Cap. 5.2

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Capitolo 5 • Principi di terapia  | 

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PRINCIPI DI TERAPIA

Elena Piozzi

Alessandra Del Longo

Direttore Struttura Complessa di Oculistica Pediatrica Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda – Milano

Struttura Complessa di Oculistica Pediatrica Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda - Milano

Impiego della tossina botulinica nei muscoli oculari

Alan B Scott ha introdotto negli anni ‘80, dopo studi sperimentali su animali, l’uso della tossina botulinica di tipo A per il trattamento degli strabismi paralitici, in fase precoce, al fine di ridurre od eliminare la diplopia. L’impiego di tale sostanza è stato successivamente esteso ad altre forme di strabismo e ad altre patologie oculari (nistagmo, blefarospasmo) ed extra-oculari (emispasmo facciale, torcicollo spasmodico essenziale, paralisi spastiche). Alcune sue proprietà la rendono idonea all’impiego terapeutico: • la durata d’azione relativamente breve • gli effetti reversibili nel tempo • l’assenza di manifestazioni sistemiche • la possibilità di ripetute somministrazioni • la reversibilità di alcuni effetti indesiderati locali. Esistono 6 tipi di tossina botulinica (A, B, C, D, E e F), la tossina A è quella utilizzata nella pratica clinica.

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Tabella 1.

Meccanismo d’azione La tossina botulinica è un’esotossina neurotropica prodotta dal Clostridium Botulinum, composta da una catena pesante e da un catena leggera con un peso molecolare totale di 150 KDa. Presenta un’affinità per i recettori pre-sinaptici della placca motrice mediante la porzione terminale carbossilata della sua catena pesante (Tabella 1). La penetrazione avviene, tramite un meccanismo di endocitosi, in cui la catena pesante penetra la membrana vescicolare per formare un canale attraverso il quale la catena leggera passa nel citoplasma. Tramite un meccanismo di tipo enzimatico le proteine della terminazione nervosa si trasformano in molecole inibitrici bloccando la liberazione di acetilcolina. Nei giorni successivi all’iniezione di tossina botulinica si evidenzia in microscopia elettronica la riproliferazione dei bottoni assonali pre.sinaptici10. La tossina provoca quindi una denervazione chimica reversibile determinando una degenerazione assonale distale.

Ne consegue azione prolungata ma transitoria sul funzionamento della placca motrice, con conseguente ostacolo alla contrazione e insorgenza di paralisi flaccida. La tossina botulinica non supera la barriera ematoencefalica limitando i suoi effetti a livello del sistema nervoso periferico.

Effetti collaterali/ Complicanze La tossina botulinica può diffondere ai tessuti limitrofi paralizzando le giunzioni neuro-muscola-

Figura 1. (a) pre-tossina; (b) ptosi post-tossina: a 7 giorni; (c) post-tossina: a 1 mese

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ri di muscoli adiacenti a quello iniettato. L’effetto collaterale più frequente è la ptosi (Figura 1). Le complicanze locali legate all’iniezione possono essere l’emorragia sottocongiuntivale e la più rara perforazione del bulbo15. La ripetizione del trattamento può comportare: • la formazione di anticorpi antitossina con perdita di efficacia della stessa; • la denervazione cronica con atrofia muscolare analoga alle sequele del botulismo umano. La somministrazione di tossina botulinica è controindicata nella miastenia gravis e in altre forme di miopatie e neuro miopatie, in presenza di ipersensibilità individuale per i componenti della formulazione (l’albumina è usata come eccipiente), e, solo in via teorica, in contemporanea all’uso di altri farmaci (aminoglicosidi, beta-bloccanti).

Tossina per uso clinico La tossina di tipo A è usata nella clinica. I preparati più utilizzati sono: Dysport A (IPSEN-France) e Botox (Allergan). Sono differenti in termini di concentrazione: 1 ng di Dysport corrisponde a 16 ng di Botox, per cui 1U di Botox equivale a 4U di Dysport. L’iniezione viene eseguita nel muscolo iperfunzionante con due modalità: • per via trans congiuntivale (possibilmente sotto controllo elettromiografico) • previa apertura della congiuntivale (visione diretta del muscolo).

La tossina botulinica è iniettata mediante ago 29-30 G, in anestesia topica nel soggetto adulto collaborante, in anestesia generale in età pediatrica. Le diluizioni del farmaci sono riportate nella tabella 2. Il trattamento post-operatorio consigliato è l’associazione antibiotico-cortisonica per uso topico.

