clofibrato monografia

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES  “ZARAGOZA” 

SÍNTESIS DE FÁRMACOS Y MATERIAS PRIMAS 1 MONOGRAFÍA DE LA SÍNTESIS DE CLOFIBRTO

 Alumno: Perea Reséndiz Francisco Javier Profesora: Evangelina Mercado Marín Grupo: 2041 Semestre: 2018-2

Introducción 

Farmacología

El clofibrato es un líquido incoloro a amarillo claro, de sabor característico y olor tenue, estable y soluble en los disolventes orgánicos corrientes, pero no en agua. Este fármaco se absorbe en el tracto gástrico intestinal, derivado del ácido clofíbrico, reduciendo niveles de lipoproteínas ricas en triglicéridos, tal como las  VLDL y las concentraciones de colesterol en suero sanguíneo; el efecto sobre la lipo sérica en los triglicéridos séricos y las alteraciones en el tejido adiposo producidas incluyen una disminución en las proteínas de actividad de adenil ciclasa que es particularmente evidente en la fracción de alta densidad. Cuando se administró a ratas, causó una disminución de la absorción y liberación de lípidos. La inhibición de los cambios bioquímicos de la acetil-coenzima. Una carboxilasa, inhibición del colesterol y la biosíntesis de triglicéridos. La inhibición de la formación de triglicéridos hepáticos es una consecuencia metabólica temprana de la administración de clofibrato y previene la caída de triglicéridos en suero. Sus efectos sobre la coagulabilidad sanguínea sugieren que puede reducir la hipercoagulabilidad frecuentemente asociada con la aterosclerosis. Las concentraciones de ácido úrico, cuando están elevadas, con frecuencia han mostrado una reducción transitoria, y se evita el acortamiento del tiempo de coagulación recalcificado, que se produce durante la lipacmia posprandial. El clofibrato se usó por primera vez junto con anteroderona, pero se hizo evidente que los efectos producidos no se potenciaron con el esteroide. Se utiliza en afecciones escleróticas de los aterósicos que se manifiestan en la enfermedad coronaria en enfermedades cerebrales y vasculares, en la hipercolesterolemia familiar y en afecciones xantomatosas. La retinopatía abtica exudativa ha sido mejorada por el clofibrato. Samuel et informó los niveles de reducción significativa del colesterol mediante la administración oral combinada de neomicina y clofibrato. Estudiando los efectos del clofibrato sobre la distribución, el metabolismo, de transporte y unión plasmática de tiroxina en el individuo. No tuvo un efecto consistente sobre las capacidades de unión de la globulina fijadora de tiroxina o la prealbúmina que se une a la tiroxina. El espacio de distribución hepática y el contenido de tiroxina fueron menores después del clofibrato. La depuración de tiroxina hepática y el flujo de tiroxina de plasma a hígado no se modificaron. El clofibrato no alteró la todina plasmática de piroxina. la tasa de degradación diaria de tiroxina o la distribución total de tiroxina pero el espacio de iones. Estos hallazgos no respaldaron la hipótesis de que el clofibrato produce su efecto

hipolipidémico al desplazar la tiroxina de sus proteínas de unión y desviarla al hígado. Harrison y Harden estudiaron el efecto del clofibrato en 6 pacientes con hipotiroidismo y cardiopatía isquémica. Los pacientes se mantuvieron con la dosis máxima de tiroxina que podían tolerar, pero todos tenían evidencia de hipotiroidismo y los niveles de colesterol en el suero eran elevados. El clofibrato produjo una disminución rápida del colesterol sérico con un promedio de 37% y se mantuvo hasta los dos años en que se continuó con el medicamento. En tres pacientes, fue posible aumentar la dosis de tiroxina durante el tratamiento con clofibrato; en dos pacientes con hipotiroidismo severo no tratado, el clofibrato no tuvo efecto sobre el colesterol sérico hasta que se agregó tiroxina. El ácido clofíbrico, tiene una función como regulador del crecimiento en vegetales, contiene la sustancia activa de los reguladores de ácidos grasos y colesterol, incluyendo la aceleración e inhibición de los procesos fisiológicos, bioquímicos y de diversos mecanismos de acción farmacológica en cambios metabólicos (ruptura de moléculas complejas a moléculas más simples), clasificado de igual forma como pesticida. 

