Cap. 2.8 - Sindromi Da Anomalie Dell'Innervazione

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Capitolo 2 • Gli strabismi  | 

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GLI STRABISMI

Anna Dickmann

Professore Aggregato di Oftalmologia Università Cattolica del Sacro Cuore Roma

Domenico Di Nicola

Sindromi da anomalie dell’innervazione

Oftalmologo – Roma

Sergio Petroni

Ospedale Pediatrico IRCCS Bambino Gesù Roma

Sono comprese sotto questo termine tutte le alterazioni della motilità oculare derivanti da errori nell’innervazione dei muscoli extraoculari. Il gruppo quantitativamente più numeroso è quello delle forme congenite (Congenital Cranial Dysinnervation Disorders o CCDD), legate ad anomalie di sviluppo dell’innervazione dei muscoli extraoculari e di altre strutture controllate dai nervi cranici (Gutowsky et al., 2002). Si tratta di un gruppo di entità patologiche la cui eziopatogenesi era stata ricondotta in passato a condizioni di fibrosi primitiva dei muscoli extraoculari. In realtà, grazie a recenti studi neuroanatomici e genetici, si è appurato che le CCDD riconoscono come origine primaria anomalie innervazionali che comportano secondariamente alterazioni della funzionalità dei muscoli oculari (Tabella 1). Un secondo gruppo di patologie, più rare, comprende le forme acquisite.

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GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

Sindrome

Nervi Cranici/Nuclei coinvolti

Sindrome di Duane

Abducente

CFEOM

Oculomotore

CFEOM2

Oculomotore e Trocleare

Ptosi congenita

Oculomotore

Paralisi congenita del faciale

Faciale

HGPPS

Abducente

Sindrome di Möbius

Faciale ed abducente

Sindrome di Marcus-Gunn

Tabella 1. Sindromi da anomalie dell’innervazione: forme congenite. CFEOM: fibrosi congenita dei muscoli extraoculari. HGPPS: Paralisi dello sguardo orizzontale con scoliosi progressiva

Sindrome di Stilling-Türk-Duane Il nucleo delle caratteristiche cliniche della sindrome fu individuato oltre cento anni fa da Stilling (1887), Türk (1896) e, in modo particolare, da Duane (1905). Egli per primo riportò gli elementi essenziali costitutivi: • assenza, o meno frequentemente, riduzione dell’abduzione nell’occhio affetto; • parziale, o più raramente completo, deficit di adduzione dell’occhio affetto; • retrazione oculare nel movimento di adduzione dell’occhio affetto; • restringimento della fessura palpebrale (pseudo-ptosi) dell’occhio affetto nel movimento di adduzione; • movimenti verticali (up o down shoot) dell’oc chio affetto in adduzione; • paresi o marcato deficit di convergenza dell’oc chio affetto.

Epidemiologia Dal punto di vista epidemiologico la sindrome di Duane (DRS) è una condizione in larga par-

te sporadica (95-98%) che interessa 1-4% della popolazione strabica. È prevalente nel sesso femminile (58%), è bilaterale nel 18% dei casi e, considerando i soli casi monolaterali, interessa maggiormente l’occhio sinistro (72%) (De Respinis, 1993). Sebbene la maggior parte dei pazienti affetti da sindrome di Duane non presenti alcuna patologia oculare o sistemica associata, alcuni studi hanno documentato un rischio 10-20 volte maggiore di presentare altre malformazioni congenite, principalmente a carico dell’apparato scheletrico, uditivo, oculare e neurologico (Cross, 1972) (Tabella 7). L’analisi embriogenetica delle malformazioni (oculari e non) lascia supporre che l’insulto malformativo agisca tra la quarta e l’ottava settimana di gestazione.

Eziopatogenesi Breinin (1957) individuò, tramite l’elettromiografia, la presenza di co-contrazione del retto mediale e laterale nel movimento di adduzione e l’assenza di potenziali elettrici a carico del retto laterale nel tentativo di abduzione. Huber (1974) propose, su criteri clinici ed elettromiografici, una classificazione che ancora oggi, sia pur arricchita di particolari, è la più utilizzata: • Tipo I: marcata limitazione dell’abduzione con movimenti di adduzione normali o solo lievemente limitati, retrazione del bulbo oculare e restringimento palpebrale in adduzione, allargamento dell’apertura palpebrale nel tentativo di abdurre. L’elettromiografia (EMG) documenta una innervazione paradossa del retto laterale in adduzione con impulsi innervazionali deficitari in abduzione. L’attività elettrica del retto mediale è normale. L’incidenza di questa forma è stimata nel 78% dei casi. • Tipo II: marcata limitazione dell’adduzione con exotropia dell’occhio affetto, abduzione normale o lievemente limitata, restringimento palpebrale e retrazione del bulbo in adduzione. L’EMG documenta un fisiologico picco innervazionale sul retto laterale in abduzione e un picco paradosso nel tentativo di adduzione. L’attività elettrica del retto mediale è normale. L’incidenza di questa forma è del 7%.

