Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak

BUKU AJAR

HEMATOLOGI*ONKOLOGI ANAK

Penyunting H. Bambang Permono Sutaryo IDG. Ugrasena Endang Windiastuti Maria ~bdulsalam

Cetakan kedua

Ikatan Dokter Anak Indonesia 2006

Perpustakaan Nasional: Katalog dalam Terbitan (KDT)

-

BUKU AJAR Hematologi Onkologi Anak, penyunting, H. Bambang Permono, Sutaryo, IDG Ugrasena, Endang.W, Maria Abdulsalam lkatan Dokter Anak Indonesia, 2005 Kedokteran Hematologi - Onkologi Anak I. H. Bambang Permono II. Sutaryo Ill. IDG. Ugrasena IV. Endang Windiastuti V. Maria Abdulsalam

Hak pengarang dilindungi undang-undang. Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi buku ini tanpa seizin Penyunting dan Penerbit.

Type setting: Unggul HK Sodjo

Cetakan kedua tahun 2006 Diterbitkan pertama kali tahun 2005 Penerbit: Badan Penerbit IDA1 ISBN 979-8421-20-5

-

Sambutan

Ketua Umum Pusat Ikatan Dokter Anak Indonesia

P

uji Syukur kita panjatkan kepada Tuhan YME karena kita diberi kesehatan dan kesempatan untuk tetap berkarya.

Ikatan Dokter Anak Indonesia senantiasa melakukan peningkatan pelayanan kesehatan anak yang optimal, ha1 ini menjadi suattl keharusan karena berkaitan dengan diberlakukan Undang-undang no.29 tahun 2004 tentang Praktek Kedokteran. Untuk itu IDAI melalui Unit Kerja Koordinasi Hematologi Onkologi dengan dedikasi yang tinggi telah nlenerbitkan Buku Ajar ~ ~ n t umen~perlilas k pengetahuan dibidang Hematologi Onkologi Anak. Pengurus Pusat Ikatan Dokter Anak Indo~lesiamengucapkan terima kasih dan penghargaan kepada UKK He~natologiOnkologi IDAI yang telah nlenerbitkan Buku Ajar yang meningkat dari ini untuk kedua kalinya. Hal ini menggambarkan adanya kebutuha~~ kalangan profesional agar tetap nlenlpunyai pengetahuan yang baru terutama dibidang Hematologi Onkologi Anak. Masalah Henlatologi Onkologi pada Anak agaknya akan terus meningkat dengan berkurangnya masalah dibidang infeksi dan kecenderungan kearah tersebut mulai dirasakan akhir-akhir ini sehingga IDAI berharap agar Buku Ajar ini dapat menjadi sarana dan pedonlan untuk tetap mempunyai pengetahuan yang terkini. Senloga Buku Ajar Hematologi O~lkologiAnak ini dapat dimanfaatkan bagi semua profesi kedokteran ter~nasuknlahasiswa kedokteran dan dapat menlenuhi kebutuhan ilmiah dibidang kedokteran khususnya ilmu kesehatan anak di Indonesia.

Jakarta, Agustus 2006

Sukman Tulus Putra, Dr. Sp.A(K), FACC, FESC

Sarnbutan Ketua Kolegium Ikatan Dokter Anak Indonesia

Assalamu'alaikum Wr. Wb.

Tclnall sejawat yth

P

ertama-tama 1narila1-tkita panjatkan puji dan sy~lkurke hadirat Allah S W T atas berkah dan karuniaNya sehit~ggakita diberi kesehatan dan kekuatan untuk dapat terus mengelnba~lgkanillnu pengetahuan di bidang Ilmu Kesehatan Anak.

Buku Ajar Hematologi Oukologi Anak cetakan pertalna diternitkan setahun yang lalu dan ternyata sar-tgat di~ninatisehingga persediaan habis dan saat ini perlu diterbitkan kembali buku ajar cetakan kedua. Harapan saya buku ini dapat digunakan sebagai pedoman serta acuan dalam displil-t Illnu Helnatologii Ol~kologiAnak terutama bagi para mahasiswa kedokteran, dokter un-tum, peserta program pendidikan dokter spesialis anak mauplm dokter spesialis anak. Selain itu juga dapat menambah wawasan pellgetahuan di bidang hematology onkologi al-tak sehingga kualitas pelayal-tan kepada masyarakat lnenjadi lebih baik. Pada kese~npatanini saya ingin mel~yalnpaikanpenghargaal-t yang setinggi-tingginya kepada para pakar anggota UKK Hematologi O~lkologiIDA1 yang telah menuartgkan pengetahuan dan pellgalaman~lyake dalam buku ajar ini. Selnoga ketekunan dan jerih payah dalaln penulisan ini aka11 menghasilkan karya yang lebih besar lagi dan yang lebih penting adalah dapat lnen-tberikan lnallfaat yang sangat berharga bagi seluruh kala11gal-tkedokteran di negri ini.

Wassalamu'a1aiku11-t Wr.Wb Ketua Kolegiu~n Ikatan Dokter Anak Indonesia

Dr. Arwin AP Akib, Sp.A(K)

Kata Pengantar Ketua UKK Hematologi Onkologi Ikatan Dokter Anak Indonesia

P

uji syukur kami ucapkan kepada Tuhan YME karena atas karunia Nya Unit Kerja Koordinasi Hematologi Onkologi IDAI berhasil ~nenerbltkanke~nbaliBuku Ajar Hematologi Onkolgi Anak untuk kedua kalinya. Penerbitan pertanla baru satu tahun yang lalu dan karcna kebutuhan yang nlendesak maka dalain satu tahun buku Ajar ini diterbitkan. Hal ini menunjukkan adanya kebutuhan dan illinat yang meningkat di kalangan kedokteran baik mallasiswa kedokteran, dokter L I I I I L I I ~maupun dokter spesialis anak terhadap I11nu Hcnlatologi Onkologi Anak yang kian berkembang pesat. Kaini ~nenyadarikalau edisi kedua ini masih jauh dari sempurna dan karena kesibukan kanli n ~ a k arevisi belu~nsempat dilakukan. Meskipun demikian, dengan pertemuan regular Unit Kerja Koordinasi He~natologiOnkologi secara nasional kami berusaha untuk dapat referensi yang terbaru dan sekaligus memasukkan kenlajua~l-kemajua~ bidang Hematologi Onkologi Anak pada khususnya pada edisi berikutnya. Dengan penerbitan serta pembuatan Buku Ajar Hematologi Onkologi ini rnaka khasanah Henlatologi Onkologi di Indonesia akan semakin Ineresap keseluruh persada tanah air. Kepada seluruh penulis yang sudah bekerja keras, atas nama Unit Kerja Koordinasi Heinatologi Onkologi IDAI kami nlengucapkan banyak terinla kasih.

Ketua UKK Hematologi-Onkologi IDAI

Prof. DR. Sutaryo, Dr. Sp.A(K)

Daftar Penulis AG. Sutnantri Guru Besar Bagian llmu Kcscha~anAnilk FK Unilip/RS Kariadi, Scln;lrang

I D G Ugrasena 13agian Iln~uKesch;l~;~ll .An;lk FK Un~iiriRSUDr. Soctomo, S ~ ~ r a b ; l ~ a

Bambang Pernlono Bagian 1lmr1Kcsel1at;rn Anak FK Unair/RSU L3r. S~octomo,Surah;l\;;i

Iskandar Wahidiyat C;urli Bcsar Ragi;in Ilmu Kesehnt;ln Anak F K U I P \ S . L ) I : C ~Mangunkusumo, ~~~ J;tkarta

Bambang Sudarnlanto Bagian llmu Keseha~anAnak FK U~ldip/RSKariadi, Scmarnng

Lelany Reniarti Bagian Ilmu Kcseh;~t;lnAnak FK Unpnci/RSU Hiis;in S;~Jikin,Randr~ng

Bidasari Lubis Bngian Ilmu Kesehatan Anak FK USU/RS H. Adam Mnlik, MeJan

Maria Abdulsalam l3ngi;ln Ilmu Keseh;ltan An:& FK UIIKS. Dr. Cipto Mangnnk~rsr~mo J;lkarta

Bulan Ginting Munthe Bagian llmu Kesellatan Anak FKUI/RS Dl-.Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Mocslichan Mz Guru Besar Bagian Ilmu Kesellacan Anak FKUI/RS.DnCipto M a ~ ~ ~ u n k u s u m Jakarta o,

Dasril Daud Bagia~illmu Kese11;lt;ln Anak FK U N H A S I R S U P Dr. Wallidin Sudiroliusodo, Makassar

Mudrik Taman1 Bagian Iln~uKesehatan Anak FK UniliplRS Kariacii, Semarang

Djajadiman Gatot Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RS Dr.Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Nelly R o s d i a ~ ~ a Bagian Illll~lKesehatan Anak FK USUIRS H. A d a n Malik, Medan

Endang Windiastuti Bagian llmu Kesehatan Anak FKUI/RS.Dr.Cipto Mangunkusu~no,Jakarta

Netty R H T Profesor Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU Dr. Soetomo, Surahaya

Firman Arbi Bagian Ilmu Kesehat,ln Anak FK Unand/RSUP Dl-. M.Djamil, Padang

Pudjo W. Hagung Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UGMIRSUP Dr Sardjito, Yo~yakarta

Harry Raspati Bagian llmu Kesehatan Anak FK Unpacl/RSU Hasan Sad~kin,BanJi~ng

Pustika Amalia Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RS DcCipto Mangunkusumo, Jakarta

IB. Mudita

Sri Mulatsih BagIan Ilmu Kesehatan Anak FK UGMIRSUP Dr Sardj~to,Yogy,tk,lrtn

Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK Unud/RSUD Sanglah. Denpasar

Susi Susanah Bagian I~IIILIKesel-i:~ta~~ Annk FK Unpad/RSU I-Iaskun Sndikin, Rantlung

Sumadiono Bagikln 1lm~1 Kesehatan Anak FK UGM/RSUP Dr.Sardjito, l1o&~nk;~rta

Suhadi Ragial-i Ilmt~Kesehatan cil-iak FKUSMIRSUP Dr M~ltvarJi,Solo

Su taryo Bagian Ilmu Kesehar;~nAnak FK UGMflSUP Dr. Sartlji~o,%)gy;tkartn

Daftar Singkatan C L3

Symbols

Cluster Differentiation Congenital Dyseiythropoietic Anemia CFU-E Colony Forming Unit - Erythrocyte CFU-Eo Colony Forming Unit - Eosinophyl CFU-GEMM Colony Forming Unit Granulocytes, Erythrocyte Monocytic CFU-GM Colony Forming Unit - Granillocytes Macrophage CGD Chronic Granulositvsis Disease CML Chronic Myeloid Leukemia Cytomegalo Virus CMV CNS Central Nervous Systeln CSF Colony Stimulating Factor CT Clotting time CT Colnputed Tomography CVS Chorion Villous Sampling CDA

5FU 6-MP 6-TG

5-Fluorouracyl 6-Mercaptopurine 6-Thlog~raninc

A ACML AFP AIDS AIHA AITP APC APTT Ara-C ARMS AS1 AT ATG ATRA AZT

Acliilt Chronic Myeloid Leiikemia Alpha- 1-fetoprotein Seruin Acquired Immiii~odeficiency Syndrome Auto I I ~ I L IHemolitic I~ Anemia Autoiiilun Idiopatik Trombositopcni Purpura Antigen Presentation Cell Activated Partial Thro~nboplastin Time Cytarahin Amplification Refractory Mutation System Air Susu Ibu Antithrombin Antithymocyte globulin All Trans Retinoic Acid Azidothvmidine

B BB BFM BFU-E BM BMT BT BUN

Berat Badan Berlin Frankfurt Munchen Burst Forming Unit Bone Marrow Bone Marrow Transplantation Bleeding Tiiue Basal Urea Nitrogen

D DAT DBA DFO DFS DHTR DI DIC DM DNA DS

E EBRT EBV

C5a CCR

Complemen Contin~iousC o i ~ ~ p l eRell~issioll te

Deafness Direct Antiglol~ulinTest Diaillond Blac kfan Anemia Deferoksalllin Disease Free Survival Delayed Helilolytic Tranfusion Reaction Diabetes Insipidus Disseillinated Ii~travascularCoagulation Diabetes Mellitus Deoxyribonucleic Acid Down Svndrome

External Beam Radiotherapy Epstein Barr Virus

FAP 1:DP FEL

FEP FFP

Famili;~lAdenoma Poliposis Fibrinol~ticDcgr;idation Product Familial Enthrophagocytic Liml~holiistioc\~tosis Free Elythroc)rte Proroporphyrin Fresh Frozen l'lasmi~

(3ranttlosit - Colony Stim~llating Factor G6PD GLucosa-6-fosfat Dehi~lrogcnasc GDP Glncosc L)iphosphatase GH Growth Hornlone GM-CSF Granl~lositMegakaryosit - Colony Stirnulati GP Glikoprotein GSH Glutatio~~ GTP Glucose Triphosphatase GVH Graft Versus Host G V H D Graft \lersus Host Disease G-CSF

