Clase 12 - 13 Formas Farmaceuticas Esteriles - Industria Farmaceutica - 2021-I

 

PREPARADOS INYECTABLES Q.F.. EDGAR Q.F EDGAR PALOMINO PALOMINO FERNA FERNANDEZ NDEZ

 

Industria Farmacéutica

Logro de la sesión:

Al finalizar la sesión el alumno será capaz de tomar conocimiento de las principales Formas Farmacéuticas inyectables, así como de los principales excipientes empleados para su elaboración.

 

PREPARADOS INYECTABLES ¿Qué Formas Farmacéuticas estériles se pueden enumerar? ¿Por qué se consideran estériles? ¿Qué papel juega el Químico Farmacéutico en este tema?  

 

PREPARADOS PREP ARADOS INYE INYECT CTABLES ABLES

LAS PREPARACIONES INYECTABLES SON DISOLUCIONES, EMULSIONES O SUSPENSIONES ESTÉRILES, DESTINADAS A SU INYECCIÓN EN EL CUERPO HUMANO A TRAVÉS DE LA PIEL O MUCOSAS.

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CARACTERISTICAS GENERALES 

LIMPIDEZ.



NEUTRALIDAD.



ISOTONIA.

ESTERILIDAD.  PIROGENIA. 

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LIMPIDEZ Es la ausencia de partículas en suspensión detectable mediante controles ópticos. El prejuicio que puede causar depende de la vía de administración utilizada. Los accidentesdegraves incluso se han descritos por inyección sustancias sustancia s quemortales han precipitado en forma producidos de cristales con aristas muy vivas. Actualmente el interés se centra en partículas comprendidas entre 1 y 10 micras que pueden ser inyectadas y producir granulomas y microtrombos en diversos tejidos. microtrombos El contr control ol de limpid limpidez ez de de los los prepa preparado radoss inyecta inyectables bles es obli obligato gatorio rio realizarlo en el 100% de los recipientes recipientes de un lote de fabricación. El control control consi consiste ste en un un examen examen visual visual de de todas todas las las ampolla ampollass y a un ritmo muy rápido.

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NEUTRALIDAD El pH tiene un papel muy importante en la fabricaci fabricación ón de inyectables ya que influye en en la estabilidad de los los principios activos , en su conservación conservación y a veces en su actividad. El pH también condiciona la tolerancia del organismo. organismo. Los líquidos del organismo organismo humano tienen un pH del orden de 7.3 a 7.4 por lo que se tiende a regular el pH alrededor de este valor.

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ISOTONIA El termino de ISOTONIA esta reservado a los fluidos fisiológicos , significa compatibilidad fisiológica. Si los glóbulos rojos se introducen en una solución acuosa de cloruro sódico al 0,9% no ocurre nada. absolutamente En este caso la solución es isotónica respecto al plasma humano y los eritrocitos sumergidos en ella ella no cambian de volumen.

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ISOTONIA

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ESTERILIDAD Las preparaciones para uso parenteral se elaboran mediante un método que asegure su esterilidad y evite la  presencia de agentes contaminantes y de pirogenos como tEasmtobsiénproducetlos se creecsim terieilniztoan en suderecipiemicroorganismos. nte definitivo excepto en los casos en en que el producto a causade su naturaleza no pueda ser sometido al correspondiente tratamiento en su recipiente. Estos se deben preparar siguiendo  procedimientos asépticos.

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MANIPULACION ASEPTICA Es una técnica que se usa a menudo menudo para elaborar preparados que no soportarían la esterilización o que no pueden esterilizarse en su envase definitivo. En estos casos se debe mantener la esterilidad usando materiales  productos estériles , así como un y ambiente de trabajo controlado. La manipulación y el acondicionamiento de estos productos deben efectuarse efectuarse en un lugar de trabajo de clase 100 .

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AMBIENTE CLASE 100

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TABLA DE CLASIFICACION DE AMBIENTES

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TABLA DE CLASIFICACION DE AMBIENTES

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FLUJOS DE AIRE EN AMBIENTES ESTERILES

Air flow pattern for "Turbulent Cleanroom

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FLUJOS DE AIRE EN AMBIENTES ESTERILES

"Laminar Flow  Air flow pattern for "Laminar Flow Cleanroom

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AMBIENTES ESTERILES- Area Tecnica

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CONTROL DE LA ESTERILIDAD Existen varias técnicas para determinar si un lote de un  preparado  prepara do es estéri estérill después del  proceso de esteriliz esterilización aunque el único método conación una , seguridad absoluta seria hacer una prueba de esterilidad a todos los elementos del lote. El ensayo de Esterilidad del  producto puede realiza realizarse rse medio de distintas técnicas  por  : Mediante la técnica de filtración a través de membrana.

