Caderno Didático de Farmacologia Geral

Universidade Maria Centro de Federal CiênciasdedaSanta Saúde Departamento de Fisiologia e Farmacologia

Farm ac o lo g ia Ger al Veter in ária

Autores Profª Adjunta Eliane Maria Zanchet Profº Adjunto João Regis Miolo Colaboradores Méd. Vet. Bruna Carolina Garmatz Méd. Vet. Guilherme Coradini Fontoura da Silva Méd. Vet. Luciana Conterato Bulsing Méd. Vet. Renan M. Kruger

Reeditado e Impresso em Março de 2011

Farmacologia Geral Veterinária

FICHA CATALOGRÁFICA

2

Farmacologia Geral Veterinária

MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO E CULTURA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Prof. Felipe Martins Muller Reitor da UFSM

Prof. Dalvan José Reinert Vice-Reitor da UFSM

Prof. Paulodo Afonso Burmann Diretor CCS/UFSM

Prof. Renato Borges Fagundes Vice-Diretor do CCS/UFSM

3

Farmacologia Geral Veterinária

Farm aco lo g ia Geral Veteri n ária

Autores Eliane Maria Zanchet 1 João Regis Miolo 2

Colaboradores Bruna Carolina Garmatz 3 Guilherme Coradini Fontoura da Silva3 Luciana Conterato Bulsing3 Renan M. Kruger3

1

Médica Veterinária, Doutora, Professora do Departamento de Fisiologia e Farmacologia/CCS/UFSM. Santa Maria – RS. 2 Médico Veterinário, Mestre, Professor do Departamento de Fisiologia e Farmacologia/CCS/UFSM. Santa Maria – RS. 3 Médico Veterinário, graduado pela UFSM. 4

Farmacologia Geral Veterinária

APRESENTAÇÃO

Este Caderno Didático foi elaborado para que os alunos do Curso de Medicina Veterinária da UFSM, tenham acesso fácil a informações relativas ao conteúdo programático, desenvolvido na disciplina de Farmacologia Geral Veterinária – FSL 1003, facilitando assim a compreensão dos temas abordados em aulas expositivas teóricas e práticas. Este trabalho que contou com a colaboração de alunos monitores da disciplina, não tem a pretensão de esgotar o assunto e nem substituir a literatura especializada em farmacologia veterinária, apenas auxiliar de forma didática no acompanhamento das aulas, pelos alunos regularmente matriculados. Obviamente, que os assuntos aqui abordados restringem-se aos propostos pelo plano de ensino em sintonia com a ementa da disciplina FSL 1003 do currículo do Curso de Medicina Veterinária da UFSM, sendo necessário a busca de mais informações por parte dos acadêmicos ou quem fizer uso deste manual para aprofundamento dos temas aqui explanados. Agradecemos a todos que colaboraram, especialmente aos alunos que se utilizam deste instrumento para atingirem os seus objetivos como futuros profissionais médicos-veterinários. Também não podemos deixar de lembrar os Professores aposentados Amauri Rodrigues da Silva, Hilton Machado Magalhães e Rubem Boelter, mestres inspiradores e pioneiros na elaboração de polígrafos ou cadernos didáticos para a disciplina de Farmacologia Veterinária no Departamento de Fisiologia e Farmacologia, além da autoria de livros sobre o tema. Os Autores

5

Farmacologia Geral Veterinária

SUMÁRIO UNIDADE I – INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA________________________ 7 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

INTRODUÇÃO AO ESTUDO DA FARMACOLOGIA___________________________ 7 FORMAS FARMACÊUTICAS E FÓRMULAS _______________________________ 13 ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS_______________________________________ 17 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO ____________________________________________ 19 FARMACOCINÉTICA ______________________________________________ ____29 MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS- Considerações Gerais e Receptores ______ 43 MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS – Relação dos Fármacos com o Organismo __49 EFEITOS ADVERSOS DOS FÁRMACOS __________________________________ 52 FATORES QUE MODIFICAM A AÇÃO FARMACOLÓGICA DOS FÁRMACOS____ 53

UNIDADE II – FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO _____60 10. ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS _______________________________ 60 11. COLINÉRGICOS E ANTICOLINÉRGICOS _________________________________ 69

UNIDADE III – FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO ____ 74 12. ANESTÉSICOS LOCAIS _______________________________________________ 74 13. RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO PERIFÉRICA ______________________ 79

UNIDADE IV – FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ______ 82 14. INTRODUÇÃO E ANESTÉSICOS GERAIS _________________________________82 15. ANESTÉSICOS GERAIS INALATÓRIOS __________________________________ 87 16. ANESTÉSICOS GERAIS INJETÁVEIS E DISSOCIATIVOS ___________________ 93 17. TRANQÜLIZANTES MAIORES __________________________________________99 18. TRANQÜLIZANTES MENORES ________________________________________ 104 19. RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL _______________________ 110 20. ESTIMULANTES: CORTICAIS, BULBARES E MEDULARES _________________112 21. CONTENÇÃO QUÍMICA EM RÉPTEIS________________________________ ___116 22. IMOBILIZAÇÃO QUÍMICA EM PRIMATAS SELVAGENS__________________ __117 23. CONTENÇÃO QUÍMICA DE FELINOS SELVAGENS________________________ 119

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS __________________________________121

6

Farmacologia Geral Veterinária

UNIDADE I – INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA 1. INTRODUÇÃO AO ESTUDO DA FARMACOLOGIA 1.1 – Breve Histórico da Farmacologia Desde sempre o homem em todas as épocas lutou e ainda luta contra a dor e a enfermidade, preocupado com a preservação de sua saúde visando melhor qualidade de vida. A farmacologia como ciência tem pouco mais de um século, sendo sua predecessora a empírica MATERIA MÉDICA. O conhecimento do uso de substâncias medicamentosas bem como de sua aplicação se funde na história com os aspectos mitológicos dos diferentes povos da Antigüidade. Acreditavam os povos antigos na interferência de forças divinas para auxiliar na cura das enfermidades. Normalmente, cabia ao feiticeiro de cada clã a realização de rituais com a finalidade de obter a cura. Entre o povo grego era Apolo considerado o Deus encarregado da arte de curar. Asclépio (Eusculápio na mitologia romana), que era filho de Apolo, estimulava seus seguidores a erigirem templos de tratamento para os doentes sendo que nesses locais, além de rituais, os enfermos eram tratados com banhos de água mineral e massagens; usavam também plantas, animais e seus produtos em sacrifícios para aplacar a ira dos deuses, bem como com a finalidade de eliminar o agente causador da enfermidade. A primeira referência escrita do uso de diversas plantas no tratamento das enfermidades é encontrada na TÁBUA SÚMERO-ASSÍRIO-BABILÔNICAS (500 A.C.) No PAPIRO DE EBERS (1500 A.C.) aparecem prescrições que especificavam as doenças, substâncias e processos a serem usados no tratamento. CRATEVAS (126-64 A.C.) foi médico de Mitrídates IV, o Rei do Ponto, e por solicitação deste soberano foi o primeiro a estudar os venenos e seus antídotos. CORNÈLIO CELSUS (25-50 A.C.) foi o primeiro a classificar as substâncias conforme seus efeitos classificando-as em 6 grupos: purgativos, vomitivos, diuréticos, sudoríficos, narcóticos e estimulantes. PEDANO DIOSCORIDES (40-90 D.C.) escreveu o livro De Universa Medicina reunindo a matéria médica até então conhecida, realizando a classificação qualitativa de ervas medicinais, minerais, e alguns produtos de srcem animal. Sua matéria médica foi o guia do uso das drogas até o século XVIII. CLAUDIO GALENO (135-201 D.C.) englobava as prescrições que receberam a denominação de preparações galênicas, onde se misturavam até 50 substâncias (polifarmácia). Na Idade Média houve uma completa estagnação nas ciências nas artes e praticamente não ocorreram fatos relevantes dentro da Farmacologia. A grande arrancada desta disciplina ocorreu juntamente com a Renascença, destacando-se, entre outros, PHILIPUS AUREOLUS THEOPHRASTUS BOMBAST VON HOHENHEIM (Paracelso) que foi o primeiro a se insurgir contra o sistema de polifarmácia preconizado por Galeno; estimulou o uso clínico do enxofre, ferro, sulfato de cobre, sulfato de potássio, mercúrio, láudano, tinturas e extratos de várias plantas no tratamento das enfermidades. SIR CHRISTOPHER WREN e assistentes, em 1656, realizaram a primeira injeção de drogas no cão. Quase que na mesma época, membros da Ordem dos Jesuítas

7

Farmacologia Geral Veterinária

levaram da América do Sul a casca da árvore da quina para tratarem indivíduos acometidos de malária. A partir de então, se concluiu que era possível de realizar uma terapêutica específica e este fato iniciou a pesquisa contínua na Farmacologia, com a finalidade de se achar droga específica para tratar enfermidade específica. WILLIAN WITHERING, em 1783 registrou sua experiência com o uso da Digitalis no tratamento da hidropsia. A investigação experimental desta planta foi realizada por CLAUDE BERNARD (1813-1873) e SCHMIEDENBERG demonstrou que a ação era exercida sobre o coração. Durante o transcorrer dos séculos XVIII e XIX as ciências experimentais tiveram um crescimento vertiginoso, principalmente pelo isolamento de princípios ativos de plantas e a síntese de(1783-1855) compostos orgânicos. Destacamos desta época as figurassobre de FRANÇOIS MAGENDIE que publicou suas observações experimentais os efeitos de inúmeras substâncias, destacando-se a injeção endovenosa da ipeca, morfina, ácido cianídrico, estricnina, iodo, potássio, veratrina, quinina, dentre outras. ORFILA (17871853) químico e médico, realizou investigações aprofundadas dos venenos e se tornou conhecido como o fundador da TOXICOLOGIA. O termo PHARMAKOLOGIE foi usado pela primeira vez em 1692. Em 1885, BUCHEIM publicou um tratado onde, pela primeira vez, classificou as drogas de acordo com sua ação farmacológica sobre o tecido vivo. Por este motivo RUDOLF BUCHEIM é considerado como o pai da farmacologia. OSWALD SCHMIEDENBERG (1838-1921), discípulo e substituto de Bucheim na Cátedra de farmacologia teve como meta fazer da farmacologia uma disciplina independente e baseada numa metodologia experimental exata. JOÃO BAPTISTA DE LACERDA (1846-1915), fluminense, dedicou-se ao estudo dos efeitos de plantas e venenos, sendo o fundador do primeiro laboratório brasileiro de fisiologia e farmacologia; EMIL FISCHER (1852-1919) alemão, sintetizou e introduziu o uso em medicina do primeiro barbitúrico, o barbital; PAUL EHRLICH (1854-1915) foi o fundador da quimioterapia moderna; JOHN JACOB ABEL (1857-1938) farmacologista americano, pioneiro na investigação das secreções endócrinas: estudou a adrenalina, cristalizou a insulina, estudou os hormônios da hipófise; WALTER CANNON (1871-1945) fisiologista americano demonstrou a mediação química da adrenalina (e hoje sabe-se da noradrenalina, também) no sistema simpático; OTTO LOEWI (1873-1961) austríaco, criou a teoria de mediação química do parassimpático pela acetilcolina (vagusstoff) e explicou a ação da eserina pela inibição da colinesterase; RUDOLF MAGNUS (1837-1927) farmacologista holandês, foi o primeiro a estudar a ação das drogas sobre o músculo intestinal isolado; Sir HENRY DALE (1857-1968) farmacologista e fisiologista inglês, estudou os princípios ativos de ergô, das aminas simpaticomiméticas e parassimpaticomiméticas, descreveu as ações da histamina analisando seu papel na anafilaxia, e, criador das expressões adrenérgico e colinérgico; Sir ALEXANDER FLEMING (1881-1953) escocês, descobridor da penicilina e da lisozima e iniciador da era da antibioticoterapia; GERHARD DOMAG (1895-1964) alemão, introdutor da sulfanilamida em terapêutica; DANIEL BOVET (1907- ) suíço, estudou as ações farmacológicas dos primeiros anti-histamínicos e curares sintéticos; ALFRED JOSEPH CLARCK (1885-1941) médico e farmacologista inglês, fundador da Farmacologia Molecular.

1.2 - Divisão da Farmacologia FARMACOLOGIA GERAL: tem por objetivo o estudo dos conceitos farmacológicos básicos e comuns a todos os fármacos. Ex: vias de administração, absorção, distribuição, biotransformação e excreção. 8

Farmacologia Geral Veterinária

FARMACOLOGIA ESPECIAL OU APLICADA: estuda os fármacos reunidos em grupos que tenham ação farmacológica similar. Ex: fármacos que agem sobre o sistema nervoso periférico, que agem sobre o sistema cardiovascular, sobre o sistema digestivo, estimulantes do sistema nervoso central, etc... FARMACOGNOSIA: é a parte da farmacologia que estuda a srcem dos fármacos. FARMACODINÂMICA: estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. FARMACOCINÉTICA: estuda o destino dos fármacos (absorção, distribuição, metabolização e excreção), ou seja, como o organismo se comporta frente aos fármacos. FARMACOLOGIA MOLECULAR: é a área da farmacologia que estuda os efeitos das drogas correlacionando-as com a estrutura química das mesmas. FARMACOTÉCNICA: estuda a maneira de preparar as formas medicamentosas. FARMACOTERAPIA: é o ramo da farmacologia que estuda a aplicação dos medicamentos no tratamento das enfermidades. TOXICOLOGIA: é a área que se dedica a estudar os efeitos nocivos dos fármacos, as doses tóxicas, os sintomas e o tratamento das intoxicações. CRONOFARMACOLOGIA: é a área que se dedica ao estudo das variações rítmicas dos medicamentos no corpo, com o objetivo de encontrar horários em que as medicações sejam mais eficientes e provoquem menos efeitos colaterais. FARMACOGENÉTICA: É o estudo das influências genéticas sobre as respostas dos fármacos. FARMACOGENÔMICA: Descreve o uso da informação genética para guiar a escolha de uma terapia medicamentosa em bases individuais. Associando as variações genéticas específicas às variações na terapêutica ou nos efeitos indesejáveis de um fármaco em particular permitiria a individualização da escolha terapêutica com base no genótipo do paciente. FARMACOECONOMIA: Ramo da economia da saúde que visa quantificar em termos econômicos o custo e o benefício dos fármacos utilizados terapêuticamente. FARMACOEPIDEMIOLOGIA: É o estudo dos efeitos dos fármacos em nível populacional. Estuda a variabilidade dos efeitos dos fármacos entre indivíduos de uma população, e entre populações.

1.3 - Conceitos Gerais  FARMACOLOGIA: é uma ciência que estuda os fármacos e os medicamentos sob todos os aspectos. Compreende o conhecimento da história, srcem, propriedades físicas e químicas, composição, efeitos bioquímicos e fisiológicos, mecanismo de ação, absorção, distribuição, biotransformação, eliminação, usos terapêuticos, além de outros empregos das substâncias medicamentosas. Etimologicamente vem do grego Phármakon = fármaco, droga ou medicamento e do sufixo Lógos = estudo, tratado.  FÁRMACO: são substâncias que possuem estrutura química definida e que são utilizadas com a finalidade de modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou patológicos, para o benefício do organismo receptor. É a droga-medicamento de estrutura química bem definida.  MEDICAMENTO: do latim medicamentum, de medicare = curar. Portanto, medicamento é qualquer substância química ou associação de substâncias empregadas 9

Farmacologia Geral Veterinária

num organismo vivo, visando-se obter efeitos benéficos. São substâncias químicas destinadas a curar, diminuir, prevenir e/ou diagnosticar enfermidades.  DROGA: qualquer substância química capaz de agir num organismo vivo, produzindo efeito farmacológico, provocando alterações somáticas ou funcionais. Estas alterações podem ser benéficas (droga-medicamento) ou maléficas (droga-tóxico). Podem também ser utilizadas como instrumento auxiliar em investigação científica.  REMÉDIO: do latim remedium, re= inteiramente + mederi = curar. Portanto, tudo aquilo que cura, alivia ou evita uma enfermidade. Palavra usada pelo leigo como sinônimo de medicamento e especialidade farmacêutica. Este termo abrange não só os agentes químicos (medicamentos) como outros recursos como tratamento psicológico, alterações de hábitos, higiene, massagem, orações ou crença religiosa, O conceito de remédio exclui a necessidade de comprovação científica de sua exercícios. eficácia e segurança.  FORMA FARMACÊUTICA: é a forma pela qual se apresenta o medicamento para ser utilizado. Exemplo: comprimido, tablete, cápsula, xarope, elixir, etc...  VENENO: toda a substância que ingerida ou aplicada externamente, sendo absorvida, determine a morte ou ponha risco a vida.  PLACEBO: é uma palavra derivada do latim placere = agradar. Segundo definição de 1881: “placebo é um qualitativo dado a toda medicação prescrita mais para agradar ao paciente do que para lhe ser útil”. Outra definição é que “placebo é qualquer tratamento que não tem ação específica nos sintomas ou doença do paciente, mas que, de qualquer forma, pode causar um efeito no paciente”. Usado em ensaios clínicos controlados para determinar a eficácia de novos medicamentos. A palavra também pode ser aplicada a algum processo sem valor terapêutico intrínseco, porém realizado pela sua influência psicológica sobre o paciente. Mesmo os medicamentos já consagrados ou em investigação possuem, além de sua ação farmacológica intrínseca, o chamado efeito placebo quando o paciente acredita na atividade do medicamento.  POSOLOGIA: do grego pósos = quanto + logos = estudo. É o estudo das dosagens do medicamento com fins terapêuticos.  DOSE: é a quantidade de medicamento necessária para promover a resposta terapêutica.  DOSAGEM: Inclui além da dose, a freqüência de administração e duração do tratamento.  DOSE EFETIVA OU TERAPÊUTICA: é a dose capaz de produzir efeito determinado.  DOSE EFETIVA 50 (DE 50): dose que produz determinado efeito em 50% dos indivíduos testados.  DOSE LETAL 50 (DL 50): dose que produz a morte de 50% dos indivíduos testados.  ÍNDICE TERAPÊUTICO: é a relação existente entre a DL50/DE50. Este índice será tanto melhor quanto maior o quociente.  MARGEM DE SEGURANÇA: é a relação estabelecida entre DL10/DE90.  MEDICAMENTO OFICIAL: é aquele que faz parte da farmacopéia.  MEDICAMENTO OFICINAL: é aquele que se prepara na própria farmácia, de acordo com as normas e doses estabelecidas por farmacopéias ou formulários e com designação uniforme.  MEDICAMENTO MAGISTRAL: é aquele prescrito pelo profissional e preparado para cada caso, com indicação de composição qualitativa e quantitativa, da forma farmacêutica e da maneira de administração. 10

Farmacologia Geral Veterinária  FARMACOPÉIA: publicação na forma de livro que oficializa as drogasmedicamentos de uso corrente e consagradas pela experiência como eficazes e úteis. Descreve testes químicos para determinar a identidade e pureza das drogas e fórmulas para certas misturas dessas substâncias. As farmacopéias são publicações oficiais do governo de cada país e são atualizadas periodicamente por comissões designadas pelo órgão oficial.

1.4 - Importância da Farmacologia na Medicina Veterinária A Farmacologia pode ser considerada a “censura” dos medicamentos, uma vez que para a obtenção de um fármaco que seja eficaz na terapêutica medicamentosa, na maioria das vezes é necessário examinar milhares de outras substâncias químicas derivadas de um só produto, como é o caso das sulfas, antibacteriano que para a sua obtenção, examinaram-se mais de cinco mil produtos. Portanto um laboratório de Farmacologia pesquisa em média de quatro a cinco mil outros medicamentos até chegar a um medicamento que venha a ser utilizado no arsenal terapêutico. Antes de um fármaco ser testado clinicamente, deverá passar por etapas consideradas básicas que iniciam pela descoberta de um novo composto ou a descoberta de um novo uso para um composto já conhecido; a pesquisa inicial por meio de testes específicos ou gerais para determinar a real atividade farmacológica; estudos da toxicidade aguda em animais para estabelecer a margem de segurança, dose letal e dose terapêutica eficaz; estudos mais amplos para estes aspectos de toxicidade e eficácia; estudos da toxicidade subaguda para determinação da dosagem correta, e o que a nova droga faz e como faz, usando no mínimo duas espécies de animais e estudos anátomopatológicos; informações às autoridades competentes e solicitação de um requerimento para uma droga investigacional iniciando estudos em seres humanos, pacientes voluntários. Por fim,então estudos de toxicidade a longo termo clínicos, em animais, preferencialmente primatas, podendo a partir daí, iniciarem os testes continuando os testes em animais. Observa-se, portanto a necessidade de conhecimentos principalmente nas áreas de Fisiologia e Patologia, destacando-se o Médico Veterinário como um dos profissionais indicados para estes estudos básicos e clínicos na pesquisa de fármacos. Os conhecimentos exatos em Farmacologia são necessários para o desempenho pleno da profissão de médico-veterinário. É evidente que a farmacologia com suas raízes profundas na fisiologia e bioquímica é útil a qualquer que seja a especialização dentro da área da saúde. A farmacologia fornece as bases para o estabelecimento de uma terapêutica científica e racional.

1.5 - Sistemas de Tratamentos  ALOPATIA: (allos = outro; pathos = doença). É o sistema terapêutico em que as doenças são tratadas criando-se condições compatíveis com o estado patológico, mediante antagonismo do agente causal.  HOMEOPATIA: (homeo = semelhante; pathos = doença). Ramo paralelo a Farmacologia, baseado numa teoria criada no final do século XVIII por SAMUEL HAHNEMANN (1755-1843) de que o “semelhante combate semelhante”. Hahnemman propõe o uso de doses infinitesimalmente menores do que as usadas em terapias com medicamentos, a tal ponto que é praticamente impossível dosar o que considera princípios ativos. Baseado na observação de efeitos tóxicos, a homeopatia procura curar 11

Farmacologia Geral Veterinária

administrando um agente que pode causar o mesmo sintoma da moléstia. Utiliza os princípios da potenciação e similaridade (similia similibus curantur), abordando o indivíduo como um todo, trata o doente e não somente a doença. Seus medicamentos são preparados, empregando-se técnicas especiais de diluições sucessivas, intercaladas de agitações vigorosas e dinamizações.  FITOTERAPIA: é o emprego correto de plantas medicinais para fins terapêuticos, com o uso de plantas medicinais selecionadas por sua eficácia e segurança terapêuticas, baseadas na tradição popular ou cientificamente validadas como medicinais. As apresentações e preparações fitoterápicas são divididas em uso farmacêutico (produto fitoterápico) e uso doméstico (planta medicinal).

12

Farmacologia Geral Veterinária

2. FORMAS FARMACÊUTICAS E FÓRMULAS 2.1 - Introdução Historicamente, sabe-se que as primeiras formas farmacêuticas foram descritas nos papiros médicos dos egípcios e que através das crenças espirituais, que utilizavam o encantamento, a música e os perfumes tentava-se a cura de enfermidades. Também as chamadas beberagens mágicas utilizadas no preparo de medicamentos foram descritas por Hipócrates na Grécia Antiga e Galeno no Império Romano. A formulação farmacêutica propriamente dita foi descrita no século XIV por Paracelsus e por Lavoisier no século XVII na chamada “Revolução Química”. No século XIX e XX sucedeu-se a criação das Indústrias Farmacêuticas, iniciando a produção de medicamentos e a diversificação das formas farmacêuticas, seguindo o princípio de primo non n ocer e (primeiro não causar mal), ou seja, “com o critério de assegurar ao medicamento o máximo de ação com o mínimo de inconvenientes”. 2.2 - Fórmulas ou Formulação Uma fórmula ou também chamada formulação constitui-se de: - Substância principal da fórmula princípio ativo ou base medicamentosa; - Substância que reforça a ação do princípio ativo adjuvante; - Substância para corrigir o sabor e odor corretivo ou edulcorante; - Substância que evita incompatibilidades farmacêuticas intermediário; - Meio no qual se dissolve o princípio ativo veículo para líquidos ou excipiente para sólidos. BULA: é o formulário técnico apresentado pelo fabricante do medicamento junto com a apresentação comercial do fármaco e que deve conter informações importantes, tanto ao leigo como ao profissional que fará uso do medicamento. Os principais itens são o nome farmacológico ou genérico que identifica o produto farmacêutico, a composição (apresentação e quantidade), farmacologia (informações técnicas referentes a farmacocinética e farmacodinâmica), indicações ou usos clínicos, contra-indicações, precauções ou advertências, reações adversas (RAD) ou efeitos colaterais ou paraefeitos (efeitos paralelos indesejados), posologia (dose, via, freqüência ou intervalo de administração, duração do tratamento), interações medicamentosas e superdosagem (toxicologia).

2.3 - Formas Farmacêuticas É o estado sólido, líquido ou gasoso que se apresenta o fármaco ou o formato que fica após a manipulação, ou seja, esférico (pílula); oval (óvulo); cônico (supositório); cilíndrico (cápsula). As principais formas farmacêuticas são classificadas levando-se em consideração o uso, interno ou externo, bem como a via de administração de escolha do fármaco. 2.3.1 - Para uso interno: 13

Farmacologia Geral Veterinária

Via Oral ou Digestiva - Forma sólida: pós e aglomerados na forma de pílulas, pastilhas, comprimidos, cápsulas, drágeas, granulados, pérola, pasta e gel. - Forma líquida: composta por soluções simples e compostas, xaropes, elixires, gargarismo, colutório, sopa e barbotage, bebida e beberagem, poção, além de dispersões constituídas por emulsões e suspensões. Enema é uma solução aplicada por via retal. 2.3.2 - Para uso externo: Via Cutânea (Tópica): as pomadas, cremes, ungüentos, pastas, cataplasmas e loções são alguns exemplos. Para uso oftalmológico utilizam-se cremes, colírios e soluções. Via Vaginal: usam-se óvulos, comprimidos, geléias e velas. Via Parenteral: utilizam-se líquidos, solução aquosa ou oleosa, suspensão em grandes volumes (para nutrição parenteral prolongada). Para pequenos volumes (ampolas e injeções) administra-se pela via intramuscular (IM), intravenosa (IV), intraraquidiana e intradérmica (pellets), subcutânea (SC) e intraperitoneal (IP). Via Intramamária: utilizam-se líquidos, pomadas ou cremes e aerossóis, introduzidos pelo canal do teto na glândula mamária. Geralmente o princípio ativo está contido nestas formas farmacêuticas, em seringas plásticas com bico de 2-3 mm de comprimento, para introdução no canal do teto.

2.4- Classificação das formas farmacêuticas Sólidas: comprimidos, drágeas, cápsulas, supositórios e óvulos Líquidas: soluções, xaropes, elixires, suspensões, emulsões, injetáveis, colírios, tinturas, extratos Líquidas: soluções, xaropes, elixires, suspensões, emulsões, injetáveis, colírios, tinturas, extratos Aerossóis

COMPRIMIDOS São preparações farmacêuticas sólidas, de formato variado, geralmente cilíndricas ou lenticulares, obtidas pela compressão de substâncias medicamentosas secas, acondicionadas ou não em excipientes inertes. Tipos especiais: comprimidos de uso externo, comprimidos sublinguais, comprimidos bucais, comprimidos efervescentes, comprimidos mastigáveis, comprimidos revestidos, pellets ou implantes. DRÁGEAS São formas farmacêuticas cujo princípio ativo fica envolvido por um revestimento de açúcar e corante. CÁPSULAS São formas farmacêuticas constituídas de um invólucro de gelatina dura ou mole, contendo um ou mais fármacos. SUPOSITÓRIOS São formas farmacêuticas de consistência firme, forma cônica ou ogival, destinadas a aplicação retal, obtidas por solidificação ou compressão, em moldes de 14

Farmacologia Geral Veterinária

massa adequada, encerrando substâncias medicamentosa. Exemplos: supositório de glicerina.

ÓVULOS São formas farmacêuticas ovóides de aplicação vaginal. SOLUÇÕES São preparações líquidas que contém uma ou mais substâncias químicas dissolvidas em um solvente adequado ou numa mistura de solventes mutuamente imiscíveis. Tipos:  soluções Orais;  soluções Otológicas;  soluções Nasais;  colutórios;  soluções cavitárias ELIXIRES São formas farmacêuticas para uso oral que contém no mínimo 20% de álcool e 20% de açúcar. XAROPES São preparações farmacêuticas aquosas contendo 2/3 do seu peso de sacarose. SUSPENSÕES São formas farmacêuticas líquidas constituídas de 2 fases: interna sólida (insolúvel) e externa líquida. Exemplo: Suspensão de hidróxido de alumínio (MAALOX ®)

EMULSÕES São formas farmacêuticas líquidas constituídas por um sistema de 2 fases imiscíveis em que uma está finamente dividida e dispersa na outra por um agente emulsivo. Apresentam uma fase aquosa e uma fase oleosa. Exemplo: Emulsão de fenolftaleína (AGAROL ®) INJETÁVEIS São soluções, suspensões, emulsões estéreis de substâncias medicamentosas em veículos aquosos, oleosos e outros, apropriados para serem administrados por via parenteral. COLÍRIOS São formas farmacêuticas líquidas administradas sob a forma de gotas, quer se trate de soluções ou suspensões, e que se destinam a tratar das várias afecções do globo ocular incluindo a das pálpebras, da conjuntiva e da córnea. EXTRATOS São preparações concentradas, obtidas de drogas vegetais ou animais, frescas ou secas, por meio de um líquido extrativo apropriado, seguido de sua evaporação total e parcial e ajuste de concentração a padrões estabelecidos. Exemplo: Extrato de boldo TINTURAS São preparações alcoólicas ou hidroalcoólicas preparadas a partir de matéria prima vegetal ou de substâncias químicas. 15

Farmacologia Geral Veterinária

POMADAS São formas farmacêuticas de consistência macia, pegajosa, semi-sólida, contendo um ou mais princípios ativos, destinadas a serem usadas externamente, para ação tópica ou sistêmica e também para fins de proteção e lubrificação. Exemplo: Pomada de betametasona (BETNOVATE ®) CREMES São emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo óleo em água ou água em óleo que podem ou não conter substâncias terapêuticas. Exemplo: Creme de betametasona (BETNOVATE ®) LOÇÕES São formas farmacêuticas líquidas com princípios ativos em solução, emulsão ou suspensão destinadas a serem aplicadas na pele. Exemplo: Loção de calamina + difenidramina (CALADRYL®) AEROSSÓIS São formas farmacêuticas formadas por fármacos sólidos ou líquidos acrescidos de gases para nebulização. Exemplos: Beclometasona aerossol (BECLOSOL ®)

16

Farmacologia Geral Veterinária

3. ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 3.1 - Administração de Medicamentos: Considerações Gerais Para que determinado fármaco chegue ao local de atuação é necessário que ele seja fornecido ao organismo, ou seja, é necessário que haja uma penetração do fármaco no organismo, exceto no caso de ele atuar exclusivamente por ação tópica ou local. Assim o fármaco seguirá desde o local onde foi colocado ( administrado) até ao local de atuação, utilizando preferencialmente a corrente sangüínea como meio de circulação. O modo como o fármaco é fornecido ao organismo constitui a via de , que deverá ser escolhida emdofunção do princípio ativo,terapêutico do veiculoe administração utilizado (que tem grande influência na cinética transporte), do objetivo das condições em que se encontra o paciente. Portanto o efeito desejado (se sistêmico ou local), o período de latência (tempo de inicio da ação), as propriedades físico-químicas, a forma farmacêutica do fármaco são fatores que influenciam na administração e conseqüentemente no efeito farmacológico. 3.1.1 - Classificação das vias de administração quanto à velocidade de

absorção: Como vimos, é necessário que o fármaco entre na circulação sanguínea para que atinja o local onde irá atuar. Para isso, ele poderá ser introduzido diretamente no sangue (penetração direta no organismo - administração imediata) ou poderá ser colocado em determinado local (depósito - administração mediata) de onde irá passar para o sangue, com determinada velocidade. Um dos fatores que influencia grandemente a velocidade de absorção é o veículo da preparação medicamentosa. Baseados em numerosos ensaios, e única e exclusivamente com fins pedagógicos, elaborou-se uma lista, em ordem decrescente, da velocidade média de absorção: 1º

Via intramedula-óssea

+++++

2º

Via alveolar

++++

3º

Via intraperitoneal/ endovenosa

+++

4º

Via intramuscular

++

5º

Via subcutânea

+

6º

Via retal

+

7º

Via digestiva

+

8º

Via cutânea/ dérmica (tópica)

-

3.1.2 – Absorção: Esta poderá ser mediata ou indireta, sempre que não há traumatismo na deposição do fármaco, e imediata ou direta quanto há. Portanto, absorção é um processo fisiológico através do qual uma substância administrada do exterior chega até à corrente circulatória, passando através de barreiras fisiológicas. 17

Farmacologia Geral Veterinária

3.1.3 – Aspectos a Considerar na Escolha da Via de Administração: Quando perante determinado paciente se pretende fazer a administração de um ou mais fármacos, deve-se levar em conta o paciente, o fármaco utilizado, a velocidade de absorção da via escolhida, a contenção do paciente, o objetivo terapêutico e no caso das fêmeas em gestação, a absorção por via transplacentária. a) Aspectos dependentes do paciente: aqui deve-se levar em consideração a espécie animal, a idade, a raça, o sexo, e o estado físico do paciente. b) O Fármaco utilizado: depende do fim que se pretende deve-se escolher o fármaco em função da sua farmacodinâmica. Um fator importante são as possíveis incompatibilidades existentes; fenômenos de destruição pelo pH ácido do estômago ou enzimas ou bactérias existentes no tubo digestivo; e eliminação na primeira passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem). c) A velocidade de absorção da via: está dependente do estado físico do animal e da preparação medicamentosa. d) Contenção do paciente: não existe, normalmente, grande colaboração por parte dos animais na administração de fármacos, e na maior parte das vezes temos que nos socorrer de meios de contenção, que diferem entre as espécies e o grau de sujeição que se pretende. e) Objetivo terapêutico: são variadas as situações em que o objetivo terapêutico pode condicionar a escolha da via de administração, notadamente a necessidade de curtos tempos de latência ou efeitos mais prolongados no tempo, as vias de acesso ao local onde se pretende atuar. f) Absorção por via transplacentária: a absorção por via transplacentária é um fator que não se deve negligenciar nas fêmeas em gestação, principalmente no princípio da gravidez, pois pode provocar aem morte dos fetos porplacentas. intoxicação como também provocam alterações e mal-formação diferentes tipos de g) Eliminação do fármaco: pelos efeitos nocivos na via de eliminação, capacidade funcional dos órgãos de eliminação e possíveis acumulações de fármaco nesses órgãos ou produtos por eles produzidos. Na escolha da via de administração deve-se ter atenção no caso particular das fêmeas lactantes (consumo de leite pelas crias ou utilização do leite para consumo humano). A via intramamária é aquela que tem uma implicação mais direta.