Mecanismo de acción

Los PPAR son receptores nucleares que unen ligandos naturales o sintéticos, forman heterodímeros con otro receptor nuclear y de esta forma regulan, es decir, aumentan o inhiben, la expresión de ciertos genes. Existen PPAR alfa, beta y gamma y los fibratos se unen específicamente a los alfa, salvo el que se une a los tres. La estimulación de los PPAR-alfa lleva a:  Aumento de la producción de la lipasa lipoprotéica (LPL). (Sólo en el caso del clofibrato.) Inhibe la expresión de la apolipoproteína C3 (APOC3), que a su vez inhibe la lipasa lipoprotéica responsable de la hidrólisis intravascular de los triglicéridos (TG). Los PPAR-alfa, por tanto, aumentan la actividad de la lipasa lipoprotéica, lo cual significa la disminución de triglicéridos en la sangre. Efectos extralipídicos: los fibratos reducen la expresión de endotelina, que es un potente vasoconstrictor, lo que determina una mejoría de la función endotelial. También por este mecanismo, los fibratos reducen la expresión de citoquinas, especialmente de la IL-1 y la IL-6, de modo que también se podría atribuir a estos fármacos un efecto antiinflamatorio. Se sabe además que, mediante PPAR alfa, algunos fibratos pueden reducir la expresión del fibrinógeno; de esta manera podrían ejercer un efecto antitrombótico.

El clofibrato aumenta la excreción de colesterol por la bilis, lo cual puede favorecer la litogénesis. 

Toxicidad

La clofibrato puede alterar algunas pruebas de laboratorio. Si le van a realizar un análisis de sangre informe de que está tomando este medicamento. Los efectos adversos que puede producir el uso de del clofibrato son generalmente poco frecuentes. Entre ellos destacan los siguientes: Nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, gases, distensión abdominal, alteraciones del gusto, aumento del apetito, dolor de cabeza, somnolencia, mareos, erupciones en la piel, caída del pelo, sequedad de piel y de pelo, anemia y visión borrosa. Esta contraindicado en pacientes con compromiso agudo de la función renal o hepática, incluyendo la función biliar. Debido a sus efectos sobre el metabolismo del colesterol, puede aumentar la litogénesis de la bilis y aumentar la frecuencia de formación de cálculos biliares, por lo que no se ha de utilizar en pacientes con patología de la vesícula biliar o cálculos biliares 

Formula comercial ATROMID-S Cada capsula contiene: 500mg de Clofibrato

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 Análisis elemental

C: 59.38%

H: 6.237%

Cl: 14.61%

0: 19.78%

Pruebas de identificación Las mencionadas en el B.P. (1980) (37) A. El objeto de absorción de infrarrojos, es concordante con el espectro de referencia de clofibrato, rango de 220 a 250 nm, de una capa de 2 cm de una solución al 0.01 por ciento p / s en etanol absoluto muestra una intensidad máxima a 226 nm; absorbancia a 226 nm, aproximadamente 0,91. Appendex II B. C. La absorción de la luz, en el intervalo de 250 a 350 m de una capa de 2 cm de una solución al 0.01 por ciento en etanol absoluto muestra dos máximos, a 280 nm; y 288 nm de absorbancia a 280 m, aproximadamente 0,87 y a 288 nm, aproximadamente 0,62

 A 0,05 ml de una solución al 10 por ciento en éter, añadir 0.05 ml de una solución saturada de cloruro de hidroxilamonio en etanol (96 por ciento) y 0.05 ml de una solución saturada de hidróxido de potasio en etanol (96 por ciento). Calentar durante dos minutos en un baño de agua, acidificar con ácido clorhídrico 0.5 M, y administrar 0.05 ml de solución al 1 por ciento p/v de cloruro de hierro (III); se produce un color violeta. 

Métodos Analíticos de Valoración

 A un vaso de precipitados que contenga 75 ml de hidróxido de sodio 1N, agregue aproximadamente 3 g de una resina de intercambio de aniones de poliestireno fuertemente básica, y permita que la mezcla repose durante aproximadamente 15 minutos, con agitación ocasional. Lave la resina con agua hasta que el último lavado sea neutro para el papel de tornasol, luego lave con tres porciones de 50 ml de metanol. Coloque un tapón de lana de vidrio en la base de un tubo intercambiador de iones de 1 a 15 cm, y transfiera al tubo una cantidad suficiente de resina de intercambio iónico, suspendida en metanol, para producir una altura del lecho de la columna desde 6 cm a 8 cm. Transfiera aproximadamente 200 mg de clofibrato, pesados con precisión, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregue metanol al volumen, agregue la mezcla. Transfiera 10.0 mL de esta solución a la columna de intercambio iónico, y recoja el eluato en un matraz aforado de 100 mL. Enjuagar la columna con 25 ml de metanol, recoger el enjuague en el matraz volumétrico, diluir con metanol al volumen, agregar la mezcla. Transfiera 5.0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 50 mL, diluya con metanol al volumen y mezcle. Disuelva una cantidad exactamente pesada de USP clofibrato RS en metanol, y diluya cuantitativamente y por etapas con metanol para obtener una solución que tenga una concentración conocida de aproximadamente 20 µg por mL. Concomitantemente determine las absorbancias de la preparación estándar y la preparación del ensayo en celdas de 1 cm a la longitud de onda de la absorbancia máxima a aproximadamente 226 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando metanol como blanco. Calcule la cantidad, en mg, de C12H15ClO3 en la porción de clofibrato tomada por la fórmula 10C (AU / AS), en la cual C es la concentración, en mg por mL, de USP clofibrato RS en la preparación estándar, y AU y AS son las absorbancias de la preparación del ensayo y la preparación estándar, respectivamente.