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Por la siembra directa del medio nutritivo con el producto a examinar  (2) , (3). El numero de unidades que deberán someterse al ensayo de esterilidad depende del tamaño del lote , la incubación de la siembra para control bacterian bacterianoo debe ser de 7 días a 30-35ºC . Para la contaminación por hongos debe ser también 7 días a 20- 25ºC. Se considera la contaminación negativa cuando no hay crecimiento  bacteriano..  bacteriano

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INDICADORES BIOLOGICOS Otro método de verificar la esterilidad es mediante el empleo de indicadores biológicos. Como : Calor Húmedo : Bacillus StearoThermophilus. Calor seco : Bac aciill llus us Subt Subtil iliis va varr. Nig Niger  er  Oxido de etileno : Bacillus Stearothermophilus y Radiaciones

Subtilis ,variedad : Bacillus Bacillus .Pumilus Bacillus Niger. Cereus

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Sterikon® plus Bioindicators for Steam Autoclaves Sterikon  plus Bioindicators use a suspension of nonpathogenic Bacillus stearothermophilus spores to evaluate the sterilizing effect of a steam autoclave. Contained in 2mL ampules, bioindicators are ideal for autoclaving control control of pharmaceutical  products. Autoclave temperatures of 121°C for 15 minutes will kill the spores, resulting in clear ampule contents and violet color   after the 48 hour incubation  period. Insufficient autoclaving results in spore growth that is indicated by cloudy contents and yellow color c olor.. Sterikon plus Bioindicators meet all safety requirements and will not cause contamination. Not for use with gas or dry heat sterilizers; store refrigerated at 2° to 8°C.

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Principle The Sterikon® plus Bioindicator Bioindicator consists consists of an ampoule that contains contains a nutrient nutrient broth, sugar, a pH indicator and spores of a non-pathogenic organism, Geobacillus stearothermophilus ATCC 7953 (sporulation (sporulation optimized). optimized). The thermal resistance resistance is such that the spores are completly killed after 15 minutes, when heated in compressed steam at asmallnumber temperatureof of spores 121 ± 0.5°C 0can .5°Csurvive (245kPa). Aare t lower locapable wer temperatures and At of growing.or lower exposure times a The ampoules are placed into into the autoclave along along with the batch to be be autoclaved. After autoclaving, the success of the sterilization process is checked by incubation of the ampoules:  No growth of Geobacillus stearothermophilus indicates adequate sterilization, whereas growth shows inadequate sterilization.

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Four-inch strips are prepared from standard Four-inch standard population population suspension of Bacillus stearothermophilus and Bacillus Bacillus subtilus var. var. naiger (globigii) obtained from the American Type Culture Collection. Survival and kill standards comply with specifications M1L-S-36586 M1L-S-36586 and satisfy USP requirement requirements. s. Each set contains contains two test strips and one control strip.

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PIROGENOS Las preparaciones para uso parenteral deben elaborarse mediante métodos que eviten la presencia de pirogenos , es decir que deben estar exentasde toda sust su stan anci cia a qu quee in inye yect ctad ada a en el hombre sea capaz de provocar en el un proceso febril.

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PIROGENOS Aunque muchas sustanciasexisten que pueden actuar como pirones la mas importante desde el punto de vista de la preparación farmacéutica endotoxina.

es

la

Esta sustancia que esta asociada con la membrana de las bacterias gram negativas es excretada por la célula bacteriana viable y también se libera tras la destrucción de la bacteria. Las endotoxinas son un grupo de sustancias lipopolisacaroideas que son sintetizadas en la membrana  bacteriana  bacter iana y contienen contienen lípidos lípidos , carbohidrat carbohidratos os y proteínas.

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METODOS DE DESPIROGENIZACION

Destilación:

easntiguelo méptoadrao coeliminar  nocido mas  pirogenos del los agua .