Indicazioni L’utilizzo della tossina può essere a scopo diagnostico o terapeutico (Tabelle 3 e 4). Come riportato nelle tabelle e in letteratura, differenti forme di strabismo possono beneficiare di

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questo trattamento isolato o associato a chirurgia tradizionale.

Predittività pre-chirurgia diplopia La tossina botulinica può essere utilizzata per identificare pazienti adulti, con strabismo costante e di lunga durata, ad alto rischio di sviluppo di diplopia intrattabile post chirurgica. La diplopia intrattabile può essere una rara complicanza della chirurgia dello strabismo nei pazienti adulti (3%). L’uso dei prismi, al fine di valutare l’allineamento chirurgico e la conseguente diplopia, non sempre ha un ruolo prognostico corretto. La tossina botulinica, al contrario, simula più correttamente l’esito dell’intervento chirurgico riducendo il numero di falsi positivi9 permettendo così il trattamento di pazienti altrimenti esclusi per rischio elevato.

Simulazione in casi elettivi del risultato chirurgico La tossina botulinica permette di valutare l’allineamento motorio post chirurgico in pazienti affetti da strabismo paralitico consentendo di fare diagnosi differenziale tra paralisi e paresi. In base alla risposta del muscolo si attua il trattamento chirurgico idoneo con miglior previsione del risultato. Recentemente, in letteratura, è stata riportata la sua possibile efficacia nella valutazione pre-operatoria della sindrome di Duane6 per selezionare i pazienti meritevoli del trattamento chirurgico.

Esotropia infantile essenziale (o congenita) Il dibattito è ancora aperto tra esperti di strabologia sul timing idoneo alla correzione chirurgica dello strabismo infantile essenziale al fine di ottenere il miglior risultato sensoriale. Il razionale dell’uso della tossina botulinica nell’esotropia infantile essenziale si basa sul trattamento precoce e più conservativo in alternativa al trattamento chirurgico, per conseguire non solo un riallineamento motorio, ma la possibilità di una funzione binoculare simile a quella fisiologica. La conseguente exotropia che si riduce nel tempo passando per una fase, se pur breve, di ortoforia o di “quasi “ ortoforia dovrebbe permettere,

nel periodo plastico, una cooperazione tra i due occhi, tale da stabilire una sensorialità utile per mantenere l’allineamento oculare. Riferendoci invece all’ipotesi dell’esotono come causa dell’esotropia congenita, la creazione di una temporanea exotropia, in età molto precoce, andrebbe a interrompere quella che viene definita la spinta “simil-magnetica” all’adduzione4. L’uso nei primi mesi di vita di tossina botulinica potrebbe sradicare l’effetto dell’eccessivo tono di convergenza ristabilendo un equilibrio motorio. Non c’è accordo unanime nella letteratura sul timing dell’iniezione, ma tenendo conto di quanto detto sopra riteniamo efficace, in accordo con Campos, non oltre i 6-7 mesi di vita3. Chino et al hanno mostrato, su studi condotti sugli animali, un recupero quasi completo della visione binoculare quando lo strabismo è trattato precocemente5. Nell’uomo il periodo sensibile per il recupero della visione binoculare non è chiaramente stabilito. Sappiamo bene che oltre l’età di comparsa dello strabismo, è importante la durata dello stesso. Zhang et al hanno dimostrato, che un periodo di tre giorni di strabismo negli stadi precoci di acquisizione della visione binoculare, è sufficiente per avere conseguenze definitive nei primati16. Il raggiungimento di una microtropia il più precocemente possibile è una preoccupazione costante e discussa degli strabologi. La microtropia permette di riportare il sistema visivo in condizioni subnormali ad un’età di estrema plasticità cerebrale, tale da permettere una “normalizzazione” della visione binoculare. Quéré e Birch ritengono che il microstrabismo sia il miglior risultato motorio tale da permettere uno stato di pseudo-fusione e grossolana stereopsi che rafforza nel tempo il risultato ottenuto14, 2. È dunque possibile che il trattamento precoce con la chirurgia o la tossina crei una condizione motoria in grado di ottenere una pseudo-fusione tale da mantenere e consolidare nel tempo il risultato. Mc Neer riportò “stereopsi” in alcuni casi da lui trattati12. Campos ha pubblicato nel 2000 i risultati del trattamento con tossina botulinica in 60 bambini