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• Tipo III: limitazione o assenza sia dell’abduzione che dell’adduzione. È sempre presente il restringimento palpebrale e la retrazione del bulbo nel tentativo di adduzione. L’EMG documenta un’intensa attività elettrica a carico del retto laterale e del retto mediale sia in posizione primaria che in abduzione o adduzione. L’incidenza è del 15%. Negli anni sono state segnalate alcune varianti cliniche associate o meno ad una forma orizzontale classica. Una di queste evidenzia una retrazione del bulbo nei movimenti di verticalità con limitazioni variabili dell’elevazione o dell’abbassamento e restringimento della rima palpebrale; la patogenesi di questa forma sembra simile a quella della sindrome di Duane “orizzontale” (Spielmann, 1988; Khodadoust, 1967). Una forma particolare, più simile alla Duane di II tipo, è la Divergenza Sinergica, caratterizzata da un deficit di adduzione, abduzione normale e, nel tentativo di addurre l’occhio affetto, una paradossa abduzione dello stesso con conseguente incremento dell’exotropia. Anche in questo caso fenomeni di co-contrazione sono responsabili della patologia (Wilcox, 1981; Wagner, 1987). Dal punto di vista eziopatogenetico abbiamo visto come l’origine della DRS sia da ricercare in fenomeni di co-contrazione conseguenti ad anomalie innervazionali. Ma cosa differenzia le varie forme fra loro? Probabilmente tutto ruota intorno alla quantità di innervazione che ricevono il retto mediale e il retto laterale. Una convincente ipotesi interpretativa è stata proposta da Wilcox (1981). Nelle forme di tipo I si suppone l’assenza di un’innervazione diretta da parte del VI nervo cranico sul retto laterale. Il retto mediale è normalmente innervato da un ramo del III nervo cranico. Sul retto laterale giungono però alcune ramificazioni del III n. c. Il movimento di abduzione è impossibile proprio in mancanza di un’innervazione diretta. Il movimento di adduzione invece avviene normalmente ma contemporaneamente si ha una contrazione paradossa del retto laterale che viene innervato dalle ramificazioni del III n.c. Il risultato di questa contemporanea contrazione è che, associato al movimento di adduzione, si verifica la retrazione del bulbo (i muscoli retti sono retrat-

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tori) ed un apparente restringimento delle palpebre. La variabilità della retrazione e dell’eventuale deficit di adduzione, già segnalata da Duane, è in relazione diretta alla quantità di stimolo innervazionale ricevuta dal retto laterale durante l’adduzione. Maggiore innervazione sul retto laterale equivale a maggiore difficoltà di adduzione, maggiore retrazione e maggiore probabilità, come vedremo, di un movimento verticale in adduzione (up/down-shoot o fenomeno del leash). Nelle forme di tipo III si verifica una sostanziale amplificazione dell’innervazione paradossa, da parte del III n.c., sul retto laterale. In questi casi l’impulso sul retto laterale in adduzione è talmente intenso da ostacolare in modo marcato la stessa adduzione. I fenomeni di retrazione e di leash sono, come comunemente riscontrabile, particolarmente frequenti ed evidenti. Al di là della barriera classificativa potremmo considerare le due forme come un continuum con gradi variabili di compromissione dell’adduzione in relazione a quante fibre anomale del III n.c. innervano il retto laterale. Nel tipo II, il VI nervo cranico non risulta affetto per cui è in grado di innervare il muscolo retto laterale. Sullo stesso retto laterale arrivano rami del terzo che lo faranno contrarre durante l’adduzione. Il risultato di questa innervazione paradossa è la sostanziale normalità di abduzione, dove il retto laterale non trova ostacolo nel retto mediale rilassato, mentre in adduzione la contemporanea contrazione del retto mediale e laterale determina un deficit di adduzione con retrazione del bulbo, restringimento palpebrale e, frequentemente, leash. Così come i tipi I e III possono essere associati tra loro in una scala di gravità anche il tipo II si può associare alla divergenza sinergica dove il nervo oculomotore appare bilateralmente ipoplasico, il VI nervo assente dal lato affetto, con il retto laterale che riceve fibre nervose dal III nervo cranico. L’anomalia innervazionale determina un deficit di adduzione e contemporaneamente una prevalenza degli stimoli sul retto laterale che, contraendosi maggiormente del retto mediale, determina un aumento dell’abduzione e quindi dell’exodeviazione dell’occhio affetto proprio nel tentativo di addurre.

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GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

Gli aspetti segnalati hanno ricevuto diverse conferme elettromiografiche e, più recentemente, conferme anche da neuroimmagini ad alta definizione che evidenziano l’alterato sviluppo del nervo abducente e/o del nucleo del VI n.c. e la contemporanea innervazione compensatoria dell’oculomotore comune a livello periferico (Kim e Hwang, 2005; Yuksel, 2005). I rari riscontri autoptici, da quello storico di Matteucci (1946), hanno evidenziato un’ipoplasia del nucleo dell’abducente e del nervo. Il nucleo non contiene motoneuroni normali ma solo alcuni piccoli neuroni (interneuroni); a livello dell’orbita si riscontra una divisione del III nervo cranico in diverse branche che innervano sia il retto mediale che il retto laterale (Hotchkiss, 1980; Miller, 1982).

Clinica • Posizione anomala del capo (PAC): l’osservazione del paziente evidenzia in genere una posizione anomala del capo; il torcicollo ha lo scopo di mantenere una visione binoculare talvolta anche con fissazione bifoveale (corrispondenza retinica normale – CRN) e tende a compensare la deviazione oculare presente in posizione primaria. La rotazione del capo tende ad allontanare lo sguardo, come nelle forme paretiche, dal muscolo ipofunzionante (Figure 1 e 6). Nel caso in cui in posizione primaria si abbia un’ortotropia (questo accade quando si crea un bilanciamento fra il deficit di abduzione e quello di adduzione) il paziente non adotta una posizione anomala del capo. Una PAC (come tutte le forme ad insorgenza precoce e di lunga durata) può determinare una asimmetria facciale ed una scoliosi del rachide compensatoria. • Deficit di abduzione e/o adduzione: rappresenta un elemento principale nell’esame della motilità oculare ed ha la sua genesi, nei diversi tipi di sindrome di Duane, nelle anomalie innervazionali che sono state descritte (Figure 2 e 3). • Retrazione del bulbo e restringimento palpebrale in adduzione: rappresentano una delle componenti più caratteristiche della sindrome (Figura 4). Si ritiene che la loro presenza sia