IAHS

I(:H I L)AT IgG IgM IL IM Im INH

1T Iv IVGG IVIG IVP IVS

J JCML

Hemoglobin Hepatitis B Antigen human Chorionic Gonadotropin High Dose Mctilprednisolone Haemorrhagic Disease of the Newborn HEMPAS Herediter Erythroblast Multinuclcarity wit Konsentrasi hcsi di hati HIC HIV Human Immunodeficiency Virus HMD Hyaline Melnbran Disease HMW High Molecule \Xlcight HMWK High Mollecule Weight Kininogen HPA Human Platelet Antigen HPFH Hereditar y Pcrsiste~lceof Fetal Hemoglobin HPFH Hereditary Persistcl~ccof Fetal Hemoglobine HPLC High perforlna~~ce Liquid Chromatograph y

Ju\renille Chronic Myeloid Leukemia

K K

Hb HBsAg hCG HDMP HDN

Infcction associated Histiocytosis Syndrome 1ntracr;lnial Haemorrhagc 111clircct Antigloix~linTest Imm~~noglobulin C; Irnm~~noglc~bulin M Intcrlcukin Inrramuscul;~r I~itramuscular Isoniazid 1ntr;ltekal Intra\~ena Intravcno~rsGam~~iaglohulin Immi~noglob~~lin 1ntravenc)us Intra Venous Pyelografi I~~tcrvening Sekucn

KB KID

Kicl Kilobase Koagulasi Intravaskuler Disseminata

LAP LCH LCR LDH LNH

Lekosit Alkali11 Phosfatase Langerhans Cell Histiocytosis Locus Control Region Lactic Dchidrogenase Limfoma Nan-Hodgkin

M M-CSF MCH MCHC MCV MDR MDS MEP MH

Megakaryosit - Colony Stimulating Factor Mean Corpuscular Hemoglobin Mean Corpuscular Hemoglobi~~ concentration A4ean Corpuscular Volume Multicirug Rcsistanc Myelodiplastik Malllittrisi Encrgi Protein Malignant Histiocytosis

MI'V MR MRI mRNA MTT

MTX

Mean Pl:~telctVolume Milgnctic Resonance Magnetic Resonance I~i-raging messenger- Rihonl~clcicAcid Methyl Thiasol Tetrazoliuluhro Mcthothrexate

N

0 Optic atrofi

P PAIgG PCH PCR PCT PCV PGE2 PIVKA PLAP PM L PMN PNH PPF PRC PRC-A PRP PT PTA PTI

I'V

Platelet Associated Immunoglobulin G Paroxysmal cold hemoglobinllria Polymerase Chain Reaction Prothromhin Consulliption Test Packed Cell Volume Prostaglandin E2 Proteins Induced by Vitaluin K Placental Alkaline Phosphatase Promyelocytic Leukemia PolomorphonuclenlParoxysmal Noctilrnnl Hemoglobinuria Plasina Protein Fractioi~ Packed Red Cell P i ~ r eRed Cell Aplasia Platelet Rich Plasina Prothrombin time Plas~naTromboplastin Ai~tecedent P~lrpuraTrombositopeni Idiopatik

P ~ ~ r l x lTr r; ~ ~ i ~ h o s i t o j > Sekunder c~lia P;-~rtialThro~nhoplastil~sti tiine 3 Rrcutaneus Umbilical Vein Sampling Polisitemia Vera

R R

N Normal NA Not applicable N A D P H Nicotiiiamiclc-;1~4ei1i11edinuclccjtidc phosphate NAIT Neonatal Alloimmunc Thromhocytopenia NI N o t Identified NITP Autoimiiillnc Neonatal PUI-pura N O P H O Norctic Society for Pediatric Hematology 2nd NSAID N o n Steroid Anti-Inflammatory Drug K W T S T h e National Wilm's Tumor Study

OA

I'TS PTT PUB

RBC RE RELPS Rh RID RN A

Rappaport Red Blood Cell Retikulocndorhclia Restriction Fragment Length Polymorphis~ii Rhcsus Razal Immune Difillsion Rihonucleic Acid

S SA 0 Sc SCID SD C SDM SI SLE SQUID SRSA SS SSP

South East Asian O\.aloc)rtctsis Subcutan Severe Co~nhincdImmune Deficie~~cy Sickle ccll disease Sel Darah Merah Serum Iron Systcinic Lupus Erythematosus S u p c c o n d u c t i ~ ~Sg~ s c e p t o i i i e t ~ y Slo\v Reacting Silbstaiice of Anafilaksis Sickle ccll disease liomosygous Susunan Saraf Pusat

T TAR

Thrombocytopenia with Bilateral Absence of Radiils TC Thrombocy te Concentrate TE Trombosis Esensial TEC Transient Eq~throhlastopelii;~ in Cliilcthood TGT Thrombin Gelleration Test TIBC Total Iron Binding Capacity TNF Tumor Necrotic Factor T O R C H Toxoplasma Rubella Cytomegalovirus Herpes s TPO Tron~hopoetin TR Troiubosis Reaktif TRALI Tranfi~sionRelated Acute Lung

TT

Inj~~ry Thrombin Time

W LVAGR

U UK

USG

United Kingdom Ultrasonografi

VKDB Vitamin K Dependent Bleecling VMA Vinyl Mandelic Acid VP-sh~lntVcnticulo-Peritoneal shunt

WBC WF WT

Tllmor Wilm's, aniridia, maliormasi Uro genital White Blood Cell Working Formulatio~z Wilm's Tilmor

Daftar Isi SAMBUTAN KETUA PENGURUS PUSAT IDA1 ..................................................... SAMBUTAN KETUA KOLEGIUM IDA1................................................................... KATA PENGANTAR .................................................................................................. DAFTAR PENULIS ..................................................................................................... DAFTAR SINGKATAN ..............................................................................................

BAB I. SEL DARAH MERAH ..............................................................1

.

1

.

2

ERITROPOISIS .................................................................................................. 1 Hematopoisis .................................................................................................................. 1 Pure Red C ell Aplasia .................................................................................................. 7 Anemia aplastik .......................................................................................................... 10 Ga~lgguansintesis hemoglobin .................................................................................... 16 ANEMIA ........................................................................................................... 24 Allemia pada neonatus ................................................................................................ 24 A ~ ~ e n l Defisiensi ia Besi ............................................................................................ 30 Anemia Megaloblastik ................................................................................................. 44 Aneillia hemolitik ........................................................................................................ 51 A~lemiapada Keadaan Khusus .................................................................................... 58

.

3

HEMOGLOBIN ABNORMAL ......................................................................... 64 Talaseinia ...................................................................................................................... 64 Hemoglobinopati

......................................................................................................... 85

4. POLISITEMIA .................................................................................................. 98

BAB 11. SEL DARAH PUTIH ........................................................... 10 1 GANGGUAN FUNGSI GRANULOSIT DAN GRANULOPOIESIS................... 101

BAB 111. HEMOSTASIS ...................................................................133 1. GANGGUAN KELAINAN JUMLAH TROMBOSIT .................................... 133 Purpura troillbositopenik il~luil.............................................................................. 133

Pr~rpuratrombositopcni;~sekuncler (PTS) ................................................................ 147 T r o i i ~ l s i t p e t~eonatal i ........................................................................................ 152

2. KELAINAN FUNGSI TROMBOSIT

.............................................................165 169 3. TROMBOSITOSIS ......................................................................................... 4. PEMBEKUAN DARAH .......................................,..........................................174 4.1. Gangguan I'emhekuan Darah yang Diturunkan ............................................ 174 174 Hemofilia .......................................................................................................... Penyakit von Willebrancl ................................................................................... 178 182 4.2. Ganggi~ailpembekuan darah yang clidapat .................................................... Defisicnsi vitamin K .......................................................................................... 182 EIemo~~lulg-ic Dise~ueof the Nceubol-n ............................................................ 197

BAB IV. IMUNOHEMATOLOGI .................................................... 207 BAB V TRANSFUSI DARAH DAN TRANSPLANTASI .............217 BAB VI. ONKOLOGI

......................................................................227

1

.

PRINSIP KEMOTERAPI PADA KANKER ANAK ....................................... 227

. 3.

LEUKEMIA AKUT ....................................................................................... 2 3 6

2

LIMFOMA MALIGNA ................................................................................... 248

4. NEUROBLASTOMA

..................................................................................... 255 5. TUMOR WILMS ............................................................................................ 265 6. RABDOMIOSARKOMA ................................................................................ 270 7. HISTIOSITOSIS ............................................................................................. 274 8. TUMOR HEPAR ........................................................................................... 2 8 1 9. TUMOR SEL GERMINAL ............................................................................. 292 10. RETINOBLASTOMA ..................................................................................... 302 11. NYERI PADA KANKER BAY1 DAN ANAK ................................................. 310 BAB VII. KEDARURATAN ONKOLOGI ANAK ...........................321 1. HIPERLEUKOSITOSIS .................................................................................. 321

INDEKS

...........................................................................................327

SEL DARAH MERAH 1. ERITROPOISIS Hematopoisis Bidnsuri Lubis

M

axinlow (1924) nlellgei~~ukakall suatu dalil bahwa sel darah berasal dari satu sel induk. Hal ini keiiludiatl dikenlbangkan oleh Downey (1938) yang membuat hipotesa dengall konsep hirarki dari sel pluripoten dan selanjutnya Till dan Mc Culloch (1961) nlei~yinlpulkallbahwa satu sel iilduk merupakan koloni yang meinperlihatkan diferensiasi mzrltilineuge atau pluripoten mel~jadieritroid, lnieloid serta megakariosit. Dari penelitian-penelitian tersebut ditetapkail bahwa sel s t a n ada pada hematopoisis. Defillisi sel stein adalah sel yang dapat mernperbaharui dirinya sendiri dan mempu~lyai kemanlp~iailberdiferensiasi. Sistem hematopoitik ~nelilp~~llyai karakteristik berupa pergalltian sel yang konstan dengan konsekuensi untuk inempertahankan populasi leukosit, troinbosit dan eritrosit. Sistem hematopoitik dibagi menjadi 3 (Garnbar I. 1-1, lihat lampiran I ) , yaitu 1. Sel Stem (progenitor awal) yang nlenyokollg hematopoiesis. 2. Colony forming unit (CFU) sebagai pelopor yang selalljutllya berkembailg d a n berdiferensiasi dalam meinproduksi sel. 3. Faktor regulator yang nlengatur agar sistem berlailgsullg beraturan. Sel Stem merupakai~satu sel induk (klonal) yang nleillpunyai kenlanlpuatl berdiferensiasi menjadi beberapa turunan, membelah diri dan mernperbaharui populasi sel stein se~ldiridi bawah pengaruh faktor pertumbuhan heii~atopoitik.Heiilatopoitikmenlbutullkan perailgsang untuk pertunlbuhan kololli granulosit dan inakrofag yang disebut "Colony Stinxulating Factor" (CSF) yang nlerupakall glikoprotein.

Sel Darah Merah

Buku A j a ~tiEMATOLOGI

-

ONKOLOGI ANAK

ZOOG

Daiam ploses s c i , i i ~ ~ t i c ciiket:ihui ~ ~ ) ~ a rcgillasi 11c111,ltopoisissangat kompleks dan banyak Ltktor pertumbuhan yang berfunghi turnpang tindih scrta hanyak tempat untuk mcmprocluksi f:,ikto~--faktortcrschut, tosmasuk organ hcmatopoitik. Dikenal scjumlah s i t o k ~ nyang mempunyai peranan cialaill mcrtingkatkan aktifitas hem;ltopoit~k (Tabel I. 1-1).

Pembentukan dan asal darah Perltembang:~nsistc~ilvaskuler cian hcmatopoisis il~mulaipacla awal kehidupan embrio dan berlangsung aecar'l paralcl / bcrsamaan aalnpai masa cIe\vasa mempunyai hubungan dengan lokasi 'inatomi yang menyokong hematopoisis tersebut (Garnbar 1.1-2) Secara garis hcsar perkembangan hcmatopoisis dihagi dalalil 3 pcriode He~llatopoisisyollc wzc (mesoblastik atau primitif) Hematopoisis hati (ciefinitif) Hematopoisis medular

:

1. 2. 3.

Tabel 1.1-1. Faktor pertumbuhan hematopoiesis serta karakterisitiknya

GM-CSF = granulocyte macrophage colony stimulating factor, G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, IL =interleukin, BFU-E=burst forming unit erithrocyte, CFU -E= colony forming unit erythrocyte, CFU-GEMM= colony forming unit granulocyte,erythrocyte,macrophage monocyte, CFU-GM= colony forming unit netrophil-macrophage

2

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI

-

ONKOLOGI ANAK 2006

Gambar 1. 1-2. Hematopoiesis prenatal dan postnatal (dikutip dari Hasan R, 1985)

Hematopoisis Yolk Sac (mesoblastik atau primitif) Sel darah dibuat dari jaringall mesenkim 2-3 minggu setelah fertilisasi. Mula-mula terbentuk dalam blood island yang illerupakan pelopor dari sistem vaskuler dan hemtoPoisis. Selailjutnya sel el-itrosit clan inegakariosit dapat diidentifikasi dalam yollc sac pada masa gestasi 16 hari. Sel iilduk perirnitif hematowisis bcrasal &I-i mcsoderm mcmpunyai respons tei-hadapfaktor pertuinbuhan antara laill eritropoetin, IL-3, IL-6 clan fiktor sel stein . Se1 i~ldukhomatopoisis (blood borne plzo-ij~otenchematopoetic p~.ogenito~s) inulai berkeloinpok dalaill hati ja~linpada masa gestasi 5-6 minggu dail pada inasa gestasi 8 minggu blood isLmd mei-~galamiregresi.