Mecanismo de Síntesis

Para la síntesis de Clofibrato se realizó la síntesis de la materia prima el Ácido Clofíbrico 

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Se pesaron 1.0 g de p-clorofenol y se vertieron en un matraz bola de 25 ml, agregando 1.8 g de hidróxido de sodio. Montaje de sistema de reflujo, lubricando el macho del refrigerante para evitar que se adhiera el matraz Se procedió a calentar el matraz bola del sistema y se añadió por el orificio del refrigerante 7 ml de acetona y 0.80 ml de cloroformo. Manteniendo el reflujo a una temperatura de 60°C durante 5 horas. Posterior al producto obtenido se lavó con pequeña porción de agua, la mezcla acuosa resultante se acidifico con pequeñas porciones de HCl hasta obtener un pH entre 1 y 2, en seguida se adiciono a un embudo de separación de 60 ml y se realizaron 3 extracciones con cloroformo.  A nuestra fase clorofórmica se le agrego alrededor de 5 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, y para obtener un pH entre 8 y 10 se agregó bicarbonato de sodio en polvo, presenciando la desaparición del burbujeo constante. Al terminar estos lavados se obtuvo dos fases más, que fueron la acuosa- básica y la fase cloformica. Se trabajó con la fase de acuoso-básica, añadiendo gota a gota HCl en un baño de hielo, presenciando la precipitación de los cristales del ácido clofíbrico, para un mayor rendimiento se indujo cristalización raspando las orillas del vaso de precipitado. Se filtró a vacío, separando los cristales de las aguas madres; se secaron los cristales de ácido clofíbrico sobre un papel filtro a presión y para retirar el excedente de humedad se mantuvo en la campana de extracción. Se pesó sobre papel parafin en la balanza analítica obteniendo 1.130 g con un rendimiento de 68.07% y se obtuvo su punto de fusión oscilando entre los 109°C a los 111°C, teniendo la presencia del ácido clofíbrico característico.

Síntesis de Clofibrato 

Para la obtención del clofibrato se añadieron en un matraz bola de 25 ml 1.1g de ácido clofíbrico, previamente sintetizado, 7 ml de etanol y 0.176 ml

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de ácido sulfúrico, se procedió a montar el sistema de reflujo, nuevamente con lubricación para evitar adherir el refrigerante al matraz. La reacción de esterificación se logró en un transcurso de 3 horas; realizando cromatografía en capa fina para corroborar la presencia de un solo producto, más no la presencia de una gama de compuestos. En seguida se procedió a recuperar el solvente (etanol), mediante la técnica de destilación simple y así poder asilar al producto crudo. El producto obtenido se vertió en un vaso de precipitado de 30 ml, agregando alrededor de 5 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y posterior bicarbonato de sodio en polvo, hasta que dejará de burbujear y fue entonces cuando se le midió el pH oscilando entre 8 y 9. El producto resultante se agregó a un embudo de separación realizando 4 extracciones con acetato de etilo, la fase orgánica resultante se lavó 3 veces con agua, hasta obtener un pH 7. La fase oscura-orgánica se secó con sulfato de sodio, hasta que se tornó clara y se filtró a gravedad en algodón, así para romper cualquier emulsión resultante. Para la concentración de del producto crudo, se pesó en la balanza analítica un vaso de precipitado, limpio y seco. Agregando nuestro producto en él y se procedió a evaporar el solvente (acetato de etilo) y así lograr concentrar nuestro producto crudo, con calentamiento dentro de la campana de extracción, al tener un volumen adecuado y consistencia aceitosa se retiró de la fuente de calor, enfriándose y pesándolo para obtener el rendimiento de 97% con un peso de 1.076 g de producto crudo, ya que no se empleó la destilación a presión reducida para purificar el producto y así asilarlo de sus impurezas. Se realizó cromatografía encapa fina con el producto de referencia y nuestro producto para corroborar la presencia de nuestro clofibrato crudo.

