Capitulo 2 - Robbins

Anatomía Patológica 1 Inflamación aguda y crónica

INFLAMACIÓN La inflamación es una respuesta protectora, diseñada para liberar al organismo de la causa inicial de la lesión inicial y también de las consecuencias de estas lesiones. Tetrada de Celso: DOLOR, TUMOR, CALOR, RUBOR. La inflamación ocurre SIEMPRE en el estroma de los órganos Tejido Conectivo.

INFLAMACION AGUDA Esta compuesta por 3 componentes esenciales:  Alteraciones del calibre vascular que aumentan el flujo de sangre (vasodilatación, flujo enlentecido).  Cambios estructurales de los microvasos que permiten la salida de la circulación de las proteínas plasmáticas y leucocitos.  Emigración de los leucocitos de la microcirculación, acumulación de los mismos en el foco de la lesión y activación para eliminar el agente agresivo. ESTÍMULOS PARA LA INFLAMACIÓN AGUDA:  Infecciones (bacterianas, víricas, fúngicas o parasitarias) y toxinas microbianas.  La necrosis tisular de cualquier origen, incluida la isquemia (como en el IAM), los traumatismos y las lesiones físicas y químicas (lesiones térmicas: congelación o quemaduras; radiación; etc).  Los cuerpos extraños (astillas, polvos, suturas).  Las reacciones inmunitarias (reacciones de hipersensibilidad).

REACCIONES DE LOS VASOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA  Cambios del flujo y calibre vascular:  La vasodilatación es una de las manifestaciones más precoces de la inflamación aguda. Este cambio produce un aumento del flujo, que es la causa del calor y el enrojecimiento (eritema) en el foco inflamatorio. La vasodilatación se induce por la histamina y NO sobre el musculo liso vascular.  Aumento en la permeabilidad de los microvasos, con salida de proteínas hacia los tejidos extravasculares.  La congestión vascular (estasis) se produce por la pérdida de líquido y el aumento del diámetro vascular, que condicionan un enlentecimiento del flujo de sangre, la concentración de los eritrocitos en los vasos pequeños y un aumento de la viscosidad de la sangre. Los leucocitos (neutrófilos principalmente) se adhieren al endotelio y poco después migran hacia los tejidos intersticiales.

Anatomía Patológica 2 Inflamación aguda y crónica

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Aumento de la permeabilidad vascular (fuga vascular): Salida de un exudado rico en proteínas hacia el tejido extravascular, con formación de edema. Mecanismos responsables de la fuga vascular:  La contracción de las células endoteliales aumenta los espacios interendoteliales es el mecanismo mas frecuente de la fuga vascular y se activa por histamina, bradicinina, leucotrienos, sustancia P y otras. Se llama respuesta inmediata transitoria, porque sucede poco después de la exposición al mediador y dura poco tiempo (15-30 min). También esta la fuga tardia prolongada (2-12 hs) que se debe a la contracción de las células endoteliales o a una lesión endotelial leve (ej. Quemaduras solares)  Lesiones endoteliales, que causan necrosis con desprendimiento de células endoteliales. Los neutrófilos que se adhieren al endotelio durante la inflamación pueden ocasionar también lesiones de las células endoteliales, amplificando la reacción.  El aumento del transporte de liquidos y proteínas (transcitosis) a través de la celula endotelial.

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Respuestas de los vasos linfáticos: Los vasos linfáticos y los ganglios filtran y vigilan los liquidos extravasculares. En la inflamación, el flujo de linfa aumenta y contribuye a drenar el liquido acumulado por el aumento de la permeabilidad vascular. Además del liquido, los leucocitos y los restos celulares, y también los microbios, pueden abrirse camino hacia la linfa. Los vasos linfáticos proliferan igual que los sanguíneos, durante las reacciones inflamatorias para manejar el exceso de carga. o Los linfáticos pueden sufrir inflamación secundaria (linfagitis), igual que sucede con los ganglios linfáticos de drenaje (linfadenitis). o Los ganglios linfáticos inflamados suelen estar aumentados de tamaño por la hiperplasia de los folículos linfoides y aumento del numero de linfocitos y macrófagos.

