Cap. 1 Patologia de Robbins

ADAPTACIONES CELULARES, LESION CELULAR Y MUERTE CELULAR Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciación HIPERPLASIA: Aumento en el número de células en un órgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento en el tamaño del mismo. - Hiperplasia Fisiológica: Puede ser hormonal (útero grávido, mamas en pubertad o período menstrual) o compensadora (luego de resección parcial de hígado o hiperplasia en un riñón luego de resección del otro) - Hiperplasia Patológica: Puede ser por un estímulo hormonal excesivo (tumores que secretan hormonas y producen la hiperplasia de la glándula correspondiente) o por aumento de factores de crecimiento (en tejidos en reparación) Mecanismos de hiperplasia: Generalmente se debe a una producción local aumentada de factores de crecimiento, de sus receptores o activación de una determinada vía de señalización celular. El resultado de estos procesos es un aumento en la síntesis de factores de trascripción, que activan muchos genes que pueden codificar tanto para factores de crecimiento como para proteínas reguladoras del ciclo celular. El aumento en la cantidad de células en el tejido es resultado no solo de la división del resto de las células maduras del tejido, sino también del desarrollo de nuevas células a partir de células madre. HIPERTROFIA: Aumento del tamaño de las células, lo que da a lugar a un aumento del tamaño del órgano. No hay aumento en la cantidad de células. Los desencadenantes de la hipertrofia son mecánicos (distensión) y tróficos (factores de crecimiento, agentes vasoactivos). - Hipertrofia Fisiológica: Puede producirse por un aumento de la demanda funcional del tejido (aumento del tamaño muscular en deportistas) o por aumento en el estimulo hormonal (aumento del tamaño del útero durante el embarazo). - Hipertrofia Patológica: Puede ser por aumento anormal de la demanda funcional (hipertrofia del músculo del VI en HTA, hipertrofia del VD en fetos con estenosis de la arteria pulmonar). Mecanismos de hipertrofia: Activación de vías de señalización que determinan un aumento en la trascripción de genes que codifican para componentes celulares como proteínas (ejemplo en el músculo cardiaco: aumento de síntesis de proteínas contráctiles), factores de trascripción, factores de crecimiento y agentes vasoactivos.

ATROFIA: Disminución en el tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular. Puede culminar en la muerte celular. - Atrofia fisiológica: Es común durante el principio del desarrollo (estructuras embrionarias). Otro ejemplo es la atrofia del timo durante el crecimiento. - Atrofia patológica: Puede ser local o generalizada. Causas mas comunes de atrofia: por desuso, por desnervación, por riego sanguíneo disminuido, por nutrición inadecuada, por perdida de estimulo endocrino, por envejecimiento (atrofia senil) y por presión. En todos los casos los mecanismos celulares asociados a la atrofia son idénticos, resultando en una disminución del tamaño celular por reducción en sus componentes estructurales. La atrofia puede progresar hasta lesión celular irreversible y muerte celular. También se puede inducir la apoptosis por las mismas señales que inducen la atrofia. Mecanismos de atrofia: Probablemente haya un desequilibrio entre la síntesis proteica y la proteólisis, con un aumento neto de esta última. La proteólisis puede producirse ya sea vía lisosomas o vía ubicuitina-proteasomas. En algunos casos pueden existir vacuolas autofágicas, unidas a la cara citosólica de la membrana celular, que contienen componentes celulares destinados a la digestión enzimática luego de su unión a lisosomas. En ocasiones los contenidos de estas vacuolas no logran ser digeridos y persisten unidos a la membrana en forma de cuerpos residuales. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los gránulos de lipofucsina, que le dan al órgano atrofiado, cuando están en cantidades importantes, un aspecto parduzco (atrofia parda). METAPLASIA: Consiste en un cambio reversible mediante el cual un tipo celular adulto (epitelial o mesenquimal) es reemplazado por otro tipo celular adulto. La más frecuente es la metaplasia epitelial de columnar a escamosa en tracto respiratorio de fumadores como respuesta a la irritación crónica. Otro ejemplo es la metaplasia epitelial de escamosa a columnar , como ocurre en el esófago de Barret, desencadenado por reflujo de jugo gástrico. La metaplasia de tejido conectivo es la formación de cartílago, hueso o tejido adiposo en tejidos que normalmente no los contienen, por ejemplo la formación de hueso en el músculo (miositis osificante) tras una fractura ósea. Mecanismos de metaplasia: Es el resultado de la reprogramación de las células madre que existen en los tejidos normales, o de células mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conectivo. Estas células precursoras se diferencian hacia una nueva vía, en respuesta a citoquinas, factores de crecimiento y componentes de la MEC en su entorno. Lesión y muerte celular: aspectos generales La lesión celular es el resultado de un estrés celular intenso que sobrepasa los mecanismos de adaptación celular, o que es directamente lesivo sin dar lugar a acontecimientos de adaptación. Puede culminar con la muerte celular. - Lesión celular reversible: cambios funcionales y morfológicos que pueden