Hematopoisis hati (Definitif) Hematopoisis hati berasal dari sel stelm pluripoteil yailg berpindah ctari yollc sac. Perubahan tempat hematopoisis dari yollc suc ke hati Jail kemudian sumsum tc~lailg~lleinpunyaihubuilgan dellgall regulasi perkembangan ole11 lingkungan mikro, produksi sitokiil dan komponen merangsang adhesi dari ~natrikekstraselulcr dan ekspresi pada reseptoi-. Pada masa gestasi 9 minggu, hc~~latopoisis sudah terbentuk dalaill hati. Hematopoisis dalain hati yailg terutaina aclalah eritropoisis, walaupun masih dite~nukailsirkulasi grailulosit dan trombosit. Hei~latopoisishati ineilcapai puncaknya pacia inasa gestasi 4-5 bulan kemudian mengalami regresi perlaha11-lahan. Pada inasa pertengallan kehamilail, tampak pelopor heinatopoitik terdapat di limpa, thimus, kele~ljarlilrtfe dail ginjal (Gambar 1.1-3.).

Hematopoisis medular Merupakan periode terakhir pembcntukan sistelll hematopoisis J a n dimulai sejak masa gestasi

4 bulan. Rilailg i~~edulaiterbentuk dalaill tulang rawail dan tulang p a i ~ j a i ~dengall g proses reabsorpsi.

Sel Darah Merah

3

d i ~ k iAjar i HEMA-TOLOGI- ONKOLOGI ANAK 2006

I'acfn ma.s,r gcstasi 32 ~ i ~ i i ~ gsainpai gu lahir, scmua rongga sumaum tula~lgdiisi jaringan hematopoitik yang aktif dan sumsum tulang penuli ber~sisel darah. Dalam perkembangan selanjutnya fungsi pembuatan sel darah ciiamhil alih ole11 sumsurn tillang, sedangkai~hepar tidak herfungsi membuat acl Jar;~lilagi. Scl mesenkim yang iiicmpui~yaikemampuaii untuk membentuk scl dam11 mcnjadi kurang, tctapi tetap ada cialam sumsum t~llang,hnti, liiiipa, kelcnjar getah beniiig dan dinding usus, dikenal sehagai sistcm retikuloendotelial.

PnJa b'iyi clan atiak, hematoPoisis yang aktif terutama pada sumsum tula~igtcrmasuk bagia~idistdl tulang palijang. Hal iiii herbecia dengan dewasa normal di mana hel~iatopoisis terbatas path vertebra (tulang belakang), t i ~ l a i ~iga, g tulai~gdada (sternum), pelv~s,skapula, slcull (tulang tengkorak kepala) clan jarang yang berlokasi pada humerus dan femur. Sc1am;i liiasa i~itranterin, hematopoisis terdapat path tulang (skeletal) dan ekstraskeletal dan pada n ~ a k t ~ lahir r hematopoisis terntama pad;] skeletal. Secara umum liematopoisis ekstra meclular terutama pad;] organ perut, tcrjadi akibat penyakit yang menyebabkan gangguaii procluksi satu atau lcbih tipe scl Jarah, seperti eritroblastosis fetalis, a ~ ~ e i l l ipernisiosa, a talasemia, siclcel cell ~menzia, sferositosis herediter clan variasi leukemia. Perubalian lokasi anatomi heiiiatopoisis Jisertai perpinclahan populasi sel sailipai saat ini belum diketaliui iiiekaliismenya.

Gambar 1.1-3. Perkembangan embrional dan fetal serta ontogeni hematopoiesis (Dikutip dari Hasan, 1985)

Sel Darah Merah

Buku Ajai- HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Hemoglobin Merupakan kompleks protein yang terdiri J a n heme yang mcngandung behi clan globin dengcin interaksi dl ailtara heme dail glohin menycbabkan hemoglobin (Hb) merupakai~pcrangkat yang ireversibcl untuk menga~lgkutoksigen. Scsuat dcngan railgkaiail hematopoisis yang ciimulai dari yollc sac, limpa, hati dan sumsunl tulang diikuti juga dengan perubahan vanahi sintesis hemoglobin. Sejak mass embrio, jailin, anak J a n cdewasa sel darah merah mempunyai 6 hemoglobin antara lain : He~iloglobiilcmbrional : Gower-1, Gower-2, Portland Heinoglobin fetal : Hb-F : Hb-A, clan Hb-A, Hemoglobin dewasa

Hemoglobin embrional Selania mass gestasi 2 illinggu pertama, eritroblas primitif dalanl yolk sac iliei~lbeilti~k rantai globin-epsiloil ( E ) dan zeta ( Z ) yang aka11membentuk hemoglobi~~ pri~llitifGower-1 ( 2 2 ~ 2 ) . Selanjutnya mulai sintesis rantai a mengga~ltira~ltaizeta ; railtai y mengganti rantai E di yolk sac, yailg akan membentuk Hb-Portland ( 2 2 ~ 2 cia11 ) Gower-2 ( a 2 ~ 2 ) . Hemoglobin yang terutama ciitemukan pada illasa gestasi 4-8 minggu adalah H b Gower1 Jail Go\vei--2 yaitu kira-kira 75% dan ~nerupakailhemoglobi~~ yang disiiltesis di yolk sac, tetapi aka11 menghilang pada illasa gestasi 3 bulan.

Hemoglobin fetal Migrasi pluripoten scl stein dari yollc sac ke hati, diikuti dengall sintesis hemoglobin fetal dan atval dari sintesis rantai p. Setelah inasa gestasi 8 miilggu H b F paling do~niilaiidan setelah jailin beri~sia6 b~ilanmerupakan 90% dari keseluruhan hemoglobin, keilludian berkurang lsertahap Jail pada saat lahir ditemukail kira-kira 70% H b E Sintesis Hb F menurun secara cepat setelah bayi lahir dan setelah usia 6-12 bulan hanya sedikit clitemukan.

Hemoglobin dewasa Pada illasa eillbrio telah dapat dideteksi HbA ( a 2 P 2 ), kareila telah terjadi perubahan sintesis ra~ltaiy meiljadi p dan selanjutnya globin p meilingkat dail pada mass gestasi 6 bulan ditenluka~l5-10 % HbA, pada waktu lahir inencapai 30% dan pada usia 6-12 bulail sudah memperlihatkan gambaran hemoglobin dewasa. Hellloglobill dewasa millor diteinukan k~ra-kira1% pada saat lahir dan pada usia 12 ~ nor~llalantar HbA Jail HbA, a~dalah30 : 1. Perubahan bulan mencapai 2-3,496, d e n g a ~rasio hemoglobin janin ke dewasa m e r u p a k a ~proses ~ biologi berupa difereils~asisel iilduk eritroid, sel stein pluripoten, gen dan reseptor yailg mempengaruhi eritroid clan dikoiltrol ole11 faktor humoral (Gambar I.1-4).

Sel Darah Merah

Buku P i ; ( I-~E~~IATTOLOGI - - ONKOLOGI ANAK 2006

Gambar 1.1-4. Sintesis rantai globin primitif dan definitif selama periods embrional, fetal dan pascanatal dalam hubungannya dengan perubahan tempat eritropoiesis.

Daftar pustaka 1.

2. 3.

4. 5.

Christensen RD, Obis RK.De~?clopmei~t ofThe Hei-IlatopoieticSystem. Dalam: Behrman RE, Kligman RM, Arviil Am, penyunting. Nelson Textbook of Pediatric. Edisi ke-15. Philacielphia: W B Saunders; 1996. 11. 1375-8. Hasan R, Napitupulu PM, penyunting. Buku Kuliah llmu Kesehatan Anak. Eclisi ke-4. ~akarta:FKUI; 1985. 11. 419-29. Miller DR. Origin and Dcvelopinei~tof Blood Cells and Coagulation Faktors: Maternal-Fetal Interactions. Dalam: Miller DR, Baehner RL, Miller LC penyunting. Blood Diseases of Ii-Itai~c~ and Childhood. Edisi ke-7. S t Louis: Mosby; 1995. 11. 3-9. Qucssenber~yPJ. Hcmopoetic Stem Cells, Progenitor Cells ailcl cytokines. Dalam: Beutler E, Lichtman MA, Kipps TJ, pei~y~inting. Williams he ma to log\^. Eciisi ke-5. New York: Mc Grow-Hill; 1995. 1-1.211-28. Rothsteiil G. Orgill ancl Developillent of The Blood Forming Tissue. Dalam: Lee GR, Bithell TC, Foerster J, Athens JW, Lukeils JN, peny~inting. Wintrobe's Clil-Iical Hematology. Ecjisi ke-9. Philadelphia: Lee & Febiger; 1993. h. 41-78.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI

-

ONKOLOGI ANAK 2006

Pure Red Cell Aplasia Finn~inArbi

P

10-e Red Cell A2)hsirl (PRCA) ialah suatu kelainan yang disebabkail ltegagalan hanya pacla sistem eritropoisis. Pasien P R C A m e m p e r l i l t k gainbaran ancmia, retikulositopenia, pcmeriksaan sumsum rulang memperlillatkan adanya eritroblastopeilia, se~langkanleukosit dan trombosit normal. PRCA clapat disebabkan kelainan kongenital seperti pada Dica~zontlBlackfun Atlemiu c4an ailemia diseritropoitik kongenital. Sedailgkail PRCA akibat kelainan yang Jiciapat clijumpai pada iilfeksi parvovirus, ntzinij~s,hepatitis, mononukleus, virus Epstein-Ban; HIV, infeksi salmoi~ella,stafilokokus, pneumokokus, meningokok~~s, mikoplasma, toksik depresi akibat kloramfeilikol, sefalosporin, golongan sulfa, fenitoin, sodii~nlvalproat dail klorpropal~lide.Penyakit lain yang ciapat men\~ertaiai~eilliaini adalah timoma, lupus sisteillik, atritis rematoid, leukemia limfositik kronik, mieloma, karsinoma paru clan lambung. PRCA juga dijumpai pacla anak malnutrisi dan keadaan iui berhubongan dellgall defisieilsi protein. Aplasia yang dijumpai pada pasieil illarasillik ineillherikan respons dengan pemberiail riboflavin clan prednison.

Anemia Diamond Blackfan Kriteria diagnostik sindrom Diamond Blackfan atau Ailelllia Diamoild Blackfan (DBA) aclalah : (1) alleluia ilorillokroi~likkadailg-kadang ixakrositik yailg mu~lculpada masa kanakkailak diili, (2) retikulositopenia (3) defisiensi prekursor eritroid pada sumsum t~llailg(4) leukosit 1101-iual atau sedikit ixleiliilggi (5) ti-oi11bosit ilorinal atau sedikit meninggi. Kriteria iili dapat digunakan untuk ineinbedakall DBA dengall aneillia aplastik komplit, aka11 tetapi tidak dapat untuk ineillbedakail dengan transient erythroblnstopenia of childhood. Aileillia akibat kelaiilail iili sebagiail besai- sudah dapat dideteksi pada inasa bayi dan paling lainbat sebeluill 6 tahuil dan tidak ditemui leukopeilia dart trombositopenia. Kelaiilan fisik didapatkail pada 29% pasieil terutailla pada ailak perempuan. Seriilg dijumpai kelaiilan pada kepala dan wajah seperti warila rambut, hidung pesek, jarak kedua bola iuata melebal; bibir atas tebal. Dijuillpai juga labio dail palatoskisis, mikrogi~atia,mikro-makro sefali, i~lakroglosiadail pelebarail fontanel. Kelainail ekstreinitas atas berupa daerah thenar mendatar, i ~ a d radial i lemah, triphalangeal einpu jari dail kelaiilan jari laini-tya. Kelainail inata lserupa hipertelorisme, sklera biru, glaukoma, lipatan epikantus, mikropthalmus, katarak dail strabismus. Kelaiilail laill berupa peraivakan pendek, retardasi mental, web neck, kelaiilail giiljal, hipogonadisine, dislokasi seildi panggul, akoildroplasia dan clubfoot kadang-kadang kelaiilan jantung bawaan.

Sel Darah Merah

7

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Pemeriksaan laboratoriuln memperlihatkan anemia dan retikulosit menurun hahkan tidak ada sama sekali. Galnharan darah tepi ~ ~ ~ c m p e r l i l ~ amakrositosis, tkan anisositosis, tear drop. Leukosit dan tronlbosit normal Jan biasanya dijumpai peninggian HbE Sumsum tulang inemperlihatkan normoseluler, seri ~llieloiJc3an lnegakariosit normal, hipoplasia atau total aplasia seri eritroid. Kadar besi serum, feritin, folik asid, eritropoitin meningkat, ha1 ini menunjukkan bahwa DBA tidak disebabkan faktor hematinik. Pengobatan berupa transfusi sel darah merah pekat lj~ackedred cell (PRC) dan diberikan tiap 3-6 minggu. Hemoglobin dipertahankan diatas 6 ,or%. Untuk mengatasi hemosiderosis diberikan clzehting agent (desferioksamin) . Dengan peillbcrian prednison 2 mg/kg/hari terlihat J a n reinisi terjadi pada lebih 50% kasus. Hemopeningkatan retikulosit dalain 1-2 llliilgg~~ globin menjadi ilorlllal pacla minggu ke 4-6 dan kemudian kortikosteroid ditur~mkansecara bertahap sampai dosis terkecil yang masih efektif. Pada beberapa kasus dosis prednison yang dibutuhkan sangat rendah yaitu 2,s mg dan ini cukup adekuat untuk berlangsungnya proses eritropoisis. Splenektoii~itidak lllenlberikan hasil yang baik, komplikasi jangka panjang sailla seperti yang terjadi pada thalasemia.