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METODOS DE DESPIROGENIZACION Calor Para de

Seco:

despirogenizacion materiales

ermoresisteynteenvases s code mo tampollas vidrio, equipo metálico se ha empleado la aplicación de calor seco por  convección, conducción o radiación durante 30 minutos a temperaturas no inferiores a 250ºC

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Método del aumento de la temperatura en conejos. En est estee mé métod odoo se mi mide la la re respuesta fe febril cu cuando se se administra una cantidad del preparado inyectableal conejo por vía intravenosa. Este método método ha sido descontinuado por una serie de factores atribuibles a las características e idiosincrasia del animal. animal.

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Método de la coagulación del lisado de Amebocitos Amebocitos de endotoxinas. Limulus Poliphemus (LAL) por las endotoxinas

Este método tiene su fundamento en la capacidad de la endotoxina para aglutinar los amebocitos presentes en la sangre del cangrejo Limulus polyphemus. Este método emplea un lisado de amebocitos del cangrejo Limulus polyphemus (ensayo LAL) . Al mezclar una disolución , en la que estén  presentes endotoxinas , con una disolución de este lisado , se produce turbidez , precipitación o gelificacion de la mezcla . La velocidad de esta reacción depende del pH y de la temperatura.

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Método de la coagulación del lisado de Amebocitos Amebocitos de endotoxinas. Limulus Poliphemus (LAL) por las endotoxinas

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DETECTIONS OF ENDOTOXINS (LAL) In therorder apy to pguarantee roducts sterility in afor ccoradvanced dance to international guidelines (EU 6.0., 2.6.14, EMEA/CHMP/410869/2006 and USPC chapter 85), one of the parameters that need to  be is endotoxin level. Lysate) test is Themonitored LAL (L (Lymulus ymulus Amebocyte used to rule out that products given to patients will cause fever. This assay uses a lysate obtained obtained from Limulus Polyphemus blood blood cell, amebocytes, to to detect and quantify endotoxin released by gram-negative bacteria. Limulus Polyphemus amebocytes in presence presence of bacterial endotoxins activate an enzymatic reaction that leads to a local blood coagulation cascade.

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FORMULACION Y ELABORACION DE INYECTABLES INYECT ABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN VOLUMEN

LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS PARA ADMINISTRACIÓN PARENTERAL SON PREPARACIONES ESTÉRILES ESTÉRILE S ( LIBRES DE MICROORGANISMOS VIABLES) DESTINADAS A SER INYECTADAS , A TRAVÉS DE PIEL O LAS MUCOSAS , A LA INTERNOS DEL CUERPO.

COMPARTIMENTOS

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VIAS DE ADMINISTRACION

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VIAS DE ADMINISTRACION

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VIAS DE ADMINISTRACION

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FORMULACION Y ELABORACION DE INYECTABLES INYECT ABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN VOLUMEN

 

LA

FARMACOPEA

AMERICAN

INTRODUCE

EL

TERMINO DE INYECTABLES A DE PEQUEÑO VOLUMEN E INYECTABLES DE GRAN VOLUMEN , SEGÚN SE PRESENTEN EN ENVASES DE CONTENIDO DECLARADO INFERIOR O SUPERIOR DE LOS 100 ML, RESPECTIVAMENTE.

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FORMULACION Y ELABORACION DE INYECTABLES INYECT ABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN VOLUMEN

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FORMULACION Y ELABORACION DE INYECTABLES INYECT ABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN VOLUMEN

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FORMULACION La formulación de una solución inyectable puede parecer relativamente sencilla , puesto que consiste fundamentalmente en disolver uno o mas  principios  princip ios activos en agua , un vehículo no acuoso o una mezc mezcla la de disolventes que se considere apropiada , con la introducción eventual de algún auxiliar.. Para auxiliar que la formulación exitosa excipiente , se requiereounsustancia amplio conocimiento de principios biológicos y resulte fisicoquimicos , este conocimiento es útil para tomar decisiones como: 

La se s elección

del vehículo (acuoso , no acuoso, empleo de

co- solventes). 



