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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos Hodson EM, Jones CA, Strippoli GFM, Webster AC, Craig JC Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La en  La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN ...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 SENCILLOS ....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 ANTECEDENTES ........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 OBJETIVOS .................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3 REVISIÓN ......................................................3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS ....................................................4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4 REVISIÓN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5 ESTUDIOS ..........................................................................................................................5 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6 METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................6 RESULTADOS .............................................................................................................................................................6 DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................9 DISCUSIÓN .................................................................................................................................................................9 CONCLUSIONES DE LOS AUT AUTORES ORES......................................................................................................................11 ......................................................................................................................11 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................11 AGRADECIMIENTOS ................................................................................................................................................11 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................11 INTERÉS...................................................................................................................11 FUENTES DE FINANCIACIÓN F INANCIACIÓN..................................................................................................................................12 ..................................................................................................................................12 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................12 REFERENCIAS .........................................................................................................................................................12 TABLAS ......................................................................................................................................................................16 TABLAS......................................................................................................................................................................16 Characteristics of included studies.....................................................................................................................16 studies.....................................................................................................................16 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................54 studies....................................................................................................................54 Table 01 Electronic search strategies.................................................................................................................55 strategies.................................................................................................................55 Table 02 Methodological quality of included studies...........................................................................................56 studies...........................................................................................56 CARÁTULA................................................................................................................................................................58 CARÁTULA ................................................................................................................................................................58 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................59 METANÁLISIS.................................................................................................................................59 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................63 TABLAS..................................................................................................................................63 01 IgG versus placebo/ningún tratamiento (todos los pacientes).......................................................................63 pacientes).......................................................................63 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................63 CMV.............................................................................................................................63 02 Infección por CMV..................................................................................................................................64 CMV..................................................................................................................................64 03 Mortalidad por todas las causas.............................................................................................................65 causas.............................................................................................................65 04 Muerte debida a la enfermedad por CMV..............................................................................................66 CMV..............................................................................................66 05 Mortalidad debida a enfermedad por CMV y causas no relacionadas con el CMV...............................67 CMV ...............................67 06 Rechazo agudo.......................................................................................................................................68 agudo.......................................................................................................................................68 07 Pérdida del trasplante.............................................................................................................................69 trasplante.............................................................................................................................69 08 Infecciones oportunistas.........................................................................................................................70 oportunistas.........................................................................................................................70 02 IgG versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV positivos).............................................................71 positivos).............................................................71 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................71 CMV.............................................................................................................................71 02 Infección por CMV..................................................................................................................................72 CMV..................................................................................................................................72 03 Inmunoglobulinas versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV negativos de donantes CMV positivos).............................................................................................................................................................72 positivos) .............................................................................................................................................................72 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................72 CMV.............................................................................................................................72 Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos i Copyright © John Wiley & Sons Ltd. 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ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN ...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 SENCILLOS ....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 ANTECEDENTES ........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 OBJETIVOS .................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3 REVISIÓN ......................................................3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS ....................................................4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4 REVISIÓN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5 ESTUDIOS ..........................................................................................................................5 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6 METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................6 RESULTADOS .............................................................................................................................................................6 DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................9 DISCUSIÓN .................................................................................................................................................................9 CONCLUSIONES DE LOS AUT AUTORES ORES......................................................................................................................11 ......................................................................................................................11 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................11 AGRADECIMIENTOS ................................................................................................................................................11 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................11 INTERÉS...................................................................................................................11 FUENTES DE FINANCIACIÓN F INANCIACIÓN..................................................................................................................................12 ..................................................................................................................................12 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................12 REFERENCIAS .........................................................................................................................................................12 TABLAS ......................................................................................................................................................................16 TABLAS......................................................................................................................................................................16 Characteristics of included studies.....................................................................................................................16 studies.....................................................................................................................16 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................54 studies....................................................................................................................54 Table 01 Electronic search strategies.................................................................................................................55 strategies.................................................................................................................55 Table 02 Methodological quality of included studies...........................................................................................56 studies...........................................................................................56 CARÁTULA................................................................................................................................................................58 CARÁTULA ................................................................................................................................................................58 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................59 METANÁLISIS.................................................................................................................................59 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................63 TABLAS..................................................................................................................................63 01 IgG versus placebo/ningún tratamiento (todos los pacientes).......................................................................63 pacientes).......................................................................63 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................63 CMV.............................................................................................................................63 02 Infección por CMV..................................................................................................................................64 CMV..................................................................................................................................64 03 Mortalidad por todas las causas.............................................................................................................65 causas.............................................................................................................65 04 Muerte debida a la enfermedad por CMV..............................................................................................66 CMV..............................................................................................66 05 Mortalidad debida a enfermedad por CMV y causas no relacionadas con el CMV...............................67 CMV ...............................67 06 Rechazo agudo.......................................................................................................................................68 agudo.......................................................................................................................................68 07 Pérdida del trasplante.............................................................................................................................69 trasplante.............................................................................................................................69 08 Infecciones oportunistas.........................................................................................................................70 oportunistas.........................................................................................................................70 02 IgG versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV positivos).............................................................71 positivos).............................................................71 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................71 CMV.............................................................................................................................71 02 Infección por CMV..................................................................................................................................72 CMV..................................................................................................................................72 03 Inmunoglobulinas versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV negativos de donantes CMV positivos).............................................................................................................................................................72 positivos) .............................................................................................................................................................72 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................72 CMV.............................................................................................................................72 Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos i Copyright © John Wiley & Sons Ltd. 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ÍNDICE DE MATERIAS

02 Infección por CMV..................................................................................................................................73 CMV..................................................................................................................................73 04 Comparaciones entre las diferentes inmunoglobulinas.................................................................................73 inmunoglobulinas.................................................................................73 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................73 CMV.............................................................................................................................73 02 Infección por CMV..................................................................................................................................74 CMV..................................................................................................................................74 05 Fármacos antivirales solos versus IgG sola..................................................................................................75 sola..................................................................................................75 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................75 CMV.............................................................................................................................75 02 Síndrome CMV.......................................................................................................................................76 CMV.......................................................................................................................................76 03 Enfermedad invasiva tisular por CMV.....................................................................................................76 CMV.....................................................................................................76 04 Enfermedad por CMV en receptores CMV positivos de trasplantes de corazón....................................76 corazón....................................76 05 Mortalidad por todas las causas.............................................................................................................77 causas.............................................................................................................77 06 Muerte debida a la enfermedad por CMV..............................................................................................78 CMV..............................................................................................78 07 Rechazo agudo.......................................................................................................................................78 agudo.......................................................................................................................................78 08 Pérdida del trasplante en receptores CMV positivos..............................................................................79 positivos..............................................................................79 09 Infecciones oportunistas en receptores CMV positivos de trasplantes de corazón................................79 corazón................................79 10 Efectos adversos....................................................................................................................................80 adversos....................................................................................................................................80 06 Fármaco antiviral más IgG versus fármaco antiviral solo..............................................................................81 solo..............................................................................81 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................81 CMV.............................................................................................................................81 02 Síndrome CMV.......................................................................................................................................81 CMV.......................................................................................................................................81 03 Enfermedad invasiva tisular por CMV.....................................................................................................82 CMV.....................................................................................................82 04 Infección por CMV..................................................................................................................................82 CMV..................................................................................................................................82 05 Mortalidad por todas las causas.............................................................................................................83 causas.............................................................................................................83 06 Muerte debida a la enfermedad por CMV..............................................................................................83 CMV..............................................................................................83 07 Rechazo agudo.......................................................................................................................................84 agudo.......................................................................................................................................84 08 Pérdida del trasplante.............................................................................................................................84 trasplante.............................................................................................................................84 09 Infecciones oportunistas.........................................................................................................................85 oportunistas.........................................................................................................................85 07 Fármaco antiviral más IgG versus IgG sola (receptores CMV negativos de donantes de hígado CMV positivos).............................................................................................................................................................85 positivos) .............................................................................................................................................................85 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................85 CMV.............................................................................................................................85 02 Síndrome CMV.......................................................................................................................................85 CMV.......................................................................................................................................85 03 Enfermedad invasiva tisular por CMV.....................................................................................................86 CMV.....................................................................................................86 04 Infección por CMV..................................................................................................................................86 CMV..................................................................................................................................86 05 Mortalidad por todas las causas.............................................................................................................86 causas.............................................................................................................86 06 Muerte debida a la enfermedad por CMV..............................................................................................87 CMV..............................................................................................87 07 Rechazo agudo.......................................................................................................................................87 agudo.......................................................................................................................................87 08 Efectos adversos....................................................................................................................................87 adversos....................................................................................................................................87 08 Vacuna contra el CMV versus placebo (todos los pacientes)........................................................................88 pacientes)........................................................................88 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................88 CMV.............................................................................................................................88 02 Enfermedad por CMV (puntuación de gravedad > 6).............................................................................89 6).............................................................................89 03 Infección por CMV..................................................................................................................................90 CMV..................................................................................................................................90 04 Rechazo agudo.......................................................................................................................................90 agudo.......................................................................................................................................90 05 Efectos adversos....................................................................................................................................91 adversos....................................................................................................................................91 09 Interferón versus placebo (todos los pacientes)............................................................................................91 pacientes)............................................................................................91 01 Enfermedad por CMV.............................................................................................................................91 CMV.............................................................................................................................91 02 Infección por CMV..................................................................................................................................92 CMV..................................................................................................................................92 03 Mortalidad por todas las causas.............................................................................................................92 causas.............................................................................................................92 ii Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos Copyright © John Wiley & Sons Ltd. 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ÍNDICE DE MATERIAS

04 Rechazo agudo.......................................................................................................................................93 05 Pérdida del trasplante.............................................................................................................................93 06 Infecciones oportunistas.........................................................................................................................94 07 Efectos adversos....................................................................................................................................94

Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos iii Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos Hodson EM, Jones CA, Strippoli GFM, Webster AC, Craig JC

Esta revisión debería citarse como: Hodson EM, Jones CA, Strippoli GFM, Webster AC, Craig JC. Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modifcación más reciente: 20 de febrero de 2007 Fecha de la modifcación signifcativa más reciente: 08 de febrero de 2007

RESUMEN Antecedentes El citomegalovirus (CMV) es el virus que con mayor frecuencia causa enfermedad y muerte en los receptores de trasplantes de órganos sólidos, durante los primeros seis meses del trasplante. Las revisiones sistemáticas previas han demostrado la e fcacia del uso profláctico o precoz de los fármacos antivirales para prevenir la enfermedad por CMV. En esta revisión se examina la efcacia de los fármacos más antiguos ( inmunoglobulinas [IgG], vacunas contra el CMV e interferón). Objetivos Evaluar los benefcios y los daños de la IgG, las vacunas contra el CMV o el interferón para prevenir la enfermedad por CMV sintomática en receptores de trasplantes de órganos sólidos. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group's Specialised Register), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, en The Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, listas de referencias y resúmenes de congresos sin restricciones de idioma. Fecha de la ultima búsqueda: Diciembre 2005 Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios que comparan la IgG, la vacuna contra el CMV o el interferón con placebo o ningún tratamiento, la IgG sola o combinada con fármacos antivirales o la IgG sola en receptores de un trasplante de cualquier órgano sólido. Recopilación y análisis de datos Dos de los cuatro autores evaluaron de forma independiente la calidad de los ensayos y extrajeron los datos de cada uno. Se realizaron análisis estadísticos con un modelo de efectos aleatorios, y los resultados se expresaron como riesgo relativo (RR) para los resultados dicotómicos con intervalos de con fanza (IC) del 95%. Resultados principales Se incluyeron en esta revisión 37 ensayos (2185 participantes). No hubo diferencias signi fcativas del riesgo de enfermedad por CMV (16 ensayos; 770 pacientes: RR 0,80; IC del 95%: 0,61 a 1,05), infección por CMV (14 ensayos, 775 pacientes: RR 0,94; IC del 95%: 0,80 a 1,10) o mortalidad por todas las causas (8 ensayos, 502 pacientes: RR 0,57; IC del 95%: 0,32 a 1,03) con la IgG comparada con placebo o con ningún tratamiento. Sin embargo, la IgG disminuyó signi fcativamente el riesgo de muerte debido a una enfermedad por CMV (6 ensayos, 346 pacientes: RR 0,33; IC del 95%: 0,14 a 0,80). No hubo diferencias del riesgo de enfermedad por CMV (4 ensayos, 298 pacientes: RR 1,17; IC del 95%: 0,74 a 1,86), infección por CMV (4 ensayos, 298 pacientes: RR 1,16; IC del 95%: 0,89 a 1,52) o mortalidad por todas las causas (2 ensayos, 217 pacientes: RR 0,92; IC del 95%:

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0,37 a 2,29) entre los fármacos antivirales combinados con IgG y los fármacos antivirales solos. No hubo diferencias signi fcativas del riesgo de la enfermedad por CMV con la vacuna contra el CMV o interferón en comparación con placebo o ningún tratamiento.

Conclusiones de los autores Actualmente no está indicado el uso de la IgG para la pro flaxis de la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos.

✦ RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS La proflaxis con inmunoglobulina G (IgG), la vacuna contra el CMV o el interferón no disminuyen signi fcativamente la enfermedad por CMV y la mortalidad asociada al CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos. El citomegalovirus (CMV) es la causa viral más frecuente de enfermedad y muerte en los receptores de trasplantes de órganos sólidos (riñón, corazón, hígado, pulmón y páncreas) durante los seis primeros meses después del trasplante. Esta revisión consideró los benefcios y los daños de la IgG, las vacunas contra el CMV y el interferón para prevenir la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos. Se identifcaron 37 ensayos (2185 participantes). Esta revisión indica que la IgG no reduce el riesgo de enfermedad por CMV ni la mortalidad por todas las causas en comparación con el placebo o con ningún tratamiento. La combinación de IgG con fármacos antivirales (aciclovir o ganciclovir) no fue más efectiva que los fármacos antivirales solos para reducir el riesgo de enfermedad por CMV o la mortalidad por todas las causas. Las vacunas contra el CMV y el interferón no disminuyeron el riesgo de enfermedad por CMV en comparación con placebo o ningún tratamiento. En la actualidad no está indicado el uso de la IgG para prevenir la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos.

✦ ANTECEDENTES El citomegalovirus (CMV) es el virus que con mayor frecuencia causa enfermedad y muerte en los receptores de trasplantes de órganos sólidos durante los primeros seis meses después del trasplante, con una incidencia general de 30% a 50% (Fishman 1998; Rubin 2000). Como todos los virus de herpes, el CMV tiene la propensión de establecer infección de "latencia" de por vida en el huésped después de que se resolvió la infección inicial. Por consiguiente, los receptores de trasplantes de órganos sólidos pueden infectarse por virus exógenos o por la reactivación de un virus latente, si eran CMV positivos antes del trasplante. Los receptores con un alto riesgo de enfermedad sintomática por CMV son los pacientes seronegativos al CMV que recibieron órganos de donantes seropositivos al CMV, y los pacientes seropositivos al CMV con regímenes inmunosupresores estrictos (Fishman 1998; Rubin 2000)). El CMV puede manifestarse como una enfermedad no especí fca que se caracteriza por febre, mononucleosis, leucopenia y trombocitopenia, o como una variedad de síndromes clínicos incluida la neumonitis, la hepatitis, la encefalitis y la enfermedad gastrointestinal focal. Además, los receptores de órganos enferman por el CMV debido a efectos indirectos sobre su respuesta inmune (Rubin 1989), y se asocia con un aumento de riesgo de lesión y rechazo de aloinjertos (Grattan 1989; Keenan 1991), infecciones oportunistas (Fishman 1995; Hadley 1995; Van den Berg 1996) y neoplasias de aparición tardía como la enfermedad linfoproliferativa por EBV (Basgoz 1995). Por

estos motivos, se han propuesto muchas estrategias para prevenir la infección por CMV o la enfermedad sistemática por CMV. Se han adoptado dos estrategias principales para prevenir la enfermedad por CMV; la proflaxis de todos los receptores de órganos con fármacos antivirales o inmunoglobulinas (IgG), o el "tratamiento precoz" o "tratamiento dirigido" para grupos de alto riesgo como los pacientes que reciben preparaciones de anticuerpos antilinfocitarios (Rubin 1989). El tratamiento precoz depende de la monitorización de la inf ección por CMV con el uso de técnicas sensibles recientemente disponibles, como la antigenemia o reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction [PCR]), que permiten realizar el diagnóstico de la infección por CMV antes que con los métodos de cultivo tradicionales (Emery 2000)). Una revisión sistemática del tratamiento pro fláctico con el uso de fármacos antivirales (aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir) versus placebo o ningún tratamiento ha demostrado la efcacia del tratamiento profláctico para prevenir la enfermedad por CMV (Hodson 2005a; Hodson 2005b). Además, una segunda revisión que evalúa el tratamiento antes de que se detecte la viremia por CMV ha demostrado su efcacia en comparación con placebo o ningún tratamiento para prevenir la enfermedad por CMV (Strippoli 2006a; Strippoli 2006b). En esta revisión se examinaron los bene fcios y los daños de la proflaxis con IgG, que incluye IgG hiperinmune anti CMV, vacunas, interferón en comparación con placebo o ningún tratamiento especí fco u otros fármacos en receptores de trasplantes de órganos sólidos con enfermedad por CMV, todas

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las infecciones por CMV, la incidencia del rechazo agudo, la pérdida del trasplante, las infecciones oportunistas y la muerte. Debido a su interés histórico se incluyeron en esta revisión los datos del uso de vacunas e interferón en la proflaxis. Sin embargo, aunque el valganciclovir ha reemplazado, en gran parte, otros tratamientos para la prevención o el tratamiento precoz de la enfermedad por CMV, algunos centros de trasplantes mantienen el uso de la IgG hiperinmune anti CMV en combinación con fármacos antivirales en receptores de trasplantes de órganos sólidos. Las revisiones anteriores del tratamiento con IgG publicadas en 1994 (Glowacki 1994) y 1996 (Wittes 1996), incluyeron 12 ensayos controlados aleatorios (ECA) que utilizaron IgG o IgG anti CMV y cuatro ECA que utilizaron IgG anti CMV, respectivamente. Ambos plantearon la conclusión de que la proflaxis con IgG era más efectiva que el placebo o ningún tratamiento especí fco para prevenir la enfermedad por CMV. Además, se necesitaba determinar si agregar IgG anti CMV al tratamiento antiviral era más efectivo que el tratamiento antiviral solo. Una revisión anterior publicada en 1999 incluyó cuatro ECA y planteó la conclusión de que no había pruebas convincentes de que la IgG anti CMV proporcione un bene fcio adicional (King 1999)). Actualmente se requiere una actualización de estas revisiones porque se han publicado ensayos aleatorios controlados adicionales.

