genera una mecla racémica de ! R"1'1fenil1'1etanol # ! S"1'1fenil1'1etanol

?uchos medicamentos son hechos de ésta forma. El 8aproxeno, por e3emplo, se o+tiene usando una alcaliglucamina como agente de resolución.

8aproxeno

2! D&',./6) ) (3*&(,)7$.) ,3($.),/3()&'!

&

3'

/'8*&.3'

El sistema más aceptado para nom+rar la con4guración de un centro estereogénico es la denominada convención de C);(< I(3 = P.&3, que asigna una letra R o S a cada centro estereogénico de una molécula quiral.  @ para esto se tienen que seguir las siguientes reglas A 'B.1 >ada átomo unido al car+ono estereogénico reci+e un n9mero ', C,  ó *. El ' se asigna al grupo de ma#or prioridad # el * al de menor prioridad. La prioridad se esta+lece seg9n el n9mero atómico.  CB.1 Una ve asignado el orden de prioridad se mira el car+ono estereogénico desde el lado opuesto al grupo de menor prioridad. 1 =i el orden de prioridades decreciente de los restantes grupos representa una secuencia en el sentido de las agu3as del relo3 se asigna al estereocentro la con4guración R !rectu(, derecha". 1 =i la secuencia gira en el sentido opuesto a las agu3as del relo3 la con4guración del estereocentro es S !(ini(ter , iquierda". >! I(/$& 3' &'7&.&3/'3*&.3' & >-6.3*3-6$7)(-2-3!

>uando un compuesto orgánico contiene dos o más centros estereogénicos son posi+les un máximo de C n estereoisómeros. 5 continuación, se indican las pro#ecciones de Discher de los cuatro posi+les estereoisómeros del 1romo+utan1C1ol # las relaciones de estereoisomería que se esta+lecen entre ellos.

?! #C8*3 '& .&'$&@& $() *&+,) .),&*/,) I(/$& ,3( &4&*53'!

La separación de enantiómeros de meclas racémicas se denomina .&'3$,/8(. %a# diferentes procedimientos para la resolución de meclas racémicas pero los más utiliados son la resolución química # la resolución cromatográ4ca. 

L) .&'3$,/8( $*/,) consiste en la separación de los enantioméros de la mecla racémica mediante su conversión en una mecla de diastereoisómeros. 0ara ello, la mecla de enantiómeros se hace reaccionar con compuesto quiral que reci+e el nom+re de )&(7& & .&'3$,/8(. E,emp%o-

=upongamos que la mecla racémica formada por el ! R"1 '1fenil1'1etanol # ! S"1'1 fenil1'1etanol se hace reaccionar con el ácido ! R"1C1 fenilpropiónico. La reacción de ácidos car+oxílicos con alcoholes proporciona ésteres # en este

caso se o+tendrá una mecla de dos ésteres diastereoisoméricos.

Los diastereoisómeros tienen propiedades físicas diferentes # pueden separarse mediante destilación, cristaliación o cromatografía.

Una ve separados los diastereoisómeros por cualquiera de las técnicas de separación anteriormente mencionadas, se procede a la eliminación del agente de resolución para o+tener cada uno de los enantiómeros puros. 0or e3emplo, en el caso que nos ocupa cada uno de los ésteres diastereoisoméricos se puede saponi4car para o+tener el alcohol enantiomérico puro # el agente quiral de resolución. 

R&'3$,/8( ,.3*)73.B,)A Este procedimiento de resolución se +asa en la utiliación de técnicas cromatográ4cas que emplean como fase estacionaria un compuesto quiral. El fenómeno que permite explicar la separación cromatográ4ca de meclas racémicas se +asa en las dé+iles interacciones que forman los enantiómeros con la fase estacionaria quiral. Estas interacciones forman agregados o comple3os diastereoisoméricos que tienen diferentes propiedades físicas # por tanto diferentes energías de enlace # diferentes constantes de equili+rio para el acomple3amiento. El enantiómero que forma comple3os más esta+les con la fase estacionaria quiral se mueve más lentamente a lo largo de la columna, # emerge de ella después del enantiómero que forma comple3os menos esta+les # que, por tanto, se mueve más rápidamente.



Un procedimiento para la resolución de una mecla racémica L es ,./'7)/+). en forma de conglomerado a partir de su disolución so+resaturada, para recuperar tanto los enantiómeros  como L, cu#o procedimiento comprende las etapas deA  a"