Clase Clorfenamina

Farmacoquimica I Clase: Clorfenamina  Q.F. Enrique Juarez Moreyra Farmacéutico Clínico Ciclo VIII 2016

Histamina •

Es una sustan sustancia cia endóge endógena, na, produc producida ida por el organismo, que interviene en la respue respuest sta a alérg alérgica ica inmedia inmediata ta y es una regula regulador dora a import important ante e de la secrec secreción ión acida del estoma omago; también se ha definido su participación como neur neurot otrransmis ansmisor ora a a nive nivell del del sist sistem ema a nervioso central (SNC)

Histamina •

 La histamina se determino en 1927 como un constituyente natural del cuerpo y es conocido que se une a tres receptores diferentes. Se conocen tres subtipos de receptores humanos de histamina que se han designado como H1, H2 y H3, se localizan predominantemente en el musc muscul ulo o bron bronqu quia iall y gastr astroi oin ntes testina tinal, l,  y también en el cerebro. Estos recep ecepto torres par parecen ecen ser ser los los siti sitios os pred predom omin inan ante tess de unió unión n de la histamina.

Histamina •

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Cuando la histamina se une a los receptores H1, es el mediador primario que trabaja a través de la estimulación del nervio sensorial causando picazón nasal, estornudo y rinorrea.  Los receptores de histamina H2 están localizados en la mucosa gástrica, útero y cerebro , y la mayor actividad que se produce por la unión de histamina a los receptores H2 es la secreción de acido gástrico.

La histamina se sintetiza a partir de la histidina , por medio de la L-histidina descarboxilasa

HISTAMINA  Forma parte de los llamados mediadores celulares.

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 Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitos del tejido conjuntivo y en las células basófilas de la sangre.

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También la encontramos en cerebro, sobre todo en el hipotálamo posterior donde la podemos considerar un neurotransmisor central.

HISTAMINA Receptores •

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Enorme variedad de acciones en distintas células y órganos. Posee receptores: H1, H2, H3.  –

H1, H2: responsables de las acciones de la histamina.

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H3: esencialmente modulador de la liberación de histamina y otros neurotransmisores.

HISTAMINA Los receptores H1 se encuentran en :  –

Células musculares lisas de vasos

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Bronquios

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Tracto gastrointestinal

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Tejido de conducción cardíaco

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 Algunas células secretoras En terminaciones de nervios sensitivos.

HISTAMINA Los receptores H2 se encuentran:  –

Membranas de las células parietales de la mucosa gástrica.

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Células musculares lisas de vasos

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Células miocárdicas y del nodo sinusal

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Diversos leucocitos

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En mastocitos, células basófilas.

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En el SNC hay de los tres receptores

HISTAMINA EFECTOS FARMACOLÓGICOS



Acción dilatadora de los vasos más pequeños; arteriolas, metaarteriolas y esfínteres precapilares. Acción sobre todo H1 y parcialmente H2.



Como consecuencia disminuye la resistencia periférica y la presión arterial.



Se produce la extravasación de líquido y proteínas plasmáticas con formación de edemas.



Produce taquicardia y aumento de la fuerza de contracción (efecto H2).



Reduce la conducción AV (efecto H1)

HISTAMINA EFECTOS FARMACOLÓGICOS

En territorios específicos produce vasodilatación:  –

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Vasos cerebrales. Músculo esquelético. Coronarias. Vasos mesentéricos y renales.

En otros produce vasoconstricción:  –

Hígado.

 –

Bazo.

HISTAMINA EFECTOS FARMACOLÓGICOS

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A nivel bronquial existen receptores H1:  –

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se produce acción broncoconstrictora.

En la enfermedad asmática donde actúan otros agentes bronconstrictores la acción antihistamínica tiene un papel importante.

HISTAMINA EFECTOS FARMACOLÓGICOS

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Mucosa gástrica;  –

aumenta la secreción de pepsina y HCl.

 Acción H2

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A dosis alta estimula la acción de otras glándulas como la médula suprarrenal.

HISTAMINA EFECTOS FARMACOLÓGICOS

En las terminaciones sensoriales sensitivas mediante acción mediada por receptor H1 la histamina estimula intensamente la terminación sensorial .

HISTAMINA EFECTOS FARMACOLÓGICOS

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enrojecimiento de la piel taquicardia cefalea pulsátil hipotensión

HISTAMINA EFECTOS FARMACOLÓGICOS

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edema prurito urticaria broncoconstricción

HISTAMINA Debe recordarse que en estos casos, así como en las reacciones inmunitarias generalizadas, la histamina es sólo uno más de los mediadores liberados. En las reacciones inmunitarias generalizadas, los efectos de la histamina y demás mediadores contribuyen a la sintomatología del shock anafiláctico.