OBJETIVOS El objetivo de esta revisión fue evaluar los bene fcios y los daños de la IgG, las vacunas contra el CMV o el interferón para prevenir la enfermedad sintomática por CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos de todas las edades, independientemente del estado serológico con relación al CMV antes del trasplante. Los objetivos secundarios incluyeron evaluar la efcacia de estos fármacos para prevenir todas las infecciones por CMV (sintomáticas y asintomáticas, en las que se detecta el CMV sólo mediante una investigación de laboratorio) y la disminución de la incidencia del rechazo agudo, la pérdida del trasplante, la muerte (mortalidad por todas las causas y mortalidad debida a enfermedad por CMV), las infecciones oportunistas y evaluar los daños producidos por cada fármaco antiviral. En primer lugar, la revisión examinó los estudios de IgG sola frente a placebo o a ningún tratamiento. En segundo lugar, exploró las comparaciones entre IgG y otros fármacos antivirales que incluyen el aciclovir y ganciclovir, y entre la IgG junto con fármacos antivirales con la IgG sola y entre la IgG junto con fármacos antivirales con fármacos antivirales solos. En tercer lugar, se comparó el efecto del tratamiento con cada régimen en trasplantes de diferentes órganos sólidos y entre los diferentes grupos de riesgo (es decir, el estado serológico preexistente con relación al CMV o el nivel de inmunosupresión). Finalmente, se analizaron los bene fcios y

los daños de la vacuna contra el CMV o el interferón en comparación con placebo.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Se incluyeron todos los ECA y ensayos cuasialeatorio s (ensayos controlados aleatorios en los que la asignación al tratamiento se realizó por alternancia, uso de historias clínicas alternativas, fecha de nacimiento u otros métodos predecibles).

Tipos de participantes Participantes de todas las edades, independientemente del estado serológico con relación al CMV antes del trasplante, que habían recibido al menos un trasplante de un órgano sólido (riñón, hígado, pulmón, corazón, páncreas) o un tr asplante combinado de órganos sólidos (corazón/pulmón, riñón/páncreas). Se excluyeron los trasplantes de médula ósea y otros trasplantes celulares.

Tipos de intervención Las intervenciones proflácticas incluyeron IgG hiperinmune anti CMV, otra IgG, vacunas contra CMV o interferón. Se realizaron comparaciones entre: 1. IgG y placebo/ningún tratamiento 2. IgG y fármacos antivirales 3. IgG combinada con fármacos antivirales y IgG sola 4. IgG combinada con fármacos antivirales y fármacos antivirales solos 5. Diferentes tipos de IgG 6. Vacuna contra CMV y placebo o ningún tratamiento 7. Interferón y placebo o ningún tratamiento Se excluyeron los ensayos de pro flaxis con fármacos antivirales o de tratamiento precoz ante la detección de la viremia por CMV, porque son el objeto de otras revisiones (Hodson 2005b; Strippoli 2006a)). Se excluyeron las pautas de tratamiento para la enfermedad por CMV sintomática.

Tipos de medidas de resultado Las medidas de resultado primarias fueron la incidencia de la enfermedad sintomática por CMV y la mortalidad por todas las causas. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la incidencia de todas la infecciones por CMV (sintomáticas y asintomáticas), el rechazo agudo, la pérdida del trasplante, la muerte, las infecciones oportunistas, los daños (que incluyen nefrotoxicidad, supresión de la médula ósea). No se pudieron obtener datos sobre el tiempo de la enfermedad por CMV o la aparición de cepas de CMV resistentes. Todas las medidas de resultado se registraron como presentes o ausentes. La infección por CMV se defnió tal como la informaron los investigadores de los ensayos incluidos. En general, incluyó el aislamiento del CMV en un cultivo de una muestra de cualquier sitio, o histopatología positiva o la detección de antígenos del

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CMV en una muestra de tejido, o la presencia de antigenemia pp65 del CMV o una elevación de la carga viral del CMV, detectada con la PCR cuantitativa (como lo de fnió el investigador). La "enfermedad sintomática por CMV" la defnió el investigador. En general, se trata del diagnóstico de la infección por CMV en asociación con uno o más de lo siguiente: o

El síndrome CMV (temperatura de 38 C o mayor sin otra fuente documentada, asociada a una o más linfocitosis atípicas, leucopenia o trombocitopenia), la neumonitis, la enfermedad del aparato digestivo focal, la anomalía de función hepática o la encefalitis. La pérdida del trasplante se de fnió como la necesidad de realizar diálisis o un trasplante renal adicional, o volver a trasplantar otros órganos durante el período de seguimiento del estudio. El rechazo agudo se de fnió como lo utilizaron los autores individuales. La pérdida del trasplante se probó por biopsia o se de fnió clínicamente por el aumento de los niveles de creatinina en los trasplantes renales o la respuesta al tratamiento de rechazo.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se realizó una búsqueda sistemática y amplia en la literatura para identifcar ensayos controlados aleatorios aptos para tres revisiones sistemáticas de estrategias para prevenir la enfermedad por CMV en trasplantes de órganos sólidos. Las revisiones "Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients" (Fármacos antivirales para prevenir la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplantes de órganos sólidos) y "Pre-emptive therapy for cytomegalovirus viraemia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients" (Tratamiento precoz de la viremia del citomegalovirus para prevenir la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplantes de órganos sólidos) ya se publicaron en The Cochrane Library (Hodson 2005b; Strippoli 2006a). Tres autores de forma independiente buscaron en las siguientes fuentes sin restricciones de idioma (ver Tabla 01 - Estrategias de búsqueda electrónica por términos de busqueda utilizados). 1). El Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL en The Cochrane Library Número 1, 2004). 2). El Registro especializado del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group's Specialised Register) (diciembre 2005). 3). MEDLINE (1966 a febrero de 2004) con la estrategia de búsqueda óptimamente sensible desarrollada para identi fcar ECA (Dickersin 1994) en combinación con MeSH y palabras de texto. 4). EMBASE (1980 a febrero de 2004) con estrategias de búsquedas óptimamente sensibles desarrolladas para la identifcación de ECA (Lefebvre 1996) en combinación con MeSH y palabras de texto.

Se estableció contacto con el Coordinador de búsquedas de ensayos del Grupo de Revisión Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Review Group) para garantizar que se habían identi fcado todos los ensayos pertinentes. También se localizaron estudios adicionales en las listas de referencias de los artículos y en los resúmenes de algunos congresos cientí fcos, que el Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group) revisa sistemáticamente. Estos congresos son principalmente los American Transplant Congresses, las reuniones de la American Society of Nephrology, la International Society of Nephrology y la European Dialysis and Transplant.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN Estudios incluidos y excluidos Dos autores (EH, CAJ) revisaron de forma independiente los títulos y resúmenes obtenidos en las búsquedas para identi fcar los ensayos que cumplieron los criterios de inclusión. Este proceso favoreció la selección en exceso, a fn de incluir todos los ensayos pertinentes. Cuando existieron dudas sobre la elegibilidad o cuando el resumen no estaba disponible se obtuvo el artículo completo. Cualquier desacuerdo con la selección de los artículos se resolvió mediante discusión. Dos de cuatro autores (EH, CJ, GS, AW) extrajeron de forma independiente datos de los estudios elegibles. Se registraron las características de los participantes (número, edad, sexo, comorbilidades), la intervención (tipo de tratamiento, dosis, duración, cointervenciones) y las medidas de resultado primarias y secundarias. Cualquier discrepancia en la extracción de datos también se discutió con un tercer autor (JC) y se resolvió mediante consenso. En los casos en que los resultados de un estudio se publicaron en más de una vez se extrajeron los datos más completos de todas las fuentes y se utilizaron en el análisis una sola vez.

Calidad de los estudios Dos de cada cuatro autores (EH, CJ, GS, AW) evaluaron de forma independiente la calidad de los estudios a incluir, sin cegamiento de la autoría o de la revista de publicación, con la lista de control desarrollada por el Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group) (ver Lista de control de la calidad). Las discrepancias se resolvieron por consenso. Los ítems de calidad evaluados fueron la ocultación de la asignación, el cegamiento de los investigadores, los participantes y los evaluadores de los resultados, el análisis del tipo intención de tratar (intention to treat) y la fnalización del seguimiento (Hollis 1999; Moher 1998; Schultz 1995)). Lista de verifcación de calidad 1. Ocultación de la asignación Adecuada: Método de asignación al azar descrito que no permite al investigador/participante conocer o inuir sobre el grupo de intervención antes de que el participante elegible ingrese en el estudio

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Incierta: Se señaló la asignación al azar, pero no existe información disponible sobre el método utilizado Inadecuada: El método de asignación al azar utilizado (es decir, números de registros médicos alternativos o sobres no cerrados) o cualquier información en el estudio que indicara que los investigadores o los participantes podían inuir en el grupo de intervención  2. Cegamiento Cegamiento de los investigadores: Sí/No/no especi fcado Cegamiento de los participantes: Sí/No/no especi fcado Cegamiento del evaluador de resultado: Sí/No/no especi fcado Cegamiento del análisis de los datos: Sí/No/no especi fcado Se consideró no cegado si se podía identi fcar el grupo de tratamiento en más del 20% de los participantes debido a los efectos secundarios del tratamiento, o si se podían identi fcar los grupos de tratamiento por las diferentes vías o la frecuencia de administración de los fármacos del ensayo.   3. Análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat  analysis) Sí: Los autores informaron especí fcamente que se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), lo que se confrmó durante la evaluación del estudio. No: No informado un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) y ausencia confrmada en la evaluación del estudio. (Los pacientes que se asignaron al azar pero que no se incluyeron en el análisis porque no recibieron la intervención del estudio, se retiraron del estudio o no se incluyeron debido a la violación del protocolo). No se informa: No se informó y no se pudo determinar (estudios con un 100% de seguimiento de los pacientes incluidos, por lo tanto, no se pudo realizar la exclusión de pacientes después de la asignación al azar).  4. Compleción del seguimiento Porcentaje de participantes perdidos durante el seguimiento o sin datos de la medida de resultado primaria de efectividad.

Evaluación estadística Se calcularon los riesgos relativos (RR) con intervalos de confanza (IC) del 95% para cada medida de resultado con la intervención experimental en comparación con la intervención de control. Se agruparon los datos con el modelo de efectos aleatorios para calcular una estimación resumida del efecto. Se probó formalmente la heterogeneidad con las estadísticas I 2 y Q de Cochran (Higgins 2003)). Se realizó un análisis de subgrupos cada vez que hubo un número sufciente de estudios disponibles para el análisis, para determinar si hubo diferencias entre los resultados de los estudios debido a posibles modifcadores del efecto. El análisis exploró el tipo de órgano sólido trasplantado, el tipo de intervención y el nivel de riesgo preexistente (receptores CMV positivos o receptores CMV negativos o donantes CMV positivos).

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Se revisó el texto completo de 203 de los 1167 artículos, y se incluyeron en esta revisión 37 ensayos (50 informes, 2185 participantes). Se excluyeron los demás estudios porque no tenían asignación al azar o incluían pacientes asignados al azar y no asignados al azar (75), eran artículos de revisión (23), eran estudios de tratamiento precoz (diez), eran estudios de fármacos antivirales solos (32) o incluían otra intervención no elegible (14). Las preparaciones de IgG fueron analizadas en 21 ensayos. La mayoría de los ensayos eran de pequeño tamaño, sólo siete ensayos reclutaron más de 50 pacientes. Se comparó la IgG hiperinmune anti CMV con placebo en 12 ensayos (704 pacientes reclutados) (Metselaar 89-Kidney; Snydman 93-Liver) o ningún tratamiento (Boland 93-Heart/kid; Greger 85a-Kidney; Greger 85b-Kidney; Grundmann 87-Kidney; Kruger 03-Lung; Mitsioni 87-Kidney; Saliba 89-Liver; Snydman 87-Kidney; Stippel 91-Kidney; Wirnsberger 99-Kid; Yamani 05-Heart). Uno de estos ensayos incluyó dos grupos con regímenes inmunosupresores signifcativamente diferentes, por lo que se trataron como dos ensayos (Greger 85a-Kidney; Greger 85b-Kidney). Un ensayo (Stippel 91-Kidney) tenía tres grupos de tratamiento, IgG anti CMV, IgG y ningún tratamiento. Se incluyeron solamente los datos que comparaban los grupos con IgG anti CMV y ningún tratamiento. L os participantes en estos ensayos eran receptores de trasplante de riñón (ocho ensayos), de riñón y corazón (uno), de pulmón (uno), de corazón (uno) y de hígado (dos). Se comparó la IgG con placebo en seis ensayos (189 pacientes reclutados) (Cofer 91-Liver) o ningún tratamiento (Kasiske 89-Kidney; McCune 92-Kid/KP; Preiksaitis 82-Heart; Schechner 93-Kidney; Steinmuller 90-Kid). De ellos Preiksaitis 82-Heart no informó de datos de medidas de resultado pertinentes a esta revisión. Los participantes de estos ensayos eran receptores de trasplantes de riñón (cuatro ensayos), de hígado (uno), de corazón (uno) y de riñón y de riñón y páncreas (uno). Se compararon diferentes preparaciones de IgG en cuatro ensayos (204 pacientes reclutados); en tres se comparó la IgG anti CMV con IgG (Fassbinder 86-Kidney; Stippel 91-Kidney; Stratta 94-K/P) y en uno se compararon dos preparaciones con IgG anti CMV (Pakkala 92-Kidney)). Se revisaron los regímenes con IgG y fármacos antivirales en nueve ensayos. Sólo cuatro ensayos implicaron a más de 50 pacientes. Cuatro ensayos (441 pacientes reclutados) compararon ganciclovir (Aguado 95-Heart/GCV; Conti 94-Kidney/GCV; Morales 02-Kid/GCV) o acyclovir (Dunn 94-all/ACV) con IgG. De estos ensayos dos incluyeron receptores de trasplante renal, uno de riñón y corazón, y uno de riñón, hígado, riñón y páncreas y páncreas. Cuatro ensayos (294 pacientes reclutados) compararon ganciclovir (Huang 05-Liver/GCV; Johnson 04-L/K/GCV; Rostaing 97-Kid/GCV) o acyclovir (Bailey 93-All/ACV) junto con IgG con el fármaco antiviral solo. Un ensayo tenía tres brazos y solamente se

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  Enfermedad por CMV e infección por CMV en todos los  pacientes (comparación 01) Los resultados de los ensayos de los pacientes con enfermedad por CMV y con infección por CMV no fueron diferentes en los estudios que compararon IgG anti CMV versus placebo o ningún tratamiento y IgG versus placebo o ningún tratamiento, por lo que se combinaron. En total, no hubo diferencias signi fcativas Tres ensayos (400 pacientes reclutados) compararon una vacuna del riesgo de enfermedad por CMV (análisis 01.01 [16 ensayos, contra el CMV con placebo en receptores de trasplante de riñón 770 pacientes]: RR 0,80; IC del 95%: 0,61 a 1,05) o del riesgo (Balfour 84-Kid/vacc; Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin de infección por CMV (análisis 01.02 [14 ensayos, 775 94-Kid/vacc)). Todos los ensayos reclutaron más de 50 pacientes]: RR 0,94; IC del 95%: 0,80 a 1,10). En el resultado pacientes. de la enfermedad por CMV, la estimación puntual favoreció el Cuatro ensayos (207 pacientes reclutados) compararon uso de IgG en nueve ensayos (IgG anti CMV [6], IgG [3]), interferón con placebo en receptores de trasplantes de riñón mientras que la estimación puntual favoreció el uso de placebo (Cheeseman 79-Kid/IFN; Hirsch 83-Kid/IFN; Kovarik  o ningún tratamiento en siete ensayos (IgG anti CMV [5], IgG 88-Kid/IFN; Lui 92-Kid/IFN). Sólo Lui 92-Kid/IFN reclutó [2]). Hubo alguna heterogeneidad entre los resultados de este 2 más de 50 pacientes. análisis en la enfermedad por CMV (I = 23,6%) y en la incluyeron en el análisis los brazos que recibieron ganciclovir oral e IgG anti CMV más ganciclovir oral. Un ensayo incluyó receptores de trasplante renal, uno de hígado y riñón, uno de riñón, corazón y pulmón y uno de hígado. Un ensayo (56 niños reclutados) con receptores de trasplante hepático comparó ganciclovir e IgG con IgG sola (King 97-Liver/GCV)).

CALIDAD METODOLÓGICA Ocultación de la asignación La ocultación de la asignación se informó de forma adecuada en seis ensayos (Hirsch 83-Kid/IFN; King 97-Liver/GCV; Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin 94-Kid/vacc; Snydman 87-Kidney; Snydman 93-Liver), de forma inadecuada en dos (Greger 85a-Kidney; Greger 85b-Kidney; Lui 92-Kid/IFN) e incierto en los ensayos restantes. Cegamiento En diez ensayos hubo cegamiento de los participantes y los investigadores (Balfour 84-Kid/vacc; Cofer 91-Liver; Hirsch 83-Kid/IFN; King 97-Liver/GCV; Kovarik 88-Kid/IFN; Lui 92-Kid/IFN; Metselaar 89-Kidney; Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin 94-Kid/vacc; Snydman 93-Liver). Nueve ensayos informaron cegamiento de los evaluadores de resultados (Hirsch 83-Kid/IFN; Huang 05-Liver/GCV; King 97-Liver/GCV; Kruger 03-Lung; Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin 94-Kid/vacc; Snydman 87-Kidney; Snydman 93-Liver; Steinmuller 90-Kid)). Análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) Se consideró que seis ensayos habían analizado sus resultados por intención de tratar (intention to treat) (Cofer 91-Liver; Conti 94-Kidney/GCV; Kasiske 89-Kidney; Kruger 03-Lung; Morales 02-Kid/GCV; Saliba 89-Liver)). Compleción del seguimiento Ningún ensayo informó de que se perdieran pacientes durante el seguimiento, pero en cuatro ensayos no estaba claro si todos los pacientes fnalizaron el seguimiento (Preiksaitis 82-Heart; Schechner 93-Kidney; Stippel 91-Kidney; Yamani 05-Heart).

infección por CMV (I2 = 24,2%). En la enfermedad por CMV se pudo eliminar la heterogeneidad de 34,4% entre los ensayos que comparaban IgG anti CMV con placebo o ningún tratamiento al excluir los ensayos que informaron el mayor número de pacientes con enfermedad por CMV en el grupo con IgG anti CMV en comparación con placebo o ningún tratamiento (Greger 85b-Kidney; Kruger 03-Lung). Se desconoce por qué estos ensayos contribuyeron a la heterogeneidad. Un ensayo incluyó receptores de un trasplante de pulmón (con inmunosupresión con preparaciones antilinfocitarias y ciclosporina), que como es conocido, están en un alto riesgo de neumonitis por CMV (Kruger 03-Lung) mientras que en el otro ensayo todos los pacientes recibieron globulina antilinfocitaria, que aumenta el riesgo de enfermedad por CMV (Greger 85b-Kidney). Sin embargo, otros ensayos (Grundmann 87-Kidney; Kasiske 89-Kidney; Snydman 93-Liver), en los que la inmunosupresión incluyó preparaciones antilinfocitarias y ciclosporina, encontraron un número pequeño de pacientes con enfermedad por CMV durante el tratamiento con IgG. En general la calidad de los ensayos fue de fciente, de los 17 ensayos solamente dos informaron una asignación adecuada, cuatro informaron cegamiento de los participantes y los investigadores, cinco informaron cegamiento de los evaluadores de resultados y cuatro realizaron un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis). Greger 85a-Kidney informó ocultación inadecuada de la asignación y Preiksaitis 82-Heart no incluyó datos sobre las medidas de resultado de interés.   Enfermedad por CMV e infección por CMV en receptores CMV positivos (comparación 02) No hubo diferencias signifcativas del riesgo de enfermedad por CMV (análisis 02.01: RR 0,84; IC del 95%: 0,54 a 1,33; I2 = 17,5%) o de infección por CMV (análisis 02.02: RR 0,94;

RESULTADOS 1). IgG anti CMV o IgG versus placebo o ningún tratamiento (17 ensayos, 793 pacientes analizados)

IC del 95%: 0,76 a 1,16; I2 = 30,4%) en los receptores CMV positivos. En la enfermedad por CMV, en los ocho ensayos con datos de este resultado, las estimaciones puntuales favorecieron

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el uso de IgG en cuatro estudios (Grundmann 87-Kidney; McCune 92-Kid/KP; Snydman 93-Liver; Steinmuller 90-Kid) y el uso de placebo o ningún tratamiento en tres estudios (Kruger 03-Lung; Schechner 93-Kidney; Wirnsberger 99-Kid) y el estudio fnal presentó un RR de 1,00 (Metselaar 89-Kidney)).

