Conceptos Básicos de La Señalización Molecular en El Desarrollo PDF

 

 

Universidad Autónoma De Campeche

Facultad De Medicina

Rosado Trujillo Dana Paola

Dr. Osmany Galbán Hernández

Conceptos básicos de la señalización molecular en el desarrollo.

1er Semestre

Grupo: A

 

INDICE   Introducción a la señalización y regulación molecular.

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  Genes WNT y receptor Frizzled.

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  Gen Sonic Hedgehog.

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  hueso Factores de crecimiento transformante transformant e beta y proteínas morfogenéticas del

  Factores de crecimiento y receptores con actividad tirosina  –cinasa.

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  Receptor Notch.

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  Perspectivas de la señalización molecular en el desarrollo.

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Introducción a la señalización y regulación molecular. El desarrollo embrionario es el proceso mediante el cual el cigoto, célula diploide totipotencial resultado de la unión del óvulo y el espermatozoide, se transforma en un organismo completo y funcional. Durante este proceso, además de que el embrión aumenta de tamaño, incrementa su complejidad morfológica y funcional debido a una serie de actividades celulares conocidas como procesos básicos del desarrollo o mecanismos morfogenéticos, por ejemplo, proliferación, migración, diferenciación y apoptosis, estos procesos provocan lo que conocemos como la transcripción de genes y la síntesis de las proteínas, por medio de la comunicación de las células y el entorno. Los factores de crecimiento y morfogenos conocidos como proteínas secretadas solubles, suelen ser los que inician los ligandos extracelulares a un nivel molecular. Las células dianas (aquellas donde las hormonas y los receptores se unen) reconocen están moléculas y en el momento en que esto ocurre provoca la iniciación de la traducción de una señal mediante diferentes proteínas citoplasmáticas, por medio de la fosforilación. La complejidad molecular promueve la embriogénesis, participando en el ligando y receptores, tales como:   Genes WNT y receptor Frizzled.

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  Gen Sonic Hedgehog.

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  Factores de crecimiento transformante transformant e beta y proteínas morfogenéticas del hueso

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  Factores de crecimiento y receptores con actividad tirosina  –cinasa.

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  Receptor Notch.

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  Perspectivas de la señalización molecular en el desarrollo.

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Genes WNT y receptor Frizzled. Los codifican la familia de proteínasvías WNT. proteínasque se secretan y segenes unenWNT a receptores frizzled, generando deEstas señalización regulan programas genéticos en el desarrollo embrionario. El gen WNT fue descubierto en la mosca Drosophila como un mutante causal de ausencia de alas en el insecto, y se determino que el gen codifica una lipoglucoproteína a la que denominaron Wingless (WNT) o “sin alas”.   Tiempo después, se encontró una proteína homóloga en vertebrados que controla programas genéticos durante el desarrollo embrionario y que regula la polaridad celular. La transducción de la señal generada por la WNT en la células diana depende de la presencia de receptores Frizzled y correceptores LRP (de leucine-responsive

 

regulatory protein); además, con base en el transductor citoplasmático de la señal, se han caracterizado tres vías principales:   La vía canónica (WNT/B-catenina) (WNT/B -catenina)

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Esta vía es en realidad un mecanismo protector de B-catenina. La presencia de WNT determina que el complejo de ubiquitinización y degradación de proteínas cito plasmáticas, por su parte la B-catenina permanece hipofosforilada y no es degradada sino transferida al núcleo, donde forma complejos moleculares con factores y cofactores de transcripción. Una peculiaridad de esta vía de señalización es que puede ser regulada negativamente a través de proteínas solubles extracelulares.   La vía no canonica (WNT/JUN-cinasa) (WNT/JUN -cinasa)

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Esta vía no involucra a la B-catenina y la proteína DAAM1 conecta a DSH con efectores corrientes abajo como RHO para regular la organización del citoesqueleto y la polaridad celular. Mediante el silenciamiento genético se demostró que los genes JUN-cinasa JNK1 y JNK2 son indispensables paras el desarrollo delT tubo y el control de la producción interleucina en los linfocitos comoneural respuesta a la radiación radiació n con rayos de ultravioleta. Por2(IL-2) su part parte, e, JNK1 regula la diferenciación de linfocitos Th2, activa las células T y participan en la apoptosisi de timoncitos, así como en la respuesta celular a la insulina.   La dependiente del calcio (WNT/Ca 2+)

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Es la más diversa, promueve la polaridad dorsoventral del embrión y movimientos convergentes de la gastrulación. Ayuda a la activación de fosfolipasa C (PLC) y la proteína-cinasa C (PKC), y la liberación de Ca intracelular que estimula la cinasa C dependiente de calmodulina (CaMKII)

Gen Sonic Hedgehog Esta proteína, en el tubo neural, genera cierto gradiente molecular, es decir, diferencias de concentración, que harán migrar las células madre y otros químicos a sitios específicos. De este modo hace posible que diferentes estructuras sigan la dirección correcta, se conecten con los lugares correctos y que las células madre se diferencias en las células especializadas correctas. Función La proteína SHH tiene efecto morfogeno o mitógeno, por medio de gradientes de concentración que regula el destino y densidad de las neuronas en el cerebro, determinan el patrón de desarrollo y control de tamaño de las extremidades y algunos órganos internos.