3.2 - Material Usado na Administração de Medicamentos 3.2.1 - Material usado nas administrações por via entérica ou digestiva: - Pistola lança-doses ou dosadora, aplicador intra-ruminal; - Régua oral (ovinos, caprinos, bovinos, canídeos, felinos) ou abre-bocas; - Garrafa (para beberagem); - Sondas gástricas; - Seringas plásticas (líquidos em animais de companhia). 3.2.2 - Material usado nas administrações por via parenteral: - Seringas  Tipos de seringas: de vidro, metálica (veterinária) e plástico (descartáveis e esterilizáveis), seringas de um só uso (descartáveis). - Agulhas  Tipos de agulhas: são variáveis de acordo com suas características, que são: diâmetro, comprimento e ângulo do bisel. 18

Farmacologia Geral Veterinária

4. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO VIAS ENTERAIS – Fármacos entram em contato com o trato digestório. Também chamada de vias de USO INTERNO. 4.1- Via Oral (VO) Esta via de administração é a via mais usual para animais domésticos, por ser relativamente fácil de ser executada pelos donos dos animais. 4.1.1 – Vantagens: É a via mais simples, a mais segura, a mais econômica e a menos perigosa, pois em caso de sobredosagem, pode-se retirar o excesso de medicamento por lavagem gástrica ou por vômito (carnívoros). 4.1.2 - Inconvenientes: A utilização de substâncias com características organolépticas indesejáveis está condicionada ao uso de cápsulas, drágeas ou corretivos como forma de abreviar este problema. Está fortemente relacionado ao uso de substâncias que sejam destruídas pelo suco gástrico, instáveis no pH intestinal estomacal, destruídas por enzimas do trato gastrointestinal (TGI) ou microrganismos aí existentes. Há fármacos que podem sofrer o fenômeno de primeira passagem (metabolização em grande percentagem na primeira passagem pelo fígado antes da distribuição pelo organismo). Deve-se ter atenção à possibilidade de interação entre os medicamentos administrados por esta via e ainda entre estes e o conteúdo do TGI com a formação de complexos não absorvíveis. No caso dos ruminantes a diluição do fármaco no conteúdo ruminal pode grandes tempos de latência e variabilidade das doses de fármaco que chega aoimplicar intestino. Esta via não pode ser utilizada em pacientes comatosos, nem naqueles em que exista diarréia ou vômitos, nem naqueles animais que pela sua agressividade seja difícil a administração. Além disso, levar em conta os seguintes fatores dependentes do grau e velocidade de absorção: a) Estado de repleção do estômago; b) Motilidade intestinal; c) Variação da circulação sangüínea, que sofre a influência dos estados de ansiedade, medo, etc.; d) Variação das secreções; e) Velocidade de esvaziamento do estômago; f) Natureza dos excipientes dos medicamentos; g) Absorção gástrica de ácidos fracos e absorção intestinal de bases fracas. 4.1.3 - Regras a observar: Praticamente o único risco que poderá existir é a falsa via, se forçar o animal a ingerir a preparação medicamentosa. 4.1.4 - Modo de administração - O modo de administração é variável conforme as espécies. a) Equídeos e Bovinos: - Substâncias líquidas - Administração por beberagem e na água de bebida .A contenção do animal deve ser de modo a não forçar o animal a ingerir o líquido contra vontade sob risco de provocar um falso trajeto/falsa via. O gargalo da garrafa é introduzido na cavidade oral do animal pela comissura labial, depois de ser levantada a cabeça, deixando-se o líquido verter livremente. 19

Farmacologia Geral Veterinária

- Substâncias pastosas - Puxar a língua do animal para fora da cavidade oral e colocar na porção posterior da língua com o auxilio de uma espátula. - Substâncias sólidas - Administração por bolos, na água de bebida e na ração. Puxar a língua do animal para fora e colocar o bolo no post-boca e largar rapidamente a língua, estimulando o reflexo da deglutição pela presença do bolo, que é assim deglutido. b) Suínos: - Substâncias líquidas - Administração com o auxilio de pistola lança-doses e na água de bebida. Abrir a boca do animal, introduzir a pistola lança-doses no post-boca e pressionar o "gatilho". - Substâncias pastosas e Substâncias sólidas - Não se utilizam a não ser na ração e na água. c) Ovinos e Caprinos: - Substâncias líquidas - Administração com o auxilio de pistola lança-doses e régua oral e na água de bebida. Abre-se a boca do animal introduzindo a régua oral e coloca-se na posição correta, o mais atrás possível. Introduz-se a pistola lança-doses pelo orifício e aperta-se o "gatilho". - Substâncias sólidas - Administração de cápsulas, com o auxilio da régua oral e na água de bebida e na ração (ver técnica acima). d) Canídeos e Felinos: - Substâncias líquidas - Com o animal com a boca fechada, puxa-se a bochecha de modo a fazer uma bolsa e introduz-se aí o líquido contido numa colher ou numa seringa. - Substâncias sólidas - Abrir a boca do animal (uma das mãos no mandibular e a outra no maxilar). Com o auxilio dos dedos anelar e médio obriga-se o animal a abrir a boca e os restantes dedos segurando o "comprimido" depositando no post-boca. Fechar a boca do animal (sempre com a cabeça em posição normal) e estimular o reflexo da deglutição. Também se podem administrar as preparações medicamentosas dentro de pedaços de carne. 4.2 - Via Retal 4.2.1 – Vantagens: Permite a absorção local ou sistêmica de certas substâncias, que por via oral apresentam características organolépticas indesejáveis (p. ex. desinfetantes pulmonares), assim como fornecer líquidos a animais desidratados. 4.2.2 – Inconvenientes: Devido a dificuldade que existe em manter as substâncias o tempo necessário para a sua absorção, esta via apresenta certas dificuldades na administração. Não se pode administrar por esta via substâncias irritantes. 4.2.3 - Regras a observar: Trata-se de um clister medicamentoso, deve ter o menor volume apossível. Deve-se fazer preceder este tipo deperistálticos). enema por um a fim de facilitar absorção (por diminuição dos movimentos Seevacuativo, tratar-se de um supositório (preparação sólida de forma cônica) para pequenas espécies, este deve ter um tamanho adequado ao tamanho do animal. 4.2.4 - Modo de administração: a) Supositórios - Reservam-se às pequenas espécies. Introduzir o supositório, após untá-lo com uma substância oleosa ou molhá-lo o mais possível dentro da ampola retal. Impedir a sua saída até que cessem as tentativas de expulsão.

20

Farmacologia Geral Veterinária

b) Enteroclises - Usa-se um irrigador que se coloca a uma altura superior ao animal. Deve-se ter cuidado com o volume de líquido que se administra de modo a não provocar lesões. 4.2.5 - Local de administração: Reto. 4.2.6 - Preparações medicamentosas mais utilizadas: Supositórios e enemas.

VIAS PARENTERAIS ou VIAS DE USO EXTERNO Vantagens: Permite a administração de medicamentos não absorvíveis, destruídos no TGI ou demasiado irritantes. É a via mais cômoda para o clínico, pois é de rápida administração e de rápido efeito. Inconvenientes - Pode provocar uma irritação local; no caso de via endovenosa, há o perigo de reações gerais de tipo anafilático ou outras decorrentes de sobredosagens que surgem logo após ou mesmo durante a administração, o que não dá grande margem de manobra para retirar o excesso de medicamento ou controlar os efeitos adversos; necessidade de material próprio e esterilizado. Regras a observar - Local da injeção; assepsia rigorosa; procura do refluxo sangüíneo (exceto nas injeções intravenosas). Preparações medicamentosas mais utilizadas: líquidos em ampolas; implantes (via SC); soluções e suspensões.

4.3 - Via Subcutânea (SC) 4.3.1 – Vantagens: Permite a administração de substâncias em suspensão ou oleosas; é pouco dolorosa; possibilidade de administrações de grandes quantidades de líquido, mas em pequenas quantidades no local de aplicação. 4.3.2 – Inconvenientes: Absorção muito lenta devido á presença do ácido hialurônico (grande viscosidade do meio) e a pouca vascularização. Esta situação que é desvantajosa numa urgência pode ser extremamente útil nos casos em que se pretenda exatamente esse efeito como é no caso da administração de vacinas. Pode-se contornar este inconveniente adicionando hialuronidase, massageando o local e usando um vaso dilatador periférico. 4.3.3 - Modo de administração: Administração com o auxilio duma seringa e de agulha (curta e de bisel curto). Desinfetar o local de administração. Fazer uma prega triangular na pele e introduzir a agulha profundamente por uma das faces da pirâmide triangular assim formada. Procurar a existência de refluxo e em caso afirmativo não injetar. Injetar (velocidade dependente da fluidez do líquido e do volume). Retirar a agulha rapidamente. Massagear para facilitar a absorção quando tal seja o pretendido. 4.3.4 - Local de administração: Variável com a espécie animal: a) Equídeos e Bovinos - Barbela; zona das costelas, axila e virilha. b) Suínos - Administração na base da orelha e região mamária. c) Caprinos e Ovinos - Virilha e axila. d) Canídeos e Felinos - Dorso, principalmente região da espádua e ainda face dorsal do pescoço. e) Aves - Na região peitoral. 21

Farmacologia Geral Veterinária

4.4 - Via Intramuscular (IM) 4.4.1 – Vantagens: Nesta via de administração há facilidade de administração de substâncias oleosas ou suspensões. O tempo médio de absorção é de 10 a 30 minutos. As injeções são pouco dolorosas, devido ao número de terminações nervosas aí existentes (poucos). 4.4.2 – Inconvenientes: Possibilidade de causar lesões musculares de gravidade variável, principalmente nos equídeos. Pequenos volumes administráveis no local da injeção. - Modo Administra-se comeobisel auxilio de uma seringa e de administração de uma4.4.3 agulha (comprimento dependente: do porte do animal médio). Desinfeta-se o local de administração e introduz-se a agulha com um movimento enérgico (em animais de grande porte e pele grossa deve ser introduzida a agulha por estocada com a agulha separada da seringa). Procurar a existência de refluxo e em caso afirmativo não injetar. A velocidade de administração da injeção é dependente da fluidez do líquido e do volume do líquido. Após a injeção dada retirar rapidamente. Verificar se há hemorragia. 4.4.4 - Local de administração: Variável com a espécie animal: a) Equídeos e Bovinos - Tábua do pescoço e região da garupa, evitar se possível esta região. b) Suínos - Tábua do pescoço, não se usa o membro posterior por causa do valor econômico da peça de talho (presunto). c) Ovinos e Caprinos - Tábua do pescoço e músculos semimembranoso e semitendinoso, com a introdução da agulha na face interna ou externa da coxa. - Músculo semimembranoso e semitendinoso com a introdução da agulhad) naCanídeos face interna ou externa da coxa. Longo dorsal (região lombar). e) Felinos - Músculo semimembranoso e semitendinoso com a introdução da agulha na face interna ou externa da coxa. f) Aves - Músculos peitorais.

4.5 - Via Intravenosa O medicamento é introduzido diretamente na corrente circulatória sem que haja absorção. 4.5.1 – Vantagens: Efeito imediato (útil em caso de urgência). Efeito controlável, pois há a possibilidade de parar imediatamente; Possibilidade de fornecimento prolongado por perfusão contínua (Venoclise) e de grandes quantidades; Possibilidade de injetar substâncias que são necrosantes ou dolorosas por via SC ou IM. 4.5.2 –ao Inconvenientes: É uma via perigosa, poisReações o medicamento rapidamente contato com o coração e centros nervosos; anafiláticaschega mais exuberantes do que por via IM; Possibilidade de reações febris devido à presença de pirógenos; não se podem injetar substâncias oleosas, nem suspensões, pois há sérios riscos de provocar embolias (o mesmo se passa com bolhas de ar). Só pode ser efetuada por pessoal devidamente treinado. 4.5.3 - Regras a observar: Além das já descritas; colocar a agulha no centro do vaso (para evitar a irritação ou necrose do endotélio vascular). Injetar lentamente (no caso de parada repentina, o cérebro recebe ainda o medicamento durante mais 10 ou 15 segundos). No caso de substâncias muito irritantes, cáusticas ou com características 22

Farmacologia Geral Veterinária

físico-químicas muito diferentes do sangue, fazer refluxo com grande quantidade de sangue para obter um efeito de diluição prévio. 4.5.4 - Modo de administração: Administração com o auxilio de uma seringa e de uma agulha (comprimento médio e bisel curto). Pode-se usar duas técnicas: a) Introduzir a agulha diretamente em direção à veia ingurgitada (este ingurgitamento obtém-se por compressão venosa com o garrote), e assim que surgir um refluxo de sangue na seringa, aliviar o garrote e injetar lentamente. b) Introduzir a agulha na via subcutânea, e depois introduzir na veia, com um movimento lateral da agulha (a veia fica colocada entre o dedo e a agulha). Depois proceder como acimas descrito. 4.5.5 - Local de administração: É variável com a espécie animal: a) Equídeos - V. Jugular e auricular, esta última só nos asininos. b) Bovinos - V. Jugular; V. epigástrica externa (fêmeas leiteiras), v. caudal medial, v. auricular. c) Suínos - Veia marginal da orelha, jugular e v. cava cranial. d) Ovinos - Veia Jugular. e) Caprinos - Veia Jugular. f) Canídeos e Felinos - Veia Jugular; cefálica (ou radial); Safena. g) Lagomorfos - Veia marginal da orelha ou jugular. h) Aves - Veia axilar.

4.6 - Via Intratecal ou intra-raquidiana Normalmente a penetração de fármacos no SNC é muito lento, devido a barreira hematoencefálica. No entanto, quando é desejável ação local e rápida de fármacos no SNC, como na anestesia espinhal ou infecção aguda, geralmente costuma-se injetá-lo no espaço subaracnóide espinhal. O espaço peridural, utilizado em anestesia, limita a difusão do líquido injetado na altura de L2-L3 ou L3-L4 apenas à porção espinhal, diminuindo assim o risco de penetração do anestésico no encéfalo no encéfalo e permitindo que o liquido banhe as raízes nervosas. A formulação injetada não deve ter conservante, deve ser aquosa, isotônica, rigorosamente estéril e apirogênica. 4.6.1 – Vantagens: Certeza de que o medicamento chega ao local onde queremos que atue (ultrapassagem da barreira hemato-encefálica). 4.6.2 – Inconvenientes: Há uma difusão muito lenta no líquido cefalorraquidiano. 4.6.3 - Modo de administração: A administração é feita com o auxílio de uma seringa e de uma agulha (comprida e de bisel longo) e/ou trocarter. Existem dois tipos de injeções intra-raquidianas: SUB-ARACNOIDEIA e a EPIDURAL. a) A via subaracnoideia é delimitada pela aracnóide e pia-máter. b) A epidural, no chamado espaço epidural ou peridural, entre a dura-máter e a parede do canal raquidiano. 4.7 - Via Intraperitoneal 4.7.1 – Vantagem: Facilidade de utilização no caso de animais comatosos, ou em que haja um colapso das veias. Possibilidade de injetar grandes volumes de líquido. Transfusões de sangue total (1) : (4). Velocidade de absorção extremamente elevada. 23

Farmacologia Geral Veterinária

4.7.2 – Inconvenientes: Possibilidades de provocar peritonites ou perfurações de vísceras principalmente se a técnica não for bem executada. 4.7.3 - Modo de administração: Usar seringa ou sistema de venoclise e agulha comprida, com orifícios terminais lateralizados, para evitar a sua obstrução pelo peritôneo; Usar trocarter em animais de maior porte. Animais colocados em decúbito lateral ou dorsal. 4.7.4 - Local de administração: a) Equídeos – fossa do flanco esquerdo. b) Bovinos - flanco direito.

c) Suínos - flanco direito. d) Canídeos, Felinos e Lagamorfos. - Na região atrás e ao lado do umbigo. e) Aves - Injeção praticada a meia distância entre o esterno e a cloaca. 4.8 - Via Intramedular A via intramedular representa a introdução de um líquido na cavidade da medula óssea. 4.8.1 – Vantagens: Permite a absorção de soluções salinas, glicosadas, soro e sangue total, quando não se pode utilizar outra via (p. ex. endovenosa). É a via que apresenta maior velocidade de absorção. Permite fazer administrações de grandes volumes de líquidos. 4.8.2 – Inconvenientes: Os solutos devem ser administrados gota a gota. Há o perigo de se provocarem osteomielites, abscessos subcutâneos, tromboses arteriais. 4.8.3 - Regras a observar: Antissepsia rigorosa. 4.8.4 - Modo de administração: O primeiro passo consiste em fazer a depilação da zona, depois faz-se a assepsia com tintura de iodo. Faz-se a punção óssea até à medula e depois faz-se a administração - velocidade de administração até 60 gotas/minuto. As agulhas podem ter um comprimento de 40 a 150 mm e um diâmetro de 1,6 a 0,9 mm. Como medida profilática é aconselhável a injeção de antibióticos. 4.8.5 - Local de administração: Ossos longos, como fêmur e úmero, e esterno. 4.8.6 - Preparações medicamentosas mais utilizadas: Líquidos

4.9 - Via Intra-cardíaca 4.9.1 – Vantagens: Atuação instantânea sobre o coração, em casos de parada cardíaca (p. ex. adrenalina) ou na prática de eutanásia. Facilidade de colheita de sangue. Administração em substituição da via endovenosa em animais comatosos e ou hipotensos. 4.9.2 – Inconvenientes: Possibilidades de provocar lesões do pericárdio e miocárdio. Necessidade de grande treino para efetuar esta via em animais com parada cardíaca. 4.9.3 - Regras a observar: o animal deve estar perfeitamente imóvel (se não estiver comatoso, deve ser anestesiado). 4.9.4 - Modo de administração: Administra-se com o auxilio de uma seringa e de uma agulha (comprida e bisel curto). Coloca-se o animal em decúbito lateral direito 24

Farmacologia Geral Veterinária

(lado esquerdo para cima) nos CARNIVOROS e introduz-se a agulha (após desinfecção do local) até aparecer um refluxo de sangue. Nessa altura são perceptíveis na agulha os movimentos cardíacos (no caso de não haver parada cardíaca). A injeção deve ser dada rapidamente e retira-se logo a agulha. A presença física da agulha também funciona como estímulo para o inicio do movimento cardíaco. 4.9.5 - Local de administração: Área de projeção cardíaca: PUNÇÃO CARDÍACA - Rato (no lado esquerdo, no local do ápice cardíaco, decúbito dorsal); Cobaia (decúbito dorso lateral direito punção no lado esquerdo, ao nível do choque pré-cordial); Coelho (decúbito lateral direito - ao nível do choque pré-cordial); Cão e Gato (decúbito lateral direito - 4º espaço intercostal esquerdo); Eqüídeos - 3º e 4º espaço intercostal; Bovinos - 3ºacima e 4º espaço intercostal esquerdo; Lagomorfos - 3ºAvesespaço intercostal esquerdo, 3 a 4 mm do esterno, ao nível do choque pré-cordial; 3º ou 4º espaço intercostal, na linha que une o esterno à articulação escápulo-umeral.

4.10 - Via Intradérmica: Esta via destina-se a pesquisas de caráter imunológico. 4.10.1 – Vantagens: O agente antigênico permanece no local da inoculação. 4.10.2 - Regras a observar: Trabalhar com material esterilizado para evitar infecções, ou concorrências imunológicas. 4.10.3 - Modo de administração: Com o auxilio duma agulha muito curta (aproximadamente 1 cm) introduzir o inoculado entre a derme e a epiderme. A administração está correta quando se observa a formação duma "ampola" ou “inchaço” no local. O volume é de 1 a 3 cm ³ . 4.10.4 - Local de administração: a) Equídeos - Pálpebra e pele do pescoço e espádua. b) Bovinos - Base da cauda, pescoço e espádua. c) Suínos - Base da orelha. d) Ovinos e Caprinos - Porção glabra da base da cauda e) Canídeos - Pele do abdômen f) Felinos - Ver CANIDEOS g) Lagomorfos - Ver CANIDEOS e SUINOS h) Aves - Injetar na espessura do barbilhão. Preparações medicamentosas mais utilizadas - Ampolas

4.11 - Via Intra-pleural 4.11.1 – Vantagens: Hidrotórax, pneumotórax. Tratamento de afecções locais, ou retirada de líquidos ou gases (toracocenteses). 4.11.2 – Inconvenientes: Possibilidade de provocar uma perfuração do pulmão, ou de introduzir agentes microbianos. 4.11.3 - Regras a observar: Todo o material deve estar perfeitamente esterilizado. 4.11.4 - Modo de administração: Após a introdução da agulha ou trocarter no espaço intercostal, exatamente no centro para evitar a perfuração de vasos. Se tratando 25

Farmacologia Geral Veterinária

de uma toracocentese, adaptar um sistema de 3 vias, para eliminar o conteúdo pleural (lentamente para não provocar um estado de choque). Se tratando da administração de fármacos, introduzi-los lentamente e em pequeno volume para não provocar compressões. Proceder ao refluxo, para pesquisa de ar exceto no pneumotórax (pulmão) ou sangue (vaso sanguíneo). 4.11.5 - Local de administração: a) Canídeos - 6º espaço intercostal direito ou 7º - 8º espaço intercostal esquerdo.

4.12 - Via Intra-articular 4.12.1 – Vantagens: Tratamento por via local de artrites e artroses. 4.12.2 – Inconvenientes: Possibilidade de introduzir agentes microbianos. 4.12.3 - Regras a observar: Quer seja para fazer colheita do líquido sinovial, quer seja para a administração de fármacos, o material deve estar esterilizado. 4.12.4 - Modo de administração: Um primeiro ponto é o conhecimento da articulação em causa; Efetuar a anestesia, e a assepsia do local. Colocar a articulação na melhor posição e introduzir uma agulha comprida e de bisel médio. Aspirar o líquido sinovial para se certificar que está no local (são necessários 10 a 20 segundos para que ele surja, devido à sua viscosidade). Depois ou retirar líquido ou fazer a injeção do medicamento e obrigar a articulação a movimentar-se para espalhar o medicamento. 4.12.5 - Local de administração: Qualquer articulação móvel ou semi – móvel. 4.12.6 - Preparações medicamentosas mais utilizadas: líquidos.

VIAS LOCAIS OU TÓPICAS Também são vias de uso externo 4.13 - Via dérmica Esta via destina-se única e exclusivamente ao tratamento local de afecções da derme ou para absorção sistêmica nos modos de administração pour on ou spot on no caso de endectocidas. 4.13.1 – Vantagem: Ação no próprio local da afecção. 4.13.2 – Inconvenientes: Os animais normalmente retiram a preparação medicamentosa: há possibilidade de absorção quer diretamente, quer por via digestiva. 4.13.3 - Regras a observar: Proceder à limpeza da região, retirando mesmo as camadas anteriores da pomada, antes de nova aplicação. 4.13.4 - Modo de administração: O modo de administração está condicionado pela preparação medicamentosa (sólida líquida). Não seassim devemacortar pelos. Devese aplicar massageando para abrir osou poros e facilitar sua os penetração por renovação das secreções das glândulas. A aplicação de líquidos na forma pour on, sobre o fio do lombo do animal, desde a região das cruzes até a inserção da cauda e na forma spot on (em um ponto localizado, como uma mancha, que pode ser na nuca ou outro local), vem sendo muito utilizada em animais. 4.13.5 - Local de administração: Epiderme. 4.13.6 - Preparações medicamentosas mais utilizadas: Pós, Pomadas (todas as suas espécies), Cataplasmas, líquidos. 26

Farmacologia Geral Veterinária

APLICAÇÕES NAS MUCOSAS Vantagens - Atuação no próprio local da afeção. Inconvenientes - Possibilidade de absorções indesejáveis. 4.14 - Mucosa Ocular 4.14.1 – Inconvenientes: Possibilidade de haver irritações e lesões. 4.14.2 - Regras a observar: Usar colírios(líquidos) ou na forma de spray . 4.14.3 - Modo de administração: No caso da aplicação de colírio líquido ou pastoso, fechar o olho do animal, puxar a pálpebra inferior de modo a formar uma cavidade e introduzir o colírio. Depois massagear lentamente para espalhar. No caso de ser um colírio sólido, abrir o olho do animal e projetar o pó diretamente, assim como no uso de aerossol. 4.14.4 - Local de administração: Mucosa ocular. 4.14.5 - Preparações medicamentosas mais utilizadas: Colírios e sprays. Pode ainda ser usado cremes ou pomadas.

4.15 - Mucosa Bucal 4.15.1 – Inconvenientes: Só usada na clínica de pequenos animais. 4.15.2 - Modo de administração: Abrir a boca ao animal, e pincelar o local com o auxilio duma zaragatoa ou cotonete. 4.15.3 - Local de administração: Cavidade bucal. 4.15.4 – Preparações medicamentosas mais utilizadas: Colutórios. 4.16 - Mucosas Gênito-urinárias Inconvenientes - há a possibilidade de aumentar a extensão das lesões (p. ex. até ao rim). Regras a observar - Só usar material esterilizado. 4.16.1 - Mucosa Genital do Macho: Fazer a exteriorização do pênis e aplicar sobre a sua mucosa a preparação medicamentosa, ou então aplicá-la entre o pênis e o prepúcio. 4.16.2 - Mucosa Urinária do Macho: Fazer a exteriorização do pênis, e nas espécies em que é possível, instilar com o auxilio de uma seringa com sonda, ou então praticar a punção de bexiga e introduzir o medicamento (exceto no caso de obstrução). Fazer sempre o esvaziamento prévio da bexiga. 4.16.3 - Mucosa Genital da Fêmea: Após abertura da vulva e vagina com um vaginoscópio ou espéculo vaginal, introduzir o medicamento. 4.16.4 - Mucosa Urinária da Fêmea: Após a colocação do vaginoscópio, introduzir a sonda (metálica) e instilar ou aplicar o medicamento. Fazer o prévio esvaziamento da bexiga. 27

Farmacologia Geral Veterinária

a) Local de administração - Aparelhos genital e urinário. b) Preparações medicamentosas mais utilizadas - solutos, comprimidos vaginais, óvulos, velas. 4.17 - Via Intramamária 4.17.1 – Vantagens: Tratamento local das mamites. Certeza da difusão do princípio ativo. 4.17.2 – Inconvenientes: Possibilidade de lesão da glândula. 4.17.3 - Regras a observar: Este tipo de tratamento está praticamente reservado às raças bovinas leiteiras, devido ao diâmetro do canal do teto. 4.17.4 - Modo de administração: Injetar com o auxilio de uma seringa plástica especialmente desenhada de não mais que 2-3 mm de comprimento. 4.17.5 - Local de administração: Canal do teto da glândula mamaria em bovinos. 4.17.6 - Preparações medicamentosas mais utilizadas: Pomadas, líquidos ou sprays. OBS: Levar em consideração o veículo utilizado, que será o responsável pela difusão do fármaco ( em especial antibiótico), geralmente a base de polivinil-pirrolidona. N a fase de lactação, a persistência do antibiótico deve ser curta, portanto o veículo aquoso. Na fase de secagem, deve-se usar veículo com longa persistência (óleo mineral + monoesterato de alumínio a 3%). Também pode-se usar sais insolúveis, normalmente nestes casos a concentração do princípio ativo (atb), deve estar em uma concentração mais elevada.

4.18- Via Inalatória A absorção pelo alvéolo pulmonar tem velocidade rápida e constante, havendo necessidade de equipamentos específicos, com alto custo e contando com pessoal especializado. A grande vantagem é a difusão rápida de agentes gasosos voláteis, com efeitos imediatos e reversão imediata com a suspensão da administração do agente geralmente anestésico. A grande desvantagem é a obrigatoriedade do uso de equipamento especializado e a técnica específica para a espécie animal.

4.19- Via Intraruminal Esta via é de uso específico em ruminantes e requer técnica adequada e específica ao ruminante, bem como pessoal especializado. Normalmente utilizada para administração de vermífugos diretamente no sistema rúmen-retículo, através da introdução de seringa com agulha longa, no mínimo 50x20 ou por meio de trocarter, na fossa paralombar esquerda. A administração deve sempre ser feita com supervisão do veterinário. 28

Farmacologia Geral Veterinária

5. FARMACOCINÉTICA É o estudo do movimento de uma substância química, em particular, um fármaco no interior do organismo vivo, isto é dos processos de absorção, de distribuição, de biotransformação e de excreção. 5.1 - Absorção Absorção de fármacos: é a passagem do fármaco de seu local de administração para o sangue. Portanto, deve ser considerada em todas as vias de administração, exceto pela via intravenosa. Para chegar ao local de ação, o fármaco deve atravessar várias barreiras, que são as membranas celulares. As membranas celulares têm uma camada lipoprotéica bimolecular que pode atuar como barreira para a transferência do fármaco através da membrana. As membranas celulares também contêm poros. As barreiras entre compartimentos aquosos no organismo são representadas pelas membranas celulares. Uma única camada de membrana separa o compartimento intracelular do extracelular. Uma barreira epitelial, como aquela representada pela mucosa gastrointestinal ou túbulo renal, consiste de uma camada de células firmemente conectadas entre si de forma que as moléculas devem atravessar duas camadas de membranas para passar de um lado para o outro. O endotélio vascular é um pouco mais complicado; na maioria dos tecidos, os capilares são fenestrados, sendo as fendas entre as células endoteliais suficientemente grandes para permitir que pequenas moléculas atravessem por difusão aquosa, mas muito pequenas para permitir que moléculas com peso molecular maior que aproximadamente 30.000 A Amstrons (maioria das moléculas de proteínas) atravessem. Em alguns órgãos, principalmente o sistema nervoso central e placenta, endotéliodacapilar é contínuo, e a penetração fármacos envolve a otravessia membrana das células endoteliais, por um moléculas importante de detalhe que torna esses leitos vasculares muito distintos daqueles de outros órgãos. Isso possui importantes conseqüências farmacocinéticas. Assim, os fármacos atravessam as membranas baseadas na sua habilidade de dissolver na porção lipídica da membrana e no seu tamanho molecular, o qual regula sua filtração através dos poros. Fármacos e outras moléculas atravessam as membranas celulares por vários processos:  Difusão passiva através dos lipídios;  Difusão passiva através canal aquoso;  Difusão facilitada;  Transporte ativo;  Pinocitose. Dessas vias, dos lipídiosem e orelação difusão atravésimportantes transporte por são a particularmente aos mediado mecanismos transportador farmacocinéticos. A habilidade do fármaco para atravessar a membrana por difusão lipídica depende:  Grau de solubilidade em lipídios;  Gradiente de concentração do fármaco ao longo da membrana;  Tamanho molecular;  Espessura da membrana;  Área de superfície de absorção; 29

Farmacologia Geral Veterinária 

pH.

A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas e em pH fisiológico estão presentes na forma ionizada e não-ionizada. A forma não-ionizada é capaz de atravessar membranas. A forma ionizada tem baixa lipossolubilidade. A proporção das respectivas formas depende do pKa do fármaco e do pH do meio no qual os fármacos estão dissolvidos.  Em pH estomacal baixo, os ácidos fracos como a aspirina (pKa 3,5) tendem a ser melhor absorvidos no estômago do que as bases fracas devido as condições ácidas.  Bases fracas são pouco absorvidas no ambiente ácido do estômago porque elas existem principalmente no estado ionizado (baixa lipossolubilidade). Bases fracas são melhores absorvidas no intestino delgado onde o pH é mais alcalino. Para calcular a porcentagem de um fármaco que existe na forma ionizada e nãoionizada usa-se a equação de Henderson- Hasselbach, mas precisamos conhecer o pKa da droga e o pH do meio. Para ác id o s frac o s usa-se: pKa = pH + log conc. ácido não-ionizado conc. ácido ionizado  Para bases fracas usa-se: pKa = pH + log conc. base ionizado conc. base não-ionizado 

A forma ionizada possui lipossolubilidade muito baixa, e é praticamente incapaz de atravessar membranas, exceto, raramente, onde existe um mecanismo de transporte específico. Para a maioria dos fármacos a espécie não-carregada é suficientemente lipossolúvel para permitir rápida travessia da membrana, embora haja exceções (ex. o grupo de antibióticos relacionados à estreptomicina) onde mesmo a molécula não carregada é insuficientemente lipossolúvel para atravessar as membranas de maneira considerável. Geralmente deve-se a uma preponderância de grupos com ligações de hidrogênio, como -OH, que torna hidrofílica a molécula não-carregada. A ionização não afeta apenas a taxa com que os fármacos atravessam as membranas, mas também a distribuição constante das moléculas de fármacos entre os compartimentos aquosos, se houver uma diferença de pH entre elas. 5.1.1 - Fatores que Modificam a Absorção: a) A absorção, seja qual for o local, depende da solubilidade do fármaco. b) Substâncias administradas em solução aquosas são absorvidas mais rapidamente que em soluções oleosas, suspensões ou forma sólida, porque se misturam mais facilmente com fase aquosa no local absortivo. c) Condições do local de absorção modificam a solubilidade, especialmente no TGI. d) A concentração do fármaco influencia a velocidade de sua absorção. e) O fluxo sanguíneo no local da absorção também afeta a absorção.

30

Farmacologia Geral Veterinária

f) A área de superfície absorvente à qual o fármaco é exposto é um dos determinantes mais importantes da velocidade de absorção. As substâncias são absorvidas muito rapidamente a partir de grandes superfícies, como o epitélio alveolar, mucosa intestinal. A absorção gastrointestinal é afetada por todos os fatores descritos acima mais: - Motilidade gastrointestinal - Interação físico-química com outras drogas co-administradas ou com constituintes alimentares - Alteração da estrutura e integridade funcional do epitélio gástrico e intestinal. 5.2 - Distribuição dos Fármacos Após a absorção, um fármaco pode ficar sob a forma livre no sangue, ligar-se a proteínas plasmáticas ou então, ser seqüestrado para depósitos no organismo. Somente o fármaco na forma livre é distribuído para os tecidos. Define-se distribuição como o fenômeno em que um fármaco após ter chegado ao sangue, sai deste compartimento e vai para o seu local de ação. Os fármacos abandonam a via circulatória para o espaço intersticial por processo de difusão através das membranas celulares dos capilares ou ainda por poros ou fenestrações existentes na parede dos capilares. A difusão para o compartimento intersticial é rápida por causa da natureza extremamente permeável das membranas endoteliais capilares, exceto no cérebro. A velocidade com que a concentração de um determinado fármaco livre demora para se equilibrar entre o plasma e o líquido extracelular depende basicamente do grau de vascularização de um determinado tecido. Este equilíbrio é conseguido rapidamente em órgãos bem perfundidos. O coração, fígado, rins, cérebro e outros órgãos bem perfundidos recebem a maior parte dos fármacos durante os primeiros minutos após a sua absorção. O aporte do fármaco à musculatura, à maioria das vísceras, à pele e ao tecido adiposo é mais lento, e estes tecidos exigem de minutos a algumas horas para ser atingido um estado de equilíbrio. Na distribuição é importante levar em conta a água corporal, que representa de 50 a 70% do peso do organismo, distribuído em 4 compartimentos:  Líquido extracelular, constituído de plasma sanguíneo (4,5% do peso corporal);  Líquido intersticial (16%) e linfa (1-2%);  Líquido intracelular (30 a 40%);  Líquido transcelular (2,5%), que inclui os líquido cefalorraquidiano, intraocular, peritoneal, pleural, sinovial e secreções digestivas. No interior de cada um destes compartimentos aquosos, as moléculas do fármaco existem em solução livre, ligada, na forma molecular ou iônica, de acordo com o pH de cada compartimento. Portanto, o equilíbrio entre os vários compartimentos depende: da capacidade de um fármaco da de distribuição atravessar as barreiras teciduais de cada compartimento; da ligação do fármaco no interior dos mesmos; da ionização e da lipo-ouhidrossolubilidade das moléculas dos fármacos. Os fármacos que não são lipossolúveis e penetram mal nas membranas têm sua distribuição limitada e seus locais de ação potenciais também são limitados. A distribuição pode ser limitada pela ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas.

Fármacos ácidos - se ligam a albumina Fármacos básicos - se ligam a -globulina e

1-glicoproteína

31

Farmacologia Geral Veterinária

Fármacos que apresentam forte e extensa ligação com as proteínas plasmáticas têm acesso limitado aos locais de ação celular e são metabolizados e eliminados lentamente. Os fármacos podem se acumular nos tecidos. Os fármacos que se acumulam em determinado tecido podem servir como reservatório que prolonga a ação do fármaco no mesmo tecido ou no local distante atingido através da circulação. 5.2.1 - Reservatório dos Fármacos: Os compartimentos orgânicos nos quais o fármaco se acumula são seus reservatórios potenciais. a) Proteínas plasmáticas Muitos fármacos se ligam às proteínas plasmáticas: albumina, -globulina e 1-glicoproteína. A ligação é reversível. A ligação às proteínas plasmáticas limita a concentração nos tecidos e nos seus locais de ação, porque apenas a forma livre está em equilíbrio através das membranas. A ligação limita a filtração glomerular, mas não limita a biotransformação ou a secreção tubular renal. Muitos fármacos com características físicas semelhantes podem competir uns com os outros e com substâncias endógenas por outros locais de ligação. Ex:. deslocamento da bilirrubina não-conjugada da ligação com albumina por sulfas, aumento do risco de encefalopatia por bilirrubina no recém-nascido. b) Reservatórios celulares Muitos agentes acumulam-se na musculatura e em outras células em concentrações superiores aquelas encontradas no líquido extracelular. Em geral a ligação tecidual dos fármacos, dá-se com proteínas, fosfolipídeos e nucleotídeos e costuma ser reversível. c) Tecido adiposo É um importante reservatório de fármacos lipossolúveis. d) Ossos As tetraciclinas e os metais pesados acumulam-se nos ossos por absorção à superfície cristalina óssea e incorporação final à trama cristalina. O osso pode tornar-se um reservatório para a liberação lenta de agentes tóxicos como o chumbo ou rádio para o sangue. e) Líquidos transcelulares O principal reservatório transcelular é o TGI. As bases fracas são concentradas passivamente no estômago, a partir do sangue por causa do grande diferencial de pH entre os 2 líquidos. O humor aquoso, líquor, endolinfa e líquidos articulares não acumulam concentrações importantes de fármacos.

5.2.2 – VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO O volume de distribuição (Vd) é um volume hipotético no líquido no qual o fármaco se dissemina. O Vd dá informações sobre a distribuição de fármacos no organismo e, portanto, pode auxiliar na otimização de esquemas terapêuticos. Logo após o fármaco ser absorvido, ele pode distribuir-se no compartimento plasmático, líquido intersticial, líquido intracelular, ou ser seqüestrado em algum local celular. Se um fármaco possui massa molecular elevada ou se liga fortemente às proteínas plasmáticas, ele acaba “aprisionado”dentro do compartimento vascular. Assim, o fármaco se distribui em um volume (o plasma) que é cerca de 6% da massa corporal, em uma pessoa de 70 kg, cerca de 4 L de líquido corporal. Ex.: heparina. 32

Farmacologia Geral Veterinária

Mas se tiver baixa massa molecular ou é hidrofílico, ele pode se mover através das fendas endoteliais para o líquido intersticial e não conseguem entrar no meio intracelular. Assim, se distribuem em um volume que é soma da água plasmática e da água intersticial, dito meio extracelular, e corresponde a 20% da massa corporal, ou cerca de 14 L numa pessoa de 70 kg. Ex.: antibióticos aminoglicosídeos. Se um fármaco possui baixa massa molecular e é lipofílico, ele pode se movimentar para o interstício e para o liquido intracelular. Assim ele se distribui em um volume de 60% da massa corporal, cerca de 42 L em uma pessoa de 70 kg. Ex.: etanol Na gestação,Fármacos o feto pode captar fármacos e, assim, aumentar o volume de distribuição. extremamente lipossolúveis, como o tiopental, podem apresentar Vd extremamente elevados. Um fármaco raramente se associa a um único compartimento de água corporal. A grande maioria de se distribui em vários compartimentos, com freqüência ligandose a componentes celulares, como lipídios, proteínas ou ácidos nucléicos. Por isso, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume aparente de distribuição, ou Vd.

