Bone Healing

PENDAHULUAN Tulang

merupakan

jaringan biologik, yang hidup dan memerlukan

vaskularisasi untuk suport nutrisinya, mampu melakukan fungsi mekanis, kuat, kaku tetapi rapuh bisa patah, baik dalam bentuk fraktur atau fissur dan mampu melakukan regenerasi. Fraktur merupakan fenomena di mana terjadi : a. Hilangnya kontinuitas tulang. b. Kerusakan soft tissue. c. Gangguan pada supply darah. d. Degenerasi tulang atau nekrosis tulang. Respons biologik terhadap fraktur tulang meliputi proses induksi dan konduksi dalam reparasi dan regenerasi tulang dengan latar belakang biologi molekuler yang rumit sebagai underlying process. Reparasi atau regenerasi tulang sedikit berbeda dengan reparasi jaringan pengikat ( soft tissue / fibrous tissue ). Tulang mampu sembuh tanpa meninggalkan jaringan parut ( scar tissue ). Respons biologik pada penyembuhan fraktur tulang, meliputi pentahapan : a. Tahap kerusakan jaringan dan haematoma b. Inflamasi dan proliferasi seluler c. Reparasi dan pembentukan callus d. Konsolidasi e. Remodeling [4,5] Pentahapan ini ternyata overlapping satu dengan lainnya. Dalam kepustakaan lain terutama dari internet, bone healing hanya dibuat tiga tahap.

a.

Tahap kerusakan jaringan dan haematoma bersama tahap inflamasi dan proliferasi sel,dijadikan tahap inflamasi

b.

Tahap reparasi dan pembentukan callus bersama tahap konsolidasi dijadikan tahap reparasi

c.

Yang ketiga tahap remodelling.

1. TAHAP KERUSAKAN JARINGAN DAN HAEMATOMA : Pada tahap ini fraktur akan menyebabkan rusaknya vaskular yang mensuplai tulang dan menyebabkan terjadinya hematom. Vaskularisasi keujung-ujung fraktura menjadi tak memadai. Hal ini mengakibatkan degenerasi dan nekrosis ujung-ujung fraktur ( sekitar 1-2 mm ).

Proses

ini terjadi 24 jam post fraktur dan berlanjut sampai 2-4 hari.[4,5] Adanya hematom menyebabkan

MHC sel yang rusak (degenerasi dan

nekrosis) berubah menjadi antigen. Hal ini menyebabkan terbentuknya reaksi imun . Sel-sel radang migrasi ke arah fraktur. Terbentuk sitokin dan mediator lainnya, sebagai persiapan absorbsi haematoma atau jaringan nekrotik dan revaskularisasi . Tetapi juga overlapping dengan persiapan proses peradangan.[4,5,6,55,62] PATOBIOLOGI TAHAP KERUSAKAN JARINGAN DAN HAEMATOMA Fraktur akan menyebabkan rusaknya vaskuler di tempat fraktur. Perdarahan itu terjadi akibat ekstravasasi darah. Perdarahan bisa berasal dari tulang (dari vaskuler intra canalis Haversi atau canalis Volksmann ) , bisa dari periosteal / endosteal, bisa dari medulla osseum bahkan bisa dari jaringan sekitar patahan tulang. Hal ini menyebabkan terjadinya haematoma.[4,5]

Tekanan dan pergeseran di daerah fraktur, menyebabkan banyak trombosit yang pecah, keluar protrombin. Protrombin ini akan bercampur dengan

tromboplastin yang keluar dari jaringan pengikat, akan

membentuk trombin.

Trombin

akibat pengaruh fibrinogen akan

membentuk fibrin. Fibrin berupa benang-benang jala yang akan menjala corpusculum sanguinis ( eritrosit,lekosit,trombosit ) menjadi bekuan darah. Di sisi lain, akibat pecahnya vaskuler , nutrisi pada ujung fraktur menjadi terganggu, sangat kurang dan akhirnya iskhemik. Hal ini menyebabkan terjadinya proses degenerasi atau nekrosis tulang di ujung ujung fraktur ( sekitar 1-2 mm), proses ini terjadi 24 jam post traumatik, terjadi awal kematian osteocytes di lacuna tulang dan berlanjut sampai 2-4 hari Perdarahan sendiri

setelah 24 jam terjadi minimalisasi ekstravasasi

darah di tempat fraktur.[4,5,62] Nekrosis tulang ( juga jaringan

pengikat perivaskuler ), akan

menyebabkan terjadinya perubahan substansi jaringan hidup menjadi substansi

jaringan

yang

rusak, degeneratif,

nekrosis dan terjadi

perubahan substansi biokimianya. MHC ( major histocompatibilitas ) sel diproduksi oleh gen 6.p. 25.1 dan gen 6.p.25.3.