87-Kidney) y los otros seis ensayos no mostraron diferencias signifcativas del riesgo de rechazo agudo. También hubo heterogeneidad del riesgo de infecciones oportunistas, dos ensayos mostraron más infecciones en el grupo con tratamiento , tres mostraron menos infecciones en el grupo con tratamiento y uno no mostró diferencias.

  Receptores CMV negativos de órganos CMV positivos  Efectos adversos (comparación 03) Ocho ensayos no informaron efectos adversos, cinco informaron El riesgo de enfermedad por CMV (análisis 03.01.01: RR 0,63; que no se produjeron efectos adversos y cuatro informaron 2 posibles efectos adversos Kruger 03-Lung informó un posible IC del 95%: 0,36 a 1,12; I = 54,2%) y de infección por CMV evento cuando un paciente presentó un deterioro del estado (análisis 03.02.01: RR 0,92; IC del 95%: 0,63 a 1,34; I 2 = mental al día siguiente a la primera infusión; el paciente se 32,2%) no difrió en los receptores CMV negativos de órganos recuperó, pero no recibió más IgG anti CMV. Preiksaitis CMV positivos. En la enfermedad por CMV de seis ensayos 82-Heart informó que dos de los siete pacientes presentaron incluidos las estimaciones puntuales favorecieron el uso de IgG febre y escalofríos. Snydman 87-Kidney informó 12 reacciones en tres estudios (Saliba 89-Liver; Snydman 87-Kidney; en siete pacientes con 205 infusiones, pero ninguno requirió Wirnsberger 99-Kid) y el uso de placebo o ningún tratamiento interrumpir la administración de la IgG anti CMV. Las en un estudio (Boland 93-Heart/kid)). reacciones consistieron en rubor, ansiedad, náuseas, disnea, calambres y lumbalgia. Snydman 93-Liver informó 29 (6,7%)  Mortalidad  reacciones en 436 infusiones de IgG anti CMV y 16 (3,8%) en Solamente ocho de 16 ensayos informaron la mortalidad por 419 infusiones de placebo. No se especi fcaron los tipos de todas las causas (Fassbinder 86-Kidney; Greger reacción, con excepción de un paciente que presentó una 85a-Kidney;Greger 85b-Kidney;Grundmann 87-Kidney;Kruger 03-Lung; Schechner 93-Kidney; Snydman 87-Kidney; Snydman hemólisis con la IgG anti CMV y la infusión se interrumpió. 93-Liver) aunque solamente cuatro ensayos contribuyeron al 2). Comparaciones de diferentes preparaciones de IgG análisis con el informe de algunos eventos. No hubo diferencias (cuatro ensayos, 204 pacientes analizados - comparación signifcativas de la mortalidad por todas las causas entre la IgG 04) y el placebo o ningún tratamiento (análisis 01.03: RR 0,57; IC En los ensayos con comparaciones directas de diferentes del 95%: 0,32 a 1,03), aunque todas las estimaciones puntuales preparaciones con IgG no hubo diferencias signi fcativas del favorecieron el uso de IgG.El resultado de muertes debidas a riesgo de enfermedad por CMV entre IgG anti CMV e IgG, o enfermedad por CMV se abordó en seis ensayos, aunque entre diferentes preparaciones de IgG anti CMV (análisis 04.01 solamente cuatro contribuyeron con eventos para el análisis [2 ensayos]: RR 1,67; IC del 95%: 0,72 a 3,86), pero el número (Kruger 03-Lung; Metselaar 89-Kidney; Snydman 87-Kidney; de pacientes fue pequeño (48 pacientes). Tampoco hubo una Snydman 93-Liver). Dos de los cuatro ensayos también habían diferencia del riesgo de infección por CMV entre la IgG anti informado una disminución de la enfermedad por CMV en CMV y la IgG (análisis 04.02 [3 ensayos]: RR 1,07; IC del pacientes tratados con IgG anti CMV (Snydman 87-Kidney; 95%: 0,73 a 1,58). Ningún ensayo informó sobre efectos Snydman 93-Liver). Hubo una disminución signifcativa del adversos. Ninguno de los ensayos informó ocultación adecuada riesgo de muerte debida a una enfermedad por CMV (análisis de la asignación, cegamiento de los investigadores, de los 01.04: RR 0,33; IC del 95%: 0,14 a 0,80). participantes o de los evaluadores de resultados, ni realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis). Cuando la mortalidad por enfermedad por CMV y por causas no relacionadas con el CMV se analizaron en tres ensayos 3). Comparaciones de fármacos antivirales solos con IgG (Kruger 03-Lung; Snydman 87-Kidney; Snydman 93-Liver). sola (cuatro ensayos, 392 pacientes analizados - comparación el tratamiento con IgG disminuyó signi fcativamente el riesgo 05) de muerte por enfermedad por CMV (análisis 01.05.01: RR  Enfermedad por CMV e infección por CMV  0,37; IC del 95%: 0,15 a 0,93), pero no tuvo efecto sobre la Cuatro ensayos (Aguado 95-Heart/GCV; Conti 94-Kidney/GCV; muerte por causas no relacionadas con el CMV ( análisis Dunn 94-all/ACV; Morales 02-Kid/GCV) compararon los 01.05.02: RR 0,79; IC del 95%: 0,30 a 2,08). fármacos antivirales (ganciclovir de 14 a 21 días [tres ensayos], aciclovir durante tres meses [un ensayo]) con IgG sola Otros resultados administrada de una a 12 semanas. Hubo una disminución En general no hubo diferencias signifcativas del riesgo de signifcativa del riesgo de enfermedad por CMV en todos los rechazo agudo (análisis 01.06 [7 ensayos]: RR 0,88; IC del ensayos con fármacos antivirales solos (ganciclovir o aciclovir) 95%: 0,66 a 1,16), pérdida del trasplante (análisis 01.07  [7 en comparación con IgG sola (análisis 05.01.01 [4 ensayos, ensayos]: RR 0,73; IC del 95%: 0,35 a 1,53) o infecciones 392 pacientes]: RR 0,68; IC del 95%: 0,48 a 0,98). Las oportunistas (análisis 01.08 [6 ensayos]: RR 0,61; IC del 95%: estimaciones puntuales de los receptores CMV positivos y de 0,28 a 1,32). Hubo heterogeneidad del riesgo de rechazo agudo, los CMV negativos de órganos CMV positivos fueron similares un ensayo mostró una disminución signifcativa (Snydman

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a la estimación de todos los pacientes, y los IC del 95% superpuestos no indicaron diferencias de estos grupos en comparación con el metanálisis de todos los pacientes. La estimación resumida del efecto estuvo dominada por los efectos de Dunn 94-all/ACV, que comparó 12 semanas de aciclovir con tres dosis de IgG administradas durante una semana y la eliminación de este ensayo mostró una diferencia no signifcativa entre los fármacos antivirales y la IgG. Los fármacos antivirales parecieron benefciar a los receptores de trasplante de hígado (análisis 05.1.05: RR 0,43; IC del 95%: 0,17 a 1,08) y de corazón (análisis 05.01.06 : RR 0,16; IC del 95%: 0,02 a 1,15) en lugar de a los receptores de trasplante renal (análisis 05.01.04: RR 1,26; IC del 95%: 0,75 a 2,12), aunque la cantidad de pacientes y de eventos fue pequeña, las diferencias no fueron signifcativas y la estimación resumida en el metanálisis de los receptores de t rasplante de riñón estuvo dominada por Dunn 94-all/ACV. Al parecer, no hubo diferencias del riesgo del síndrome de CMV (análisis 05.02.01: RR 0,96; IC del 95%: 0,38 a 2,47) o de enfermedad invasiva por CMV (análisis 05.03.01: RR 0,48; IC del 95%: 0,08 a 3,03), pero el escaso número de pacientes y eventos produjo una imprecisión considerable de las estimaciones resumidas, como lo demuestran los amplios intervalos de con fanza. La infección por CMV (análisis 05.04.01: RR 0,87; IC del 95%: 0,66 a 1,14) solamente se examinó en Aguado 95-Heart/GCV y no se detectaron diferencias signifcativas. La calidad del ensayo fue defciente, ningún ensayo informó la ocultación adecuada de la asignación o el cegamiento de los participantes, los investigadores o los evaluadores de resultados. Conti 94-Kidney/GCV y Morales 02-Kid/GCV realizaron un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis).  Mortalidad  Solamente en dos de los ensayos se pudo estimar la mortalidad por todas las causas (Aguado 95-Heart/GCV;Dunn 94-all/ACV). No hubo una diferencia signifcativa de la mortalidad por todas las causas entre los fármacos antivirales y la IgG ( análisis 05.05.01: RR 0,70; IC del 95%: 0,37 a 1,33). No se informaron muertes debidas a enfermedad por CMV ( análisis 05.06 ). Otros resultados No hubo diferencias signifcativas del riesgo de rechazo agudo (análisis 05.07.01: RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,03) entre los fármacos antivirales y la IgG. En los receptores CMV positivos, la pérdida del trasplante (análisis 05.08.01: RR 0,83; IC del 95%: 0,16 a 4,26) no fue diferente entre los tratamientos. Las infecciones oportunistas (análisis 05.09.01: RR 0,94; IC del 95%: 0,15 a 5,84) se informaron solamente en un ensayo de receptores de trasplante de corazón CMV positivos (Aguado 95-Heart/GCV) y no se detectaron diferencias.  Efectos adversos Dos ensayos no informaron sobre efectos adversos. Aguado 95-Heart/GCV informó de un paciente con leucopenia y dos con creatinina elevada en 16 pacientes tratados con ganciclovir, y ninguno en los pacientes tratados con IgG. Conti 94-Kidney/GCV informó un paciente con leucopenia, uno con

disfunción hepática y uno con disfunción neurológica con ganciclovir, y ninguno en los pacientes tratados con la IgG.

4). Fármaco antiviral e IgG en comparación con fármaco antiviral solo (cuatro ensayos, 298 pacientes analizados comparación 06)  Enfermedad por CMV e infección por CMV  Cuatro ensayos (Bailey 93-All/ACV; Huang 05-Liver/GCV; Johnson 04-L/K/GCV; Rostaing 97-Kid/GCV) compararon los fármacos antivirales (aciclovir durante tres meses [dos ensayos], ganciclovir durante tres meses [dos ensayos]) y la IgG (administrada de diez a 12 semanas) con fármacos antivirales solos. No hubo diferencias del riesgo de enfermedad por CMV (análisis 06.01.01 [4 ensayos, 298 pacientes]: RR 1,17; IC del 95%: 0,74 a 1,86), el síndrome de CMV (análisis 06.02.01 [2 ensayos, 215 pacientes]: RR 1,17; IC del 95%: 0,55 a 2,52), la enfermedad invasiva por CMV (análisis 06.03.01 [2 ensayos, 215 pacientes]: RR 1,31; IC del 95%: 0,43 a 3,99) o la infección por CMV (análisis 06.04.01 [4 ensayos, 298 pacientes]: RR 1,16; IC del 95%: 0,89 a 1,52) entre los fármacos antivirales combinados con IgG y los fármacos antivirales solos. La calidad de los ensayos fue de fciente, ya que ninguno informó que realizó una ocultación adecuada de la asignación, cegamiento de los participantes y los investigadores o un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis). Huang 05-Liver/GCV informó el cegamiento de los evaluadores de resultados.  Mortalidad  Dos ensayos (Johnson 04-L/K/GCV; Rostaing 97-Kid/GCV) informaron la mortalidad por todas las causas. No hubo diferencias signifcativas del riesgo de muerte (análisis 06.05.01: RR 0,92; IC del 95%: 0,37 a 2,29) entre los fármacos antivirales con IgG y los fármacos antivirales solos. Un ensayo no informó muertes debidas a enfermedad por CMV (Rostaing 97-Kid/GCV)). Otros resultados No hubo diferencias signi fcativas del riesgo de rechazo agudo (análisis 06.07.01 [2 ensayos]: RR 0,71; IC del 95%: 0,44 a 1,13), pérdida del trasplante (análisis 06.08.01 [2 ensayos]: RR 1,39; IC del 95%: 0,32 a 6,04) o infecciones oportunistas (análisis 06.09.01 (1 ensayo): RR 0,94; IC del 95%: 0,40 a 2,21).

Efectos adversos Tres de los cuatro ensayos no informaron los efectos adversos. Rostaing 97-Kid/GCV no informó efectos adversos. 5). Fármaco antiviral junto con IgG en comparación con IgG sola (un ensayo, 56 pacientes analizados - comparación 07)  Enfermedad por CMV e infección por CMV  En receptores CMV negativos de trasplantes de hígado CMV positivos (King 97-Liver/GCV) (ganciclovir durante cuatro semanas con IgG durante 16 semanas versus IgG sola) no hubo diferencias signifcativas a los seis meses del riesgo de enfermedad por CMV (análisis 07.01.01: RR 0,67; IC del 95%:

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0,24 a 1,85), síndrome de CMV (análisis 07.02.01: RR 0,93; IC del 95%: 0,06 a 14,16), enfermedad invasiva por CMV (análisis 07.03.01: RR 0,62; IC del 95%: 0,20 a 1,96) o infección por CMV (análisis 07.04.01: RR 1,35; IC del 95%: 0,77 a 2,37). Sin embargo, los siete pacientes tratados con IgG sola desarrollaron enfermedad por CMV en las ocho semanas siguientes al trasplante, mientras que solamente ocurrió en dos de los cinco tratados con ganciclovir e IgG. Este ensayo informó la ocultación de la asignación y el cegamiento de los evaluadores de resultado adecuados.  Mortalidad  No hubo diferencias signifcativas del riesgo de mortalidad por todas las causas (análisis 07.05.01: RR 1,40; IC del 95%: 0,44 a 4,42) o muerte debida a enfermedad por CMV (análisis 07.06.01: RR 2,80; IC del 95%: 0,12 a 65,93), pero el número de eventos fue pequeño, lo que originó que los resultados fueran imprecisos. Otros resultados No hubo diferencias signifcativas del riesgo de rechazo agudo (análisis 07.06.01: RR 0,84; IC del 95%: 0,60 a 1,17).  Efectos adversos Se observó leucopenia en un paciente tratado con ganciclovir e IgG en comparación con siete tratados con IgG sola (análisis 07.08.01: RR 0,13; IC del 95%: 0,02 a 1,01). El riesgo de trombocitopenia no fue diferente entre los grupos (análisis 07.08.02: RR 1,01; IC del 95%: 0,87 a 1,16).

6). Vacuna contra CMV en comparación con placebo (tres ensayos, 472 pacientes analizados - comparación 08)  Enfermedad por CMV e infección por CMV  No hubo diferencias signi fcativas del riesgo de enfermedad por CMV entre la vacuna contra CMV y el placebo en todos los pacientes (análisis 08.01.01: RR 0,79; IC del 95%: 0,56 a 1,10), en los receptores CMV positivos (análisis 08.01.02: RR 0,61; IC del 95%: 0,33 a 1,13), los receptores CMV negativos de órganos CMV positivos (análisis 08.01.03: RR 0,77; IC del 95%: 0,53 a 1,12) y los receptores CMV negativos de órganos CMV negativos (análisis 08.01.04: RR 1,03; IC del 95%: 0,15 a 6,92). Sin embargo, la enfermedad grave por CMV fue signifcativamente menos frecuente en los receptores CMV negativos de órganos CMV positivos tratados con vacunas (análisis 08.02.02: RR 0,12; IC del 95%: 0,04 a 0,39). No hubo diferencias signifcativas del riesgo de infección por CMV en todos los pacientes (análisis 08.03.01: RR 0,95; IC del 95%: 0,69 a 1,30), en los receptores CMV positivos ( análisis 08.03.02: RR 0,86; IC del 95%: 0,71 a 1,05), todos los receptores CMV negativos (análisis 08.03.03: RR 1,13; IC del 95%: 0,86 a 1,49), los receptores CMV negativos de órganos CMV positivos (análisis 08.03.04: RR 1,15; IC del 95%: 0,92 a 1,43) y los receptores CMV negativos de órganos CMV negativos (análisis 08.03.05: RR 1,03; IC del 95%: 0,32 a 3,26). Dos ensayos (Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin 94-Kid/vacc) informaron de la ocultación de la asignación y el cegamiento

adecuados, y solamente (Balfour 84-Kid/vacc) informó del cegamiento de los investigadores y los participantes.  Rechazo agudo El riesgo de rechazo agudo no di frió signifcativamente entre la vacuna y el placebo (análisis 08.04.01: RR 0,93; IC del 95%: 0,71 a 1,23) en el único ensayo que informó este resultado (Plotkin 84-Kid/vacc)).  Efectos adversos Todos los efectos adversos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con la vacuna en comparación con el placebo (análisis 08.05.01: RR 6,94; IC del 95%: 3,59 a 13,49). En particular, la febre (análisis 08.05.02: RR 6,46; IC del 95%: 1,95 a 21,43) y las reacciones locales (análisis 08.05.03: RR 11,20; IC del 95%: 4,62 a 27,17) se informaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con la vacuna.