revertirse si se retira el estimulo lesivo. Ej: disminución de fosforilación oxidativa, depleción del ATP, hinchazón celular por desequilibrio osmótico. - Lesión irreversible y muerte celular: Cambios irreversibles que indefectiblemente llevaran a la célula a la muerte. Hay dos tipos de muerte celular: 1. NECROSIS: Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo. Se produce cuando hay daño intenso y pérdida en la continuidad de las membranas. Las enzimas lisosomales pasan al citoplasma digiriendo los componentes celulares. La necrosis es SIEMPRE un proceso patológico. 2. APOPTOSIS: Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la célula activa enzimas que degradan su ADN y las proteínas citoplasmáticas y nucleares. No hay pérdida de integridad de la membrana plasmática, y es desencadenado principalmente por estímulos lesivos que dañan en el ADN. La apoptosis puede ser un proceso patológico, pero también forma parte de procesos normales (embriogenesis). CAUSAS DE LESION CELULAR - HIPOXIA: deficiencia de oxigeno, que produce lesión disminuyendo la respiración aeróbica. Puede estar causada por una falta de oxigenación a nivel pulmonar, intoxicación con monóxido de carbono (que compite con el oxigeno por la Hb) y, menos frecuentemente, por anemia grave. - ISQUEMIA: perdida del riego sanguíneo, ya sea por flujo obstaculizado o por obstrucción del drenaje venoso. Causa deficiencia no solo de oxigeno, sino también de nutrientes. Lesiona más rápido que la hipoxia. - AGENTES FISICOS: traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios de presión súbitos, radiación, descarga eléctrica. - AGENTES QUIMICOS Y FARMACOS: por ejemplo el oxigeno en concentraciones muy altas, la sal también en altas concentraciones, o venenos. Algunos fármacos en concentraciones muy elevadas pueden causar lesión celular, como el paracetamol, que en casos de intoxicación con el mismo produce necrosis papilar renal y hepática. - AGENTES INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos y parásitos. - REACCIONES INMUNOLOGICAS: reacción anafiláctica, reacciones autoinmunes, etc. -TRASTORNOS GENETICOS - DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES Mecanismos de lesión celular La respuesta celular a diferentes estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula. Las dianas más importantes de los estímulos lesivos son:

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Respiración celular aeróbica --> síntesis de ATP Integridad de membranas celulares Síntesis de proteínas Citoesqueleto Integridad del genoma y del aparato genético