HISTAMINA El interés terapéutico se centra en los antagonistas de los receptores de la histamina. •

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  Todos los antagonistas de los receptores H1   son inhibidores competitivos reversibles de la interacción de la histamina con los receptores H1.  Sin embargo su acción no es del todo selectiva por que inhiben también con frecuencia receptores colinérgicos periféricos y centrales, receptores serotoninergicos y otros, y ejercen otras acciones farmacológicas con utilización terapéutica o con consecuencias adversas.  A semejanza de la histamina, muchos de los antagonistas de receptores H1 contienen una fracción etilamina sustituida.  Los antagonistas de receptores H1  son útiles en el tratamiento de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. La mayor utilidad la tienen en cuadros de alergia que incluyen como manifestaciones iniciales síntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis.

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Primera generación :

Los antihistamínicos de primera generación son estructuralmente similares a la histamina y fácilmente cruzan la barrera hematoencefalica, produciendo a nivel del SNC sedación y/o alteración de la función cognitiva. A dosis terapéuticas, ellos se dirigen a ocupar mas de los receptores H1 del SNC y bloquear la histamina endógena en sus sitios.

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Etanolaminas Etilendiaminas Alquilaminas Piperazinas Fenotiazinas

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Etanolaminas:

Tiene gran actividad antimuscarinica y tienden a producir sedación. La mitad de los pacientes que reciben la dosis usual muestra somnolencia, con la ventaja de que producen mínimos efectos gastrointestinales.   Carbinoxamina  Clemastina   Dimenhidrinato   Difenhidramina   Doxilamina •

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Etilendiaminas:   Son antihistamínicos selectivos de receptores H1; los efectos sobre el SNC son débiles, causan sedación moderada y algunas son bastantes específicos; son comunes los efectos gastrointestinales y la sensibilización de la piel.

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 Pirilamina  Tripelenamima

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Alquilaminas: Incluye algunos de los antagonistas de H1 mas potentes. No tienen tanta tendencia a producir somnolencia, sin embargo una parte importante de los pacientes presentan sedación. Paradójicamente pueden producir estimulación del SNC, especialmente en niños. • •

 Maleato de clorfeniramina  Maleato de bromofeniramina

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Piperazinas:

Este grupo de antihistamínicos poseen sedación y efecto antiemético moderado; la clorciclizina tiene una acción mas duradera y tiene una incidencia menor de somnolencia. La hidroxicina es un compuesto de larga acción que se utiliza ampliamente en alergias cutáneas, tiene gran actividad como depresor del SNC lo que puede contribuir a la acción anti pruriginosa. • • • • •

Clorhidrato de hidroxicina  Pamoato de hidroxizina Clorhidrato de ciclizina  Lactato de ciclizina Clorhidrato de meclizina

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Fenotiazinas:

La mayoría de los pertenecientes a este grupo son antagonistas H1, pero también poseen actividad anticolinérgica. Por ejemplo, la prometazina genera importantes efectos sedantes y sus congéneres se utilizan mas bien por sus efectos antieméticos. Tiene efecto significativo sedante y efectos antieméticos y antimuscarinicos pronunciados; con ellos han ocurrido reacciones de foto sensibilidad .

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 Entre los antihistamínicos de segunda generación están: loratadina, azelastina, cetirizina, astemizol y terfenadina. Estos antihistamínicos son moléculas lipofobicos, de alto peso molecular que no cruzan fácilmente la barrera hematoencefalica. Tiene considerablemente baja afinidad por los receptores muscarinicos, colinérgicos y αadrenergicos lo que podría ser un factor contribuyente a su menor incidencia de efectos adversos. •

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Alquilaminas: acrivastina Piperazinas: cetirizina  Piperidinas: terfenadina, astemizol, clorhidrato de levocabastina y loratadina; otros derivados: azatadina, fenindamina, ciproheptadina, difenilpiralina.

CETIRIZINA

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 Estos son metabolitos activos y enantiomeros de los antihistamínicos de segunda generación como: la levocetirizina, fexofenadina, desloratadina, y en estudio se encuentra el tecastemizol; respectivamente son metabolitos de la cetirizina, terfenadina, loratadina y astemizol.  Algunos artículos manifiestan que esta nueva generación de fármacos bloquean tanto a los receptores H1 y como los H2 y además modifican los efectos de los leucotrienos . Con este grupo se ha tratado de disminuir los efectos secundarios mas que mejorar la eficacia. Por ejemplo, la fenoxifenadina y la desloratadina asocian su incidencia de sedación con la del grupo placebo.

DESLORATADINA

Indicaciones: (1) Reacciones alérgicas cutáneas, urticaria, dermografismo, urticaria asociada a reacciones tranfusionales, picaduras de insectos. Reacciones anafilácticas y angioedema (coadyuvante de adrenalina). (2) Rinorrea y estornudos asociados a resfrío común. (3) Rinitis alérgica (perenne o estacional) o vasomotora, conjuntivitis alérgica.