Figura 1. Sindrome di Duane Tipo I OS. Capo ruotato a sinistra

direttamente correlata alla co-contrazione del retto mediale e laterale (effetto retrattore sul bulbo dovuto alla contrazione dei retti orizzontali e conseguente restringimento passivo della rima palpebrale). Nel 52% dei casi si verifica un cambiamento della posizione di entrambe le palpebre, nel 18% si ha un abbassamento della sola palpebra superiore, nel 21% un’ elevazione della palpebra inferiore e nel 7% non si riscontra alcun cambiamento palpebrale (Isenberg, 1977) • Esotropia ed exotropia: la deviazione va ricercata in posizione primaria (Figura 5). La deviazione secondaria (occhio affetto fissante) è maggiore della deviazione primaria come in altre forme di strabismo incomitante. La presenza di una deviazione, che può comunque essere parzialmente legata anche a fattori non collegati alla DRS (come una componente refrattiva- accomodativa), dipende dall’equilibrio innervazionale che si crea tra retto mediale e retto laterale. L’esotropia, più frequente nel tipo I, ha l’incidenza maggiore. • Movimenti verticali anomali (upshoot e downshoot): questi caratteristici movimenti di elevazione o abbassamento in adduzione (Figure 6 e 7) deriverebbero da uno scivolamento del retto laterale co-contratto sul bulbo oculare determinandone un innalzamento o un abbassamento (Rogers, 1984). Il fenomeno si verifica quanto più, nel movimento di adduzione, è co-contratto il retto laterale. Il movimento è spesso ampio, esagerato e si associa alla retra-

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Figura 2. Deficit di abduzione e restringimento palpebrale in adduzione in Sindrome di Duane bilaterale

Figura 3. Deficit di adduzione in Sindrome di Duane II tipo OS

Figura 4. Sindrome di Duane I tipo OS. Restringimento palpebrale in adduzione

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GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

Figura 5. Sindrome di Duane I tipo OS. (a): posizione anomala del capo: riflessi corneali centrati; (b): posizione primaria: esotropia dell’occhio affetto

Figura 6. Sindrome di Duane II tipo OD. Movimenti verticali anomali nel tentativo di adduzione (fenomeno del guinzaglio). Capo ruotato a sinistra

zione oculare e al restringimento palpebrale. Si è ipotizzato anche che questi movimenti verticali fossero il risultato di una co-innervazione sui muscoli verticali durante il movimento di adduzione. In realtà la chirurgia sui retti verticali e sugli obliqui è insoddisfacente, mentre procedure chirurgiche sul retto laterale e una sua “stabilizzazione” sul bulbo oculare offrono

ottimi risultati. Gli stessi risultati si ottengono iniettando un anestetico, Xilocaina, nei muscoli obliqui o verticali oppure nel retto laterale (Magoon, 1982). Studi di risonanza magnetica non hanno offerto risultati conclusivi. • Pattern in A e V: il pattern in V risulta più frequente, mentre quello in A è più rappresentato nelle forme bilaterali.

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Figura 7. Duane II Tipo OS. Deficit di adduzione. Movimenti verticali anomali nel tentativo di adduzione

Diagnosi differenziale Benché la diagnosi di sindrome di Duane sia relativamente semplice, soprattutto in relazione ala presenza patognomonica del restringimento della rima palpebrale in adduzione, è utile ricordare alcuni quadri che potrebbero maggiormente prestarsi ad errori diagnostici (Tabella 2).

Terapia non chirurgica Il trattamento dell’anisometropia e dell’ambliopia nella DRS non differisce da quello routinariamente effettuato. L’ambliopia è presente, a seconda dei diversi studi, nel 3-25% dei casi ed è dovuta principalmente a strabismo più che ad

anisometropia. Attenzione va riservata ad impedire che l’occhio affetto diventi fissatore, evidenziando in tal modo l’ampia deviazione secondaria. In caso di PAC lieve, l’utilizzo dei prismi può essere un valido aiuto.

Terapia chirurgica Indicazioni all’intervento chirurgico sono: • Deviazione strabica e PAC (se quest’ultima invalidante o determinante patologie a carico del rachide). La recessione mono o bilaterale del retto mediale in una DRS con esotropia o del retto laterale dell’occhio affetto (con eventuale miopessia retroequatoriale) in una

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GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

Paresi VI nervoa

S. di Möbiusb

EEIc

Pseudo Duaned

Insorgenza

acquisita (raramente congenita)

congenita

precoce

acquisita

Abduzione

limitata

limitata

modicamente limitata/ normale (test testa di bambola)

limitata

Adduzione

normale (o iper)

normale

iper/normale

lievemente limitata

Restringimento rima palpebrale

no

no

no

in abduzione

Retrazione del bulbo

no

no

no

parziale

Up- down-shoot

no

no

iper/ipo obliqui

no

Diplopia

si (in relazione all’età)

no

no

si

Test duzione forzata

normale (inizialmente)

normale

normale

limitata

Tabella 2. Diagnosi differenziale. (a): nella paresi del VI n.c., il retto mediale può essere iperfunzionante e la convergenza è conservata; (b): nella Sindrome di Möbius è presente la caratteristica facies amimica; (c): esotropia essenziale infantile; (d): quadro clinico secondario generalmente a frattura orbitaria mediale ed incarceramento del retto mediale. La genesi è meccanica/restrittiva (traumi, tumori, flogosi o chirurgia sulla cavità orbitaria, chirurgia della congiuntiva o anomalie congenite quali bande fibrose), ad eccezione di rare forme collegate ad una rigenerazione aberrante del III nervo cranico