Determinação do Vd O volume aparente no qual o fármaco se distribui, Vd, é determinado pela injeção de uma dose padrão do fármaco, a qual é inicialmente contida inteiramente no sistema vascular. O fármaco pode mover-se do plasma para o interstício e o interior das células, causando a diminuição da concentração no plasma no decorrer do tempo. Admita, para simplificar, que o fármaco não é eliminado do organismo; então, alcança uma concentração uniforme que é mantida no decorrer concentração no interior do compartimento vascular é a quantidade total do de tempo. fármacoAadministrado dividida pelo volume no qual se distribui. Vd= D/C Onde C= concentração plasmática do fármaco (mg/L), D= quantidade total do fármaco no organismo (dose administrada - mg/kg). O valor pode ser expresso em L/kg, ou em L. Ex.: Foram administrados 25 mg de um fármaco (D=25 mg), e a concentração plasmática é 1 mg/L, então Vd= 25mg/1mg/L= 25 L.

Efeito de um Vd elevado na meia-vida do fármaco Um Vd elevado influencia a meia-vida de um fármaco, pois sua eliminação depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou rins por unidade de tempo. A oferta de fármacos aos órgãos de eliminação depende não somente do fluxo sanguíneo, como também da fração do fármaco no plasma. Se o V d é elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Assim, qualquer fator que aumente o volume de distribuição pode levar a um aumento da meia-vida e prolongar a ação do fármaco. 5.3 - Biotransformação A biotransformação dos fármacos submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o convertem em um composto diferente do srcinalmente administrado. 33

Farmacologia Geral Veterinária

Este processo torna os fármacos mais polares e menos lipossolúveis, aumentado assim a sua excreção e reduz seu volume de distribuição. Também alivia a carga de substâncias químicas estranhas e é essencial à sobrevida do organismo. A biotransformação se processa principalmente no fígado, mas ocorre também no plasma, rins, pulmões, mucosa intestinal e placenta. No interior do fígado as enzimas envolvidas são intracelulares. Várias são fixadas ao retículo endoplasmático liso e freqüentemente são denominadas microssômicas. Para atingir essas enzimas metabolizadoras, um fármaco deve atravessar a membrana do hepatócito. A biotransformação das moléculas do fármaco envolve 2 tipos de reações bioquímicas, que geralmente ocorrem seqüencialmente:

Reações da Fase I oxidação, redução e hidrólise Reações da Fase II

conjugação

Ambas as fases reduzem a lipossolubilidade dos fármacos, aumentando a taxa de eliminação renal. As reações da FASE I podem srcinar metabólitos ativos, inativos e tóxicos. Mas após a Fase II, a grande maioria dos fármacos está inativada. As reações oxidativas (perda de H+ ou adição de O 2) são as reações mais proeminentes no metabolismo da maior parte de compostos, incluindo fármacos lipossolúveis e hormônios esteróides. Muitas destas enzimas estão localizadas nas células parenquimatosas dos órgãos metabolizantes (fígado, rins, epitélio intestinal), onde ficam associadas ao retículo endoplasmático liso. Quando os tecidos são homogeneizados, o retículo endoplasmático quebra-se para formar pequenas vesículas conhecidas como microssomos. Essas enzimas, que apresentam uma necessidade específica de NADPH e oxigênio molecular, foram classificadas como OXIDASES DE FUNÇÃO MISTA e são denominadas enzimas microssômicas. A enzima mais importante deste sistema enzimático é o citocromo P-450. O NADPH reduz o citocromo P-450, que reage com o oxigênio molecular para formar um intermediário de oxigênio ativo. A interação entre este complexo e uma droga lipossolúvel ou substrato esteróide fornece um substrato hidroxilado, P-450 oxidado, e uma fração molar equivalente de água. Há várias famílias de isoenzimas de citocromo P-450, contendo heme, que se localizam na maioria das células, principalmente naquelas do fígado e do TGI. Cada uma das famílias possui certo substratos que metaboliza mais eficientemente. Isto resulta numa ampla variedade de reações oxidativas que ocorrem nos microssomos e incluem hidroxilação aromática, oxidação alifática, O- e N- desalquilação, desaminação oxidativa e a formação de sulfóxido. É comum um fármaco ser metabolizado ao longo de duas ou mais vias simultaneamente. A prevalência das diferentes isoenzimas é diferente de um órgão para outro dentro de uma espécie, em diferentes espécies para um órgão específico e em animais com idades diferentes dentro uma espécie tipo de órgão. O citocromo P450, é designado como CIP ou CYP. Seis de isoenzimas são eresponsáveis pela grande maioria das reações catalisadas pelo P-450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9/10, CYP2E1 e CYP1A2. As porcentagens de fármacos disponíveis que são substrato para essas isoenzimas são: 60, 25, 15,15, 2 e 2% respectivamente. Um fármaco específico pode ser substrato para mais de uma enzima. CYP3A4 é encontrada na mucosa intestinal, respondendo pela biotransformação de primeira passagem de fármacos como a clorpromazina e o clonazepam. Essas enzimas exibem considerável variabilidade genética, que tem implicações para regimes de dosagens individuais e, até mais importante, como determinantes da resposta terapêutica e o risco de efeitos adversos. O 34

Farmacologia Geral Veterinária

CYP2D6 revelou polimorfismo genético. Mutações resultam em capacidades muito baixas de biotransformar substratos. Ocorrem também reações oxidativas em vários outros tecidos além do fígado e não envolvem as enzimas do sistema oxidase de função mista. Ex.: etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, álcool desidrogenase; noradrenalina e tiramina metabolizadas pela monoaminoxidase. As reações de redução (perda de O2 ou adição de H+) geralmente levam a ativação do composto. São reações menos comuns que a oxidação e envolvem enzimas microssomais hepáticas. As reações de hidrólise (decomposição de uma substância por intermédio da água) não envolvem enzimas microssomais hepáticas, mas ocorrem em vários tecidos. A hidrólise de ésteres e amidas é prontamente catalisada por diversas enzimas hidrolíticas presentes no plasma sanguíneo e em outros tecidos, incluindo o fígado e rins. Microorganismos ruminais e bactérias intestinais medeiam reações hidrolíticas e redutoras, por exemplo, os glicosídeos cardíacos são hidrolisados no rúmen, e o cloranfenicol é inativado por redução. O paration, precursor do pesticida ativo paraoxon, pode sofrer nitrorredução no rúmen. Essa redução metabólica reduz a atividade e a toxicidade desse agente anticolinesterásico irreversível. As reações da FASE II, consistem de reações de conjugação, que ocorrem se a molécula do fármaco possui um grupo hidroxila, tiol ou amino. Ocorre então a fixação de um grupo substituto que pode ser glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil ou glutamil, produzindo um composto polar, em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo Uma exceção é o glicuronideo-6-morfina, que é 2 vezes mais potente que a morfina em vários modelos de analgesia. A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante. Os neonatos são deficientes neste sistema de conjugação. Gatos sintetiza conjugados do glicuronídeo em taxa lenta, uma vez que esta espécie é deficiente na enzima glicuroniltransferase. O cão e a raposa são incapazes de acetilar grupos amino aromáticos. Várias reações de conjugação ocorrem no fígado, mas também no pulmão e rins.

5.3.1 - Fatores que Modificam a Biotransformação: a) Indução enzimática: Fármacos como o fenobarbital, fenilbutazona, carbamazepina, etanol (uso crônico), rifampicina estimulam↑ a atividade das enzimas microssomais hepáticas. O efeito é dito indução e é resultado de um aumento na síntese de enzimas microssomais. A taxa do metabolismo do próprio agente indutor é aumentada, assim como aquela de várias outras substâncias. Ocorre: da velocidade de biotransformação hepática do fármaco da velocidade da produção de metabólitos da depuração hepática do fármaco diminuição da meia-vida sérica do fármaco aumento do efeito farmacológico A indução de algumas das isoenzimas CYP causam interações farmacocinéticas importantes, pois o aumento da velocidade de biotransformação pode levar a reduções

35

Farmacologia Geral Veterinária

significativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos, com redução do efeito farmacológico. b) Inibição enzimática: Fármacos como o dissulfiram, cloranfenicol, cimetidina, propoxifeno, eritromicina, cetoconazol e ritonavir bloqueiam a atividade das enzimas microssomais hepáticas. Ocorre: da velocidade de biotransformação hepática da velocidade de produção de metabólitos da depuração total da meia-vida sérica do fármaco dos efeitos farmacológicos A inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma fonte importante de interações de fármacos que leva a eventos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isoenzima. Numerosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformação CYP-dependente da varfarina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três das isoenzimas CIP responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática da varfarina aumenta, o que aumenta a inibição da coagulação e o risco de hemorragias e sangramentos graves. c) Idade: Em recém-nascidos e prematuros a atividade das enzimas de biotransformação é baixa. Em idosos ocorre diminuição da massa hepática, diminuição do fluxo sanguíneo e diminuição da atividade enzimática. Nos cães, a maior parte das oxidases de função mista amadurecem por volta da quinta à oitava semana, com leves diminuições após o desmame. As reações de sulfatação amadurecem rapidamente nos cães, mas a glicuronidação amadurece mais lentamente.Isso causa impacto no metabolismo e distribuição do paracetamol, do fenobarbital e da fenitoína em cães. Nos ruminantes, modificações claras no metabolismo resultam quando os animais pré-ruminantes tornam-se ruminantes. O citocromo P-450 e as redutases dependentes de NADPH aumentam em torno de 50%. d) Doenças hepáticas: Hepatotoxicidade, hepatite aguda e lesões hepáticas extensas alteram a atividade normal das enzimas microssomais hepáticas, diminuindo a biotransformação e aumentando a meia-vida sérica dos fármacos. e) Estado nutricional: Casos severos de hipoproteinemia, avitaminose B e deficiência de energia, diminuem a atividade funcional das enzimas microssomais. 5.3.2 - Metabolismo de Primeira Passagem: Alguns fármacos são removidos da circulação de forma muito eficaz pelo fígado e metabolizadas, de modo que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor que a quantidade absorvida pela veia porta. Um número menor é metabolizado na parede do intestino. É conhecido como efeito de primeira passagem ou metabolismo pré-sistêmico e é significativo para vários fármacos clinicamente importantes. O metabolismo de primeira passagem geralmente é um incômodo na prática, porque: 36

Farmacologia Geral Veterinária

- É necessária uma dose muito maior do fármaco quando este é administrado por via oral que quando administrado por outras vias. Importante frisar, que este aumento da dose já foi considerado no momento da preparação da forma farmacêutica pela indústria, não necessitando que o profissional adapte a dosagem. - Acentuadas variações individuais ocorrem na extensão do metabolismo de primeira passagem de determinado fármaco, o que pode produzir um grau problemático de imprevisibilidade quando tais fármacos são usados por via oral. Exemplos de fármacos que sofrem metabolismo de primeira passagem: Aspirina, clorpromazina, contraceptivos orais, lidocaína, morfina, paracetamol, petidina, propranolol, salbutamol, terbutalina, verapamil.

5.4 - Excreção Os fármacos podem ser excretados após biotransformação ou mesmo na sua forma inalterada. Os principais órgãos responsáveis pela excreção dos fármacos são: os rins, onde os medicamentos hidrossolúveis são excretados; o fígado, onde após a sua biotransformação os fármacos são excretados pela bile; e os pulmões, responsáveis pela excreção de fármacos voláteis. Pequenas quantidades de fármacos também podem ser excretadas pelo suor, saliva e leite. 5.4.1 - Excreção Renal: A excreção renal é o principal processo de eliminação dos fármacos, principalmente os polares ou pouco lipossolúveis. Três processos básicos são responsáveis pela excreção renal:  Filtração glomerular;  Secreção ou reabsorção tubular ativa;  Difusão passiva através do epitélio tubular. Filtração glomerular Os capilares glomerulares permitem a passagem de qualquer molécula do fármaco para o filtrado glomerular, desde que o seu peso molecular seja inferior que aproximadamente 20.000 A . Secreção e reabsorção tubular A filtração remove cerca de 20% do fármaco que chega ao rim. Os 80% restantes passam para os capilares peritubulares do túbulo proximal, onde há 2 sistemas transportadores independentes e relativamente não seletivos que transportam as moléculas dos fármacos para a luz tubular. Assim a secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo para a eliminação renal do fármaco. Ao contrário da filtração glomerular, o transporte mediado por transportador pode atingir depuração máxima do fármaco mesmo quando a maior parte do fármaco se liga às proteínas plasmáticas. Este transporte mediado por carreador de determinados fármacos e metabólitos para o líquido tubular ocorre no túbulo proximal. Requer uma fonte de energia e substâncias carreadoras intracelulares, que são relativamente inespecíficos, porque tanto ácidos comonãobases orgânicas, porémtubular sua capacidade limitada. transportam A ligação protéica extensa impede a excreção do fármaco,é presumivelmente porque o complexo fármaco-albumina dissocia-se pela remoção do fármaco livre a partir do plasma. A penicilina, por exemplo, embora se apresente 80% ligada e portanto seja depurada lentamente por filtração, é quase completamente removida por secreção tubular proximal, e sua taxa de eliminação é muito alta. Vários fármacos excretados pelos rins compartilham o mesmo sistema de transporte, e pode haver competição entre eles. Ex. é a probenecida que retarda a excreção da penicilina G. 37

Farmacologia Geral Veterinária

Difusão através do túbulo renal A medida que o filtrado glomerular passa através do túbulo renal, a água é progressivamente reabsorvida, sendo o volume da urina que emerge apenas aproximadamente 1% daquele do filtrado. Se o túbulo é livremente permeável às moléculas do fármaco, aproximadamente 99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente. Os fármacos com elevada lipossolubilidade, e portanto elevada permeabilidade tubular, são lentamente excretados. Se o fármaco é altamente polar, e possui baixa permeabilidade tubular, o fármaco filtrado não será capaz de sair do túbulo, e sua concentração se elevará continuamente até que seja aproximadamente 100 vezes maior na urina que no plasma. Vários fármacos sendo ácidos ou bases fracas alteram sua ionização quando o pH é alterado, e isto pode afetar significativamente a excreção renal. Um fármaco básico será excretado mais rapidamente em urina ácida, porque o baixo pH no túbulo favorecerá a ionização e assim inibirá a reabsorção. Um fármaco ácido será da mesma forma excretado mais rapidamente se a urina se tornar alcalina. O pH urinário usual de carnívoros como cães e gatos é ácido (5,5 -7,0), enquanto que nas espécies herbívoras (eqüinos, bovinos e ovinos) é alcalino (7,0 -9,0). Em qualquer espécie, entretanto, o pH urinário depende do hábito dietético. Em humanos, a reação urinária é geralmente ácida, mas pode variar (5,0 – 8,5). 5.4.2 - Excreção Biliar: Alguns fármacos e seus metabólitos são eliminados pela via hepática por intermédio da bile. Os fatores que determinam esta forma de excreção incluem o tamanho e a polaridade da molécula. Fármacos com peso molecular elevado, acima de 300, têm grandes probabilidades de serem excretados pela bile. A excreção biliar também elimina substâncias orgânicas polares que não são reabsorvidas no intestino como por ex., cátions e ânions orgânicos. Cães e ratos apresentam boa capacidade de excreção via bile; gato e ovino, moderada; cobaias, coelhos e primatas, má excreção por esta via. Ao alcançarem o intestino, algumas substâncias eliminadas na bile podem ser reabsorvidas. Este fato dependerá da lipossolubilidade, ou ainda da conjugação destes fármacos com glicuronídeos, sendo que, neste último caso, estes compostos podem sofrer hidrólise causada pela -glicuronidase, voltando a se reabsorvidos pelo organismo. Esta excreção hepática, seguida de reabsorção intestinal, é denominada ciclo êntero-hepático de um fármaco. 5.4.3 - Excreção Pelo Leite: O epitélio secretor da glândula mamária tem características de uma membrana lipídica e separa o sangue do leite. O pH tem levemente inferior ao do sangue (7,4) variando entre 6,4 e 6,8 em animais sadios. Este fato resulta em facilitação da excreção de medicamentos de caráter básico pelo leite.

Quantificação da eliminação dos fármacos A taxa de eliminação de um fármaco/droga é determinada principalmente pelos mecanismos do processo. Pode ser influenciada: Pela alta ligação às proteínas plasmáticas (+ 80%); Grau de perfusão dos órgãos eliminadores; Atividade das enzimas metabolizadoras do fármaco; Eficácia da excreção renal 38

Farmacologia Geral Veterinária

As concentrações plasmáticas dos fármacos declinam tipicamente de acordo com: 1. Cinética de primeira ordem. Onde a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente proporcional à concentração de fármaco livre. Isso indica que uma fração constante do fármaco é biotransformada por unidade do tempo. Ocorre geralmente com doses baixas do fármaco. 2. Cinética de ordem zero. Ocorre quando doses muitos grandes de fármacos como o ácido acetil salicílico, o etanol e a fenitoína são administradas. As enzimas envolvidas na biotransformação são saturadas pela concentração elevada de fármaco livre, e a velocidade de biotransformação permanece constante no tempo. A eliminação de um fármaco em geral segue a cinética de primeira ordem, e sua concentração no plasma cai exponencialmente com o tempo. Isso pode ser usado para determinar a meia-vida do fármaco.

Meia-vida Plasmática - Em farmacocinética meia-vida se refere ao tempo que leva determinada concentração do fármaco para reduzir-se a sua metade. A meia-vida plasmática dos fármacos srcina dados importantes para interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos das drogas, da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado.

Situações clínicas que resultam em aumento da meia-vida do fármaco Diminuição do fluxo sanguíneo renal ou hepático, como por exemplo, no choque cardiogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia; Redução na velocidade de excreção, por exemplo, na doença renal; Diminuição da biotransformação, por exemplo, na cirrose ou inibição enzimática.

5.5 - Biodisponibilidade Biodisponibilidade indica a porção do fármaco que atinge a circulação geral de forma inalterada após sua administração. É a quantidade da droga disponível para ser utilizada pelo organismo. Objetivos dos estudos das biodisponibilidades:  Consiste em determinar quanto de determinado fármaco é absorvido pelo paciente, que dele necessita para prevenir ou curar uma doença.  Determinar a velocidade de absorção do fármaco. Determinar a permanência do fármaco nos líquidos do organismo e sua correlação com as respostas farmacológicas e/ ou tóxicas. Estas informações têm importância para a determinação da posologia de um fármaco e de sua forma farmacêutica, principalmente quando se usam medicamentos com pequena margem de segurança, como 0s digitálicos e alguns antibióticos. Também servem para a adequação da dose utilizada em pacientes portadores de insuficiência hepática e renal. A determinação da biodisponibilidade é mais freqüentemente realizada através da concentração plasmática do fármaco. 5.5.1 - Fatores que Influenciam na Biodisponibilidade das Drogas

Administradas por Via Oral: 39

Farmacologia Geral Veterinária

a) Características da droga:  Inativação antes da absorção GI;  Absorção incompleta;  Efeito de primeira passagem. b) Forma farmacêutica:  Estado físico da droga;  Tamanho da partícula;  Tipo de sal;  Excipiente ou veículo da droga. c) Interação com outras substâncias no TGI:  Alimentos e drogas. d) Características do paciente:  pH gastrointestinal; motilidade GI; perfusão; flora; estrutura; estado de má absorção; função hepática; fenótipo genético. 5.5.2- Bioequivalência- Dois fármacos são bioequivalentes se mostram biodisponibilidade comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática. Dois fármacos relacionados com biodisponibilidades significativamente diferentes são bioinequivalentes. 5.5.3- Equivalência terapêutica- Dois fármacos são terapêuticamente equivalentes se tem eficácia e segurança comparáveis. Dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser equivalentes terapeuticamente.

5.6 - Relação Dose-Resposta 5.6.1 - Relação Dose-Resposta Gradual: aumentos na dose produzem aumentos na resposta. As curvas dose-resposta graduais tem 4 variáveis características:  Potência: refere-se à dose (concentração) da droga necessária para produzir um efeito. Quanto menor a dose para produzir um efeito maior a potência.  Inclinação: as drogas que atuam em um mesmo receptor têm curvas com inclinações paralelas; drogas que tem curvas dose-resposta íngremes são potencialmente mais difíceis de usar porque pequeno aumento na dose pode produzir toxicidade.  Variabilidade: na resposta de uma dose específica pode ser esperada e podem ser necessárias variações na dosagem para produzir uma dada resposta.  Efeito máximo: é a maior resposta possível de um efetor.

40

Farmacologia Geral Veterinária

Figura 1 - Curva representando a relação entre dose em escala logarítmica versus intensidade do efeito.

5.6.2 - Relação Dose-Resposta Quantais: são baseadas em resposta de tudo ou nada. Relação dose-resposta quantais são usadas para estabelecer o efeito útil da droga e as curvas de efeitos tóxicos da droga. Com o gráfico da relação dose-resposta quantal podemos obter: a) Índice Terapêutico (IT): relação usada para avaliar a segurança da droga:

IT = DE50 DL50 Teoricamente, quanto maior o índice terapêutico maior a segurança da droga.

b) Margem de segurança padrão: é um parâmetro mais seguro da segurança de um fármaco do que o índice terapêutico. Ele é a porcentagem pela qual a DE99 precisa ser aumentada antes que a DL1 seja alcançada. Margem de segurança padrão= DL1 – DE99 x 100 DE99

41

Farmacologia Geral Veterinária

Figura 2 - (A) A concentração eficaz para produzir uma resposta quantal foi determinada em 100 indivíduos. O número de indivíduos que exigiu cada dose foi lançado no gráfico resultando numa distribuição de freqüências log normal (barras brancas). As barras empilhadas demonstram que a distribuição de freqüência normal, quando somada, resulta numa distribuição de freqüências acumulativa- uma curva sigmóide que é uma curva concentração-efeito quantal.(B) Curvas doseresposta quantais para a ação útil e tóxica da droga.

42

Farmacologia Geral Veterinária

6. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS - Considerações Gerais e Receptores A Farmacodinâmica estuda os mecanismos pelos quais um fármaco atua sobre as funções bioquímicas ou fisiológicas de um organismo vivo. Este ramo da Farmacologia realiza o estudo quantitativo, isto é, a relação dose-resposta dos efeitos biológicos e terapêuticos dos fármacos.

6.1 - Local de Ação dos Fármacos Para que onde se desenvolva umanuma ação farmacológica, fármaco deve o local do organismo deve atuar concentração odeterminada e alcançar esta parte do organismo deve ter a capacidade de responder ao fármaco. Assim os fármacos podem ter ação local ou tópica que corresponde à produzida no local de aplicação, sem penetrar na circulação. Esta ação ocorre sobre a pele e mucosas, especialmente a respiratória e a digestiva. É evidente que a natureza química do fármaco é que determina sua não absorção. O subnitrato de bismuto exerce seu efeito localmente no trato digestivo protegendo a mucosa.  A ação geral ou sistêmica é aquela produzida após a penetração do fármaco na circulação (absorção) e seu efeito manifesta-se nos diferentes órgãos, segundo a afinidade dos mesmos pelo fármaco.  A ação indireta ou remota é exercida sobre um órgão que não está em contato com o fármaco ou não tem afinidade pelo fármaco, mas como conseqüência da ação do fármaco sobre outras estruturas, o mesmo age indiretamente sobre o órgão com o qual estas estruturas mantém ligações nervosas ou hormonais. A cânfora, por exemplo, irrita a pele quando aplicada localmente e pode provocar alterações da freqüência cardíaca por via reflexa.

6.2 - Ação Farmacológica É a modificação das funções do organismo no sentido de aumentá-las ou diminuílas. Deve-se ter em conta que os fárm ac o s n ão cr iam fu n ções n o va s , apenas as modificam , sem tão pouco alterar as características das mesmas. O aumento ou diminuição de uma função pode, portanto, ser controlado através do uso de fármacos. Assim, os antiácidos não curam a úlcera, mas provocam a neutralização da acidez estomacal, favorecendo então a cicatrização da mucosa lesada. As manifestações da ação farmacológica que pode ser observada ou medida é chamada de efeito farmacológico, por exemplo a morfina age deprimindo o centro respiratório bulbar (CRB), sendo o efeito observado a diminuição da amplitude e freqüência respiratória. Logo o efeito será sempre uma conseqüência da ação farmacológica do fármaco. 6.3 - Alterações pelos Fármacos na Função Celular Conforme a ação farmacológica produzida pelos fármacos eles podem produzir alterações na função celular, tanto do homem como dos animais, modificando estas funções num grau controlado, conforme a quantidade administrada e a intensidade dos efeitos produzidos. Na maioria das vezes não restauram a integridade de células lesadas, mas sim proporcionam condições para a recuperação pelo organismo.

43

Farmacologia Geral Veterinária

6.3.1 - Estimulação – é o aumento da atividade funcional das células de um órgão ou sistema, podendo pela estimulação prolongada, levar a uma depressão pelo esgotamento celular. A intoxicação por anestésicos locais na 1ª fase estimula e depois deprime; a cafeína aumenta as funções do córtex cerebral, a niketamida ou doxapram aumenta a função do centro respiratório e a estricnina aumenta a atividade reflexa da medula. 6.3.2 - Depressão - é a diminuição da atividade funcional das células de um órgão ou sistema, podendo abolir parcialmente as funções e levar à paralisia ou a morte se paralisar totalmente. Os barbitúricos deprimem a atividade do sistema nervoso central na sua totalidade. Tanto aedepressão como a estimulação sãoaprocessos reversíveis, dependendo do grau atingido, uma vez metabolizado o fármaco, função normal se normaliza. 6.3.3 - Irritação – é uma estimulação violenta que produz alterações na nutrição, crescimento e morfologia celular. Pode ser leve, produzida por purgantes e anti-sépticos; forte, pela ação do ácido salicílico e desinfetantes ou ainda corrosiva, pela ação do nitrato de prata, sulfato de cobre e o iodo. 6.3.4 - Substituição - é a administração de um fármaco com a finalidade de substituir secreções ausentes ou insuficientes por alguma causa patológica. É o caso da utilização da insulina no diabetes e do extrato de tireóide no hipotireoidismo. 6.3.5 - Antiinfecciosa ou Quimioterápica – é o uso de fármacos que são capazes de atenuar o crescimento ou destruir os microorganismos e parasitas causadores de enfermidades, sem, no entanto, produzirem efeitos nocivos sobre o hospedeiro. O uso, por exemplo, de antibióticos como a penicilina contra bactérias gram positivas ou antihelmínticos como o mebendazole no combate da ascaridiose. 6.3.6 - Seletividade - é a capacidade do fármaco de ter uma maior ação predominante sobre determinadas estruturas ou tecidos em comparação com uma menor ação em outros tecidos, embora possam estar igualmente expostos ao fármaco na mesma concentração. A seletividade é de grande importância terapêutica, porque permite atuar sobre uma função orgânica alterada pela doença, sem modificar as outras funções do organismo, embora em grandes quantidades administradas, o fármaco pode agir também em outras estruturas. Os glicosídeos têm ação seletiva sobre o miocárdio, com reações adversas no trato gastrointestinal e sistema nervoso central em altas doses, assim como as penicilinas têm alta seletividade por bactérias gram positivas, ou ainda os venenos protoplasmáticos como os fenóis e metais pesados que destroem microorganismos.

6.4 - Alvos para a ação dos fármacos Os principais alvos para a ação de um fármaco no organismo são macromoléculas protéicas com função de:  Enzimas  Moléculas transportadoras  Canais iônicos  Receptores

44

Farmacologia Geral Veterinária

Exemplos de alvos para a ação das drogas:

Tipo de alvo Receptores Nicotínicos Histamina (H1) Histamina (H2)

Efetores Agonistas Acetilcolina Histamina Histamina

Antagonistas Tubocurarina Mepiramina Ranitidina

Canais iônicos Canais de sódio voltagem dependente

Bloqueadores Anestésicos locais

renal Canais de sódio túbulo Enzimas Acetilcolinesterase Ciclooxigenase ECA

Amilorida Inibidor Neostigmina Aspirina Captopril

Moléculas transportadoras Recaptação 1 noradrenalina

Inibidores Antidepressivo tricíclico Cocaína

Bomba Na+/K

Glicosídeos cardíacos

6.5 - Receptores Celulares Dentre os receptores farmacológicos, há um grupo de proteínas celulares cuja função no organismo é atuar como receptores de substâncias endógenas como os hormônios, neurotransmissores e autacóides. A função destes receptores fisiológicos está ligada à transmissão de uma mensagem, quer de forma direta (via canal iônico existente nas membranas plasmáticas), quer indireta (via um segundo-mensageiro, que acarretará mudanças bioquímicas em células alvo). Os receptores estão ligados a diferentes tipos de efeitos celulares e existem vários tipos de receptores. 6.5.1 - Receptores ligados à proteína G: A família dos receptores ligados à proteína G representa a maioria dos receptores conhecidos na atualidade. Todos os receptores ligados à proteína G possuem sete -hélices transmembranas;  Uma das alças intracelular é maior que as outras e interage com a proteína G. As proteínas G são os mensageiros entre os receptores e as enzimas responsáveis pelas mudanças no interior das células.  A proteína G, é uma proteína de membrana constituída de 3 subunidades denominadas , e (complexo ), sendo que a subunidade se dissocia e possui atividade GTPase.  Todas as 3 subunidades estão ancoradas na membrana citoplasmática, porém podem se deslocar livremente noplano da membrana.

45

Farmacologia Geral Veterinária  Quando o receptor é ocupado por uma molécula do agonista ocorre alteração conformacional no receptor fazendo com que este adquira alta afinidade pelo complexo .  A ligação do complexo com o receptor provoca dissociação do GDP ligado a fração , sendo este substituído por GTP.  A porção -GTP ativada se desloca na membrana e pode agir sobre várias enzimas e canais iônicos (proteína efetora), causando o conseqüente efeito celular.  O processo é concluído quando o GTP é hidrolisado a GDP, pela GTPase da subunidade . 

O -GDP resultante odissocia-se da proteína efetora e une-se novamente às subunidades , completando ciclo. Exemplos de receptores ligados a proteína G: receptores muscarínicos (mAChR), adrenoceptores ( e ), receptores NK1 e NK2 para taquicininas, receptor metabotrópicos para glutamato (mGLU). Existem vários tipos de proteína G: Gs – estimulante da enzima adenilil ciclase e ativa os canais de Ca2+ Gi – inibidora da enzima adenilil ciclase e ativa os canais de K+ Go – relacionada com canais iônicos, inibe as correntes de Ca2+ Gq – ativadora da enzima fosfolipase C Gt – estimula a adenilil ciclase ocular Gdf - estimula a adenilil ciclase nasal Os diferentes tipo de proteína G vão agir em vários alvos/efetores como: a) Sistema adenilil ciclase/AMPc:  A ativação da proteína Gs irá ativar a enzima adenilil ciclase que catalisa a formação intracelular de AMPc, a partir do ATP.  O AMPc é um segundo mensageiro que ativa várias proteínas quinases que controlam a função celular em diferentes vias.  A ativação da proteína Gi irá inibir a enzima adenilil ciclase, reduzindo os níveis de AMPc. b) Sistema guanilil ciclase/GMPc  Ativação da enzima guanilil ciclase pela proteína G, catalisa a formação de GMPc.  GPMc é um segundo mensageiro envolvido na ativação de proteínas quinases, fosfodiesterases, iônicos. c) Sistemacanais fosfolipase C/fosfato de inositol  A ativação da fosfolipase C pela proteína Gq, catalisa a formação de 2 mensageiros intracelulares, o inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). ++  O IP3 promove a liberação de ions Ca de compartimentos intracelulares.  O aumento de cálcio livre inicia muitos eventos, incluindo contração, secreção, ativação de enzimas e hiperpolarização de membrana.  O DAG ativa proteína quinase C que causa a fosforilação de diferentes proteínas intracelulares, levando aos efeitos fisiológicos ou farmacológicos. 46

Farmacologia Geral Veterinária

d) Sistema fosfolipase A2 / Ácido araquidônico/eicosanóides  A ativação de receptores ligados à proteína G podem ati var Fosfolipase A2, que leva a produção de eicosanóides, a partir do ácido araquidônico.  A função do ácido araquidônico e de seu metabólitos nos eventos intracelulares é complexa, incluindo alteração da abertura de canais iônicos ligados ao potássio, estabelecendo comunicação entre as células e também funcionando como hormônios locais. e) Regulação de canais iônicos  Receptores acoplados a proteína Go também parecem controlar a função de canais iônicos, por mecanismos diretos sem o envolvimento de segundos mensageiros como o AMPc e GMPc ou o IP3. Parece que a proteína Go interage diretamente com o canal iônico, alterando a permeabilidade deste canal aos diferentes íons. 6.5.2 - Receptores ligados a canais iônicos (receptores ionotrópicos):  Estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida.  São proteínas oligoméricas contendo cerca de 20 segmentos transmembra na arranjados em volta de um canal central.  Quando o neurotransmissor ou agonista se liga ao receptor, ocorre alteração dos canais iônicos, que provocam aumento da permeabilidade da membrana celular para íons específicos, levando, portanto, a uma mudança no potencial elétrico das membranas celulares e da composição iônica intracelular.  A ligação de ligantes e abertura do canal iônico ocorre na escala de tempo de milisegundos. de receptores ligados a canais iônicos: receptor nicotínico (nACh), GABAA, 5Exemplos HT3. 6.5.3 - Receptores ligados a tirosina-quinase: Receptores para vários hormônios (insulina) e fatores de crescimento incorporam tirosina-quinase no seu domínio intracelular.  Estes receptores têm uma arquitetura em comum, com um grande domínioligante extracelular conectado via uma única -hélice a região catalítica.  A transdução do sinal geralmente envolve dimerização do receptor, seguido pela autofosforilação dos resíduos tirosina. Os resíduos fosfotirosina atuam c omo um aceptor para do domínio SH2 de uma variedade de proteínas intracelulares, permitindo, portanto, o controle de muitas funções celulares.  Eles estão envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e diferenciação celular, e atuam pela regu lação da transcrição gênica. Exemplos: receptor para insulina, fatores de crescimento. 6.5.4 - Receptores que regulam a transcrição de DNA:  Ligantes para estes receptores incluem os hormônios estero idais, hormônios da tireóide, vitamina D e ácido retinóico.  Estes receptores são proteínas que se encontram no interior da célula como um constituinte solúvel do citosol ou do núcleo. 47

Farmacologia Geral Veterinária  Assim os ligantes devem primeiro entra na célula para depois se ligarem a estes receptores.  Após a ligação, estes receptores sofrem uma alteração constitucional que expõe um sítio de ligação com alta afinidade a determinadas regiões do DNA nuclear, conhecidas como regiões hormônio-responsiva.  Logo após essa ligação verifica-se aumento na atividade da RNA polimerase da produção de RNA mensageiro, como resposta fi siológica final, ocorrendo em um período que varia de horas a dias. Exemplos: receptores para glicocorticóides. A união fármaco-receptor envolve todos os tipos de interação-química conhecida: iônicas polares, pontes de H, forças de Van der Wa lls e ligações covalentes. As ligações covalentes em geral correspondem à ações irreversíveis. Ex. ligação de organofosforados com a enzima acetilcolinesterase.

48

Farmacologia Geral Veterinária

7. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS - Relação dos Fármacos com o Organismo 7.1 - Ocupação dos receptores O efeito de um fármaco nem sempre é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados, embora na maioria das vezes seja assim, portanto a resposta depende do número de receptores ocupados. Há casos em que a ocupação de um número pequenoapresenta de receptores determina o aparecimento de pequenas um efeito máximo, relativamente neste caso o fármaco uma potência relativamente alta, pois doses são suficientes para obter-se o efeito.

