Cancerogenesis

CANCEROGENESIS Las células corporales están programadas para desarrollarse, crecer, diferenciarse y morir en respuesta a un complejo sistema de señales bioquímicas. El cáncer tiene su origen en la aparición de un clon de células liberadas de estas restricciones de programación y capaces de experimentar una proliferación inadecuada. CAUSAS DEL CANCER Consideraciones genéticas: Las alteraciones genéticas de los sistemas reguladores celulares constituyen la base primaria de la cancerogenesis. La mayoría de los sucesos genéticos que causan cáncer tienen lugar en células somáticas. No obstante, estos sucesos genéticos no se transmiten a las generaciones futuras porque se producen en células somáticas y no en células de la línea germinal. A pesar de ser sucesos genéticos, no son hereditarios. También es posible que las mutaciones que predisponen al cáncer tengan lugar en células de la línea germinal. Esto resulta en la transmisión de los genes causantes de cáncer de una generación a la siguiente (la herencia de un gen dañado puede causar cáncer). La herencia de un alelo mutante parece ser suficiente para causar una forma específica de cáncer: casi todos los individuos que heredan el alelo mutante desarrollaran un tumor. Esto se debe a que ahora cada una de sus células contiene el gen alterado y, por tanto, ya ha dado el primer paso en el camino que lleva al cáncer (transmisión del cáncer como trastorno mono génico es relativamente infrecuente). Consideraciones ambientales: Las células tumorales aparecen cuando se producen ciertas alteraciones, o mutaciones, en los genes responsables de la regulación del crecimiento celular. No obstante, un gran número de factores ambientales pueden modificar la frecuencia y las consecuencias de estas mutaciones. Otros agentes ambientales pueden potenciar el crecimiento de células alteradas genéticamente sin causar nuevas mutaciones de manera directa. Dos líneas argumentales adicionales respaldan la idea de que la exposición a los agentes ambientales puede alterar de manera significativa el riesgo de cáncer de una persona. La primera es que se han identificado diversos agentes ambientales con propiedades cancerígenas. La segunda línea argumental se basa en las comparaciones de los diferentes estilos de vida en distintas poblaciones. De este modo concluimos que los factores ambientales desempeñan papeles importantes en la cancerogenesis. No obstante, el riesgo de cáncer global de una persona depende de una combinación de factores hereditarios y componentes ambientales.

GENES DEL CANCER Control genético del crecimiento y la diferenciación celular: El cáncer surge cuando un clon celular pierde los controles normales sobre el crecimiento y diferenciación, ya que más de 100 genes que codifican proteínas implicadas en esta regulación. Un componente de la regulación celular esta mediado por señales externas que llegan a la célula a través de factores de crecimiento polipeptidicos producidos en otras células. Cada factor de crecimiento interactúa receptores de factores de crecimiento situados en la superficie celular. La unión de un factor de crecimiento activa el receptor, impulsando moléculas que envían mensajes al núcleo celular en el proceso de la transducción de señal. Estas moléculas de transducción de señal incluyen proteincinasas, la proteincinasa activada por mitogenos (MAPK) y la cinasa jun (JUNK), que pueden alterar la actividad de las proteínas marcándolas en un lugar específico con una molécula de fosfato (fosforilacion). La última fase de la vía de la transducción de señal es la regulación de la transcripción del ADN en el núcleo. Los componentes de la cascada de la transducción de señal interactúan con factores de transcripción nuclear que regulan la actividad de genes concretos cuyos productos proteínicos influyen en el crecimiento y la proliferación celular. Los genes que codifican estos factores de transcripción son MYC, FOS y JUN. Al cabo de varios ciclos de división celular, normalmente las células reciben señales diciéndoles que dejen de crecer y se diferencien en células especializadas. Aquí mediante la alteración de los patrones de transcripción de los genes que dirigen los pasos del ciclo celular, reprimen los genes que favorecen la división e inducen los genes que inhiben la entrada en el ciclo de división celular. Una célula cancerosa puede surgir en una población de células en crecimiento debido a la acumulación de mutaciones en las mismas. Estas células no responden a las señales de diferenciación y siguen dividiéndose en lugar de someterse a su programa de diferenciación normal. Con el tiempo, surge una célula cuyos descendientes se multiplican sin las restricciones adecuadas. Alteraciones posteriores conferirán a estas la capacidad de invadir tejidos adyacentes y formar metástasis. Herencia de genes responsables de canceres hereditarios frente a mutaciones somáticas responsables de cáncer: Hasta principios de la década de 1970 no se empezó a comprender la relación entre aberraciones genéticas hereditarias y los sucesos carcinógenos que se producen en el tejido somático. El análisis de A. G. Knudson del retinoblastoma lo llevo a plantear una hipótesis que abrió una nueva perspectiva sobre el mecanismo de la carcinogénesis. En la forma hereditaria del retinoblastoma, normalmente el individuo afectado tiene un progenitor