DEPLECION DE ATP La síntesis disminuida de ATP y su depleción se asocian frecuentemente a lesiones hipoxicas y/o químicas (toxicas). Al disminuir el oxigeno disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. Así también se detiene la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La ausencia de ATP disponible trae como consecuencia: - disminución de la Na+/K+ ATPasa --> acumulación de Na+ y Ca++ intracelular -> entrada de agua a la célula --> tumefacción celular y dilatación del retículo endoplasmico. - Aumento de la glucólisis anaeróbica --> acumulación de acido láctico y fosfatos inorgánicos (por hidrólisis de ATP) --> disminución del pH celular --> disminución de la actividad de muchas enzimas celulares. - Falla la bomba de Ca++ --> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y salida de Ca++ desde el RE --> estimulación de las enzimas Ca++ - calmodulina dependientes. - Desprendimiento de ribosomas del REG --> reducción de la síntesis de proteínas y plegamiento erróneo de las proteínas desplegadas. DAÑO MITOCONDRIAL: Las mitocondrias pueden lesionarse por: - Aumento del Ca++ intracelular - Estrés oxidativo - Degradación de fosfolipidos por PLA2 y esfingomielina - Productos de degradación de lípidos como ácidos grasos libres y ceramida. El daño mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transición a la permeabilidad mitocondrial , en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros estadios pero se hace permanente si el estimulo lesivo continua. Al aumentar la permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+ (fuerza protón motriz) y se detiene la fosforilación oxidativa. También se produce la liberación de moléculas de Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de la célula. PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO El aumento de la concentración de Ca++ citosolico produce la activación de enzimas dependientes de calcio-calmodulina como: - ATPasas, que producen una mayor depleción del ATP - Fosfolipasas, que degradan fosfolipidos dañando las membranas - Proteasas, que dañan tanto membranas como citoesqueleto - Endonucleasas, que dañan la cromatina ESTRÉS OXIDATIVO: Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los

que los depuran. Los RL pueden iniciarse por: - Absorción de radiación - Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos - Reacciones redox de procesos normales - Metales de transición (como el Fe++ en reacción de Fenton) - Producción de ON que puede actuar como RL Los efectos de los RL en la célula son: - Peroxidacion de lípidos de membrana con formación de lipofucsina - Modificación oxidativa de proteínas - Lesiones en el ADN DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA: Causados por la disminución del ATP y activación de fosfolipasas dependientes de Ca++ , así como por ciertas toxinas bacterianas, proteínas víricas, complemento y agentes físicos y químicos. Los mecanismos que contribuyen al daño de la membrana son: - Disfunción mitocondrial --> disminución de síntesis de fosfolipidos - Perdida de fosfolipidos por acción enzimática - Anormalidades del citoesqueleto - Especies reactivas del oxigeno - Productos de descomposición de lípidos con acción detergente El daño en la MMI y el daño en la membrana plasmática son responsables del desequilibrio osmótico de la célula. Esto produce no solo la entrada de distintos iones sino también la pérdida de componentes esenciales de la célula como enzimas, proteínas estructurales y demás compuestos. Además, la lesión de las membranas de los lisosomas produce la liberación de las enzimas lisosomales al citoplasma. Estas enzimas tienen acción ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La activación de estas enzimas da lugar a la digestión enzimática de los componentes celulares y finalmente la célula muere por necrosis. Lesión celular reversible e irreversible Todos los defectos recién comentados son reversibles si se retira el estimulo que los produce, pero hasta cierto punto. La lesión persistente o excesiva hace que las células traspasen el umbral hacia la lesión irreversible. Esto se asocia con un gran daño en todas las membranas, hinchazón de los lisosomas y vacuolizacion de las mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP. Dos fenómenos caracterizan la lesión celular irreversible: uno es la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos trastornos en la función de membrana. Morfología de la lesión y necrosis celulares Existe un periodo de tiempo entre el estrés y los cambios morfológicos producidos por este. Las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan mas en desarrollarse que las del daño reversible. Por ejemplo, la tumefacción celular (reversible) puede ocurrir en algunos minutos. Sin embargo, los cambios producidos por lesión irreversible en miocardio no se ven hasta las 4 a 12 hs tras la