Anemia diseritropoitik' kongenital (ADK) A~lellliadiseritropoitik kongenital suatu kelainan yang menggambarkan eritropoisis tidak efektif dan secara ~norfologiabnormal. Ane~lliapada keadaan ini tidak secara tegas illengga~llbarkailkegagalan sumsunl tulang karena pada pe~ileriksaansumsum tulang terlihat hiperplasia eritroid. Hal ini menyatakan secara ticlak langsung acianya kerusakan kolllpoilen intrameduler. Awalan dis ~ ~ l e i l ~ a t a kadanya ail kelainan kualitatif dan lnenunjukkan adartya kelainan sel induk dan "lingkungan rt~ikro".Anel~liamemperlihatkan galnbaran nor~~lositik dan makrositik serta pada prekursor eritrosit terlihat banyak inti sel dengall ukuran besar, kelainan pada kro~natindan adanya ruptur mernbran inti sel. Kelainan fa~lliliariili dibagi atas 4 tipe, tipe I dijumpai pada 15% kasus, gambaran eritrosit berupa makrositer, anisositosis, poikilositosis dan dapat terlihat bercak basofilik dan cincin Cabot. Pemeriksaan eritroblas memperlihatka~~ adanya 2 inti sel dan jembatan kroillatin antar inti sel. Tipe I1 dijumpai pada 60% kasus ADK, terlihat anelnia dari sedang sainpai berat, eritrosit normositer, anisositosis, poikilositosi dan inungkin ada bercak basofilik. SLIIIISLIIII tulang memperlihatkan hiperplasia eritroid, eritrosit multinuklear. Dan galnbaran khas pada tipe I1 adalah terjadinya hemolisis eitrosit lnatur dengan serutn yang diasa~ukandari individu normal. Oleh karena itu tipe I1 ini dikenal juga dengan HEMPAS (herediter erytllroblast

multinuclearity with positive acidified serum). Tipe I11 dijuii~paipada 15% kasus ADK, terlihat anelnia ringan sampai dengan sedartg, inakrositer dan lebih dari 30% eritroblas inemperlihatkan inti sel dengan ukuran besar, sedangkan tipe IV jarang dijumpai. Pada keempat tipe ini dijunlpai ga~nbaranhemolitik kronik berupa ikterus intermiten, batu einpedu dan splenomegali. Tidak ada pengobatall yang khusus selain transfusi darah.

8

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Transient Erythroblastopenia in Childhood 'E~ci~sient i.~yth~obkstol~ei~i~c nl cl~ildllood(TEC) acialah auatu anemia chclapat pada anak yang sebelumnya sehat dengan Il~tungsel darah yang normal. Eritroblastopenia muncul setelah terpapar zat toksik, alergik J a n episode infeksi. Terdapat riwayat infeksi sepcrti virila pada traktus respirator~usdan gastrointestinal cian pemakaian obat-ohatan seperti : piperazin, aspirin, sulfonamid, asam valproat, feiiitoin dan fenobarbital. Penleriksaan laboratorium memperlihatkan anemia sedang sa~npaiberat (Hb 2,4-10,9 gr%), retikulosit sangat rendah, 11iti1ng leukosit dan trombosit normal. Suiilsi~iiltulang memperlihatkan eritroblastopenia. Sehubungan dengan pengobatan dan prognosis TEC berbeda dengall DBA maka kecluanya perlu dibedakan. TEC biasanya terjadi pada umur 1 bulan sampai 10 tahun. Pucat terjadi secara progresif pada anak yang sebcl~tmnyasehat. Hb-fetus clijuinpai pada DBA dan tidak dijumpai pada TEC. Anemia berupa normositik sedangkan pada DBA makrositik. Pada TEC tidak dijuiilpai kelaina1-1kongenital scpcrti yang sering ciijumpai pada DBA. Pengobatan TEC hanya suportif, penyembuhan terjacli secara spontan clalanl beberapa iiiinggu sainpai beberapa bulan tanpa pengobatan, sedangkan DBA meiiierlukan pengobatan kortikosteroid.

Parvovirus Infeksi parvovirus B19 dapat inenyelsabkan Transient Apkstic C~isis.Hal ini biasanya dijumpa~ pada pasien dengan kelainan hemolitik yang disebabkan oleh berbagai sebab. Dengan ~nikroskopelcktron virus dapat terlihat dalaln eritroblas dan dengan pemeriksaan serologi dapat dijumpai antibodi terhadap virus ini. D N A virus dapat mempengaruhi progenitor eritroid dengall nlengganggu replikasi dan pematangannya. Pada individu yang tidak iileiiipunyai kelainan dasar hemolitik, anenlia yang terjadi jarang terdeteksi. Berbeda dengan pasien dengall kelainan hemolitik atau keadaan dengan umur eritrosit yang pendek, aneinia terjadi cepat dan dapat terdeteksi. Anemia bersifat senlentara dan sumsum tulang keinbali normal setelah 1-2 minggu. Tidak ada pengobatan yang khusus, kadang-kadang diperlukan transfusi darah.

Daftar Pustaka Alter Be Young NS. T h e Bone Marrow Failure Syndrome. Dalaiii: Nathan DG, Oski FA, pe~lyunting.Helllatology of Infancy and Childhood. Edisi ke-4. Philadelphia: Saunders; 1993. 11. 216-317. 2. Catalana PM. Hematology T h e National Medical Series. Baltimore: Williain and Wilkins; 1992. 11. 51-57. 3. Lanzkowsky I? Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Edisi ke-2. New York: Churchill Livingstone; 1995. 11. 77-96. 4. McKe~lzieSB. Textbook of Hematology. Edisi ke-2. Baltimore : Williain and Wilkins; 1996. h. 201-212. 5. Stockman IT JA. IVelson Textbook of Pediatric. Edisi ke-4. Philadelphia: Saunders; 1992. 11. 1232-1256. 1.

Sel Darah Merah

9

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Anemia aplastik IDG Ugrusena

A

ne111ia aplastik merupakan gangguan hei~Iatopoisisyang ditanclai ole11 penurunan procluksi eritroid, iuieloid clan megakariosit dalain sumsum tulang dengall akibat adanya pansitopeilia pada darah tepi, serta tiJak cliju~llpaiadanya keganasan sistenl hematopoitik ataupun kanker lnetastatik yang menekan sumsum tulang. Aplasia ini dapat terjadi hanya pada satu,dua atau ketiga sistem hematopoisis. Aplasia yang hanya ~nengenai sisteim eritropoitik disebut anemia hipoplastik (eritroblastope~~ia), yang hanya ~llcngenaisistenl granulopoitik disebut agranulositosis sedangkan yang llanya iue~lgenaisistem megakariosit disebut Purpura Tronlbositope~likAnlegakariositik (PTA). Bila illengenai ketiga siste111disebut pannlieloptisis atau lazi~llnyadisebut aile~lliaaplastik. Menurut The Inte~nutionalAg~-a~i~tlocytosis and Aplnstic Anemia Study (IAAS) disebut anemia aplastik bila : kadar hemoglobin _( 10 gldl atau hematokrit I 30; hitung tro~llbositI 50.00011nm'; hitung leukosit I 3.5001 I I I I I ~ atau ~ granulosit I 1.5 x 10 V .

Diteillukan lebih dari 70% anak-anak menderita aneinia aplastik derajat berat pada saat di diagnosis. Tidak ada perbedaan secara ber~llak~la antara laki dan perempuan, namun dalanl beberapa peilelitian 11aillpak insidens pada laki-laki lebih banyak dibanding wanita. Penyakit ini termasuk penyakit yang jarang diju~npaicii negara barat dengan insiden 1-3 I1 jutaltahun. N a ~ u u ndi Negara Timur seperti Thailand, negara Asia lainnya terinasuk Indonesia, Taiwan dan Cina, insidensnya jauh lebih tinggi. Penelitian pada tahun 1991 di Bangkok didapatkan insidens 3.7/ljuta/tahun. Perbedaan insiden ini diperkirakan ole11 karena adanya faktor lingkungan seperti pe~nakaianobat-obat yang tidak pada tempatnya, pemakaian pestisida serta insidens virus hepatitis yang lebih tinggi.

Etiologi Secara etiologik penyakit ini dapat dibagi menjadi 2 golongan besar yaitu : 1. Faktor kongenitallanen~iaaplastik yang diturunkan : sindroma Fanconi yang biasanya disertai kelainan bawaan lain seperti mikrosefali, strabismus, anomali jari, kelainan ginjal dan sebagainya. 2. Faktor didapat Sebagian anemia aplastik didapat bersifat idiopatik sebagian lainnya dil~ubungkan dengan: Bahan kimia : benzene, insektisida Obat : kloramfenikol, antirematik, anti tiroid, mesantoin (anti konvulsa11,sitostatika) - Infeksi : hepatitis, tuberkulosis ~nilier Radiasi: radioaktif, sinar Rontgen Transfusion-associated graft-ve~sus-hostdisease

-

-

-

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - UNKOLOGI ANAK 2006

Patofisiologi Walaupun hanyak penelitian yang telah dilakukan hingga saat iili, patofisiologi anemia aplastik belull1 diketahui secara tuntas. Ada 3 teori yang dapat mcnerangkan patofisiologi penyakit ini yaiti~: 1. Kerusakan sel induk hematopoitik 2. Kcrusakan liilgkungan l~liki-oaumsum tulang 3. Proses imunologik yang nlenekan hematopoisis Keberadaan sel induk hernatopoitik dapat diketahui lewat petanda sel yaitu CD 34, atau Jengan biakan sel. Dalaill biakan sel padanan sel i i l d ~ ~henlatopoitik k dikenal sebagai longtern1 cu1tzn.e-initiating cell (LTC-IC), long-te?m nunrow c z ~ l t ~ n(LTMC) e , jumlah sel indukl C D 34 sangat menurun hingga 1-10 96clari normal. Denlikiail juga pengalllatan pada cobblestone uwa fotm~ingcells ji~mlahsel induk sangat menurun. Bukti klinis yang lnenyokong teori gangguan sel induk ini adalah keberhasilan trallsplantasi sumsum tulang pada 60-80% kasus. Hal ini mernbuktikan bahwa dengai~penlberian sel induk dari luar akan terjacli rekollstruksi sumsum tulang pada pasien anemia aplastik. Beberapa sarjana menganggap gangguan ini dapat disebabkan ole11 proses imunologik. Kenmmpuan hidup dall daya proliferasi serta diferensiasi sel induk hematopoitik tergantung pada lillgkungan illikro s u ~ ~ l s u tulang nl yang terdiri dari sel stroma yang menghasilkan bcrbagai sitokin. Pada berbagai penelitian dijuinpai bahwa sel strollla sumsum tulang pasien anemia aplastik tidak menunjukkan kelainail dan menghasilkan sitokiil perangsang seperti GM-CSF,G-CSF, clan IL-6 dalanl jumlah ~lornlalsedallgkan sitokin penghambat seperti interferon-y (IFN-y), tumor necrosis facto~-a (TNF-a), protein macroplzage infimmatory 1a(M1P-la) dun transforming growth factor -P2 (TGF-P2) akan meningkat. Sel strollla pasiell allenlia aplastik dapat menunjang pertumbuhan sel induk, tapi sel strollla norinal tidak dapat rnenumbuhkan sel induk yang berasal dari pasien. Berdasar teinuan tersebut, teori kerusakan lingkungan inikro sunlsum tulang sebagai penyebab lllendasar allemia aplastik inakin banyak ditinggalkan. Kenyataall bahwa terapi imunosupresif menzberikan kesembuhan pada sebagiail besar pasien anemia aplastik merupakatl bukti lneyakinkail tentang peran n~eka~lisme imunologik dalam patofisiologi penyakit ini. Peiuakaian gangguan sel induk dengall siklosporin atau illetilpredilisolon nleizlberi kesenlbuhan sekitar 75%, dengall ketahanan hidup jangka panjang illenyan~aihasil transplantasi s i ~ ~ l l s tulang. u ~ l ~ Keberhasilan imuilosupresi iili sangat mendukung teori proses imunologik. Transplantasi sumsum tillang singeneik oleh karena tiadanya illasalah histokomptabilitas seharusnya tidak llleniillbulka~lmasalah rejeksi lneskipun tanpa peinberian terapi conditioning. Narnun Chainplin dkk inenemukan 4 kasc~strallsplantasi sumsum tulang singeneik ternyata semuanya nlengala~llikegagalan, tetapi ulangan transplantasi sumsuin tulang singeneik dengall didahului terapi conditioning menghasilkan reinisi jangka pailjailg pada semua kasus. Kenyataan iili menunjukka~lbahwa pada ailenlia aplastik bukan saja terjadi kerusakan sel induk tetapi juga terjadi imunosupresi terhadap sel induk yang dapat dihilangkan dengall terapi conditionir~~.