REACCIONES DE LOS LEUCOCITOS EN LA INFLAMACIÓN L u z

1. 2. 3. 4.

MARGINACION RODAMIENTO ADHESION MIGRACION

Anatomía Patológica 3 Inflamación aguda y crónica

Reclutamiento de los leucocitos a los sitios de infección y lesión:  El viaje que realizan los leucocitos desde la luz vascular al tejido intersticial, que se denomina extravasación, se divide en: o En la luz: marginación, rodamiento y adherencia al endotelio. o Migracion a través del endotelio y la pared vascular. o Migracion dentro de los tejidos en dirección a un estimulo quimiotactico. 

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MARGINACION: o Dado que el flujo de sangre se retrasa desde el principio en la inflamación (congestion o estasis), se produce un cambio en las condiciones hemodinámicas (disminución en la friccion sobre las paredes) y mas leucocitos se localizan en la periferia siguiendo la superficie endotelial. RODAMIENTO DE LOS LEUCOCITOS SOBRE EL ENDOTELIO: o Los leucocitos ligados se unen, separan y vuelven a unir, de forma que empiezan a rodar sobre la superficie endotelial. o Cuando los leucocitos dejan de rodar, su citoesqueleto se organiza y se disponen sobre la celula endotelial. ADHERENCIA DE LOS LEUCOCITOS AL ENDOTELIO: o La adherencia de los leucocitos a las células endoteliales viene mediada por moléculas de adherencia complementarias en los dos tipos celulares, cuya expresión se induce mediante citocinas. Las citocinas son secretadas por células de los tejidos como respuesta a los microbios y otros agentes lesivos, de forma que garantice que los leucocitos son reclutados hacia los tejidos en los que estos estímulos aparecen o Las adherencias firmes vienen mediadas por una familia de proteínas de la superficie del leucocito llamadas integrinas. o La combinación de expresión inducida por las citocinas de ligandos para la integrina en el endotelio y activación de las integrinas en los leucocitos determina una unión firme mediada por integrinas de los leucocitos al endotelio en los focos de inflamación. MIGRACION DE LOS LEUCOCITOS A TRAVES DEL ENDOTELIO: o Lo hacen a través de diapédesis. Se produce a través de las vénulas poscapilares. o Tras atravesar el endotelio, los leucocitos perforan la membrana basal y acceden al tejido extravascular. o Las células migran hacia el gradiente quimiotactico generado por las quimiocinas y se acumulan a nivel extravascular. o Los leucocitos quedan retenidos en el lugar que se los necesita porque se adhieren a la matriz extracelular.

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Quimiotaxis de los leucocitos: o Es el movimiento de los leucocitos a través de los tejidos al foco de la lesión que esta orientado según un gradiente quimico  los leucocitos migran hacia el estimulo inflamatorio en dirección al gradiente de quimiotaxinas producidas a nivel local. o Los agentes exógenos mas frecuentes son los productos bacterianos. o Las quimiotaxinas endógenas incluyen: citocinas, componentes del sistema de complemento (C5a y 3) y metabolitos del acido araquidónico (leucotrieno B4). o En la inflamación aguda predominan  neutrófilos (PMN) durante las primeras 6-24hs que luego se sustituyen por monocitos a las 26-48hs. o Tras entrar a los tejidos, los neutrófilos sobreviven poco tiempo; sufren apoptosis y desaparecen en 24-48hs. Los monocitos no solo sobreviven mas, sino que pueden proliferar dentro de los tejidos y se convierten en población dominante de las reacciones inflamatorias crónicas.

Reaccion inflamatoria miocárdica tras una necrosis isquémica. A: Infiltrado celular precozneutrofilico (PMN). B: Infiltrado celular tardíomononucleares.

Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos  Las respuestas de los leucocitos comprenden dos series de acontecimientos secuenciales: 1. Reconocimiento de los agentes lesivos que emiten señales: los leucocitos expresan varios receptores que reconocen estimulos y emiten señales activadoras: a. Receptores para los productos microbianos: receptores de tipo señuelo que reconocen componentes de distintos tipos de microbios. Estan en la superficie de los leucocitos, lo que les permite percibir los productos de los microbios ingeridos y extracelulares. b. Receptores acoplados a proteínas G (algo completamente desconocido para nosotros) presentes en neutrófilos, macrófagos y otros tipos de leucocitos. La unión de ligandos, como productos y mediadores bacterianos, a los receptores induce la migración de las células desde la sangre a través del endotelio y la producción de sustancias microbicidas mediante la activación del estallido respiratorio. c. Receptores para opsoninas: los leucocitos expresan receptores para las proteínas que recubren a los microbios, para que se lleve a cabo la opsonizacion (revestimiento de una particula para señalarla para la ingestión mediante fagocitosis). Intervienen sustancias denominadas opsoninas: IgG, C3 (sistema del complemento), lectinas plasmáticas (proteína ligadora de manano). d. Receptores para citocinas: Se producen en respuesta a microbios.

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2. Activación de los leucocitos para que ingieran y destruyan a los agentes dañinos y amplifiquen la respuesta inflamatoria: a. Fagocitosis: tiene 3 pasos esenciales 1- Reconocimiento y unión de la particula que debe ingerir el leucocito: la eficiencia de la fagocitosis aumenta cuando los microbios se opsonizan con proteínas especificas para las cuales expresan receptores de alta afinidad con los fagocitos. 2- Englobamiento de la misma con posterior formación de la vacuola fagocitica: cuando una particula se liga a los receptores de los fagocitos, unas prolongaciones del citoplasma (seudópodos) fluyen alrededor de la misma y la membrana plasmática se separa para formar una vesicula (fagosoma), que engloba a la particula. El fagosoma luego se fusiona con un granulo lisosomico, con la consiguiente liberación de los contenidos del granulo hacia el fagosoma. Durante este proceso, el fagocito libera también el contenido de los granulos hacia el espacio extracelular. 3- Destrucción o degradación del material ingerido: se produce mediante el estallido respiratorio. Especies reactivas del oxigeno y del nitrógeno se ensamblan y se activa una oxidasa que produce anion superoxido (O-2), radical hidroxilo (.OH), radical libre peroxinitrito (ONOO.). Estos derivados del nitrógeno y del oxigeno atacan y destruyen los lípidos, las proteínas y acidos nucleicos de los microbios, igual que las macromoléculas del anfitrión.

Anatomía Patológica 6 Inflamación aguda y crónica

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Respuestas funcionales de los leucocitos activados:

Subgrupos de macrófagos activados. Distintos estimulos activan los monocitos/macrófagos para que se conviertan en poblaciones distintas a nivel funcional. Los macrófagos activados de la forma clásica son inducidos por los productos microbianos y las citocinas, y se convierten en microbicidas y participes en la inflamación potencialmente dañina. Los macrófagos activados por la via alternativa son inducidos por otras citocinas y en respuesta a los helmintos (no se muestra), y son importantes para la reparación tisular y la resolución de la inflamación.

FINALIZACION DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA  La inflamación disminuye sencillamente porque los mediadores inflamatorios se producen en brotes rapidos, solo mientras persiste el estimulo, porque su semivida es corta y porque se degradan tras su liberación.

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MEDIADORES DE LA INFLAMACION Acciones de los principales mediadores de la inflamación aguda

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MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR

MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS

MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS

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EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN AGUDA 1)

3) 21

2) 1

1. RESOLUCION COMPLETA: Recuperacion hasta la normalidad del foco de inflamación aguda tras neutralizar y eliminar con éxito el estimulo lesivo. Es la evolución habitual cuando la agresión es limitada o de corta duración o cuando se ha producido poca destrucción tisular y las células parenquimatosas lesionadas pueden regenerar. Implica: o Eliminacion de restos celulares y microbios por los macrófagos. o Reabsorción del liquido de edema por los linfáticos. 2. CICATRIZACION Y SUSTITUCION POR TEJIDO CONECTIVO –Fibrosis–: Ocurre cuando la lesión inflamatoria afecta a tejidos que no pueden regenerar o cuando se produce la exudación de abundante fibrina hacia los tejidos o cavidades serosas (pleura, peritoneo), que no se puede eliminar bien. Implica: o Crecimiento del tejido conjuntivo hacia la zona de lesión. o Exudacion que se convierte en una masa de tejido fibroso (organización). 3. INFLAMACION CRONICA: La transición de agudo a crónico se produce cuando no se consigue resolver la respuesta inflamatoria aguda, por persistencia de del agente lesivo o por alguna interferencia con el proceso de curación normal

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INFLAMACION SEROSA

• Extravasación de un liquido poco espeso (derivado del plasma o secreción de células mesoteliales de PPP) • La acumulación de liquido se llama derrame. • Ejemplo: ampollas cutáneas secundarias a una quemadura o infección vírica: acumulación de liquido seroso dentro o por debajo de la epidermis de la piel.