DRS con exotropia rappresentano delle indicazioni in grado di correggere sia la deviazione strabica che la posizione anomala del capo. È importante sottolineare che non è opportuno eccedere in una DRS di tipo I con esodeviazione con la recessione del retto mediale per evitare che, in conseguenza dell’indebolimento muscolare, l’adduzione diventi clinicamente difficoltosa trasformando una DRS di tipo I in una del tipo III o si assista ad un’ipercorrezione della deviazione strabica in posizione primaria. La percentuale di successo nell’eliminare la PAC, con appropriata chirurgia orizzontale, è riportata intorno all’80% dei casi, con un miglioramento nella totalità (Presman e Scott, 1986). Alla luce delle valutazioni ezio-patogenetiche, aldilà di alcuni lavori che riportavano un certo beneficio con la resezione del retto laterale in alcuni casi di Duane di tipo I (Kaufmann, 1981), è sconsigliabile la resezione del retto

orizzontale deficitario perché ciò determinerebbe un aumento della retrazione del bulbo, del restringimento palpebrale e dei movimenti verticali in adduzione con scarsi benefici sulla deviazione oculare e sulla posizione anomala del capo. Alcuni Autori (Gobin, 1974; Laby, 1994), nel tentativo di ampliare l’abduzione, consigliano una trasposizione dei retti verticali accanto al retto laterale. Il miglioramento reale dell’abduzione è variabile mentre si assiste ad un peggioramento dell’adduzione, alla comparsa di squilibri verticali (10%) e ad un rischio aumentato di ischemia del segmento anteriore. Buoni risultati sono segnalati da Rosenbaum (2004), anche per il trattamento del leash in adduzione, combinando la trasposizione dei retti verticali (potenziata da una sutura posteriore) con il distacco del retto laterale con suo ancoraggio alla parete orbitaria. - Retrazione del bulbo. In caso di marcata re-

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trazione del bulbo oculare l’ampia recessione del retto laterale (talora è consigliabile il suo ancoraggio al periostio della parete laterale dell’orbita) dà buoni risultati. Ovviamente nelle forme di tipo I la recessione non influenza minimamente l’abduzione e, tantomeno, l’angolo di deviazione in posizione primaria, perché il retto laterale non riceve alcuno stimolo innervazionale a contrarsi nel tentativo di abdurre. • Upshoot e downshoot. Il trattamento dell’updownshoot si basa sul fatto che è il muscolo retto laterale teso nella co-contrazione in adduzione che scivola sul bulbo inducendo un movimento verticale. La stabilizzazione del retto laterale sul bulbo offre ottimi risultati; questa può essere raggiunta tramite diverse procedure: - recessione del retto laterale (anche molto ampia se il muscolo non è fibrotico) (Kraft, 1988); - miopessia retro equatoriale (von Noorden, 1986); - Splitting muscolare (Rao, 2003).

Fibrosi Congenita dei Muscoli Extraoculari (Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles - CFEOM) Il termine “Fibrosi Congenita dei Muscoli Extraoculari” (Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles - CFEOM) comprende almeno 7 sindromi (Doherty et al., 1999; Nakano et al., 2001; Yamada et al., 2003; Aubourg et al.; 2005, Tischfield et al., 2010): • CFEOM1A • CFEOM1B • CFEOM2 • CFEOM3A • CFEOM3B • CFEOM3C • la sindrome di Tukel

Clinica La CFEOM è caratterizzata da oftalmoplegia congenita non progressiva con e senza ptosi dovuta a deficit parziale o totale dei nuclei e nervi oculomotore e trocleare e dei muscoli extraocu-

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lari da loro innervati. In genere, gli individui affetti da CFEOM mostrano gravi limitazioni dello sguardo verticale (solitamente nello sguardo verso l’alto) e variabili limitazioni dello sguardo orizzontale. Per compensare il deficit di sguardo verticale, i pazienti mantengono una posizione anomala del capo a riposo e muovono il capo più che gli occhi per seguire gli oggetti (Figura 8). La distinzione tra i diversi tipi di CFEOM è basata su differenze cliniche (Tabella 3) e genetiche (vedi Tabella 6). CFEOM1 è la forma classica di CFEOM, ed è suddivisa, sulla base dei riscontri genetici, in CFEOM1A e CFEOM1B. La CFEOM3 è divisa in CFEOM3A, CFEOM3B e CFEOM3C sulla base di riscontri clinici e genetici. Individui con CFEOM3A possono avere anche dei ritardi intellettivi, disabilità sociali, debolezza dei muscoli faciali e/o neuropatia periferica assonale progressiva (una forma della malattia di Charcot-Marie-Tooth). Individui con CFEOM3C presentano anche disabilità intellettiva e dismorfismo faciale che ricordano la Osteodistrofia ereditaria di Albright. Individui con la malattia di Tukel possono avere oligodattilia postassiale o oligosindattilia delle mani. Diverse sono le associazioni con patologie oculari e sistemiche rilevabili in queste forme (Tabella 4). Nonostante la rarità delle CFEOM, è utile ricordare alcuni quadri che potrebbero maggiormente prestarsi ad errori diagnostici (Tabella 5).

Terapia La Terapia delle CFEOM si divide in chirurgica e non chirurgica. Il trattamento non chirurgico comprende: • uso di occhiali o lenti a contatto per correggere gli errori rifrattivi; • trattamento dell’ambliopia con occlusione o penalizzazione; • lubrificazione della superficie oculare. Il trattamento chirurgico ha come obiettivi: • correzione della ptosi; • chirurgia dei muscoli extraoculari: - per correggere o migliorare la posizione anomala del capo compensatoria.