MHC merupakan self-antigenitas spesifik sel yang oleh

sistem imun tubuh dinilai sebagai "Self antigenic" , tidak menyebabkan terjadinya reaksi imun. Tetapi dengan proses degenerasi atau nekrosis dan tidak bekerjanya gen yang membuat MHC, biokimia MHC berubah, menjadi bersifat asing dipandang oleh

sistem imun tubuh.

"True

antigenic" jaringan rusak ( degenerasi / nekrosis) terjadi. Hal ini mendorong sel APC ( antigen presenting cell ), sel makrofag yang berfungsi sebagai spionase melihat jaringan nekrotik sebagai antigen, bereaksi sitotropik dengan antigen. Sel APC lalu mengirimkan signal sitokin ( interleukin-l dan interleukin 6 ) untuk menginduksi sel limfosit-T helper. Hal ini menyebabkan reaksi imun terbentuk [6,41,46,55,62]

Induksi interleukin-1 pada sel limfosit-T helper ( CD-4 cell ), menyebabkan sel T helper memproduksi berbagai macam sitokin. a.

GMCSF

(granulocyte

monocyte

colony

stimulating

factor)

menyebabkan migrasi lekosit dan makrofag bergerak ke arah tempat fraktur tulang. b.

MCSF (makcrophage colony stimulating factor) menyebabkan migrasi makrofag ke tempat fraktur.

c.

Interleukin-l membawa stimulasi sel-sel imunosit (granular leucocyte, limfosit, monosit,makrofag, K-sel ) ke tempat fraktur.

d.

Interleukin-6 juga berfungsi

menarik sel-sel radang bergerak

khemotaksis ke daerah fraktur. [17,28,32,62] Khemotaksis sel-sel radang dan mastosit menuju ke tempat nekrotik / hematom, terutama limfosit T sitotoksik ( CD-8 ) dan sel makrofag untuk melisiskan jaringan nekrotik dan hematom , lalu di fagosit oleh sel makrofag sebagai usaha pembersihan.[26,46] Kecuali itu, mempersiapkan sel-sel radang di bantu mediator-mediator radang untuk membuat persiapan tahap II : proses peradangan. Proses ini sesungguhnya telah terjadi sekitar 2 - 5 jam post fraktur. Reaksi imun berlanjut, sel

limfosit-T helper ( sel CD-4 ) memproduksi

berbagai sitokin a.

Interleukin-2, interleukin-4

akan meningkatkan proliferasi sel-sel

radang. b.

Interleukin-5 , memberikan konduksi

pada limfosit B mengalami

transfer menjadi sel plasma yang spesialis membuat antibody ( Ab ) dan Imunoglobulin ( Ig ). Interleukin-5 juga mampu menginduksi sel mastosit atau basofil,

mengalami dominasi reseptor

degranulasi,

hingga pacuan antigen, alergen, mutagen, foreign body

akan

menyebabkan mastosit mengeluarkan mediator vaso-aktif

amin

yang berfungsi mensuport proses inflamasi.Dalam tahap-tahap bone healing

selanjutnya

interleukin-5

bisa

mengiduksi

pula

sel

mesenkhimal

berubah

jadi

fibroblas,osteoblas,khondroblas,

osteoklas, makrofag, bahkan mentransfer monosit jadi makrofag. [17,28,62,64] 2. TAHAP INFLAMASI DAN PROLIFERASI SEL Tahap inflamasi ini terjadi overlapping dengan proses-proses yang terjadi pada tahap kerusakan jaringan dan haematom. Tahap inflamasi berkaitan dengan proses-proses : a. membuat proses pembersihan jaringan nekrotik dan hematom b. membuat proses peradangan c. mempersiapkan proses reparasi. Migrasi khemotaksis sel-sel inflamasi ke daerah fraktur, daerah nekrosis dan hematoma, dipacu

oleh berbagai sitokin ( GMCSF, MCSF,

Interleukin-1, interleukin-6 ) dan antibodi ( khemo-attractan ). Jaringan yang dipenuhi oleh sel-sel inflamasi bertujuan untuk proses pembersihan proses nekrotik dan hematom.[17,28,64] Di samping itu, jaringan yang dipenuhi oleh sel-sel radang, akan membuat proses peradangan . Hal ini dipacu oleh

sitokin ( interleukin-4 dan

interleukin - 10 ), oleh antibodi ( prostaglandin ) dan vaso-aktif amin. Persiapan proses reparasi di pacu oleh berbagai growth factor, BMP, interleukin-5 , interleukin-2, dan

metaloproteinase II.