afectado y la posibilidad de transmisión genética a cada uno de los hijos es del 50%. En la forma esporádica (no hereditaria), no está afectado ninguno de los progenitores ni hay riesgo adicional para los otros hijos. Un rasgo clave que distingue la dos formas es que el retinoblastoma hereditario suele ser bilateral (afecta a los dos ojos), mientras que normalmente el retinoblastoma cursa con un solo tumor y, por tanto, solo afecta a un ojo (unilateral). Knudson razono que podían ser necesarias hasta dos mutaciones para crear un retinoblastoma. Una de las mutaciones alteraría el gen del retinoblastoma; si esto ocurría en la línea germinal, estaría presente en todas las células del niño que recibía el alelo mutante. La segunda mutación sería un suceso adicional inespecífico que se produciría en una célula ya alterada. La hipótesis de Knudson se conoce como el modelo de dos impactos (two-hit) de la carcinogénesis. PRINCIPALES CLASES DE GENES CANCEROSOS Los genes causantes de cáncer pueden clasificarse en tres categorías principales: los que normalmente inhiben la proliferación celular (supresor de tumor o inhibidores tumorales), los que activan la proliferación (oncogén) y los que intervienen en la reparación del ADN. Genes supresores de tumor: El gen RB1 fue el primer ejemplo identificado de gen supresor de tumor. Es característico de los genes supresores de tumor el rasgo de que las mutaciones hereditarias son alelos dominantes en el nivel del individuo (heterocigotos normalmente desarrollan la enfermedad), pero alelos recesivos a nivel de la célula (células heterocigóticas no forman tumores). Esta aparente contradicción se resuelve teniendo en cuenta que los individuos que han heredado el primer impacto, un segundo impacto que tenga lugar en cualquier célula producirán un tumor. Así, lo que se hereda como rasgo autosómico dominante es la fuerte predisposición a la formación de tumores (esto es el primer impacto). Una propiedad general de los genes supresores de tumor es que normalmente bloquean la proliferación celular incontrolada que puede provocar cáncer. A menudo esto se consigue participando en vías que regulan el ciclo celular. Las mutaciones de perdida de función de otros factores inhibidores también pueden desembocar en la desregulación del ciclo celular. Debido al papel fundamental de los genes supresores de tumor en la prevención de la formación de tumores, su estudio tiene una significación médica considerable.

Conociendo el modo en el que el cuerpo inhibe el cáncer de manera natural, podremos desarrollar terapias médicas más eficaces para la prevención y tratamiento de tumores. Oncogenes: La mayoría de los oncogenes tiene su origen en los protooncogenes que son genes que intervienen en los 4 reguladores básicos del crecimiento celular normal antes mencionados (factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, moléculas de transducción de señal y factores de transcripción nuclear. El oncogén es un gen con un producto excesivamente activo que puede provocar un crecimiento y una diferenciación celular incontrolados. A diferencia de los genes supresores de tumor, normalmente los oncogenes son dominantes en el nivel celular. Solo es necesaria una copia de un oncogén mutado para contribuir al proceso en múltiples pasos de la progresión tumoral. Los oncogenes suelen activarse por mutaciones de ganancia de función, amplificación génica, hipo metilación de la región 5’ del oncogén o reordenamientos cromosómicos que regulan al alza el oncogén. Son infrecuentes las mutaciones oncogénicas de la línea terminal que causan síndromes cancerosos hereditarios. Genes reparadores del ADN, integridad cromosómica y tumorogenesis: Normalmente, las células tumorales se caracterizan por mutaciones extendidas, roturas cromosómicas y aneuploidia. Esta condición, denominada inestabilidad génica contribuye a la tumorogenesis porque las mutaciones y los defectos cromosómicos pueden activar oncogenes o desactivar genes supresores de tumor. La inestabilidad genómica puede deberse a defectos de las proteínas necesarias para una división celular exacta o de las proteínas responsables de la reparación del ADN. También está asociada a hipo metilación del ADN, un rasgo habitual en muchos tumores. Alteraciones genéticas e inmortalidad de las células cancerosas: Tras evadir la regulación por genes supresores de tumor o proteínas reparadoras del ADN, la célula tumoral debe superar un obstáculo más para la proliferación ilimitada: la limitación intrínseca del número de divisiones celulares que puede experimentar cada célula. Normalmente, una célula está limitada a unas 50-70 divisiones mitóticas. Una vez alcanzada esta cifra la célula se entorna senescente y no puede seguir dividiéndose. Investigaciones recientes han ofrecido nuevas perspectivas de los mecanismos que cuentan el número de divisiones celulares y han ilustrado las maneras en que las celular tumorales pueden salvar el sistema de recuento. Cada vez que se divide una célula, los telómeros de los cromosomas se acortan ligeramente porque la ADN polimerasa no puede replicar las puntas de los cromosomas. Una vez que el telomero se reduce hasta una longitud critica, se transmite una señal que hace que la célula

se vuelva senescente. Este proceso impondría graves limitaciones a las célula proliferantes de un tumor, impidiendo la expansión clonal posterior. Las células tumorales superan el proceso activando un gen que codifica la telomerasa, una transcriptasa inversa que reemplaza los segmentos telomericos que normalmente se pierden durante la división celular. La activación de esta enzima, que rara vez esta presente en las células normales pero se observa entre el 85 y 90% de las células tumorales, es parte del proceso que permite a la célula tumoral seguir dividiéndose sin las limitación normalmente impuestas por el acortamiento telomerico. Esta división sin inhibiciones permite al tumor adquiera un gran tamaño y mediante la replicación ininterrumpida del ADN, posibilita la acumulación de mutaciones adicionales que pueden contribuir en mayor medida a la agresividad de la célula tumoral.