INFLAMACION FIBRINOSA

• Se desarrolla un exudado fibrinoso cuando las fugas vasculares son amplias o en presencia de un estimulo pre coagulante local (ej.: células tumorales). • El exudado fibrinoso es característico de las meninges, pericardio o pleura. • Si la fibrina no se elimina, puede estimular el crecimiento de fibroblastos y vasos y provocar cicatrices. • Histología: la fibrina es una trama eosinofila de hebras. • Ejemplo: pericarditis fibrosa.

INFLAMACION SUPURATIVA O PURULENTA

INFLAMACION ULCEROSA

• Producción de grandes cantidades de pus o exudado purulento (neutrófilos), necrosis licuefactiva y líquido de edema. • Los abscesos son acumulaciones localizadas de tejido inflamatorio purulento. Tienen una región central: masa de leucocitos y células tisulares necróticas; y una región periférica: neutrófilos conservados, dilatación vascular y proliferación fibrobastica y parenquimatosa. • Ejemplo: bronconeumonía.

• Ulcera: defecto local o excavación de la superficie de un órgano o tejido que se produce por la descamación (perdida) del tejido necrótico inflamado. Ocurre cuando hay necrosis tisular + inflamación de una superficie cercana. • Se encuentran en: mucosa oral, gástrica, intestinal o genitourinaria; y en la piel y tejidos subcutáneos de los miembros inferiores. • Ejemplo: ulcera duodenal. Fase inflamación aguda: infiltrado de PMN con vasodilatación. Fase inflamación crónica: proliferan los fibroblastos con cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas.

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INFLAMACION SEROSA - Imagen a pequeño aumento de un corte transversal de una ampolla cutanea, que muestra la separacion de la epidermis con respecto de la dermis por una acumulacion focal de derrame seroso (sombreado).

INFLAMACION FIBRINOSA - Pericarditis infecciosa. - Macroscopia: Deposito de fibrina en el pericardio.

- Microscopia: PPericardio. FFibrina. Una red rosada de exudado de fibrina recubre la superficie del pericardio (sombreado).

Anatomía Patológica 12 Inflamación aguda y crónica

INFLAMACION SUPURATIVA O PURULENTA

INFLAMACION ULCEROSA

- Bronconeumonia.

- Ulcera duodenal cronica.

- Macroscopia: Multiples abscesos bacterianos en el pulmon.

- Microscopia: Corte transversal a bajo aumento del crater de una ulcera con un exudado inflamatorio agudo en la base (sombreado).

- Microscopia: El absceso contiene neutrofilos y restos celulares (sombreado) y se rodea de vasos congestivos (flechas).

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INFLAMACION AGUDA: SALPINGITIS

Luz de la trompa con células inflamatorias

Trompa de Falopio normal Macroscopia: Musculo con hemorragia. Microscopia: - No hay luz en la trompaPMN en el estroma de la mucosa. - No se observa epitelio porque esta lesionado. - Congestion y vasodilatación. - No se distinguen proyecciones pseudopapilares. - Celulas plasmáticas presentes: (no deberían estar en el utero ni trompa) nucleo excéntrico, RE desarrollado, cúmulos piramidales de cromatina.