l-arginin, metaloproteinase I ( angiopoetin ) Oleh karena itu tahap inflamasi overlapping

dengan tahap kerusakan jaringan dan hematoma. Demikian pula antara tahap inflamasi dan proliferasi jaringan overlapping dengan tahap reparasi dan pembentukan callus. [28,42,47,54] PATOBIOLOGIK PROSES INFLAMASI Terjadilah fenomena biologik sebagai berikut : a. Berbagai mediator radang, baik yang berasal dari sel-sel imunosit ( GMCSF, MCSF, interleukin-l, interleukin-6, ) , komponen antibodi

( chemo-attractan ), Insulin derived chemo-attractan bagian dari IGF (insuline growth factor ), menyebabkan terjadinya khemotaksis sel-sel radang dan mastosit ke daerah nekrotik dan hematoma. Sel makrofag akan mengeluarkan ensim proteolitik yang kuat ( TNF ) untuk melisiskan jaringan nekrotik dan haematoma.TNF juga di produksi oleh sel-T CD-4, dan kelak saat tahap remodelling di produksi pula oleh osteoklas.Mekanisme lisis juga dilakukan limfosit-T ( sel CD-8 ), yang memproduksi limfotoksin

sitotoksik

yang bersifat

proteolisis.Debris nekrotik dan hematom ini di fagositosis oleh sel makrofag, dilumatkan lagi di lisosoma sel dengan ensim lisosim. Hal ini dilakukan selama 48 jam post fraktur.[17,47,62] b. Sitokin ( interleukin-4 dan interleukin-10 ) , komponen antibodi ( prostaglandin ) dan vasoaktif amin ( prostaglandin, kinin,kalleikrin, bradykinin, anaphylatoxin, serotonin, histamin, leukotrin) juga di daerah fraktur. Akan membuat mekanisme peradangan. Semuanya akan membuat vasodilatasi, hiperpermiabilitas vaskuler, hingga transudat, fibrinogen,

corpusculum

sanguinis ( eritrosit, lekosit,

trombosit ) mengalami ekstravasasi. Eksudat berbentuk. Jaringan menjadi

bengkak

(tumor).

Tekanan

pada

reseptor-reseptor

syaraf sensorik meninggi ( dolor), Vasodilatasi menyebabkan darah banyak mengalir di daerah radang ( rubor,calor) dan akhirnya kontrol fungsi daerah lesi tsb menjadi sulit ( fungsio lesa ) Proses inflamasi terbentuk. c. Disamping itu, terbentuklah berbagai substansi sebagai persiapan reparasi jaringan yang rusak : c.1 Kerusakan jaringan akan memberikan informasi balik pada gen 22.p.72 dan 22.p.92 sel yang masih hidup di sekitar fraktur untuk memproduksi

metalloproteinase l , dalam hal ini berupa

angiopoetin, suatu mediator yang berfungsi untuk pemacuan pertumbuhan

vaskuler

baru.Revaskularisasi

resorpsi haematoma dan debris. Proses

ini

membantu

pembersihan lapisan

yang

nekrotik

ini

dapat

dilihat

dalam

2-4

hari.

Revaskularisasi juga membantu menyiapkan nutrisi yang adekuat bagi proses c.2.

reparasi jaringan

Gen22.p.72

dan

metalloproteinase III,

gen

22.p.92

juga

menghasilkan

dalam hal ini sebagai BMP ( bone

morphologic protein) yang berupa non collagenous protein sebagai faktor transfer pada sel-sel pluripoten mesenchymal berubah menjadi osteoblast yang harus diikuti oksigenasi yg baik. Bila

oksigenasinya

Mesenkhimal Oksigenasi

akan

sedikit

kurang,

berubah

yang tinggi, sel-sel

sel-sel

menjadi

pluripoten chondroblast,

mesenchymal

akan menjadi

fibroblast Mekanisme transfer sel bisa pula dilakukan oleh interleukin-5.[6,36,38,41,47,55] c.3 Dalam proses peradangan terjadi informasi umpan balik, sel -sel

mensekresi

mediator-mediator

untuk

mempersiapkan

tahap reparasi dan pembentukan callus selanjutnya. Mediator mediator itu adalah: c.3.1. TGF-beta ( Transforming

growth factor beta ) yang

merupakan kelompok hormonal yang mampu menstimuli sel-sel mesenkhimal untuk memproduksi collagen tipe II dan proteoglycan sebagai bagian dari callus. Kelompok growth hormone TGF-beta ini meliputi : c.3.1.1 Insuline berasal