7). Interferón en comparación con placebo (cuatro ensayos, 173 pacientes analizados - comparación 09)  Enfermedad por CMV e infección por CMV  No hubo diferencias signifcativas del riesgo de enfermedad por CMV (análisis 09.01: RR 0,60; IC del 95%: 0,33 a 1,12) entre el interferón y el placebo. La viremia por CMV se redujo signifcativamente con el interferón (análisis 09.02.01: RR 0,67; IC del 95%: 0,47 a 0,93). Hirsch 83-Kid/IFN informó la ocultación de la asignación y del cegamiento adecuados y Lui 92-Kid/IFN informó el cegamiento de los evaluadores de resultados. Otros resultados No hubo diferencias signifcativas del riesgo de mortalidad por todas las causas (análisis 09.03.01: RR 1,66; IC del 95%: 0,68 a 4,09), rechazo agudo (análisis 09.04.01: RR 1,55; IC del 95%: 1,00 a 2,39), pérdida del trasplante (análisis 09.05.01: RR 1,80; IC del 95%: 0,81 a 4,01) e infecciones virales (análisis 09.06.01: RR 0,63; IC del 95%: 0,06 a 6,34) bacterianas (análisis 09.06.02: RR 0,42; IC del 95%: 0,05 a 3,66) y otros (análisis 09.06.03: RR 0,22; IC del 95%: 0,01 a 4,30) infecciones oportunistas. El rechazo agudo y las infecciones oportunistas solamente se informaron en un ensayo cada una.  Efectos adversos Los efectos adversos se informaron en dos de los cuatro ensayos (Cheeseman 79-Kid/IFN; Hirsch 83-Kid/IFN). Hubo leucopenia y trombocitopenia leves, pero no fueron signifcativamente más frecuentes con interferón (análisis 09.07.01: RR 2,16; IC del 95%: 0,80 a 5,84).

DISCUSIÓN Se identifcaron e incluyeron en esta revisión sistemática 37 ensayos. Diecisiete ensayos compararon IgG anti CMV o IgG con placebo o ningún tratamiento especí fco, cuatro diferentes tipos de IgG, nueve diversas combinaciones de IgG y fármacos antivirales, y siete ensayos examinaron las vacunas o el interferón. En general, la calidad de los ensayos fue

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particularmente defciente en los 30 ensayos que incluyeron IgG, y solamente tres ensayos informaron ocultación de la asignación adecuada; cuatro informaron el cegamiento de los investigadores y los participantes; seis, el cegamiento de los evaluadores de resultados y seis realizaron un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat análisis). La calidad inadecuada de los ensayos puede originar una sobrestimación del benefcio (Schultz 1995)). La IgG hiperinmune anti CMV y la IgG se han utilizado ampliamente como proflaxis de la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos después de la publicación de dos grandes ensayos que demostraron un benefcio de la IgG anti CMV para disminuir la enfermedad por CMV en los trasplantes de riñón (Snydman 87-Kidney) y de hígado (Snydman 93-Liver)). Esta revisión sistemática identifcó 17 ensayos que compararon la IgG hiperinmune anti CMV o la IgG con placebo o ningún tratamiento especí fco en 793 de los 893 pacientes reclutados. Aunque se puede esperar que la cantidad de anticuerpos contra los CMV presentes en las preparaciones con IgG varíe y sea menor que en las preparaciones de IgG anti CMV, no se pudieron detectar diferencias entre la efcacia de la IgG y la IgG anti CMV, por lo que los ensayos se combinaron. En general, no se pudieron demostrar benefcios de la IgG como proflaxis para prevenir la enfermedad o la infección por CMV. Sin embargo, no se puede excluir completamente un pequeño pero clínicamente importante benefcio de la IgG contra la enfermedad por CMV, ya que el RR resumido de 0,80 favoreció la IgG, aunque el IC del 95% (0,61 a 1,05) cruzó la línea de ningún efecto. Además, en el resultado de enfermedad por CMV hubo heterogeneidad entre los ensayos con estimaciones puntuales que favorecieron la IgG en nueve estudios y el placebo en siete. La heterogeneidad puede estar relacionada con las diferencias entre la inmunosupresión usada, el mayor riesgo de enfermedad por CMV en los receptores de trasplante de pulmón, así como a las diferencias de la calidad y el diseño de los ensayos que incluyen las defniciones de infección y enfermedad por CMV y la duración del seguimiento. La disminución signi fcativa de las muertes debidas a una enfermedad por CMV aumenta la posibilidad de que la IgG anti CMV reduzca la gravedad de la enfermedad por CMV. Sin embargo, solamente ocho de los 17 ensayos (492 pacientes) proporcionaron datos sobre la mortalidad por todas las causas y solamente cuatro de los 17 (279 pacientes) contribuyeron con datos al metanálisis. Además, de los 17 ensayos solamente seis proporcionaron datos sobre las muertes debidas a la enfermedad por CMV y sólo cuatro (283 pacientes) contribuyeron con datos al metanálisis. Tres de estos cuatro ensayos (244 pacientes) proporcionaron datos sobre las muertes debidas a la enfermedad por CMV y a otras causas. Por lo tanto, el evidente efecto positivo de la IgG sobre las muertes debidas a la enfermedad por CMV puede haber sido producto del sesgo de noti fcación de los resultados. No hubo benefcios signifcativos de la IgG en el rechazo agudo, la pérdida del trasplante o las infecciones oportunistas en general. Las infecciones oportunistas parecen ser menos frecuentes en

los pacientes tratados con IgG anti CMV, pero hubo una heterogeneidad signifcativa entre los ensayos. Los efectos adversos parecen ser poco frecuentes y limitados a las reacciones leves y no requirieron interrupción de la IgG. Sin embargo, no se informaron los efectos adversos en 12 ensayos que compararon la IgG con placebo o ningún tratamiento especí fco, o dos preparaciones de IgG. Solamente cuatro ensayos (392 pacientes) revisaron la efcacia relativa de los fármacos antivirales (aciclovir, ganciclovir) y la IgG, y el metanálisis demostró el bene fcio de los fármacos antivirales. Sin embargo, el metanálisis está dominado por un solo estudio grande (Dunn 94-all/ACV) en el que la IgG solamente se administró durante una semana en lugar del período más habitual de tres meses. Cuando se excluyó este ensayo, el metanálisis de los tres ensayos restantes no mostró diferencias signifcativas del riesgo de enfermedad por CMV. No obstante, los ensayos de este metanálisis solamente reclutaron 126 pacientes, por lo tanto, el escaso número de pacientes y de eventos dieron lugar a amplios intervalos de confanza que indican imprecisión de los resultados. Por lo tanto, es necesario realizar ensayos adicionales para determinar la efcacia relativa de la IgG y de los fármacos antivirales. Sin embargo, es probable que dichos ensayos no se puedan realizar, ya que la IgG ha sido reemplazada ahora en gran parte por los fármacos antivirales, debido a su e fcacia (Hodson 2005a; Hodson 2005b) para disminuir la enfermedad por CMV, la infección por CMV, la mortalidad por todas las causas y las infecciones oportunistas, así como por su costo y facilidad de administración. Hay pocos datos sobre la e fcacia relativa de la IgG y los fármacos antivirales comparada con los fármacos antivirales administrados solos para prevenir la enfermedad por CMV. Solamente cuatro ensayos (298 pacientes) trataron este tema. No se demostraron diferencias signi fcativas del riesgo de enfermedad o infección por CMV, o de mortalidad por todas las causas, lo que indica que la administración de IgG junto con un fármaco antiviral no proporciona benefcios. Sin embargo, el pequeño número de pacientes dio como resultado intervalos de confanza del 95% amplios, lo que indica una imprecisión signifcativa de las estimaciones del tamaño del efecto de todos los resultados. Por ejemplo, en el resultado de enfermedad por CMV, el amplio IC del 95% (0,74 a 1,86) plantea la posibilidad de que la combinación de un fármaco antiviral y la IgG pueda reducir el riesgo de enfermedad por CMV en un 25% o casi duplicar el riesgo en comparación con un fármaco antiviral solo. Además, los ensayos existentes han proporcionado pocos datos sobre el valor del tratamiento combinado en pacientes de alto riesgo, como los receptores CMV negativos de órganos CMV positivos (Fishman 1998; Rubin 2000) y los pacientes que reciben preparaciones antilinfocitarias (Fishman 1998; Rubin 2000). Existen muchos datos a partir de los ensayos que comparan fármacos antivirales (aciclovir, ganciclovir y valaciclovir) con placebo o ningún tratamiento para mostrar que la proflaxis con estos fármacos antivirales disminuye el

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riesgo de enfermedad por CMV en un 60% (19 ensayos, 1981 pacientes: RR 0,42; IC del 95%: 0,34 a 0,52) y la mortalidad por todas las causas en un 40% (17 ensayos, 1838 pacientes: RR 0,63; IC del 95%: 0,43 a 0,92) (Hodson 2005a; Hodson 2005b)). En función de los datos disponibles no es probable que la combinación de IgG con fármacos antivirales mejore signifcativamente la efcacia de la proflaxis en comparación con los fármacos antivirales solos. Además, la IgG es costosa y es un derivado de la sangre, que tiene que administrarse por vía intravenosa durante un período prolongado. Un solo ensayo pequeño (King 97-Liver/GCV) comparó la IgG y el ganciclovir con la IgG sola y no encontró diferencias signifcativas de la enfermedad por CMV o la mortalidad por todas las causas. Debido a que el ganciclovir solamente se administró durante cuatro semanas, es posible que la corta duración de la administración del fármaco antiviral en comparación con 16 semanas de IgG haya in uido en los resultados. En general en los ensayos que comparan fármacos antivirales y la IgG se observaron efectos adversos en el grupo de tratamiento con fármacos antivirales, pero solamente se informaron en cuatro de los nueve ensayos. En los años ochenta se desarrollaron y probaron vacunas contra el CMV en ensayos controlados aleatorios bien diseñados. Sin embargo, no fue posible demostrar bene fcios en la reducción de la enfermedad por CMV, aunque menos pacientes desarrollaron enfermedad por CMV grave, y los efectos adversos fueron signifcativamente más frecuentes en los pacientes tratados con la vacuna. De igual manera, el interferón se probó en ensayos controlados aleatorios; no se observaron benefcios y los efectos adversos fueron algo más frecuentes, pero no de forma signifcativa, en los pacientes tratados con interferón.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica •

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La IgG hiperinmune anti CMV o la IgG no disminuyen signifcativamente el riesgo de enfermedad o infección por CMV ni de mortalidad por todas las causas en comparación con el placebo o con ningún tratamiento. No hay pruebas de que la combinación de IgG con fármacos antivirales sea más e fcaz en comparación con los fármacos antivirales solos para prevenir la enfermedad por CMV. En la actualidad no está indicado usar la IgG anti CMV o la IgG como proflaxis de la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos en vista de la efcacia demostrada por los fármacos antivirales (valganciclovir, ganciclovir, aciclovir, valaciclovir) para disminuir la enfermedad por CMV, la infección por CMV, la mortalidad por todas las causas, la mortalidad

relacionada con el CMV y las infecciones oportunistas (Hodson 2005a; Hodson 2005b)).

Implicaciones para la investigación •

AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen a Narelle Willis, Coordinadora del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group) y a Ruth Mitchell, Linda Heslop y Gail Higgins, Coordinadores de la búsqueda de ensayos del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group), por su ayuda en este estudio.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Cochrane Renal Group (EH, AW, GS, JC): El Grupo Cochrane de Riñón recibe apoyo económico de varias fuentes, entre ellas el gobierno y la industria. Estos fondos entran en un fondo general administrado por el Children's Hospital de Westmead. Estos fondos se utilizaron para apoyar actividades importantes como las búsquedas manuales, el desarrollo de un registro de ensayos, la capacitación y el apoyo a los autores que realizan las revisiones y la participación de los consumidores en el grupo. Esos fondos contribuyentes no tienen ningún derecho de autoría o de publicación. Los autores de la revisión conservan el derecho de interpretar los resultados y de publicar. Las fuentes de fnanciamiento son/han sido; Amgen Australia (pasado), Amgen Inc (pasado), Aventis Pharma (pasado), Janssen-Cilag (pasado), Novartis Pharmaceuticals (pasado), Servier (pasado), Wyeth Australia (pasado), Australian Department of Health and Ageing, Kidney Health Australia, Australian and New Zealand Society of Nephrology, National Health and Medical Research Council of Australia. CJ recibió el premio Sylvia and Charles Viertel Clinical Investigator, National Health and Medical Research Council of Australia, por la investigación no relacionada. AW recibe apoyo indirecto para los costes de infraestructura asociados a investigaciones no relacionadas con ANZDATA, el registro de diálisis y trasplante de Australia y Nueva Zelanda, en forma de una subvención educacional sin restricciones al registro ANZDATA de Novartis Pharmaceuticals Australia.

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Debido a que los fármacos antivirales son muy efectivos para disminuir la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos y que es poco probable que incorporar al tratamiento la IgG tenga probabilidad de mejorar la efcacia, no es probable que se realicen grandes ensayos para probar la e fcacia relativa del valganciclovir (el fármaco antiviral usado con más frecuencia) solo y combinado con IgG. Dicho ensayo solamente podrá considerarse si el fracaso de la pro flaxis con un fármaco antiviral único se convierte en un importante problema clínico.

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Recursos internos

FUENTES DE FINANCIACIÓN

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Recursos externos •

No se suministraron las fuentes de fnanciación

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✦ *Fassbinder W, Ernst W, Hanke P, et al. Cytomegalovirus inf ections after renal transplantation: Effect of prophylactic hyperimmunoglobulin. Transplantation Proceedings 1986;18(5):1393-6.

REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Aguado 95-Heart/GCV {published data only} Aguado JM, Gomez-Sanchez MA, Lumbreras C, Delgado J, Lizasoain M, Otero JR, et al. Prospective randomized trial of ef fcacy of ganciclovir versus that of anti-cytomegalovirus (CMV) immunoglobulin to prevent CMV disease in CMV-seropositive heart transplant recipients treated with OKT3. Antimicrobial Agents & Chemotherapy 1995;39(7):1643-5. 7492123. Bailey 93-All/ACV {published data only} Bailey TC, Ettinger NA, Storch GA, Trulock EP, Hanto DW, Dunagan WC, et al. Failure of high-dose oral acyclovir with or without immune globulin to prevent primary cytomegalovirus disease in recipients of solid organ transplants. American Journal of Medicine 1993;95(3):273-8. 8396320. Balfour 84-Kid/vacc {published data only} Balfour HH Jr, Sachs GW, Welo P, Gehrz RC , Simmons RL, Najarian JS. Cytomegalovirus vaccine in renal transplant candidates: progress report of  a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Birth Defects: Original  Article Series 1984;20(1):289-304. 6329368. Boland 93-Heart/kid {published data only} Boland GJ, Ververs C, Hene RJ, Jambroes G, Donckerwolcke RA, de Gast GC. Early detection of primary cytomegalovirus infection after heart and kidney transplantation and the inuence of hyperimmune globulin prophylaxis. Transplant International 1993;6(1):34-8. 8267694. Cheeseman 79-Kid/IFN {published data only} Cheeseman SH, Rubin RH, Stewart JA, Tolkoff-Rubin NE, Cosimi AB, Cantell K, et al. Controlled clinical trial of prophylactic human-leukocyte interferon in renal transplantation. Effects on cytomegalovirus and herpes simplex virus infections. New England Journal of Medicine 1979;300(24):1345-9. 220536. Cofer 91-Liver {published data only} Cofer JB, Morris CA, Sutker WL, Husberg BS, Goldstein RM, Gonwa TA, et al. A randomized double-blind study of the effect of prophylactic immune globulin on the incidence and severity of CMV infection in the liver transplant recipient. Transplantation Proceedings 1991;23(1 Pt 2):1525-7. 1846477. Conti 94-Kidney/GCV {published data only} *Conti DJ, Freed BM, Gruber SA, Lempert N. Prophylaxis of primary cytomegalovirus disease in renal transplant recipients. A trial of ganciclovir vs immunoglobulin. Archives of Surgery 1994;129(4):443-7. 8154971. Dunn 94-all/ACV {published data only} *Dunn DL, Gillingham KJ, Kramer MA, Schmidt WJ, Erice A, Balfour HH, et al. A prospective randomized study of acyclovir versus ganciclovir plus human immune globulin prophylaxis of cytomegalovirus infection after solid organ transplantation. Transplantation 1994;57(6):876-84. 8154035. Fassbinder 86-Kidney {published data only} Fassbinder W, Bechstein PB, Scheuermann EH, Scho eppe W. Incidence of cytomegalovirus-infection after renal transplantation and frst experiences with prophylactic hyperimmunoglobulin. Scandinavian Journal of Urology & Nephrology 1985;92:23-8. 3008313.

Greger 85a-Kidney {published data only} Greger B, Kurth J, Schareck WD, Muller GH, Hopt UT, Bockhorn H. Is CMV-hyperimmune serum pro phylaxis after kidney transplantation always meaningful?. Immunitat und Infektion 1985;13(5):215-9. 2998977. Greger 85b-Kidney {published data only} Greger B, Kurth J, Schareck WD, Muller GH, Hopt UT, Bockhorn H. Is CMV-hyperimmune serum pro phylaxis after kidney transplantation always meaningful?. Immunitat und Infektion 1985;13(5):215-9. 2998977. Grundmann 87-Kidney {published data only} Grundmann R, Wienand P, Runde A, Baldamus C A, Arns W, Burkhardt U. Cytomegalovirus hyperimmunoglobulin prophylaxis following kidney transplantation. Results of a prospective randomized study. Deutsche   Medizinische Wochenschrift 1987;112(21):827-31. 3034541. Hirsch 83-Kid/IFN {published data only} Hirsch MS, Schooley RT, Cosimi AB, Russell PS, Delmonico FL, Tolkoff-Rubin NE, et al. Effects of interferon-alpha on cytomegalovirus reactivation syndromes in renal-transplant recipients. New England Journal of Medicine 1983;308(25):1489-93. 6304513. Huang 05-Liver/GCV {published data only} *Huang Y, Li SF, Nour B, Yong Y, Cemalettin C, Gurakar A, et al. A randomized prospective study comparing three CMV prophylaxis regimens: intravenous ganciclovir (IV-G), oral ganciclovir (OG) and CMV hyperimmune globulin (CMVIG) plus OG in preventing post transplant CMV infection in orthotop ic liver transplantation (OLT) using CMV antigenemai and DNA PCR ultraquant monitoring [abstract]. American  Journal of Transplantation 2005;(Suppl 11):559. Huang Y, Yong Y, Li SF, Nour B, Smith D, Sigle G, Sebastian A. A randomized prospective study comparing in travenous (IV-G) ganciclovir versus oral ganciclovir (OG) in preventing post transplant cytomegalovirus (CMV) infection in ortho topic liver transplantation (OLT) using CMV antigenemia and DNA PCR ultraquant monitoring [abstract]. Hepatology 2004;40(4 Suppl 1 ):556A.