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GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3 (A, B, C)

Clinica Lateralità

Bilaterale

Bilaterale

Possibile monolateralità

Ptosi

congenita nonprogressiva bilaterale

Ptosi congenita nonprogressiva bilaterale

Ptosi congenita nonprogressiva assente o bilaterale

Movimenti verticali oculari

Incapacità di elevare gli occhi oltre la linea orizzontale

Riduzione importante dello sguardo verso l’alto

Da normali a limitati.

Deviazione in posizione primaria

ortotropia, esotropia o exotropia

exotropia o raramente fissi in ortotropia

ortotropia, esotropia o exotropia. Possibile infraduzione

Movimenti orizzontali oculari

da lievemente limitati ad assenti

Ridotti, l’abduzione è variabile

da normali a limitati

Pupille

Miotiche e iporeattive

miotiche e scarsamente reattiva

normali

Duzione forzata

positiva

positiva

positiva

Visione binoculare:

solitamente assente

assente

assente o presente

Errori refrattivi

frequentemente astigmatismo elevato

frequenti

assenti o presenti

Ambliopia

di natura strabica o refrattiva

frequente

possibile

Movimenti oculari aberranti

presenti

se presenti, di scarsa ampiezza.

presenti o assenti

assenza del III e VI nervo cranico

ipoplasia dei muscoli oculomotori e dei muscoli elevatori ed assenza del ramo superiore del III nervo cranico

RMN

assenza o ipoplasia III nervo cranico

Tabella 3. Caratteristiche delle fibrosi congenite dei muscoli extraoculari (CFEOM) RMN: Risonanza Magnetica Nucleare

- per migliorare la deambulazione e lo sviluppo motorio dei giovani pazienti. Principi di approccio chirurgico: • Correzione dello strabismo. La correzione dello strabismo deve sempre precedere quella della ptosi per due motivi: la correzione della ptosi

con bulbo ipotropico può comportare un’indesiderata esposizione corneale e, in secondo luogo, la correzione dell’ipotropia può comportare un miglioramento più o meno importante dell’entità della ptosi. La correzione chirurgica della ptosi in seconda battuta permette, quindi, una programmazione più mirata del dosag-

Capitolo 2 • Gli strabismi  | 

Associazioni oculari

Neurogenici

Errori rifrattivi/ambliopia Misdirezione neurale Displasia o ipoplasia del nervo ottico Coloboma corioretinico Microftalmia Albinismo Oculocutaneo Fenomeno di Marcus Gunn

Paralisi congenita del III nervo cranico Paralisi completa o parziale del VI nervo cranico Oftalmoplegia esterna progressiva cronica

Associazioni sistemiche Anomalie altri nervi cranici Dismorfismo faciale Deficit nello sviluppo neurale Ernia inguinale Criptorchidismo unilaterale Sindrome di Joubert Sindrome di Prader-Willi

Tabella 4. CFEOM: associazioni oculari e sistemiche

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Restrittivi Sindrome di Brown Fratture del pavimento orbitario Oftalmopatia tiroidea Doppia paralisi dei muscoli elevatori Sindrome di Möbius Sindrome atipica di Duane Miogenici con interessamento sistemico Miastenia gravis Sindrome di Kearns-Sayre

Tabella 5. CFEOM: diagnosi differenziale

Figura 8. CFEOM: ipotropia fissa di entrambi gli occhi e posizione anomala del capo compensatoria

gio dell’intervento. L’esecuzione preoperatoria di Imaging Orbitario è fondamentale per determinare la posizione e la grandezza dei muscoli extraoculari. Il test della duzione forzata ha una importanza fondamentale nella quantificazione della restrizione.

La chirurgia potrebbe essere difficoltosa per la tensione passiva dei muscoli da indebolire (Retto Inferiore, generalmente estremamente fibrotico) e per la sottigliezza dei muscoli da eventualmente rinforzare (Retto Superiore). Le resezioni muscolari tendono ad essere poco efficaci.

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GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

Le recessioni devono essere maggiori rispetto ai nomogrammi. La trasposizione del tendine dell’obliquo superiore può essere utile nella correzione dell’ipotropia. In generale è necessario negli interventi di indebolimento applicare dosaggi sovramassimali. L’uso della tossina botulina può essere utile nel correggere il disallineamento residuo. • Correzione della ptosi. Si avvale sia di tecniche di resezione dell’elevatore palpebrale che di metodiche di sospensione al frontale. È essenziale evitare le ipercorrezioni in quanto in queste forme il rischio di cheratopatia da esposizione è elevato (Magli et al., 2003).

Paralisi orizzontale di sguardo e scoliosi (HGPPS) Nei soggetti affetti da HGPPS è presente un’impossibilità a muovere gli occhi sul piano orizzontale, mentre i movimenti verticali sono conservati. Nell’infanzia o nell’adolescenza si sviluppa una scoliosi da moderata a grave, con andamento ingravescente. L’ereditarietà è autosomica recessiva, è coinvolto il gene ROBO3 (Chang et al., 2006) che probabilmente gioca un ruolo importante nella formazione di una proteina implicata nello sviluppo di nervi motori e sensitivi comportando una mancata decussazione a livello del troncoencefalo: questo comporterebbe la paralisi di sguardo orizzontale, mentre non è ben chiara la patogenesi della scoliosi.

Sindrome di Möbius La sindrome di Möbius è rara (da 2 a 20 casi per milione di nati) (Verzijl et al., 2003) ed è caratterizzata da paralisi facciale e dall’impossibilità a muovere gli occhi sul piano orizzontale (Figura 9). È presente spesso strabismo convergente di entità elevata; tipicamente i pazienti, non potendo muovere gli occhi sul piano orizzontale, girano il capo per esplorare lo spazio circostante. Talora si associano anomalie delle braccia e del-

la parete toracica (sindrome di Poland-Möbius). Poiché esiste la paralisi facciale molto spesso i pazienti sono affetti da lagoftalmo paralitico e sono totalmente amimici: per tale motivo, pur in presenza di facoltà intellettive normali, sono scambiati per soggetti affetti da ritardo mentale più o meno importante. L’amimia facciale, determinando la difficoltà di succhiare durante la nutrizione, rende la diagnosi alla nascita relativamente facile.