like dari

growth pancreas,

factor

(IGF),

berfungsi

untuk

sintesa matrix cartilago, proliferasi seluler dan stimulasi colagen tipe II ( yang berada di tulang ). c.3.1.2 Platelet

derived

growth

berasal

dari

sel-sel,

chemo-attractant

ke daerah fraktur

trombosit,

factor untuk sel-sel

(PDGF), proliferasi radang

c.3.1.3

Epidermal dari

growth

factor

epidermis

(EGF),

untuk

berasal membantu

proliferasi sel epidermis di tempat lesi. c.3.1.4

Fibroblast

growth

dari

factor

fibroblas

(FGF),

berasal

berfungsi

untuk

menstimulasi proliferasi sel fibroblas c.3.2. Juga

berbagai

protein ensim

mediator

enzym, inhibitor

seperti

extracellular

chemo-attractan, berpengaruh

ensim

terhadap

matrix

proteolitik, transfer

sel

mesenkhimal . [46,52,28,54,62] c.4.

Sitokin

khusus

yang

dibentuk

oleh

sel-T

CD-4,

yakni

Interleukin-5 , mempunyai peran yang penting dalam proses inflamasi : C.4.1. mampu mentransfer limfosit B menjadi sel plasma, khusus pembuat antibodi (Ab) dan imunoglobulin (Ig) yang berperan dalam proses chemo-attractan proses khemotaksis dan inflamasi c.4.2. Mampu membuat transformasi sel, mampu mening katkan pengaruh

pada sel endotel vaskuler agar

ekstraselularisasi nutrisi sesuai dengan pentahapan healing

process.

Caranya

dengan

inhibisi

pada

reseptor AT-1 dan stimulasi pada reseptor AT-2 endotel c.4.3. Memacu sel mastosit untuk

mendominasi reseptor

degranulasi, sehingga pacuan pada reseptor tsb menyebabkan mastosi mengalami prosest degranulasi memproduksi vaso-aktif amin, yang berperan dalam proses peradangan c.4.4. Mampu

melakukan

mesenkhimal menjadi

mekanisme

transfer

sel-sel

fibroblas, atau osteoblas atau

khondroblas.

Bahkan

mampu

makrofag tidak melalui

membuat

sel

monosit, tetapi langsung

menjadi makrofag atau osteoklas. c.4.5. Interleukin-5 juga bisa mentransfer monosit jadi sel makrofag, monosit jadi sel makrofag

jadi

sel

osteoklas atau sel

osteoklas

sesuai

dengan

kebutuhan [32,36,62] 3. REAKSI REPARASI DAN PEMBENTUKAN CALLUS Tahap inflamasi dan tahap reparasi / pembentukan callus overlapping dengan tahap inflamasi dan proliferasi sel, tetapi juga overlapping dengan tahap konsolidasi. Awal reparasi, haematoma sebagai lingkungan yang baik untuk reparasi. Sel-sel pluripoten mesenkhimal migrasi ke daerah hematoma.

Sel-sel

ini

menstransfer

diri

menjadi

fibroblas,

bisa

chondroblas, bisa osteoblas. Bahkan sel-sel mesenkhimal, chondroblas, osteoblas dan fibroblas ini memproduksi matrix mucopolisacharida yang bersifat cair viscous. Sementara itu terjadi pertumbuhan vaskuler baru, revaskularisasi, yang berasal dari vaskuler periosteal, endosteal akibat adanya

angiopoetin.

Di

samping

membuat

mucopolisacharida,

chondroblas membuat matrix cartilagineus ( terdiri dari air, aminoglycan, proteoglycan, collagen II, fibroprotein ), dan fibroblas membuat fibrousmatrix, yang terdiri dari collagen III,

glucos amnio glycan, fibroprotein

Osteoblas membuat osteoid-matrix.. Matrix mucopolisacharida, collagen tipe I,II,III, proteoglycan, aminoglycan, glucos aminoglycan, fibro-protein dan vaskularisasi baru membentuk matrix callus ( terjadi beberapa hari sampai satu minggu. ) Mucopolisacharida lalu menurun jumlahnya sampai beberapa minggu.Collagen III ( dibentuk oleh fibroblas ) beberapa hari sampai l minggu.Segera diikuti proses mineralisasi ( terjadi

beberapa

hari, meningkat lambat sampai berbulan-bulan bahkan bertahun-tahun. Tampak paling awal di proses enkhondral. Secara radiologik tampak