La adición de sustancias no medicamentosas ( antimicrobianos , antioxidantes , etc. ). La selección de los

materiales de envasado adecuados.

agentes

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PRINCIPALES TIPOS DE FORMULACION DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN SOLUCIONES: Las soluciones son los productos inyectables mas comunes. Aunque habitualmente son acuosas , pueden emplearse emplearse mezclas de agua con cosolventes ( glicoles , etanol ) o disolventes no acuosos. Por lo tanto constan de tres tipos de componentes fundamentales: 

Principio activo. Vehículo. Sustancias

auxiliares

o excipientes

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VEHICULOS - Vehículos Acuosos Acuosos : EL AGUA es el vehículo mas empleado en la formulación de  productos estériles por ser el medio que constituye los fluidos fisiológicos. El agua destinada a la formulación de inyectables inyectables debe reunir una serie requisitos ,como de modo que supere los ensayos especificados en lasde farmacopeas :  Esterilidad.   Apirogeneidad ( ausencia ausencia de pirogenos)  

E En nssa ayyo osde ddeel co ceonndtoetnoidxionaen esn só sólibdaocsteriantoatsa. les de del ag agua :que se mi mide de no norm rmal alme ment ntee a tr trav avés és de un mé méto todo do co cond nduc ucti time metr tric ico. o.

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VEHICULOS - WATER PURIFIED USP :

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VEHICULOS - WATER PURIFIED USP :

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VEHICULOS - WATER PURIFIED USP :

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VEHICULOS - WATER PURIFIED USP :

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VEHICULOS - Vehículos Acuosos Acuosos : AGUA La USP establece las siguientes categorías de agua destinada a la formulación de soluciones inyectables :  Agua destilación o por Osmosis inversa.  para inyección inyección : obtenida por destilación de  Agua estéril para Inyección : empleada para inyectables  preparación extemporánea , deberá ser esterilizada y envasada en un envase hermético y adecuado.  Agua bacteriost bacteriostatica atica para Inyección: se trata de agua estéril  para inyección que en contiene agentes para conservantes. parenterales Soluciones de electrolitos agua : empleada de gran volumen, se emplean como vehículo soluciones de electrolitos en agua.

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VEHICULOS - Vehículos No Acuosos : En la formulación de productos farmacéuticos estériles  puede ser necesario eliminar el agua del vehículo , ya sea de forma parcial o total, normalmente a causa de la falta de solubilidad del fármaco o a la aparición de  procesos de degradación de tipo hidrolitico en el mismo.

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VEHICULOS - Vehí ehícul culos os No Acu Acuoso osos s

Hidros Hid rosolu oluble bles s:

Son miscibles miscibles con el agua y generalmente generalmente se emplean como cosolventes , es decir para para mejorar mejorar la solubilidad de un determinado principio activo en en el vehículo acuoso. Los mas empleados son : Etanol: en concentración inferior al 20 – 25% Propilenglicol : se emplea emplea en en concentraciones concentraciones hasta hasta el el 60%. Glicerina : posee : posee cierta acción acción irritante. Polietilenglicoles : como los PEG 300 ,400 , 600 a una concentración concentraci ón al 50%.

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VEHICULOS - Veh ehíc ícul ulos os No Acuo Acuoso sos s lipos liposol olub uble les s:

Son immiscibles otros vehículos

en agua e incluyen aceites y , siendo empleados para de

inyectables naturaleza no acuosa. Aceites : los mas empleados son el : Aceite de oliva •

•

•

Miristato de isopropilo Oleato de etilo

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SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES: La incorporación de sustancias auxiliares a las formulaciones  parenterales debe responder a la necesidad y o posibilidad de mejorar su estabilidad , seguridad y/o eficacia.

Agentes solubilizantes : Facilitan la solubilizacion del principio activo pueden ser: cosolventes ( etanol , propilenglicol ) Tensioactivos ( polisorbatos , aceite de ricino polioxietilenado), Formación de sales hidrosolubles con el principio activo , aumentando así su solubilidad ( sales sodicas , sales de lisina )

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SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES: Reg lado dore res s de pH : Regula •

•

•

Empleados para evitar la degradación: debido a cambios de pH durante el almacenamiento del producto Acercar el pH del producto al margen de pHs de máxima estabilidad hallados para el fármaco en la formulación , Acercar el pH del producto al valor fisiológico del pH correspondiente a la zona centro de la formulación para así de esta manera minimizar la agresión causada en la zona de administración.

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SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES:  Agentes Isotonizantes: Isotonizantes:

Se emplean para isotonizar las soluciones en el plasma sanguíneo. Para minimizar la lesión e irritación tisulares el producto deberá ser isotónico . Se emplean ClNa , ClK.