 

La vía de señalización El gen Sonic hedgehog (SHH) codificara para la proteína SHH, que se secreta y se une al receptor Patched1. La SHH desempeña un papel muy importante en la proliferación celular y la morfogénesis. La proteína Sonic Hedgehog (SHH) es una glucoproteína secretada con actividad paracrina. Sutransductor acción sobre laseñal s células diana es mediada Patched1 (PTC1) y el delas Smoothened (SMO) por el receptor La vía de señalización SHH-PTC1-SMO es vital en diversos aspectos del desarrollo animal y el mantenimiento de las células progenitoras. Es importante mencionar que, en ausencia de SHH, el receptor PTC1 bloquea la actividad de SMO y, por lo tanto, la transducción de la cascada de señalización que involucra la fosforilación de GLI por la PKA. Lo anterior determina la degradación parcial de GLI por complejos proteosómicos y la generación de una molécula GLI truncada que, al transferirse al núcleo, inhiben la transcripción de genes diana dependientes de SHH.

Factores de crecimiento transformante beta y proteínas morfogenéticas del hueso Los factores de crecimiento de transformante B (TGF-B) y las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) son ligandos que se unen a sus receptores iniciando una cascada de señalización molecular, la cual lleva a la activación de genes específicos relacionados principalmente con el desarrollo de los sistemas cardiovascular, nervioso y musculoesqueleticos  musculoesqueleticos  Las proteínas morfogenéticas del hueso, o Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) son factores de crecimiento que pertenecen a la familia de los factores de crecimiento transformantes TGF-beta (TGF-β),una súper familia de proteínas con la capacidad de inducir fuertemente la formación de hueso nuevo, cartílago y tejido conjuntivo. Esta proteína tiene un peso molécular alrededor de 30000 Da. y se han aislado más de 40 en diferentes tejidos. Los factores de crecimiento transformante B, las proteínas morfogéneticas del hueso y la activina son proteínas evolutivamente muy conservadas que pertenecen a una super familia de ligandos. Vías de señalización Transducción de señales dependientes de TGF-B o BMP que cuentan con dos vías intracelulares, las cuales dependen de las proteínas mediadoras (SMAD) y receptores involucrados.

 

Las proteínas mediadoras SMAD se dividen según su función, por ejemplo, SMAD2/3 o SMAD1/5/8, su función se acopla al receptor (TGF-B o BMP respectivamente), mientras que aquella que cumple la función de inhibir o promover la transcripción en el núcleo es la SMAD4 que se une con la R-SMAD.Al activar SMAD 2/3 O SMAD1/5/8 pueden formar un complejo con SMAD4 al encontrarse en el núcleo, y realizan la transcripción de genes diana. Entre los genes que destacan en esta vía se tienen la ID1 y la SERPINE1 que participan en la organización de matriz extracelular y también los genes que son parte de la osteogénesis Los betaglicanos y endoglicanos, son receptores activados por componentes de matriz extracelular que pueden modular la vía de señalización TGFB o BMP.El TGFB tiene la capacidad de promover una vía de señalización alterna de las proteínas RAS Y MAPK, por medio de los receptores tipo I/II La característica principal de la vía de señalización de BMP es negativamente regulada, principalmente por antagonistas extracelulares solubles y por inhibidores intracitoplasmáticos Función En particular, el TGF-B es importante en la embriogénesis cardíaca al mediar procesos de adhesividad celular y de transformación epitelio-mesénquima para la formación de las crestas del cono y el tronco y el desarrollo de las valvas atrioventriculares Por su parte, las BMP, además de inducir la formación de hueso y cartílago, en las primeras etapas de la embriogénesis tiene una función ventralizante.