dalam 1-3 minggu Akibatnya callus tsb makin pekat, keras, lebih mantap dalam memfiksasi fraktur. Gerakan ujung-ujung fraktur makin berlurang. Mineralisasi bisa terjadi beberapa hari ( sekitar 1 minggu ) setelah fraktur tetapi berjalan sampai berbulan-bulan. [34,35,36,60] PATOBIOLOGI PROSES REPARASI DAN PEMBENTUKAN CALLUS 1. Migrasi sel-sel pluripoten mesenchymal ke daerah hematoma, di pacu oleh mediator-mediator. Sel-sel mesenkhimal ini mengalami proliferasi di periosteum sekitar 16 Sampai dengan 32 jam. Di endosteal terjadi sekitar beberapa minggu. Mediator yang mempengaruhi sebagai berikut : a. Imunosit : Terutama limfosit T helper, yakni a.l. GMCSF ( granulocyte monocyte colony stimulating factor) yang memacu khemotaksis sel-sel mesenkhimal pula a.2 MCSF ( macrophag colony stimulating factor ), juga bisa memacu khemotaksis sel-=sel mesenkhimal a.3. interleukin-1 , produk sel APC ( antigen persenting cell yakni makrofag

yang

berfungsi

sebagai

spionase

untuk

mendeteksi antigen ), mampu menggerakkan khemotaksis pada sel-sel mesenkhimal. a.4 Interleukin-6, produk dari sel APC dan sel limfosit-T helper II memacu khemotaksis pula. b. Dari antibodi yang diproduksi oleh sel plasma, terutama antibodi yang memberikan mekanisme khemotaksis tetapi ternyata limfosit B dan sel makrofag bisa pula membuat antibodi penggerak khemotaksis sel.

c. Dari vaso-aktif amin produk degranulasi mastosit, terutama vaso -aktif amin yang mendukung proses peradangan mampu pula mensuport khemotaksis sel pula.

d. PDGF ( Platelet derived growth factor ) yang di produksi oleh trombosit untuk proliferasi sel, tetapi juga bersifat chemo-attractan yang mampu mendukung khemotaksis sel. [7,9,17,18,28,54] 2.

Substrat interseluler dalam

proses

kerusakan atau

peradangan,

akan memberikan informasi pada reseptor beta sel-sel yang masih hidup, diterima oleh gen / C-DNA

22.p 72 dan 22.p.92, untuk

memberikan proses reprogramming

membuat

metalloproteinase

berupa

angiopoetin, yang

(

I, II, III,

berfungsi

IV ). Metalloproteinase I

untuk membuat re-vaskularisasi. Respon ini terjadi di

periosteum dan minggu.

medulla osseum dalam 2-3 hari Vaskularisasi

sampai

satu

ini harus baik, tak terjadi endothelial

dysfunction,sehingga NO dan prostacyclin memadai, dengan akibat nutrisi dan oksigen yang diberikan pada jaringan yang diperbaiki sesuai dengan kebutuhannya. Mempertahankan kondisi vaskuler dilakukanoleh metaloproteinase II yang memacu reseptor AT-2 endotel,

hingga

sel

endotel

vaskuler

memproduksi

NO

dan

prostasiklin. Dua-duanya membuat vasodilatas vaskuler, permiabilitas vaskuler selektif sesuai dengan jaringan yang membutuhkan nutrisi. NO dan prostasiklin juga menghambat efek dari reseptor AT-1 endotel yang terpacu, hingga menyebabkan vasokonstriksi, hiperplasi tunika media dan plaque atau trombus intravaskuler. Mempertahankan vaskuler dalam kondisi baik untuk proses reparasi dan pembentukan callus,juga dilakukan oleh interleukin-5 ( produk dari limfosit-T CD-4.) [6,55,28,54]

3. Terjadi mekanisme transfer sel-sel pluripoten mesenkhimal, menjadi fibroblas ( bila oksigenasinya tinggi), jadi osteoblas bila oksigenasinya memadai, dan jadi chondroblas bila oksigenasinya rendah. Berbagai mediator transfer sbb : a.

Bone morphologic protein ( BMP ). Berasal dari produk sel-sel di daerah

nekrotik,tetapi

tidak

mati,

terpacu

dari

perubahan

ekosistem-nya akan memberikan informasi pada C-DNA- sel. Dalam hal ini c-DNA 22.p 72 dan 22.p 92 untuk melakukan reprogramming

membuat

metalloproteinase.

metalloproteinase III ( BMP tadi ). sel mesenkhimal

Dalam

hal

ini

BMP akan menstimulasi sel-

membentuk osteoblas. Beberapa hari post

fraktur, osteoblas dan osteosit telah tampak. b. TGF-beta ( transforming growth factor-beta ) yang merupakan kelompok hormonal yang mampu

mampu

menstimuli gen

13.p.105, yakni gen untuk replikasi DNA, suatu mitosis sel Tetapi transforming growth factor juga mampu menstimuli sel-sel mesenkhimal

untuk

memproduksi

collagen

tipe

II

dan

proteoglycan sebagai bagian dari callus. Kelompok growth hormone TGF-beta ini meliputi : b.l.