7.2 - Especificidade dos fármacos Para que um fármaco seja de algum modo útil como instrumento terapêutico ou científico, ele deve atuar seletivamente sobre determinadas células ou tecidos. Deve exibir elevado grau de especificidade relativa ao sítio de ligação. Por outro lado, as proteínas que funcionam como alvos para fármacos geralmente demonstram alto grau de especificidade de ligante; reconhecem apenas ligantes de um tipo preciso e ignoram moléculas estreitamente relacionadas. Nenhuma substância atua com total especificidade. Em muitos casos, o aumento na sua dose afeta alvos diferentes do alvo principal, podendo resultar em efeitos colaterais. 7.3 - Interação fármaco-receptor A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar em ativação do receptor. A ativação se refere à capacidade da molécula ligada de afetar o receptor de modo a desencadear uma resposta tecidual. A ligação e a ativação constituem duas etapas distintas na geração da resposta desencadeada por um agonista e mediada por um receptor. A tendência de um fármaco se ligar ao receptor é determinada por sua afinidade, enquanto que a tendência, uma vez ligada, de ativar o receptor é indicada pela atividade intrínseca ou eficácia. Afinidade: é a capacidade de ligação a um receptor. Atividade intrínseca ou eficácia: é a propriedade de gerar estímulos ao unir-se aos receptores produzindo uma resposta ou efeito. Agonistas: São todos os fármacos que são capazes de unir-se ao receptor (afinidade) e de provocar uma resposta (atividade intrínseca). Agonista total: Produz resposta máxima. Possui atividade intrínseca total ( =1) Agonista parcial: Produz uma resposta intermediária. Possui atividade intrínseca intermediária ( 0 1). Antagonistas: São fármacos que tem afinidade pelo receptor, mas não tem atividade intrínseca ( = 0). Não produzem uma resposta.

49

Farmacologia Geral Veterinária

7.4 - Antagonismo entre fármacos Com freqüência, o efeito de um fármaco é diminuído ou totalmente abolido na presença de outro. O antagonismo pode ser farmacológico, fisiológico ou funcional e químico ou antidotismo. Antagonismo Farmacológico Competitivo: O antagonista compete com o agonista pelos mesmos sítios receptores, formando com ele um complexo inativo. Aumentando-se a quantidade do agonista, na presença do antagonista, o primeiro desloca o segundo do receptor. Antagonismo farmacológico parcial reversível: Neste antagonismo os dois medicamentos utilizados são agonistas, porém com capacidade diferente de desencadear efeitos farmacológicos, isto é, com diferentes atividades intrínseca. Portanto, o agonista menos eficaz nesta situação experimental atua como antagonista parcial do agonista principal. Antagonismo farmacológico irreversível: Este antagonismo ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente ou não se dissocia dos receptores. Portanto, mesmo aumentando a concentração do agonista na presença do antagonista, não é possível alcançar o efeito máximo. Antagonismo farmacológico não-competitivo: O antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que levaria a resposta desencadeada pelo agonista. Portanto, não é possível desfazer o bloqueio quando se aumenta a concentração do agonista. Antagonismo fisiológico ou funcional: Ocorre quando dois agonistas interagem em sistemas de receptores diferentes, produzem efeitos diferentes que se anulam. Ex. adrenalina causa vasoconstrição e a aumenta a pressão arterial, enquanto a histamina provoca vasodilatação e diminui a pressão arterial. Antagonismo químico ou antidotismo: Neste antagonismo, as duas substâncias não reagem com os receptores do organismo, mas reagem quimicamente entre si em solução, antagonizando-se. 7.5 - Dessensibilização e taquifilaxia Freqüentemente o efeito dos fármacos/drogas diminui gradualmente quando ela é dada continuamente ou repetidamente. Dessensibilização e taquifilaxia são termos sinônimos para descrever este fenômeno que freqüentemente se desenvolve no curso de pouco minutos. O termo tolerância é usado para descrever uma diminuição mais gradual na responsividade da droga, levando dias ou semanas para se desenvolver. O termo refratariedade é algumas vezes usado, principalmente em relação à perda de eficácia terapêutica. Resistência às drogas é um termo usado para descrever a perda de efetividade de drogas antimicrobianas. Diferentes mecanismos podem dar srcem a estes fenômenos e eles são poucos entendidos. Eles incluem: 7.5.1 - Alteração nos Receptores: Entre os receptores ligados a canais iônicos, a dessensibilização geralmente é rápida e pronunciada. Na junção neuromuscular há evidências que o estado dessensibilizado é causado por uma alteração lenta na configuração do receptor, resultando em estreita ligação da molécula do agonista sem a abertura do canal iônico. A fosforilação de regiões intracelulares da proteína receptora constitui um segundo mecanismo mais lento pelo qual ocorre dessensibilização dos canais de íons. Os receptores ligados a segundos mensageiros também exibem 50

Farmacologia Geral Veterinária

dessensibilização, como os -adrenoceptores, que dessensibilizados, são incapazes de ativar a adenilil ciclase, embora ele possa se ligar ao agonista. 7.5.2 - Perda de Receptores: Em alguns casos, a exposição prolongada de agonistas resulta na redução gradual no número de receptores. Isto ocorre com os adrenoceptores. Em estudos de cultura de células, o número de -adrenoceptores caiu para cerca de 10% do normal em 8h na presença de baixa concentração de isoproterenol. A recuperação aos níveis normais levou vários dias. Mudanças similares foram descritas para vários tipos de receptores, incluindo para vários peptídeos. Acredita-se que o desaparecimento dos receptores para dentro da membrana celular é feito por endocitose de partes da membrana, um processo que também depende da fosforilação do receptor. Este tipo de mecanismo regulatório parece ser comum para receptores hormonais e tem relevância quando drogas são administradas por longos períodos. 7.5.3 - Exaustão de Mediadores: Em alguns casos, a dessensibilização está associada com a depleção de substâncias intermediárias essenciais. Drogas como as anfetaminas, as quais atuam liberando noradrenalina e outras aminas do terminal nervoso, mostram marcada taquifilaxia porque os estoques de noradrenalina são depletados. 7.5.4 - Aumento da Degradação Metabólica: Pode causar tolerância para algumas drogas como os barbitúricos. Onde a administração repetida da mesma dose da droga causa concentração plasmática mais baixa da mesma. 7.5.5 - Adaptação Fisiológica: Pode ocorrer diminuição do efeito de um fármaco, devido à sua anulação por uma resposta homeostática. Por exemplo, o efeito de redução da pressão arterial dos diuréticos tiazídicos é limitado devido uma ativação gradual do sistema renina-angiotensina. Estes mecanismos homestáticos são muito comuns, e, quando ocorrem lentamente, os resultados consistem no desenvolvimento gradual de tolerância. É comum verificar que muitos efeitos colaterais dos fármacos tendem a diminuir, apesar de sua administração contínua. Podemos supor que deve estar ocorrendo uma adaptação fisiológica, presumivelmente associada a uma alteração da expressão gênica, resultando em alterações nos níveis de várias moléculas reguladoras, embora pouco se saiba a respeito dos mecanismos envolvidos.

51

Farmacologia Geral Veterinária

8. EFEITOS ADVERSOS DE FÁRMACOS Reações adversas - Inclui todos os efeitos indesejados de um fármaco. Efeitos colaterais - Indica os efeitos indesejáveis que ocorrem em tecidos diferentes do sítio-alvo, mesmo com doses terapêuticas. Toxicidade - Implica em efeitos de superdosagem. Os efeitos adversos podem ser classificados em: Efeitos Tóxicos: Dependem de quantidade excessiva de um fármaco no organismo, decorrente não diretamente da dose, mas sim de concentrações plasmáticas ou teciduais superiores às terapêuticas decorrentes de: - Superdosagem absoluta, que corresponde à administração excessiva do fármaco. - Superdosagem relativa, conseqüente a variações de disposição farmacocinética no organismo. Efeitos colaterais: Ocorrem em concentrações terapêuticas, geralmente acometendo órgão ou sistema diverso do alvo terapêutico. Efeitos secundários: São conseqüência da ação primária dos fármacos, ou seja, dependem do mesmo mecanismo de ação geradora da resposta terapêutica. Efeitos teratogênicos: Compreendem as manifestações anormais do desenvolvimento fetal, geradas por fármacos administrados à gestante. O maior risco ocorre no primeiro trimestre de gestação. Efeitos de hipersensibilidade: São ocasionadas por respostas anormais do sistema imunitário. São independentes da dose, podendo ser desencadeados por ínfimas quantidades de alergênicos, após uma sensibilização prévia. Exteriorizam-se de várias formas, classificando-se em localizadas ou sistêmicas e em imediatas ou tardias. São exemplos de reações alérgicas o choque anafilático, urticária, exantema, dermatite de contato, dentre outros. Efeitos idiossincrásicos: Consiste numa resposta qualitativamente diferente da esperada na população em geral. São reações raras, independente da dose, geralmente associadas a variações individuais geneticamente induzidas. Tolerância: A tolerância corresponde à necessidade de aumentar progressivamente as doses de certos fármacos para manter a intensidade de seus efeitos iniciais. Quando isto acontece o organismo precisa adaptar-se à quantidade exagerada da substância administrada. Síndrome de retirada e efeito rebote: A síndrome de retirada caracteriza-se pelo aparecimento de manifestações clínicas em decorrência da suspensão abrupta de um fármaco usado em doses terapêuticas por tempo prolongado, quando a interrupção do uso da droga leva ao recrudescimento dos sintomas iniciais da doença. Efeito paradoxal: Caracteriza-se pelo aparecimento de manifestações opostas às esperadas após o uso de fármaco.

52

Farmacologia Geral Veterinária

9. FATORES QUE MODIFICAM A AÇÃO FARMACOLÓGICA DOS FÁRMACOS 9.1 - Fatores que Dependem dos Fármacos: 9.1.1 - Qualidade: medicamentos de baixo custo e qualidade inferior merecem um cuidado especial do clínico. Embora a terapêutica veterinária seja essencialmente econômica, devemos procurar receitar medicamentos de boa qualidade e recorrer a laboratórios idôneos, a fim de obtermos resultados seguros. Ex: fenotiazina purificada ou comum, ivermectinas, penicilinas, benzimidazóis. 9.1.2 - Veículo: o veículo ao qual se incorpora o medicamento também pode fazer variar a sua ação. Ex: o sulfato de cobre em solução de 1% é adstringente, pulverizado com açúcar a 1:5 é vomitivo, puro é cáustico. 9.1.3 - Formas Farmacêuticas: dependendo da forma farmacêutica, o medicamento pode variar sua velocidade de absorção. Os líquidos agem mais rapidamente que os sólidos quando administrados oralmente e estes conforme a consistência(comprimidos, drágeas, cápsulas), varia a ação. Medicamentos em cápsulas gelatinosas passam pelo estômago sem sofrer alteração. 9.1.4 - Dose: dependendo da dose, um medicamento pode se tornar veneno. Há vários medicamentos num só, dependendo da dose em que é administrado. 9.1.5 - Via de Administração: os fármacos podem agir diferentemente conforme a via de administração. Ex: sulfato de magnésio por via oral é purgante, por via endovenosa é hipnótico. A digital por via oral é ineficaz em bovinos.

9.2 - Fatores Fisiológicos: 9.2.1 - Espécie: Mesmo que o mecanismo básico de ação de um fármaco seja o mesmo, a intensidade e a duração do efeito produzido nas várias espécies de animais pode variar consideravelmente. As variações de acordo com a espécie nas respostas obtidas por uma dose fixa de uma droga podem ser atribuídas a diferenças nos processos farmacocinéticos (absorção, distribuição, biotransformação e excreção) ou na sensibilidade farmacodinâmica dos receptores tissulares específicos. Existem diferenças anatômicas e funcionais entre os aparelhos digestivos das diversas espécies de animais selvagens e domésticos que podem influenciar na disposição de fármacos administrados por via oral. Carnívoros - se alimentam periodicamente; aparelho gastrointestinal curto; paredes grossas; trânsito intestinal do bolo digestivo aproximadamente 6 h; pH do suco gástrico varia de 1 a 3. Podem vomitar facilmente. A absorção de fármacos no cão e no gato é sem complicações, ocorrendo principalmente no trato gastrointestinal superior. Herbívoros monogástricos (eqüinos, cobaios e coelhos) - Possuem ceco e cólon retal volumosos nos quais ocorre degradação microbiana ativa da celulose e outros carboidratos insolúveis. Estes processos de fermentação são sensíveis a agentes antimicrobianos de amplo espectro, as vezes com conseqüência fatal. O metabolismo de fármacos pela microflora pode dar srcem a metabólitos diferentes daqueles observados nas espécies monogástricas simples. 53

Farmacologia Geral Veterinária

Eqüinos - tem trânsito intestinal de mais de 30 horas. Não possuem vesícula biliar e excretam bile constantemente com eliminação biliar ativa de fármaco. Realiza ciclo êntero-hepático. Não são capazes de vomitar. Ruminantes - A absorção de fármacos a partir do rúmem e retículo é retardada devido à diluição no líquido ruminal. Com estase ruminal a taxa de absorção diminui. O pH do líquido ruminal varia de 6,0 - 8,0, porém depende da dieta. Dieta rica em grãos o pH intra-ruminal varia 5,5 a 6,0, embora a ingestão excessiva de proteínas pode elevar o pH até 8,0. A biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral é variável, devido a complexidade da atividade dos estômagos anteriores. A microflora anaeróbia é capaz de inativar várias drogasquando no rúmen como o cloranfenicol e glicosídeos cardíacos.aOmicroflora contrário também é possível, antimicrobianos de amplo espectro destroem ruminal com atonia ruminal resultante. Suínos, cordeiros e novilhos gordos - o tecido adiposo pode representar um grande compartimento de distribuição para os agentes solúveis em lipídios que se metabolizam lentamente. A passagem de fármacos através da placenta nas fêmeas prenhas varia também entre as espécies. Parece que espécies com placentas menos íntimas (epiteliocorais) tendem a excluir drogas do feto mais que outros animais com placenta mais íntima (endoteliocorial, hemocorial ou hemoendotelial). 9.2.2 - Fatores Ambientais e Nutricionais: podem influir nas reações da fase 1 e 2 em diferentes espécies de animais. Carnívoros tendem a conjugar as drogas e seus metabólitos lentamente, enquanto que estas reações são bastante rápidas em herbívoros. Gatos fenol muito lentamente em comparação com outros animais e por issometabolizam se intoxicam omais facilmente. Gatos têm deficiência de glicuroniltransferase hepática, que retarda a biotransformação de certos compostos, com aumentos freqüentes na duração de ação e toxicidade potencial destes agentes. Suínos são deficientes em realizar reações de conjugação com sulfato. Fármacos cuja excreção renal pode ser influenciada pelo pH da urina tem taxas de eliminação diferentes em:  Ruminante - pH da urina de 7.0 a 8.0  Cavalo e suíno - pH da urina 7.0  Carnívoros - pH da urina de 5.0 a 6.5 9.2.3 - Raça: Certas características genéticas ou da raça também podem alterar a sensibilidade de um agente farmacológico. Os poucos exemplos de respostas características conhecidas de uma raça incluem: Cavalos puro sangue - resposta imprevisível aos depressores do SNC; Gado bovino Brahman é mais sensível ao efeito da xilazina que outras raças européias; Cães galgos e lebreiros mostram sono prolongado depois da administração de tiopental sódico; Raças braquicefálicas como Boxer, Pequinês e Bulldog podem ter síncope depois da administração de acepromazina. → Raças collie e shepdog são muito sensíveis a ivermectinas 54

Farmacologia Geral Veterinária

9.2.4 - Idade: O recém nascido (até aproximadamente um mês de vida) se diferencia dos mais velhos da mesma espécie em várias áreas significativas: A barreira hematoencefálica está pouco desenvolvida no feto e recém nascido de várias espécies; A hemoglobina fetal é diferente da hemoglobina do adulto. Vários fármacos podem produzir metahemoglobinemia no recém-nascido, como as sulfonamidas, nitrofuranos, azul de metileno, ácido salicílico e as fenotiazinas; Há um aumento da permeabilidade do intestino delgado logo após o nascimento e a absorção de drogas retidas no intestino pode ser maior; É comum a hipoproteinemia em recém-nascidos, o que pode aumentar a quantidade de fármaco disponível para se difundir nos tecidos; Recém-nascido é deficiente na função enzimática de microssomas hepáticos durante as primeiras 4 semanas e especialmente os primeiros 7 dias. Os fármacos que tem meias-vidas mais prolongadas no recém-nascido, especialmente na primeira semana, são a fenitoína, fenobarbital, cloranfenicol, salicilatos e teofilina; A função renal é deficiente ao nascer e seu desenvolvimento se completa nos primeiros um ou dois meses; para tanto as taxas de eliminação de fármacos são lentas e o neonato ou animal jovem pode ser mais sensível ao efeito tóxico de drogas nos rins; Em pacientes geriátricos há indicações de que a atividade das enzimas microssomais hepáticas está reduzida. A meia-vida de alguns fármacos pode aumentar em até 50% nos pacientes geriátricos, o que normalmente se acompanha de uma redução na depuração plasmática total; A eficácia de agentes bacteriostáticos depende do sistema imune competente. Animais neonatos e velhos geralmente não são imunocompetentes, é preferível usar drogas bactericidas para controlar infecções bacterianas. 9.2.5 - Sexo: A influência do sexo sobre o efeito dos fármacos e as reações farmacológicas adversas se relaciona principalmente com a função reprodutiva. As preocupações farmacoterapêuticas principais, associadas com o tratamento das fêmeas são as seguintes: Efeito potencial dos fármacos usados sobre os órgãos reprodutivos e sua função; Possível atividade teratogênica, embriocida e abortificante dos fármacos usados em fêmeas prenhes; Influência potencial do fármaco administrado sobre o processo de parição indução ou atraso do parto; Possível efeito do fármaco sobre a lactação; Presença do fármaco administrado como resíduo no leite de um animal lactente. 9.2.6 As doses dos fármacos são determinadas em função doPeso peso edoSuperfície animal. MasCorporal: o uso do peso corporal tem várias limitações que devem ser reconhecidas quando se administram agentes terapêuticos de grande potência nas seguintes situações: obesidade, inanição, ascite ou edema generalizado, desidratação severa, falta de maturidade, idade avançada e presença de grandes tumores. 9.2.7 - Dieta e estado de nutrição: Animais bem nutridos normalmente podem eliminar os fármacos com pouca dificuldade. Animais que apresentam desnutrição protéica-calórica, a absorção, distribuição, biotransformação e excreção podem estar afetadas em maior ou menor grau. 55

Farmacologia Geral Veterinária

9.2.8 - Temperamento: Pode influenciar sobre a resposta de um fármaco, especialmente no caso de agentes com ação no SNC. 9.2.9 - Atividade relativa e ritmos circadianos: Foram identificados e caracterizados muitos “ritmos” biológicos nos animais domésticos. Os ciclos circadianos podem apresentar máximas diurnas ou noturnas. Sua importância cronofarmacológica se relaciona com a possibilidade de que seja mais desejável indicar regimes terapêuticos para seguir certos ciclos específicos ao invés de modificá-los ou inibir os mecanismos de controle que funcionam através de círculos de informação recíproca. 9.2.10 - Condições do Meio Ambiente: Extremos de calor e de frio causam vasodilatação ou vasoconstrição periférica respectivamente, com possíveis efeitos sobre a disposição dos agentes. Temperaturas elevadas aumentam a taxa de volatilização dos anestésicos inalatórios e aumentam também a taxa respiratória, facilitando assim a anestesia inalatória quando são usados métodos abertos de administração. Temperaturas extremas também podem influir sobre as concentrações sanguínea de vários hormônios como a adrenalina, tiroxina, triiodotironina e os glicocorticóides.

9.3 - Fatores Farmacológicos que Modificam a Ação dos Fármacos: 9.3.1 - Posologia e Administração: Na maioria dos casos a administração de uma fórmula farmacêutica na taxa e freqüência adequadas, pela via indicada, produz um padrão cinético e uma resposta terapêutica satisfatória quando se usa para a afecção indicada. Mas há vários fatores relacionados com as formas posológicas dos fármacos e sua administração que poderiam causar inesperadamente uma alteração na resposta ao fármaco. A absorção de um agente desde o sítio de administração parenteral (menos intravenoso), é determinado pela fórmula do agente, vascularização do tecido em que se depositou a preparação, grau de ionização e solubilidade em lipídios da preparação. A forma química utilizada do fármaco, assim como os veículos, solubilizantes, estabilizantes, tampões e agentes emulsificantes incluídos, são capazes de modificar a taxa de absorção do fármaco desde o sítio da injeção. Todas as formas posológicas sólidas necessitam passar por desintegração e dissolução antes de ocorrer a absorção. A dissolução a princípio controla a taxa de absorção do fármaco e para tanto pode haver diferenças entre a biodisponibilidade de várias formas farmacêuticas do mesmo agente. Tanto na administração parenteral quanto oral, quanto maior a concentração do fármaco na preparação, mais rápida será sua taxa de absorção na circulação sistêmica e mais cedo se terá em evidência seus efeitos farmacológicos. 9.3.2 - Relações diretas entre um fármaco e outro: Quando as preparações farmacêuticas se misturam indiscriminadamente antes de sua administração por qualquer rota, podem ocorrer reações entre os ingredientes ativos das mesmas ou entre os ingredientes ativos e os coadjuvantes da fórmula. As incompatibilidades que ocorrem podem resultar em precipitação, inativação química ou mudanças na cor, sabor ou forma física das preparações. A temperatura, umidade, agitação e luz ultra-violeta podem iniciar reações lesivas em fórmulas misturadas de modo inapropriado. A regra geral para evitar interações farmacológicas diretas consiste em não misturar preparações farmacêuticas antes ou durante sua administração, a menos que se tenha segurança que as fórmulas são compatíveis. 56

Farmacologia Geral Veterinária

9.3.3 - Relações entre um fármaco e a dieta: Um componente dietético ou a simples presença de alimentos pode influir na absorção de fármacos e estes por sua vez, podem reduzir a absorção de elementos nutritivos. Exemplos: - A absorção de tetraciclinas é diminuída pelo leite e produtos lácteos; - A presença de alimentos pode reduzir a absorção do sulfisoxazol, ampicilina e algumas penicilinas semi-sintéticas, cefalexina, tetraciclinas, lincomicina e rifampicina. Alguns fármacos administrados por via oral podem interferir com a absorção de certos agentes nutritivos. Exemplos: - Tratamento crônico com fenitoína suprime a absorção de ácido fólico dietético. - Administração diária de óleo mineral impede a absorção de vitaminas lipossolúveis; - Administração oral de antibióticos como tetraciclinas e aminoglicosídeos podem causar depressão da síntese microbiana de vitamina K e do complexo vitamínico B.

9.4 - Reações Farmacocinéticas 9.4.1 - Reações Farmacológicas

que

Afetam

a

Absorção

Gastrointestinal: Existem muitos mecanismos que podem modificar a taxa de absorção de drogas desde o TGI pela ação de um segundo fármaco: - Os antiácidos e a cimetidina elevam o pH intragástrico e podem mudar a taxa de desintegração e dissolução das formas farmacêuticas orais sólidas e retardar a absorção de fármacos levemente ácidos. - A sobre taxa adetaxa esvaziamento e o grau de motilidade intestinal podem influenciar de absorção gástrico do fármaco. - Agentes anticolinérgicos, adrenérgicos, neurolépticos, anti-histamínicos e opióides diminuem a motilidade gastrointestinal e os agentes colinérgicos, metoclopramida, antiácidos e alguns purgantes aumentam a motilidade gastrointestinal. - O caulim, carvão ativado reduzem a absorção gastrointestinal de fármacos concomitantemente por via oral - promovem adsorção. - Certos fármacos como cloranfenicol, neomicina e tetraciclina podem lesar as células da mucosa intestinal em terneiros e causar síndrome da má absorção. 9.4.2 - Reações Farmacológicas que Afetam a Distribuição: A administração concomitantemente de dois ou mais fármacos pode alterar o padrão de distribuição intracorpórea para cada um deles. A competição pelos sítios de ligação às proteínas plasmáticas é comum e o fármaco deslocado pode causar resposta exagerada ou tóxica. Exemplos: - Fenilbutazona desloca warfarin; - AINE desloca sulfonamidas; - Ácido valpróico desloca fenitoína. 9.4.3 - Reações Farmacológicas que Afetam a Biotransformação: Interações que causam mudança na taxa do metabolismo do fármaco podem ter grande significado clínico. Um fármaco pode alterar o metabolismo de outro estimulando ou inibindo os sistemas enzimáticos microssômicos.

57

Farmacologia Geral Veterinária

9.4.4 - Reações Farmacológicas que Afetam a Excreção: Reações farmacológicas podem afetar a eficiência dos órgãos que promovem a excreção dos fármacos e seus metabólitos. Qualquer fármaco que modifique o fluxo sanguíneo renal pode alterar a depuração renal de outros fármacos. - Aumento do fluxo sanguíneo Aumento da excreção renal; - Diminuição do fluxo sanguíneo Diminuição da excreção renal. Alteração do pH da urina modifica a taxa de excreção pelos rins, especialmente quando os valores de pKa dos fármacos se encontram dentro dos limites do pH urinário.

9.5 - Reações Farmacodinâmicas Ocorrem quando duas ou mais drogas são administradas simultaneamente, os efeitos resultantes podem ser: 9.5.1 - Benéficos: Exemplos: - Pré-medicação com neurolépticos antes de anestesia geral; - Reversão da narcose por opióides com naloxona. 9.5.2 - Maléficos: Exemplos: - Efeitos ototóxicos e nefrotóxicos dos antibióticos aminoglicosídeos são potencializados por diuréticos como a furosemida. 9.6 - Fatores Patológicos que Modificam a Ação dos Fármacos Lesões patológicas em sistemas importantes, ou mudanças patofisiológicas dentro dos líquidos corporais,orgânicos podem alterar substancialmente tanto a farmacocinética como a ação farmacológica de muitos fármacos. 9.6.1 - Enfermidade gastrointestinal: Várias afecções podem alterar as taxas de absorção dos fármacos administrados por via oral. Afecções tais como:  Ruminite  Vômito  Enterite  Diarréia  Acidose ruminal  Peritonite  Transtornos  Úlcera duodenal  Úlcera gástrica pancreáticos  Estase ruminorreticular  Gastrite 9.6.2 - Enfermidade hepática: Aguda ou crônica pode alterar a disposição e eliminação de muitos fármacos. Pode causar: a) Diminuição da atividade de sistemas enzimáticos metabolizadores de fármacos;

b) Limitação da eficiência do sistema secretório hepatobiliar; c) Mudanças no fluxo sanguíneo hepático; d) Síntese reduzida de proteínas plasmáticas, especialmente albumina e alteração da capacidade de conjugar fármacos; e) Desenvolvimento de ascite e edema periférico com aumento conseqüente do volume de distribuição para muitos fármacos e prolongamento de suas meias-vidas de eliminação.

58

Farmacologia Geral Veterinária

Muitos estados patológicos podem ter impacto sobre o papel do fígado na depuração hepática. Ex.: hepatite viral, bacteriana e tóxica, hepatopatias, cirrose, abscessos hepáticos e transtornos na circulação do sangue através do fígado. 9.6.3 - Enfermidade renal: A insuficiência renal causa uma diminuição na depuração do fármaco e, portanto, uma eliminação mais lenta. Um regime posológico usual em tais casos causa acumulação e finalmente toxicidade. Podem ocorrer vários transtornos dentro do rim afetado, todos os quais podem influir de uma maneira ou outra sobre a excreção e depuração renal de fármacos. Mudanças no pH do filtrado alteram a taxa de excreção do fármaco. Isquemia renal, lesões glomerulares, lesão tubular, redução da perfusão intrarrenal, transtornos funcionais das tubularesrenal e lesões dosetúbulos, ductos coletores e ureteres podem influircélulas na depuração eficazobstrutivas de fármacos seus metabólitos. 9.6.4 - Enfermidades e Conjugação Protéica dos Fármacos 9.6.5 - Enfermidade Pulmonar 9.6.6 - Enfermidade Cardiovascular 9.6.7 - Transtornos Neurológicos

OBS: Os itens acima deverão ser pesquisados e discutidos para melhor compreensão, devendo ser ampliados em outras disciplinas como a Terapêutica e a Clínica Veterinária.

59

Farmacologia Geral Veterinária

UNIDADE II – FA RMA COL OGIA D O SISTEMA N ERVOSO AUTÔNOMO

10. ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS 10.1 - Fármacos Simpaticomiméticos ou Agonistas Adrenérgicos Imitam os efeitos das catecolaminas endógenas sobre os órgãos efetores. Existem fármacos seletivos para os quatro subtipos de receptores: 1, 2 , 1, 2. Classificação dos fármacos simpaticomiméticos: Ti p o d e ação

Ação direta

Fárm ac o

A ção Pr in c ip al

Noradrenalina Adrenalina Isoproterenol Dopamina

agonista e agonista e agonista não-seletivo agonista e

Salbutamol Terbutalina Orciprenalina Isoetarina Ritodrina Clembuterol

agonistas

Dobutamina

agonista

Nafazolina Fenilefrina

agonistas

1

Clonidina Guanfacina

agonistas

2

Anfetaminas e derivados

liberação de noradrenalina inibem a MAO inibem a captação 1 estimulante do SNC

Efedrina

agonista e liberação de noradrenalina fraco estimulante do SNC

Ação indireta

Dopamina

60

2

1

liberação de noradrenalina

Farmacologia Geral Veterinária

Catecolaminas Adrenalina é uma catecolamina endógena. Potente agonista de todos os adrenoceptores ( 1, 2, 1, 2). Noradrenalina é um potente agonista de adrenoceptores 1, 2, 1. Tem pouco efeito sobre receptores 2. Dopamina Precursor da síntese de adrenalina e noradrenalina. A dopamina causa liberação de norepinefrina de neurônios adrenérgicos. Em doses intermediárias ativa adrenoceptores 1 e altas doses ativa 1, podendo resultar em vasoconstrição. A dopamina ativa receptores específicos de dopamina. Receptores D estão presentes na circulação coronariana, mesentérica e renal e são 1 ativados por baixas concentrações de dopamina. A ativação produz vasodilatação. Receptores D2 estão presentes em gânglios, córtex da adrenal e certas áreas do SNC. As catecolaminas são pobremente absorvidas após administração oral, parte porque as drogas são rapidamente conjugadas e oxidadas. Elas são absorvidas do trato respiratório quando nebulizadas e inaladas. A absorção subcutânea é lenta devido a vasoconstricção. As catecolaminas não atravessam facilmente a barreira sangue-cérebro.

Adrenalina Efeitos sobre a pressão arterial Em dose baixas causam pouca alteração na pressão sangüínea. Elas aumentam a fluxo sangüíneo na musculatura esquelética através da ativação de adrenoceptores 2 e aumentam a freqüência e força de contração do coração através da ativação de adrenoceptores 1. Doses altas de adrenalina leva a ativação dos adrenoreceptores , que causam vasoconstricção e reduzem o fluxo sangüíneo para a musculatura esquelética. Ocorre aumento da pressão arterial. A ativação de adrenoceptores aumenta a resistência periférica total e neutraliza a vasodilatação induzida pelos adreneceptores 2. Em adição, as altas doses de epinefrina ativam os receptores 1 no coração o que aumenta o débito cardíaco e contribui para o aumento da pressão sangüínea. Como a pressão sangüínea aumenta são ativados os baroreceptores no arco aórtico e nos seios carotídeos. Estes, em ação, ativam o vago e aumentam o tonus vagal cardíaco para reduzir o débito, reduzindo a pressão sangüínea sistêmica. Músculo liso vascular A ativação de adrenoceptores causa vasoconstricção generalizada de vasos sanguíneos, conduzindo a um aumento da resistência vascular periférica e aumento da pressão arterial. Músculo esquelético. Em baixas concentrações são ativados os adrenoceptores 2 aumentado o fluxo sangüíneo para o músculo esquelético. Em concentrações maiores a ativação de adrenoceptores reduz o fluxo de sangue. Músculo lisopotente broncodilatador atuando em receptores 2 . Reduz a frequência e a A adrenalina amplitude das contrações do TGI, devido ativação de receptores e . A estimulação de adrenoceptores relaxa fundos da bexiga e a estimulação contrai trígono e esfíncter. O efeito no músculo uterino depende da espécie e da fase estral e gestacional. A estimulação dos receptores na musculatura radial da íris causa midríase. A pressão intraocular pode se reduzir por uma ação vasoconstrictora local que diminui a produção de humor aquoso.

61

Farmacologia Geral Veterinária

Efeitos cardíacos. No coração predominam os adrenoceptores e 2 também estão presentes. A adrenalina causa: aumento da força de contração (efeito inotrópico positivo) aumento da freqüência (efeito cronotrópico positivo) aumento do débito aumento da excitabilidade aumento da automaticidade aumento potencial para arritmias diminuição da eficiência (maior consumo de oxigênio)

1

mas adrenoceptores

Efeitos metabólicos A concentração sangüínea de glicose, ácidos graxos e ácido lático aumentam quando os adrenoceptores do fígado, músculo esquelético e tecido adiposo são estimulados. Alguns dos efeitos da adrenalina na concentração de glicose são secundários (inibição da secreção de insulina via ativação de adrenoceptores 2 e estimulação da secreção de glucagônio via ativação de receptores 2). Noradrenalina provoca todos os efeitos produzidos pela adrenalina que são mediados via adrenoceptores 1 , 2 e 1 com as seguintes exceções: Em doses similares, a noradrenalina aumenta a pressão sangüínea média mais do que a adrenalina porque não é capaz de relaxar os vasos sangüíneos esqueléticos via adrenoceptores 2. A ativação de baroreceptores e o reflexo vagal ocorrem com doses menores de noradrenalina do que com adrenalina. Este reflexo pode ser forte o suficiente para diminuir o débito cardíaco apesar da ativação direta de receptores 1 cardíacos. Dopamina não apresenta efeitos simpaticomiméticos importantes. A liberação de noradrenalina dos terminais nervosos pós-ganglionares simpáticos pela dopamina contribui para seus efeitos farmacológicos. Ativação de receptores D1 causa vasodilatação nos vasos mesentéricos e renais em taxas de infusão baixa. Natriurese e diurese resultam do aumento da taxa de filtração glomerular e do fluxo sangüíneo renal. Ativação de receptores D2 no SNC diminui a pressão sangüínea e a freqüência cardiaca, provoca vasodilatação nos leitos vasculares renais e mesentérico. É improvável que os receptores D2 do SNC seja ativados quando se infunde dopamina porque ela não atravessa a barreira sangue-cérebro. Ativação de receptores 1, que ocorre com concentrações um pouco mais elevadas, produz efeito inotrópico positivo no coração. Ativação de receptores 1 provoca vasoconstricção, contudo concentrações muito altas são necessárias para produzir este efeito. Usos terapêuticos Adrenalina Reversão de parada cardíaca A adrenalina é usada para tratar reações de hipersensibilidade e choque anafilático caracterizados por broncoespasmo e hipotensão. Adrenalina reduz o fluxo sangüíneo cutâneo o que a torna útil para prolongar o efeito anestésico local. Aplicada tópicamente, pode ser usada para controlar hemorragias localizadas.

62

Farmacologia Geral Veterinária

Noradrenalina pode ser usada para corrigir a hipotensão induzida por anestesia espinhal. Dopamina pode ser usada para tratar: choque cardiogênico choque séptico insuficiência cardíaca aguda (geralmente como terapêutica de apoio). Efeitos adversos Adrenalina. Tremor, tensão, ansiedade, medo, intranqüilidade, cefaléia pulsátil, hemorragia cerebral, vertigem, palidez, dificuldade respiratória, taquicardia e arritmias cardíacas (especialmente em pacientes hipertreoideos) Noradrenalina. Os efeitos adversos são similares aos da adrenalina, menos pronunciados e menso freqüentes. Adicionalmente o extravasamento de uma injeção intravenosa pode causar necrose e “ressecamento” no local por causa da intensa vasoconstricção. Dopamina. Os efeitos adversos incluem náuseas, vômitos, taquicarida, dor anginosa, arritmias, cefaléias, hipertensão e vasconstrição durante a infusão do medicamento. Isoproterenol O isoproterenol, um potente agonista de adrenoceptores não seletivo, aumenta os níveis tissulares de adenosina monofosfato cíclico (AMP c) pois os receptores 1 e 2 ativam a adenilil ciclase. O isoproterenol tem baixa afinidade pelos adrenoceptores . O isoproterenol é facilmente absorvido por via parenteral ou como um aerosol.

Efeitos farmacológicos A infusão intravenosa produz redução na resistência periférica total. Aumento do débito cardíaco, devido ao aumento na contratilidade e freqüência cardíaca (ativação de receptores 1). Os tecidos que possuem adrenoceptores 2 (músculo liso, brônquico e gastrintestinal) são relaxados. Usos terapêuticos Constrição brônquica aguda Bloqueio antrioventricular (A-V) completo Efeitos adversos Taquicardia, cefaléia, ruborização da pele e arritmias (como resultado da estimulação generalizada do tecido cardíaco) Dobutamina Mecanismo de ação. A dobutamina ativa adrenoceptores e . A dobutamina não é absorvida por via oral e é administrada por infusão intravenosa. A meia-vida é curta. A dobutamina efeitos inotrópicos queasão maiores docardíaca que os efeitos cronotrópicos. Aumenta o produz débito cardíaco por aumentar contratilidade e o volume sistólico.