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SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES: Antimicrobianos :  Agentes Antimicrobianos

Los agentes antimicrobianos o conservantes son aceptados en concentraciones concentracion es bacteriostaticas ( siempre muy bajas : 0.01 – 0.05% )  para preveni prevenirr el crecim crecimiento iento de microor microorganismos ganismos en productos  parenterales  parentera les presentados en envases multidosis multidosis.. En el caso de preparaciones inyectables constituidas por un sólido al cual se le añade el vehículo extemporáneamente para originar la solución a administrar estos agente también se toleran en concentraciones bactericidas. Se emplea el alcohol bencilico , fenol , clorobutanol ,parabenos , cresoles , nitrato fenil mercurico , cloruro de benzalconio.

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SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES:  Antioxidantes :

Los antioxidantes

son añadidos

a las formulaciones

 parenterales para protegerpor un laprincipio activopor sensible oxidativos especialmente esterilización calor..a afectos calor Dentro de este grupo tenemos bisulfito de sodio , metabisulfito de sodio ,ácido ascorbico , EDT EDTA A ( agente quelante).

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SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES: OTROS EXCIPIENTES Otros excipientes menos habituales son :

 Agentes quelantes quelantes : forman complejos con especies químicas que pueden originar una inestabilidad ya sea física o química en el producto.

 Agentes humectantes o emulsificantes: destinados a facilitar  parenterales.  parentera les.  Agentes suspensores: suspensores:

o

posibilitar

algunas

formulaciones

Cumplen el efecto suspensor empleándose en suspensiones inyectables , sobre todo aquellas destinadas a tener un efecto prolongado.

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SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES:  Anestésicos locales : Disminuyen el dolor que acompaña a la administración sobre todo cuando el preparado no reúne las condiciones fisiológicas idóneas de viscosidad , tonicidad y pH. Estabilizantes : Evitan inestabilidades de tipo físico químico en la formulación.

Vasoconstrictores : Vasoconstrictores Se emplean emplean cuando interesa que el fármaco ejerza su acción de forma localizada. Como en caso de un anestésico local para evitar la difusión de un fármaco desde la zona de acción. Ejemplo epinefrina.

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FABRICACION La fabricación de productos parenterales de pequeño  prácticamente limitada al ámbito industrial. industrial.

volumen se halla

Las ne necesidades de de es esterilidad y apirogenici ciddad del pr producto el elaborado condicionan que las etapas mas criticas de la producción se lleven a cabo en ambientes estériles y se tomen una serie de medidas excepcionales . como el control del personal (entrenamiento) y del vestuario em do de , elal cadena controldedproducción el teransito dye de su esterilización la materia pantes rimas instrumental a plolealargo de ser empleados, el control ambiental y de d e las áreas de producción.

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VESTIMENTA PARA CLEAN ROOM

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INGRESO A CLEAN ROOM

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INGRESO A CLEAN ROOM

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Todo el proceso de producción deberá seguir los PROCEDIMIENTOS OPERATIVOS ESTÁNDAR (SOPs) y siempre bajo el estricto cumplimiento de las BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (BPM). El ambiente estéril se consigue en salas estériles (fabricación industrial) o en cabinas de flujo laminar, gracias al empleo de filtros absolutos o filtros filtros HEPA HEPA que retienen retienen todas las partículas de tamaño a los 0.22 micras garantizando de este modo la la ausenciasuperior de microorganismos.

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WORKING IN CLEAN ROOM

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DISEÑANDO GMP - 7 2

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2Condiciones 0 1 9 de1 8una sala 1 7limpia 1 6- 1