Insuline

like

growth

pancreas,

berfungsi

proliferasi

seluler

factor untuk

dan

(

IGF

),

sintesa

stimulasi

berasal

matrix

dari

cartilago,

collagen

tipe

II

Sel-sel cartilago telah tampak dalam 4 hari. b..2. Platelet

derived

trombosit,

growth

untuk

factor

proliferasi

(PDGF),

sel-sel,

berasal

dari

cheomo-attractan

sel-sel radang ke daerah fraktur dan b.3 Epidermal epidermis tempat lesi

growth untuk

factor membantu

(EGF),

berasal

proliferasi

sel

dari pada

b.4. fibroblast growth factor ( FGF ), berasal dari fibroblas yang

berfungsi

fibroblas

itu

extracellular proteolytic

untuk

sendiri. matrix

enzym,

Juga

menstimulasi berbagai

Protein

enzym,

inhibitory

enzym

proliferasi

mediator

seperti

chemo-attractan, dan

sebagainya

berpengaruh terhadap transfer sel mesenchymal Mekanisme transfer sel-sel mesenkhimal

menjadi fibroblas, osteoblas

dan chondroblas juga bisa dilakukan oleh sitokin,dalam hal ini interleukin 5. Sel mesenkhimal,chondroblas, fibroblas dan osteoblas memproduksi matrix mucopolisacharida yang bersifat cair viscous. Di samping itu chondroblas juga membuat matrix cartilagineus ( terdiri dari air, aminoglycan, proteoglycan, collagen II, fibroprotein ), dan fibroblas membuat fibrous-matrix, yang terdiri dari collagen III,

glucos

amnio glycan, fibroprotein Osteoblas membuat collagen tipe I dan matrix osteoid Matrix mucopolisacharida, collagen tipe I,II,III, proteoglycan, aminoglycan, glucos aminoglycan, fibro-protein dan vaskularisasi baru, membentuk matrix callus. Pada akhir minggu pertama, biasanya akan tampak bentukan jaringan yang terdiri dari revaskularisasi, jaringan fibrous, sel-sel chondroblas dan khondrosit, jaringan callus. [6,46,52,54,55,64] Morfologi pembentukan callus bisa berupa : a. Callus eksterna Jika callus terbentuk dari periosteum, berupa jaringan

disekitar

fraktur. Bentuk callus eksterna akan memberikan bentuk callus yang membenjol yang saat terjadi mineralisasi / osiifikasi bisa berupa

sebagai

woven

bone.

Proses

ossifikasinya

melalui

osifikasi

endochondral ( ossifikasi enkhondral ) b. Callus interna Bila terbentuk dari endosteal. Berjalan lebih lambat. c. Periosteal callus. Terbentuk dari lamina profunda periosteum. Bila proses ossifikasinya melalui intramembranosa, terbentuk woven bone. Pada fraktur dengan posisi yang terfiksasi baik, maka reparasi fraktur mencapai "primary bone healing", di mana callus terlihat sedikit sekali atau tak tampak callus Karakteristiknya : a. Pada daerah fraktur tak terdeteksi callus b. Tak terdeteksi resorpsi permukaan tulang c. Perbaikan langsung pada

pembentukan tulang tanpa melalui

perbaikan tulang intermediate. Kini pemahaman

"primary bone healing disebutkan sebagai contact

healing. Sedangkan yang mengalami bukan "direct healing" disebut sebagai "gap healing"[4,5,34,37] Jumlah callus yang terbentuk banyak menunjukkan fiksasi terhadap gerakan ujung-ujung fraktur kurang baik, atau stabilitas ujung-ujung fraktur kurang. Mineralisasi bisa terjadi beberapa hari ( sekitar 1 minggu ) setelah fraktur tetapi bisa sampai berbulan-bulan. Faktor-faktor yang mempengaruhi mineralisasi sbb :. a. Pengaruh sistemik : 1) Stress dan adaptasi Selye Bacq Stress psikogenik,akan berpengaruh terhadap diencephalon, dalam hal ini hipofise dan hipotalamus. Hal ini berpengaruh terhadap