Johnson 04-L/K/GCV {published data only} *Johnson M, Zacks S, McIver P, Russo M, Dupuis R, Andreoni K, et al. Randomized trial of oral ganciclovir plus cytomegalovirus (CMV) immunoglobulin (Ig) versus oral ganciclovir alone for CMV prophylaxis in liver and kidney transplant recipients [abstract]. American Journal of  Transplantation 2004;4(Suppl 8):535. Kasiske 89-Kidney {published data only} Kasiske BL, Heim-Duthoy KL, Tortorice KL, Ney AL, Odland MD, Rao KV. Polyvalent immune globulin and cytomegalovirus infection after renal transplantation. Archives of Internal Medicine 1989;149(12):2733-6. 2556978. King 97-Liver/GCV {published data only} King SM, Superina R, Andrews W, Winston DJ, Dunn S, Busuttil RW, et al. Randomized comparison of ganciclovir plu s intravenous immune globulin (IVIG) with IVIG alone for prevention of primary cytomegalovirus disease in children receiving liver transplants. Clinical Infectious Diseases 1997;25(5):1173-9. 9402378.

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Saliba F, Bismuth H, Gane E, Valdecasas G, O'grady J, Behrend M, et al. A randomized double blind versus placebo multicenter study of ef fcacy and tolerance of oral ganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease in hepatic transplanted patients. Gastroenterologie Clinique et   Biologique 1997;21(2 bis):A157.

Plotkin SA. Cytomegalovirus vaccine development - past and present. Transplantation Proceedings 1991;23(3 Suppl 3 ):85-9. 1648842. Plotkin SA, Smiley ML, Friedman HM, Starr SE, Fleisher GR, Wlodaver C, et al. Prevention of cytomegalovirus disease by Towne strain live attenuated vaccine. Birth Defects: Original Article Series 1984;20(1):271-87. 6329367.

Kovarik 88-Kid/IFN {published data only} Kovarik J, Mayer G, Pohanka E, Schwarz M, Traindl O, Graf H, et al. Adverse effect of low-dose prophylactic human recombinant leukocyte interferon-alpha treatment in renal transplant recipients. Cytomegalovirus infection prophylaxis leading to an increased incidence of irreversible rejections. Transplantation 1988;45(2):402-5. 2830688. Kovarik JM, Mayer G. Cytomegalovirus prophylaxis with recombinant human interferon alpha-2 in renal transplant recipients [abstract].  Nephrology Dialysis Transplantation 1986;1(2):144.

Kruger 03-Lung {published data only} *Kruger RM, Paranjothi S, Storch GA, Lynch JP, Trulock EP. Impact of  prophylaxis with cytogam alone on the incidence of CMV viremia in CMV-seropositive lung transplant recipients. Journal of Heart & Lung Transplantation 2003;22(7):754-63. 12873543. Lui 92-Kid/IFN {published data only} Lui SF, Ali AA, Grundy JE, Fernando ON, Grif fths PD, Sweny P. Double-blind, placebo-controlled trial of human lymphoblastoid interferon prophylaxis of cytomegalovirus infection in renal transplant recipients.  Nephrology Dialysis Transplantation 1992;7(12):1230-7. 1337164. McCune 92-Kid/KP {published data only} McCune TR, Johnson HK, MacDonell RC, Jr, Richie RE, Nylander WA, Van Buren DH, et al. The effect of polyimmune gammaglobulin f or prophylaxis against reactivation cytomegalovirus infection in kidney and kidney/pancreas transplant recipients. Journal of the American Society of   Nephrology 1992;2(10):1469-74. 1376177. Metselaar 89-Kidney {published data only} *Metselaar HJ, Rothbarth PH, Brouwer RM, Wenting GJ, Jeekel J, Weimar W. Prevention of cytomegalovirus-related death by passive immunization. A double-blind placebo-controlled study in kidney transplant recipients treated for rejection. Transplantation 1989;48(2):264-6. 2547256. Mitsioni 87-Kidney {published data only} Mitsioni A, Gagnadoux MF, Girardin E, C aldas A, Niaudet P, Broyer M. Use of cytomegalovirus hyperimmune globulin (HIG) to prevent primary cytomegalovirus infection in kidney transplanted children [abstract]. Annual  Meeting of the Club Francais de Nephrologie Pediatrique; 1987 Nov 20-21;   Lille (France). 1987. Morales 02-Kid/GCV {published data only} Morales E, Andres A, Gonzalez E, Herrero JC, Munoz MA, Ortiz M, et al. Prophylaxis of cytomegalovirus disease with ganciclovir or anti-C MV immunoglobulin in renal transplant recipients who receive antilymphocytic antibodies as induction therapy. Transplantation Proceedings. 2002; Vol. 34, issue 1:73-4. Pakkala 92-Kidney {published data only} Pakkala S, Salmela K, Lautenschlager I, Ahonen J, Hayry P. Anti-CMV hyperimmune globulin prophylaxis does not prevent CMV disease in CMV-negative renal transplant patients. Transplantation Proceedings 1992;24(1):283-4. 1311472. *Pakkala S, Salmela K, Lautenschlager I, Hirvonen M, Ahonen J, Hayry PA. A randomized trial with two anti-CMV hyperimmune globulins in the prevention of CMV d isease in CMV-negative renal transplant patients. Clinical Transplantation 1992;6(4):336-40.

Plotkin 84-Kid/vacc {published data only} Brayman KL, Dafoe DC, Smythe WR, Barker CF, Perloff LJ, Naji A, et al. Prophylaxis of serious cytomegalovirus infection in renal transplant candidates using live human cytomegalovirus vaccine. Archives of Surgery 1988;123(12):1502-8. 2847687.

*Plotkin SA, Smiley ML, Friedman HM, Starr SE, Fleisher GR, Wlodaver C, et al. Towne-vaccine-induced prevention of cytomegalovirus d isease after renal transplants. Lancet 1984;1(8376):528-30. 6142252. Plotkin SA, Starr SE, Friedman HM, Brayman K, Harris S, Jackson S, et al. Effect of Towne live virus vaccine on cytomegalovirus disease after renal transplant. Annals of Internal Medicine 1991;114(7):525-31. 1848053.

Plotkin 94-Kid/vacc {published data only} Plotkin SA, Higgins R, Kurtz JB, Morris PJ, Campbell DA Jr, Shope TC, et al. Multicenter trial of Towne strain attenuated virus vaccine in seronegative renal transplant recipients. Transplantation 1994;58(11):1176-8. 7992358. Preiksaitis 82-Heart {published data only} *Preiksaitis JK, Rosno S, Rasmussen L, Merigan TC. Cytomegalovirus infection in heart transplant recipients: preliminary results of a controlled trial of intravenous gamma globulin. Journal of Clinical Immunology 1982;2(2 Suppl):36S-41S. Rostaing 97-Kid/GCV {published data only} Rostaing L, Martinet O, Cisterne JM, Icart J, Chabannier MH, Durand D. CMV prophylaxis in high-risk renal transplant patients (D+/R-) by acyclovir with or without hyperimmune (CMV) immunoglobulins: a prospective study. American Journal of Nephrology 1997;17(6):489-94. 9426843. Saliba 89-Liver {published data only} *Saliba F, Arulnaden JL, Gugenheim J, Serves C, Samuel D, Bismuth A, et al. CMV hyperimmune globulin prophylaxis after liver transplantation: a prospective randomized controlled study. Transplantation Proceedings 1989;21(1 Pt 2):2260-2. 2540564. Schechner 93-Kidney {published data only} Schechner R, Mallis M, Greenstein S, Glicklich D, Clemetson S, Tellis V. Intravenous IgG is not protective against CMV reactivation after OKT3 therapy [abstract]. Journal of American Society of Nephrology 1993;4(Program & Abstracts). Snydman 87-Kidney {published data only} *Snydman DR, Werner BG, Heunze-Lacey B , Berardi VP, Tilney NL, Kirkman RL, et al, et al. Use of cytomegalovirus immune globulin to prevent cytomegalovirus disease in renal transplant recipients. New England Journal of Medicine 1987;317(17):1049-54. Snydman 93-Liver {published data only} George MJ, Snydman DR, Werner BG, Dougherty NN, Grif fth J, Rohrer RH, et al. Use of ganciclovir plus cytomegalovirus immune globulin to treat CMV pneumonia in orthotopic liver transplant recipients. The Boston Center for Liver Transplantation CMVIG-Study Group. Transplantation Proceedings 1993;25(5 Suppl 4):22-4. 8212303. Snydman DR, Werner BG, Dougherty NN, Grif fth J, Rubin RH, Dienstag JL, et al. Cytomegalovirus immune g lobulin prophylaxis in liver transplantation: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.  Annals of Internal Medicine 1993;119(10):984-91. 8214995.

Steinmuller 90-Kid {published data only} Steinmuller DR, Novick AC, Streem SB, Graneto D, Swift C. Intravenous immunoglobulin infusions for the prophylaxis of secondary cytomegalovirus infection. Transplantation 1990;49(1):68-70. 2154068. Stippel 91-Kidney {published data only} Stippel D, Wienand P, Weissenberg N, Baldamus C , Kruppenbacher U. CMV prophylaxis after renal transplantation with immunoglobulin or CMV-hyperimmunoglobulin--a prospective clinical trial. Transplant   International 1992;5 Suppl 1 :S146-7. 14621759.

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Stippel D, Wienand P, et al. Cytomegalovirus infection in renal transplantation. Does prophylaxis with immunoglobulin or CMV-hyperimmunoglobulin provide protection: a prospective randomised clinical trial [abstract]. Nephrology Dialysis Transplantation 1991;6(10):834.

Stratta 94-K/P {published data only} Stratta RJ, Taylor RJ, Bynon JS, Lowell JA, Cattral MS, Frisbie K, et al. Viral prophylaxis in combined pancreas-kidney transplant recipients. Transplantation 1994;57(4):506-12. 8116033. Wirnsberger 99-Kid {published data only} *Wirnsberger GH, Mauric A, Holzer H. Hyperimmune globulin prophylaxis for cytomegalovirus infection in renal transplantation. Nephron 1999;81(3):368-9. 10050103. Yamani 05 -Heart {published data only} Yamani MH, Avery R, Mawhorter S, McNeill A, Coo k DJ, Ratliff NB, et al. The impact of Cytogam on cardiac transplant recipients with moderate hypogammaglobulinemia: a randomized single center study [abstract].  American Journal of Transplantation 2005;Suppl 11:165. *Yamani MH, Avery R, Mawhorter SD, McNeill A, Cook D, Ratliff NB, et al. The impact of CytoGam on cardiac transplant recipients with moderate hypogammaglobulinemia: a randomized single-center study. Journal of   Heart & Lung Transplantation 2005;24(11):1766-9. 16297779.

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión Fehir 1989 *Fehir KM, Decker WA, Samo T, Young JB, Lederer E, Lawrence E. Immune globulin (GAMMAGARD) prophylaxis of CMV infections in patients undergoing organ transplantation and allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation Proceedings 1989;21(1 Pt 2):3107-39. 2539691. Stratta 1992 Stratta RJ, Shaefer MS, Cushing KA, Markin RS, Reed EC, Langnas AN et la. A randomized prospective trial of acyclovir and immune globulin prophylaxis in liver transplant recipients receiving OKT3 therapy. Archives of Surgery 1992;127(1):55-63. 1310385. Referencias adicionales Basgoz 1995 Basgoz N, Preiksaitis JK. Post-transplant lymphoproliferative disorder.  Infectious Disease Clinics of North America 1995;9(4):901-23. 8747772. Dickersin 1994 Dickersin K, Scherer R, Lefebvre C. Identifying relevant studies for systematic reviews. BMJ 1994;309(6964):1286-91. 7718048. Emery 2000 Emery VC, Sabin CA, Cope AV, Gor D, Hassan-Walker AF, Grif fths PD. Application of viral-load kinetics to identify patients who develop cytomegalovirus disease after transplantation. Lancet  2000;355(9220):2032-36. 10885354. Fishman 1995 Fishman JA. Pneumocystis carinii and parasitic infections in transplantation.  Infectious Disease Clinics of North America 1995;9(4):1005-44. 8747777. Fishman 1998 Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. New  England Journal of Medicine 1998;338(24):1741-51. 9624195. Glowacki 1994 Glowacki LS, Smaill FM. Use of immune globulin to prevent symptomatic cytomegalovirus disease in transplant recipients--a meta-analysis. Clinical Transplantation 1994;8(1):10-8. 8136560.

Grattan 1989 Grattan MT, Moreno-Cabral CE, Starnes BA, Oyer PE, Stinson EB, Shumway NE. Cytomegalovirus infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA 1989;261(24):3561-6. 2542633. Hadley 1995 Hadley S, Karchmer AW. Fungal infections in solid organ transplant recipients. Infectious Disease Clinics of North America 1995;9(4):1045-74. 8747778. Higgins 2003 Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003;327(7414):557-60. 12958120. Hodson 2005a Hodson EM, Jones CA, Webster AC, Strippoli GFM, Barclay PG, Vimalachandra D, et al. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid organ transplants: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2005;365(9477):2105-15. 15964447. Hodson 2005b Hodson EM, Barclay PG, C raig JC, Jones C, Kable K, Strippoli GF, et al. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. In: Cochrane Database of Systematic Reviews, 4, 2005. 10.1002/14651858.CD003774.pub2. Hollis 1999 Hollis S, Cambell F. What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials. BMJ 1999;319(7211):670-4. 10480822. Keenan 1991 Keenan RJ, Lega ME, Dummer JS, Paradis IL, Dauber JH, Rabinowich H, et al. Cytomegalovirus serologic status and postoperative infection correlated with risk of developing chronic rejection after pulmonary transplantation. Transplantation 1991;51(2):433-8. 1847251. King 1999 King SM. Immune globulin versus antivirals versus combination for prevention of cytomegalovirus disease in transplant recipients. Antiviral  Research 1999;40(3):115-37. 10027647. Lefebvre 1996 Lefebvre C, McDonald S. Development of a sensitive search strategy for reports of randomised controlled trials in Embase. Fourth International Cochrane Colloquium; 1996 Oct 20-24; Adelaide (Australia). 1996. Moher 1998 Moher D, Pham B, Jones A, Cook DJ, Jadad AR, Moher M, et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention ef fcacy reported in meta-analyses?. Lancet 1998;352(9128):609-13. 9746022. Rubin 1989 Rubin RH. The indirect effects of cytomegalovirus infection on the outcome of organ transplantation. JAMA 1989;261(24):3607-9. 2542634. Rubin 2000 Rubin RH, Rosenberg E. Infection in solid organ transplant: an introduction. In: Glauser MP, Pizzo PA, editor(s). Management of infections in immunocompromised patients. 1st Edition. London: WB Saunders, 2000:246-65. Schultz 1995 Schultz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995;273(5):408-12. 7823387. Strippoli 2006a Strippoli GFM, Hodson EM, Jones CA, Craig JC. Pre-emptive treatment for cytomegalovirus viraemia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. In: Cochrane Database of Systematic Reviews, 1, 2006. 10.1002/14651858.CD005133.pub2.

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Strippoli 2006b Strippoli GFM, Hodson EM, Jones CA, Craig JC. Preemptive treatment for cytomegalovirus viraemia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Transplantation 2006;81(2):139-45. 16436954. Van den Berg 1996 Van den Berg AP, Klompmaker IJ, Haagsma EB, Peeters PM, Meerman L, Verwer R, et al. Evidence for increased rate of bacterial infections in liver transplant patients with cytomegalovirus infection. Clinical Transplantation 1996;10(2):224-31. 8664524.

Wittes 1996 Wittes JT, Kelly A, Plante KM. Meta-analysis of CMVIG studies for the prevention and treatment of CMV infection in transplant patients. Transplantation Proceedings 1996;28(6 Suppl 2 ):17-24. 9037273. * El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

TABLAS Characteristics of included studies Study Aguado 95-Heart/GCV Methods

Country: Spain Setting/Design: Tertiary institution/parallel groups Time frame: January 1991 to December 1992 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Heart transplant recipients Age > 18 years Recipient: CMV +ve Donor: CMV +ve or -ve Patients receiving OKT-3 GANCICLOVIR GROUP Number: 18 (2 excluded from analysis) Age: 50 years (27-62) Sex (M/F): 15/1 CMV IgG GROUP Number: 17 ( 2 excluded from analysis) Age: 51.5 years (30-64) Sex (M/F): 15/0 EXCLUSIONS: Other viral agents in previous 7 days, WBC < 1500/mm³, platelets < 50,000/mm³, creatinine >2.5 mg/dL

Interventions

GANCICLOVIR GROUP Ganciclovir 5 mg/kg IV twice daily for 14 days Started within 48 hours of transplant Dose reduced with renal dysfunction CMV IgG GROUP CMV IgG 100 mg/kg/dose First dose within 24 hours of transplant and at weeks 2, 4, 6, 8, 10 post-transplant CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, ALG, azathioprine, steroids

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Outcomes STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, fever, leucopenia, thrombocytopenia, hepatitis (CMV inclusion bodies, immunofluorescence), pneumonitis (confirmed on biopsy, BAL), enteritis (biopsy) 2. CMV syndrome: CMV infection, fever, leucopenia, thrombocytopenia 3. Tissue invasive CMV disease: CMV infection, hepatitis, pneumonitis, enteritis 4. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Isolation of virus from blood, urine, throat by conventional culture or shell vial culture. Cultures at 0, 15, 30, 60, 90, 180 and 360 days. 5. Acute rejection: (definition NS) 6. Death 7. Opportunistic infections 8. Adverse effects: Number requiring dose reduction for elevated creatinine or leucopenia Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Two patients from each group because of death in first week post-transplant STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Bailey 93-All/ACV

Methods

Country: USA Setting/Design: Tertiary institution/parallel groups Time frame: 26 December 1989 to 5 July 1991 Randomisation method: Computer generated randomisation scheme Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: No - Data analysis: No Intention-to-treat: No Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Solid organ transplant (heart, lung, kidney) Recipient: CMV -ve Donor: CMV +ve Age > 17 years ACYCLOVIR/IgG GROUP Number: 10 Age: 31 years (24-50) Sex (M/F): 6/4 ACYCLOVIR GROUP Number: 11 Age: 36 years (18-51) Sex (M/F): 6/5 EXCLUSIONS: NS

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Interventions ACYCLOVIR/IgG GROUP Acyclovir 800 mg four times daily orally for 12 weeks Started < 7 hours post-transplant Dose reduction for reduced renal function IgG 300 mg/kg/dose IV. First dose within 3 days post-transplant, doses at 2, 4, 6, 8, 10 weeks ACYCLOVIR GROUP Acyclovir 800 mg four times daily orally for 12 weeks. Started < 7 hours post transplant. Dose reduction for reduced renal function. CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, ALG for induction in lung transplants and cadaveric kidney transplants, azathioprine, steroids Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, leucopenia, hepatitis, enteritis, pneumonitis (virus isolated on biopsy, BAL) 2. CMV syndrome: CMV infection, leucopenia 3. Tissue invasive CMV disease: CMV infection, hepatitis, enteritis, pneumonitis (virus isolated on biopsy, BAL) 4. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): culture of blood o r increase in CMV antibody titre by 4-fold. Screened at transplant, discharge, twice monthly for 3 months, at 6 months