15

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Condiciones que debe reunir una sala limpia 1. Para Parament mentos os lisos sin juntas juntas o fisuras, fisuras, que se pueda pueda limpiar limpiar.. 2. Encu Encuentr entros os curvos curvos de las las aristas aristas de pared pared y pared. pared. 3. Ausencia de de resaltes en paredes, paredes, que permitan que que se deposite polvo. polvo. 4. Te Temperatura mperatura y humedad de confort confort o propia propia de la necesidad necesidad productiva. productiva. 5. Renovacione Renovacioness y porcentual porcentual de aire nuevo acorde acorde con la cesión de temperatura temperatura al al ambiente y a la tarea que que se desarrolla 6. Calid Calidad ad de filtrado filtrado acorde acorde con con la zona farmac farmacéutic éutica. a. 7. Flujo y cascada cascada de presión presión de 15 Pa con los locales locales adyacentes adyacentes vinculados vinculados del mismo esquema de producción, producción, de tarea distinta distinta y a esclusas. 8. Puer Puertas tas y ventana ventanass con marcos marcos al filo de de los paramen paramentos. tos. 9. Vidrio idrioss al filo de los marco marcoss de ventan ventana. a. 10. Distribución luminosa de no menos menos de 500 lux en el plano de trabajo, o acorde con la tarea, tarea, sin sombras proyectadas. 11. Artefactos de iluminación estancos, estancos, sin que presenten resaltes horizontales donde se pueda depositar depositar polvo. 12. Vidrios de la hoja. 13. Vidrio Puertass de quepuerta abranalenfilo el sentido opuesto al flujo de aire cuando esto es posible. 14. Toma Tomass corrientes estancos. 15. Control de fugas de aire. 16. Ajuste de puertas puertas sin rendijas. rendijas. 17. Ausencia de madera o de materiales orgánicos orgánicos o porosos en la construcción. 18. Pisos lisos y planos, sin rajaduras y que no desprendan desprendan partículas. Lavable. 19. Hojas de las puertas que no sobresalgan sobresalgan del filo de los marcos. marcos. 20. Encuentros Ausencia dede desagües abiertos. abiertos. 21. zócalo entre zócalo piso y pared curvo, que permita la mejor limpieza. limpieza. 22. Paramentos y zócalos al filo 23. Transmitanc Transmitancia ia térmica y de vapor de agua desde el exterior, controlada. controlada. 24. Puntos de uso de los servicios por cañería, cañería, dispuestos en los lugares lugares más cercanos a la necesidad, sin trazados trazados horizon horizontales tales expuestos dentro del ambiente. 25. Barrido del aire sin turbulencias turbulencias ni sombras. sombras. 26. Tipo de iluminación iluminación que no afecte los productos.

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Lavadero al piso Paredes y pisos resistentes al golpe del chorro de agua y a agentes limpiadores Ángulos curvos Canaleta Boca sifonada con tapón Piso antideslizante

Protecciones

contra golpes

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ETAPAS DEL PROCESO DE FABRICACION DE UN PREPARADO INYECTABLE Las etapas mas importantes son :

1.-Tratamiento 1.-T ratamiento de de envases y accesorios accesorios (lavado, secado, esterilización) 2.-Preparación de la mezcla medicamentosa. 3.-Dosificación (envasado) 4.-Esterilización. 5.-Hermeticidad  6.-Revisión óptica de partículas. 7.-Acondicionamiento 7.-Acondicio namiento (etiquetado, estuchado). 8.-Controles del producto terminado.

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En la mayoría de los casos cuando el fármaco es resistente al calor y por lo tanto esterilizable mediante autoclave el  proceso se lleva a cabo según el orden anterior. anterior. En casos particulares especialmente cuando el principio activo es es sensible al calor deberá esterilizarse el producto  por métodos poco agresivos en general por filtración esterilizante y esta etapa precederá a la dosificación y cierre de los envases.

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1.- Tratamiento de envases y accesorios Esta fase consta de lavado , secado y esterilización . LAVADO . se realiza haciendo pasar por los envases y accesorios sucesivamente un chorro de agua a presión , un chorro de agua purificada a  presión y una corriente de aire seco y limpio.

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LAVADO DE AMPOLLAS

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VISTA DEL PROCESO DE LAVADO- PRESION/TEMPERATURA

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SECADO Y ESTERILIZACION : En el caso de recipientes de vidrio (ampollas (ampollas , viales frascos y  jeringas ) se realiza un secado y esterilizaci esterilización ón del producto  por calor seco , colocándolo en estufa a 120 ºC durante 3 horas , 180ºC durante 2 horas o 250ºC durante 1 hora ( a esta temperatura el envase envase queda queda estéril y despirogenizado) despirogenizado).. Los envases quedan quedan así listos listos para ser introducidos introducidos en la sala estéril y el proceso proceso se puede realizar en c ontinuo. ontinuo. Los cierres cierres elastomericos elastomericos (tapones) se pueden esterilizar por calor húmedo. Algunos plásticos (como el polietileno de alta densidad )  pueden esterilizarse esterilizar se por vapor pero otros deberán ser esterilizados esteriliz ados mediante oxido de etileno.

