Comunicación Celular

Comunicación Celular La comunicación celular es la capacidad que tienen todas las células de intercambiar información fisicoquímica con el medio ambiente y con otras células. La función principal de la comunicación celular es la de adaptarse a los cambios que existen en el medio que les rodea para sobrevivir a esos cambios, gracias al fenómeno de la homeostasis. Ninguna célula vive aislada. En todos los organismos multicelulares, donde se alcanza el grado más elevado de complejidad en la comunicación célula a célula, la supervivencia depende de una red compleja de comunicaciones intercelulares que coordinan en las células su crecimiento, diferenciación y metabolismo. Para que esta supervivencia se dé, es necesario que las células:  Se comuniquen con las células vecinas  Vigilen las condiciones de su ambiente  Respondan de manera apropiada a diversos tipos de estímulos que llegan a su superficie celular. Todas las células reciben señales desde su medio externo y responden enviando nuevas señales.

Comunicación mediante señales extracelulares 1. 2. 3. 4. 5.

Síntesis de la molécula señal (ligando). Liberación de la molécula señal por la célula productora. Transporte de la señal hacia la célula específica (célula diana). Detección de la señal por una proteína receptora específica. Efecto Biológico: Cambio del metabolismo, la función o el desarrollo de la célula inducidos por el complejo señal-receptor (ligando-receptor). 6. Eliminación de la señal, que frecuentemente interrumpe la respuesta celular.

Célula Diana Blanco u Objetivo. Responden a la unión específica entre la molécula señal y el receptor. Los receptores se expresan a nivel de:  Membrana Celular  Intracelular: Citosol, organelas, núcleo.

Tipos de comunicación celular Dependiendo de organismos unicelulares o pluricelulares, existen dos tipos de comunicación celular:

Comunicación de organismos unicelulares Las células unicelulares procariotas como las bacterias y las células eucariotas como los protozoos, viven en un medio acuoso del que reciben múltiples estímulos

fisicoquímicos como la luz, temperatura, salinidad, acidez, concentración de otras sustancias, a los que responden generalmente con movimiento, llamado taxia (quimiotaxia, fototaxia). Las células unicelulares captan de su microambiente estímulos y procesan la información que reciben a través de una vía de transducción de señales, que controla la dirección del movimiento de sus seudópodos, flagelos o cilios. Los seres unicelulares móviles se adaptan al estado físico y químico de su entorno y pueden aproximarse o alejarse de varios estímulos, como un medio de competir para la supervivencia. Estos organismos unicelulares también producen sustancias parecidas a las hormonas, que son captadas por individuos de su misma especie mediante receptores celulares de membrana específicos. Este intercambio de información les sirve para el intercambio genético, principalmente. Muchas de estas sustancias son péptidos que tienen una secuencia de aminoácidos similar a la de organismos pluricelulares.

Comunicación intercelular en organismos multicelulares Las células poseen en la membrana plasmática un tipo de proteínas específicas llamadas receptores celulares encargadas de recibir señales fisicoquímicas del exterior celular. Las señales extracelulares suelen ser ligandos que se unen a los receptores celulares. Existen tres tipos de comunicación celular según el ligando: • • •

Contacto celular con ligando soluble (hormona o factor de crecimiento). Contacto celular con ligando fijo en otra célula. Contacto celular con ligando fijo en la matriz extracelular.

Sistemas de comunicación celular La existencia de organismos multicelulares, en los que cada una de las células individuales debe cumplir con sus actividades de acuerdo con los requerimientos del organismo como un todo, exige que las células posean un sistema de generación, transmisión, recepción y respuesta de una multitud de señales que las comuniquen e interrelacionen funcionalmente entre sí. Estas señales que permiten que unas células influyan en el comportamiento de otras son fundamentalmente químicas. Comunicación endocrina Las señales moleculares (hormonas) son secretadas y distribuidas por el torrente sanguíneo hacia la totalidad del organismo, para ejercer su acción reguladora sobre las células blanco localizadas habitualmente a distancias considerables (varios metros). Encontramos a glándulas endocrinas que realizan esta comunicación: Pituitaria, Tiroides, Paratiroides, Páncreas, Suprarrenal y la Gónadas. Comunicación paracrina La comunicación paracrina es la que se produce entre células que se encuentran relativamente cercanas (escasos micrómetros), sin que para ello exista una estructura especializada como es la sinapsis, siendo una comunicación local. La comunicación paracrina se realiza por determinados mensajeros químicos peptídico como citocinas,