Patogenesi Ipoplasia o aplasia dei nuclei del VI e VII o mancato o carente sviluppo dei relativi nervi (talora coinvolgimento del V e dell’VIII, con conseguente sordità).

Eziologia In generale si pensa ad una situazione prenatale temporanea di ipoafflusso ematico cerebrale (ischemia, ipossia). Le cause possibili in gravidanza sono traumi, assunzione di farmaci come thalidomide, misoprostol e cocaina. Sono state implicate mutazioni genetiche (13q12.2 e 1p22) e traslocazioni cromosomiche. Quando la sindrome di Möbius si presenta con un’ereditarietà autosomica dominante sono coinvolti solo il VI ed il VII nervo cranico.

Terapia Il problema terapeutico principale è legato alla presenza di lagoftalmo che, a seconda della gravità, richiede una protezione corneale che può andare dalla semplice instillazione di lubrificanti alla tarsorrafia. La terapia dello strabismo è chirurgica (sottolineiamo, comunque, l’importanza della prevenzione e terapia dell’ambliopia che può essere sempre associata): a seconda della gravità dello strabismo si va dalla semplice recessione dei muscoli retti mediali all’associazione con una resezione dei retti laterali fino agli interventi di trasposizione muscolare.

Sindrome di Marcus Gunn Descritta da Marcus Gunn per la prima volta nel 1883.

Capitolo 2 • Gli strabismi  | 

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Figura 9. Sindrome di Möbius

Si tratta di una Ptosi congenita in cui, tipicamente durante la suzione o la masticazione (ma comunque in tutte le situazioni in cui il muscolo pterigoideo è stimolato), la palpebra interessata si retrae. È una sindrome da misdirezione neurale in cui le fibre motorie trigeminali si dirigono erroneamente nel muscolo pterigoide superiore e sull’elevatore palpebrale Quasi sempre monolaterale, spesso coinvolge il lato sinistro (in questo caso è associata spesso un’ipofunzione del RS); generalmente la funzione dell’elevatore è normale (Kirkham, 1969) È una condizione che tende al miglioramento spontaneo con l’età. È sporadica, solo raramente familiare (in quest’ultimo caso autosomica dominante a penetranza incompleta). Rappresenta circa il 4-6% delle ptosi congenite (Pratt et al., 1984). Dal punto di vista della gestione va ricordato che

in una discreta percentuale di casi è presente ambliopia dell’occhio interessato. Per quanto riguarda la terapia chirurgica della ptosi bisogna ricordare che: • è conveniente attendere in relazione alla possibilità di miglioramento spontaneo; • se esiste uno strabismo associato, soprattutto verticale, è consigliabile intervenire prima sulla deviazione oculare (un’eventuale ipotropia dell’occhio affetto può accentuare l’entità della ptosi); • nei casi di moderata entità si procede a sezione dell’elevatore e sospensione al frontale dell’occhio interessato; • nei casi più gravi, allo scopo di ottenere un buon risultato cosmetico, si interviene su tutte e due le palpebre mediante sezione dell’elevatore affetto e sospensione bilaterale al muscolo frontale (Demirci et al., 2010).

148  | 

GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

Sindrome da deficit unilaterale dell’elevazione (MED: Monocular Elevation Deficiency)

prevede ampie recessioni del Retto Inferiore, l’intervento di Knapp ed, eventualmente, ampie recessioni del Retto Superiore controlaterale.

Nota in passato come “doppia paralisi degli elevatori” è caratterizzata da un deficit di elevazione monolaterale, può essere congenita o acquisita e riconosce svariate eziologie. La forma congenita viene inclusa in questo capitolo poiché recentemente si tende ad includerla nelle sindromi da disinnervazione cranica (Assaf, 2011). Si manifesta spesso con una posizione anomala del capo caratterizzata da mento elevato; in posizione primaria è presente un’ipotropia dell’occhio affetto e l’elevazione è limitata più o meno gravemente sia in adduzione che in abduzione. Una ptosi è presente nel 50% dei soggetti affetti (è necessario, soprattutto nell’ottica di una correzione chirurgica della palpebra, porre attenzione a quantificare l’entità della ptosi vera dalla componente di falsa ptosi legata alla presenza di ipotropia del bulbo, Figura 10). In elevata percentuale (circa il 70%) è presente una restrizione, primitiva o secondaria, a carico del Retto Inferiore ipsilaterale (questa può porre problemi di diagnosi differenziale con le CFEOM, che sono, però, generalmente bilaterali, con compromissioni muscolari multiple ed in cui la restrizione è molto più accentuata). In un discreto numero di casi è associata una Sindrome di Marcus Gunn (Pratt et al., 1984) ed una Deviazione verticale Dissociata (Olson e Scott, 1998). La gestione terapeutica

Strabismi da anomalie innervazionali acquisite

Figura 10. Doppia paralisi degli elevatori OS. Falsa ptosi

Le Sindromi da anomalie dell’innervazione acquisite sono forme sincinetiche decisamente rare, talora spontanee ma, generalmente, legate ad eventi acquisiti che coinvolgono principalmente il III nervo cranico, comportando quadri definiti come “rigenerazione aberrante”. Sono, inoltre, descritte forme di rigenerazione aberrante tra III n.c. e V n.c. e tra III n.c. e VI n.c. (Buckley et al., 2005) e tra VI n.c. e V n.c. (Krzizok e Gräf, 1994). Rara è la remissione spontanea.