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affetti da esotropia essenziale: l’88% dei pazienti ha ottenuto un buon allineamento motorio (entro + l0 pD) indicando i 6-7 mesi come età ideale per il trattamento3. L’età critica di sei mesi è motivata dalle seguenti osservazioni: • l’“immaturità” del muscolo retto mediale rende lo stesso più sensibile alla chemiodenervazione; • non si sono ancora instaurati i cambiamenti morfologici muscolari dipendenti dalla contrattura; • viene favorito lo sviluppo di un meccanismo sensorio-motorio, auto-aggiustante, che supporta l’allineamento binoculare stabile in orto o vicino ad orto-posizione; • le connessioni centrali tra sistema motorio e sensoriale possono essere ancora modificate; • non si sono ancora consolidati quei fenomeni innervazionali tali da rendere più difficoltoso il cambiamento dell’angolo originale di deviazione. La tecnica utilizzata è “open sky” (Figura 4) con iniezione simultanea della tossina in entrambi i muscoli retti mediali in anestesia generale

Figura 2. (a) pre-tossina; (b) post-tossina: a 1 mese si nota exodeviazione; (c) post-tossina: a 3 mesi

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Figura 4. Tecnica open-sky: (a) individuazione del muscolo previa piccola apertura congiuntivale; (b) iniezione tossina botulinica nel ventre muscolare

mediante maschera laringea. Il tempo chirurgico è breve. I vantaggi di questa tecnica sono la visione diretta del muscolo con evidenziazione del ponfo di inoculo riducendo i fenomeni di diffusione del farmaco ai tessuti contigui con minor o assenti effetti secondari, in particolare la ptosi palpebrale. È necessario, come per ogni procedura chirurgica, il consenso dei genitori al trattamento, accompagnato da un’estesa nota informativa che riporti i dati della letteratura. L’uso della tossina è infatti off-label per i bambini al di sotto dei 2 anni. La tossina più usata è il Botox, le dosi riportate in letteratura variano da Autore ad Autore. In genere la dose usata è 2.5-3 U per muscolo. Il monitoraggio post intervento deve essere molto attento, specie nel primo mese, con controlli ravvicinati per valutare gli effetti della tossina. In particolare si osserva la riduzione o scomparsa del deficit dei muscoli retti esterni con concomitante comparsa di exotropia di durata variabile, in genere non oltre i 30 giorni (Figura 2). A tale fase segue il passaggio da ortotropia a esotropia a piccolo angolo. Questo risultato può subire cambiamenti nel tempo, per cui è indispen-

Figura 3. (a) pre-tossina; (b) post-tossina a 18 mesi con correzione lieve ipermetropia

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sabile mantenere un controllo anche a distanza. Non sempre al buon risultato motorio si associa un uguale successo dal punto di vista sensoriale, inteso come raggiungimento di una stereopsi valutabile mediante Lang o Titmus Test. Importante è il controllo della refrazione al fine di correggere i difetti refrattivi o le variazioni possibili (Figura 3). L’evidenziazione di iperfunzioni verticali può essere indice di recidiva dell’esotropia. In caso di ricomparsa dell’esotropia non riteniamo utili ulteriori iniezioni. Quando non si sia ottenuto un buon risultato motorio si procede all’intervento chirurgico tradizionale. Nella nostra esperienza, l’intervento chirurgico post-tossina, rispetto alla chirurgia isolata, richiede una recessione di minore entità.

Paralisi nervi cranici iatrogena La tossina botulinica può essere impiegata nel trattamento di alcune forme di paralisi iatrogena dei muscoli oculari. A seguito di intervento di chirurgia per cataratta, per distacco retinico o applicazione di placca radioterapica per melanomi coroideali può verificarsi uno strabismo verticale da deficit del retto inferiore con conseguente diplopia. L’iniezione di tossina botulinica riduce il deficit migliorando la diplopia nello sguardo in basso evitando un ulteriore intervento1.