factores de crecimiento, neurotrofinas o derivados del ácido araquidónico como prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. También por histamina y otros aminoácidos. La señal afecta a la misma célula. Es decir, las células responden a sustancias que liberan por si solas. Tenemos de ejemplo: La comunicación que se realiza cuando se produce una hemorragia por rotura de un vaso sanguíneo, que para producir la hemostasia intervienen diferentes tipos de células como las células endoteliales, las plaquetas, los fibroblastos, los macrófagos, etc. El mismo tipo de comunicación celular es el que ocurre durante la inflamación local. Comunicación autocrina La comunicación autocrina o auto comunicación es la que establece una célula consigo misma. Este tipo de comunicación es el que establece la neurona presináptica al captar ella misma en sus receptores celulares, los neurotransmisores que ha vertido en la sinapsis, para así dejar de secretarlos o recaptarlos para reutilizarlos. Muchas células en crecimiento como las células del embrión o las células cancerosas producen factores de crecimiento y los receptores para esos mismos factores de crecimiento y así perpetuar su proliferación, controlada en el caso del embrión y descontrolada en el caso del cáncer. Interacción directa entre receptores de membranas celulares Las proteínas de membrana plasmática específicas de una célula interactúan en forma directa con receptores específicos de membrana de la célula adyacente.

Receptores Un receptor es un complejo molecular localizado a nivel:  Membrana Celular  Intracelular:  Citoplasma  Organelas  Núcleo  Tiene una unión selectiva con el ligando  Genera un efecto biológico Los receptores de membrana celular son GLICOPROTEINAS o GLICOLIPIDOS que reconocen específicamente a un ligando. El ligando también es denominado:  Primer mensajero  Molécula señal  Molécula mensaje  Señal Biológica  Agonista  Hormona (Comunicación endocrina) Constituyen un 0, 01% menor del total de las proteínas de una célula. Debido a ello, es extremadamente difícil purificarlas y caracterizarlas. Un receptor específico se localiza sólo en algunas células blanco.

Características 

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Hidrófilos (presentan regiones expuestas hacia el medio extracelular de reconocimiento, a excepción de las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas y el ácido retinoico). Concentración muy baja en la célula Afinidad muy alta por el ligando. Especificidad de unión muy alta Alcanzan su saturación con el ligando concentración fisiológica del mismo. Tienen una unión reversible con el ligando. Tienen capacidad de realizar una transducción de la señal.

Ligando Se “ajusta” o fija a un sitio del receptor. La unión del ligando con su receptor produce un cambio de conformación del receptor. Se inicia una secuencia de reacciones generadoras de una respuesta celular específica. No es metabolizado a productos útiles. No es intermediario de actividades celulares. Carece de propiedades enzimáticas. Modifica las propiedades del receptor; que luego transmite a la célula, la señal de la presencia de un producto específico en el medio.

Interacción Ligando-Receptor Durante la interacción entre el LIGANDO y el RECEPTOR ocurre:  RECONOCIMIENTO ESPACIAL: Orientación de átomos. Interacción de electrones.  CAMBIOS CONFORMACIONALES  TRANSFERENCIA DE ENERGÍA: La energía es utilizada para que otras células realicen cambios conformacionales. La unión de la mayoría de moléculas señal provoca una cascada de reacciones intracelulares. La interacción ligando-receptor puede desencadenar:  Procesos metabólicos intracelulares.  Síntesis y secreción de proteínas.  Cambios en la actividad de enzimas.  Reconfiguración del citoesqueleto.  Motilidad celular.  Cambio en la permeabilidad de canales iónicos.  Cambios en la composición de fluidos intra y extracelulares.  Cambios en la expresión de genes.  Activación de la síntesis del ADN.  Proliferación celular.  Crecimiento de tejidos.  Supervivencia o muerte celular: Apoptosis.

Una misma molécula puede tener varios receptores. Pero un receptor sólo responde a un solo tipo de molécula señal (especificidad del receptor).

Localización de Receptores Podemos encontrar receptores en:  MEMBRANA CELULAR: o Hormonas Peptídicas. o Neurotransmisores o Fotones o Citoquinas o Factores de Crecimiento o ATP, Adenosina o Antígenos o Fragmentos de Complemento o Inmunoglobulinas, etc.  CITOPLASMA: o Hormonas Esteroides o Óxido Nítrico  ORGANELAS: o Receptor para IP3  NUCLEARES: o Hormonas Esteroides o Hormonas Tiroideas o Vitamina D

Receptores Intracelulares de la Superficie Celular La mayoría de ligandos responsables de la señalización célula-célula se unen a receptores de la superficie de las células dianas.