Sel Darah Merah

11

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Gejala klinis dan hematologis Gejala yang ilzuncul berciasarkan gambaran sumsum tulailg yang berupa aplasia sistem eritropoitik, granulopoitik dan trombopoitik, serta aktifitas relatif sisteln limfopoitik dail sistenl retikulo ei~dothelial(SKE). Aplasia siste~neritropoitik clalain darah tepi aka11 terlihat sebagai retikulositapenia yang discrtai dellgall merendahnya kadar Hb, helnatokrit dan hitung eritrosit serta MCV(meun corl~usculcu.volun~e).Secara klinis anak tainpak pucat dengan berbagai gejala anemia lainnya seperti anoreksia, lemah, palpitasi, sesak kareila gaga1 jantung dan sebagainya. Oleh karena sifatilya aplasia sistein hematopoitik, maka ilmumnya tidak ditemukan ikterus, pe~nbesaranlimpa, hepar maupun keleiljar getah bening.

Diagnosis Dibuat berdasarkail gejala klinis berupa pailas, pucat, perdarahan, tanpa adailya organo~negali (hepato splenomegali). Galnbarart darah tepi mcni~njukkanpailsitopenia dan limfositosis relatif. Diagnosis pasti diteilti~kaildellgall pe~neriksaanbiopsi su~nsuilztulailg yaiti~gainbaran sel sangat kurang, ballyak jaringan penyokong clan jaringall lemak; aplasia sistem eritropoitik, granulopoitik dail trombopoitik. Di antara sel sumsum tulang yailg sedikit iili banyak ditemukan liinfosit, sel SRE (sel plasma,fibrosit,osteoklas,sel endotel). Hendaknya dibedakan ailtara sediaan sumsum tulang yang aplastik dan yang tercalnpur darah.

Diagnosis banding 1.

2.

3.

Purpura Trolnbositopenik Iinun (PTI) dan PTA. Pelneriksaall darah tepi dari kedua kelaiilan ini hanya menunjukkan trombositopenia tailpa retikulositopeilia atau granulositopeniaAeukopenia.Peineriksaan sumsum tulailg dari PTI menunjukkan gainbaran yang norinal atau ada peilillgkatal~inegakariosit sedailgkail pada PTA tidak atau kurang dite111uka.l megakariosit. Leukemia akut jellis aleukemik, terutaina Leukemia Liinfoblastik Akut (LLA) dellgall jumlah leukosit yang kurang dari 6000/inm3. Kecuali pada stadium diili, biasanya pada LLA ditemukan splenoinegali. Pe~neriksaandarah tepi sukar dibedakan, karena kedua penyakit gainbaran yartg serupa (pansitopenia dan relatif lilnfositosis) kecuali bila terdapat sel blas dail limfositosis yang dari 90%, diagnosis lebih cenderul~gpada LLA. Stadiuin paleukemik dari leukemia akut. Keadaan ini sukar dibedakan baik garnbarail klinis, darah tepi inaupun sumsuin tulang, karena lnasih inenunjukkai~gambaran sitopeilia dari ketiga sistern hematopoitik. Biasailya setelah beberapa bulan ke~nudianbaru terlihat galnbaran khas LLA.

Pengobatan Pengobatan suportif diberikan untuk mencegah dail inengobati terjadinya infeksi dail perdarahan : Pengobatan terhadap iilfeksi Ulltuk illenghindarka~lailak dari infeksi, sebaiknya anak diisolasi clalain ruallgall khusus

-

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

yang "suci llama". Pembcrian obat antihiotika henclakn\ra dipilih yang tidak menyebabkan cieprcsi sumsum tulang. Transfi~sidarah Gunakan komponen dai-ah bila harus melakukan transfi~sidarah. Hendaknya harus cliketahui hahwa tidak acla manhatnya mernpertahankai kadar hemoglobin yang tinggi, karena dengan transfusi darah yang terlainpau sering, akaii timbul depresi terhaciap sumsum tulang atau dapat menyebabkan timbulnya reaksi hcinolitik (reaksi transfusi), akibat d i b e n t u k n ~ aantibodi terhadap sel darah inerah, leukosit dan trombosit. Uengan demikian transfusi darah diberikan bila diperlukan. Pada keadaan yang sangat gawat (perdarahan masif, perdai-ahan otak d a n sebagainya) dapat cliberikan suspensi trombosit. Transplantasi suinsum tulang ditetapkan sebagai terapi terbaik pada pasien aileinia aplastik scjak tahiln 70-an. Donor yang tebaik berasal dari saudara sekandung dengan Htlman Lezllcocyte Antigen (HLA)nya cocok.

Prognosis Prognosis bergantung pada : Gainbaran su~xlsu~ll tulang hiposeluler atail aseluler. 2. Kadar H b F yang lebih clari 200 mg% memperlillatkan prognosis yang lebih baik. 3. Jiiilzlah granulosit lebih dari 2000/mm3 menunjukkail prognosis yang lebih baik. 4. Pencegahan infeksi sekunder, terutama di Iiidonesia karena kejadian infeksi masih tinggi. Gambaran sumsum tulang merupakan parameter yang terbaik untuk ~ l l e ~ l e ~ l t i i k a n prognosis.

1.

Renlisi biasanya terjadi beberapa bulan setelah pengobatan (dengan oksimetolon setelah 2-3 bulan), mula-mula terlihat perbaikan pada sistem eritropoitik, keiliudian siste~ll granulopoitik dan terakhir sistenl trombopoitik. Kadang-kadang reinisi terlihat pada siste~n granulopoitik lebih dahulu, disusul oleh sistein eritropoitik dan trombopoitik. Untuk melihat adanya re~nisihendaknya diperhatikan juinlah retikulosit, granulositAeukosit dengan hitung jeiiisnya dan jiimlah trombosit. Pemeriksaan SUIII~LIIII tulang sebulan sekali merupakan indikator terbaik untuk inenilai keadaan remisi ini. Bila reinisi parsial telah tercapai, yaitu tiinbulnya aktifitas eriti-opoitik dan granulopoitik, bahaya perdarahan yang fatal masih tetap ada, karena perbaikan sistein tro~nbopoitikterjadi paling akhir. Sebaiknya pasien dibolehkan pulang dari rumah sakit setelah hitung troinbosit ~ ~ l e n c a p50.000-100.000/ ai m1113.

Sebab kematian 1.

2.

Infeksi, biasanya bronkopneuinonia atau sepsis. Harus waspada terliadap tuberkulosis akibat pe~nberianprednison jangka panjang. Perclarahan otak atau abdomen.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Daftar pustaka 1. Alter BI? Aplastic Anemia in Children, Diagnosis and Management. Pecliatr. Rev 1984; 6: 46-54. 2. Bacigalrlpo A, Brocia, Cord G ct al. Anti Lymphocyte Globulin, Cyclosporinc, and Granulocyte Colony Stimulati~lgFactor in Patients With Acquired Severe Aplastic Anemia (SAA): A Pilot Study of The EBMT SAA Working Party. Blood 1995; 85: 1348-1363. 3. Bunin N, Leahey A, Kamani N, August C. Bone Marrow Transplantation in Pediatric Patients With Severe Aplastic Anemia: Cyclophosphamidc ancl Anti Thymocyte Glohulin Conditioning Followed by Reco~lzbina~lt Hemogranolocyte Macrophage colony Stirnillating Factor. J Pediatr. Heinatol Oncol 1996; 18: 68-7 1. 4. Camitta B, O'Reilly RJ. Sensenbrenncr L et al. Antithoracic Lymphocyte Globulin. Therapy of Severe Aplastic Anetnia Blood, 1983; 62: 883-888. 5. Camitta BM, Storb R, Tho~nasED. Aplastic Anemia: Pathogenesis Diagnosis, Treatment and Prognosis. N. Engl J. Med 1982; 306: 645-652. 6. Ca~llittaBM, Thomas ED, Nathan DG et al. Apropietic Study of Andragen and Bone Marrow Transplantation for Treatment of Severe Aplastic Anelnia Blood 1979; 53: 504-514. 7. Clausen N, Krenger A, Salnli T, Strom-Mathisda I, Jolianneson G. Severe Aplastic Anemia in The Nordic Countries a Population Based Study of Incidence, Presentation, Course, and Outcome. Arch Dis Chilcl 1996; 74: 319-322. 8. Epstein FH. The Pathophysiology of Acquired Anemia Aplastic. N Engl. J Med 1997; 336: 1365-1372. 9. Gibson FM, Scopes J. Daly S et al. Haelnopoietic Growth Factor Procluction by Normal and Aplastic Anemia Strollla in Long-term Bone Marrow Culture. Bc J. Haernatol 1995; 91: 551-561. 10. Hord JD. The Acquired Pancytopenia Dalaln Behrrna RE, Kliegma RM,Jensor HB Penyuntlng Nelson Text Book of Pediatrics Edisi 17 Philadelphia; WB Saunders, 2004. h. 1645-1646. 11. Hsu HC, Tsai WH, Chan LY et al. Overproductio~lon Inhibitory Helnatopoietic Cytokines by Lilopoly Saccharide-Activated Peripheral Blood Mononuclear Cells in Patients With Aplastic A~lelniaAn Hematol 1995; 71: 281-286. 12. Maciejewski JI?, Selleri C, Sato T. et al. A Severe and Consistent deficult in Marrow and Circulatory Primitive Haematopoietic Cells (Long-term Culture Initiating Cells) in Acquired Aplastic Anemia. Blood 1996; 88: 1983- 199 1. 13. Marsh JCW, Chang J, Testa NG, Hows JM, Depter TM. The Helllatopoletic Defect Aplastic Aneinia Assessed by Long-term Marrow Culture. Blood 1990; 76: 1748-1757. 14. Meciejewski JC Risitano A, Kock H, Zeng W, Chen G, Young NS. Im~nunePathophysiology of Anemia Aplastic in J. of Hematol 2002; 76: 207-212. 15. Plaut ME, Best WR. Aplastic Anemia after Parentera1 Chloramphenicol: Warning Revieved. N Engl J. Med. 1982; 306: 1486.

14

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

16. Saunders JE, Strol R, Anasetti C et al. Marrow Tranplant Experiencc for Children with Severe Aplastic Anemia. Am J. Pcdiatr. Heinatol Oncol 1994; 16: 43-49. 17. Schrezenincier H, Jenai M, Herr~nannF, Heilnpel H, Raghavachar. A Quantitative Analysis of Cobble's Stone are Forming Cells in Bone Marrow of Patients with Aplastic Ane~niaby Limiting Dil~itionAssay. Blood 1996; 88: 4474-4480. 18. Schrezenmeier H, Jenal M, Herr~nan~l F et al. Quantitative analysis of Cobble's Stone by Limiting are a Forming Cells in Bone Marrow of Patients with Aplastic A~leil~ia Dilution Assay. Blooci 1996; 88: 4474-4480. 19. The Interilational Agrulocytosis and Aplastic Anemia Study. Incidence of Aplastic Anemia: The Relevance of Diagnostic Criteria. Blood 1987; 70: 1718- 1721. 20. Torok-Storb B. Etiological Mechanlsin in Immune-Mediated Aplastic Anemia. An J Pediatc Hcmatol Oncol 1990; 67: 1349-1355. 21. Young NS, Barret A]. The Treatment of Severe Accliiired Aplastic Anemia. Blood 1995; 85: 3367-3377. 22. Young NS, Bessler M, Casper T et al. Biology and Therap-)Iof Aplastic Anemia. Hematology: Education Prograiilme of Alnerican Society of Hematology Annual Meeting, Orlando 1996. 23. Young NS. Bone Marrow Aplasia: The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. Soclety of HematolEducation Prograinlne of The 26"' Congress of The Internatio~~al ogy, Singapore: ISH, 1996. 24. Young NS, Alter BI? Aplastic Anemia: Acquired and Inherited. Philadelphia: WB Saunders, 1994. 25. Young NS. Pathogenesis and Pathophysiology of Aplastic Anemia Dalam. Hoffinan R, Benz EJ, Shattil SJ dkk. Penyunting. Hematology: Basic Principles and Practice, Edisi ke-2. New York: Church~llLivingstone, 1995: 299-325.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Gangguan sintesis hemoglobin Iskundur Wuhidiyctt, Pt~stikuArnuliu

H

ei~~oglobin manusia ialah suatu bahan yang herwartla merah yailg ditemukan dala~n eritrosit, berupa suatu tetranler J e n g a ~ukuran ~ 50 x 55 x 64 A" J a n berat molekul 64.400 Dalton. Hemoglobin tcrdiri dari persenyawaan antara hem dan globin (gainbar I. 1-5). Hem ialah suatu persenyawaail koinpleks yang terdiri atas 4 b i ~ a hgugusan pyrol dangail Fe ditengahnya, seciangkan globin terdiri atas 2 pasang rantai polipeptida yang berbeda; 2a (alfa) dan 2P (beta) untuk Hb A (a2P2); 2 a dan 2 y (gama) u n t i ~ kHb F (a2y2), dan 2 a J a n 2 6 (delta) untuk H b A2 ( a 2 6 2). Ketiga jellis hemoglobin ini merupakan hemoglobin normal pada manusia. Setiap hem terikat pacla setiap rantai polipeptida, pada asam amino tcrtentu, umpamanya pada asam amino Histidin ke 58 clan 87 untuk rantai polipeptida a, dan Histidin ke 67 dan 92 u ~ l t u krantai b. D a l a ~ nkeadaan besi terreciuksi (ferro) hemoglobin dapat mengikat oksigeil (O?) atall karboninonoksid (CO). Dalam bentuk teroksidasi (ferri), hemoglobin tidak dapat inengikat oksigen, tapi mudah ~nengikatanion seperti Cyan. Fuilgsi hemoglobin ialah mengangkut oksige11 ( 0 , ) ke jaringall tubuh dan CO, dari jarillgall ke paru.