isquemia total, aunque realmente existe la lesión entre los 20 y 60 min. LESION REVERSIBLE: Hay dos patrones de lesión celular reversible: - Tumefacción celular: se da cuando la célula no puede mantener la homeostasis hidroelectrolítica por pérdida de la función de bombas en membrana. Es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión celular. Macroscópicamente se ve solo cuando afecta a muchas de las células del órgano, y produce palidez, turgencia y aumento de peso del órgano. Microscópicamente se ven vacuolas citoplasmáticas claras (segmentos distendidos y desprendidos del RE) - Cambio graso: Ocurre en la lesión hipoxica y distintas formas de lesión toxica y metabólica. Se manifiesta como pequeñas o grandes vacuolas citoplasmáticas cargadas de lípidos. Este tipo de cambio afecta principalmente a órganos implicados en el metabolismo de lípidos (hígado y corazón). Los cambios estructurales de la lesión reversible incluyen: - Alteraciones de la membrana plasmática: protusiones, borrado y distorsión de microvellosidades, creación de figuras de mielina y aflojamiento de las uniones intercelulares. - Cambios mitocondriales: hinchazón y aparición de densidades amorfas ricas en fosfolipidos. - Dilatación del RE: con desprendimiento y degradación de polisomas. - Alteraciones nucleares: con desagregación de elementos granulares NECROSIS: Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo, producidos por acción enzimática. Si las enzimas son enzimas lisosomales de la misma célula lesionada el proceso se denomina AUTOLISIS, y ocurre en tejido fuera de un contexto vivo (por ejemplo, si una muestra de biopsia se deja sin fijar esta sufrirá autolisis). Casi siempre en la necrosis el daño enzimático es producido por enzimas liberadas por leucocitos o por agentes infecciosos (toxinas). Las células necróticas pierden la integridad de la membrana, por lo que sus contenidos se liberan causando lesión en los tejidos circundantes (inflamación). Las células necróticas presentan: - Aumento de la eosinofilia: por perdida de la basofilia aportada por el ARN citoplasmático y por la alta unión de la eosina a proteínas desnaturalizadas en citoplasma. - Apariencia homogénea: por perdida del glucógeno - Citoplasma vacuolado: por digestión de organelas citoplasmáticas. - Discontinuidad de membrana, dilatación de mitocondrias y figuras de mielina intracitoplasmaticas. - Cambios nucleares, en tres patrones: a) Cariolisis: desvanecimiento de la basofilia de cromatina (por ADNasas) b) Picnosis: encogimiento nuclear y aumento de la basofilia por condensación del ADN. c) Cariorrexis: los núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren fragmentación hasta (luego de 1-2 días) desaparecer por completo.

Las células muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas denominadas figuras de mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras células o degradadas a ácidos grasos, que se calcifican y forman jabones de calcio. Patrones morfológicos de necrosis: - NECROSIS DE COAGULACION: el patrón primario es la desnaturalización de proteínas. Implica la conservación del contorno básico de la célula coagulada. Se presume que el descenso del pH (causado por la lesión) no solo desnaturaliza proteinas estructurales sino también enzimas, evitando la digestión celular. Es característica de muerte hipoxica en todos los tejidos, excepto en cerebro. - NECROSIS POR LICUEFACCION: se da por digestión enzimática dominante. Característica de infecciones bacterianas focales y de muerte hipoxica en cerebro. Se digieren por completo las células muertas. El tejido se transforma en líquido viscoso. Si el proceso comenzó con inflamación aguda, este líquido se denomina pus. - NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por coagulación (necrosis de coagulación + bacterias), se da en focos de infección tuberculosa. Al microscopio óptico se ven residuos granulares amorfos compuestos por células fragmentadas, coaguladas y residuos granulares (detritus celulares) rodeados por un reborde inflamatorio definido (granuloma). La arquitectura tisular esta totalmente alterada. - NECROSIS GRASA: en áreas de destrucción grasa por acción de lipasas activas liberadas, generalmente en páncreas y en cavidad peritoneal. Ocurre en la pancreatitis aguda, en donde hay liberación de las enzimas pancreáticas activadas, que licuan la membrana de células adiposas y degradan TAG, con liberación de AG libres. Estos se combinan con calcio produciendo saponificación de la grasa (jabones de calcio, visibles macroscópicamente). Microscópicamente esto se ve como focos de células grasas necróticas con contornos borrosos, con depósitos basofilos de calcio, y rodeadas de reacción inflamatoria. Ejemplos de lesión y necrosis celulares LESION ISQUEMICA E HIPOXICA: Es el tipo mas frecuente de lesión celular. - HIPOXIA: disminución de la disponibilidad de oxigeno por cualquier causa (baja [Hb], baja sat Hb). La producción de energía puede continuar por la vía de la glucólisis anaeróbica. - ISQUEMIA: disminución del riego sanguíneo (por obstrucción arterial, disminución brusca de la PA, hemorragia, obstrucción del drenaje venoso). Como se compromete el suministro de sustratos para la glucólisis, una vez que estos se consumen se detiene la generación de energía. LESION POR ISQUEMIA – REPERFUSION: A veces, cuando el riego se restaura en células que previamente estuvieron en isquemia pero no han muerto, la lesión se exacerba paradójicamente y se acelera, produciéndose la perdida de células además de las que están irreversiblemente dañadas. La muerte celular se produce tanto por necrosis como por apoptosis. Los mecanismos por los que esto sucede son los siguientes: - Generación aumentada de radicales libres por la reoxigenacion: ya sea por reducción incompleta de oxigeno por mitocondrias dañadas o por daños en sistemas antioxidantes.