Usos terapêuticos A dobutamina é usada para tratamento de curta duração da insuficiência cardíaca. Efeitos adversos

63

Farmacologia Geral Veterinária

A dobutamina pode aumentar o uso de oxigênio e, por isso, deve ser usada com cuidado após infarte do miocardio para evitar o aumento do tamanho do infarto. Pode produzir arritmias. Outros efeitos adversos - pode incluir os descritos para adrenalina.

Terbutalina é um agonista de ação direta sobre receptores 2 usado como broncodilatador. É o broncodilatador de escolha para animais com doença cardíaca, hipertireoidismo ou hipertensão, contudo deve ser administrado com cautela porque doses altas podem estimula receptores 1. Clembuterol é um agonista 2. único broncodilatador aprovado para uso em cavalos. Usado para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica nesta espécie. Usado também como tocolítico. Salbutamol, salmeterol, metaproterenol e ritodrina. Atuam seletivamente nos receptores 2, e produzem broncodilatação e relaxamento do útero grávido. Altas doses podem causar taquicardia. Uso:alívio do broncoespasmo e retardar parto prematuro. Fenilefrina Mecanismo de ação. A fenilefrina é um agonista de receptores 1 direto. Em doses altas também apresenta alguma propriedade estimulante -adrenérgica. A fenilefrina aumenta a pressão sangüínea(primariamente por vasoconstricção). Usos terapêuticos A fenilefrina tem vantagens sobre a adrenalina como vasopressor nas situações onde a estimulação cardíaca é indesejável, como durante a anestesia geral com halotano. A fenilefrina é usado como descongestionante nasal tópico. É usada em oftalmologia como agente midriático . Combinado com anestésicos locais, prolongando a ação anestésica. Efeitos adversos A fenilefrina pode provocar bradicardia reflexa quando administrada por via intravenosa. Hipertensão, pode ocorrer principalmente em pacientes hipertensos, hipertireoideos ou geriátricos. Irritação nasal e congestão rebote podem ocorrer após uso nasal de longa duração. Xilazina Agonista 2, tem propriedades analgésica, sedativa e relaxante muscular de ação central. Uso terapêutico analgésico, tranquilizante Efeitos adversos Hipoxemia em ovinos, cavalos machos relaxamento e exposição do pênis, redução níveis de insulina nonogato, cavalo, gado cães, aborto ou parto prematuro em bovinos se for administrado último trimestre de egestação.

Efedrina Mecanismo de ação. A efedrina é um agente de ação mista (tem ações diretas e indiretas) contudo sua ação primária é indireta. Assim uma parte significativa da sua ação resulta da liberação de noradrenalina do terminal nervoso adrenérgico. A efedrina é absorvida do trato gastrintestinal e pode ser administrada por via oral. Ela é resistente ao metabolismo pela MAO e não é um substrato para a COMT, tendo uma ação prolongada. 64

Farmacologia Geral Veterinária

Efeitos farmacológicos A efedrina aumenta a pressão sangüínea por estimulação cardíaca e vasoconstricção periférica. Ela causa broncodilatação pela ativação de adrenoceptores 2. Ela causa constricção do esfíncter da bexiga pela estimulação de receptores adrenérgicos. Usos terapêuticos. A efedrina é uma droga controlada É usada no tratamento de condições asmáticas. Descongestionante nasal É usada como midriático. É usada para tratar a incompetência primária do esfíncter da bexiga. Efeitos adversos são similares aos da adrenalina. Pode ocorrer hipertensão e arritmias cardíacas com o uso sistêmico. A estimulação do SNC pode provocar insonia, nervosismo, náusea e agitação. Taquifilaxia (diminuição da resposta após administrações repetidas) pode ocorrer. É atribuido a depleção de noredrenalina nos terminais nervosos adrenérgicos sensíveis a adrenalina. Anfetaminas Possuem efeitos predominantes no SNC, que parecem resultar da liberação de dopamina associado ao bloqueio da recaptura da amina em regiões límbicas. Produz aumento na pressão arterial e pode causar diminuição reflexa da freqüência cardíaca. Produz relaxamento bronquiolar. Em humanos é usado no tratamento da obesidade, devido ao efeito anorexígeno, na narcolepsia e no distúrbio de atenção em crianças e adultos hiperativos. Em doses altas pode causar estimulação excessiva do SNC, levando a surtos psicóticos. Os efeitos centrais incluem: agitação, vertigem, tremor, loquacidade, tensão nervosa, irritabilidade, insônia, febre e euforia. Ainda pode causar anorexia, náuseas, vômitos, diarréia e cólicas. Intoxicação fatal pode causar convulsão e coma.

65

Farmacologia Geral Veterinária

10.2 - Fármacos Simpaticolíticos ou Antagonistas Adrenérgicos 10.2.1 - Classificação dos fármacos simpaticolíticos: Fárm ac o

A ção p ri n c ip al

Fenoxibenzamina Fentolamina Tolazolina

antagonistas

não seletivo

Prazozin Indoramina

antagonistas

1

Ioimbina

antagonista

Propanolol Nadolol Timolol Pindolol Oxprenolol

antagonistas não seletivo

Atenolol Esmolol Practolol

antagonistas

1

Metoprolol Butoxamina

antagonistas

2

Labetalol

antagonista

e

2

Antagonistas dos receptores alfa. Fenoxibenzamina: se liga covalentemente ao receptor . Esta é uma ligação estável que produz um bloqueio irreversível e de longa duração. A fenoxibenzamina bloqueia mais receptores 1 do que 2. Ela diminui a resistência periférica total causando hipotensão; a freqüência cardíaca pode aumentar através da ativação de reflexo baroreceptor ou pelo bloqueio de receptores présinápticos 2 no coração. Usos clínicos da fenoxibenzamina: - Em cães e gatos reduz o hipertônus do esfíncter uretral. - Em cavalos, tem sido usada para tratar laminites e diarréia secretora. Efeitos Adversos: Hipotensão pode ser aumentada em animais hipovolêmicos.

66

Farmacologia Geral Veterinária

Fentolamina- é um antagonista competitivo de adrenoceptores 1 e 2. Pode aumentar a freqüência cardíaca pela ativação de reflexo baroreceptor ou pelo bloqueio de receptores pré-sinápticos 2 no coração. A pressão sanguínea é reduzida pela inibição dos adrenoceptores 1 e 2 na musculatura lisa vascular e por relaxamento direto da musculatura lisa. Usos clínicos da fentolamina: - Usada no tratamento da hipertensão e para controlar a pressão sanguínea elevada resultante de dose excessiva de amina simpaticomimética. Prazozim- é um antagonista do receptor 1 seletivo e competitivo. Relaxa a musculatura lisa arterialporque e venosa. Há uma redução resistência periférica total, mas pouca taquicardia os adrenoceptores 2 nãona estão bloqueados. Usos clínicos do prazozim: - Usado no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Ele diminui a pressão arterial o que melhora a saída de sangue do coração. - Também usado no tratamento de hipertensão.

Ioimbina- é um antagonista competitivo de adrenoceptores 2 que promove a formação de AMPc por bloquear a ativação do receptor 2. A ioimbina pode aumentar os níveis séricos de insulina em animais com diabete tipo II, porque os receptores 2 inibem a liberação de insulina. Pode causar estimulação do SNC, aumentar a freqüência cardíaca e aumentar a pressão arterial. Usos clínicos da ioimbina: - Usada para reverter os efeitos da xilazina e pode ser efetiva na reversão dos efeitos tóxicos do amitraz que tem ação agonista 2. Efeitos adversos são primariamente a estimulação do SNC.

Efeitos indesejados dos antagonistas dos receptores alfa adrenérgicos: Os principais usos estão relacionados às suas ações cardiovasculares, mas suas aplicações são limitadas. Pouca utilidade no tratamento da hipertensão, devido sua tendência a produzir taquicardia, disritmias cardíacas e aumento da atividade gastrointestinal. Todos os antagonistas alfa adrenérgicos podem causar efeitos colaterais incômodos, como hipotensão postural, diarréia, taquicardia e retenção de líquidos.

Antagonistas dos Receptores Beta: Propranolol- Bloqueia competitivamente os receptores beta 1 e beta 2. Assim ele diminui a freqüência cardíaca sinusal e deprime a condução A-V. Diminui o débito cardíaco, diminui a demanda cardíaca por oxigênio, diminui a automaticidade do tecido cardíaco, aumenta a resistência das vias aéreas. Pode ser administrado por vai oral e IV. Bem absorvido pelo TGI. Concentrações plasmáticas efetivas são alcançadas em cerca de 1 hora após administração. É altamente lipofílico e sofre absorção quase completa após administração oral. Sofre metabolismo de primeira passagem. Liga-se extensamente as proteínas plasmáticas. Biotransformado no fígado e eliminado na urina. 67

Farmacologia Geral Veterinária

Usos clínicos: - Usado para tratar hipertensão associada com tirotoxicose e feocromocitoma. - Usado para tratar arritmias. Efeitos adversos: -Sensibilização (up-regulation) de receptores beta (aumento no número de receptores) ocorre com terapia de longa duração. - A suspensão súbita da terapia pode provocar estimulação excessiva de receptores beta exacerbando os sintomas. * O propranolol pode causar broncoespasmo e é contra-indicado em animais asmáticos. É contra-indicado em ou animais com insuficiência animais com doença insuficiência hepática. cardíaca ou bradicardia sinusal e em Atenolol- É um antagonista seletivo beta 1 competitivo. Ele diminui a freqüência cardíaca, o débito cardíaco e as pressões sistólica e diastólicas. Usos clínicos: -Usado para tratar arritmias supraventriculares, hipertensão e cardiomiopatia hipertrófica em gatos. * Deve ser usado com cautela em animais com asma ou história de broncoespasmo e o bloqueio excessivo de beta1 pode reduzir muito o débito cardíaco.

68

Farmacologia Geral Veterinária

11. COLINÉRGICOS E ANTICOLINÉRGICOS 11.1 - Fármacos Parassimpaticomiméticos ou Agonistas Muscarínicos São fármacos que mimetizam os efeitos da acetilcolina. Em medicina veterinária as indicações mais comuns desses fármacos são em oftalmologia e distúrbios digestivos. 11.1.1 - Classificação: AÇÃO DIRETA - Interagem com receptores nicotínicos e muscarínicos. Alcalóides naturais

Ésteres da colina

Pilocarpina Muscarina Arecolina Nicotina Acetilcolina Metacolina Betanecol Carbacol

Pilocarpina: Alcalóide muscarínico derivado do Pilocarpus jaborandi. É uma amina terciária, podendo assim atravessar as membranas biológicas mais facilmente. Usado em oftalmologia para causar constrição da pupila (miose) e para reduzir a pressão intraglobular no glaucoma. Muscarina: Alcalóide da Amanita muscaria. Não tem uso terapêutico. Arecolina: Alcalóide obtido a partir da noz de Betel. Tem poderoso efeito estimulante sobre o trato gastrointestinal. Foi usado em medicina veterinária como purgante em eqüinos. Foi por muitos anos a droga de escolha para o tratamento de Echinococcus granulosus em cães. Nicotina: Foi usada como anti-helmíntico e ectoparasiticida. Agora usada apenas experimentalmente. Estimula os gânglios e medula adrenal. Acetilcolina: É uma substância quaternária que estimula receptores nicotínicos e muscarínicos. Tem pouco ou nenhum uso como droga terapêutica. Metacolina: É hidrolisada muito mais lentamente que a ACh e, por isso, mais útil como droga terapêutica. É a droga de escolha para controlar taquicardias de srcem atrial. Ativa receptores muscarínicos no coração e nos vasos sanguíneos causando bradicardia, redução da força de contração e vasodilatação generalizada. Betanecol: É resistente a hidrólise pelas colinesterases. Atua nos receptores muscarínicos é mais ativo sobre o intestino do que no coração. É usado em humanos para induzir a emotilidade pós-operatória do intestino e bexiga. Em veterinária usada para tratar distensão abdominal, refluxo esofágico e distensão da bexiga. Carbacol: É resistente a hidrólise pelas colinesterases sendo ativo oralmente. Atua nos receptores muscarínicos e nicotínicos. Após administração SC ocorre salivação em ruminantes e sudorese em cavalos. Seu uso é freqüentemente acompanhado de dor abdominal devido a hipermotilidade intestinal. A possibilidade de obstrução deve ser excluída antes do uso da droga. 69

Farmacologia Geral Veterinária

O efeito contrátil sobre músculo liso se estende também para o útero, e gestação é uma contra-indicação para o uso carbacol. Uso clínico: tratamento de cólica em cavalos e estase ruminal no gado. Também usado topicamente em oftalmologia para produzir miose.

Atropina e Adrenalina são antídotos efetivos na overdose ou em efeitos adversos severos de todos parassimpaticomiméticos. AÇÃO

INDIRETA

(ANTICOLINESTERÁSICOS)

-

Estes

agentes

atuam

indiretamente a hidrólise ACh pela acetilcolinesterase (AChE). Em conseqüência, prevenindo na junção sináptica, maisda receptores colinérgicos são ocupados pela ACh causando um aumento nas respostas muscarínicas e nicotínicas.

Reversíveis

Irreversíveis Compostos

organofosforados

Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Edrofônio Ambenômio Demecário Paration Malation Fention Ecotiofato Diclorvós

Fisostigmina: é uma amina terciária, bem absorvida no TGI, tecido subcutâneo e mucosas. Atravessa a barreira sangue-cérebro. Usada para tratar glaucoma e para tratar intoxicação com atropina e outras drogas antimuscarínicas. Neostigmina: é uma amina quaternária, não sendo absorvida por via oral nem atravessa a barreira sangue-cérebro. Reverte o bloqueio neuromuscular produzido por drogas curarizantes por inibir a AChE, aumenta a liberação de ACh pelos terminais nervosos e age diretamente na junção neuromuscular esquelética. Usada para reverter o bloqueio tipo curare, íleo paralítico, atonia de bexiga urinária e miastenia gravis. Piridostigmina e Demecário são similares a fisostigmina e neostigmina, mas com meiasvidas maiores. Piridostigmina usada no tratamento de miastenia gravis e demecário no tratamento de glaucoma. Compostos Organofosforados O diisopropil fluorofosfato (DFP) é o composto organofosforado protótipo. Foram introduzidos como pesticidas por cientistas alemães, antes e durante a segunda guerra mundial. Substâncias altamente tóxicas, foram usadas contra seres humanos na guerra química. Subsequentemente, uma ampla variedade de compostos organofosforados tem sido sintetizada e pesquisada. Alguns dos mais importantes são usados como pesticidas, como o paration, o malation, e o ronel. Soman, tabun e sarin são compostos extremamente potentes que são classificados como gases nervosos. Os compostos organofosforados usados na clínica são:

70

Farmacologia Geral Veterinária

Ecotifato: tem longa duração de ação e é usado topicamente no tratamento de glaucoma. Diclorvós: é um anti-helmíntico de largo espectro usado em cavalos, cães, gatos e suínos. É usado também impregnado em colares contra pulgas. 11.1.2 - Principais Efeitos Farmacológicos dos parassimpaticomiméticos: - Bradicardia, vasodilatação com queda da pressão arterial. - Contração do músculo liso do intestino, bexiga e brônquios. - Estimulação das glândulas exócrinas. - Constrição pupilar (miose) e contração do músculo ciliar, levando à redução da pressão intraocular. 11.1.3 - Usos Clínicos dos Parassimpaticomiméticos de Ação: a) Direta: - Principal uso é no tratamento de glaucoma (pilocarpina). - Estimulação da atividade gastrointestinal (carbacol, metacolina). - Estimulação do esvaziamento vesical (betanecol). - Supressão da taquicardia atrial. Toxicidade: Náuseas, vômitos, cólicas, salivação, sudorese, broncoconstrição, queda da pressão arterial.

b) Indireta: - Tratamento de miastenia grave (neostigmina, piridostigmina). - Tratamento de glaucoma (demecário, ecotiofato, fisostigmina). - Reversão do bloqueio tipo curare (neostigmina). - Tratamento de íleo paralítico e atonia da bexiga (neostigmina). Toxicidade: Náuseas, vômitos, cólica, diarréia, salivação, broncoconstrição, broncorréia, defecação e micção involuntárias, hipotensão, fasciculação muscular, fraqueza, paralisia dos músculos respiratórios, convulsão, coma e parada respiratória central. Tratamento: atropina e pralidoxima. # Contra-indicado o uso de parassimpaticomiméticos em pacientes com asma, insuficiência coronariana e úlcera péptica.

11.2 - Fármacos Parassimpaticolíticos ou Antagonistas Muscarínicos São fármacos antagonistas competitivos da acetilcolina nos receptores muscarínicos pós-sinápticos. Bloqueiam, pois, os efeitos muscarínicos, mas não os nicotínicos, da acetilcolina. 11.2.1 – Classificação: Atropina Escopolamina (hioscina) Alcalóides naturais Homatropina Propantelina 71

Farmacologia Geral Veterinária

Derivados do amônio quaternário

Composto muscarínico seletivo

Metonidrato de atropina Metescopolamina Glicopirrolato Pirenzepina

Atropina- é uma amina terciária, é o protótipo de todas as drogas antimuscarínicas. É um alcalóide obtido da planta Atropa belladonna (dama da noite). É um antagonista competitivo não seletivo ACh nos receptores muscarínicos. A atropina éerapida e bem da absorvida quando administrada por via oral. Efeitos farmacológicos Coração A freqüência pode diminuir inicialmente ou após dose baixa, possivelmente como resultado de estimulação vagal central. A medida que os receptores muscarínicos do nódo sinoatrial (N-S) são bloqueados pela maiores concentrações de atropina, ocorre taquicardia. O intervalo PR é diminuído. Vasos. Como os vasos sangüíneos são regulados primariamente pelo sistema nervoso simpático a atropina em doses usuais tem um efeito pequeno a modesto na pressão sangüínea sistêmica. SNC. Doses tóxicas de atropina produzem estimulação do SNC, possivelmente seguido de depressão com a progressão da toxicidade. Músculos lisos As contrações peristálticas intestinais são reduzidas em amplitude e freqüência. O tonus muscular também é reduzido. A musculatura do trato biliar é relaxada. O tonus dos uretéres e da bexiga são reduzidos. Ocorre broncodilatação nos brônquios largos. Olho. Ocorre midríase, pois a atropina bloqueia os receptores muscarínicos da ACh no músculo liso esfíncteriano da íris. Cicloplegia é a inabilidade de acomodar para a visão perto. A atropina inibe o controle colinérgico do músculo ciliar do cristalino. Secreções As secreções salivar e biliar são reduzidas. A secreção das glândulas de suor são reduzidas. A secreção gástrica é reduzida com doses altas. Usos terapêuticos A atropina é usada como agente pré-anestésico para reduzir a secreção salivar e respiratória. Os antimuscarínicos são usados em oftalmologia para produzir cicloplegia e midríase; como a atropina tem duração de ação prolongada, sua utilidade é limitada. Pode ser usada para tratar cólicas renais e biliares quando combinada com opióides. É usada para neutralizar o excesso de dose ou toxicidade de anticolinesterasicos Pode ser útil no tratamento de intoxicação por fungos se a muscarina é o agente tóxico.

Efeitos adversos incluem taquicardia, fotofobia (pela midríase), xerostomia, aumento da temperatura corporal (causada pela diminuição da sudoração), intranquilidade, desorientação e estimulação do SNC. 72

Farmacologia Geral Veterinária

Tratamento da toxicidade. Agentes anticolinesterásicos ( neostigmina, fisostigmina) devem ser administrados para aumentar as concentrações de ACh nos sítios receptores muscarínicos. A estimulação do SNC pode ser controlada pelos benzodiazepínicos. Propantelina- droga sintética, derivada do amônio quaternário. Não atravessa barreira sangue-cérebro. Propriedades antimuscarínicas são similares às da atropina. Usada no tratamento da diarréia e em cavalos para relaxar o reto antes do exame retal. Glicopirrolato- droga sintética derivada do amônio quaternário. Não entra no SNC e no olho. Pirenzepina- antagonista seletivo dos receptores M1. Reduz a secreção gástrica. 11.2.2

-

Principais

Efeitos

Farmacológicos

dos

antagonistas

muscarínicos: - Inibição de secreções. - Taquicardia. - Dilatação da pupila (midríase) e paralisia de acomodação (cicloplegia). - Inibição da motilidade gástrica e das secreções (pirenzepina). - Relaxamento do músculo liso dos brônquios, bexiga, vias biliares. - No SNC efeitos principalmente excitatórios com a atropina; depressor com a hioscina. Efeito antiemético e anti-parkinsoniano. 11.2.3 - Usos Clínicos: - Medicação pré-anestésica (atropina, glicopirrolato). -Tratamento de úlcera péptica (pirenzepina) e diminuição da motilidade gastrointestinal (propantelina). - Em oftalmologia no auxílio do exame oftalmológico da retina e no tratamento da irite (atropina). - Envenenamento por drogas parassimpaticomiméticas (atropina). - Cinetose (hioscina). - Tratamento de taquicardia sinusal, bloqueio S-A e bloqueio A-V incompleto (glicopirrolato). 11.2.4 - Efeitos adversos: - Xerostomia, perda da acomodação visual, fotofobia, dificuldade de micção, pele vermelha e quente, febre, agitação.

73

Farmacologia Geral Veterinária

UNI DADE III - F A RMA COLOGIA DO SIST EMA NERVOSO PE RIF ÉRIC O

12. ANESTÉSICOS LOCAIS 12.1 - Introdução Os anestésicos locais interferem na condução de estímulos nervosos e acarretam uma insensibilidade a estímulos dolorosos locais ou regionais no organismo. Estes agentes não induzem inconsciência. Quando em concentrações suficientes, bloqueiam a transmissão de impulsos sensoriais somáticos, motores somáticos, e também os impulsos do sistema autônomo. Ou seja, dependendo do nervo e área inervada, além da anestesia podem ocorrer bloqueio do sistema autônomo e paralisia muscular esquelética. Os anestésicos locais podem ser administrados: - topicamente; - por injeção; - nos tecidos a serem anestesiados (infiltração); - ao redor de nervos para dessensibilizar os tecidos que eles inervam; - no espaço epidural ou subaracnóide para dessensibilizar uma grande região corporal de forma bilateral; - nos espaços articulares.

12.1.1 – Química: Estrutura – os anestésicos locais tem três componentes estruturais: um grupo , uma ligação e uma amina aromático intermediária terciária. A ligação intermediária é uma composta de hidrocarbonetos e, nos anestésicos locais clinicamente importantes, pode ser de dois tipos: éster (procaína, clorprocaína, tetracaína) ou amida (lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, prilocaína, ropivacaína). A adição de átomos de carbono à região aromática ou ao terminal amina da molécula aumenta sua lipossolubilidade e, desta forma, sua potência.

12.1.2 - Mecanismo de Ação: Os sinais nervosos são conduzidos por potenciais de ação, que são modificações rápidas nos gradientes elétricos através da membrana nervosa. A despolarização ocorre pela passagem rápida de íons sódio do meio extracelular para o meio intracelular, via canais de sódio da membrana. Após, os canais de sódio inativam-se, e, ao mesmo tempo, abrem-se de forma mais lenta os canais de potássio, que permitem a saída de potássio da célula. A membrana então repolariza, e após esse potencial de ação, a bomba de sódio-potássio restabelece o equilíbrio iônico transmembrana. O potencial de ação gerado move-se ao longo da fibra nervosa desmielinizada até a extremidade da fibra. Em nervos mielinizados, o impulso salta de um nodo de Ranvier (que são interrupções periódicas na bainha de mielina) para outro, chamada de “condução saltadora”. Atualmente, aceita-se que os anestésicos locais entrem na membrana lipoprotéica e liguem-se ao receptor no canal de sódio, impedindo o movimento do sódio. Portanto, os canais ligados aos anestésicos locais deixam de abrir, dificultando a despolarização da membrana e a geração de um potencial de ação. Outros possíveis mecanismos podem incluir o bloqueio físico causado pela droga no poro condutor de íon. Se uma fibra for

74

Farmacologia Geral Veterinária

bloqueada, todo sinal que passar por aquele local, mesmo que srcinado em uma área distante, também será bloqueado. O tamanho e a presença ou não de mielinização determinam a susceptibilidade ao bloqueio anestésico das fibras nervosas. Em geral, fibras menores e fibras mielinizadas são bloqueadas antes das fibras maiores e/ou desmielinizadas. Na prática, têm-se observado que o desaparecimento da função nervosa ocorre na seguinte seqüência: dor, calor, tato, pressão profunda e, por último, a função motora. Cabe salientar que existem variações individuais e anatômicas que podem modificar essa seqüência.

12.1.3 - Características: As drogas anestésicas locais são bases fracas; em conseqüência, são usualmente insolúveis em água. Os produtos comerciais são preparados como sais cloridrato solúveis, que são ácidos. A acidificação aumenta a estabilidade e a hidrossolubilidade da solução do anestésico local. Os anestésicos locais, em solução, existem na forma de molécula ionizada e não ionizada. B + H+ BH+ , onde B= forma básica não polarizada do anestésico local BH+ = forma catiônica carregada positivamente H+ = íon hidrogênio As proporções relativas de moléculas não polarizadas e polarizadas dependem do pH da solução e da constante de dissociação (pKa) da droga. Se o anestésico local é injetado em ambiente ácido, o [H +] aumenta, produzindo mais droga ionizada (BH+) diminuindo a efetividade do anestésico local. De forma inversa, se o anestésico local é injetado em um ambiente alcalino, que tem [H+] baixo, existirão maiores quantidade de droga na forma de base, aumentando a efetividade do anestésico local. A molécula não polarizada (B) difunde mais rapidamente através da membrana nervosa do que a polarizada ou ionizada (BH+). Porém, a molécula polarizada parece ser a forma ativa da droga no axoplasma.

12.2 - Farmacocinética 12.2.1 - Absorção e Latência (velocidade de início do efeito): A absorção sistêmica dos anestésicos locais é influenciada pela dosagem, local se injeção (se houver), presença de vasoconstritor, e propriedades físico-químicas das drogas. A solubilidade lipídica é diretamente proporcional à potência e a duração de ação. Quanto maior a lipossolubilidade, mais potente é o agente anestésico, e mais

duradoura é sua ação. O pKa correlaciona-se com a latência. Drogas com o pKa próximo ao corporal de 7,4 (7,6-7,9) tem rápido início de ação. Drogas com pKa elevado (8,1-8,9) tem latência prolongada.

12.2.2 - Distribuição: A ligação a proteínas correlaciona-se com a duração de ação. O local de ligação do anestésico local no canal de sódio parece ser uma proteína. Anestésicos do tipo éster têm sua distribuição mais limitada, devido a sua rápida metabolização pelas colinesterases plasmáticas. 75

Farmacologia Geral Veterinária

A adrenalina é adicionada a alguns anestésicos locais (lidocaína) para prolongar a duração de ação. A vasoconstrição induzida pela adrenalina limita a absorção sistêmica da droga, mantendo a concentração local. Quando a adrenalina é combinada com drogas que já tem uma duração de ação prolongada (bupivacaína), o efeito é menos dramático. Características de alguns anestésicos locais:

Grupo intermediário Éster

Amida

Droga

Potência

PKa

Duração

Procaína

Solubilidade lipídica 1

Baixa

8.9

Curta

Clorprocaína Tetracaína Lidocaína Mepivacaina Bupivacaina

8 58 3,7 1,3 34

Intermediária Alta Intermediária Intermediária Alta

9,1 8,4 7,8 7,7 8,1

Curta Longa Intermediária Intermediária Longa

12.2.3 - Metabolismo Anestésicos locais com ligação do tipo éster sofrem hidrólise pela colinesterase plasmática e em menor extensão no fígado, sendo usualmente de curta duração, com exceção da tetracaína. Anestésicos locais com ligação do tipo amida são metabolizados por enzimas microssomais, principalmente no fígado, normalmente sendo de duração intermediária ou longa. A toxicidade fármacos está ainversamente à taxa hidrólise. Alterações na função destes renal podem influenciar depuração deligada metabólitos dosde anestésicos locais, pois a maior parte é eliminada por esta via. A urina ácida acelera a eliminação dos anestésicos locais, que na sua maioria possuem radicais aminoalcalinos. Do mesmo modo, disfunção hepática pode dificultar a metabolização e aumentar os efeitos tóxicos.

12.3 - Usos Terapêuticos 12.3.1 – Anestesia: a) Anestesia tópica: os anestésicos locais são utilizados para dessensibilizar as membranas mucosas do olho, nariz e laringe. Exemplos: - A lidocaína é comumente usada para dessensibilizar a laringe de gatos antes da entubação endotraqueal. - Procainamida é usada para dessensibilizar a córnea. anestésicos locaise são usados para dessensibilizar infiltrativa: tecidosb)emAnestesia áreas limitadas (com oos objetivo de debridar suturar tecidos lacerados). c) Bloqueios nervosos periféricos são utilizados para dessensibilizar grandes áreas. Por exemplo, o bloqueio nervoso paravertebral pode ser usado para dessensibilizar a fossa paralombar do bovino para uma laparotomia. d) Anestesia neurolítica: o álcool etílico, que é neurolítico, tem sido utilizado em medicina veterinária para produzir bloqueio nervoso prolongado em animais. A perda da função nervosa pode durar até um ano (tão longo quanto o tempo que o nervo gasta para regenerar). 76

Farmacologia Geral Veterinária

e) Anestesia espinhal: a injeção epidural de anestésico local anestesia a medula ou a cauda eqüina, e é útil para procedimentos como cirurgias abdominais, caudais, pélvicas ou perineais. 12.3.2 - Controle de Arritmias: a lidocaína infundida ou injetada por via endovenosa é usada para controlar contrações ventriculares prematuras. 12.3.3 - Facilitação da Anestesia Geral: a injeção endovenosa de lidocaína é usada para diminuir a dose de tiobarbutato necessária para indução da anestesia e prevenir arritmias ventriculares associadas com o uso de tiobarbitúricos em cães. Injeções alternadas de lidocaína e tiopental são administradas até que o tubo endotraqueal possa ser inserido e a anestesia inalatória estabelecida.

12.4 - Efeitos Adversos 12.4.1 – Toxicidade Local: Quando adequadamente usados, os anestésicos locais raramente irão apresentar efeitos adversos locais. a) Toxicidade neural: está relacionada a altas concentrações do anestésico administrado, causando bloqueio irreversível na condução. b) Toxicidade Muscular esquelética: é uma reação local que raramente acontece, sendo mais comum no uso de anestésicos de longa duração.

12.4.2 – Toxicidade Sistêmica: Podem ocorrer se a concentração plasmática do anestésico local alcança certos valores limiares, o que tradicionalmente acontece quando há rápida absorção a partir de múltiplos sítios periféricos, ou quando ocorre injeção intravascular acidental. A toxicidade relativa dos anestésicos locais está intimamente ligada a sua potência anestésica. A bupivacaina, por exemplo, é tóxica em concentrações plasmáticas inferiores às da lidocaína. a) Sistema Nervoso Central (SNC): os primeiros sinais de toxicidade são tremores da musculatura esquelética, mas convulsões tônico-clônicas são iminentes e freqüentemente aparecem como primeiro sinal. Altas concentrações podem causar inconsciência e parada respiratória. b) Sistema cardiovascular: podem ocorrer efeitos diretos sobre o coração ou na musculatura lisa vascular, ou então efeitos indiretos via influência sobre o SNC, resultando em: - diminuição na taxa de despolarização e bradicardia ou outras disritmias. - diminuição na contratibilidade cardíaca (efeito inotrópico negativo). - vasodilatação. - hipotensão (queda no débito cardíaco e vasodilatação). - a bupivacaína e a etidocaína causam disritmias graves, incluindo fibrilação ventricular. c) Metahemoglobinemia: pode ocorrer após o uso de prilocaina ou benzocaína, notadamente em gatos e em coelhos. Parece ser causada pelos produtos de degradação do metabolismo do anestésico local. A oxidação da hemoglobina a metahemoglobina é causada pela o-toluidina, um produto da degradação da prilocaina. d) Alergias: pode acontecer hipersensibilidade ou resposta anafilática com anestésicos do tipo éster, como a procaína, apesar de raramente descrito. O PABA, que é um produto do metabolismo do éster, é incriminado como causador. Preservantes das 77

Farmacologia Geral Veterinária

soluções de anestésico locais, como o metilparabeno, também são causas potenciais, provavelmente por serem quimicamente semelhantes ao PABA.

78

Farmacologia Geral Veterinária

13. RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO PERIFÉRICA Também denominados bloqueadores neuromusculares ou agentes curarizantes. Produzem um profundo relaxamento da musculatura, facilitando tanto a anestesia como a cirurgia. Transmissão Neuromuscular  Classificação dos bloqueadores neuromusculares: 1. Despolarizantes; 2. Não-despolarizantes (curares verdadeiros).

13.1 - Bloqueadores Despolarizantes 13.1.1 – Succinilcolina:

a) Mecanismo de Ação: A succinilcolina atua como a ACh para despolarizar a junção neuromuscular, mas é hidrolisada mais lentamente pela AChE. O efeito ocorre em duas fases: Fase I: A succinilcolina se liga ao receptor N M - ocorre abertura do canal de sódio associado com o receptor - promovendo a despolarização da fibra muscular. A mesma permanece despolarizada pelo tempo em que a molécula do bloqueador permanecer ligada ao receptor. Esta fase está associada com as fasciculações musculares. Fase II: Passado o tempo, o canal de sódio se fecha e a repolarização ocorre, tornando a junção neuromuscular resistente a despolarizações (provavelmente pela dessensibilização do receptor). Instala-se então a paralisia flácida. b) Farmacocinética da Succinilcolina: - Após administração intravenosa, a succinilcolina tem início de ação rápido. - A succinilcolina é hidrolizada pela pseudocolinesterase. Ruminantes têm baixos níveis plasmáticos de colinesterases e são muito sensíveis à succinilcolina; portanto, não se recomenda o uso deste relaxante muscular nesta espécie. - Animais que foram expostos a um inibidor da colinesterase organofosforado (coleira antipulgas, colírios ou anti-helmínticos) até 30 dias antes da administração da succinilcolina podem ter uma ação prolongada causada pela redução na velocidade de hidrólise da succinilcolina. c) Efeitos adversos: Pode ocorrer contração muscular dolorosa, bradicardia, aumento das secreções bronquiolares e salivar. Hipertermia maligna pode ocorrer em potros e cavalos. d) Reversão dos bloqueadores neuromusculares despolarizantes: Não existe um bom antagonista para a succinilcolina. Deve-se prover respiração artificial até ocorrer a recuperação. e) Uso clínico: Relaxamento muscular esquelético, que facilita a entubação endotraqueal.

13.2 - Bloqueadores Não-Despolarizantes 13.2.1 - Representantes: d-tubocurarina, galamina, atracúrio, vecurônio, alcurônio.

79

Farmacologia Geral Veterinária

13.2.2 - Mecanismo de Ação: Bloqueiam o receptor NM, impedindo a despolarização da membrana pós-sináptica (fibra muscular). 13.2.3 - Farmacocinética: A maioria dos bloqueadores despolarizantes (competitivos) apresenta grupamentos de amônio quaternário, tendo caráter altamente hidrofílico. Não são absorvidos pelo TGI, devendo ser administrados pela via parenteral. a) Tubocurarina: Também denominado curare. Apenas uma quantidade muito pequena atravessa a barreira hematoencefálica e placentária. Não é metabolizada significativamente pelos animais, aproximadamente 50% é excretada inalterada na urina e 50% na bile. Não deve ser administrada em animais com doença hepática ou renal. Contra-indicada em cães, pois causa intensos efeitos cardiovasculares (hipotensão).

b) Galamina: Age semelhante à tubocurarina, porém possui duração de efeito mais prolongado. Bloqueia também os efeitos muscarínicos da ACh e possui efeito direto em beta-adrenoceptores cardíacos, promovendo acentuado aumento dos batimentos cardíacos. Não é metabolizada e é excretada na urina. Deve-se evitar o uso em pacientes com insuficiência renal. c) Atracúrio: Sofre degradação espontânea no plasma (Processo de Hoffmann). Também é hidrolizada por esterases o qual não envolve o fígado ou rins, fazendo esta droga de escolha para relaxar a musculatura esquelética de animais com doença hepática ou renal. Desprovido de efeitos colaterais cardiovasculares. d) Pancurônio: É 5 vezes mais potente que a d-tubocurarina e 10 vezes que a galamina. Da mesma forma que a galamina, produz taquicardia, pois bloqueia seletivamente receptores colinérgicos cardíacos. Aproximadamente 30% é biotransformado no fígado, sendo o restante excretado inalterado pelos rins. e) Vencurônio: Produzido a partir do pancurônio. Possui menor latência para o aparecimento de efeitos do que o pancurônio. È eliminado de forma inalterada pela bile, podendo assim ser usado em pacientes com insuficiência renal. Deve-se ter cautela quando do uso em pacientes com hepatopatias. 13.2.4 - Efeitos Adversos: - Todos os bloqueadores neuromusculares podem produzir apnéia, necessitando de respiração artificial. - d-Tubocurarina pode reduzir a pressão sanguínea devido a liberação de histamina e pelo bloqueio da transmissão em gânglios autonômicos. Os cães e gatos são mais predispostos a liberar histamina pela d-tubocurarina, o que exclui seu uso nestas espécies. A liberação de histamina também pode causar broncoespasmo, aumentando as secreções brônquicas e salivação. - A galamina aumenta a freqüência cardíaca por bloquear os receptores muscarínicos no coração. Libera menos histamina que a d-tubocurarina. - Pancurônio causa pequeno aumento na freqüência cardíaca. - Atracúrio provoca liberação de histamina, mas em menor quantidade que a tubocurarina. 13.2.5 - Usos Terapêuticos: - Produção de relaxamento muscular esquelético para facilitar o acesso cirúrgico. Procedimentos como laparotomias, toracotomias e laminectomias requerem o uso destes relaxantes musculares.