Eziopatogenesi Le ipotesi patogenetiche ad oggi più seguite sono: 1) Errata direzione. È l’ipotesi più antica ma, attualmente, anche la più accreditata. In pratica i neuroni, nel corso della rigenerazione post-lesione, si dirigerebbero erroneamente su muscoli non di competenza (reinnervazione anomala). 2) Riorganizzazione centrale. Questa teoria ipotizza che il danno periferico induca cambiamenti retrogradi tali da determinare una riorganizzazione a livello del SNC.

Capitolo 2 • Gli strabismi  | 

3) Cortocircuito assonale. Un’interferenza elettrica tra assoni (cross talk o cortocircuito) in sedi in cui la mielina sia stata danneggiata. produrrebbe le sincinesie. 4) Ipersensibilità da denervazione. Fenomeno per cui le fibre muscolari denervate risultano ipersensibili anche a minime quantità di neurotrasmettitore. Le sincinesie acquisite del III n.c. riconoscono come cause più frequenti traumi e fratture della base cranica, aneurismi intracranici, meningiomi, emicrania oftalmoplegica, trombosi del seno cavernoso. La fenomenologia clinica è varia, tra le manifestazioni più frequenti ricordiamo: • elevazione palpebrale in adduzione e/o abbassamento palpebrale in abduzione • adduzione e retrazione del bulbo nel tentativo di elevazione • miosi nel tentativo di adduzione (Pseudo Argyll–Robertson) • retrazione palpebrale nello sguardo in basso (Pseudo Graefe).

Genetica delle Sindromi da anomalie dell’innervazione I disordini oculari congeniti da disinnervazione craniale (Congenital Cranial Dysinnervation Disorders - CCDD) mostrano frequentemente un’origine genetica (Tabella 6). La genesi della sindrome di Duane (DRS), la più comune delle CCDD (Engle et al., 2007), è legata sia a fattori genetici, che a fattori ambientali. La maggior parte dei casi di DRS sono di origine sporadica e solo il 2-5% dei pazienti mostrano un pattern familiare. Sono state documentate forme di DRS sia a trasmissione dominante che recessiva. Inoltre, in alcuni casi di DRS dominante, la malattia può saltare una generazione (penetranza incompleta) e può variare nella gravità dei segni (espressività variabile). Recentemente, mediante analisi di linkage, è stato individuato il gene della DRS: precisamente il DURS2 (noto anche come CHN1) localizzato sul cromosoma 2 (2q31) (Appukuttan et al., 1999; Evans et al 2000). Ciascun bambino di un indivi-

149

duo con DRS risultante da una mutazione CHN1 ha il 50% di possibilità di ereditare la condizione. Studi citogenetici hanno mostrato la presenza di nuove alterazioni genetiche, suggerendo che possa esistere più di un gene causante la DRS. Delezioni di materiale cromosomico sul cromosoma 4 e 8, e la presenza di un extra marker cromosome, reputato derivante dal cromosoma 22, è stato documentato negli individui con DRS. Il gene CHN1 fornisce istruzioni per la formazioni di due proteine molto simili chiamate α1chimerina and α2-chimerina. Queste 2 proteine svolgono un ruolo importante nello sviluppo del sistema nervoso. In particolare aiutano la regolazione dei complessi pathways chimici durante la formazione e lo sviluppo dei neuroni. Queste proteine guidano la crescita degli assoni e dei dendriti. La α2-chimerina, in particolare, appare essere fondamentale per la formazioni di alcuni nervi della testa e del volto. In particolare sono necessari per lo sviluppo e la funzione del VI nervo cranico e, in maniera minore, del III. Almeno 7 mutazioni del gene CHN1 sono state individuate in famiglie con DRS isolata: i ricercatori credono che le differenti caratteristiche fenotipiche di questa condizione derivino da differenti cambiamenti della α2-chimerina. Sebbene diverse mutazioni siano state individuate anche in α1-chimerina, nessuna di queste sembrano causare la DRS isolata. Le mutazioni di CHN1 alterano la struttura e la funzione di α2 determinando la sua iperattivazione con conseguente interruzione della normale crescita neuronale. Il VI e III nervo cranico ed i muscoli extraoculari da essi controllati non si sviluppano normalmente (Demer et al., 2007): tale anormale sviluppo determina il fenotipo della DRS. Riguardo alla correlazione genotipo/fenotipo, l’incidenza del coinvolgimento bilaterale e anormalità del movimento verticale negli individui con mutazione CHN1 è maggiore rispetto ai casi che non mostrano tale mutazione (Demer et al., 2007; Engle et al., 2007; Miyake et al., 2008). L’evidenza clinica mostra che la Duane ed altre sindromi (come la CFEOM) possono essere disordini primari dell’innervazione. Uno studio recente (Miyake et al., 2008) mostra che la α2-

150  | 

GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

Compromissione MOE

Sindrome

CFEOM

Alterazioni prevalenti della motilità verticale

Loci Genetici

Fenotipo

Localizzazione citogenetica

Gene

FEOM 1

CFEOM1 (CFEOM3)

11p11.2-q12

KIF21A

FEOM3

CFEOM3 (CFEOM1)

16q24.2-q24.3

FEOM4

CFEOM3

PTOS1

PTOS1

1p32-p34.1

PTOS2

PTOS2

Xp24-27.1

FEOM2

CFEOM2

11q13.2

DURS1

Duane

8q13

DURS2

Duane

2q31

Altri loci potenziali

Duane+

22pter>22q11.2

Duane+

4q27-31

DRRS

Duane con raggio radiale

20q13

SALL4

HGPPS

HGPPS

11q23-25

ROBO3

MBS1

MBS1

13q12.2-13

MBS4

MBS4

1p22

Ptosi congenita

CFEOM2

Alterazioni prevalenti della motilità orizzontale

Duane

HGPPS

Faciale ed Abducente

Sindrome di Möbius

PHOX2A

Tabella 6. Genetica delle CCDD. MOE: motilità oculoestrinseca. CFEOM: fibrosi congenita dei muscoli extraoculari. HGPPS: Paralisi dello sguardo orizzontale con scoliosi progressiva