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Balfour 84-Kid/vacc

Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution/parallel Time frame: 15 January 1979 to 1 March 1983 Randomisation method: NS Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 6 months post-transplant Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Renal transplant recipients > 11 years VACCINE GROUP Number: 83 Age: 34.5 years (mean) Sex (M/F): 59/24 PLACEBO GROUP Number: 91 Age: 36.5 years (mean) Sex (M/F): 64/27 EXCLUSIONS: NS Página 18

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Interventions VACCINE GROUP Towne live attenuated CMV vaccine 1 mL (6,600 plaques/mL) IM single dose given a median of 4.3 months pre-transplant PLACEBO GROUP Placebo of sterile buffered cell culture medium 1 mL IM single dose given a median of 4.6 months pre-transplant CO-INTERVENTIONS ALG, azathioprine and steroids to September 1980 From September 1980, patients randomised to either above or cyclosporin and prednisone (18 in treatment group and 19 in control group received cyclosporin) Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease overall and for CMV serostatus; CMV infection, fever, leucopenia, thrombocytopenia, pneumonitis, hepatitis, renal dysfunction, encephalitis 2. Severity of CMV disease: score 1-3 (mild), 4-6 (moderate), > 6 severe 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic) disease overall and for CMV serostatus; positive culture (blood, urine) or seroconversion or 4-fold rise in CFT or immunofluorescence (IF) antibody titre 3. Immunogenicity: Increase in IF titre 4. Adverse reactions (total, local, fever)

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION 79 patients excluded from each group from efficacy analysis as not yet transplanted 32 excluded from treatment group and 30 from control group from analysis of adverse effects because of insufficient follow-up STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Boland 93-Heart/kid

Methods

Country: Netherlands Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: NS Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: NS Follow-up period: 3 months Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Heart and kidney transplant recipients Recipient: CMV -ve Donor: CMV +ve IgG GROUP Number: 14 (3 heart, 11 kidney) Age: 49 years (45-56) (heart); 35 years (12-62) (kidney) Sex (M/F): 10M/4F NO TREATMENT GROUP Number: 14 (Heart 3, kidney 11) Age: 44 years (33-54) (heart); 32 years (5-65) (kidney) Sex (M/F): 7M/7F EXCLUSIONS Recipient CMV +ve Donor CMV -ve/recipient CMV -ve Interventions

IgG GROUP CMV IgG (Cytotect) 1 ml/kg/dose (100 mg protein/mL) at 1, 2, 3, 5, 7 weeks NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, fever, leucopenia, hepatitis, pneumonitis, renal dysfunction 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): CMV antigenaemia or culture (shell vial or conventional), screened at weekly from weeks 2-7, then every 2nd week to 3 months 3. Acute rejection: Definition not stated

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Cheeseman 79-Kid/IFN

Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary centre/parallel groups Time frame: January 1976 to April 1978 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No: Placebo controlled but side effects of leucopenia and thrombocytopenia much more common in experimental than control group - Investigators: No: Placebo controlled but side effects of leucopenia and thrombocytopenia much more common in experimental than control group - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: Minimum of 8 months Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients INTERFERON GROUP Number: 21 Age: NS Sex (M/F): NS PLACEBO GROUP Number: 20 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS: NS Interventions

INTERFERON GROUP Interferon 3 x 10(7) units IM on day of transplant, day 1 and twice weekly for 15 doses PLACEBO GROUP 0.5% albumin in same volume IM on same days for 15 doses CO-INTERVENTIONS Prednisone, azathioprine, antilymphocyte antibody (50%)

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: Rising CMV antibody, fever, leucopenia, hepatitis, pneumonitis 2. CMV virus excretion: Positive culture of urine or throat 3. CMV viraemia: Rising CMV antibody by CFT or indirect haemagglutination 4. Death 5. Graft loss 6. Adverse effects

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Four excluded from analysis (2 died, 2 did not receive medication) STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Cofer 91-Liver

Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary centre/parallel groups Time frame: 7 September 1988 to 21 May 1989 Randomisation method: NS Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat:Yes Follow-up period: 3 months Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA First liver transplant IgG GROUP Number: 25 Age: 47.7 years Sex (M/F): 9/16 PLACEBO GROUP Number: 25 Age: 41.5 years Sex (M/F): 8/17 EXCLUSIONS: NS Interventions

IgG GROUP IgG (6% solution) 500 mg/kg/dose on days 1, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84 (9 doses) PLACEBO GROUP Placebo (6% albumin) on days 1, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84 (9 doses) CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, hepatitis (biopsy), pneumonitis, enter itis 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Cultures of blood, urine, throat; screening day 7, 14, 21, 42, 56, 84 3. Acute rejection (not defined) 4. Opportunistic infections (pneumonia)

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: Not reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Conti 94-Kidney/GCV

Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: March 1990 to April 1992 Randomisation method: Not stated Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat:Yes Follow-up period: 12 months Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients (46 cadaveric, 5 living donor) Recipient: CMV -ve Donor: CMV +ve GANCICLOVIR GROUP Number: 24 Age: 34 years (mean) Sex (M/F): 18M/6F IgG GROUP Number: 27 Age: 36 years (mean) Sex (M/F): 17M/10F EXCLUSIONS: Recipient CMV +ve Donor CMV -ve/recipient CMV -ve Interventions

GANCICLOVIR GROUP Ganciclovir 2.5 mg/kg/d on days 1-21 & during OKT-3 treatment for steroid resistant rejection Dose reduction for renal dysfunction IgG GROUP IgG 500 mg/kg/dose within 48 hours of transplant and 1 week then 250 mg/kg/dose at 2, 3, 4, 5, 6 weeks CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, ALG for induction or rejection, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection (culture of blood or urine, +ve CMV IgM or 4-fold rise in CMV IgG titre), fever, leucopenia, hepatitis, enteritis, pneumonitis (tissue invasion on biopsy, BAL) 2. CMV syndrome: CMV infection, fever, leucopenia < 4000/mm³ 3. Tissue invasive CMV disease: CMV infection, hepatitis, hepatitis, enteritis, pneumonitis 4. Acute rejection (definition NS) 5. Death 6. Graft loss 7. Adverse events: leucopenia, thrombocytopenia, liver dysfunction, tremors

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None STOP OR END POINT/S: Not reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Dunn 94-all/ACV Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution Time frame: 23 May 1990 to 28 February 1993 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 12-18 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Solid organ transplant (kidney, kidney-pancreas, kidney-liver, liver, pancreas Antilymphocyte antibody used for induction or rejection All donor and recipient CMV serological combinations ACYCLOVIR GROUP Number: 157 (24 excluded after randomisation from analysis) Age: 42.85 ± 0.84 (SE) years Sex (M/F): 76/57 IgG/GANCICLOVIR GROUP Number: 154 (21 excluded from analysis after randomisation) Age: 42.77 ± 0.85 (SE) years Sex (M/F): 74/59 EXCLUSIONS No antilymphocyte antibody induction

Interventions

ACYCLOVIR GROUP 800 mg four times daily orally or 400 mg four times a day IV for 12 weeks (induction) or 6 weeks (rejection) IgG/GANCICLOVIR GROUP IgG or Minnesota CMV IgG 100 mg/kg/dose on days 1, 4, 7 Ganciclovir 5 mg/kg twice daily IV for 7 days CO-INTERVENTIONS Cyclosporin or tacrolimus, azathioprine, steroids, ALG

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease overall and for serostatus: CMV infection, fever, leucopenia, hepatitis, enteritis, pneumonitis (conventional or shell vial culture of blood/tissue, 4-fold increase in anti CMV antibody or seroconversion) 2. CMV disease according to organ transplanted 3. Acute rejection 4. Death

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION 24 from acyclovir group, 21 from IgG/ganciclovir group STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Fassbinder 86-Kidney Methods

Country: Germany Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: 1984 onwards Randomisation method: NS Blinding - Participants: NS - Investigators: NS - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: NS Follow-up period: More than 3 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients CMV IgG GROUP Number: 42 Age: NS Sex (M/F): NS IgG GROUP Number: 34 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS: NS

Interventions

CMV IgG GROUP CMV IgG (Cytotect) 10 g/dose (5000 IU) IV pre-transplant Peri-operative blood transfusions on days 18, 38, 58, 78 IgG GROUP IgG 10 g/dose IV pre transplant Peri-operative blood transfusions on days 18, 38, 58, 78 CO-INTERVENTIONS Azathioprine, prednisone

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV infection overall and recipient CMV +ve (seroconversion or 4-fold increase in CMV titre) 2. Severity score for CMV disease in recipient CMV +ve and recipient CMV -ve 3. All-cause mortality

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Greger 85a-Kidney Methods

Country: Germany Setting/Design: Single tertiary centre/parallel groups Time frame: December 1982 to January 1985 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients on cyclosporin immunosuppression IgG GROUP Number: 12 Age: 37.6 ± 13.6 (SD) years in cyclosporin treated Sex (M/F): 6/6 NO TREATMENT GROUP Number: 12 Age: 46.4 ± 7.6 (SD) years in cyclosporin treated group; 44.9 ± 12.3 (SD) years in ALG treated group Sex (M/F): 7/5 EXCLUSIONS Patients treated with anti-lymphocyte globulin

Interventions

IgG GROUP CMV IgG 0.1 g/kg/dose pre-op and day 1 then every 3 weeks for 6 months NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, prednisone (50%) or ALG, azathioprine and prednisone in 50%

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease overall and in donor CMV +ve/recipient CMV -ve: CMV infection, fever, leucopenia, hepatitis, encephalitis, renal dysfunction 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Seroconversion or 4-fold r ise in CMV CFT titres 3. Graft loss 4. All-cause mortality

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: Not reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

C - Inadequate

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Greger 85b-Kidney Methods

Country: Germany Setting/Design: Single tertiary centre/parallel groups Time frame: December 1982 to January 1985 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients Immunosuppression with ALG IgG GROUP Number: 12 Age: 41.3 ± 12.3 (SD) years Sex (M/F): 7/5 NO TREATMENT GROUP Number: 12 (1 excluded from analysis) Age: 44.9 ± 12.3 (SD) years Sex (M/F): 5/7 EXCLUSIONS Patients treated with cyclosporin

Interventions

IgG GROUP CMV IgG 0.1 g/kg/dose pre-op, day 1 and then every 3 weeks for 6 months NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS ALG, azathioprine, prednisone

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease overall and in donor CMV +ve/recipient CMV -ve: CMV infection, fever, leucopenia, hepatitis, encephalitis, renal dysfunction 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Seroconversion or 4-fold r ise in CMV antibody titres on complement fixation test 3. Graft loss 4. All-cause mortality

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION One patient died and excluded from analysis STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

C - Inadequate

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Grundmann 87-Kidney Methods

Country: Germany Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: December 1983 to December 1985 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: Average 22 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients Recipient: CMV +ve or -ve Donor: serology not available IgG GROUP Number: 50 Age: 38.8 ± 10.25 (SD) years Sex: Ratio 2.8:1 (M:F) NO TREATMENT GROUP Number: 50 Age: 38.96 ± 11.81 (SD) years Sex: 1.94:1 (M:F) EXCLUSIONS: NS

Interventions

IgG GROUP CMV IgG 2 mL/kg/dose IV after surgery and days 1, 21, 42, 84, 105 NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, ALG, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, fever, leucopenia, hepatitis, renal dysfunction 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): CMV IgM titre > 1:10, 4-fold increase in CMV - CFT titre 3. Death 4. Opportunistic infections 5. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Eight excluded after randomisation STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Hirsch 83-Kid/IFN Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary centre Time frame: Febuary 1980 to January 1982 Randomisation method: Random number table Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors:Yes - Data analysis:Yes Intention-to-treat: No Follow-up period: 10 months or more Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients Recipient :CMV antibody positive INTERFERON GROUP Number: 20 Age: 44.2 ± 2.9 (SEM) years Sex (M/F): 9/11 PLACEBO GROUP Number: 22 Age: 40.1 ± 3.4 (SEM) years Sex (M/F): 14/8 EXCLUSIONS Recipient CMV negative

Interventions

INTERFERON GROUP Interferon 3 x 10(7) units IM 3/wk for 6 weeks then 2/wk for 8 weeks PLACEBO GROUP Human serum albumin IM in same volume and same dose regimen CO-INTERVENTIONS Prednisone, azathioprine, antilymphocyte globulin in 19

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: Rising CMV antibody titre, fever, leucopenia, atypical lymphocytes, organ dysfunction 2. CMV virus excretion: Urine, blood, throat cultures 3. CMV viraemia: Rising antibody titre by CFT or indirect immunofluorescence 4. Death 5. Opportunistic infections 6. Graft loss 7. Adverse effects

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Six excluded from analysis as received < 10 doses STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

A - Adequate

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Huang 05-Liver/GCV Methods

Country: USA Setting/Design: Tertiary institution/parallel groups Time frame: April 1999 to August 2002 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors:Yes - Data analysis: NS Intention-to-treat: Unclear Follow-up period: 12 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Liver transplant recipients INTRAVENOUS GANCICLOVIR GROUP Number: 30 Age: NS Sex (M/F): NS ORAL GANCICLOVIR GROUP Number: 30 Age: NS Sex (M/F): NS CMV IgG + ORAL GANCICLOVIR GROUP Number: 30 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS: NS

Interventions

INTRAVENOUS GANCICLOVIR GROUP 5 mg/kg ganciclovir IV for 14 days within 5 days of transplant ORAL GANCICLOVIR GROUP 15 mg/kg ganciclovir orally three times daily for 90 days given within 5 days of transplant CMV IgG + ORAL GANCICLOVIR GROUP 150 mg/kg of CMV IgG within 48 hours of transplant and on weeks 2, 4, 6, 8, 12 15 mg/kg ganciclovir orally three times daily for 90 days given within 5 days of transplant CO-INTERVENTIONS: NS

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV infection (CMV antigenaemia and/or CMV DNA) 2. CMV infection in D+/R- patients 3. CMV symptomatic disease

Notes

Ninety consecutive patients enrolled and all followed for one year EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Johnson 04-L/K/GCV Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: September 1997 to October 2002 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: Unclear Loss to follow-up: Unclear

Participants

INCLUSION CRITERIA Liver or kidney transplant All donor and recipient CMV serological combinations CMV IgG/GANCICLOVIR GROUP Number: 95 Age: 50.59 ± 1.15 (SEM) years Sex (M/F): 54/41 GANCICLOVIR GROUP Number: 99 Age: 43.9 ± 1.25 (SEM) years Sex (M/F): 59/50 EXCLUSIONS: NS

Interventions

CMV IgG/GANCICLOVIR GROUP CMV IgG 150 mg/kg/dose IV within 48 hours of transplant - Liver transplant 150 mg/kg/dose at weeks 2, 4, 6, 8 and then 100 mg/kg/dose at 12 weeks - Kidney transplant 100 mg/kg/dose at weeks 2, 4, 6, 8 and then 50 mg/kg/dose at 12 weeks Ganciclovir 1000 mg three times daily orally for 3 months GANCICLOVIR GROUP Ganciclovir 1000 mg three times daily orally for 3 months CO-INTERVENTIONS: NS

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease (definition not provided) 2. CMV syndrome 3. Tissue invasive CMV disease 4. CMV infection (asymptomatic and symptomatic) (definition not provided) 5. Acute rejection 6. Death 7. Opportunistic infections 8. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Six patients unaccounted for STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Kasiske 89-Kidney Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: 1 September 1987 to 5 April 1988 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat:Yes Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients IgG GROUP Number: 15 Age: 47.4 ± 14.6 (SD) years Sex (M/F): 9/6 NO TREATMENT GROUP Number: 13 Age: 42.2 ± 17.8 (SD) years Sex (M/F): 5/8 EXCLUSIONS: NS

Interventions

IgG GROUP IgG 500 mg/kg/dose IV weekly for 12 weeks NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, ALG, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, leucopenia, hepatitis, enteritis, pneumonitis, encephalitis (positive culture or CMV antigenaemia) 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): 4-fold rise in CMV CFT titre 3. Opportunistic infections (bacterial, herpetic) 4. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study King 97-Liver/GCV Methods

Country: USA/Canada Setting/Design: Multicentre tertiary institutions/parallel groups Time frame: January 1991 to December 1994 Randomisation method: Block randomisation with stratification for centres Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors:Yes - Data analysis: Unclear Intention-to-treat: No Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Children < 18 years receiving liver transplants Recipient: CMV -ve Donor: CMV +ve GANCICLOVIR/IgG GROUP Number: 29 Age: 65 months (3-197) Sex (M/F): 14/15 IgG GROUP Number: 27 Age: 75 months (7-191) Sex (M/F): 16/11 EXCLUSIONS: NS

Interventions

GANCICLOVIR/IgG GROUP Ganciclovir 5 mg/kg/d IV for 30 days Dose reduced for leucopenia IgG 1000 mg/kg within 72 hrs, 500 mg/kg/dose weekly to week 8 and every 2nd week to week 16 IgG GROUP Saline infusion as placebo IgG 1000 mg/kg within 72 hrs, 500 mg/kg/dose weekly to week 8 and every 2nd week to week 16 CO-INTERVENTIONS Acyclovir to treat herpes simplex or varicella Immunosuppression induction according to centre

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, fever, neutropenia, hepatitis, pneumonitis 2. CMV syndrome: CMV infection, fever, neutropenia 3.Tissue invasive CMV disease: CMV infection, hepatitis (clinical or biopsy), pneumonitis (clinical, radiograph, biopsy, BAL) 4. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Positive shell vial culture or PCR for CMV DNA. Screened wkly to 8 weeks, 2 weekly to 16 weeks, week 24 5. Acute rejection (biopsy proven) 6. Death 7. Opportunistic infections (bacterial, fungal) 8. Adverse events: leucopenia, thrombocytopenia

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Notes EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Six excluded after randomisation STOP OR END POINT/S Enrolment stopped because by January 1995, physicians preferred antiviral medications ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None Allocation concealment

A - Adequate

Study

Kovarik 88-Kid/IFN

Methods

Country: Austria Setting/Design: Single tertiary centre/parallel groups Time frame: NS Randomisation method: NS Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 12 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients INTERFERON GROUP Number: 28 (21 analysed) Age: 37.1 ± 10.7 (SD) years Sex (M/F): 12/9 (analysed group) PLACEBO GROUP Number: 22 (19 analysed) Age: 38.3 ± 12.5 (SD) years Sex (M/F): 10/9 (analysed group) EXCLUSIONS: WBC < 2000/mm³ pre-transplant

Interventions

INTERFERON GROUP Interferon 2 x 10(7) units IM daily x 1 month, 3/wk x 1 month, 2/wk x 1 month, 1/wk to 6 months PLACEBO GROUP Diluent given in same volume and at same intervals CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, prednisone

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, leucopenia, fever, hepatitis, pneumonitis 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Seroconversion or rise in antibody titre by CFT 3. Opportunistic infections (herpes, bacterial) 4. Graft loss (total and irreversible rejection)