80

Farmacologia Geral Veterinária

- Usado também em procedimentos ortopédicos (redução de fraturas; para paralisar os músculos respiratórios de tal maneira que a respiração artificial possa ser controlada). 13.2.6 - Reversão do Bloqueio Neuromuscular: pode ser feita pelos inibidores das colinesterases como o edrofônio e a neostigmina. 13.2.7 - Fatores que Influenciam os Efeitos dos Bloqueadores Neuromusculares: - Fatores genéticos ou os inibidores de colinesterase diminuem a atividade das colinesterases plasmáticas e prolongam a duração de ação da succinilcolina. - As doenças hepáticas podem prolongar a duração da ação da succinilcolina porque o fígado sintetiza a colinesterase plasmática. - Os antibióticos aminoglicosídeos produzem bloqueio neuromuscular; assim a estreptomicina, gentamicina, tobramicina diminuem a liberação de acetilcolina. Além disso, estes antibióticos promovem estabilização da membrana pós-juncional, diminuindo a sensibilidade à acetilcolina. - As polimixinas, clindamicina e lincomicina também promovem relaxamento muscular pois diminuem a liberação de acetilcolina. Tendo ainda ação direta no músculo. Este bloqueio não é revertido por cálcio. - Os anestésicos gerais como a quetamina, halotano, enflurano, isoflurano (sendo os três últimos anestésicos inalatórios), potencializam a ação bloqueadora neuromuscular não-despolarizante, pois promovem uma redução da atividade do neurônio colinérgico e inibem a liberação de acetilcolina. - A lidocaína e a procaína prolongam a duração da ação da succinilcolina, através da inibição da aceticolinesterase.

81

Farmacologia Geral Veterinária

UNI DADE IV - FARMA COLOGIA DO SIS TEMA NERVOSO CENTRAL

14. INTRODUÇÃO E ANESTÉSICOS GERAIS Os fármacos que atuam no SNC produzem principalmente efeitos centrais, embora causem também efeitos periféricos. A importância dos efeitos no SNC destes fármacos é muito grande, pois modificam funções fisiológicas específicas e importantes, possibilitando a Anestesia e Analgesia, a contenção química e até mesmo o uso terapêutico no controle de convulsões, febre, dor, cinetoses e êmese, e outras alterações nervosas. O neurônio, unidade funcional do SNC, é um complexo sistema neuronal, constituído de vasos sangüíneos e células gliais, que contém vários mediadores químicos e canais iônicos, que participam ativamente na transferência e integração de informações através do impulso nervoso gerado eletricamente. A comunicação primária entre neurônios no SNC é por transmissão sináptica química, 100 vezes maior que a transmissão elétrica que é excepcional nos mamíferos. A medicação química é efetuada pelos transdutores (terminações nervosas) que fazem a conversão química em elétrica, liberando então os Neurotransmissores, cerca de 40 substâncias químicas das células nervosas usadas para a comunicação celular, entre os quais, Ácido Glutâmico(Glutamato) e Aspártico(Aspartato), (excitatórios) e o Ácido Gama Amino Butírico(GABA) e a Glicina (inibitórios). As funções dos neurotransmissores podem ser modificadas Neuromoduladores, como a Noradrenalina, Dopamina e Serotonina.

pelos

14.1 - Classificação dos Depressores Os fármacos que atuam sobre o SNC podem ser divididos em Depressores e Estimulantes, conforme reduzam ou aumentem a atividade de uma estrutura ou centro, ou ainda, de todas as estruturas e centros que se situam e compõem o SNC. Esta Depressão ou Estimulação poderá ser seletiva ou não seletiva, sendo expressa na estrutura ou no centro nervoso afetado, como insônia (estimulação reticular) ou convulsões (estimulação reticular) ou convulsões (estimulação medular ou cortical), sonolência (depressão reticular) ou apnéia e hipotensão (depressão no centro respiratório e ou vasomotor). Os Depressores não seletivos tem a capacidade de deprimir os tecidos excitáveis em todo os níveis do SNC, em geral acompanhada de estabilização das membranas neuronais, com depressão das estruturas pré-sinápticas e conseqüentemente redução e depressão dos receptores pós-sinápticos. Neste grupo estão os anestésicos inalatórios, intravenosos e álcool. Os Depressores seletivos ou agentes que modificam seletivamente a função do SNC podem deprimir ou excitar, com efeitos simultâneos em sistemas diferentes, e alguns agentes com pequeno efeito sobre o nível de excitabilidade nas doses usadas terapeuticamente. Neste grupo estão os tranqüilizantes, relaxantes musculares de ação central, hipnoanalgésicos, analgésicos antipiréticos e os psicotrópicos. 82

Farmacologia Geral Veterinária

14.2 - Grau de Atividade A atividade do SNC tem diferentes níveis a partir da normalidade com diminuição ou aumento da excitabilidade, ambos tendo como desfecho final, o coma, cuja evolução pode ser no sentido de recuperação ou não, neste caso a morte. No caso da estimulação, o coma e ou morte sobrevem por esgotamento do SNC. A depressão pós-ictal, ocorre pela estimulação aguda excessiva do eixo cérebro espinal, como conseqüência da fadiga neuronal e da exaustão das reservas de mediadores químicos, podendo ser aditiva pelo efeito de depressores usados para o controle das convulsões que ocorrem. Portanto ocorre após quadros convulsivos, correspondendo ao esgotamento das atividades metabólicas dos neurônios afetados. O coma que se segue a depressão sobrevem pela redução gradual da atividade metabólica; fim da aldeído redutase e acúmulo de potássio extracelular, mantendo as células nervosas despolarizadas. A depressão crônica é seguida de hiperexcitabilidade prolongada após a retirada súbita do medicamento, podendo ser controlada com o mesmo depressor usado ou outro com efeito semelhante. O efeito máximo ou eficácia, e mais raramente a potência, é importante na medida em que o maior efeito analgésico da morfina, por exemplo, influi na escolha em relação à aspirina, assim como a associação de dois agentes de baixa eficácia. 14.3 - Classificação e Definições de Depressores Os anestésicos gerais são os fármacos que produzem perda de sensibilidade geral, inconsciência, anulam a motilidade e reduzem o tônus muscular, ou seja, promovem a abolição da dor e ausência de estímulos. Os narcóticos levam ao sono profundo com perda de consciência, mas a analgesia é parcial, podendo atuar como anestésicos gerais dependendo da dose empregada. Têm-se como exemplos os halotanos e os barbitúricos. Os hipnóticos compreendem os fármacos que produzem um estado de sono, semelhante ao fisiológico, mas com má analgesia, podendo ter ação sedante em pequenas doses, por exemplo, os barbitúricos e os benzodiazepínicos. Sedativos produzem um grau moderado de depressão do SNC, mas sem produzir sono. O indivíduo se apresenta mais calmo e reduz a atividade motora. Hipnoanalgésicos induzem ao sono e promovem alívio da dor, como é o caso da morfina, meperidina e o fentanil. Os neurolépticos ou tranqüilizantes ou ainda ataráxicos são fármacos que possuem uma ação calmante da hiperexcitabilidade psicótica, psicomotora e provocam indiferença afetiva, sem produzir sono. Como exemplos temos a clorpromazina, prometazina e derivados fenotiazínicos. Os analgésicos antitérmicos são os fármacos capazes de, por ação central reduzirem ou anularem a sensibilidade dolorosa (analgésicos) e por atuarem seletivamente no centro térmico regulador, reduzem a temperatura elevada (febre), (antitérmicos), sem sono ou indução ao vício. São exemplos o acetominofeno ou paracetamol, ácido acetilsalisílico e a dipirona. Psicofármacos modificam o estado psíquico e alteram o comportamento, podendo atuar diminuindo as atividades psíquica, motora e a resposta ao meio ambiente, sendo 83

Farmacologia Geral Veterinária

assim chamados de psicolépticos ou ansiolíticos ou ainda antipsicóticos (diazepam e neurolépticos). Já os psicoanalépticos promovem a euforia e o bem estar, sendo chamados psicoestimulantes quando atuam na vigília (anfetaminas) e antidepressivos quando atuam sobre o humor (imipramina ou o IMAO). Os p si co di sl é pt ic o s são as drogas despersonalizantes ou alucigenógenas como a cocaína, LSD, mescalina e maconha. Ainda estão neste grupo, os normalizadores psíquicos, ou energizantes ou eutímicos como os sais de lítio. Na hiperatividade motora, são usados os relaxantes musculares de ação central ou miorrelaxantes centrais, que atuam produzindo relaxamento muscular esquelético sem deprimir a condução nervosa periférica neuromuscular, diminuindo a hiperreflexia e a hipertonia, por depressão ou bloqueio das vias polissinápticas (mefenesina, meprobamato, clorxazona). Também são usados os anticonvulsivantes, que compreendem os fármacos depressores do SNC, capazes de, em certas faixas de concentração atuar seletivamente sobre os grupos celulares hiperexcitados que são os desencadeadores das convulsões ou do estado de epilepsia (fenobarbital e diazepam). Ainda têm-se os antiparkinsonianos como a levodopa. Ressalta-se diante desta classificação e definição que alguns fármacos podem ter várias das ações descritas, dependendo do agente escolhido, da dose e da via de administração, com é o caso dos barbitúricos, que podem ser empregados como anticonvulsivante, sedativo, hipnótico ou anestésico geral.

14.4 – Interferências Neuronais Os fármacos que atuam no SNC podem produzir seus efeitos por interferência com um ou mais neurotransmissores ou por ação direta sobre as células neuronais de uma ou de várias regiões. São reconhecidas como interferências:  Noradrenalina - pelos antidepressivos (imipramina);  Dopamina - pelos neurolépticos (haloperinol);  Serotonina - pelos sedativos (reserpina) e alucinógenos (LSD);  GABA e glicina pelos convulsivantes (picrotoxina e estricnina) e anticonvulsivante (diazepam);  Endorfinas - pelos hipno ou narcóticos-analgésicos (morfina);  Prostaglandinas - pelos narcóticos - analgésicos (morfina) e antitérmicos (ácido acetilsalisílico). Os anestésicos gerais, psicoestimulantes (cafeína) e o álcool parecem interferir diretamente sobre as células nervosas. 14.5 - Anestésicos Gerais A anestesia geral édaumpedra, estadotendo de inconsciência e insensibilidade pelo Homem desde a idade como “método de anestesia”conhecida a concussão cerebral, utilizada pelos machos para capturar a fêmea; assim como o uso posterior de agentes derivados do ópio, bebidas alcoólicas, maconha, haxixe (China), mandrágora (alcalóides da beladona), e até a utilização da asfixia pelos Assírios. Os anestésicos gerais de inalação foram utilizados com eficácia por volta de 1770 e 1800, quando se passou a conhecer os efeitos anestésicos do óxido nitroso (PRIESTLE), e do éter (JEFFERSON). Em 1846, MORTON, dentista e médico, demonstrou publicamente o uso do éter etílico e posteriormente também o clorofórmio e o cloreto de etila foram utilizados como anestésicos gerais inalatórios. Com a descoberta dos efeitos 84

Farmacologia Geral Veterinária

anestésicos dos barbitúricos em 1864 (BAEYER), também os anestésicos gerais injetáveis passaram a ocupar papel importante na rotina da anestesia. Com os conhecimentos farmacológicos e fisiológicos atuais, a segurança de um anestésico é muito grande, pois alguns fatores aumentam ainda mais esta margem de segurança, tais como: exame pré-anestésico do paciente, medicação pré-anestésica, monitoração permanente da anestesia, acompanhamento pós-anestésico. Para cada tipo de intervenção cirúrgica, espécie animal e indivíduo a ser tratado, há um agente anestésico mais indicado, visando aumentar ainda mais esta margem de segurança.  Conceito: A Anestesia Geral é um estado de inconsciência, insensibilidade, reversível e controlável, produzida pela administração de um fármaco ou um grupo de fármacos. Há diminuição da sensibilidade a estímulos provenientes do meio e diminuição das respostas a estes estímulos. Dependendo da dose do fármaco pode haver depressão do SNC em diversos níveis: sedação, hipnose, analgesia, relaxamento muscular, amnésia e bloqueio da resposta neuro-humoral ao estresse anestésico-cirúrgico. Os anestésicos gerais são fármacos depressores do SNC que atuam de forma generalizada sobre o córtex, os centros sub-corticais e medulares.

14.6 - Medicação Pré-Anestésica A medicação pré-anestésica pode reduzir os efeitos excitatórios indesejáveis produzidos durante o estágio de indução anestésica. Tem como objetivo avaliar clinicamente o paciente; planejar a anestesia e prescrever a medicação adequada. A medicação pré-anestésica diminui a ansiedade do paciente, induz suavemente a anestesia, com o mínimo de estresse físico e psicológico, reduz a quantidade de anestésico necessáriaimediato a cirurgia, induz também a amnésia para acontecimentos período pré-operatório e ainda alivia a dor pré-operatória, quando existente. no Os benzodiazepínicos são os agentes com propriedades ansiolítica, sedativohipnótica e amnésica mais utilizados, suplantando os barbitúricos por serem mais bem tolerados e mais efetivos. Têm várias opções de administração e duração de ação; menor risco de depressão cardiorespiratória na dose terapêutica e um antagonista farmacológico específico, o flumazenil. O diazepam (oral e injetável) é o fármaco de escolha e o mais prescrito, além do midazolam (intramuscular). Outros agentes pré-anestésicos são menos utilizados, tais como analgésicos opióides (morfina); anticolinérgicos (atropina e escopolamina); butirofenonas (droperidol). O hidrato de cloral é um hipnótico que tem uma relativa segurança em pacientes pediátricos. O uso criterioso de fármacos pré-anestésicos faz com que o paciente chegue na sala de cirurgia com um grau mínimo de apreensão, sedado e cooperativo, sem efeitos adversos. Por outro lado a sedação excessiva e a amnésia prolongada podem aumentar a ansiedade de alguns pacientes.

Jamais um paciente deve ser anestesiado sem a aplicação da medicação pré -anesté sica William Wallace Muir III, 1970

14.7 - Estágios da Anestesia Geral Os estágios ou planos de anestesia geral foram obtidos por GUEDEL (1920) com a utilização do éter etílico, e serviram de base para a anestesia geral por longo tempo.

85

Farmacologia Geral Veterinária

Estágio I – Analgesia e movimentos voluntários. Vai do início da administração até a perda da consciência. Ainda há comando do paciente. Estágio II – Delírio e movimentos involuntários. Ocorre a liberação de catecolaminas do SNA. Vai da perda de consciência até o estabelecimento de uma respiração regular. Ocorre dilatação pupilar, taquicardia, vômitos e salivação. A Indução Anestésica é o período decorrido desde o início da administração até o momento do final do estágio II (isto é: estágio I + II = indução anestésica). Se a indução anestésica é rápida o período de excitação é encurtado. Na maioria das vezes se evita o uso de fármacos anestésicos com período de indução longa. Estágio III – Anestesia Cirúrgica. Este estágio é subdividido em 4 planos: 

Plano 1 – superficial; Planos 2 – moderado;  Plano 3 – ideal, também dito plano cirúrgico;  Plano 4 – profundo. No plano 4 ocorre relaxamento muscular, respiração lenta e regular, perda progressiva de reflexos (ocular, palpebral, mandibular, podal e retal – ano-retal (eqüinos)). Estágio IV - Paralisia Respiratória. Paralisia e morte. Ocorre parada respiratória e cardíaca. Dilatação pupilar. 

O despertar da anestesia obedece à ordem inversa da indução!

Não há nenhum agente anestésico seguro; não há nenhum procedimento anestésico seguro; há apenas anestesistas seguros Robert Smi th Sedare dolor em opus divi nu m et Sedar a dor é coisa divina

Ob ser vação: A tu alm ent e devid o ao u so de di feren tes p ro to co lo s anes té sic os , ut ilizan do i núm ero s fárm aco s ass oc iado s na pr é -anest esia e du ran te a anes tesia, atém esm o n o p eríod o d e rec up eração d o an im al, est es es tági o s e p lan o s aq ui desc rito s são di fíceis d e serem o bs ervado s co nfo rm e pro po sto p or Gu edel, . servindo apenas com o u ma referê ncia ao leitor d e com o a anestesia evoluiu

86

Farmacologia Geral Veterinária

15. ANESTÉSICOS GERAIS INALATÓRIOS 15.1 – Características Gerais Os principais agentes são o Óxido Nitroso, Halotano, Enflurano, Isoflurano, Sevoflurano e Desflurano. Os anestésicos voláteis são líquidos a temperatura ambiente e relativamente solúveis no sangue, líquidos celulares e tecido adiposo. Principais vantagens:  A principal forma de eliminação é pela expiração, não sendo necessário a mobilização metabólica;  O controle da anestesia é fácil e facilmente revertido, podendo-se superficializar a anestesia a qualquer momento;  Custo relativamente baixo e de fácil armazenamento. Como desvantagens pode-se citar:  Alguns são irritantes aos tecidos;  Alguns explosivos e inflamáveis; requerem controle por anestesista;  Alguns formam produtos tóxicos resultantes da oxidação, como o peróxido;  Outros são miocardiotóxicos e hepatotóxicos. 15.2 - Mecanismos de Ação Ocorre depressão generalizada no SNC em especial do Sistema Reticular Ascendente, causando insensibilidade e inconsciência. Diversas teorias procuram explicar esta depressão:  A potência anestésica é intimamente relacionada com a lipossolubilidade e não com a estrutura química.  As teorias mais antigas postulam a interação com a bicamada lipídica. Recente trabalho favorece a interação com canais iônicos da membrana, acionada por ligantes.  A maioria dos anestésicos aumenta a atividade dos receptores GABAA inibitórios e muitos inibem ativação de receptores excitatórios, como os receptores para glutamato e nicotínicos da acetilcolina. Outras teorias: Teoria neurofisiológica >>> Diminuição na transmissão sináptica Gânglio Cervical Superior > inibindo o SRAA Teoria bioquimica >>> Diminuição na produção de ATP pela mitocôndria com redução das oxidações celulares > reduzindo consumo de 02 cerebral Interação com canais iônicos da membrana, acionada por ligantes Teoria dos microcristais ou hidratos >>> Interação entre moléculas do Anestésico/água >>> Microcristais –claratos > estabilizando membrana Aumento da atividade receptores GABAa inibitórios e inibição da ativação receptores excitatórios Glutamato / Nicotínicos para Acetilcolina

CAUSA OU CONSEQÜÊNCIA? 87

Farmacologia Geral Veterinária

15.2.1 - Efeitos dos Anestésicos Sobre o Sistema Nervoso:  Ao nível celular, o efeito dos anestésicos é inibir a transmissão sináptica, não sendo importante na prática quaisquer efeitos sobre a condução axonal. A liberação de transmissores excitatórios e a resposta dos receptores pós-sinápticas são inibidas. A transmissão sináptica inibitória mediada pelo GABA é aumentada pela maioria dos anestésicos.  Embora todas as partes do SNC sejam afetadas pelos anestésicos, os principais alvos parecem ser o tálamo, córtex e hipocampo.  A maioria dos agentes anestésicos causa depressão cardiovascular, por efeitos sobre o miocárdio e sobre vasos sanguíneos, assim como sobre o sistema nervoso. Os agentes anestésicos halogenados causam arritmias cardíacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes.  Em doses supra-anestésicas, todos os agentes anestésicos causam morte por perda dos reflexos cardiovasculares e por paralisia respiratória.

15.3 - Farmacocinética dos Anestésicos Inalatórios: A absorção, portanto, depende de uma boa ventilação pulmonar, concentração do anestésico nos alvéolos e da difusão do anestésico. A excreção por sua vez depende da difusão do anestésico, do ponto de ebulição, do coeficiente de solubilidade e da boa ventilação pulmonar. A indução da anestesia pode ser feita com o próprio agente inalante através de máscaras ou com aparelhos anestésicos ou ainda pode-se realizar a indução com agentes injetáveis e manutenção com inalante. 15.3.1 - Captação: o anestésico inalante penetra com o ar inspirado, passa ao ar alveolar e neste ponto sofre absorção atingindo o sangue e se difundindo para o organismo. A passagem do anestésico inalante do ar alveolar para a corrente sangüínea depende: primeiro da pressão do agente no alvéolo; segundo da solubilidade sangue/gás. Quanto maior for o coeficiente de solubilidade sangue/gás mais tempo será necessário para a saturação total do sangue. Solubilidade de alguns anestésicos: etileno  0,14  clorofórmio 8,4 ciclopropano 0,415 éter 12,1 óxido nitroso 0,468 metoxiflurano 13,0 halotano  2,3 Ex.: o éter demora mais para saturar o sangue do que o halotano, por isso a indução pelo halotano é mais rápida do que pelo éter. A concentração do anestésico é padronizada pelo índice de Concentração Alveolar Mínima (CAM), que corresponde á concentração inspirada do anestésico, a pressão de uma atmosfera, que previne a resposta á estímulos nociceptivos (incisão cirúrgica) em 50% dos pacientes. Emprega-se em 95% dos casos, em média, 1,3 CAM. A CAM indica a potência do anestésico, portanto quanto menor a CAM, maior a potência anestésica. O valor da CAM é constante para cada anestésico, podendo variar conforme a técnica e o paciente individualmente. A hipotermia, gestação, hipoxemia severa, 88

Farmacologia Geral Veterinária

medicação pré-anestésica, outros anestésicos, anemia severa e a idade avançada, diminuem a CAM. Já a hipertermia, hipertireoidismo, hipernatremia, uso de anfetaminas, cocaína e efedrina, aumentam a CAM. 15.3.2 - Distribuição: ocorre em relação direta com a riqueza de vascularização dos tecidos. Assim os primeiro a serem atingidos são: cérebro, coração, rins, fígado e glândulas (tecidos ricamente vascularizados); na seqüência o grupo muscular e a pele, tecido adiposo e, afinal ossos e cartilagens, tecidos pouco vascularizados. A distribuição e a captação dependem ainda: da concentração e da velocidade de administração; da intensidade da função respiratória; alimentação recente; excitabilidade nervosa; solubilidade dos inalantes em traquéias e balões dos aparelhos de anestesia. Dependendo da ventilação pulmonar adequada e do débito cardíaco ocorrerá a distribuição do anestésico inalatório, pois destes são dependentes uma adequada captação de ar e de gás; um volume minuto respiratório eficiente; a higidez pulmonar uma vez que no enfisema pulmonar tem-se uma insuficiência respiratória e, finalmente da plena circulação pulmonar. Lei de Dalton: quanto maior for a concentração do gás anestésicos nos alvéolos, maior será a sua pressão parcial. Lei de Henry: quanto maior a pressão parcial maior será a solubilidade no sangue. 15.3.3 - Eliminação: quando se interrompe a administração do inalante este percorre um caminho inverso da saturação dos tecidos: tecido sangue alvéolo ar expirado. De 80% a 90% dos inalantes são expirados com o ar e o restante sofre biotransformação no fígado e posteriormente nosenzimas pulmões, rins e trato gastrointestinal. Asprimariamente oxidases de função mista são as principais envolvidas na biotransformação, cujo processo principal são as oxidações.

15.4 - Efeitos Gerais dos Anestésicos Inalatórios 15.4.1 - SNC : Metabolismo e Fluxo Sanguíneo: O consumo de energia do Cérebro é relativamente constante, levando ao sono profundo. O consumo de oxigênio é o mesmo verificado em condição de intensa concentração cerebral. Em situações de alto consumo de energia, há um consumo de 20% de toda a energia do organismo dentro dos neurônios. A energia é utilizada para síntese, transporte e liberação de neurotransmissores nervosos e manutenção de gradiente iônico. Provém do metabolismo oxidativo local da glicose e em situações especiais obtém-se energia do metabolismo dos ácidos. Uma brusca redução de glicose no sangue produz rápida depleção de energia e morte cerebral. O cérebro recebe 15% do débito cardíaco para as necessidades metabólicas comuns ao fluxo constante por auto regulação cerebral. Quando a perfusão diminui, as arteríolas cerebrais dilatam-se e com a baixa da resistência o fluxo aumenta. 15.4.2 – Anestesia: Na anestesia o consumo de energia cerebral reduz em 50%. Anestésicos como o óxido nitroso, no homem, reduzem o metabolismo cerebral em 10%, sem modificação do fluxo sangüíneo. Já o halotano, anestésico inalatório dos mais utilizados, reduz em 15% o 89

Farmacologia Geral Veterinária

metabolismo e aumenta em 20% o fluxo sangüíneo, características estas comuns a todos os outros anestésicos voláteis. Os anestésicos voláteis afetam a auto-regulação vascular cerebral e o fluxo sangüíneo não pode ser mantido devido à redução da pressão sangüínea. Deprimem a respiração mitocondrial, bloqueando a transferência de elétrons do NADH, alterando as funções do SNC, interferindo com o suprimento de reservas de energia sob a forma de fosfatos. 15.4.3 - Sistema Cardiovascular: Todos os anestésicos voláteis alteram a função cardiovascular, dependendo do agente utilizado e dose. O óxido nitroso tem poucos efeitos com atividade adrenérgica moderada. Os halogenados, como o halotano, diminuem a pressão arterial dosedependente, produzindo vasodilatação, queda do débito cardíaco-DC e diminuem o tônus do simpático. Produzem efeito direto cronotrópico negativo no nodo sinoatrial-AS. O halotano é o que mais sensibiliza o miocárdio por efeitos sobre as catecolaminas. 15.4.4 - Sistema Respiratório: Todos deprimem a função respiratória de forma significativa, sendo o óxido nitroso o que menos deprime. Os efeitos são variáveis de anestésico para anestésico e relacionados com o emprego ou não de depressores na medicação pré-anestésica. Há diminuição do volume minuto, variando de 20% - óxido nitroso; 28% - halotano; 34% isoflurano; 71% - enflurano. A resposta ventilatória a hipercapnia e hipóxia diminui pela depressão da atividade dos quimiorreceptores. O paciente perde a capacidade de responder de forma adequada às alterações da pCO2 e pO2, portanto a monitoração da função respiratória é imprescindível. A concentração anestésica alta, particularmente do halotano, eleva a pCO 2 e baixa a pressão arterial, resultando em acidose respiratória. Deprime o reflexo laríngeo, relaxa os masseteres, proporciona procedimentos de endoscopia, laringoscopia e entubação traqueal. Em pacientes asmáticos, o halotano é indicado, pois promove broncodilatação. 15.4.5 - Sistema Muscular: A musculatura esquelética relaxa por mecanismos centrais e, na placa mioneural, relaxa também a musculatura uterina, permitindo manobras do parto. Inibe contrações intensas, prolongando o tempo de parto e agindo sinergicamente com relaxamento muscular despolarizante, facilitando os procedimentos em cirurgia ginecológica abdominal. 15.4.6 - Fígado e Outros Órgãos: O halotano está associado com o aumento da ocorrência de lesões hepáticas, eventualmente, após anestesia e cirurgia. a) aumento moderado das transaminases, com taxa de mortalidade baixa; b) disfunção hepática fatal, associada à exposição repetida do indivíduo em curtos intervalos = taxa de mortalidade elevada. A exposição múltipla, obesidade, sexo (feminino) e a sensibilidade são fatores que aumentam os riscos de hepatotoxicidade fatal. A ação direta sobre os hepatócitos com diminuição de O2 hepático; resposta imunológica aos fluoretos produzidos, agindo com haptenos que atuam na formação de anticorpos são os mecanismos atribuídos à hepatotoxicidade. No homem a possibilidade é de 1:800.000 e em animais como cavalos, cães e ovelhas é raro esta toxicidade. A hipertermia maligna, caracterizada por uma síndrome com rápido aumento da temperatura corporal, taquicardia, hipotensão, cianose e lesões musculares, podem 90

Farmacologia Geral Veterinária

ocorrer no homem e nos suínos. Provavelmente há uma regulação deficiente de cálcio na membrana do retículo sarcoplasmático em indivíduos predispostos geneticamente. Outros fatores como estresse, temperatura ambiental alta, infecção, injúria muscular, exercícios, bloqueadores neuromusculares (succinilcolina administrada previamente), anestésicos gerais (tiopental) e potentes anestésicos voláteis, são também fatores predisponentes e desencadeantes da síndrome. O halotano é o agente de maior potencial para a hipertermia maligna. Trata-se com dantrolene (relaxante muscular potente), bicarbonato de sódio, antiarrítmicos e resfriamento muscular. Metabolismo: Todos os agentes inalatórios causam diminuição da resposta hipofisária, da supra-renal e inibição do ADH. 15.4.7 - Útero: Os agentes inalatórios atravessam a placenta rapidamente e prontamente, causando efeitos em fetos, dependendo da concentração e do tempo de exposição. Comprometem a atividade contrátil e o tônus uterino.

15.5 - Toxicidade Anestésica Podem provocar toxicidade crônica ou aguda com um único uso nos rins e fígado, pelos efeitos imunossupressores. O enflurano tem potencial nefrotóxico pela biotransformação em metabólitos do flúor. A Sociedade Americana de Anestesiologia observou aumento na incidência de doenças no pessoal que freqüenta a sala de operações, como abortos, mal formações em crianças, câncer em anestesiologistas femininos, doenças hepáticas e renais em enfermeiras. 15.6 - Usos dos Agentes Inalatórios Cirurgias prolongadas sem limite de tempo; manutenção da anestesia pós-indução anestésica com agentes injetáveis; quando o uso de agentes anestésicos injetáveis é desaconselhado em determinados pacientes e associação com medicação préanestésica, bloqueadores neuromusculares, anestésicos gerais e agentes dissociativos. 15.6.1 - Protóxido de Nitrogênio ou Óxido Nitroso: Mais conhecido como gás hilariante, produz baixa toxicidade e euforia, sendo muito utilizado como entorpecente, podendo levar o usuário à morte por hipóxia. Não é explosivo e inflamável, não irrita as mucosas e nem deprime o miocárdio, sem produzir espasmos bronquiolares. Por ser pouco potente e ter fraca analgesia, não permite anestesia em planos profundos, além de não relaxar muscularmente. Induz a náuseas e vômitos. Atualmente é empregado como agente formador de espuma, ação que quando da liberação na atmosfera, reage e acaba ajudando a destruir a camada de ozônio. 15.6.2 – Halotano: Tem uma potência muito elevada, indução anestésica rápida e agradável, permite um despertar precoce e suave, além de não ser inflamável e nem explosivo. É o mais utilizado em anestesia inalatória. Tem fraca ação analgésica, deprime o miocárdio, produz arritmia, altera a função hepática e tem um custo relativamente alto.

91

Farmacologia Geral Veterinária

Promove hipotensão o que leva a miopatia pós-operatória e recuperacão tardia no eqüino. 15.6.3 – Enflurano: É um agente inalatório não explosivo e nem inflamável, permitindo uma anestesia rápida e agradável, não irritando as vias aéreas. Permite também um despertar e relaxamento precoce, sendo muito potente e raramente produz náuseas ou vômitos. Por outro lado deprime as funções cardiovasculares, provoca hipotensão arterial e deprime a respiração, também pode levar a mioclonias o equino. É considerado o anestésico de eleição em pequenos animais e animais selvagens e nos animais com insuficiência renal. 15.6.4 – Isoflurano: Tem o menor índice de biotransformação (0,2%) e sem toxicidade renal ou hepática, mas pela pouca disponibilidade tem um custo elevado. 15.6.5 - Sevofluorano e Desflurano: Também são pouco biotransformados (-5%) e tem rápida excreção pela urina, além de relativa insolubilidade. O uso é mais recente embora o custo já se tornou mais acessível. O desfluorano é menos estável.

92

Farmacologia Geral Veterinária

16. ANESTÉSICOS GERAIS INJETÁVEIS E DISSOCIATIVOS O uso destes agentes anestésicos iniciou em 1628, por W. Harvey, com estudos sobre o sistema cardiovascular, pela administração de fármacos por via intravenosa. Riynd, 1845, por sua vez criou a seringa hipodérmica e dez anos após Wood, a agulha hipodérmica. O introdutor da anestesia geral intravenosa, no homem, foi Oré, em 1872, com o hidrato de cloral e Pirogoff, 1924 utilizou os barbituratos. Posteriormente, outros compostos do ácido barbitúricos foram descobertos e utilizados, como o tiopental sódico é até hoje, aumentando assim a margem de aceitação e utilização deste tipo de anestesia. A anestesia injetável tem como grande vantagem o acesso fácil a via venosa; comodidade de aceitação pelo paciente; uma indução menos desagradável que pelos inalatórios e não requer uma aparelhagem sofisticada. Como desvantagens a margem de perigo é grande, principalmente por pessoas não habilitadas, além do que o profissional precisa conhecer: doses e diluições; técnicas adequadas de administração; capacidade de realizar manobras de entubação traqueal em uma emergência e conhecimento pleno de procedimentos de reanimação cardiorespiratória. Além disso, a anestesia injetável tem efeito reversível lento, pois uma vez injetado o agente, pouco se pode fazer para retirar do organismo. Quanto menor a concentração da diluição ou a quantidade injetada, melhor será a capacidade do organismo regular a profundidade anestésica e a avaliação dos parâmetros da profundidade. A anestesia inalatória tem vantagens, pois a suspensão da administração do anestésico e o uso de ar (oxigênio), fazem cair a concentração alveolar do gás e diminui a absorção e a concentração no organismo. A superdosagem pode facilmente ser atingida quando da infusão venosa contínua, por outro lado em dose única proporciona anestesia de curta duração e indução de anestesia geral, mantida via inalatória. Os anestésicos injetáveis produzem diferentes graus de depressão no sistema nervoso central. Os principais usos são para indução de anestesia geral, anestesia de curta duração como reduções de fraturas; retirada de corpo estranho; curetagem uterina; curativo de queimaduras; drenagem de abscessos e exames especializados.

16.1 - Barbitúricos O ácido barbitúrico foi sintetizado em 1864 por Adolph Bayer, através da reação do ácido malônico com uréia (maloniluréia). A utilização como depressor do SNC, só ocorreu em 1903. O único barbitúrico que tem importância em anestesia é o tiopental.  Tem lipossolubilidade muito alta;  São ácidos fracos formados por sais com metais alcalinos de pH 10 - 12,5, instáveis em soluções alcalinas e decompõem-se facilmente, ionizando-se na água.  A administração principal é por via intravenosa;  Ação rápida por causa da rápida transferência pela membrana hematoencefálica; curta duração por causa da redistribuição para tecidos com grande fluxo sanguíneo e mais lentamente para os músculos; 93

Farmacologia Geral Veterinária  A distribuição ocorre em todos os tecidos conforme a riqueza de vascularização e de lipídios. Atravessa a barreira placentária e deprime o centro respiratório do feto. Nos primeiros 45 segundos, 1/10 da dose de indução está no cérebro.  Lentamente metabolizado e sujeito a se acumular no tecido adiposo, pode portanto causar efeito prolongado se dado repetidamente;  Tem baixo efeito analgésico  Estreita margem de segurança entre a dose anestésica e a dose causadora de depressão cardiovascular;  Risco de vasoespasmo severo, se injetado acidentalmente em artéria.