Factores de crecimiento y receptores con actividad tirosina  –cinasa. Diversos factores de crecimiento se pueden unir a receptores con actividad de tirosina-cinasa, lo que hace que los receptores se autofosforilen y se inicie el proceso de señalización intracelular que regula la apoptosis, la organización del citoesqueleto, la migración celular, la proliferación y la diferenciación En biología celular y molecular, un receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros factores tróficos.  Algunos ejemplos de de ligandos ligandos que comparten comparten la característica característica de ser reconocidos reconocidos por receptores tirosina-cinasa son: a. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

 

b. El factor de crecimiento epidérmico (EGF). c. El factor de crecimiento vascular epitelial (VEGF) .d. El factor de crecimiento fibroblástico (FGF). Vías de señalización El resultado del reconocimiento del ligando y su receptor es la autofosforilación e inicio de la función tirosina-cinasa de los receptores transmembrana. La señal es transferida al citoplasma por proteínas adaptadoras como GRB (de growth-factorreceptor-bound-protein) y por factores de intercambio de nucleótidos que activan proteínas G pequeñas, que en la vía clásica tienen como objetivo la protooncoproteína RAS que recluta y activa una proteína-cinasa de la familia RAF (RAF-1, B-RAF o A-RAF). Función Esta vía de señalización influye de manera significativa en la expresión de genes, el metabolismo, la migración y proliferación celular, la morfología de las células, la supervivencia, la apoptosis y la homeostasis tisular La actividad aberrante de esta vía de señalización en la etapa posnatal suele correlacionarse con enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer metástasis. Receptor Notch El receptor NOTCH es una proteína de membrana que se une a un ligando que es también una proteína transmembrana situada en una célula vecina, es por ello que se requiere la antigüidad entre las células. La activación de la señalización celular a través del NOTCH da como resultado la transcripción de genes fundamentales para el desarrollo embrionario, ya que participan en el establecimiento correcto de las células diferenciadas . La vía de señalización El receptor NOTCH es un proceso de comunicación yuxtacrino que tiene como prerrequisito indispensable el contacto célula-célula. Esta vía, además de controlas la función de las células progenitoras, permite el establecimiento de patrones de expresión genética que conducen la diferenciación celular. Esta función se logra debido a que el complejo NOTCH/ligando promueve una serie de cambios conformacionales de diversas proteasas de la superficie celular que van cortando fragmentos extracelulares e intracelulares de NOTCH hasta convertirlo en un coactivador de transcripcional. Tanto los receptores NOTCH como sus ligandos Delta (DI) o Jagged/Serrate con glucoproteínas transmembrana de un solo paso, químicamente muy complejas, que aseguran su procesamiento y conversión en un pequeño fragmento intracelular separado de la membrana.

 

Función La vía de señalización promovida por NOTCH resulta vital para la embriogénesis. Funcionalmente, se ha correlacionado con la organogénesis y la renovación de tejidos y órganos como piel, musculo, sangre y vasos sanguíneas, riñón y sistema nervioso. Perspectivas de la señalización molecular en el desarrollo De todo lo que eh leído e investigado, ahora entiendo que es un proceso bastante complejo el hecho de como se necesitan varios ligamentos para que el cigoto se transforme en un organismo complejo y funcional. Como algo tan fácil de formar exteriormente, en el interior lleve un desarrollo tan grande con tantos ligamentos y proteínas. Lo mas sorprendente de toda esta investigación es saber que tu cuerpo, hace todo eso para formas una vida, utiliza proteínas que ni siquiera sabemos que existen y como una pequeña falla en la ligación puede traer consecuencias a la hora de formas el organismo, fallas que se pueden presentar al momento de nacer o antes de nacer. Son procesos bastante complejos, con muchas proteínas que se ligan entre si y cada una con su función en específico.

Bibliografía https://www.studocu.com/co/document/universidad-cooperativa-decolombia/bases-de-embriologia-histologia-y-patologia/resumenes/conceptosbasicos-de-senalizacion-molecular-en-el-desarrollo/5560540/view   18.19 Fecha de publicación https://medium.com/@efrainpjaimes/sonic-hedgehog-el-gen-m%C3%A1s-famosodel-mundo-cee27071563   del-mundo-cee27071563 May 20, 2017/fecha 2017/fecha de publicación

 Arteaga Martínez SM, García Peláez Peláez MI. Embriología Embriología Humana y Biología Biología del Desarrollo. México: Panamericana; 2016.

 

https://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_morfog%C3%A9nica_%C3%B3sea #:~:text=Las%20prote%C3%ADnas%20morfogen%C3%A9ticas%20del%20hueso, hueso%20nuevo%2C%20cart%C3%ADlago%20y%20tejido   31 ago 2019 Fecha de publicación

https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_tirosina_quinasa#:~:text=En%20biolog%C3 %ADa%20celular%20y%20molecular,al%20factor%20de%20crecimiento%20epid %C3%A9rmico   %C3%A9rmico 31.agosto.19 Fecha de publicación

 Anexos

Vías de señalización por WNT/FRIZZLED 1

Gen Sonic Hedgehog 1

 

 

FDC Beta y Morfogeneticas 1

tirosina –cinasa 1

 

 

Receptor Notch. 1