Farmacocinética: Absorción en el TGI, los alimentos retardan la absorción pero no la disminuyen. Distribución amplia, se excreta en leche materna, cruza la barrera hematoencefálica, se une a proteínas plasmáticas en un 72%. Metabolismo hepático y en el TGI, presenta efecto de primer paso, su t1/2 es 20 h ± 5 h. Excreción renal, principalmente como metabolitos.

Dosis Adultos: VO 4mg c/ 4 a 6 h según necesidad, no exceder dosis máxima de 24mg/día

IV 5 a 20mg IM o SC en dosis única según necesidad, no exceder de dosis máxima 40mg/día Dosis Niños: 1 a 2 años VO 0,0875mg/Kg. c/6 h 2 a 5 años VO 1mg c/12 h, 1mg c/4 a 6 h, no exceder dosis máxima de 6mg/día 6 a 12 años VO 2mg c/4 a 6 h no exceder dosis máxima de 12mg/día (1) Embarazo: no se han realizado estudios que demuestren problemas. (2) Lactancia: se desconoce si se excreta en leche materna. (3) Pediatría: en recién nacidos y prematuros, pueden producir excitación del SNC y convulsiones, en niños reacciones paradójicas con hiperexcitabilidad. (4) Geriatría: son más sensibles a efectos adversos como sedación, confusión e hipotensión, sequedad de boca y retención urinaria. (5) Insuficiencia renal: no requiere ajuste de dosificación, tampoco en hemodiálisis o diálisis peritoneal. (6) Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios adecuados. (7) Retención urinaria: puede agravarse. (8) Glaucoma de

Contraindicaciones :

Hipersensibilidad a clorfenamina, usos simultáneos de inhibidores de la MAO, pacientes con crisis asmática, recién nacidos.

Reacciones adversas Frecuentes: Somnolencia, espesamiento o sequedad de las mucosas bronquiales. Poco frecuentes: excitación, nerviosismo, inquietud o irritabilidad (reacción paradójica); retención urinaria, sequedad de boca, visión borrosa y dolor abdominal (efectos antimus-carínicos); rash cutáneo, discrasias sanguíneas, arritmias cardíacas.

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Mecanismo de acción:   Compiten con la histamina en los receptores H1 del tracto digestivo, útero, grandes vasos y músculos lisos de los bronquios. El bloqueo de estos receptores suprime la formación de edema, constricción y prurito que resultan de la acción de la histamina. Un gran número de bloqueantes H1 de histamina también tienen efectos anticolinérgicos debidos a una acción antimuscarínica central. Sin embargo, los efectos anticolinérgicos de la clorfeniramina son moderados.

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 Los efectos sedantes de la clorfeniramina se deben a una acción sobre los receptores histamínicos del sistema nervioso central. La administración crónica de la clorfeniramina puede ocasionar una cierta tolerancia.

Mecanismo de acción de la clorfenamina, actúa como un agonista inverso en receptores H1

CADENA ALIFÁTICA PROPILAMINA: Responsable de efecto antihistamínico.

Grupos Metilenos: Afectan las propiedades farmacocinéticas

GRUPO X=CARBONO responsable de unir los grupos aromáticos y el grupo etilenamino.

Solubilidad en agua Peso Molecular

5500 mg/L  

274.78846g/mol

Punto de ebullición

 

PUNTO DE FUSIÓN

Coadyuvante de las propiedades fisicoquímica solubilidad en el agua.

266-275°F

Bonos #H aceptores

2

#H Donantes de bonos

0

ACD/LogP

ACIDO MALEICO

 

142°C

 

3.39

ACD/logD (pH 5,5)

 

0.03

ACD/BCF (pH 5,5)

 

1.00

ACD/KOC (pH 5,5)

 

1.00

ACD/logD (pH 7,4)

 

1.16

ACD/BCF (pH 7,4)

 

1.54

ACD/KOC (pH 7,4)

 

13.37

–

ANILLOS AROMATICOS Responsable de la especificidad al receptor H1, responsable de las características lipofílicas. Sustituyente Cloro: Aumenta la

Polar Superficie

16 Å2



Los receptores de superficie celular pueden utilizar distintos mecanismos de transducción de señales:

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Receptor asociado a un canal iónico.

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Receptores con actividad enzimática.

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Receptores asociados a proteína G.

LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G PUEDEN INCREMENTAR EL CA2+ Y ACTIVAR A PKC Moléculas de señalización (como hormonas, quimiocinas, eicosanoides, y mediadores inflamatorios) Receptor acoplado a proteína G activado

b fosfolipasa Fosfolipasa CC-b activada

DAG

PKCs P

P

GDP GTP

PtdIns (4,5) P2 Proteína G activada

Ins (1,4,5) P3

lumen del retículo endoplásmico

P

Síntesis y liberación de quimioncinas y eiconadoides

P

Ca2+