DURAÇÃO DO EFEITO Longa Duração FENOBARBITAL Curta Duração PENTOBARBITAL

P.HÁBIL 06-12 H 60-120’

Ultra Curta

05- 20’

TIOPENTAL

LATÊNCIA 12’ 30-60” 15- 30”

QUÍMICA Oxibarbitúricos Tiobarbitúricos

>FENOBARBITAL(gardenal) PENTOBARBITAL(nembutal) >TIOPENTAL(tionembutal) TIAMILAL(surital)

A Injeção perivascular pode causar >>>dor-flebite-necrose; pode ocorrer também o fenômeno de Tolerância Aguda>> DOSE INICIAL ELEVADA >>TIOBARBITÚRICO. A Dose Maciça também pode ocorrer pela ADMINISTRAÇÃO RÁPIDA>> recuperação precoce. São fármacos que se readministrados produzem EFEITO ACUMULATIVO, principalmente nas doses complementares. Ainda é conhecido o fenômeno chamado de REANESTESIA que ocorre com a administração concomitante de glicose IV. 16.1.1 - Mecanismo de Ação: Os efeitos depressores em nível de SNC são em graus variados de sedação ao coma profundo, podendo levar à morte por depressão bulbar. Há vários locais de ação, promovendo ações bloqueadoras da condução nervosa no córtex, tálamo, áreas motoras do SNC, nervos periféricos, gânglios autonômicos, junções neuromusculares, medula espinhal e cérebro. O sistema reticular mesencefálico é especialmente sensível aos efeitos depressores destes agentes, assim como o centro termorregulador, vagal, respiratório e vasomotor. O mecanismo de ação é complexo, pois alteram a condutividade iônica de diversos íons; interagem com o complexo receptor do ácido gama-amino-butírico (GABA), incrementando sua capacidade de induzir o aumento da condutância ao íon cloreto em diferentes locais do SNC, causando com isso hiperpolarização da membrana nervosa, trazendo como conseqüência redução da atividade elétrica do SNC. Também diminuem a condutância através da membrana plasmática por interferência nos íons sódio, cálcio e potássio, resultando em depressão seletiva do sistema reticular mesencefálico e das respostas polissinápticas em todas as porções do cérebro. Perifericamente diminuem a ligação e seletividade da acetilcolina na membrana pós-sináptica, produzindo relaxamento muscular, por isso potencializam os efeitos dos bloqueadores neuromusculares. 16.1.2 - Fatores que Interferem na Distribuição e Biotransformação: 94

Farmacologia Geral Veterinária

a) Grau de ionização: para penetrar nas células devem estar na forma não ionizada, sendo favorecido em pH ácido, pois tem pKa ligeiramente ácido; b) Lipossolubilidade: os de menor lipossolubilidade tem menor penetrabilidade no SNC e com isso maior tempo de indução; c) Ligação a proteínas plasmáticas: uma fração se liga às albuminas, conferindo distintas distribuições em indivíduos bem nutridos e recém alimentados, comparados com caquéticos. Outros fármacos como os salicilatos e sulfas, podem deslocar os barbitúricos das proteínas. A LIGAÇÃO PROTEÍNAS PLASMA x pH arterial é máxima em pH maior ou igual a 7,6 onde 70-85% está ligado(Tiopental). pH ÁCIDO>>acidose/uremia/hipoalbuminemia se o grupo muscular muito ativo, muito irritado, há d) Excitabilidade dogrupo SNC:muscular o alojamento do agente no e não atingiráestá níveis anestésicos satisfatórios; e) Exposição prévia: confere uma maior atividade aos sistemas enzimáticos de biotransformação, reduzindo a efetividade do barbitúrico; f) Integridade das rotas metabólicas: determinados fármacos inibem as enzimas hepáticas e com isto causam um aumento na duração e na intensidade do efeito anestésico, como é o caso do cloranfenicol. As rotas de biotransformação são por oxidação dos radicais de C5 que é a mais importante, resultando em álcoois, cetonas, fenóis e ácidos carboxílicos que são polares e então podem ser excretados de forma livre ou conjugados ao ácido glicurônico pela urina. A excreção dos metabólitos mais polares pela biotransformação hepática é por filtração glomerular ou secreção tubular, por isso lesões hepáticas e/ou renais retardam a eliminação dos barbitúricos. 16.1.3 - Ações Farmacológicas: SNC, com maior ação do que analgésica, deprimindo o centro Deprimem respiratórioo dose-dependente, sem hipnótica alterar significativamente o cardiovascular. Deprimem o sistema gastrointestinal e após estimulam (tiobarbitúricos). Nos rins promovem oligúria e hipotermia no metabolismo termorregulador. Podem levar a apnéia com diminuição da freqüência cardíaca e do volume minuto respiratório, sem estímulo para a taquipnéia compensatória. No choque hipovolêmico, provocado por hemorragias, produz taquicardia, alterações da pressão arterial e débito cardíaco, podendo contribuir para a morte (droga da eutanásia). Também pode produzir arritmias de srcem ventricular e diminuem a pressão intracraniana além da pressão intraocular. Não interferem nas contrações uterinas, mas deprimem o feto. A injeção extravascular produz necrose tissular, com forte dor e grande possibilidade de gangrena da região. 16.1.4 - Usos : Na indução da anestesia inalatória ou injetável, pequenos procedimentos cirúrgicos, Aexames diagnósticos, de curta duração (10-15 minutos ou alfa 60-120 minutos). pré-anestesia com cirurgias fenotiazínicos, benzodiazepínicos, agonistas 2adrenérgicos, reduz a dose de 50 - 75% do barbitúrico associado. ESPECI AL IDADES FA RMACÊ UTI CAS Tiop ental 0,5-1 g

thionembutal/tiopental/nesdonal/thiopentone/intraval

[2,5%] 5-12,5-25 mg/kg>>>Pequenos Animais [5%] 1g/100 kg>>> Grandes Animais

Pento barb ital

nembutal/embutal/pentone

15-30 mg/kg>>>Pequenos Animais

95

Farmacologia Geral Veterinária

16.2 – Hipnóticos : Composto Imidazólico - ETOMIDATO Potente agente hipnótico, sem propriedades analgésicas. É rapidamente distribuído para cérebro, pulmões, fígado e intestino. Tem 75% de ligação à albumina. 16.2.1 - Mecanismo de ação: não é completamente elucidado. Etomidato pode modular a neurotransmissão GABAérgica, interferindo com receptor GABAA; potencia os efeitos de GABA neste receptor prolongando o tempo de abertura do canal de cloro e aumentando a probabilidade de abertura destes canais. 16.2.2 - Usos terapêuticos: o etomidato é o hipnótico injetável de eleição em pacientes cardiopatas.  Possui curta duração de efeito, promovendo hipnose que não ultrapassa 10 - 15 minutos; Dor à injeção, mioclonias, excitação e vômitos são freqüentes após a administração. Alguns dos sintomas podem ser evitados com uso concomitante de midazolam.  Não causa qualquer alteração no sistema cardiovascular; pode causar aumento da freqüência respiratória;  Reduz o fluxo sanguíneo cerebral em até 50%, o metabolismo e a pressão intracraniana, sendo, portanto, indicado em neurocirurgia.

16.3 – Hipnóticos: Alquil-Fenóis - PROPOFOL  Hipnótico intravenoso de curta duração;  A depuração e a distribuição do propofol são rápidas, facilitando seu uso na indução e manutenção da anestesia.  Recuperação da hipnose é rápida.  Propofol é muito lipofílico, sendo biotransformado rapidamente. Os metabólitos são excretados na urina.  A recuperação pode ser mais prolongada em gatos após infusão contínua, devido a sua deficiência em conjugar fenóis.  Não causa analgesia e o grau de relaxamento muscular é moderado.  No sistema respiratório causa depressão semelhante ao tiopental.  Provoca hipotensão sistêmica resultante da redução da resistência vascular periférica, sendo seu uso evitado em animais com função cardiovascular comprometida, no paciente geriátrico ou hipovolêmico.  Atravessa a barreira hematoencefálica, não promove efeitos teratogênicos ou depressão importante que inviabilize os fetos.  Pode ser empregado em grandes e pequenos animais, mas seu custo impede uma utilização rotineira. 16.3.1 - Mecanismo de ação: O Propofol tem mecanismo de ação semelhante aos barbitúricos e benzodiazepínicos, visto que potencia a ação do GABA nos receptores GABAA, bem como age diretamente induzindo a corrente de cloro na ausência de GABA.

16.4 - Anestésicos Dissociativos

96

Farmacologia Geral Veterinária

As ciclohexaminas surgiram em 1963 em substituição as fenciclidinas (Angel Dust) e foram descritas em 1968; CORSEN e colaboradores descreveram seus efeitos. Foram observados através de exames EEC o aumento da atividade do córtex frontal, região em que os estímulos aferentes são integrados, com pouca alteração na atividade da formação reticular mesencefálica. Hoje, sabe-se que os anestésicos dissociativos bloqueiam o fluxo de estímulos sensitivos no tálamo e, ao mesmo tempo, estimulam as áreas límbicas, facilitando o aparecimento de fenômenos do tipo epileptiforme, devido à estimulação do hipocampo e do córtex. 16.4.1 - Quetamina: A cetamina ou quetamina se apresenta na forma de cloridrato de 2-[(0)clorofenil]2metilamino-ciclohexanona. Hidrossolúvel, é também altamente solúvel em lipídeos e, por isso é facilmente absorvida quando administrada por via IV, IM, Intranasal, oral e retal. O baixo pH (3,5) produz dor e irritação dependentes da via de administração. É biotransformada no fígado, sendo que, a norcetamina, um de seus subprodutos, possui 1/3 da sua potência. AHRENS (1996) discorda da eliminação inalterada por via renal para os felinos e propõe que a biotransformação hepática também é importante nesta espécie. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas também é diferente em cães e gatos. O tempo de anestesia é de 30 e 40 minutos e a ação começa de 0,5 a 5 minutos após a aplicação. Mecanismo de ação da quetamina: Atua bloqueando a ativação do receptor NMDA( N-metil-d-aspartato) para glutamato (aminoácido excitatório). 16.4.2 - Tiletamina (Zoletil®): A tiletamina (2-(2-tienil ciclohexanona)) é mais potente que a quetamina. Seus efeitos começam depois de 2-3 minutos da injeção e duram aproximadamente 60 minutos. Esta substância produz anestesia semelhante a da quetamina, porém, fortes efeitos colaterais como: depressão respiratória, ausência de relaxamento muscular e um longo período de recuperação, impediram seu uso como agente único. Assim, a tiletamina passou a ser comercializada associada ao zolazepam, um benzodiazepínico que produz hipnose e relaxamento muscular, mediados pelo aumento da atividade inibitória do GABA no SNC (encéfalo e medula). O zolazepam diminui a atividade motora, é anticonvulsivante, não induz depressão cardiovascular e tem ampla margem terapêutica visto que a dose efetiva é vinte vezes menor que a dose tóxica. A presença do zolazepam diminui a incidência de catalepsia. 16.4.3 - Principais Efeitos: - Aumentam a pressão do líquido cérebro-espinhal (LCE); - Pressão intracraniana (como conseqüência do aumento da PaC02, pelo aumento do fluxo cerebral e consumo de oxigênio), também aumenta. - A estimulação cerebral pode causar contrações musculares espásticas e posturas anormais; - Aumenta o débito cardíaco; - Aumenta a pressão arterial média; - Aumenta a pressão arterial pulmonar; - Aumenta a pressão venosa central (PVC) - Por via intravenosa, doses elevadas causam depressão profunda do sistema cardiovascular; - Deprimem moderadamente a função respiratória (dose dependente); - Inspiração - pausa prolongada - e uma respiração irregular e superficial após aplicação de doses elevadas( respiração ou dispnéia apnêustica) 97

Farmacologia Geral Veterinária

- Permanência dos reflexos protetores: tosse, espirro, deglutição, laríngeo e faríngeo; - Sialorréia intensa (cetamina); - Tiletamina (ritmo respiratório irregular com pausas curtas durante a fase inspiratória, aumentando a taxa de CO 2 nos primeiros 5 minutos). 16.4.4 - Outros Efeitos: A associação de cetamina com xilazina pode produzir elevação da freqüência cardíaca e pressão arterial pulmonar. Há uma redução no volume de ejeção, diminuindo o débito cardíaco, subseqüentemente há uma redução da perfusão coronária associada ao aumento do débito cardíaco e elevação do consumo de oxigênio pelo miocárdio. LINDESIPMAN e colaboradores (1992) relatam a morte de gatos 6 semanas após terem sido anestesiados com a associação e a necropsia, apresentaram lesões no miocárdio. 16.4.5 - Contra-indicações: Os agentes dissociativos são contra-indicados em pacientes com trauma ou lesão cerebral por elevarem a PIC (pressão intracraniana), a PIO (pressão intra-ocular); - em animais com história clínica de convulsão; - não deve ser empregado como anestésico único em cães e gatos, sempre associar a sedativo ou tranqüilizante na MPA para prevenir a excitação, hipertensão e hipertonicidade muscular. - no pós-operatório imediato dos pacientes anestesiados com ciiclohexaminas, usar uma dose adicional de benzodiazepínicos como diazepam. 16.4.6 – Usos: Os principais usos são na anestesia dissociativa, indução anestésica, contenção química em animais selvagens e anestesia em felinos.

98

Farmacologia Geral Veterinária

17. TRANQÜILIZANTES MAIORES O termo tranqüilizante refere-se a fármacos que produzem a tranquilização do animal, isto é, acalmam a agitação e a hiperatividade. Os Tranqüilizantes Maiores são também denominados neurolépticos, ataráxicos, psicolépticos, psicoplégicos, antipsicóticos e antiesquizofrênicos.

17.1 - Classificação Os tranqüilizantes maiores são classificados em 5 grupos, mas em Medicina Veterinária são usados apenas: Derivados fenotiazínicos – Acepromazina, clorpromazina, levopromazina, promazina; Derivados butirofenônicos – Droperidol, haloperidol, azaperona.

17.2 - Mecanismo de Ação Os tranqüilizantes maiores atuam seletivamente em algumas regiões do SNC: núcleos talâmicos, hipotálamo, vias aferentes sensitivas, sistema límbico, sistema motor e também são capazes de atuar na periferia, afetando o sistema nervoso autônomo. Eles bloqueiam os receptores pós-sinápticos da dopamina. Atuam também em receptores pré-sinápticos, os quais são responsáveis pela regulação da síntese e liberação do neurotransmissor. Podem também bloquear não só os receptores noradrenérgicos e serotoninérgicos centrais, bem como perifericamente exercem efeitos alfa-adrenolítico, anti-histamínico H1, anti-serotoninérgico e anticolinérgico. 17.3 - Farmacocinética Tanto os derivados fenotiazínicos como as butirofenonas são absorvidas no trato gastrointestinal e por via parenteral. São amplamente distribuídos nos tecidos, sofrendo diferentes processos de biotransformação no fígado, sendo os metabólitos eliminados pela urina e fezes. 17.4 - Efeitos Farmacológicos dos Derivados Fenotiazínicos 17.4.1 – Efeitos cardiocirculatórios: Pode ocorrer hipotensão devido ao bloqueio dos receptores adrenérgicos 1 e diminuição do tônus do sistema nervoso simpático. A estimulação de receptores 2 pela adrenalina circulante causa vasodilatação periférica. Bradicardia sinusal e bloqueio cardíaco de segundo grau podem ocorrer com altas doses. Pode ainda ocorrer taquicardia sinusal reflexa se houver hipotensão. Há ainda efeitos antiarrítmicos e efeitos inotrópicos. 17.4.2 - Efeitos Respiratórios: Depressão respiratória pode ocorrer com altas doses e quando associado com opióides. 17.4.3 - Efeitos Gastrointestinais: A motilidade é deprimida. A êmese é suprimida porque as fenotiazinas bloqueiam os receptores dopaminérgicos da zona deflagradora dos quimiorreceptores no bulbo. 99

Farmacologia Geral Veterinária

17.4.4 - Efeitos Metabólicos: A temperatura corporal tende a cair após a tranquilização.

17.5 - Usos Terapêuticos - Tranquilização. Não tem efeito analgésico. - Potencializadores da analgesia (neuroleptoanalgesia). - Antieméticos. A administração de uma fenotiazina prévia ao uso de anestésicos voláteis pode reduzir a incidência de arritmias causadas pela sensibilização do miocárdio às catecolaminas. As fenotiazinas podem ser administradas por via oral, intravenosa, intramuscular ou subcutânea. 17.6 - Efeitos adversos O limiar para convulsões pode ser reduzido. A administração intracarótida acidental em cavalos resulta na instalação imediata de convulsões e usualmente morte. As fenotiazinas inibem a acetilcolinesterase (AChE) e podem agravar os sinais clínicos de intoxicação por organofosforados. O efeito anti-histamínico torna os fenotiazínicos drogas impróprias para sedar animais prévios a testes de alergia. Em eqüinos, foi descrita a ocorrência ocasional de priapismo ou prolapso de pênis após o uso de derivados fenotiazínicos, em particular, a acepromazina. Deve-se usar com cautela ou evitar o uso de fenotiazinas em reprodutores. Em cavalos, a clorpromazina acarreta efeitos indesejáveis. Logo após a sedação inicial, o animal cambaleia, se inclina para trás e então arremete o corpo para frente de forma incoordenada. Pode cair, erguendo-se e empinando o corpo. Não é recomendável para a espécie. 17.7 - Contra-indicações - Envenenamentos com organofosforados. - Tratamento, conhecido ou suspeito, com anti-helmínticos organofosforados - História de convulsões A administração de adrenalina é contra-indicada quando se faz uso dos derivados Fenotiazínicos. 17.8 - Acepromazina É um derivado da fenotiazina que se encontra na forma de um pó amarelo. Acepromazina tem sido misturada com atropina, hidrato de cloral, quetamina, meperidina, oximorfona e xilazina. Tanto glicopirrolato e diazepam são fisicamente incompatíveis com fenotiazinas. O uso principal da acepromazina em medicina veterinária é como tranqüilizante. Outras ações farmacológicas que a acepromazina possui, inclui efeitos antieméticos, 100

Farmacologia Geral Veterinária

antiespasmódicos e ação hipotérmica. Fenotiazinas não devem ser usadas em animais suscetíveis a convulsões, pois pode precipitar convulsões. Em cães, a acepromazina baixa a pressão arterial, causa bradicardia induzida pelo vago. Pode ocorrer taquicardia reflexa devido à diminuição da pressão sanguínea. A acepromazina pode inibir arritmias induzidas por barbitúricos de ação ultracurta, e protege contra fibrilação ventricular causada por halotano e noradrenalina. 17.8.1 – Usos: Acepromazina está aprovada para uso em cães, gatos e eqüinos. Em cães e gatos é usado para controlar animais nervosos, intratáveis, como antiemético para controlar vômitos associados com movimento. Em eqüinos é usado para controlar animais nervosos e como pré-anestésico. A ação tranqüilizadora da acepromazina pode durar até 24 horas. Reduz a excitabilidade, facilitando a manipulação do animal. Animais permanecem em estação. Também usado para tratar cólica devido à ação antiespasmódica. Embora não aprovado, é usado em suínos, bovinos, ovinos, caprinos e coelhos como tranqüilizante. Em suínos reduz a incidência de hipertermia maligna induzida por halotano. 17.8.2 – Farmacocinética: É bem estudada em cavalos. A droga tem grande volume de distribuição e se liga 99% as proteínas plasmáticas. O início da ação é lento, requer até 15 min. após administração IV, com pico de efeito observado em 30-60 min. A meia-vida de eliminação em cavalos é de 3 horas. É metabolizada no fígado e os metabólitos são eliminados na urina. 17.8.3 – Precauções: Usar acepromazina com cautela em animais com disfunção hepática, doenças cardíacas e debilitados. Devida a suas ações hipotensivas é contraindicado em pacientes com hipovolemia ou choque. As fenotiazinas são contra-indicadas em pacientes com tétano ou intoxicação com estricnina devido a seus efeitos no sistema extrapiramidal. Devido a seus efeitos sobre a termorregulação, deve ser usado com cautela em animais jovens e debilitados. Acepromazina não tem efeito analgésico. Em cães, a acepromazina apresenta efeitos variáveis. Cães velhos, mesmo doses muito baixas podem causar efeito prolongado. A raça greyhound é extremamente sensível à droga, enquanto que a raça terrier às vezes é resistente. Boxers são muito sensíveis aos efeitos hipotensivos da droga. Em bovinos pode causar regurgitação do conteúdo ruminal quando usado para induzir anestesia. 17.8.4 - Efeitos Adversos: Os principais efeitos adversos são hipotensão e bradicardia. Acredita-se que esses efeitos são mediados por mecanismos centrais e por ações adrenérgicas da droga. Colapso cardiovascular tem sido descrito em todas as principais espécies. Cães são mais sensíveis a esses efeitos. Em grandes animais a acepromazina pode causar exposição do pênis. Em cavalos esse efeito pode durar 2 horas. Usar acepromazina com cautela em garanhões, pois podem ocorrer lesões no pênis com posterior paralisia do músculo retrator do pênis. Outros sintomas descritos em cavalos incluem excitação, sudorese, taquipnéia, taquicardia, e raramente convulsões. Ocasionalmente animais podem desenvolver sintomas contraditórios de agressividade e estimulação generalizada do SNC após receber acepromazina.

101

Farmacologia Geral Veterinária

A hipotensão deve ser tratada com noradrenalina ou fenilefrina. Convulsões podem ser controladas com barbitúricos ou diazepam. Doxapram é sugerido como antagonista dos efeitos depressores da acepromazina. 17.8.5 - Interação com Drogas: Acepromazina não deve ser administrado junto com agente organofosforado, pois seus efeitos podem ser potencializados. Outros agentes depressores do SNC podem causar efeitos aditivos se usados junto com acepromazina. Caulim, pectina e antiácidos podem reduzir a absorção oral das fenotiazinas. Metabolismo da fenitoína(anticonvulsivante) pode ser diminuído se administrar junto com fenotiazinas. A atividade da procaína pode ser estimulada pelas fenotiazinas.

17.9 - Clorpromazina A clorpromazina é um derivado da fenotiazina, sendo o agente fenotiazínico protótipo. Os seguintes produtos são incompatíveis quando misturados com clorpromazina: aminofilina, anfotericina B, cloranfenicol, clorotiazida, dimenhidrinato, meticilim, metohexital, naficilim, penicilina G potássica, pentobarbital, fenobarbital e tiopental. 17.9.1 – Farmacologia: Em medicina veterinária o uso da clorpromazina tem sido substituído por acepromazina. A clorpromazina tem atividade farmacológica semelhante a acepromazina, mas é menos potente e tem menor duração de ação. 17.9.2 – Usos: O uso de clorpromazina tem diminuído, mas a droga ainda é usada como tranqüilizante, pré-anestésico e como antiemético em pequenos animais. Ela inibe o efeito emético da morfina no cão, mas não inibe a êmese causada por sulfato de cobre e glicosídeos cardíacos. Em cães e gatos pode ser usada como sedativos em animais agressivos (VO, IM, IV). Como pré-anestésico deve ser administrada 1 hora e ½ antes da anestesia. Efeitos clínicos visíveis por 4-5 horas. Em bovinos é usado como pré-anestésico. 17.9.3 – Farmacocinética: Clorpromazina é rapidamente absorvida após administração oral, mas apresenta metabolismo de primeira passagem no fígado. É distribuída no corpo e no cérebro em concentrações maiores que no plasma. Aproximadamente 95% se liga às proteínas plasmáticas. A droga é metabolizada no fígado e rins, mas pouca informação é disponível sobre a excreção em cães e gatos. 17.9.4 - Efeitos Adversos: Em gatos clorpromazina pode causar sintomas extrapiramidais quando usado em altas doses. Esses sintomas incluem tremores, rigidez, perda de reflexos, letargia e diarréia. Cavalos podem desenvolver excitação, por isso não deve ser usado nesta espécie. 17.9.5 - Interação com Drogas: Fenotiazinas não devem ser administradas junto com drogas organofosforados, pois seus efeitos são potencializados. A toxicidade da fisostigmina pode ser estimulada por clorpromazina. A toxicidade do paraquat é aumentada por clorpromazina. Outros depressores do SNC podem causar efeitos aditivos se usados com fenotiazinas.

102

Farmacologia Geral Veterinária

A dipirona quando usado com clorpromazina pode causar séria hipotermia.

17.10 - Derivados Butirofenônicos (Droperidol, Haloperidol, Azaperona) 17.10.1 - Efeitos Farmacológicos:

Efeitos Cardiovasculares: O coração fica protegido das arritmias induzidas por adrenalina. A azaperona produz um leve bloqueio adrenérgico alfa e a vasodilatação resultante reduz a pressão sanguínea. 17.10.2 - Usos Terapêuticos: Em suínos, a azaperona pode ser largamente usada como um sedativo. Altas doses produzem sedação mais profunda e o animal “deita”. Também é usada como medicação pré-anestésica em suínos, na prevenção de hipertermia maligna, uma complicação da anestesia com halotano, desencadeada em animais suscetíveis. Droperidol é um tranqüilizante de longa ação usado em cães, gatos e suínos. Haloperidol atua como eficiente alterador de comportamento, que induz a um estado de “calma” que perdura por 4 a 24 horas, sendo empregado com sucesso em aves, para casos de automutilação. Tem sido usado para facilitar o transporte de animais selvagens. Em animais selvagens, os tranqüilizantes maiores (fenotiazinas e butirofenonas) induzem “calma” por períodos prolongados, sendo indicadas, portanto, para procedimentos de transporte e recolocação.

103

Farmacologia Geral Veterinária

18. TRANQÜILIZANTES MENORES São denominados também ansiolíticos, calmantes, psico-sedativos, estabilizadores emocionais e tranqüilizantes.

18.1 - Classificação Os ansiolíticos em uso atualmente podem ser agrupados, conforme sua estrutura química, em: - Agonistas adrenérgicos α 2(xilazina, detomidina, romifidina e medetomidina) - Benzodiazepínicos (diazepam, midazolam, zolazepam, clordiazepóxido...); - Propanodiólicos (meprobamato, carisoprodol, clormezazona); - -bloqueadores adrenérgicos (propanolol, oxprenolol); - Buspirona. Em medicina veterinária, são mais usados os benzodiazepínicos e os agonistas adrenérgicos alfa 2, e mais recentemente a Buspirona em distúrbios comportamentais.

18.2 - Benzodiazepínicos ou Ansiolíticos Os principais compostos deste grupo de tranqüilizantes são o clordiazepóxido, diazepam, lorazepam, bromazepam, flunitrazepam e o oxazepam, que são utilizados no tratamento da ansiedade, neuroses, relaxamento muscular esquelético e combate ao alcoolismo. A ação tranqüilizante produz calma em indivíduos tensos e apreensivos, aliviam a insônia. A ação anticonvulsivante ocorre tanto nas convulsões de srcem cerebral (febre, meningite e epilepsia), como nas de srcem espinhal ou medular (tétano, estricnina). São solúveis em água e instáveis em solução, com exceção do diazepam que é insolúvel em água. O oxazepam é o produto final hidroxilado e desmetilado do diazepam Preparações: Diazepam (Valium®, Diempax®), Midazolam (Dormonid®), Zolazepam (Zoletil®), Bromazepam (Lexotan®), Clordiazepóxido (Psicosedium®, Librium®), Flunitrazepam (Rohypnol®), Flurazepam (Dalmadorm®), Lorazepam (Lorax®). 18.2.1 - Mecanismo de Ação: Atuam de forma seletiva nos centros nervosos. Junto ao sistema reticular ativador ascendente (SRAA), reduzem os impulsos sensoriais; sobre o sistema límbico atuam no núcleo amigdolóide resultando na ação ansiolítica e no centro cortical e centros motores leva a depressão destes. O mecanismo descrito é o de potencialização da ação inibidora neuronal do GABA (principal transmissor inibitório do encéfalo), modulando estes efeitos no cérebro. 18.2.2 – Farmacocinética: A absorção pelo trato gastrointestinal é imediata, já pela via intramuscular é irregular e forma precipitados. É utilizado por via intravenosa na pré-anestesia e no controle de convulsões.

104

Farmacologia Geral Veterinária

Distribui-se amplamente em todo o organismo e atravessa a barreira hematoencefálica, atingindo concentrações fetais semelhantes às maternas. Liga-se intensamente ás proteínas plasmáticas. A biotransformação hepática se dá por dealquilação e hidroxilação por conjugação glicurônica no microssoma hepático. A duração dos efeitos tem relação com o aparecimento de metabólitos ativos que diferenciam os benzodiazepínicos entre si. A eliminação pela urina ocorre pela formação de metabólitos conjugados com o ácido glicurônico e inativos. 18.2.3 - Efeitos Farmacológicos: narespiratórios ventilação de modo aditivo Efeitos respiratórios - Pode quandoa)os BZD são administrados comocorrer outros depressão depressores (ex. opióides e barbitúricos) b) Efeitos musculares - O efeito miorrelaxante que ocorre sobre a musculatura esquelética é conseqüência da ação depressora dos BZD sobre a medula. c) Efeito ansiolítico - ocorre em conseqüência da atuação sobre o sistema reticular ativador que mantém o estado de alerta, sobre o sistema límbico responsável pelo conteúdo evocador de ansiedade e sobre o hipotálamo que organiza as respostas fisiológicas à ansiedade. d) Efeito sedativo/hipnótico - Alguns BZD produzem hipnose importante devido a sua atuação sobre a formação reticular e o sistema límbico, diretamente relacionado com o ciclo vigília-sono. e) Efeito anticonvulsivante - Evitam as convulsões induzidas quimicamente ou por lesões corticais. 18.2.4 - Usos Terapêuticos: Quando usado só, os derivados benzodiazepínicos não são tranqüilizantes confiáveis em eqüinos, cães ou gatos, mas produzem tranquilização satisfatória em ovinos, caprinos e potros neonatos. Os BZD associados ou não aos tranqüilizantes maiores são usados na préanestesia. Como anticonvulsivante, o Diazepam é o mais utilizado por via oral ou IV para o controle de convulsões ou de estado epiléptico. O Zoletil® é uma associação do BZD zolazepam com o anestésico tiletamina, que é usado como anestésico e para obter relaxamento muscular. 18.2.5 - Efeitos Adversos: Os BZD podem induzir excitação ao invés de tranquilização em alguns animais. Ataxia, fraqueza e fasciculações musculares podem ocorrer em cavalos. 18.2.6 – Antagonista: Flumazenil é um antagonista de receptores dos benzodiazepínicos. Pode ser útil em situações nas quais usou-se dose excessiva de BZD.

18.3 - Diazepam É um pó branco amarelado, com pKa 3,4. 105

Farmacologia Geral Veterinária

18.3.1 – Farmacologia: Os níveis subcorticais do SNC são deprimidos pelo diazepam e por outros benzodiazepínicos, produzindo efeitos ansiolíticos, sedativos, relaxamento do músculo esquelético e efeitos anticonvulsivantes. Receptores específicos dos benzodiazepínicos são encontrados no cérebro de mamíferos, rins, fígado, pulmões e coração. 18.3.2 - Uso/Indicações: Diazepam é usado clinicamente como ansiolítico, hipnótico, relaxante muscular, estimulante de apetite e como anticonvulsivante. Pode ser usado por via IV em combinação com opióides (ex. butorfanol) para obter neuroleptoanalgesia ou com quetamina ou tiopental para indução da anestesia geral. 18.3.3 oral. – Farmacocinética: Diazepamocorre é rapidamente administração O pico dos níveis plasmáticos de 30 minutosabsorvido a 2 horas após administração oral. A droga é lentamente e incompletamente absorvida após administração IM. O Diazepam é solúvel em lipídios e largamente distribuído no organismo. Ele atravessa rapidamente a barreira sangue-cérebro e se liga fortemente às proteínas plasmáticas. Em cavalos uma concentração de 75 ng/ml, 87% da droga está ligada às proteínas plasmáticas. Em humanos este valor é em torno de 98-99%. Diazepam é metabolizado no fígado em vários metabólitos, incluindo desmetildiazepam (nordiazepam), temazepam, e oxazepam, sendo todos farmacologicamente ativos. Esses são eventualmente conjugados com ácido glicurônico e eliminados primariamente na urina. A meia-vida aproximada do diazepam e metabólitos em cães, gatos e cavalos é: Diazepam - cães 7-22 hs gatos 20-50 hs cavalos 2,5- 3,2 hs homem 5,5 hs Nordiazepam 3 hs 21,3 hs 30-200 hs 18.3.4 – Precauções: A injeção intravenosa de diazepam deve ser feita lentamente. Pode causar tromboflebite significativa. A injeção rápida em pequenos animais ou neonatos pode causar cardiotoxicidade secundária devido ao propileno glicol na formulação. O uso deve ser cauteloso em pacientes com doenças hepáticas ou renais, animais debilitados e velhos. A droga deve ser administrada em pacientes em coma, choque ou com depressão respiratória muito cautelosamente. Contra-indicada para pacientes com hipersensibilidade conhecida a droga. Diazepam tem sido implicado em causar anormalidades congênitas em humanos se administrado durante o primeiro trimestre de gestação. Em veterinária, o uso desse agente no primeiro trimestre de gestação deve somente ocorrer se os benefícios forem maiores que os riscos associados com seu uso. Benzodiazepínicos e seus metabólitos são distribuídos no leite e podem causar efeitos no SNC de recém -nascidos. 18.3.5 - Efeitos Adversos: Em cavalos, diazepam pode causar fasciculações musculares, ataxia e fraqueza em doses suficientes para causar sedação. Gatos podem apresentar mudanças no comportamento (irritabilidade, depressão). Cães podem apresentar respostas contraditórias (excitação do SNC) após administração de diazepam. Os efeitos relacionados com tranquilização e sedação são muito variáveis para cada cão. Devido à variação individual, diazepam não é agente sedativo ideal para esta espécie. 18.3.6 – Overdose: Quando administrado sozinho, overdose de diazepam causa depressão significativa do SNC, como confusão, coma, reflexos diminuídos.

106

Farmacologia Geral Veterinária

18.3.7 - Interação com Drogas: O metabolismo do diazepam pode ser diminuído e sedação excessiva pode ocorrer se administrado com as seguintes drogas: cimetidina, eritromicina, izoniazida, cetoconazole, propanolol e ácido valpróico. Se administrado com outros depressores do SNC (barbitúricos, narcóticos, anestésicos) efeitos aditivos podem ocorrer. Antiácidos podem diminuir a taxa, mas não a extensão da absorção oral. Os efeitos farmacológicos da digoxina podem ser aumentados; monitorar os níveis de digoxina sérica ou sintomas de toxicidade. Rifampicina pode induzir enzimas microssomais hepáticas e diminuir os efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos.

18.4 - Agonistas Adrenérgicos

2

18.4.1 – Preparações: Xilazina, detomidina, medetomidina e romifidina são os agonistas adrenérgicos disponíveis comercialmente.

2

18.4.2 - Mecanismo de ação: Os agonistas adrenérgicos 2 estimulam os receptores 2 centrais. Centralmente, os adrenoreceptores 2 estão localizados pré e pós-sinapticamente. Os agonistas de receptores 2 pré-sinápticos reduzem a liberação do transmissor (noradrenalina) dos terminais nervosos. 18.4.3 - Efeitos farmacológicos: a) Efeitos no SNC: No cérebro são obtidos os efeitos analgésico e sedativo desses agentes e na medula no sítio de produção da analgesia e relaxamento muscular. Os agonistas adrenérgicos 2 potencializam os efeitos dos opióides, barbituratos e anestésicos inalatórios. Eles diminuem o tônus simpático. O efeito hipnótico das drogas parece ser resultado da ação depressora no núcleo cerúleo (locus cerulus). O núcleo cerúleo é o principal núcleo adrenérgico no cérebro e está envolvido com o controle do sono, analgesia e funções autonômicas. b) Efeitos cardiovasculares: - Pressão sanguínea - Quando administradas por via IV, são estimulados primeiro os receptores 2 periféricos, produzindo vasoconstrição e um aumento da pressão sanguínea inicial. A pressão retorna ao isso, normal abaixo de do noradrenalina. normal devido à diminuição dos estímulos simpáticos do SNC e, por daou liberação - Arritmia – Bradicardia sinusal e arritmia sinusal Bloqueio atrioventricular (A-V), bloqueio sinusal e dissociação A-V podem ocorrer. c) Efeitos respiratórios: Em cavalos com enfisema, a estimulação dos receptores 2 pré-sináptico em nervos colinérgicos no trato respiratório diminuem a liberação de ACh e causam broncodilatação. d) Efeitos no TGI: 107

Farmacologia Geral Veterinária

A xilazina pode provocar êmese em cães e gatos. O trato gastrointestinal subseqüentemente diminui a motilidade.

e) Outros efeitos: Diminuição da secreção de hormônio antidiurético e conseqüente diurese aumentada; hiperglicemia; hipoinsulinemia; efeito ocitócico em bovinos(xilazina); prolapso peniano em bovino e eqüino(xilazina); tremor muscular leve e abaixamento da cabeça em eqüinos(romifidina).

18.4.4 - Usos Terapêuticos: Os agonistas adrenérgicos 2 tem efeitos calmantes e relaxante muscular. Além disso eles produzem uma analgesia transitória. Observa-se boa analgesia visceral em cavalos. A administração de agonistas 2 antes da indução da anestesia reduz significativamente a dose necessária para a anestesia geral. 18.4.5 – Administração: As espécies variam na sua suscetibilidade a esta classe de tranqüilizantes. Bovinos requerem aproximadamente 1/10 da dose de xilazina. 18.4.6 – Reversão: Os efeitos adversos destas drogas podem ser revertidos pela administração de antagonistas 2 como a ioimbina, tolazolina, atipamezole e piperoxam.

18.5 - Xilazina 18.5.1 - Usos terapêuticos: A xilazina produz boa sedação na maioria das espécies. A administração epidural da xilazina produz analgesia regional sem fraqueza muscular substancial em cavalos, bovinos, suínos e lhamas. 18.5.2 - Efeitos adversos: Em cavalos, a injeção intracarotídea acidental de xilazina causa convulsões e colapso imediato. Com terapia anticonvulsivante (diazepam) e apoio às funções vitais a recuperação é possível. Em ovinos a xilazina causa dramática redução da tensão arterial de oxigênio. Em cavalos machos, ocorre relaxamento e exposição do pênis. Redução nos níveis plasmáticos de insulina foram encontrados em gatos, cavalos, bovinos e cães após a administração de xilazina. As células beta pancreáticas são ativadas por adrenoceptores 2 , resultando na secreção de insulina. Como conseqüência o nível plasmático de glicose aumenta. Em bovinos, pode ocorrer aborto ou parto prematuro se a xilazina é administrada no último trimestre de gestação, como resultado do aumento do tônus uterino. A xilazina pode aumentar a eliminação de urina em bovinos e pôneis. 108

Farmacologia Geral Veterinária

18.6 - Detomidina Está aprovada para uso como analgésico-sedativo em eqüinos. É mais potente que a xilazina.