Di samping rantai a ,

P, y dan 6 yailg membentuk Hb A, HbA2 dan HbF (hemoglobin

Hb Gower 1 normal), dikenal pula rantai r (epsilon) dan rantai Z (zeta) yang ineillbe~~tuk (22 r2), Hb Gower 2 ( a 2 r2) dan H b Portland (22 y2) yang dibentuk d a l a ~ ninasa elllbrional dan masa fetal (Tabel I. 1-2)

Gambar 1. 1-5.: Bagan sebuah molekul hemoglobin (Hb A)

Sel Darah Merah

Buku Alar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Tabel 1.1-2. Susunan hemoglobin normal manusia pada berbagai fase pertumbuhan *

*) Dikutip dari Kleihauer E, Kohne E, Nietharmmer D. Harnatologie. Berlin: Springer-Verlag; 1978

Railtai a dibentuk ole11 gen yang tel-letak dalain kromosom 16, mengandung 141 asanl amino; de~nikianpula halnya dengall rarltai Z dail E. Railtai P dibeilti~koleh gel1 yailg tcrletak dalam kromoso~ll11, mengandung 146 asam amino. Rantai Z juga diheilt~lkole11 gel1 yailg terletak dalain kroillosoill yailg sama, (gambar I. 1.6). Railtai y dail 6 mempunyai junllah asam ailliilo scperti rantai yakili 146 asam ainiilo yailg pernbenti~kann\~a diatur ole11 gennya ruasi~lg-masingdalain kroillosoill I 1. Pada perkembangan eillbrioilal dikenal2 jenis railtai "a";rantai Z yailg primitif, kemucliail diganti oleh rantai a pada kehamilan 8 illiilgg~lyailg terus berlangsuilg selama dalain kandungan dan kehidupan dewasa. Pada kelaiilail talaseinia a yang berat (homozigot), peinbuatail ratltai Z bisa berlailgsuilg terus dalam kanduilgan; rantai Z ini kem~idianbergabung dellgall railtai y, ille~llbentukhemoglobin Portland.

Gambar 1.1-6. Bagan kromosom 11 dan 16 dengan gennya masing-masing. Skala menunjukkan panjang dalam kilobase (KB) = ribuan pasangan gen.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Ada 2 gen yang berpcran pada pembentukan rantai a,keduanya terletak pada kromosom 16; gen-gen yang mengatur rantai "11011 - a" sen-iuanya terletak pada kromosom 11 (gambar I. 1-6). Gcn E hanya aktif sampai kehamilan 8 minggu, sela~ljut~lya kedua gel1 y yang letaknya berdekatan dengall gen E aka11 diaktifkan. Kedua gel1 y it11 membelltuk ra~ltaipolipeptida yang sama, denga11 satu perbedaan yakni asam amir-to pada posisi 136; rantai yang satu mengandung ala11i11(Ay) dan yang satunya lagi m e n g a n d u ~ ~ glycine g (Cy)pada posisi tersebut. Gen berikutnya yang berperan dalanl memberttuk hemoglobin pada krolnosom 11 ini ialah gen p dan 6; tetapi gen 6 hanya membuat rantai sebanyak 1/30 daripada rantai yang dibuat gel1 p, sehingga H b A2 ( a 2 62) merupakan hemoglobin yang nli~lnrpada orang dewasa. Gen 6 dan p diaktifkan sedikit pada saat gen y mulai aktif pada kehamilau 6 minggu, sehingga selama dalanl kehidupan intra uteri11 H b A selalu d i t e ~ n u k a ~ dalaili l jumlah 5-10%. Pada kehalnila~lt.35 minggu kedua ra~ltaiy kegiatanr-tya rnulai berkurang dan rantai P dan 6 nlulai lebih aktif. P e r u b a h a ~kadar ~ H b F ke H b A selesai terjadi pada usia 6 bulan, sehingga kadar normal H b A pada dewasa akan berkisar antara 96-98% dail HbA, kurang dari 3%, sedangkan kadar H b F kurang dari 1%.

Di sanlping hemoglobin ~lornlalyang telah diilraika~~ di atas (HbA, F, A,) terdapat pula varian) yang dinamai menurut alfabct (abjad) seperti hemoglobin abnor~ual(hernoglobi~~ H b C, D, E, H, I, J da11 seterusnya ; atau nlenurut llanla kota atau tcnxpat ditemuka~lnya scperti Hb Koln, H b Wien, H b Hiroshima, H b Malaysia da11 lain-lain. Kelainan hemoglobin ini terletak pada adanya substitusi asam a ~ l l i ~pada l o posisi tertelltu pada rantai a , P, y atau 6 henloglobill normal (Table I. 1-3) hemoglobin di sa~npiilgterjadinya substitusi asam Gangguan lain pada pe~nbe~ltukan a1ni11o seperti diuraika~ldi atas, ialah adanya gangguan p e l n b e ~ ~ t u kju~lllah a~l polipeptida tertentu unlpamanya rantai a atau rantai P, akibat kerusakan gel1 yang nlei~gatilr pembentukan rantai-rantai tersebut. Hal demikiar-! un1pamanya terjadi pada pertyakit

Tabel 1.1-3. Berbagai jenis hemoglobin abnormal dengan substitusi pada rantai a, P, y, dan 6 (Wahidiyat: Penelitian Thalassemia di Jakarta, disertasi 1979)

18

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

talassemia. Jumlah rantai or atau rantai P menjadi berkurang atau tidak dibentuk sama sekali. Untuk menlahami kelainan-kelainan tersebut ada baiknya kita melihat aspek-aspek moleki~larn~a. Pembentukan rantai-rantai globin (protein) suatu henloglobin diatur oleh gen-gen yang terletak dalam kromosom 11 dan 16. Kromosom didapat dalanl inti sel dan terdiri dari asaln

- Basa

Gula Fosfat

I

- Basa

Gula

I

Fosfat

I

Gula

- Basa

I

Fosfat Gula

-

Basa

Gambar 1.1-7. Satu rantai DNA

:(u

OH

Thymin

Uracil

H

N CH3

Adenin

Sel Darah Merah

NH2

N

Gambar 1.1-8.

N Cytosine

Guanin

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

deoksiribo~~ukleat (DNA) dan protein. DNA illerupaka~lunsur daripada gel1 penentu pembuatan rantai-rantai polipeptida tadi. DNA merupakai~suatu rantai yang terdiri dari gugusail fosfat, molekul karbohidrat yakni deoksiribose dan basa. Basa terikat pada karbohidrat, yang dapat berbentuk purine (adenill dan guanin) atau pirilllidin (cytosine daiz thymine) (Gambar 1.1.7). Dalam illti sel, rantai DNA ini berada dalam kronlosom yang berpasangan, membentuk suatu tallgga yailg nlelingkar dengall gugusan basa-basanya sebagai anak tangganya. Dalam anak tangga tadi basa adenine (A) hanya akan berpasangatl dengan thymine (T), dan cyrosi~~e (C) hanya dengan guanine (G), (garnbar 1.1- 8 dan gainbar 1.1-9). Sehingga jarak antara kedua rantai DNA itu akan tetap sailla seperti sebuah tangga. Penggaburtga~lkembali 2 rantai DNA, setelah ~lle~lgala~ni mitosis hanya akan terjadi bila dihadapan adenin terdapat thyilline Jan dihadapan cytosine terdapat guanine (garnbar

1.1-10).

Purine =

Fosfat

Fosfat

Fosfat

Fosfat

(-0

Fosfat

Fosfat

G!Ia

Gila

11 '-v

Pirimidin =

IvI

Gambar 1.1-9. Sepasang rantai DNA (Dikutip dari Lehmann & Hunisman 1966)

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Sel lnduk dengan sepasang rantai DNA

'd

-A -C -G -A -T -G

1

Pemisahan kedua baris DNA

TGCT-

Pembentukan

2 pasang rantai DNA b ~ u

AC-

Gambar 9. : Pembentukan kembali informasi genetik

Kode Genetik Asam amino yang diperlukan untuk membuat polipeptida hemoglobin ialah 20 jenis. Untuk memperoleh 20 jenis asam amino ini diperlukan kombinasi 3 basa (triplet) yang secara teoritis dapat membentuk 64 macain kode genetik untuk penyusunan asam amino hemoglobin. Kombinasi daripada ketiga basa yang akan membentuk 1 jenis asam amino tersebut disebut kodon. Kecuali triptopail dan metionin semua asam amino dapat dibentuk ole11 lebih dari 1 kodon. Suatu mutasi yang mengubah kombinasi basa dalanl kodon dapat mengubah jenis asam amino pada rantai polipeptida sehingga terjadi hemoglobin varian. Misalnya mengubah glutamin pada posisi ke-26 rantai P menjadi lisin pada Hb E.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Tabel 1.1-4. : Kodon-kodon pembuat 20 macam asam amino

U

}

UAU UAC}

Tyr

UCG

}

TERM

CCG

1 1

Phe

C CUG AUU

%!]

A AUA AUG

Met

Thr

ACG

1 ?it1

Ala GUG

GCG

)

Cys TERM Trp

His Glu

CGG

As"

1

Lys

GAU1

GA G

UGU UGC UGA UGG

Arg

Asp Gys GGG

Sifat kode genetik dalaln kromosom DNA diteruskan rnelalui RNA dalam inti sel, yang dikeluarkan dari inti sel ke dalam sitoplasma (m RNA), untuk menyusun urutan asam amino ~nenjadiprotein. RNA mempunyai struktur serupa DNA dengan perbedaan bahwa deoksiribose diganti oleh ribose dan thimin oleh urasil (U) (tabel 1.1-4). Dari 64 kodon itu ada 3 kodon yang tidak me~nbentukasam amino yakni UAA, UAG dan UGA, jadi hanya 61 kodon yang dapat membentuk asam amino. Kecuali tryphopan (UGG) dan methionine (AUG) semua asam amino dalam polipeptida dapat dibentuk oleh lebih dari satu kodon (tabel I.1-4). Sebagian besar kelainan hemoglobin dan jenis talasemia merupakan hasil kelainan mutasi pada galnet yang terjadi pada replikasi DNA. Pada replikasi DNA dapat terjadi pergantian urutan basa dalam DNA, dan perubahan kode genetik akan diteruskan pada penurunan genetik berikutnya. Mutasi ini dapat pula menimbulkan terjadinya start atau stop triplets (kodon) pada m RNA, yang dapat menyebabkan terjadinya fragmen protein yang nonfungsional, ha1 ini terjadi umpamanya pada talasemia Po. Sebaliknya bila kodon stop berubah ~nenjadisuatu triplet yang dapat membentuk asam amino, maka pembentukan asam amino akan berjalan terus mengikuti m RNA non coding, sampai kodon stop berikutnya terbentuk. Hal demikian terjadi pada Hb Constant Spring, yang mengakibatkan penambahan 31 asam amino pada rantai a nya. Kelainan mutasi dapat pula terjadi pada kesalahan berpasangan kromosom pada proses meiosis yang mengakibatkan perubahan susunan material genetik. Bila terjadi crossing over pada kesalahan berpasangan itu, sebagai hasil akhir peristiwa tadi akan terjadi apa yang disebut duplikasi, delesi, translokasi dan inversi. Hal ini terjadi pada Hb Lepore ( a 2 6P2). Baik Hb Constant spring maupun Hb Lepore digolongkan ke dala~nkelompok talasemia

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

ole11 karena adanya pembentukan rantai-rai-ttai yang bcrkurang. Pada Hereclitu7-y Persistelice of Fetal Hemoglobbi (HPFH) terjacii delesi pada gen sehingga kelainan ini digoloi-tgkan kedala11-t kelompok talasc~l-tiapula.

P dan 6

Kesimpulan Hemoglobin \]aria11umumnya tcrjadi ole11 karena mutasi gel1 yang n-tengakibatkan substitusi asain amino pada rantai hemoglobin i-toril-tal (Hb A , F, dan A,). Pacta kcloinpok talasemia tcrjadi pengurangan pembentukan rantai a,P, y, atail 6 akibat kerusakan gcn yang inembentuk rantai-ranta~terscbut. He~l-toglobinabnoril-tal yang timbul akibat gangguan tact1 ialah H b H (P4), H b Bart's (y4), H b Coizstant Spring, H b Lepora, HPFH dan lain-lain.

Daftar pustaka 1. 2. 3. 4. 5.