Rafforzamento della chirurgia tradizionale Il ruolo della tossina botulinica è anche di aumentare l’efficacia di interventi tradizionali di recessione/resezione negli strabismi a grande angolo13, 8. Nelle deviazioni superiori a 45-50 PD che richiedono recessioni sovra-massimali dei retti mediali o recessione retti mediali associate a resezione/ duplicatura retti laterali la tossina può avere i seguenti vantaggi: • minor chirurgia • minor formazioni cicatrici • evitare/posticipare la chirurgia di altri muscoli • ridurre la limitazione delle duzioni nelle recessioni sovra-massimali. Nel lavoro di Ozkan13, 7 dei 10 pazienti trattati

con tossina botulinica intraoperatoria, avevano un angolo di deviazione finale entro le 10 DP di eso o exotropia. Il risultato favorevole a lungo termine è imputato dagli Autori non allo sviluppo della fusione (1 solo ha ottenuto un miglioramento della visione binoculare) ma all’indebolimento di sufficiente durata del muscolo iniettato tale da permettere il rafforzamento del muscolo antagonista. Si può paragonare l’effetto della tossina con quello che si ottiene nello strabismo a grande angolo con la tecnica della sutura di trazione. Gregg7 riporta risultato stabile a 2 anni dall’intervento in 17/23 pazienti affetti da esotropia infantile a grande angolo (65-100 DP).

Paralisi nervi cranici Paralisi acuta del VI nervo cranico: la chemiodenervazione, trattamento elettivo, può restaurare la visione binoculare, in alternativa ad altri trattamento ortottici, e prevenire la contrattura del retto mediale. Nelle forme croniche l’utilizzo preoperatorio serve a valutare lo stato di contrattura del retto mediale e/o meglio quantificare le procedure chirurgiche. La procedura chirurgica non deve essere effettuata prima di 3-4 mesi dall’iniezione. La trasposizione dei muscoli retti verticali sul muscolo retto mediale è il trattamento chirurgico della paralisi totale del VI nervo cranico11. Prima dell’intervento è importante valutare, mediante le duzioni forzate, la limitazione dell’abduzione: in caso d’impossibilità all’abduzione alla trasposizione va associata la recessione del retto mediale. La possibile complicanza, più frequente nel soggetto anziano, della chirurgia su più muscoli è l’ischemia del segmento anteriore: per evitare tale complicanza l’alternativa è l’iniezione di tossina botulinica sul retto mediale.

Strabismo consecutivo L’ipercorrezione è una complicanza potenziale della chirurgia dello strabismo. Possono essere proposti più trattamenti: prismi, esercizi ortottici, modificazione delle lenti, o ulteriore chirurgia. La tossina botulinica è una possibile opzione di

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trattamento. Uno studio retrospettivo di esotropia consecutiva, dopo correzione chirurgica di exotropia, evidenziò che il 42% di pazienti con capacità fusionale avevano raggiunto un buon allineamento con l’iniezione di tossina11. La tossina può essere considerato un trattamento di prima scelta nei pazienti di qualunque età, con exotropia ipercorretta, per la possibilità di ristabilire la fusione e per la scarsità degli effetti collaterali.

Tossina botulinica e bupivacaina La bupivacaina (BUP), per la sua azione anestetica è in grado di modificare le fibre muscolari con effetto di rafforzamento del potere contrattile del muscolo. Le modificazioni chimiche, indotte dall’anestetico, stimolano la proliferazione di cellule con conseguente formazione di nuove fibre muscolari e miociti che sostituiscono il muscolo danneggiato. Ne consegue modificazione/rafforzamento della funzione contrattile dello stesso in termini di forza elasticità e grandezza. L’iniezione di tossina botulinica nel muscolo antagonista incrementa l’effetto dell’anestetico migliorando il risultato motorio in alcune forme di strabismo17.

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Nostra esperienza Noi abbiamo sottoposto a trattamento con tossina botulinica 77 bambini affetti da esotropia essenziale infantile. Criteri di inclusione: • angolo di deviazione > di 30D; • alternanza; • età massima 7 mesi. Criteri di esclusione: • variabilità dell’angolo; • anisometropia; • patologie neurologiche associate. È stata effettuata iniezione nei muscoli retti mediali di 2.5 U di tossina A previa apertura congiuntivale (Figura 4). I risultati a 9 mesi dal trattamento sono riassunti nella tabella 5. Il 32.8% ha ottenuto un buon risultato da ortoforia a +10 P, l’altro 32,8 % ha mantenuto l’angolo di deviazione 10-20 DP, il 31,3 ha un angolo di deviazione > di 20D. A lungo termine dei 61 pazienti che hanno effettuato il follow-up 23 pazienti (37.7%) non hanno necessitato di chirurgia.

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