inkresi

hormon

thyreotropin,

yang

akan

memacu

glandula

thyreoidea, hingga mempengaruhi inkresi hormon

thyroxin dan thyro-calcitonin. Hormon

thyroxin,

thyro-calcitonin

dan

hormon

parathormon

dari glandula parathyreoidea mensuport tahap remodelling dalam endapan calcium hydroxy-apatit di matrix tulang, dan serapan calcium hydroxy-apatit di matrix tulang pada woven bone. Stres psikogenik juga berpengaruh pula pada inkresi hormon ACTH, hingga peningkatan ACTH akan memacu glandula suprarenalis, produksi corticosteroid

meninggi

akan menghambat proliferasi

fibroblas, chondroblas dan osteoblas bahkan juga osteoklas. 2) Hormon-hormon lain

juga

berpengaruh pula. Growth hormon

( somatotropin ) yang diproduksi oleh hipofisa berpengaruh untuk transformasi sel, proliferasi sel, sekresi sel dalam bone healing. Oleh karena itu mempercepat terjadinya callus . Demikian pula hormon-hormon androgen /anabolik, akan membantu pembentukan callus. mampu mensuport bone healing, tetapi mekanisme belum jelas. Calcitonin diproduksi oleh glandula tyhroidea drbagai thyreocalcitonin, secara emperik juga mensuport pembentukan infiltrasi calcium hydroxy-apatit,namun mekanisme-nya belum jelas. Sangat mungkin suatu fungsi yang dialektik dengan parathormon yang diproduksi oleh glandula parathyreoidea yang berfungsi untuk demineralisasi tulang. 3)Nutrisi Nutrisi dan oksigen yang adequat sangat diperlukan pada reaksi

penyembuhan.Namun nutrisi yang baik, ekstravasasinya

tergantung pada vaskulernya ( ada disfungsi endotel atau tidak ). Setelah di jaringan pengikat ( soft tissue ), perambatan nutrisi tergantung

pada

keseimbangan

versus fibro-protein dan kolagen III

glucosaminoglikan

(GAG)

4) Usia Makin

tua usia penderita

Healingnya, Masalahnya di nucleus sel

akan makin lambat proses

termasuk terjadi

mekanisme

bone

mineralisasinya.

ketimpangan fungsional

antara C-DNA

dan Mt-DNA yang ada di mitokhondria. C-DNA

mengkoordinasi proses biokimia endotermik kehidupan termasuk healing process ini. Biokimia endotermik selalu harus disuport oleh tenaga

yang adequat. Tenaga ini di produksi oleh reaksi

biokimia eksotermik ( menghasilkan tenaga ) yang dikoordinasi oleh Mt-DNA..Dalam perjalanan usia, Mt-DNA lebih cepat rusak dari pada C-DNA, karena

mitokhondria tak ada gen reparator

untuk Mt-DNA. Sedang di nukleus ada gen reparator untuk memperbaiki

C-DNA

yang

rusak.

Akibatnya

makin

tua,

produksi tenaga pendukung dari Mt-DNA untuk C-DNA dalam operasionalisasi proses Biokimia endotermik

biokimia endotermik

makin kurang,

makin lambat prosesnya, atau biokimia

endotermik menjadi menyimpang prosesnya karena

kekurang

tenaga pendukung. 5. Gangguan vaskuler : Sebagaimana

diterangkan

diatas

tentang

endothelial

dysfunction pada no 3. Juga seberapa jauh ruptura vaskuler terjadi. Dan bleedingnya. Atau trombus yang terbentuk di vaskuler. 6. Neurigenik Pemahaman

neurogenik

dengan

syaraf

simpatik

dan

Parasimpatik ( syaraf otonom ) Tiap organ tubuh termasuk tulang di inervasi oleh syaraf otonom . Gangguan syaraf otonon yang

meng-inervasi tulang akan mempengaruhi proses reparasi, karena fungsi organ tubuh di-pengaruhi secara neurohumoral [ 9,5,13,21] Reaksi reparasi dan pembentukan callus dan kalsifikasi ini bisa mencapai

4

minggu,hingga

fraktura

menyatu

(

terjadi

bone

union ).Pengertian bone union berarti perbaikan tulang yang tidak lengkap, meskipun callus yang menyelimuti telah terjadi kalsifikasi, tetapi belum terjadi ossifikasi. Garis fraktur seringkali masih terlihat, beberapa bulan dan bisa beberapa tahun pada kasus-kasus tertentu. Secara klinik gerakan dan perlakuan angulasi masih terasa nyeri. Bone union tampak dari foto Rontgen. Tetapi tidak cukup kuat dan aman untuk melaksanaan fungsi tulang yang fraktur tersebut. apalagi menghadapi tekanan. Delayed union, suatu perlambatan pada proses reparasi dan pembentukan callus. Sedangkan non union terjadi bila