Kleihauer E, Kohne E, Niet11a1-mmer D. Hamatologic. Berlin: Springer-Vcrlag; 1978. Lewin B. Genes 11. Edisi ke-3. New York: John Wiley & Sons; 1985. Lehmann H, Hunisl-t-tanRG. Man's Haemoglobine's. Amsterdam: North Holland Publication Co; 1966 Model1 B, Berdoukas V.The Clinical Approach to Talasemia. London: Grui-te & Stratton; 1984. Wal-tidiyat I. Penelitian Talaseinia di Jakarta, 1979.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMAl-OLOGl - ONKOLOGI ANAK 2006

2. ANEMIA Anemia pada neonatus

Aile~niapada neonat~lsada1al-Ianeinia yang terjadi pada saat lahir atau dalam minggu pertailla setelah lahii-. Sccara umum Japat cjibagi menjadi 3 yaitu : 1. Anemia karena perdarahan 2. Aneinia karena proses hemolitik 3. Anemia karena kegagalan produksi eritrosit

Anemia karena perdarahan Perdarahan dapat terjadi pada saat prenatal, saat persalinan dan beberapa hari setelah lahir. Perdarahan tsb dapat terjadi ole11 karena perdarahan yang tersembnnyi sebe1uil-Ipersalii~an, trauina persalinan, pa-darahan internal dan kehilangan Jarah akibat pengambilan darah yang berkali-kali untuk pe~lleriksaaillaboratorium Perdaraha~~ dapat terjadi secara akut atau kronik. Anemia yang terjadi karena perdarahan kronik umumnya lebih clapat ditoleransi, ha1 ini karena bayi akan 11lelakukan koiupensasi bertahap terhadap terjadinya perdarahan kronis tersebut. Perdarahan kronik dapat di diagnosis dengan menemukan tanda-tanda kompensasi dan pucat, dapat juga ~l-Ienunjukkan gejala gaga1 jantung. A~lenliayang terjacli umumnya disertai retikulositosis, hipokrom dan normositosis. Bayi dengan pcrdarahan akut lllungkin tidak taiupak anei~lisbila conto11 darah diambil segera setelah perdarahan dan h e ~ ~ ~ o d i lbelu11-I u s i terjadi. Anemia yang timbul pada Lunumnya norluokrolll clan terjadi Jalain waktu 3-4 jam, sehingga pemeriksaai~clarah harus di~ilailg612 jain setelah perdarahan clan hasilnya dapat nlengga1ubarka1-1jumlah darah yang hilang. Gejala kliilis yang ditelnirkan pada perdarahan akut mer~ipakantailda dari hipovolemik, hipoksemia (seperti takikardi, takipneu, hipotensi).

.

Perdarahan okulta sebelum persalinan Perdarahan ini dapat disebabkan ole11 karena perdarahail fetus masuk ke d a l a ~ nsirkulasi illaternal atau perdara11a1-I pada satu fetus masuk ke fetus yailg lain pada kehamilan gemeli.

a. Perdarahan feto-maternal Sel darah fetal dapat ditemukan di dalain sirkulasi maternal sekitar 50% dari selur-uh kehamilan. Perdarahan feto-materilal spontan lebih banyak d i t e ~ ~ l u k asetelah n

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOG1- ONKOLOGl ANAK 2006

tindakan amniosintcsis atau t~ndakanversi sefalik eksternal. Bila terdapat perbedaan antigen fetal clan nleterllal maka trailsfilsi feto-maternal dapat menimbulkan sensitisasi pada ibu. Sebagaimana pada kasus Rh (D) i~lkompatibilitas,ibu dapat diberikan globulin anti-D untuk mencegah sensitisasi. Manifestasi klinik tergantung pada volunle perdarallan d a n kecepatan pcrdarahan. Bila pel-darahan berlangsung sudah lanla atau berulang selanla kehamilan, anenlia terjadi secara perlahan dan menlberi keselnpatan pada fetus untuk mclakukan konyxnsasi hemodinamik. Bayi ta~npakpucat pada saat lahir, sesak napas clan terciapat kegagala~lsirkulasi. Derajat anemia bervariasi, umunlnya kadar H b < 12 gldl. Bila perdarahan terjadi akut dan terjadi syok hipovolemik, maka kadar H b tidak clapat nlerefleksikan jumlah perdarahan yang terjadi. Setelah beberapa jam akan terjadi hemodilusi dan ganlbaran klinis menjadi lebih jelas. Secara umLlm perdarahan akut sebesar 20 % dari volume darah sudah dapat menimbulkan gejala syok dan penurunan H b terjadi dalaln 3 jam setelah perdarahan. Sediaan apus darah tepi pada perdarahan akut nle~lgga~llbarka~l eritrosit yang nornlokrom normositer, sedangkan pada perdarahan kronis sel eritrosit umumnya hipokronl mikrositer. Hitung retikulosit pada awalnya normal tetapi aka11 lneningkat setelah beberapa jam bersamaan dengan ditenlukan sel eritrosit berillti d a l a ~ ndarah tepi Diagnosis perdarahan feto-maternal dapat dipastikan dengan penemuan darah fetal dala~llsirkulasi nlaternal dengan penleriksaan aglutinasi diferensial, tellnik alltibodi fluoresens serta pe\varnaan sel fetal. Cara Kleihauer & Betke ~nerupakan cara mudah untuk ~nendeteksidarah fetal. Test ini berdasarkan resistelxi oleh H b fetal terhadap media asam. Tehnik i ~ ldapat i dilakukall bila tidak ada keadaan lain yatlg ~ne~lyebabkan peningkatan H b fetal rnaterllal seperti thalasenlia minor, arte~ n i asel sabit.

6. Transfusi feto-fetal Perdarahan ini hanya ditenlukan pada kelahiran kenlbar ~nonozigotdengan plasenta monochoriol. Diperkirakan 13-33% dari seluruh kehamila~lkembar dengall plasenta monochorial terdapat transfusi feto fetal. Pertukaran darah ini dapat menyebabkan anemia pada donor d a n polisitemia pada resipien. Bila terjadi transfusi yang bermakna nlaka perbedaan kadar H b > 5 gldl berbeda dengan kembar dizigot, perbedaan H b ~naksimalsebesar 3.3 gldl. Bayi yang ane~nisdapat nlenderita gaga1 janrung kongestif, sedang bayi yang fletorik bermanifestasi sebagai silldrom hiperviskositas, DIC (disseminated intrauascular coagulation )dan hiperbilirubin. Perdarahan dapat terjadi secara akut atau kronik dan dipengaruhi oleh perbedaan berat badan di antara kedua bayi kenlbar tersebut. Bila perbedaan > 20% lnaka transfusi terjadi secara kronis. Bayi yang lebih kecil sebagai donor dan aka11 tanlpak ane~nisdengall retikulositosis. Bila perbedaan berat badan < 20% Inaka bayi yang besar akan mel~jadidonor dan pada keadaan ini transfusi lnungkin terjadi secara akut dan retikulositosis tidak dite~nukanpada donor yang anernis. Donor pada transfusi kronis talnpak lebih aneinis dibandingkan dengan donor pada tra~lsfusiakut.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOG - ONKOLOGI ANAK 2006

2. Perdarahan internal Perdarahan ini kadang tictak tcrdctcks~sampai terjadi kea'laan syok. Anemia yang terjadi pada bayi usia 24 -72 jam tanpa ikterus umumnya disebabkan oleh perdarahan internal. Telah diketahui pcrsalinan de~lgantrauma dapat ~nenyebabkanperdarahan subdural atau subarahnoid, sefal hen~atomyang besar juga dapat ~nenyebabkananemia.

a. Perdarahan ekstrakranial Perdarahan ini sering ~nenyertaipersalinan yang sulit atau persalinan dengall ckstrasi vak~unl.Perdarahan subgaleal ter~nasukdi dalamnya yaitu perdarahan masuk ke area subaponeurotik dari tulang kepala dan dapat rnenyebar ke seluruh rongga kepala ole11 karena tidak adanya pcrlekatan dengan periosteum. Kcpala bayl lahir tanlpak bengkak dan biru, pelnbengkakan meluas dari orbita sanlpai leher. Mesk~pt~n 50% disebabkan oleh karena ekstraksi \iakum, nalllun sekitar 25% dapat terjadi pada persalinan nor~naldan 9% terjadi pada persalinan dengan operasi seksio sesaria. Perdarahan di bawah penosteum cenderung terbatas pada satu area namun menimbulkan sefal he~natomdan perdarahan aponeurotik yang ~nenyebabkananemia yang berat. Apabila terjadi fase akut perdarahan ~ n a k aharus ditangani dengan segera dan tepat yaitu dengan resusitasi, dan bila pelu diberikan transfusi serta v~taminK. Umumnya penyembuhan senlpurna bisa dicapai namun beberapa hari kemudian akan terjadi hiperbilirubinemia oleh karena adanya penyerapan dari hasil pemecahan sel darah merah.

b. Perdarahan intrakranial Perdarahan intrakranial dapat terjadi intraventrikuler atau subarahnoid. Perdarahan intraventrikuler terjadi pada i.50% bayi dengan berat badan lahir < 1500 gram dan jika perdarahan yang te rjadi luas maka akan meninggalkan sekuele dikemudian hari. Perdarahan ini dapat asimptornatis atau dengall gejala seperti ubun-ubun besar membenjol, apneu, kejang dan hipotermi. Perdarahan uli dapat menyebabkan anemia pada bayi saat lahir atau kadar H b tiba-tiba turun dalam jangka waktu 24 jam pertama.

c. Perdarahan intra abdomen Persalinan letak sungsang dengan besar masa kehamilan sering dihubungkan dengan perdarahan intra abdomen rneskipun dapat juga terjadi pada persalinan normal. Organ yang terkena antara lain adrenal, ginjal, hepar dan liinpa atau perdarahan dapat masuk ke dalanl rongga retroperitoneal sehingga dapat diraba sebagai suatu massa. Perdarahan adre~laldapat menyebabkan kolaps secara tnendadak dan sianosis. Garnbaran klinis tergantung banyaknya perdarahan ~nisalnyaperdarahan di hepar dengan perdarahan di d a l a ~ nkapsul maka abdomen bayi tampak besar dan anemis. Keadaan mi dapat sembuh atau dapat meninlbulkan komplikasi ole11 karena ruptur kapsul hepar. Hal ini dapat terjadi dalam 24-48 jam setelah lahir dan meni~nbulkan syok. Ruptur limpa dapat terjadi setelah proses persalinan yang sulit atau akibat pe~ubesaranlinlpa yang ekstrim seperti pada eritroblastosis fetalis yang berat.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Anemia karena proses hemolitik Proses hemolitik didefinisikan sebagai proses patologik yang menyebabkan pemendekan umur eritrosit (< 120 hari). Hemolitik yang terjadi pada rnasa neonatal urnumnya mempunyai nlanifestasi salah satu di bawah ini : a. Peningkatan hitung retikulosit secara persisten tanpa atau dengan penurunan kadar Hb dan tanpa riwayat perdarahan. b. Penurunan kadar Hb yang cepat tanpa peningkatan hitung retikulosit, dan tanpa adanya perdarahan. Anemia karena proses he~nolitikdapat dibagi ~nenjadi: Anemia hemolitik karena proses autoimun Anemia he~nolitikkarena proses non-imun

1. 2.

Anemia hemolitik non-imun Kelainan membran eritrosit herediter Yang termasuk dala~nkelainan ini adalah sferositosis herediter, eliptositosis herediter dan xerositosis herediter. Se~nuakelainan ini dapat bermanifestasi pada periode neonatal. Pada kelainan me~nbraneritrosit herediter ini selain didapatkannya adanya anemia hiperbilirubinemia juga ditemukan gambaran anemia hemolitik. Sferositosis herediter ditandai dengan adanya sferosit pada sediaan apus darah tepi disertai dengan anemia hemolitik. Defek yang terjadi pada kelainan ini menimbulkan perubahan stabilitas ikatan antara sitoskeleton dengan lapisan ganda lipid yang akan ~nenghasilkansel yang fragil dan kaku. Luas permukaan sel sferosit yang lebih kecil menyebabkan penurunan distensibilitas sehingga sel mudah lisis bila terkena cairan hiperosmolar. Diagnosis lebih mudah ditegakkan bila didapatkan adanya ganlbaran morfologi yang abnormal. Eliptositosis herediter adalah kelainan yang ditandai dengan adanya sel darah merah berbentuk elip. Kelainan ini disebabkan oleh karena defek protein yang menyebabkan struktur sel ~nenjadile~nahsehingga stabilitas sel dan kemampuan deformalibilitas sel terganggu. Gambaran klasik kelainan morfologi dari eliptositosis herediter umumnya tidak dapat ditemukan dalam minggu pertanla setelah lahir dan lebih banyak diternukan sel piknosit. Bentuk eliptositosit akan lebih ~nudahditemukan setelah bayi berusia beberapa minggu.

Defek enzim eritrosit Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G,PD) ter~nasukdalam kelainan ini. Enzim ini penting dala~nproses metabolisme sel darah merah, yaitu mengatur langkah pertarna dari serangkaian reaksi jalur pentosa yang berfungsi menghasilkan sumber energi bagi eritrosit untuk ~nelaksanakanmetabolismenya. Enzim ini mengubah glukosa-6-fosfat

Set Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

~nenjadi6-fc)sfoglukonatdan pada saat yang sama juga mereduksi NADP (nikotinamide adenosin dinukleotide phosphate) nlenjadi NADPH (NADP terinduksi). Sumber energi NADPH ini m e r u p a k a ~ko-faktor ~ dalam rnereduksi glutation. Adanya glutation tereduksi sangat penting untuk ~ne~ljaga eritrosit dari kerusakan akibat pengaruh oksidasi dari luar, sehingga defisiensi enzim ini secara tidak la~lgsungakan nlenyebabka~leritrosit rentan terhadap oksidasi dari luar yang akhirnya dapat nlenyebabkan hemolisis eritrosit. Telah diketahui beberapa jenis obat yang dapat ruenyebabkan oksidasi pada Hb dan ~ n e ~ l l b reritrosit a~l antara lain primaquin, salisilat, sulfonamid, nitrofuran, fenasetin, dan naftalen. Defisiensi G,PD diturunkan secara X-linked dan dapat ditemukan pada etnis tertentu seperti Afrika, Mediterania, dan Asia. Pada bayi de~lgandefisiensi G,PD dapat ditemuka~lHeinz bodies pada sediaan apus darah nleskipiin hanya pada awal hemolitik. Diagnosis pasti ditegakkan dengan pemeriksaan kadar enzirn.