- Especies reactivas del oxigeno pueden favorecer el cambio de permeabilidad de membrana mitocondrial. - Activación de la vía del complemento: durante la isquemia se pegan moléculas de IgM a componentes necróticos, y durante la reperfusión las proteínas del complemento se unen a estas IgM produciendo lesión e inflamación. LESION QUIMICA: Los agentes químicos producen daño por dos mecanismos: - Directamente, combinándose con algún componente celular critico (Ej.: cianuro unido a citocromo oxidasa) - Indirectamente, por transformación a metabolitos tóxicos mediante reacciones catalizadas por enzimas como el Cit p450 (Ej.: el paracetamol metabolizado por Cit p450 se transforma en NABQ, que es toxico y se metaboliza interactuando con GSSH. Si se agota el GSSH y el NABQ se acumula produciendo daño hepático). Apoptosis Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la célula destinada a morir activa enzimas que degradan su ADN y las proteínas citoplasmáticas y nucleares. La membrana permanece intacta pero cambia su composición para ser reconocida por los fagocitos. Al no escaparse los contenidos intracelulares no produce inflamación. CAUSAS DE APOPTOSIS: Puede ocurrir en condiciones fisiológicas (durante la embriogénesis, involución de tejidos por cese de estímulo hormonal, muerte de células que ya cumplieron su funcion, eliminacion de linfocitos autorreactivos, muerte celular inducida por LT CD8 citotóxicos) o en condiciones patológicas (muerte celular por estímulos lesivos, lesion celular por virus, atrofia patológica de tejidos) MORFOLOGIA: - Encogimiento celular, citoplasma denso - Condensación de la cromatina periféricamente, debajo de la membrana nuclear - Formación de protusiones citoplasmáticas que al sufrir fragmentacion forman los cuerpos apoptóticos - Fagocitosis de cuerpos apoptóticos por macrófagos y digestión en sus lisosomas. Las celulas adyacentes migran para ocupar el lugar de la celula apoptotica. La apoptosis generalmente afecta acélulas aisladas o a pequeñas agrupaciones celulares, y siempre se mantiene la continuidad de la membrana plasmática. CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS DE LA APOPTOSIS: - Escición protéica: hidrólisis de proteínas implicadas en la activación de las caspasas. - Fragmentación de ADN: en fragmentos pequeños, que luego son atacados por endonucleasas que realizan escición internucleosomal, formando fragmentos de 180 a 200 pares de bases. - Reconocimiento fagocítico: expresión de fosfatidil-serina en la cara externa de la membrana plasmática. APOPTOSIS