18.7 - Medetomidina Tem sido estudada para uso em cães e gatos, sendo cerca de 20 vezes mais potente que a xilazina.

18.8 – Romifidina Tem sido utilizada em eqüinos, superando a xilazina e a acepromazina no uso como tranqüilizante nesta espécie, devido aos seus efeitos farmacológicos serem superiores e com menores efeitos adversos. Um efeito característico,quando é atingido o pico de ação, é o abaixamento da cabeça, com o animal encostando o focinho no chão. Os reflexos protetores, como o coice, no eqüino, são mantidos.

Neuroleptoanalgesia Conceito: N euroleptoanalgesia é o efeito produz ido pela combinação de um opióide comum e tranqüilizante. Quando se associa estes dois grupos de medicamentos, ocorre, em algumas espécies animais, profunda sedação e analgesia, sem a perda de consciência. Seu uso tem como principal finalidade proporcionar a realização de cirurgias, evitando-se os efeitos metabólicos e depressores centrais indesejáveis produzidos pelos anestésicos.

Usos Terapêuticos: Em cães é usado para realização de cirurgias Em cães e eqüinos a neuroleptoanalgesia vem sendo introduzida, porém deve-se ter cautela na escolha do analgésico, bem como na dose a ser administrada. Em bovinos não se recomenda o uso desta associação, devido aos efeitos estimulantes dos hipnoanalgésicos nesta espécie animal.

Associações Utilizadas em Neuroleptoanalgesia: Fentanil + droperidol = Oximorfona + acepromazina = Meperidina + acepromazina = B utorfanol + axilazina ceprom=azina Butorfanol Morfina + xilazina = Butorfanol + diazepam = Etorfina + acepromazina = Fentanil + droperidol =

cão IV/IM gato IV/IM equino IV =

eequino quino equino cão equino coelho

IV IV IV IV/IM IM IV

109

Farmacologia Geral Veterinária

19. RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL 19.1 - Guaifenesim Preparação: Guaiacolato de glicerila, éter gliceril guaiacol. Administração: Via IV, ou VO. Normalmente é dissolvido à solução de dextrose 5% e associado com tiobarbitúricos ou quetamina. 19.1.1 - Mecanismo de Ação: Não está completamente elucidado; acredita-se quenoo tronco guaifenesim atue como um agonista glicinérgico. Este neurotransmissor é encontrado cerebral e na medula espinhal, promovendo hiperpolarização pós-sináptica nos motoneurônios. Os primeiros músculos nos quais se observa relaxamento são aqueles dos membros, enquanto os respiratórios não são afetados. 19.1.2 - Farmacocinética: O fígado é o principal lugar de biotransformação e os metabólitos conjugados são excretados pela urina. A meia-vida plasmática é de 60-80 min. Atravessa a barreira placentária, promove depressão dos movimentos fetais. Cuidado ao usar em fêmeas prenhes. 19.1.3 - Efeitos Farmacológicos:

a) Efeitos cardiovasculares - Diminuição da pressão arterial em cavalos, mínimos efeitos sobre o débito cardíaco e freqüência cardíaca. b) Efeitos respiratórios - A função diafragmática e a respiração são deprimidos minimamente. c) Efeitos analgésicos - Sedação acompanha o relaxamento muscular, mas a analgesia é mínima. 19.1.4 - Efeitos Adversos: A injeção perivascular causa inflamação aguda, ressecamento e necrose no local da injeção. Infusões prolongadas levam ao acúmulo da droga no organismo e tempos de recuperação extremamente longos. Urticária é observada ocasionalmente em cavalos. Doses excessivas podem causar bradicardia, hipotensão, rigidez extensora, parada respiratória e parada cardíaca. Concentrações que excedam 10% em bovinos e 12,5% em cavalos estão associadas com hemólise intravascular e hemoglobinúria. 19.1.5 - Usos Terapêuticos: Em cavalos como medicação pré-anestésica, no tratamento do tétano, na intoxicação por estricnina, na contenção química e em manobras obstétricas.

110

Farmacologia Geral Veterinária

19.2 - Metocarbamol Eficiente relaxante muscular, usado em eqüinos, cães e gatos, tendo como principal indicação a terapia da dor de srcem muscular esquelética, tais como a miopatia de esforço, espasmo da musculatura, trauma da medula espinhal, inflamação das articulações, intoxicação por estricnina e tétano. Os principais efeitos colaterais, relacionados a doses elevadas de metocarbamol, são salivação excessiva, vômitos, fraqueza muscular e incoordenação motora. Não se recomenda o uso na gestação.

19.3 - Benzodiazepínicos Já foram discutidos anteriormente os efeitos miorrelaxantes dos Benzodizapínicos no capítulo dos tranqüilizantes menores. 19.4 - Baclofem Derivado sintético do GABA, atua como agonista dos receptores GABAB . 19.4.1 - Mecanismo de Ação: Acredita-se que atue como agonista nos receptores GABAB , os quais desempenhariam função inibitória pré-sináptica, reduzindo a liberação de neurotransmissores excitatórios de neurônios aferentes da medula espinhal. O baclofem é tão eficiente quanto o diazepam para a produção de miorrelaxamento; produz menos sedação. Medicamento disponível somente para administração oral. Pouco se sabe sobre os efeitos colaterais nas diferentes espécies domésticas.

111

Farmacologia Geral Veterinária

20. ESTIMULANTES: CORTICAIS, BULBARES E MEDULARES 20.1 - Analépticos e Convulsivantes O termo analéptico significa reviver e é usado para os fármacos que estimulam os centros vitais do bulbo (centros respiratórios e vasomotor), quando ocorre a depressão do SNC, produzida pela superdosagem de fármacos como a morfina e os barbitúricos, ou outros fármacos narcóticos, hipnóticos e anestésicos gerais. Apesar dos centros vitais serem particularmente sensíveis à ação dos analépticos, as ações estimulantes destes fármacos não se restringem ao bulbo e, em doses apropriadas ou nos indivíduos sensíveis, podem estimular todo o SNC e produzir convulsões severas. Por esta razão os termos analépticos e convulsivantes são virtualmente sinônimos. As anfetaminas e a cafeína não causam convulsões, mas também são estimulantes do SNC. Também têm propriedades estimulantes os fármacos como: atropina, lobelina, nicotina, bemegride, procaína, lidocaína, aminas simpaticomiméticas, niquetamida e penicilina. Outras substâncias podem ocasionar convulsões quando em altas doses interferem com o metabolismo dos neurônios cerebrais: CO 2, insulina, citratos e hormônio antidiurético. Outra causa freqüente de convulsões é a suspensão abrupta de fármacos depressores de SNC, quando se instalou dependência física. Os analépticos tradicionais não ocupam mais um lugar importante na medicina, odontologia ou veterinária. Quando há intoxicação por fármacos depressores deve-se fazer a respiração mecânica, administrar oxigênio, executar diálise peritoneal e forçar a diurese, visando garantir a sobrevivência do indivíduo e acelerar a excreção do fármaco. Os estimulantes do SNC podem atuar por bloqueio de neurônios inibitórios ou por estimulação de neurônios excitatórios. Os estimulantes são, portanto, classificados em Corticais (anfetaminas e derivados/metilxantinas); Bulbares (analépticos= doxapram, niquetamida, aminofenazol, etamivam, picrotoxina e pentilenotetrazol); Medulares (estricnina). Além desses, inclui-se os Psicotrópicos como o álcool, nicotina, tabaco, ópio e derivados opióides, canabinóides (maconha), cocaína, LSD e CATNIP.

20.2 - Xantinas As xantinas produzem seu efeito estimulante do SNC por bloquear a ação depressora da adenosina no SNC, particularmente bloqueiam os receptores adenosina A1 e A2. A adenosina é um neuromodulador central, por isso ocorrerá vasodilatação cerebral e redução da transmissão nervosa (cafeína), além de inibição dos neurotransmissores pré-sinápticos e modificação da atividade dos pós-sinápticos (teofilina). Também promovem a inibição da fosfodiesterase (responsável pela degradação do AMPc), com isto há uma elevação do AMPc resultando em estímulo beta-adrenérgico, o que causará uma forte aceleração cardíaca podendo chegar até a ocorrência de arritmias (cafeína e aminofilina). Outros mecanismos de ação envolvem a antagonização do efeito inibidor da morfina liberando o neurotransmissor acetilcolina e a potencialização do efeito da 112

Farmacologia Geral Veterinária

naloxona, um antagonista da morfina, ações essas responsáveis pela estimulação neuromuscular e atividade motora. São classificados em cafeína, teofilina e teobromina. Estes três fármacos têm uma variedade de ações e usos em medicina, sendo restrito seu uso em odontologia e veterinária. Desde séculos os homens tomam bebidas preparadas à base de plantas entre estas: chá, café e cacau. Nestes três produtos encontramos uma ou mais xantinas e, grande parte da raça humana, desenvolveu o hábito por estas substâncias (dependência psíquica). A cafeína estimula o córtex cerebral resultando em aumento de atenção, reduzindo acapacidade fadiga física e mental, auxiliando o pensamento e o raciocínio, também aumentandolisa a para o trabalho. Estimula o centro respiratório, relaxa a musculatura brônquica e tem efeito diurético. A cafeína estimula o centro respiratório diretamente quando está deprimido por etanol, cloral ou morfina, talvez por aumentar a sensibilidade à pCO2. Em uma xícara de chá ou café forte encontram-se 100 a 150 mg de cafeína, quantidade suficiente para produzir estimulação cortical. De 200 a 250 mg de cafeína provocam estimulação dos centros vasomotor e respiratório. A cafeína é incluída em algumas preparações analgésicas e potencializa a ação da ergotamina para o tratamento das enxaquecas. A teofilina tem propriedades semelhantes às da cafeína exceto que é menos potente quanto à estimulação cortical e é mais potente como diurético e como relaxante da musculatura lisa. A aminofilina (teofilina-etilenodiamina) é preferida como estimulante respiratório e também usada na insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal crônica e é um antiespasmódico. Como tal a aminofilina pode ser utilizada via endovenosa, no tratamento da broncoconstrição alérgica em substituição aos agonistas beta-adrenérgicos. A teobromina é uma xantina encontrada no cacau. É a menos potente das xantinas citadas, mas tem propriedades estimulantes do SNC, é diurética e antiespasmódica.

20.3 - Doxapram É um analéptico utilizado primariamente para estimular a respiração no período pós-anestésico ou na fase de recuperação. É um estimulante de quimiorreceptores cardíacos, útil para estimular a atividade respiratória no período pós-anestésico ou de recuperação da anestesia. Tem ação sobre quimiorreceptores da região carotídea e aórtica e também pode estimular diretamente o Centro Respiratório Bulbar(CRB). Pode ocorrer estimulação de outras áreas do SNC com alteração no eletroencefalograma (EEG) ou convulsões. Estudos em animais revelam que este agente combina as propriedades de estimulante cerebral com o de analéptico e apresenta um efeito pressor em narcose provocada pelos barbitúricos. O seu índice terapêutico é seis vezes superior a outro analéptico (picrotoxina) e 12 vezes ao do pentetrazol. Assim a margem de segurança é relativamente alta: 1 para 70 ou 75. Como ação principal aumenta o volume minuto respiratório, com efeito máximo ocorrendo após 2 minutos da administração EV de uma dose única de 0,7 mg/kg e tem a duração de 5 a 10 minutos. Uma segunda injeção após 15 ou 20 minutos da primeira não 113

Farmacologia Geral Veterinária

terá o mesmo efeito que a primeira, devido a progressiva refratariedade do Centro Respiratório, mas ainda assim será eficaz. Por via EV é usado na reversão da depressão respiratória central causada por barbitúricos ou outros depressores do SNC. Em neonatos ou em filhotes de cães e gatos pode ser administrado por via SC ou sublingual. Há relatos de que a depressão respiratória e a anestesia profunda causada pela associação de tiletamina e zolazepam podem ser antagonizadas pelo doxapram, evitando assim a morte do paciente. Foi observado que o doxapram reverte de forma bastante eficiente a sedação induzida pela xilazina em bovinos, cães e eqüinos. Em gatos pode induzir a estimulação central não seletiva, embora não seja um antagonista específico dos efeitos da xilazina, já que não bloqueia receptores alfa 2 adrenérgicos. Neste sentido a iombina tem se mostrado mais eficaz para reverter os efeitos sedativos da xilazina. Os efeitos colaterais mais freqüentes são: vômito, rigidez muscular, taquicardia, hipertensão e arritmias. Seus efeitos cardiovasculares são aumentados em pacientes que recebem fármacos simpaticomiméticos ou inibidores da MAO (monoaminoxidase).

20.4 - Estricnina A estricnina é um alcalóide de srcem natural, extraído das sementes da noz vômica ou amêndoa emética (Strychnos nux vômica), uma planta natural da índia. A estricnina é, química e farmacologicamente semelhante à brucina, mas muito mais potente. Na atualidade não tem valor terapêutico, mas durante algum tempo teve uso como tônico muscular (neuromuscular) e como tônico cerebral. Ocupa lugar importante na experimentação biológica como ferramenta farmacológica. Também foi utilizado como raticida, hoje proibido o uso e a comercialização no Brasil, pois freqüentemente os animais domésticos e crianças, são intoxicados pela ingestão acidental ou até mesmo criminosa de iscas envenenadas ou ingestão de ratos mortos por parte dos animais. A estricnina aplicada em uma área localizada do cérebro, estimula os neurônios desta região e a excitação é transmitida a outras partes do SNC que tem conexão com a área estimulada. Quando a administração é feita por via oral, o local mais atingido é a medula espinhal. 20.4.1 - Mecanismo de Ação: a estricnina promove o bloqueio da inibição póssináptica realizada pela célula de Renshaw, por inibição do receptor da glicina (neurotransmissor inibitório). Devido a essa ação anti-inibitória, os movimentos convulsivos, apesar de violentos são coordenados e devido a ação medular são simétricos. No envenenamento estrícnico o relaxamento dos músculos antagonistas, que é devido ao estímulo dos eneurônios inibitórios, é bloqueado. contraçãoem simultânea dos músculos flexores extensores, com predomínio dos Ocorre mais potentes, geral os extensores. A convulsão é, portanto, tônica, alternada com períodos de remissão. Também inibe seletivamente neurotransmissores inibitórios levando ao aumento da atividade neuronal e aumento excessivo sensorial do SNC, além de inibidor da liberação do GABA (gamaminobutírico). As síndromes de envenenamento podem ser súbitas ou podem se desenvolver gradualmente. Neste último caso há rigidez dos músculos da mandíbula, face e pescoço. A atividade reflexa aumenta e há abalos musculares. As convulsões que se seguem são, sempre, de srcem reflexa e podem ser induzidas por estímulos sensoriais muito leves, 114

Farmacologia Geral Veterinária

interpretado por aumento da sensibilidade. Nas fases iniciais de envenenamento ocorrem movimentos extensores coordenados e simétricos e, na fase final, convulsão tetânica. Durante a convulsão estrícnica o corpo fica arqueado em hiperextensão (no homem o corpo se apóia sobre os calcanhares e sobre o occipital), quadro denominado de opistótono. Os músculos faciais ficam contraídos: riso sardônico. Há contração dos músculos da respiração, ocasionando parada respiratória com cianose. Como a ação se faz predominantemente sobre a medula espinhal, a consciência não é perdida a não ser quando a apnéia é prolongada. O paciente envenenado com estricnina relata dores intensas devido a violenta contração muscular. O relaxamento muscular entre as crises convulsivas sucessivas não tranqüiliza o indivíduo: há apreensão e temore exaustão. de morte iminente e pela próxima convulsão tetânica. A morte sobrevem por asfixia 20.4.2 - Tratamento do envenenamento: Primeiro deve-se prevenir o surgimento das convulsões (considerando que estas são reflexas, deve-se minimizar a estimulação); garantir a manutenção da respiração; proteger o paciente intoxicado contra estímulos sensoriais: luz, ruído, movimentação e frio. Após deve-se administrar via venosa, um barbitúrico de ação curta ou ultra-curta, na dose justo necessária para evitar as convulsões. Podem ser utilizados os relaxantes musculares periféricos. Atualmente, na espécie humana, o tratamento preconizado envolve a utilização de Diazepam, um benzodiazepínico utilizado habitualmente como ansiolítico, e que estimula os receptores da glicina, portanto atua como uma espécie de antagonista.

PSICOTRÓPICOS 20.5 - CATNIP – Nepeta Cataria – ERVA DOS GATOS É uma herbácea perene, predominante nos EUA e sul do Canadá. É encontrada sob a forma de folhas secas, adicionada em brinquedos ou forma de aerossol. É indicada para animais depressivos ou que ficam muito tempo sozinhos, principalmente gatos, que ficam eufóricos e gostam de cheirar e brincar com a planta. Sua estrutura química possui porções semelhantes a estrutura química do ácido lisérgico(LSD) e do tetraidocanabinol(maconha). Os animais que consomem a planta apresentam respostas comportamentais de prazer e repetem diariamente o consumo ou rolam sobre suas folhas. Apresentam 3 FRAÇÕES: Neutra Viscosa; Ácido Nepetálico; Nepetalactona (fração responsável pela ação) A administração prolongada interfere nos sistemas dopaminérgicos centrais além da possibilidade de produzir aborto.

115

Farmacologia Geral Veterinária

21. CONTENÇÃO QUÍMICA EM RÉPTEIS Ao optar-se pela contenção química em um procedimento de captura deve se considerar auxiliares no estabelecimento do fármaco e da dose a ser trabalhada. O limiar de segurança nesse cálculo deve levar em conta o fato de que, salvo raras exceções, o peso do animal é estimado antes da captura.

Fatores a serem considerados Cada espécie apresenta suas particularidades e entre essas está a maior ou menor sensibilidade a determinado fármaco. As cobras, quelônios, lagartos e jacarés são animais que não possuem mecanismo interno para controle de sua temperatura corpórea, estando esta na dependência da temperatura ambiente. São animais de baixo metabolismo, com movimentos respiratórios lentos, chegando a efetuar apenas um movimento por hora. O diafragma está ausente nas cobras e, quando presente, como no caso dos jabutis, constituí-se de fina membrana muscular, incapacitada para realizar as funções respiratórias como nos mamíferos. Estas condições fisiológicas restringem a administração de anestésicos voláteis e as dificuldades de contenção limitam o emprego de agentes por via intravenosa nesses animais. As condições de saúde do animal a ser submetido a um processo anestésico também interferem diretamente, bem como sua condição nutricional. Animais doentes ou desnutridos requerem doses menores. O sucesso num procedimento anestésico significa segurança para o animal, para a equipe e a possibilidade efetuar procedimento qual essa anestesia se propõe.envolvida A depressão respiratória ede queda da opressão arterialao são significativas, quanto mais demorado for o tempo de decúbito desse animal. A recomendação sempre é impedir o acesso à água dos animais quando forem ser anestesiados, para não haver risco de afogamento.

Métodos de Contenção Temperatura Por serem animais poicilotermos, a temperatura ambiente abaixo de 10°C promove lassidão, e devido a esta peculiar fisiologia, os répteis, em especial o jabuti, cágado e tartaruga, podem ser imobilizados por hipotermia, bastando mantê-los sob temperatura de 5°C ou menos, durante 30 minutos. Com essa técnica o metabolismo basal baixa profundamente a ponto de permitir intervenções cirúrgicas intracavitárias.  Gás Carbônico 

serpentes, peçonhentas,Este é recomendado à ação do gásEm carbônico comprincipalmente a finalidade deasimobilização. gás promovesubmetê-las profunda sedação de curto prazo, entretanto com tempo suficiente para administração de um agente por via intramuscular, para realizar extração de veneno ou outros tratamentos de curta duração.  Fármacos Dentre os medicamentos parenterais, a quetamina e a tiletamina são os mais indicados para os répteis, necessitando doses elevadas. Quetamina pode ser usada na indução de anestesia ou para procedimentos de curta duração. Efeitos tranqüilizantes são observados em baixas doses. Espécies menores podem requerer proporcionalmente doses maiores. Dosagens de 40 – 100mg/Kg 116

Farmacologia Geral Veterinária

são apropriadas para indução, enquanto 5 – 30mg/Kg reduzem a agressão e diminuem os reflexos. A recuperação ocorre de 2 a 72 horas dependendo da dose e temperatura . A dose de 22 - 40 mg/Kg IM ou SC é recomendada para sedação e 55 – 88mg/Kg para indução de anestesia para intubação. Geralmente nas doses maiores que 110mg/Kg, parada respiratória e queda do batimento cardíaco fazem a respiração artificial essencial. Indução ocorre de 10 a 30 minutos e recuperação de 24 a 90 horas. O mecanismo de eliminação da quetamina em répteis é desconhecido . Em cobras, tartarugas e jabutis são usadas dosagens de 70mg/Kg, com duração do efeito superior a 60 minutos e nos lagartos 35mg/Kg com mesmo tempo de duração . A ação da tiletamina é similar a da quetamina, porém duas a três vezes mais potente o que faz o volume de administração ser menor. Tiletamina sozinha causa severa rigidez muscular, entretanto combinada com zolazepam, que é sinérgico, anestésico, analgésico e relaxante muscular causa efeitos anticonvulsivante e antidepressivo. Doses maiores que 88mg/Kg produz anestesia com tempo de recuperação de 22 horas. Por causa do rápido efeito, telazol (tiletamina-zolazepam) pode ser útil como agente tranqüilizante ou agente indutor para após realizar manutenção com anestésico inalatório. A dose de 4 – 5mg/Kg IM providencia uma adequada sedação para procedimentos de diagnóstico e intubação . Tiletamina-zolazepam pode ser usado como indutor anestésico, nas doses de 3 – 30mg/Kg IM . As doses de associação por via IM são dependentes do peso, para serpentes de 1 – 6Kg varia de 22 – 75mg/Kg; lagartos 0,5 – 1Kg varia de 10 – 25mg/Kg e quelônios 1 -3 Kg varia de 4 -9 mg/kg .  Tranqüilizantes Tranqüilizantes são aplicados como pré-anestésicos usados na indução e na manutenção decrescendo a quantidade de anestesia durante a mesma. Eles também podem ser eficazes reduzindo a excitabilidade do paciente, suavizando o período de indução e recuperação. Fenotiazínicos: acepromazina de 0,1- 0,5 mg/Kg IM; aproximadamente 1 hora para prévia indução de anestesia, tem sido reportada com ação tranqüilizante; clorpromazina tem demonstrados efeitos similares em quelônios (10mg/Kg IM). Benzodiazepínicos: diazepam com 0,22- 0,62 mg/Kg, 20 minutos antes da administração de succinilcolina ,para crocodilos norte americanos, resultando na sedação. Midazolam com 2mg/Kg também aumenta os efeitos da quetamina nas tartarugas Chelydra serpentina, mas falha na sedação das tartarugas Chrysemys picta. Zolazepam é um benzodiazepínico usado em combinação com tiletamina já descrito anteriormente.

22. IMOBILIZAÇÃO QUÍMICA EM PRIMATAS SELVAGENS ANESTESIA GERAL DE UM BUGIO (Alouatta caraya) PELA ASSOCIAÇÃO DE CETAMINA, XILAZINA E ATROPINA COM DOSES CALCULADAS POR EXTRAPOLAÇÃO ALOMÉTRICA INTERESPECÍFICA e CONTENÇAO FÍSICO-QUÍMICA DO BUGIO (Alouatta fusca) RELATO DE CASO Na medicina de animais selvagens a abordagem dos animais constitui um desafio a mais em relação aos animais domésticos. A contenção dos animais selvagens, tanto cativos quanto de vida livre, pode ser realizada por meios físicos, químicos, ou associação de ambos. No primeiro relato de caso utilizou-se um bugio (Alouatta caraya), macho, adulto, 5kg de peso, que apresentava fístula oronasal, infraorbitária associadas a doença 117

Farmacologia Geral Veterinária

periodontal generalizada (“piorréia”) que necessitaram intervenção cirúrgica composta principalmente por várias exodontias. O protocolo anestésico utilizado foi uma associação de cloridrato de cetamina 5%, cloridrato de xilazina 2% e sulfato de atropina 0,5%, com doses calculadas por extrapolação alométrica interespecificas usando como modelo um cão de 10 Kg. As doses modelo utilizadas foram de 15 mg/Kg, 2mg/Kg e 0,04 mg/Kg, respectivamente, para cetamina, xilazina, e atropina e as doses em ml obtidas foram na mesma ordem de 1,78ml, 0,6ml e 0,05ml. Depois de dosados os fármacos foram acondicionados em uma mesma seringa e administrados em um músculo da coxa. Passado os 3min o animal perdeu a reação postural e após 7min encontrava-se em plano anestésico com ótimo miorrelaxamento, ausência do reflexo palpebral, relaxamento anal, ausência de reflexo ao estímulo doloroso de pinçamento digital, manutenção da respiração e batimentos cardíacos. A avaliação da respiração e dos batimentos cardíacos foi realizada qualitativamente e a temperatura não foi aferida. O procedimento de exodontia e limpeza da cavidade oral durou 30min e foi encerrado ao primeiro sinal de superficialização anestésica, não sendo necessário reforço anestésico. Os reflexos palpebrais foram retomados aos 30min, a sensação dolorosa foi evidenciada aos 34min. O animal voltou a movimentar-se aos 40min, elevou voluntariamente a cabeça aos 65min e retornou a reação postural somente após 120 minutos. O protocolo injetável acima citado, além de ser eficiente na anestesia do animal em questão facilitou o trabalho dentro da boca por permitir ao cirurgião manobras com a cabeça do animal, dispensando os cuidados com tubos utilizados em protocolos de anestesia inalatória. No segundo relato de caso foi recebido no HV da UFSM, um exemplar de bugio (Alouatta fusca), macho, jovem, com 1Kg de peso, que apresentava na ocasião lesão necrótica no membro torácico direito. Ao exame clínico visual à distância observou-se desnutrição, desidratação e desvitalização do membro, porém, para um exame físico mais acurado foi planejada uma contenção físico-química. Idealizou-se esse tipo de contenção pois o animal estava em mau estado de saúde e uma contenção exclusivamente química poderia ser fatal e uma contenção física isolada poderia ser perigosa para a equipe e para o animal. Para contenção química utilizou-se cloridrato de cetamina 5%, associado ao cloridrato de xilazina 2% e sulfato de atropina 0,5%. Todas as doses forma calculadas por extrapolação alométrica interespecífica usando como modelo um cão de 10Kg. As doses modelo foram 5mg/Kg, 1mg/Kg e 0,04mg/Kg, respectivamente, para cetamina, xilazina e atropina e as doses em ml obtidas foram na mesma seqüência de 0,18ml, 0,09ml e 0,015ml. As drogas foram dosadas, acondicionadas na mesma seringa e administradas no músculo da coxa. Seis minutos após a administração retirou-se o animal da caixa de contenção, avaliou-se o comportamento e atribuiu-se o estado de imobilização e tranquilização. Para contenção física utilizou-se somente uma focinheira utilizada rotineiramente em cães, aplicada na cabeça do animal. Contido a animal permitiu um delicado exame físico geral e especial. No exame clinico especial promoveu-se o pinçamento digital do membro afetado, que não resultou em reação por parte do animal, e o pinçamento digital em um membro sadio, o qual resultou em vocalização, foi possível assim diagnosticar-se o quadro de gangrena seca. Em água corrente, procedeu-se limpeza membro, remoção parcial dos tecidosde desvitalizados e um curativo foi aplicado.copiosa Após 2 do dias de tratamento e melhora do quadro saúde geral do animal, podese operá-lo e a indicação cirúrgica recaiu sobre a amputação do membro. Concluiu-se que no animal descrito as manobras de contenção física e química associadas promoveram o conforto do animal, boa segurança do paciente e da equipe, a possibilidade de realização de procedimentos e a recuperação adequada do paciente, sendo esses os conceitos principais na contenção dos primatas selvagens, e que é um método seguro para ser utilizado em animais debilitados.

118

Farmacologia Geral Veterinária

Relatos de caso por: Juliano Bolson, Méd. Vet., Esp. EQUALIS, Mestrando Cirurgia UFSM – bolsista CNPq, João Eduardo Schossler, Méd. Vet., Dr, Prof. Adjunto do Dep. De Clinica de Pequenos Animais, UFSM, Fabiola Dalmolin, Méd. Vet., Mestranda do Curso de Pós-Graduação em Medicina Veterinária, UFSM, Roberta . Caroline Ornes, Aluna de Graduação em Medicina Veterinária da UFSM

23. CONTENÇÃO QUÍMICA DE FELINOS SELVAGENS Padronização das Técnicas de Captura e Imobilização da Onça Pintada (Panthera Dr. Sharon L. Deem

Onca)

importante componente doà programa de saúde conservação do jaguar onca) éUm uma abordagem padronizada vigilância da e das doenças dos(Panthera jaguares livres na natureza. Orientações padronizadas vão garantir que este programa de saúde seja desenvolvido de uma forma consistente através de toda a abrangência do jaguar. Muitos pesquisadores de campo estão atualmente imobilizando jaguares livres na natureza com pouca ou nenhuma experiência em práticas veterinárias, tal como anestesias e coleta de tecidos biológicos. Este fato sozinho já sugere a necessidade premente de diretrizes padronizadas para garantir a segurança e o bem estar dos jaguares sendo manuseados no campo. Para as técnicas de registro de captura e imobilização, recomenda-se utilizar um formulário padrão para registrar os eventos de captura e imobilização. Isto vai assegurar que todos os pesquisadores estejam coletando os mesmos dados em cada imobilização, de modo que esses dados possam ser compilados e comparados, recomenda-se para essa compilação o uso do software Medarks. Existe uma variedade de métodos de captura e imobilização para felinos livres na natureza. Os métodos que têm sido usados para a captura de jaguares incluem encurralar o animal em árvores com o auxílio de cães, e armadilhas tipo gaiolas ou caixas de madeira. Os dois últimos métodos podem ou não incluir uma isca para atrair o animal para a armadilha. Uma vez que o jaguar estiver preso na armadilha ou em cima da árvore ele pode ser atingido com o dardo. Os anestésicos somente devem ser administrados em jaguares livres na natureza usando-se o sistema de aplicação de droga por via remota (Remote Drug Delivery System – RDDS, recomendamos o uso de agulhas com colarinho de 1,5 X 30 mm ( calibre 18 X 1¼ polegadas) para a imobilização de jaguares adultos livres na natureza. O método imobilização recomendado deve fornecer um plano adequado de anestesia para um procedimento de curta duração no animal (tais como, aplicação de rádio-colar, medidas morfométricas e coleta de material biológico). O fármaco utilizado é o telazol 4-8 mg/kg intramuscular através de dardo. Ketamina é usada de forma suplementar numa dose de 1-2 mg/kg, endovenosa ou intramuscular, conforme necessário para se manter um nível adequado de anestesia. (Ketamina suplementar seratropina aplicadaa 0,04 por pelo menos 10 minutos após o dardo de telazol). Uma não dosedeveria única de mg/kg, subcutânea ou intramuscular, pode ser administrada se o felino apresentar salivação excessiva. É imperativo que haja uma observação visual e um monitoramento fisiológico das onças, pois durante a imobilização com telazol (e ketamina) normalmente terão a salivação aumentada, pálpebras abertas, rigidez muscular no corpo todo (inclusive tônus na mandíbula), e reflexos intactos (tais como, corneal, podal). Os jaguares devem manter os reflexos de deglutição e tosse. Não deve haver tremores musculares e atividades do tipo convulsivas.

119

Farmacologia Geral Veterinária

Tanto a freqüência respiratória quanto os batimentos cardíacos devem ser monitorados a cada cinco minutos e a temperatura verificada a cada dez minutos. Os parâmetros fisiológicos são: freqüência respiratória 8 - 24 movimentos respiratórios p/min batimentos cardíacos 70 - 140 batimentos p/min e temperatura 37 – 39,5ºC (98,6 – 103,1ºF) O dardo deve ser retirado e guardado em local seguro. O local atingido pelo dardo no animal não deve ser tocado para evitar contato com resíduos da droga ou sangue. As pessoas que estarão em contato com o animal imobilizado devem sempre usar luvas de látex durante o procedimento de imobilização para evitar a transmissão de doenças infecciosas entre o animal e elas próprias, assim como minimizar o contato com resíduos da droga no local da injeção. O animal deve ser colocado numa posição que permita que ele respire facilmente, de preferência, o jaguar deve ser colocado em decúbito lateral. Existe a ocorrência de problemas comuns em emergências anestésicas como depressão e parada respiratória, parada cardíaca, choque e convulsões, que podem ser resolvidos facilmente com algumas técnicas. Seguindo-se esses protocolos para captura e imobilização de onças pintadas, estar-se-á assegurando uma relação mais segura entre pesquisadores e esses animais. Também haverá base cientifica para a resolução de possíveis problemas advindos da contenção química e suas resoluções.

24. ANESTÉSICOS INALATÓRIOS EM AVES Nos últimos anos, não só pelo aumento do interesse na conservação da vida selvagem, mas também pelo crescente hábito de manter aves como animais de companhia, cresceu a demanda de anestesia para contenção de aves. Assim, o médico veterinário enfrenta a necessidade de utilizar meios anestésicos principalmente em espécies aviárias para manejar uma avaliação para tratamento ou outras necessidades, pois a ave é pouco domesticada e possui instintos diferenciados. Neste relato enfoca-se também a difícil tarefa da pesquisa dessas espécies, pois a diferença fisiológica entre as aves é acentuada. Os anestésicos inalatórios são os mais usados para anestesia em aves por possuírem alto índice de segurança, permitem indução e recuperação rápida da anestesia sendo pouco metabolizados e facilitam alterações no plano de anestesia. Em relação a sua ação, produz menos alteração na freqüência cardíaca, pressão sanguínea e débito cardíaco quando comparado com os demais. Assim nesse trabalho observou-se o efeito anestésico administrando sevofluoreno para anestesia para a espécie aestiva. A anestesia foi induzida com auxilio de uma mascara neonatal com o sevofluorano vaporizado em 100% de oxigênio. A concentração foi determinada com as provas de reação a dor observada no ato. A dose determinada foi de 6V%, e marcando-se os tempos necessários para que as manifestações anestésicas bem como suas características de reação. Em estudos feitos por autores citados no trabalho determinouse que em aves a necessidade de se conhecer todas as doses para cada espécie se torna pouco necessária, devido a facilidade de controle do estado de anestesia da ave. Alem do mais, seria difícil pelas diferenças fisiológicas entre as inúmeras espécies encontradas. Artigo científico disponível em: http: // www.scielo.br/scielo.php Ciência Rural – SEVOFLURANE IN PSITACINES (Amazonas aestiva). DETERMINATION OF MINIMAL ANESTHETIC CONCENTRARION TO PRODUCE GENERAL ANESTHESIA. 120

Farmacologia Geral Veterinária

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ADAMS, H. RICHARD. Farmacologia e Terapêutica em Veterinária. 8ª ed., Guanabara Koogan , Rio de Janeiro, 2003. AHRENS, F.A. Farmacologia Veterinária. Artes Médicas, Porto Alegre, 1997, 360p. BOOTH, G.C. & MC DONALD, L.E. Farmacologia e Terapêutica em Veterinária. 6ª ed., Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1992, 997p. BRANDER, G.C.; ÙGH, D.M.; 5ªBYWATER, JENKIS, W.L. Veterinary Applied ed., BailliereR.J. Tindall, Londres ,1994. Pharmacologt & Therapeutics. FRASER, C.M. The Merck Veterinary Manual. 7th edition, Merck & CO., Inc. Rahway, N.J., U.S.A., 1991. LANGELOH, A.; BISPO, D.L.N.; MAGALHÃES, H.M. et al. Farmacologia Veterinária – Temas Escolhidos. Guaíba : Agropecuária, 1998, 214p. LANGELOH, A.; MIOLO, J.R. ; MELLO, J.R.B de, et al. Farmacologia Veterinária – Temas Escolhidos III. Guaíba : Agropecuária, 2002, 200p. MAGALHÃES, H.M.; CORRÊA, G.L.B.; MIOLO, J.R. et al. Farmacologia Veterinária – Temas Escolhidos II. Guaíba : Agropecuária, 1999, 134p. PAGE, C.; 2ªCURTIS, M.; Barueri-SP, SUTTER, M.; WALKER, M.; HOFFMAN, B. Farmacologia Integrada. ed., Manole, 2004. RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; MOORE, P.K. Farmacologia. 6ª ed., Elsevier, Rio de Janeiro, 2007. SPINOSA, H.S.; GORNIAK, S.L.; BERNARDI, M.M. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária. 4ª ed., Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2006.

121