Sistema de Recepción de Superficie Celular 1. Reconocimiento del estímulo en la superficie externa de la membrana celular mediante un receptor específico. 2. Transferencia de la señal a través de la membrana hacia el citoplasma. 3. Transmisión de la señal a las moléculas efectoras localizadas en la monocapa interna de la membrana celular o el citoplasma.

Clasificación de Receptores de la Superficie Celular 1. Receptores acoplados a Proteína G: Ej: Receptores para adrenalina, serotonina, glucagón. 2. Receptores de canales iónicos: Ej: Receptor para acetilcolina. 3. Receptores ligados a tirosinacinasa: Ej: Receptor para citoquinas. 4. Receptores con actividad enzimática intrínseca: Se activan con la unión del ligando. Ej: Actividad de guanilatociclasa.

Receptores acoplados a Proteína G Se le dio entrega del Premio Nóbel de Medicina y Fisiología en 1994 por el descubrimiento de “Las Proteínas G y el rol de éstas proteínas como transductores de señal en las células” a Martin Rodbell y Alfred G. Gilman. La familia más numerosa de receptores de superficie celular transmite las señales al interior de las células a través de proteínas que unen nucleótidos de Guanina, denominadas Proteínas G. Los receptores acoplados a Proteína G se caracterizan por tener 7 α–hélices transmembrana. Existen más de 1000 tipos de receptores acoplados a Proteína G. La Proteína G es un heterotrímero (α, ß & γ) unido al nucleótido Guanina. La unión ligando-receptor induce un cambio conformacional que permite al dominio citosólico del recepto unirse a una proteína G unida a la monocapa citosólica de la membrana.  En el estado inactivo, la subunidad α se une a GDP constituyendo un complejo con ß γ.  La subunidad α libera a GDP y la intercambia con GTP.  La subunidad α unida a GTP y el complejo ß γ activados se disocian e interaccionan con sus dianas intracelulares respectivas.  La subunidad α se inactiva por la hidrólisis de GTP y la subunidad α inactivada unida al GDP se reasocia con el dímero ß γ. Las Proteínas G se clasifican de acuerdo a la subunidad α:  αs: Estimuladoras  αi: Inhibidoras Los receptores acoplados a Proteína G (GPCRS) son activados por una diversidad de ligandos:  Proteasas y Péptidos  Pequeñas moléculas  Hormonas peptídicas  Odorantes  Neurotransmisores  Fotones y Feromonas  Complejos IgE-antígeno, otros. Las proteínas G regulan la actividad de los efectores celulares:  Enzimas intracelulares: Ej: Adenilatociclasa  Canales iónicos regulados por ligando. La subunidad α tiene una alta afinidad por el dímero ß γ en el estado ligado a GDP. Las células contienen aproximadamente: 100 µM de GTP y 10 µM de GDP. En presencia de Mg+2 y con la activación del receptor: GTP reemplaza a GDP en la subunidad α y ésta se disocia.

Transducción Intracelular de Señales Proceso por medio del cual la información que llega a la célula es transmitida al interior de la misma. Cadena de reacciones que transmiten señales químicas desde la superficie celular a sus objetivos intracelulares. La naturaleza del estímulo recibido es totalmente diferente a la señal liberada en el interior de la célula. La molécula señal no es transferida a través de la membrana; sólo, se transmite la señal. Transducción de Señal Intervienen sistemas mensajeros. El primer mensajero (ligando) se une al receptor de membrana. Esta unión estimula la producción de un segundo mensajero en el interior de la célula. Segundos mensajeros Es liberado después de la activación de un vía de transducción de señales. Desencadena una cascada enzimática (una molécula transforma a otra, y ésta a otra, y así sucesivamente). Ocurre un efecto biológico. Simplifica la actividad de la célula. Una casaca de reacciones transmite la señal desde la superficie celular hasta diferentes blancos intracelulares. Ejm:  Adenosin Monofosfato cíclico (AMPc): 3`,5`- AMP Cíclico El AMPc es un segundo mensajero importante en la respuesta celular. Muchas señales de transducción involucran la acción de un receptor de membrana acoplado a Proteína G y Adenil ciclasa. Estos eventos estimulan o inhiben la síntesis del segundo mensajero: AMPc. El AMPc se forma a partir del ATP por la acción de la adenilciclasa. El AMPc es degradado por la AMPc fosfodiesterasa convirtiéndose en AMP. El AMPc activa a la Proteinquinasa dependiente de la AMPc (PKA=Tetrámero constituido por 2 subunidades reguladoras R y 2 subunidades catalíticas C). Las proteinkinasas A fosforilan: Enzimas metabólicas y elemento de respuesta a AMPc (CREB). El AMPc se une a las subunidades reguladoras provocando su disociación de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas libres fosforilan residuos de serina de las proteínas blanco. .