Capitolo 2 • Gli strabismi  | 

Gene

151

Sindrome

Fenotipo

Ereditarietà e Penetranza

SALL4a

sindrome di Okihiro (o Sindrome Duane-radial ray) Sindorme acro-renal-oculare Sindrome IVIC

DRS uni o bilaterale malformazioni al raggio radiale (ipoplasia del tenar e/o ipolasia del pollice; ipoplasia o aplasia del radio; accorciamento e deviazione radiale degli avambracci; pollici trifalangici; duplicazione dei pollici (polidattilia preassiale) Sordità anomalie renali ano imperforato

Autosomica Dominante penetranza variabile

SALL1b

Sindrome di Townes-Brocks

anomalie renali, anali, polmonari e dell’orecchio.

Autosomica Dominante

HOXA1

sindorme di Bosley-SalihAlorainy sindorme della disgenesia del troncoencefalo di Athabaskan

una sindrome di Duane di tipo 3 o paralisi dello sguardo orizzontale ipoacusia bilaterale

Autosomica Recessiva

Wildervanck syndrome

Sordità anomalia di Klippel-Feil (fusione delle vertebre cervicali)

14q32

Goldenhar syndrome

Microsomia emifaciale Malformazioni dell’orecchio esterno Dermoidi epibulbari DRS è associata a questa sindrome, maggiormente come casi sporadici.

22q11.2d

Sindrome velocardiofaciale, Sindrome di DiGeorge, Sindrome cardiofaciale di Cayler

ritardo dell’apprendimento facies caratteristica insufficienza velofaringea “parlata nasale” palatoschisi occulta cardiopatie congenite

c

Tabella 7. Associazioni tra sindrome di Duane ed altre anomalie congenite (a) Engle et al 2007; Wabbels et al 2004; (b) van der Akker et al 2009; (c) Tischfield et al 2006; (d) Versteeg et al 2000

Nome Locus

Gene

Locus Cromosomico

Nome della Proteina

CFEOM

FEOM1

KIF21A

12q12

Kinesin-like protein KIF21A

88% in CFEOM1 20% in CFEOM3

FEOM2

PHOX2A

11q13.3-q13.4

Paired mesoderm homeobox protein 2A

~100% in CFEOM2

FEOM3

TUBB3

16q24.3

Tubulin beta-3 chain

27/27 (100%) CFEOM3 isolate 13/13 (100%) in CFEOM3 con alterazioni neurologiche

FEOM4

Sconosciuto

13q12

Sconosciuto

TUKLS

Sconosciuto

21q22

Sconosciuto

Tabella 8. Geni coinvolti nelle CFEOM

152  | 

GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

chimerina ha una funzione fondamentale nello sviluppo dell’assone oculomotore: infatti la mutazione della stessa α2-chimerina negli embrioni di pollo determina una incapacità dei motoneuroni di innervare i muscoli extraoculari target. La sindrome di Duane può essere associata a varie anomalie congenite: circa il 30% degli individui con sindrome di Duane presenta anomalie congenite in particolare dell’orecchio, rene, cuore, arti superiori e dello scheletro. Tali anomalie sono riportate in casi singoli, ma si verificano anche in DRS come malformazioni familiari o sindromi genetiche (Tabella 7). Altre CCDD oculari sono: • La Fibrosi Congenita dei Muscoli Extraoculari (Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles - CFEOM), che fa riferimento ad almeno 7 quadri sindromici: CFEOM1A, CFEOM1B, CFEOM2, CFEOM3A, CFEOM3B, CFEOM3C, e la Sindrome di Tukel. Tre geni sono stati riconosciuti cause di CFEOM (Tabella 8): - KIF21A: correlato con CFEOM1 e CFEOM3. (Yamada et al., 2003; Yamada et al., 2004) - PHOX2A: causa di CFEOM2 (Nakano et al., 2001) - TUBB3: CFEOM 3e CFEOM1 (Tishfield et al., 2010)

• Sindrome di Möbius (MBS) (OMIM 157900) è caratterizzata da paralisi del VI e del VII nervo cranico con conseguente deficit di adduzione e debolezza dei muscoli facciali. La maggior parte degli individui con Sindrome di Moebius sono casi isolati e molti casi sono associati a deficit dello sviluppo delle estremità distali. Il gene coinvolto è il MBS1, localizzato sul cromosoma 13 (13q12.2-q13) (Verzijl et al., 2003). • Paralisi dello sguardo orizzontale con scoliosi progressiva (Horizontal Gaze Palsy with Progressive Scoliosis - HGPPS) (OMIM 607313) è caratterizzato da paralisi congenita orizzontale di sguardo associata a scoliosi. HGPPS ha un ereditarietà di tipo autosomico recessivo ed è causata dalla mutazione del gene ROBO3 (Jen et al., 2004), mappato sul cromosoma 11 (11q24.2). • Ptosi congenita: può essere uni o bilaterale e può presentarsi come disturbo neuromuscolare isolato o può essere parte di uno spettro più ampio di anomalie congenite. Generalmente l’ereditarietà è autosomica dominante con penetranza incompleta. I loci genetici sono 2: PTOS1 (Engle et al., 1997), localizzato sul cromosoma 1 (1p32-34.1) e PTOS2, localizzato sul Cromosoma X.

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