Neutrofilos en la luz

Mucosa

Submucosa

Mucosa

Celula Plasmatica Neutrofilo

Luz

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INFLAMACION CRONICA La inflamación crónica tiene una duración prolongada (semanas o meses) y en este periodo coexisten la inflamación, las lesiones tisulares y los intentos de reparación en combinaciones variables. CAUSAS DE INFLAMACION CRONICA  Infecciones persistentes por gérmenes difíciles de erradicar (micobacterias, algunos virus, hongos y parasitos): Estas infecciones inducen con frecuencia una reacción inmunitaria llamada reacción de hipersensibilidad tardia. En ocasiones, la respuesta inflamatoria sigue un patrón especifico llamado reacción granulomatosa.  Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario: o Reacciones inmunitarias contra los propios tejidos (enfermedades autoinmunes). o Respuestas inmunitarias frente a sustancias ambientales (enfermedades alérgicas).  Exposicion prolongada a agentes con capacidad toxica, exógenos o endógenos: o Ej.: Silicosis, aterosclerosis. CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS * Inflamacion con células mononucleares, que incluyen macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. Destruccion tisular inducida por el agente lesivo persistente o por las células inflamatorias. Intentos de curación mediante sustitución por tejido conectivo de los tejidos lesionados, que se consiguen mediante la proliferación de vasos pequeños (angiogénesis) y mediante fibrosis.

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PAPEL DE LOS MACROFAGOS EN LA INFLAMACION CRONICA  Los macrofagos son un componente del sistema mononuclear fagocitico (sistema reticuloendotelial).  Macrofagos tisulares: Celulas de Kupfer (higado), histiocitos sinusales (bazo y ganglios linfaticos), macrofagos alveolares (pulmon), microglia (SNC).

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Los productos de los macrofagos activados sirven para eliminar agentes lesivos (como microbios) o para iniciar el proceso de reparacion, y son responsables de gran parte de las lesiones tisulares en la inflamacion cronica. Macrofago activado: aumenta la [] de enzimas lisosomicas y las especies reactivas del oxigeno y nitrogeno; produccion de citocinas; factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamacion. Estos productos: o Resultan toxicos para los microbios y celulas del anfitrion o de la matriz extracelular. o Determinan la entrada de otros tipos celulares. o Producen proliferacion de fibroblastos, con deposito de colageno y angiogenina.

OTRAS CELULAS IMPLICADAS EN LA INFLAMACION CRONICA  Linfocitos: Se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos y por celulas. Los linfocitos estimulados por antigeno (efectores y memoria) de distintos tipos (B y T) utilizan diversas parejas de moleculas de adherencia y quimiocinas para migrar hacia los focos de inflamacion. Los macrofagos muestran antigenos frente a los linfocitos T y producen moleculas de membrana y citocinas, que estimulan la respuesta de los linfocitos T.  Celulas plasmaticas: se desarrollan a partir de linfocitos B activados y producen anticuerpos frente a antigenos extraños persistentes o propios del lugar de la inflamacion o frente a componentes tisulares alterados.  Eosinofilos: son abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y en las infecciones por parasitos (contienen granulos con proteina basica principalproteina cationica toxica para los parasitos)  Mastocitos: en reaccion de hipersensibilidadlos mastocitos expresan un receptor que se une a la porcion Fc del anticuerpo IgE. Los anticuerpos ligados a los receptores Fc de las celulas reconocen de manera especifica un antigeno, y las celulas se desgranulan y liberan mediadores (histamina y prostaglandinas).

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INFLAMACION GRANULOMATOSA Es un intento celular de contener a un agente lesivo dificil de erradicar. Se activan los linfocitos T de forma intensa, y esto activa los macrofagos, que pueden ocasionar lesiones en los tejidos normales.

Más común.

Necrosis caseosa

Ejemplo: TBC (Necrosis caseosa-Granuloma) - Zona central: necrosis caseosa. - Periferia: corona linfoide alrededor de la necrosis. Presencia de celulas epitelioides. Cuando éstas se fusionan, forman celulas gigantes de Langhans -nucleo en herradura(flecha). - Con tincion especial de Ziehl Nielsen, el bacilo de Koch se tiñe de fuccia intenso, y los bacilos presentan una disposicion como “gaviota”.

Células epitelioides Celulas epitelioides: citoplasma granular rosa palido y limites celulares poco definidos, de forma que parecen fusionarse entre ellas. El nucleo es menos denso que el de un linfocito, es oval o elongado. Celula gigante de Langhans: Fusion de celulas epitelioides. Muestra una gran masa citoplasmatica que contiene 20 nucleos o mas. Nucleos perifericos Celula gigante de Langhans. Nucleos al azarCelula gigante de tipo cuerpo extraño.