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Ca+2: Calcio Iónico: Los cambios en la concentración de Ca+2 intracelular generan cambios bioquímicos. Existe mayor cantidad de Calcio en la célula pero el retículo endo y sacroplasmático retienen el Calcio en su interior. El CA+2 intracelular interactúa con Calmodulina. El Ca+2 liberado al citosol es captado por la calmodulina. La calmodulina unida a cuatro iones calcio a su vez activa a PKC (Proteincinasas dependientes de Calmodulina). La calmodulina realiza actividades: Metabolismo de nucleótidos cíclicos (adenilato ciclasa, guanilato ciclasa, fosfpdiesterasa), Fosforilación de varias proteínas (proteinkinasas dependientes del calcio), Procesos contráctiles (kinasa miosina cadena ligera), Metabolismo del Calcio (Calcio-ATPasa), Metabolismo del glicógeno (Fosforilasa-kinasa, kinasa glicógeno sintetasa) & otras reacciones metabólicas (NAD Kinasa).

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Inositol trifosfato (IP3): 1,4,5-trifosfato de inositol Guanosin-monofosfato cíclico (GMPc): 3`,5`-GMP Cíclico Regula la actividad de proteína cinasas específicas. Se forma por la actividad de la guanilciclasa sobre el GTP. Existen 2 formas de guanilciclasa: × Forma Transmembrana: Es una proteína de membrana, el dominio extracelular es activado por un ligando específico, el dominio citosólico tiene actividad catalítica para formar CMPc a partir de GTP. × Forma Citosólica: Soluble, activada por óxido nítrico, es un heterodímero. Adenosin difosfato ribosa c Derivados de la Lipo-oxigenasa DAG (1,2-diacilglicerol)

Varios tipos de proteínas interviene en la transducción de señales:  Proteínas GTPasa interruptoras: Proteína G, Proteína Ras PROTEINAS G Heterotriméricas Se acoplan directamente a los receptores activados. Localizada en la monocapa citosólica La subunidad alfa determina su actividad

PROTEINAS RAS Monoméricas Se relacionan em forma directa, mendiante otras proteínas a los receptores activados. Alterna un estado inactivo con GDP y activo con GTP

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Proteínas Kinasas: Dirigidas contra Tirosina, Dirigidas contra Serina o Treonina. Proteínas Adaptadoras

Cascada de Proteínas Cinasas: × × × ×

Ras: Superfamília de pequenas proteínas homólogas enlazadas a GTP codificadas pro aproximadamente 50 genes diferentes. Raf: Es una serina/treonina cinasa. Raf se une y fosforila a MEK MEK: Proteína Cinasa de especificidad dual que fosforila restos de tirosina y serina. MEK fosforila y activa la MAP cinasa. MAP: Una serina/treonina cinasa activada por mitógenos. MAP fosforila muchas proteínas diferentes.

Receptores Intracelulares Receptores Esteroides Las hormonas se dividen en dos grandes grupos: × Hormonas Peptídicas: Receptor en la membrana celular. × Hormonas Esteroides: Receptor en el citoplasma/núcleo. Logran cruzar la membrana celular por ser liposolubles y se unen a sus receptores en el citoplasma. El complejo HORMONA ESTORIDEA-RECEPTOR es luego transportado al núcleo donde activa factores de transcripción. Los receptores esteroides tienen dominios de unión: para el ligando, el ADN y dominio de activación de la transcripción. A diferencia de las hormonas peptídicas (que debido a su peso molecular no pueden penetrar a la célula), los esteroides y las hormonas tiroideas, por su bajo peso molecular y por su naturaleza lipofílica atraviesan con facilidad la membrana citoplasmática.