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2.- Preparación de la mezcla medicamentosa Mezcla de los compon Mezcla componentes entes , homog homogenizac enizacion ion (agit (agitación) ación) y en en el caso de que el  producto no resista la esterilización por calor , filtración filtración esterilizante ( mediante filtros con porosidad de 0.22 micras) micras) del mismo. El producto es transferido al área estéril.

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REACTOR PARA INYECTABLES 

Calefacciónn y Enfriamiento del proceso. Calefacció



Equipo E quipo preparado prepapara radolimpieza parCIP(Cleanin a esteriliPlace). zación SIP (SteaminPlace).  Fácil acceso interior.  Fácil validación de los procesos de trabajo y limpieza.  Opción de tubuladuras  Opción de construir el reactor a medidas.  Reactor de fácil movilidad movilidad..  Fácil mantenimiento.  Agitador fácilmente desmontable y de velocidad variable.  Posibili Posibilidad dad de automatizar los procesos (recetas).

ESPECIFICACIONES DE CONSTRUCCIÓN ACCESORIOS Diseño según normativas cGMP. Presión/vacío interior; +2 a -1 Kg/cm².  Presión calefacción/refrigeración en doble chaqueta;+3 Kg/cm².  Acabado interior Ra < 0,5 μm.  Acabado exterior Ra < 1,2 μm.  Opción de electro pulido interior Ra < 0,3 μm.  Partes internas en acero inoxidable AISI 316L. 



Partes externasabatible en acero(modelos inoxidable AISI Tapa superior hasta 500304L. litros).  Tapa superior fija con boca de hombre Ø 400 mm (modelos 600, 800 y 1.000 litros).  Aislamiento con lana de roca y chapa externasoldada de acero acer o inoxidable.  

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ESQUEMA DE FILTRACION ESTERILIZANTE A PRESION POSITIVA

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MONTAJE DEL SISTEMA DE FILTRACION

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PORTAFIL PORT AFILTRO TRO CON MEMBRANA ESTERILIZANTE - PARTES

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ACCESORIO PARA PRUEBA DE INTEGRIDAD DE MEMBRANA

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Bubble Point Test

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PRUEBA DE PUNTO DE BURBUJA

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3.- Dosificación . Los envases esterilizados y la mezcla medicamentosa llegan llegan a la sala estéril estéril . En ella las maquinas dosificadoras llenan los envases con el volumen prescrito de solución. Las maquinas dosificadoras  pueden ser de diferentes tipos por ejemplo si se trata de : Ampollas : Las ampollas son colocadas en un dispositivo de carga carga que alinea alinea las ampollas en la dosificadora , luego se les incorpora nitrógeno ( esta operación operación puede ser opcional) a continuación losprescrito envases son con el volumen de llenados la solución medicamentosa. Luego se desplaza el aire de la parte con Nitrógeno y se superior del( envase  precalienta mediante llama) el extremo alargado de la ampolla, la etapa posterior será calentamiento del extremosellado. alargado de la ampolla y luego viene la fusión de las paredes del alargado vidrio con el consiguiente

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FLUJO LAMINAR

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OPERACIONES BAJO FLUJO LAMINAR

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Si se trata de viales , la maquina sin pasar por la fase de calentamiento calentamiento coloca un cierre elastomerico elastomerico (jebe) en su parte parte superior y los sella mediante una cápsula de aluminio. Finalmente los envases , llegan llegan a la zona donde son retirados retirados , llenos y herméticamente herméticamen te cerrados

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4.- Esterilización En general se esteriliza el producto envasado usando vapor ,a15 unapsi temperatura de 121.0ºC (libras/pulg.2) por 30 minutos.

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5.- Hermeticidad Las ampollas esterilizadas esterilizadas se introducen en un recipiente recipiente cerrado que contiene una solución de azul de metileno al 1% . Se les aplica vacío y luego presión positiva . Luego de esto esto se retiran las las ampollas para ser lavadas y secadas y ópticamente.

quedan

listas

para

se r

inspeccionadas

Si se observara que al interior de la ampolla hay una coloración azulada indica que el envase no es hermético.