Anemia karena kegagalan produksi eritrosit Anemia Diamond-Blackfan (pure red cell anemia) adalah suatu sindrom yang ditandai dengan adanya kegagalan eritropoisis sedang produksi leukosit dan tro~nbositnormal. Anemia dapat ditemukan pada saat bayi lahir ( 2 25%), dengan kadar Hb berkisar 9.4 gldl dan disertai retikulositopenia. Sumsum tulang nlenunjukkan defek sistem eritropoiesis ditandai dengan penurunan prekursor eritroid, seda~lgprofilerasi dan diferensiasi sistem hematopoitik lain normal. Kadar eritropoietin dala~nserulll n~eningkatsebagai respons kompensasi adanya produksi eritrosit yang tidak efisien. Sindrom ini terjadi pada bayi berat badan lahir rendah (+ 10%) dan disertai ano~llali kongenital pada 30% pasien. Kelainan yang sering menyertai adalah perawakan pendek (short stature), selain itu dapat dite~nukanjuga kelainan seperti mikrosefali, palatoschisis, kelainan pada mata, web neck, dan kelaina~libu jari. Patofisiologi anemia Diamond-Blackfan sampai saat i ~ l imasih belull1 dinlengerti seluruhnya, diduga diturunkan secara autosornal resesif. Anemia Diamond-Blackfan memberi respons baik terhadap pengobatan dengan kortikosteroid, ha1 ini terlihat dengan adanya peningkatan kadar Hb dan retikulosit. Prednison umumnya di mulai dengan dosis 2 mg/kg bblhari dan peningkatan retikulosit akan terlihat dalam 1-2 ~ninggusetelah pengobatan di mulai. Transplantasi sumsuln tulang alogenik dapat memperbaiki prekursor eritrosit, ha1 ini menunjukkan bahwa kelainan ini disebabkan adanya defek pada diferensiasi sel induk. Prognosis umunlnya buruk dan kelainan ini dihubungkan dengan peningkatan terjadinya anemia aplastik, sindrom mielodisplasi dan leukemia akut di ke~nudianhari.

Daftar pustaka 1.

2.

Luchtman-Jones L, Schwatz AL, Wilson DB. Dalam: Fanaroff AA, Martin RI, penyunting. Neonatal Perinatal Medicine Disease of The Fetus and Infant, Edisi ke-6. St. Louis : Mosby; 1997. h. 1201-51. Oski FA. The Erythrocyte and Its Disorders. Dalam : Nathan DG, Oski FA, penyunting.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGl ANAK 2006

3.

Hematology of Infancy and Childhood, edisi ke-4. Philadelphia: WB Saunders Company; 1997. h. 18-43. RI Liesner. Non-Immune Neonatal Anemias. Dalam: Lilley~nanJS, Hann IM, Manchette VS. peny~inting.Pediatric Hematology, Edisi ke-2. London: Churcl~illLivingstone; 2000. 11. 185-202.

Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

Anemia Defisiensi Besi Harry Raspati, Lelnili Reniarti, Susi Susanah,

A

nemia defisiensi besi (ADB) adalah anemia yang disebabkan ole11 kurangnya besi yang diperlukan u~ltuksintesis hemoglobin. Anemia ini merupakan bentuk anemia yang paling sering dite~nukandi dunia, terutarna di negara yang sedang berkembang. Diperkirakan sekitar 30% penduduk dunia ~nenderitaanemia, dan lebih dari setengahnya ~llerupaka~l anemia defisiensi besi. A ~ l e ~ ndefisiensi ia besi lebih sering ditemuka~ldi negara yang sedang berke~nbangsehubungan dengan ke~nanlpuanekonomi yang terbatas, ~nasukan protein hewani yang rendah dan infestasi parasit yang nlerupaka~lmasalah endemik. Saat ini di Indonesia a11e1nia defisiensi besi masih nlerupakan salah satu masalah gizi utama disa~npingkekurangan kalori-protein, vitamin A dan yodium. Selain dibutuhkan untuk p e m b e n t u k a ~ lhemoglobin yang berperan d a l a ~ n penyimpanan dan pengangkutan oksigen, zat besi juga terdapat dalam beberapa enzim yang berperan dalam metabolisme oksidatif, sintesis DNA, ~leurotransmiterdan proses katabolisme yang d a l a ~ nbekerjanya lnembutuhkan ion besi. Dengan demikian, kekurangan besi ~nempunyaidanlpak yang merugikan bagi pertumbuhan dan perkembangan anak, lnenuru~lka~l daya tahan tubuh, menurunkar! konsentrasi belajar dan mengurangi aktivitas kerja. Anemia ini juga merupakan kelainan hematologi yang paling sering terjadi pada bayi dan anak. Ha~npirselalu terjadi sekunder terhadap penyakit yang ~nendasarin~a, sehingga koreksi terhadap penyakit dasarnya menjadi bagian penting dari pengobatan. Untuk mempertahankan keseimbangan Fe yang positif selama lnasa anak diperlukan 0,8-1,5 mg Fe yang harus diabsorbsi setiap hari dari makanan. Banyaknya Fe yang diabsorpsi dari ~nakanansekira 10% setiap hari, sehingga untuk nutrisi yang optillla1 diperlukan diet yang mengandung Fe sebanyak 8-10 mg Fe perhari. Fe yang berasal dari susu ibu diabsorpsi secara lebih efisieil daripada yang berasal dari susu sapi sehingga bayi yang ~nendapatAS1 lebih sedikit me~nbutuhkanFe dari makanan lain. Sedikitnya nlacam makanan yang kaya Fe yang dicerna sela~natahun pertama kehidupan ~nenyebabkansulitnya rnemenuhi ju~nlahyang diharapkan, oleh karena itu diet bayi harus ~nengandungmakanan yang diperkaya dengan Fe sejak usia 6 bulan.

Epidemiologi Prevalens ADB tinggi pada bayi, ha1 yang sama juga dijumpai pada anak usia sekolah dan anak praremaja. Angka kejadian ADB pada anak usia sekolah (5-8 tahun) di kota sekitar

Sel Darah Merah

Buku Ajar' HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

5,5%, anak praremaja 2,696 dan gadis remaja yang hamil 26%. Di Amerika Serikat sekitar

6% anak berusia 1-2 tahun diketahui kekurangan besi, 3% menderita anemia. Lebih kurang 9% gadis relnaja di A~nerikaSeikat kekurangan besi dan 2% menderia anmeia, sedangkan pada anak laki-laki sekitar 50% cadangall besinya berkc~rangsaat pubertas. Pre\~alensADB lebih tinggi pada anak kulit hitam clibanding kulit putih. Keadaan ini mungkin berhubungan dengan status sosial ekononli anak kulit hitam yang lebih rendah. Bcrdasarkan pcnelitian yang pernah dilakukan di Indonesia prevalens ADB pada anak balita sekitar 25-35%. Dari hasil SKRT tahun 1992 prevalens ADB pada anak balita di Indonesia adalah 553%.

Metabolisme zat besi Perkembangan inetabolis~nebesi d a l a ~ nhubungannya dengan homeostasis besi dapat dilnengerti dengan baik pada dewasa, sedangkan pada anak diperkirakan nlengalami ha1 yang sama seperti pada orang dewasa. Zat besi bersalna dengan protein (globin) dan protoporfirin lnelnpunyai peranall yang penting dalaln penlbentukan hemoglobin. Selain itu besi juga terdapat dalam beberapa enzim yang berperan dalam ~netabolis~ne oksidatif, sintesis DNA, neurotransmiter, dan proses katabolisme. Kekurangan besi akan memberikan dampak yang nlerugikan terhadap sistem saluran pencemaan, susunan saraf pusat, kardiovaskular, inlunitas dan perubahan tingkat selular. Jumlah sat besi yang diserap ole11 tubuh dipengaruhi ole11 junllah besi dalam makanan, bioavailabilitas besi dalam lllakanan dan penyerapan ole11 mukosa usus. Di dalanl tubuh orang dewasa lnengandu~lgsat besi sekitar 55 mg/kgBB atau sekitar 4 gram. Lebih kurang 67% zat besi tersebut dalaln bentuk hemoglobin, 30% sebagai cadangan dalam bentuk feritin atau henlosiderin dan 3% dalanl bentuk mioglobin. Hanya sekitar 0,07% sebagai transferin dan 0,2% sebagai enzim. Bayi baru lahir dalam tubuhnya mengandung besi sekitar 0,5 gram. Ada 2 cara penyerapan besi dalam usus, yang pertama adalah penyerapan dalam bentuk non heme (sekitar 90% berasal dari makanan), yaitu besinya harus diubah dulu menjadi bentuk yang diserap, sedangkan bentuk yang kedua adalah bentuk heme (sekitar 10% berasal dari makanan) besinya dapat langsung diserap tanpa me~nperhatikancadangan besi dalam tubuh, asam lambung ataupun zat makanan yang dikonsumsi. Besi non heme di lumen usus akan berikatan dengan apotransferin membentuk kompleks transferin besi yang kemudian akan lnasuk ke dala~nsel mukosa. Di dalam sel mukosa, besi akan dilepaskan dan apotransferinnya kembali ke dalaln lumen usus. Selanjutnya sebagian besi bergabung dengan apoferitin membentuk feritin, sedangkan besi yang tidak diikat oleh apoferitin akan masuk ke peredaran darah dan berikatan dengan apotransferin melnbentuk transferin serum. Penyerapan besi oleh tubuh berlangsung nlelalui rnukosa usus halus, terutama di duodenuin sampai pertengahan jejenum, Inakin ke arah distal usus penyerapannya semaki~l

Sel Darah Merah

31

B u k u Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006

berkurang. Besi dalaln makanan terbanyak ditemukan dalanl bentilk senyawa besi non heme berupa kompleks senyawa besi inorganik (feri/Fe" ) yang oleh pengaruh asanl lambung, vitamin C, dan asam anlino mengalami reduksi menjadi bentuk fero (Fe".). Bcntuk fero ini kemudian diabsorpsi oleh sel nlukosa usus dan clidalam sel ilsus bentuk fero ini nlengalanli oksidasi lnenjadi bentuk feri yang selanjutnya bcrikatan Jengan apoferitin nlenjadi feriti~l (Gambar 1.2-1).Selanjutnya besi feritin dilepaskart ke dalam peredaran darah setelah nlelalui reduksi menjadi belltuk fero dan diclalam plasma ion fero direoksidasi kenlbali menjacti bentuk feri. Yang kenludian berikatan clengan 1 globulin membentuk transferin. Absorpsi besi non heme akan meningkat pada penderita ADB. Transferin berfungsi unti~kmengangkut besi dan selanjutnya didistribusikan ke dalanl jaringall hati, linlpa dan sumsum tulang serta jaringan lain u n t i ~ kdisimpan sebagai cadangan besi tubuh. Di dalaln sumsun1 tulang sebagian besi dilepaskan kc dalam eritrosit (retikulosit) yang selanjutnya bersenyawa dengan porfirin n~enlbelltukheme dan persenyawaan globulin dengall heme nlenlbel1tuk hemoglobin. Setelah eritrosit berumur 120 hari filngsinya ke~nuclian menurun dan selanjutllya dihancurkan didalam sel retikuloendotelial. Hellloglobin mengalami proses degradasi menjadi biliverdin dan besi. Selanjutnya biliverdin akan direduksi menjadi bilirubin, sedangkan besi akan ~nasukke dalam plasnla dan rrtengikuti siklus seperti di atas atau akan tetap disinlpan sebagai cadangan tergantung aktivitas eritropoisis.

+

Bioavailabilitas besi dipengaruhi ole11 kolnposisi zat gizi dalanl makanan. Asaln askorbat, daging, ikan dan unggas aka11 ~neningkatkanpenyerapan besi non heme. Jenis nlakanan yang mellgandung asam tanat (terdapat dalaln teh dan kopi), kalsium, fitat, beras, kuning telur, polifenol, oksalat, fosfat, clan obat-obatan (antasid, tetrasiklin dan kolestiramin) aka11 mengurangi penyerapan zat besi. Besi heme didalam lalnbung dipisahkan dari proteinnya oleh asam lallxbung dan enzim proteosa. Kelnudian besi hellle lllengalanli oksidasi inenjadi hemin yang akan masuk ke dalam sel ~nukosausus secara utuh, kellludian akan dipecah oleh enzinl 11emeoksigenase nlenjadi ion feri bebas dan porfirin. Selanjutllya ion feri bebas ini akan lnengalalni siklus seperti di atas.

Gambar 1.2-1. Pengaturan besi oleh mulosa usus (dikutip dari Lukens,1995)

Sel Darah Merah