Necrosis caseosa

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Granuloma Granuloma de cuerpo extraño

Granuloma inmunitario

Son inducidos por cuerpos extraños alrededor de material, suturas. Las celulas epitelioides y celulas gigantes estan opuestas a la superficie del cuerpo extraño. Se puede identificar el material extraño en el centro del granuloma

Se produce cuando agentes producen una respuesta inmunitaria mediada por celulas. Este tipo de respuesta se produce cuando el agente es poco degradable o contiene particulas. Los macrofagos se covierten el celulas epiteliodes y celulas gigantes multinucleadas.

EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACION 

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FIEBRE: o Esta presente en la inflamacion asociada a infección. o Se produce en respuesta a pirógenos, que actúan estimulando la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo. Las PG en el hipotálamo, estimulan la producción de neurotransmisores, que reajustan el punto de ajuste de la temperatura a un nivel más alto. PROTEINAS DE FASE AGUDA: o Son proteínas plasmáticas que aumentan varios cientos de veces como parte de la respuesta frente a estimulos inflamatorios. o Proteina C reactiva (PCR), fibrinógeno y proteína amiloide A sérica. LEUCOCITOSIS: o Caracteristica de reacciones inflamatorias inducidas por infecciones bacterianas. o Se produce inicialmente por una liberación acelerada de células de la reserva posmiotica de la medula osea, y por eso se asocia a un incremento del numero de neutrófilos inmaduros en la sangre. o Infecciones bacterianas: aumento de neutrófilos. o Infecciones víricas: aumento de linfocitos. o Infecciones parasitarias, asma bronquial y alergias: aumento de los eosinofilos. OTRAS: o Aumento del pulso y de la presión arterial. o Reduccion de la sudoración. o Rigidez. o Escalofríos, anorexia, somnolencia y malestar.

CONSECUENCIAS DE UNA INFLAMACION DEFECTUOSA O EXCESIVA 

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INFLAMACION DEFECTUOSA: o Aumenta la susceptibilidad a las infecciones, porque la respuesta inflamatoria es un elemento central de los mecanismos de defensa precoces (inmunidad innata. o Retraso en la cicatrización de las heridas, porque la inflamación resulta fundamental para eliminar los tejidos dañados y los restos celulares, y aporta el estimulo necesario para activar el proceso de reparación. INFLAMACION EXCESIVA: o Alergias: los individuos activan respuestas inmunitarias no reguladas frente a antígenos ambientales frecuentes. o Enfermedades autoinmunes: se desarrollan respuestas inmunitarias frente a autoantigenos, lo que provoca daño tisular debido a la inflamación.

Anatomía Patológica 18 Inflamación aguda y crónica

INFLAMACION CRONICA DE PULMON (Neumonitis intersticial) - Espacios aéreos irregulares. - Tabiques engrosados con fibrosis en el parénquima pulmonar. - Cumulo de células linfoides maduras. - Angiogenesis (endotelio dilatado, no “chato) - El tejido fibrotico protruye hacia la luz del alveolo (sombreado). - Epitelio cubico de los alveolos, con presencia de células de Clara. - Foliculo linfoide  indicador de inflamación crónica.

INFLAMACION CRONICA DE HIGADO (Hepatitis crónica) - Tejido conectivo en espacios portales. - No se ve la triada portal. - Invasión del parénquima hepático (se supera la membrana limitante)  hepatocitos necróticos. - Infiltrado linfoide. * - Cuerpos de Mallory (indicador de necrosis) * * Hepatitis Viral - Hiperplasia de células de Kupfer * - Puentes portoporta con presencia de fibrosis. * Tincion con tricromico de Mason: Nucleos: marron. Citoplasma: rosa. Colageno: azul. - Nodulo de regenacion: no tiene vena central. - En cirrosis: Inflamacion +Nodulos de regeneración + Fibrosis. Hepatocitos en degeneración

Lugar donde debería estar la triada portal. Está invadida por linfocitos. Puentes portoportales (entre espacios porta) con fibrosis.