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Notes EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Seven excluded from interferon group for surgical complications (3), low WBC (2), fever (1), non compliance (1). 3 were excluded from placebo group for surgical complications (1), non compliance (2) Six other patients excluded from efficacy study as lost graft before completing 6 months treatment STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None Allocation concealment

B - Unclear

Study

Kruger 03-Lung

Methods

Country: USA Setting/Design: single tertiary institution/parallel groups Time frame: April 1998 to July 2000 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors:Yes - Data analysis: NS Intention-to-treat:Yes Follow-up period: 1 year Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Unilateral or bilateral lung transplant recipient Recipient: CMV +ve IgG GROUP Number: 22 Age: 51.9 ± 10.3 (SD) years Sex (M/F): 11/11 NO TREATMENT GROUP Number: 22 Age: 50.5 ± 11.8 (SD) years Sex (M/F): 11/11 EXCLUSIONS Age < 18 years, reaction to CMV IgG or ganciclovir, on IgG for other reasons, pregnant

Interventions

IgG GROUP 150 mg/kg/dose IV within 72 hours and weeks 2, 4, 6, 8 100 mg/kg/dose IV at 12 weeks NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, ALG, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, pneumonitis, hepatitis, enteritis, encephalitis 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic) and time to infection: Positive CMV culture (conventional or shell vial); surveillance weekly for 12 weeks, 6 months, 12 months); surveillance bronchoscopies (monthly for 3 months, 6 months, 12 months) 3. Acute rejection (biopsy proven) 4. Death overall and from CMV disease 5. Opportunistic infections (bacterial, fungal) 6. Adverse effects (neurological) Página 35

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Notes EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None Allocation concealment

B - Unclear

Study

Lui 92-Kid/IFN

Methods

Country: UK Setting/Design: Single tertiary centre/parallel groups Time frame: 1 January 1986 to 1 June 1989 Randomisation method: Stratified randomisation list Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 12 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients INTERFERON GROUP Number: 37 (32 analysed) Age: 38 ± 2 (SEM) years (analysed group) Sex (M/F): 22/10 (analysed group) PLACEBO GROUP Number: 37 (36 analysed) Age: 41 ± 2 (SEM) years (analysed group) Sex (M/F): 18/18 (analysed group) EXCLUSIONS Hepatocellular dysfunction, neurological disease

Interventions

INTERFERON GROUP Interferon 3 x 10(7) units SC x 3 doses/wk for 6 weeks, 2 doses/wk for 8 weeks PLACEBO GROUP Glycine buffered saline in same quantity SC at same dose times CO-INTERVENTIONS Prednisone, cyclosporin

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV isolation from any site, fever, leucopenia, thrombocytopenia, hepatitis, enteritis, pneumonitis 2. CMV virus excretion: Blood/urine/throat by conventional or shell vial cultures 3. Number with 2 or more episodes of acute rejection 4. Death 5. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Six excluded from analysis but reasons not stated STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

C - Inadequate

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study McCune 92-Kid/KP Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: March 1990 to August 1990 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney or kidney-pancreas transplant recipient Recipient: CMV +ve IgG GROUP Number: 14 (1 excluded from analysis) Age: 38 ± 10 (SD) years Sex (M/F): 5/8 NO TREATMENT GROUP Number: 16 Age: 41 ± 10 (SD) years Sex (M/F): 6/10 EXCLUSIONS: NS

Interventions

IgG GROUP IgG 500 mg/kg/dose IV within 72 hours of transplant, then 250 mg/kg/dose IV on weeks 1, 2, 4, 6 NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS ALG, cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection (4-fold rise in IgG or 2-fold in IgM or positive culture), fever, leucopenia, hepatitis, enteritis, pneumonitis, renal dysfunction 2. CMV syndrome: CMV infection, fever, leucopenia 3. Tissue invasive CMV disease: CMV infection, hepatitis, enteritis, pneumonitis, renal dysfunction 4. Acute rejection 5. Death from CMV disease 6. Graft loss 7. Adverse effects (none reported)

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION One patient excluded post randomisation STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Página 37 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Metselaar 89-Kidney Methods

Country: Netherlands Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: July 1985 to October 1987 Randomisation method: NS Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 3 months after start of treatment Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients Biopsy proven rejection requiring ALG IgG GROUP Number: 20 (1 subsequently excluded from analysis) Age: 36 (17-67) years Sex (M/F): 13/7 PLACEBO GROUP Number: 20 Age: 35 (16-55) years Sex (M/F): 12/8 EXCLUSIONS: NS

Interventions

IgG GROUP CMV IgG 100 mg/kg/dose IV on first day of ATG, days 7, 14, 35, 77 PLACEBO GROUP Albumin 100 mg/kg IV on first day of ATG, days 7, 14, 35, 77 CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease and according to serostatus: CMV infection, fever, leucopenia < 3000/mm³, thrombocytopenia < 100,000/mm³, abnormal liver function tests, enteritis (biopsy), pneumonitis (biopsy), encephalitis 2. CMV infection and according to serostatus: +ve CMV blood culture (conventional or shell vial); screened before each infusion 3. Deaths due to CMV disease

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Página 38 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Mitsioni 87-Kidney Methods

Country: France Setting/Design: Single tertiary centre/parallel groups Time frame: June 1986 to June 1987 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: NS Follow-up period: 3 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Children receiving kidney transplants (cadaveric 27, living donor 1 ) IgG GROUP Number: 13 Age: NS Sex (M/F): NS NO TREATMENT GROUP Number: 15 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS: NS

Interventions

IMMUNOGLOBULIN GROUP CMV IgG 250 mg/kg IV before and on days 15, 30 and 45 post-transplant NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS: NS

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV antibodies, fever, raised transaminases, leucopenia, low platelets 2. CMV infection: Development of CMV IgG or IgM antibodies 3. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Morales 02-Kid/GCV

Methods

Country: Spain Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: January 1997 to December 19999 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat:Yes Follow-up period: 9 to 45 months Loss to follow-up: 0% Página 39

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients receiving ALG for induction Recipient: CMV +ve Donor: CMV +ve or -ve GANCICLOVIR GROUP Number: 22 Age: 48.2 ± 10.8 (SD) years Sex (M/F): Uncertain IgG GROUP Number: 22 Age: 46 ± 12 years Sex (M/F): Uncertain EXCLUSIONS Donor CMV +ve; recipient CMV -ve Interventions

GANCICLOVIR GROUP Ganciclovir 6 mg/kg IV twice daily while on antilymphocyte globulin CMV IgG GROUP CMV IgG 1 mg/kg/dose days 0, 7, 14, 21, 45, 60, 75, 90 post-transplant (dose may be reported incorrectly) CO-INTERVENTIONS Cyclosporin or tacrolimus, ALG, mycophenolate mofetil, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease:Viraemia (positive CMV antigen, culture), fever > 38, leucopenia < 3500/mm³, platelets < 90,000/mm³, atypical lymphocytes, hepatitis, enteritis, pneumonitis 2. CMV syndrome: Viraemia, fever > 38, leucopenia < 3500/mm³, platelets < 90,000/mm³, atypical lymphocytes 3. Tissue invasive CMV disease: Viraemia, hepatitis, enteritis, pneumonitis 4. Acute rejection 5. Death 6. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None STOP OR END POINT/S: None ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Pakkala 92-Kidney

Methods

Country: Finland Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: December 1988 to December 1989 Randomisation method: NS Blinding - Participants: Unclear - Investigators: Unclear - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: Unclear Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients Recipient: CMV -ve Donor: CMV +ve IgG 1 GROUP Number: 15 Age: NS Sex (M/F): NS IgG 2 GROUP Number: 15 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS Recipients CMV +ve Interventions

IgG 1 GROUP CMV IgG (Cytotect) 150 mg/kg IV on day 1 100 mg/kg/dose IV on days 14 and 28 50 mg/kg/dose IV on days 42, 56, 84, 112 IgG 2 GROUP CMV IgG (Anti CMV FRC) 150 mg/kg IV on day 1 100 mg/kg/dose IV on days 14, 28 50 mg/kg/dose IV on days 42, 56, 84, 112 CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease:Viraemia (+ve shell vial culture), fever, leucopenia, thrombocytopenia, hepatitis, pneumonitis 2. Acute rejection: definition not stated 3. Death 4. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Plotkin 84-Kid/vacc

Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: February 1979 to February 1989 Randomisation method: Random number tables Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors:Yes - Data analysis: NS Intention-to-treat: Unclear Follow-up period: 1 year Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients VACCINE GROUP Number: 124 (67 were CMV donor +ve/recipient -ve) Age: 31.2 ± 9.6 (SD) years (CMV donor +ve/recipient -ve group) Sex (M/F): 21/15 (CMV donor +ve/recipient + ve/recipient -ve) PLACEBO GROUP Number: 113 Age: 32.2 ± 9.6 (SD) years (CMV donor +ve/recipient -ve group) Sex (M/F): 21/15 (CMV donor +ve/recipient + ve/recipient -ve group) EXCLUSIONS Pregnancy, allergy to vaccine vehicle, inability to determine donor CMV status Interventions

VACCINE GROUP Towne live attenuated CMV vaccine 1 mL (3000-7000 pfu) IM single dose given 8 weeks before entry to transplant list PLACEBO GROUP Placebo lyophilised medium 1 mL IM single dose given 8 weeks before entry to transplant list CO-INTERVENTIONS Azathioprine and steroids or cyclosporin and steroids ± azathioprine

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease overall and according to serostatus: CMV infection, fever, fever, leucopenia, thrombocytopenia, enteritis, pneumonitis, hepatitis, renal dysfunction 2. Severity Severity of CMV disease score: Severe > 6 3. CMV infection overall and according to serostatus: positive CMV culture (blood, urine, throat) or seroconversion or 4-fold increase in CFT antibody. Screened every 2 weeks to 6 months. 4. Acute rejection in donor CMV +ve/recipient -ve 5. Adverse reactions

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISA RANDOMISATION TION BUT PRE-INTERVENTION 473 patients randomised, 162 excluded as not transplanted and 74 excluded because donor CMV status unknown STOP OR END POINT/S: Not reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Plotkin 94-Kid/vacc

Methods

Country: USA/UK Setting/Design: Multicentre tertiary institutions Time frame: February 1986 to March 1990 Randomisation method: Random number tables Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors:Yes - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients Recipient: CMV -ve Donor: CMV +ve VACCINE GROUP Number: 37 Age: NS Sex (M/F): NS PLACEBO GROUP Number: 24 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS Recipient CMV +ve, donor CMV -ve/recipient CMV -ve Interventions

VACCINE GROUP 5000 pfu IM single dose given pre-transplant PLACEBO GROUP Placebo (saline diluent) IM single dose CO-INTERVENTIONS ALG (one centre only), cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: Positive Positive viral culture (conventional or shell vial from blood, urine) ur ine) or seroconversion or rise in CFT antibody, fever fever and organ symptoms symptom s 2. Severe Severe CMV disease (disease score > 6)

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISA RANDOMISATION TION BUT PRE-INTERVENTION 177 enrolled, 89 vaccine and 89 placebo but only 68/177 received CMV +ve organs. 7 excluded from analysis because of early ear ly surgical loss or follow up > 6 months STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Preiksaitis 82-Heart

Methods

Country: USA Setting/Design: Multicentre/parallel groups Time frame: NS Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: NS Follow-up period: NS Loss to follow-up: No data

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Heart transplant recipients Recipient CMV +ve or -ve randomised separately IgG GROUP Number: 7 Age: NS Sex (M/F): NS NO TREATMENT GROUP Number: 6 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS: NS Interventions

IgG GROUP IgG 5% (CMV titre of 1:30,000) 20 mL/kg/dose IV at 24 hours, weekly to 10 weeks NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS: NS

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. Adverse Adverse events (fluid overload, worsening of control of diabetes mellitus, serum sickness reaction) 2. No other outcomes reported

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION RANDOMISATION BUT PRE-INTERV PRE-INTERVENTION: ENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Rostaing 97-Kid/GCV

Methods

Country: France Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: February 1992 to July 1994 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 1 year Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients Recipient: CMV -ve Donor: CMV +ve ACYCLOVIR/IgG GROUP Number: 14 (4 excluded from analysis) Age: NS Sex (M/F): NS ACYCLOVIR GROUP Number: 14 (1 excluded from analysis) Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS Recipient CMV +ve Interventions

ACYCLOVIR/IgG GROUP Acyclovir 6 mg/kg/d IV for 4 days and then 800 mg orally, four times daily for 3 months. Dose reduction for renal dysfunction CMV IgG 7.5 g/dose IV on days 1, 8, 15, 30, 45, 60, 75, 90 ACYCLOVIR GROUP Acyclovir 6 mg/kg/d IV for 4 days and then 800 mg orally four times daily for 3 months. Dose reduction for renal dysfunction CO-INTERVENTIONS ATG, cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, fever, leucopenia, thrombocytopenia, pneumonitis, nephritis 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Culture of blood/urine. Screened at 8,15, 22, 30 days, then every 2 weeks to day 90 3. Acute rejection (not defined) 4. Death 5. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Five recipients excluded from analysis: CMV +ve (3), died before day 10 (2) STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Saliba 89-Liver

Methods

Country: France Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: January 1987 to June 1988 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat:Yes Follow-up period: 2 to 18 months Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Liver transplant recipients Recipient: CMV -ve Donor: CMV +ve or -ve IgG GROUP Number: 22 Age: NS Sex (M/F): NS NO TREATMENT GROUP Number: 12 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS Recipient CMV +ve Interventions

IgG GROUP CMV IgG 250 mg/kg/dose IV on day of transplant, 125 mg/kg/dose every 10 days to 3 months NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection (CMV culture of blood, urine and seroconversion), fever, leucopenia, thrombocytopenia, hepatitis, enteritis (biopsy), pneumonitis (biopsy, BAL) 2. CMV syndrome: CMV infection, fever, leucopenia, thrombocytopenia 3. Tissue invasive CMV disease: CMV infection, hepatitis, enteritis, pneumonitis

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Schechner 93-Kidney

Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: NS Randomisation method: NS Blinding - Participants: NS - Investigators: NS - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: NS Follow-up period: NS Loss to follow-up: Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients Recipient: CMV +ve ALG for rejection IgG GROUP Number: 14 Age: NS Sex (M/F): NS NO TREATMENT GROUP Number: 20 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS Other immunosuppressive agents not stated Interventions

IgG GROUP IgG 400 mg/kg IV on days 0, 21, 42 NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS: NS

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: Positive viral culture, elevated IgG titres, fever, leucopenia, enteritis, pneumonitis 2. Death

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Snydman 87-Kidney

Methods

Country: USA Setting/Design: Multicentre tertiary institutions/parallel groups Time frame: October 1982 to January 1986 Randomisation method: Central randomisation using randomisation lists Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors:Yes - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 12 months Loss to follow-up: 0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Participants INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients Recipient: CMV -ve Donor: CMV +ve IgG GROUP Number: 24 Age: 31 ± 13.1 (SD) years Sex (M/F): 12/12 NO TREATMENT GROUP Number: 35 Age: 30.9 ± 14.7 (SD) years Sex (M/F): 23/12 EXCLUSIONS Donor/Recipients CMV +ve/+ve, -ve/-ve Interventions

IgG GROUP CMV IgG IV 150 mg/kg within 72 hours 100 mg/kg/dose at 2, 4 weeks 50 mg/kg/dose at 6, 8, 12, 16 weeks NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, azathioprine and steroids according to centre. Two IgG treated and 8 no treatment patients given ATG

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection (positive culture), fever, leucopenia, thrombocytopenia, elevated transaminases,pneumonitis, retinitis, encephalitis 2. CMV syndrome: Fever, leucopenia, thrombocytopenia, elevated transaminases 3. Tissue invasive CMV disease: Pneumonitis, retinitis, encephalitis 4. CMV infection: Viraemia, viral isolation from any site, seroconversion 5. Acute rejection (not defined) 6. Death 7. Opportunistic infections 8. Graft loss 9. Adverse reactions (systemic symptoms)

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION 99 enrolled, 40 excluded after randomisation STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

A - Adequate

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Snydman 93-Liver Methods

Country: USA Setting/Design: Multicentre tertiary institutions/parallel groups Time frame: December 1987 to June 1990 Randomisation method: Block randomisation Blinding - Participants:Yes - Investigators: Yes - Outcome assessors:Yes - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 12 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Liver transplant recipients of all ages and all CMV serostatus IgG GROUP Number: 73 (69 included in analysis) Age: 40.5 ± 17.3 (SD) years Sex (M/F): 39/30 PLACEBO GROUP Number: 73 (72 included in analysis) Age: 37.9 ± 19.4 (SD) years Sex (M/F): 49/23 EXCLUSIONS: NS

Interventions

IgG GROUP 150 mg/kg IV within 72 hours and 2, 4, 6, 8 weeks 100 mg/kg at 12, 16 weeks PLACEBO GROUP 1% serum albumin packaged and given as in treatment group CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, azathioprine and steroids 35% received ATG (OKT-3) as part of trial

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease overall and for CMV serostatus: CMV infection, fever > 3 days, leucopenia < 4000/mm³, atypical lymphocytes > 5%, platelets < 100,000, hepatitis, pneumonitis (clinical and biopsy/BAL) 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Positive CMV culture (conventional and shell vial) from any site. Screened blood, urine, throat swab wkly for 2 months, monthly to 6 months 3. CMV syndrome: Leucopenia < 4000/mm³, atypical lymphocytes > 5%, platelets < 100,000 4. Tissue invasive CMV disease: Hepatitis, pneumonitis (clinical and biopsy/BAL), 2 organs involved 5. Deaths overall and from CMV disease 6. Opportunistic infections 7. Adverse reactions

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION Five excluded after randomisation: death (4), refusal to take part (1) STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

A - Adequate Página 49

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Steinmuller 90-Kid Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: NS Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors:Yes - Data analysis: NS Intention-to-treat: NS Follow-up period: Unclear Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients CMV +ve; ALG induction or for rejection IgG GROUP Number: 16 Age: 44 years (mean) Sex (M/F): 9/7 NO TREATMENT GROUP Number: 18 Age: 43 years (mean) Sex (M/F): 13/5 EXCLUSIONS Recipient CMV -ve

Interventions

IgG GROUP IgG 500 mg/kg/dose IV at time of ALG, 2, 4 weeks 250 mg/kg/dose 6, 8 weeks NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: Positive CMV culture, fever, leucopenia < 4000/mm³, hepatitis, pneumonitis, retinitis 2. CMV syndrome: Fever, leucopenia < 4000/mm³ 3. Tissue invasive CMV disease: Hepatitis, pneumonitis, retinitis 4. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Positive CMV culture (blood, ur ine, pharyngeal) 5. Acute rejection (not defined) 6. Death from CMV disease 7. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Stippel 91-Kidney Methods