1. FASE DE INICIACION: -Vía Extrínseca (iniciada por receptor): interviene el receptor de muerte celular en superficie celular. Este receptor tiene un dominio citoplasmático implicado en la interacción proteína-proteína, llamado dominio de muerte. Ej. Receptor Fas (CD95). Cuando FasL se une a 3 o mas receptores Fas (uniones cruzadas) los dominios de muerte de estos receptores forman un sitio de union para una proteina adaptadora que tambien tiene un dominio de muerte denominado FADD. El FADD se une a su vez a una forma inactiva de la proteina Caspasa 10 (u 8) que realiza una escicion autocatalitica activandose y activando a otras caspasas tambien por clivaje. Asi se produce una cascada de activacion de caspasas que median la fase de ejecucion. -Via Intrinseca (mitocondrial): se da por aumento en la permeabilidad de la MMI con liberacion al citoplasma de moleculas pro-apoptoticas. Estas moleculas son de la familia de proteinas Bcl-2 (las principales son Bcl-2 y Bcl-x). Estas proteinas, cuya sintesis es estimulada por factores de crecimiento, residen normalmente en las membranas mitocondriales y en el citoplasma. En estado de stress, estas proteinas se pierden de la MM y son reemplazadas por otras moleculas de la misma familia, pero que son pro-apoptoticas (Bak y Bax). Al disminuir los niveles de Bcl-2 y Bcl-x en MMI, su permeabilidad aumenta y se escapa citocromo c. Este en el citosol se une a la proteina APAF 1, y el complejo citocromo c – APAF1 activa a la caspasa 9. 2. FASE DE EJECUCION: Mediada por la cascada proteolitica por caspasas. Estas existen como pro-enzimas en citosol, y se activan por la fase de iniciacion. No solo pueden clivarse unas a otras, sino que tambien autocataliticamente. Las caspasas escinden el citoesqueleto y la matriz nuclear y escinden un inhibidor de una ADNasa citoplasmatica, que se activa y escinde el ADN (escicion internucleosomal). 3. ELIMINACION DE CELULAS MUERTAS: - Secrecion de factores solubles por celulas apoptoticas que reclutan fagocitos - Expresion en membrana de moleculas que facilitan el reconocimiento por fagocitos (fosfatidil-serina). Respuestas subcelulares a la lesion CATABOLISMO LISOSOMAL:- Heterofagia: digestion lisosomal de material ingerido de la MEC. Es frecuente en fagocitos profecionales (neutrofilos y macrofagos). - Autofagia: digestion lisosomal de los propios componentes de la celula. Las organelas y porciones del citosol son secuestradas en el citoplasma en una vacuola autofagica, formada por regiones del RER libre de ribosomas. Luego la vacuola se une a un lisosoma para formar un autofagosoma. La autofagia es frecuente en eliminacion de organelas viejas o dañadas y en remodelacion celular para la diferenciacion. Esta pronunciada en celulas atroficas. Las enzimas lisosomales pueden degradar la mayoria de las celulas e HdC, pero hay algunos lipidos que no. Los lisosomas con residuos no digeridos pueden quedar dentro de la celula como cuerpos residuales o pueden expulsarse. Los granulos de lipofucsina derivan de la peroxidacion de lipidos intracelular.