Discusión de Resultados Se denomina esterificación al proceso por el cual se sintetiza un éster; compuesto derivado de la reacción de un ácido carboxílico con un alcohol. La reacción e esterificación del ácido clofíbrico, con la acción nucleofilica del oxígeno e una molécula de etanol, al carbono del ácido clofíbrico. Este protón migro del hidroxilo del gua que posteriormente se liberó en forma de agua, la actividad del ácido sulfúrico fue la de catalizar la reacción, aumentando la actividad positivo sobre el átomo de carbono.

Esto se ejecutó en el reflujo alrededor de 3:00 hrs presenciando mediante la técnica de cromatografía en capa fina la presencia del producto crudo, con pequeñas impurezas, pero fueron normales, ya que no se encontraba aislado de impurezas. Por lo que se decido que el tiempo transcurrido en el reflujo era óptimo para la obtención del clofibrato.

Parte menos polar

Parte más polar ELUYENTE: 8 HEXANO : 2 ACETATO DE ETILO

 Al agregar la solución de Bicarbonato de Sodio, se agregó alrededor de 5 ml de esta ya que la interacción con el agua de la disolución podría afectar a nuestro producto, por lo que se empelo el uso del bicarbonato de sodio en polvo. La lectura del pH en este caso solo se tomó una vez que desapareció el burbujeo ya que si se tomaba continuamente podríamos impregnar al papel pH de nuestro producto crudo. Para determinar el rendimiento de nuestra reacción se pesó el producto obteniendo un rendimiento del 97.03%, pesando 1.067g de Clorfibrato, para corroborar a presencia del clofibrato se realizo cromatografía en capa fina con un producto de referencia y así se confirmó la presencia del Clofibrato.

Parte menos polar

ELUYENTE: 8 HEXANO : 2 ACETATO DE ETILO

Parte más polar

Producto crudo sin purificar, recomendando destilación a presión reducida para aislar el producto.

La destilación al vacío es una forma de destilación (sencilla o fraccionada) que se efectúa a presión reducida. El montaje es muy parecido a los otros procesos de destilación, con la salvedad de que el conjunto se conecta a una bomba de vacío y trompa de agua, lo cual permite destilar líquidos a temperaturas inferiores a su punto de ebullición normal. Muchas sustancias no pueden purificarse por destilación a presión atmosférica porque se descomponen antes de alcanzar sus puntos de ebullición normales. Un líquido comienza a hervir a la temperatura en que su presión de vapor se hace igual a la presión exterior, por tanto, disminuyendo esta se logrará que el líquido destile a una temperatura inferior a su punto de ebullición normal.

Conclusiones En la síntesis del ácido clofíbrico fue notoria la presencia del producto obtenido, ya que su apariencia física de los cristales y su punto de fusión eran característicos de este. La reacción para la obtención y el método realizado fueron los más adecuados para obtener un rendimiento de 63%, el cual fue utilizado como materia prima para la síntesis de Clofibrato fármaco utilizado para la disminución de triacilgliceridos. Cumpliendo satisfactoriamente el objetivo “realizar las síntesis de ácido clofíbrico”.

Se cumplió satisfactoriamente el objetivo de la practica realizando la síntesis del Clofibrato, a partir del ácido clofíbrico con etanol, utilizando ácido sulfúrico como catalizador, generando una reacción de esterificación con un rendimiento adecuado y exitoso de 97.03% y pesando 1.067 g de Clofibrato, producto crudo sin purificar que se recomienda destilación a presión reducida para aislar el producto, de igual forma se corroboró la presencia de los compuestos mediante la técnica de cromatografía en capa fina, pudiendo observar la presencia de cuerpos no polares característicos del éster formado.

Bibliografía 

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Sittin, M. Pharmaceutical Manufacturing enciclopedy. Norvick, N.Y., William  Andrew Publishing; 2007 Merck y Col. Inc The Merck Index, Nuth Edition, Redway, N.S., WA, 1980 Esquivel Cortes R. Vademecum Farmaceutico, México, D.F., información Especializada, 1993. https://www.plusesmas.com/salud/medicamentos/clofibrato/2490.html

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https://books.google.com.mx/books?id=LFwAqUlSb2UC&pg=PA411&dq=clofibrato&hl=es419&sa=X&ved=0ahUKEwjF9aB4KHbAhUKA6wKHaElBdIQ6AEIKDAA#v=onepage&q=clofibrato&f=false

https://es.wikipedia.org/wiki/Clofibrato https://es.wikipedia.org/wiki/Esterificaci%C3%B3n