Country: Germany Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: NS Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: NS Follow-up period: Unclear Loss to follow-up: Unclear

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney transplant recipients IgG 1 GROUP Number: 40 Age: NS Sex (M/F): NS IgG 2 GROUP Number: 40 Age: NS Sex (M/F): NS NO TREATMENT GROUP Number: 40 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS: NS

Interventions

IgG 1 GROUP CMV IgG 2 mL/kg/dose IV Number of doses: NS IgG 2 GROUP IgG 15 g/dose IV Number of doses: NS NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS ALG, cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV infection (asymptomatic and symptomatic) definition: NS

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Stratta 94-K/P Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution Time frame: December 1990 to February 1992 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: 6 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA Kidney/pancreas transplant recipients Recipient CMV +ve IgG 1 GROUP Number: 9 Age: 35.4 ± 2 (SEM) years Sex (M/F): 5M/4F IgG 2 GROUP Number: 9 Age: 34.9 ± 2 (SEM) years Sex (M/F): 5M/4F EXCLUSIONS: NS

Interventions

IgG 1 GROUP CMV IgG 150 mg/kg/dose IV at 2-3 days 100 mg/kg/dose at 2, 4, 6, 8 weeks Ganciclovir 2.5 mg/kg IV twice daily for 14 days Acyclovir 800 mg orally 4 times daily for 3 months IgG 2 GROUP IgG 500 mg/kg/dose IV at 2-3 days and 2 ,4, 6, 8 weeks Ganciclovir 2.5 mg/kg IV twice daily for 14 days Acyclovir 800 mg orally 4 times daily for 3 months CO-INTERVENTIONS ATG, cyclosporin, azathioprine, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease: CMV infection, fever, hepatitis, enteritis, pneumonitis (histology/viral culture) 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic): Positive culture (conventional, shell vial), seroconversion or 4-fold rise in IgG. Weekly surveillance 3. Acute rejection (not defined) 4. Death 5. Opportunistic infections (non-viral, viral non-CMV) 6. Graft loss

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: None repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Wirnsberger 99-Kid Methods

Country: Austria Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: September 1992 to March 1995 Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: No Follow-up period: Mean 45 months Loss to follow-up: 0%

Participants

INCLUSION CRITERIA First kidney transplant IgG GROUP Number: 38 Age: NS Sex (M/F): NS NO TREATMENT GROUP Number: 36 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS Retransplants, ALG for induction, CMV antigen +ve at transplant

Interventions

IgG GROUP CMV IgG (Cytotect) 2 mL/kg/dose IV pre-transplant, 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74, 88 days NO TREATMENT GROUP No treatment CO-INTERVENTIONS Cyclosporin, steroids

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV disease overall and according to CMV serostatus (CMV infection, fever, leucopenia, thrombocytopenia, enteritis, pneumonitis, encephalitis) 2. CMV infection (asymptomatic and symptomatic); CMV antigenaemia and/or IgG or IgM seroconversion 3. Acute rejection (biopsy proven)

Notes

EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION 83 randomised, 8 excluded because of graft loss STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Characteristics of included studies Study Yamani 05-Heart Methods

Country: USA Setting/Design: Single tertiary institution/parallel groups Time frame: NS Randomisation method: NS Blinding - Participants: No - Investigators: No - Outcome assessors: NS - Data analysis: NS Intention-to-treat: Unclear Follow-up period: NS Loss to follow-up: NS

Participants

INCLUSION CRITERIA Heart transplant recipients developing moderate hypogammaglobulinaemia (IgG: 350-500 mg/dL) randomised at 105 ± 63 days post-transplant IgG GROUP Number: 13 Age: NS Sex (M/F): NS NO TREATMENT GROUP Number: 10 Age: NS Sex (M/F): NS EXCLUSIONS Patients with normal gammaglobulin levels

Interventions

IgG GROUP CMV IgG Dosage regimen: NS PLACEBO GROUP Type and dosage regimen: NS CO-INTERVENTIONS: NS

Outcomes

STUDY OUTCOMES 1. CMV infection: definition NS

Notes

56 patients developed hypogammaglobulinaemia but 33 declined randomisation EXCLUSIONS POST RANDOMISATION BUT PRE-INTERVENTION: Non repor ted STOP OR END POINT/S: None reported ADDITIONAL DATA REQUESTED FROM AUTHORS: None

Allocation concealment

B - Unclear

Notas: ATG = antibody treatment with antilymphocyte globulin, antithymocyte globulin or OKT3; BAL = specimens obtained from bronchopulmonary lavage; CFT = complement fxation test; CMV = cytomegalovirus; IgG = Immunoglobulin G; NS = not stated; pfu = plague forming units

Characteristics of excluded studies Study Reason for exclusion Fehir 1989

Non randomised kidney transplant patients included in the control group

Stratta 1992

Non randomised patients included in prophylaxis group

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TABLAS ADICIONALES Table 01 Electronic search strategies Database Search terms CENTRAL

#1 MeSH descriptor Cytomegalovirus, this term only in MeSH products #2 MeSH descriptor Cytomegalovirus Infections explode all trees in MeSH products #3 MeSH descriptor Cytomegalovirus Vaccines explode all trees in MeSH products #4 cytomegalovirus* in All Fields in CENTRAL #5 cmv* in All Fields in CENTRAL #6 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5) #7 MeSH descriptor Organ Transplantation explode all trees in MeSH products #8 MeSH descriptor Bone Transplantation, this term only in MeSH products #9 (#7 AND NOT #8) #10 (organ or renal or kidney or heart or lung or liver or pancreas) adj transplant in All Fields in all products #11 (#9 OR #10) #12 (#6 AND #11)

MEDLINE

1. randomized controlled trial.pt. 2. controlled clinical trial.pt. 3. randomized controlled trials/  4. random allocation/  5. double blind method/  6. single blind method/  7. or/1-6 8. animal/ not (animal/ and human/) 9. 7 not 8 10. clinical trial.pt. 11. exp clinical trials/  12. (clin$ adj25 trial$).ti,ab. 13. cross-over studies/  14. (crossover or cross-over or cross over).tw. 15. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab. 16. placebos/  17. placebo$.ti,ab. 18. random$.ti,ab. 19. research design/  20. or/10-19 21. 20 not 8 22. 21 or 9 23. exp cytomegalovirus/ or exp cytomegalovirus infection/  24. exp organ transplantation/  25. 24 not exp bone transplantation/  26. 23 and 25 27. exp acyclovir/ or exp ganciclovir/ or exp antiviral agents/  28. ac?clovir.tw./ or ganc?clovir.tw./ or valac?clovir.tw./ or valganc?clovir.tw./ or cidofovir.tw. 29. exp immunoglobulins/ or exp gamma-globulins/ or exp immunoglobulins, intravenous/ or exp immunotherapy/  30. 27 or 28 or 29 31. 26 and 30 32. 22 and 31

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Table 01 Electronic search strategies EMBASE 1. exp clinical trial/  2. evidence based medicine/  3. outcomes research/  4. crossover procedure/  5. double blind procedure/  6. single blind procedure/  7. prospective study/  8. major clinical study/  9. exp comparative study/  10. placebo/  11. "evaluation and follow up"/  12. follow up 13. randomization/  14. or/1-13 15. controlled study/ not case control study 16. or/14-15 17. (clinic$ adj5 trial$).ti,ab. 18. ((single$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (blind$ or mask$)).ti,ab. 19. (control$ or prospectiv$ or volunteer$).ti,ab. 20. random$.ti,ab. 21. placebo$.ti,ab. 22. or/17-21 23. 16 or 22 24. limit 23 to human 25. exp cytomegalovirus/ or exp cytomegalovirus infection 26. exp kidney transplantation/ or exp heart transplantation/ or exp lung transplantation/ or exp liver transplantation/ or exp pancreas transplantation 27. 25 and 26 28. exp aciclovir/ or exp ganciclovir/ or exp valaciclovir/ or valganciclovir/ or exp antiviral agents/ or exp immunoglobulin/ or exp immunotherapy 29. ac?clovir.tw./ or ganc?clovir.tw./ or valac?clovir.tw./ or valganc?clovir.tw./ or cidofovir.tw. 30. 28 or 29 31. 27 and 30 32. 24 and 31 Table 02 Methodological quality of included studies Study !D Allocation Blind:participants Blind:investigators Blind: concealed assessors

Intent to treat Loss to follow up

Aguado 1995

Unclear

No

No

Not stated

No

0%

Bailey 1993

Unclear

No

No

Not stated

Not stated

0%

Balfour 1984

Unclear

Yes

Yes

No

No

0%

Boland 1993

Unclear

No

No

Not stated

No

0%

Cheeseman 1979

Unclear

No

No

Not stated

No

0%

Cofer 1991

Unclear

Yes

Yes

Not stated

Yes

0%

Conti 1994

Unclear

No

No

Not stated

Yes

0%

Dunn 1994

Unclear

No

No

Not stated

No

0%

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Table 02 Methodological quality of included studies Fassbinder Unclear Not stated Not stated 1986

Not stated

Not stated

0%

Greger 1985 a/b

Inadequate

No

No

Not stated

No

0%

Grundmann 1987

Unclear

No

No

Not stated

No

0%

Hirsch 1983

Adequate

Yes

Yes

Yes

No

0%

Huang 2005

Unclear

No

No

Yes

Not stated

0%

Johnson 2004 Unclear

No

No

Not stated

No

0%

Lui 1992

Inadequate

Yes

Yes

Not stated

No

0%

Kasiske 1989

Unclear

No

No

Not stated

Yes

0%

King 1997

Adequate

Yes

Yes

Yes

No

0%

Kovarik 1988

Unclear

Yes

Yes

Not stated

No

0%

Kruger 2003

Unclear

No

No

Yes

Yes

0%

McCune 1992 Unclear

No

No

Not stated

No

0%

Metselaar 1989 Unclear

Yes

Yes

Not stated

No

0%

Mitsioni 1987

Unclear

No

No

Not stated

Not stated

0%

Morales 2002

Unclear

No

No

Not stated

Yes

0%

Pakkala 1992

Unclear

Unclear

Unclear

Not stated

Not stated

0%

Plotkin 1991

Adequate

Yes

Yes

Yes

Not stated

0%

Plotkin 1994

Adequate

Yes

Yes

Yes

No

0%

Preiksaitis 1982

Unclear

No

No

Not stated

Not stated

Unclear

Rostaing 1997 Unclear

No

No

Not stated

No

0%

Saliba 1989

Unclear

No

No

Not stated

Yes

0%

Schechner 1993

Unclear

No

No

Not stated

Not stated

Unclear

Snydman 1987 Adequate

No

No

Yes

No

0%

Snydman 1993 Adequate

Yes

Yes

Yes

No

0%

Steinmuller 1990

Unclear

No

No

Yes

Not stated

0%

Stippel 1991

Unclear

No

No

Not stated

Not stated

Unclear

Stratta 1994

Unclear

No

No

Not stated

No

0%

Wirnsberger 1999

Unclear

No

No

Not stated

No

0%

Yamani 2005

Unclear

No

No

Not stated

Not stated

Unclear

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

CARÁTULA Titulo

Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Autor(es)

Hodson EM, Jones CA, Strippoli GFM, Webster AC, Craig JC

Contribución de los autores

Redacción del protocolo y de la revision - EH, CJ, AW, GS, JC Selección de títulos y resúmenes - EH, CJ Evaluación de la inclusión - EH. CJ Evaluación de la calidad - EH, CJ, AW, GS Extracción de datos - EH, CJ, AW, GS Introducción de datos en RevMan - EH Análisis de datos - EH, CJ, AW, GS, JC Solución de desacuerdos - EH, CJ, AW, GS, JC

Número de protocolo publicado inicialmente

2005/1

Número de revisión publicada inicialmente

2007/2

Fecha de la modificación más reciente"

20 febrero 2007

"Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente

08 febrero 2007

Cambios más recientes

El autor no facilitó la información

Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados

El autor no facilitó la información

Fecha de localización de nuevos estudios aún no El autor no facilitó la información incluidos/excluidos Fecha de localización de nuevos El autor no facilitó la información estudios incluidos/excluidos Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores

El autor no facilitó la información

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Dirección de contacto

Dr Elisabeth Hodson Head, Department of Nephrology The Centre for Kidney Research The Children's Hospital at Westmead Locked Bag 4001 Westmead 2145 NSW AUSTRALIA Télefono: +61 2 9845 3430 E-mail: [email protected] Facsimile: +61 2 9845 3432

Número de la Cochrane Library

CD005129

Grupo editorial

Cochrane Renal Group

Código del grupo editorial

HM-RENAL

RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 IgG versus placebo/ningún tratamiento (todos los pacientes) Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto estudios participantes

Resultado

01 Enfermedad por CMV

16

770

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.80 [0.61, 1.05]

02 Infección por CMV

15

775

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.94 [0.80, 1.10]

03 Mortalidad por todas las causas

8

502

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.57 [0.32, 1.03]

04 Muerte debida a la enfermedad por CMV

6

346

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.33 [0.14, 0.80]

05 Mortalidad debida a enfermedad por CMV y causas no relacionadas con el CMV

6

488

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.56 [0.29, 1.07]

06 Rechazo agudo

7

318

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.88 [0.66, 1.16]

07 Pérdida del trasplante

7

297

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.73 [0.35, 1.53]

08 Infecciones oportunistas

6

422

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.61 [0.28, 1.32]

Resultado

02 IgG versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV positivos) Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto estudios participantes

01 Enfermedad por CMV

8

334

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Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.84 [0.54, 1.33]

Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

02 IgG versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV positivos) 02 Infección por CMV 5 243 Riesgo Relativo (efectos 0.94 [0.77, 1.14] aleatorios) IC del 95% 03 Inmunoglobulinas versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV negativos de donantes CMV positivos) Resultado Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto estudios participantes 01 Enfermedad por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

02 Infección por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

Resultado

04 Comparaciones entre las diferentes inmunoglobulinas Nº de Nº de Método estadístico estudios participantes

01 Enfermedad por CMV

2

48

02 Infección por CMV

Resultado

Tamaño del efecto

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

1.67 [0.72, 3.86]

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

05 Fármacos antivirales solos versus IgG sola Nº de Nº de Método estadístico estudios participantes

Tamaño del efecto

01 Enfermedad por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

02 Síndrome CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

03 Enfermedad invasiva tisular por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

04 Enfermedad por CMV en receptores CMV positivos de trasplantes de corazón

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

05 Mortalidad por todas las causas

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

06 Muerte debida a la enfermedad por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

07 Rechazo agudo

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

08 Pérdida del trasplante en receptores CMV positivos

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

09 Infecciones oportunistas en receptores CMV positivos de trasplantes de corazón

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

10 Efectos adversos

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Resultado

06 Fármaco antiviral más IgG versus fármaco antiviral solo Nº de Nº de Método estadístico estudios participantes

Tamaño del efecto

01 Enfermedad por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

02 Síndrome CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

03 Enfermedad invasiva tisular por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

04 Infección por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

05 Mortalidad por todas las causas

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

06 Muerte debida a la enfermedad por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

07 Rechazo agudo

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

08 Pérdida del trasplante

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

09 Infecciones oportunistas

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

07 Fármaco antiviral más IgG versus IgG sola (receptores CMV negativos de donantes de hígado CMV positivos) Resultado Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto estudios participantes 01 Enfermedad por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

02 Síndrome CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

03 Enfermedad invasiva tisular por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

04 Infección por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

05 Mortalidad por todas las causas

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

06 Muerte debida a la enfermedad por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

07 Rechazo agudo

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

08 Efectos adversos

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Resultado

08 Vacuna contra el CMV versus placebo (todos los pacientes) Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto estudios participantes

01 Enfermedad por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

02 Enfermedad por CMV (puntuación de gravedad > 6)

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

03 Infección por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

04 Rechazo agudo

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

05 Efectos adversos

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

Resultado

09 Interferón versus placebo (todos los pacientes) Nº de Nº de Método estadístico estudios participantes

Tamaño del efecto

01 Enfermedad por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

02 Infección por CMV

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

03 Mortalidad por todas las causas

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

04 Rechazo agudo

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

05 Pérdida del trasplante

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

06 Infecciones oportunistas

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Totales no seleccionados

07 Efectos adversos

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 IgG versus placebo/ningún tratamiento (todos los pacientes) 01.01 Enfermedad por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 01.02 Infección por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 01.03 Mortalidad por todas las causas

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 01.04 Muerte debida a la enfermedad por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 01.05 Mortalidad debida a enfermedad por CMV y causas no relacionadas con el CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 01.06 Rechazo agudo

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 01.07 Pérdida del trasplante

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 01.08 Infecciones oportunistas

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Fig. 02 IgG versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV positivos) 02.01 Enfermedad por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 02.02 Infección por CMV

Fig. 03 Inmunoglobulinas versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV negativos de donantes CMV positivos) 03.01 Enfermedad por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 03.02 Infección por CMV

Fig. 04 Comparaciones entre las diferentes inmunoglobulinas 04.01 Enfermedad por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 04.02 Infección por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Fig. 05 Fármacos antivirales solos versus IgG sola 05.01 Enfermedad por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 05.02 Síndrome CMV

05.03 Enfermedad invasiva tisular por CMV

05.04 Enfermedad por CMV en receptores CMV positivos de trasplantes de corazón

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 05.05 Mortalidad por todas las causas

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 05.06 Muerte debida a la enfermedad por CMV

05.07 Rechazo agudo

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 05.08 Pérdida del trasplante en receptores CMV positivos

05.09 Infecciones oportunistas en receptores CMV positivos de trasplantes de corazón

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 05.10 Efectos adversos

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Fig. 06 Fármaco antiviral más IgG versus fármaco antiviral solo 06.01 Enfermedad por CMV

06.02 Síndrome CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 06.03 Enfermedad invasiva tisular por CMV

06.04 Infección por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 06.05 Mortalidad por todas las causas

06.06 Muerte debida a la enfermedad por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 06.07 Rechazo agudo

06.08 Pérdida del trasplante

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 06.09 Infecciones oportunistas

Fig. 07 Fármaco antiviral más IgG versus IgG sola (receptores CMV negativos de donantes de hígado CMV positivos) 07.01 Enfermedad por CMV

07.02 Síndrome CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 07.03 Enfermedad invasiva tisular por CMV

07.04 Infección por CMV

07.05 Mortalidad por todas las causas

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 07.06 Muerte debida a la enfermedad por CMV

07.07 Rechazo agudo

07.08 Efectos adversos

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Fig. 08 Vacuna contra el CMV versus placebo (todos los pacientes) 08.01 Enfermedad por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 08.02 Enfermedad por CMV (puntuación de gravedad > 6)

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 08.03 Infección por CMV

08.04 Rechazo agudo

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 08.05 Efectos adversos

Fig. 09 Interferón versus placebo (todos los pacientes) 09.01 Enfermedad por CMV

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 09.02 Infección por CMV

09.03 Mortalidad por todas las causas

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Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos 09.04 Rechazo agudo

09.05 Pérdida del trasplante

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