HIPERTROFIA DEL REL: El REL esta implicado en el metabolismo de distintos productos quimicos. Las celulas expuestas a estos productos muestran hipertrofia del REL. ALTERACIONES MITOCONDRIALES: En algunas patologias, las mitocondrias pueden estar aumentadas o disminuidas en tamaño o en cantidad (Ej. Disminucion del tamaño mitocondrial en celulas atroficas). ANOMALIAS CITOESQUELETICAS: Pueden producir: defectos en la locomocion celular, en la funcion celular, en movimientos intracelulares de organelas y/o acumulacion intracelular de elementos fibrilares. Acumulos intracelulares Tipos de sustancias acumuladas: componentes celulares normales, componentes anormales o pigmentos. Los procesos que dan lugar a acumulacion intracelular anormal pueden ser: - Una sustancia endogena normal producida a un ritmo normal o aumentado pero el metabolismo es inadecuado para eliminarla (ej. Higado graso) - Una sustancia endogena normal o anormal se acumula por defectos geneticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecion. - Una sustancia exogena anormal se deposita y acumula por ausencia en la celula de la maquinaria necesaria para degradarla y/o transportarla a otro lugar. LIPIDOS: 1. CAMBIO GRASO (ESTEATOSIS): acumulos anormales de TAG en celulas parenquimatosas. Generalmente se ve en higado, pero tambien en corazon, musculo y riñon. Causas: toxinas, hipoxia, malnutricion proteica, DBT, anoxia. Puede ser el resultado de defectos en cuaquiera de los eventos desde la entrada del AGL al higado hasta la salida de las lipoproteinas. MORFOLOGIA: vacuolas claras dentro de las celulas. Tecnicas especiales para diferenciarlas de vacuolas con agua: sudan (tiñe grasas de rojo). En higado graso, el organo se agranda y se hace amarillo. La degeneracion grasa empieza con desarrollo de vacuolas (liposomas) ligadas a la membrana del RE. Al crecer se fusionan formando grandes gotas que desplazan al nucleo. 2. COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL: se ve en procesos como: - Ateroesclerosis - Xantomas: acumulacion intracelular en macrofagos, formando celulas espumosas que se acumulan en grupos en tejido coectivo subepitelial de la piel y en tendones, formando tumores. - Inflamacion y necrosis - Colesterolosis - Enfermedad de Niemman-Pick tipo C: acumulacion de colesterol en terminales axonicas. PROTEINAS: Gotitas eosinofilicas, vacuolas o agrupados en citoplasma. Tambien pueden acumularse en MEC.

Causas: - Gotitas de reabsorcion en tubulos renales, que se ven en patologias con proteinuria. Se ven como gotitas hialinas en citoplasma. - Sintesis en exceso de proteinas secretoras normales. El REG se distiende produciendo inclusiones eorisofilicas llamadas cuerpos de Russell. - Defectos en plegamiento pueden producir defectos en transporte y secrecion, estrés del RE y agregacion de proteinas anormales. CAMBIO HIALINO GLUCOGENO: Se ve en pacientes con anomalias en metabolismo de HdC. Las masas de glugogeno se ven como vacuolas claras en el citoplasma. PIGMENTOS: - Exogenos: el mas frecuente es el carbon. Al inhalarse, es fagocitado por macrofagos alveolares y transportado a linfaticos regionales. Esta acumulacion ennegrece los pulmones (antracosis) y los ganglios afectados. Otro ej: tatuajes. - Endogenos: La lipofucsina es resultado de la peroxidacion de lipidos. Es insoluble. Delata la lesion por RL. No es lesiva. Otro pigmento endogeno es la hemosiderina, que deriva de la Hb. Es color amarillo-dorado. Es la forma de almacenamiento de hierro en las celulas. El hierro se une a apoferritina y forma ferritina. Si hay exceso de hierro, la ferritina forma granulos de hemosiderina. Hemosiderosis: deposito de hemosiderina en muchos organos y tejidos por sobrecarga de hierro. Se da en aumento de la absorcion intestinal de hierro, anemias hemoliticas y transfusiones.

Calcificacion patologica Es un deposito anormal de Ca en tejidos, junto con Mg, Fe y otras sales en menor cantidad. CALCIFICACION DISTROFICA: se ve en zonas de necrosis. Consiste en formacion de minerla de fosfato calcico cristalino en forma de apatita. Se produce en dos fases: - Iniciacion: en espacio IC se inicia en mitocondrias de celulas muertas o en vias de muerte que acumulan Ca. En espacio EC comienza en fosfolipidos que se encuentran en vesiculas ligadas a la membrana que derivan de celulas degeneradas. Ej: Ateromas calcificados. CALCIFICACION METASTASICA: puede ocurrir en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia. Afecta principalmente a tejidos intersticiales de mucosa gastrica, riñon, pulmones, arterias sistemicas y venas pulmonares. Todos estos tejidos pierden acido--> formacion de un compartimiento alcalino que favorece el deposito de Ca. Hay 4 causas principales: - Hiperparatiroidismo (aumento de resorcion osea) - Destruccion de tejido oseo

- Trastornos relacionados con vitamina D - Insuficiencia renal (retencion de fosfato --> hiperparatiroidismo secundario)