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6.- Revisión óptica de partículas En el caso de soluciones inyectables inyectables se realiza una revisión óptica de todos los envases para garantizar que no existan  partículas visibles , bajo condiciones de iluminación especificadas por la farmacopea correspondiente.

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Pharmaceutical technical procedures: 5.7 Visual inspection of particulate matter in injectable preparations Particulate contamination of injections and parenteral infusions consists of extraneous, mobile, undissolved particles unintentionally present in the solutions. Disregard any gas bubbles. The types of preparation for which compliance with this test is required are stated in the individual monograph. This test provides a simple method for the detection of visible particles. It is performed in accordance with the provisions of Good Manufacturing Practices. The test is not intended for use by a manufacturer for batch release purposes. To ensure that a product will meet meet pharmacopoeial specifications with respect to visible particulate matter, if and when tested, manufacturers should carry out a 100% inspection and rejection of unsatisfactory items prior to release or use other appropriate means.

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Figure 5. Apparatus for visible particles Reproduced with the permission of the European Pharmacopoeia Commission, European Directorate for the Quality of Medicines, Council of Europe. Subvisible particles and the nature of the particles are not identified by this method. Apparatus1 1 This method was developed by WHO in collaboration with Group 12 of the European Pharmacopoeia Commission. The apparatus (Fig. 5) consists of a viewing station comprising: a matt black panel of appropriate size held in a vertical position; a non-glare white panel of appropriate size held in a vertical position next to the black panel; -

-

an adjustable lampholder fitted with a shaded, white-light source and with a light diffuser (a viewing illuminator containing two 13-W fluorescent tubes, each 525 mm in length is suitable). The intensity of illumination at the viewing point is maintained maintained between 2000 lux and 3750 lux for clear glass ampoules. Higher values are preferable for coloured glass and plastic containers. Recommended procedure Gently swirl or invert each individual container, making sure that no air bubbles are introduced, and

observe for about 5 seconds in front of the white panel. Repeat the procedure in front of the black  panel. Record the presence of any particles. Repeat the procedure for a further 19 containers. The  preparation  preparati on fails the test if if one or more more particles are are found in more more than one one container. container. When the test is applied to reconstituted solutions from powder for injections, the test fails if  particles are are found in more than two containers. containers.

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7.- Acondicionamiento Etiquetado el envase. : la etiqueta puede ser de papel o serigrafiada en Esto puede ser obviado si el envase es pirograbado. Estuchado : se colocan los envases en un estuche de papel o cartón.

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8.- Control del producto terminado Una vez el producto ha sido acondicionado y enviado al área de cuarentena , este deberá ser sometido a una serie de controles , algunos recogidos por las farmacopeas y otros fijados por los laboratorios en sus SOPs.(Procedimientos Operacional Estándar). Los controles mas importantes son : •

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Esterilidad. Ausencia de pirogenos.

Ausencia de partículas (análisis visual al 100% de las unidades) Sellado de los envases (prueba de hermeticidad) Control de rotulados Control de volumen final Valoración del principio activo. activ o.

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En algunos casos dependiendo del tipo de producto formulado , este se vera sometido a controles específicos específicos como: Isotonicidad.  pH Viscosidad Densidad Eficacia

del agente antimicrobiano.

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EYE DR EYE DROP OP FI FILL LLIN ING G MAC MACHI HINE NE

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VIALES

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ASEPTIC VIAL FILLING

INSPECTION WHITE AND BLACK

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LABELING VIALS

INSPECTION VIALS

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STERILITY TEST

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LAB TESTING

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SHRINK WRAPPING

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COUNT PRODUCT

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INVENTARY PRODUCTS

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SHIPPING

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CONCLUSION De acuerdo a lo visto anteriormente el desarrollo de una  preparación parenteral es un proceso complejo que requiere un amplio conocimiento de una serie de factores que pueden condicionar su eficaciacriterios , una esmerada selección del excipientes y envases,  buenos sobre formulación f ormulación ,unvehículo delicado, proceso de producción pro ducción y los mas estrictos controles , tanto del proceso de fabricación y de todos los factores que en el intervienen así como del producto terminado. Solo así se garantiza la obtención obtención de un producto final con la la calidad deseable.

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INFORMACION TECNICA - BIBLIOGRAFIA

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