ujung-ujung fraktur gagal membuat

reparasi dan pembentukan callus,bahkan mengalami atrofik, di kenal sebagai non union atrofik. Sebaliknya bila ujung-ujung fraktur tak mampu membuat reparasi dan callus, tetapi periosteum hiperaktif membuat callus tersebut, terbentuk non union dengan callus melebar ( disebut non union hipertrofik Baik delayed union maupun non union, disebabkan karena : 1. Yang berhubungan dengan fraktur a. Lokasi b. Kerusakan jaringan. c. Tulang yang hilang d. Berkaitan dengan adanya infeksi, tumor e. Banyaknya gerakan gerakan pada garis fraktur f. Infeksi g. Gangguan interposisi jaringan pengikat. 2. Yang berkaitan dengan perawatan : a. Reduksi yang tak adekuat

b. Fiksasi yang tak adekuat berkaitan dengan waktu perawatan dan berkaitan dengan ketepatan fiksasi c. Distraksi d. Infeksi e. Kerusakan vaskularisasi saat reduksi terbuka 3. Berkaitan dengan proses sistemik a. Hormonal b. Nutrisi c. Vaskuler d. Usia e. Neurogenik f. Proses imun [5,9,11,21,52] Mekanisme ossifikasi terjadi, bila osteoblas atau osteosit mengalami proliferasi , mampu mendesak keberadaan khondrosit dan khondroblas yang juga ada di callus. hingga terjadi ossifikasi primer. Tetapi bilamana terhadap

osteoblas atau osteosit kurang mampu dominan

chondroblas

atau

chondrosit

yang

berada

pula

dalam

callus,ossifikasi terjadi melalui osifikasi enkhondral. Artinya pembentukan osteoblas dan

osteosit dari sedikit-sedikit

mengalahkan

dominasi

chondroblas dan chondrosit 4. TAHAP KONSOLIDASI Tahap konsolidasi senantiasa overlapping pula dengan tahap reparasi dan pembentuk callus.

Pemahaman konsolidasi

berarti perbaikan yang

lengkap. Callus yang kalsifikasi telah mengalami osifikasi. Dalam tahap ini osteoclast ( manifestasi dari sel makrofag atau bisa langsung transformasi dari sel-sel pluripoten mesenkhimal ) dan osteoblas saling berperan. Osteoclast dengan produksi TNF / ensim proteolitiknya

yang kuat, akan mendestruksi tulang-tulang baru yang secara morfologik membenjol. Osteoclast akan melisiskan osteosit yg berada di tonjolan callus, akhirnya memfagositosis, masuk ke organella lisosomanya, dan dilisis-lumatkan, dicernakan. Sebaliknya osteoblas merupakan bagian proses konsolidasi untuk daerah-daerah

reparasi

tulang

yang

belum

sempurna

dengan

memproduksi mucopolysacharida, kolagen tipe I, II, III, proteoglikan, aminoglikan, glukosaminoglikan, fibroprotein, vaskularisasi baru, matrix osteoid,

akhirnya infiltrasi calcium hydroxy-apatit, dan terjadi proses

ossifikasi,osteoblas membentuk osteosit Osteoblas juga mengisi celah antar ujung tulang yang fraktur, mengisi celah di callus yang menghubungkan tulang yang fraktur dengan fragmen tulang ( penyembuhan celah ). Bila aktivitas osteolitik oleh osteoclast dan osteoblastik oleh osteoblas berjalan,akhirnya proses reparasi tulang fraktur (bone healing) terjadi., dalam arti tulang bisa berbentuk seperti semula seperti sebelum terjadi fraktur. Terbentuk

tulang lameller, bila terjadi celah

yang harus diisi

osteoclas dan osteoblas sangat sempit ( kurang dari 200 um ). Daerah yang sempit diisi dulu oleh anyaman tulang dan di bentuk osifikasi ulang. Tulang baru

belum sekuat tulang semula. Untuk kuat bisa mencapai

berbulan-bulan. Kadang-kadang

proses normal dalam perbaikan fraktur terhalang dan

tulang gagal menyatu disebut non union. Non union di mana ujung-ujung tulang menjadi atrofik, tak terjadi callus disebut non union atrofik, sebaliknya ujung gagal menjembatani celah fraktur, namun periosteum hiperaktif membuat callus, terjadi callus yang melebar ( dikenal sebagai non union hipertrofik ) [4,5,11,34] 5. REMODELLING. Tahap remodelling juga overlapping dengan tahap konsolidasi .

Proses remodelling pada hakekatnya proses pembentuk morfologi tulang fraktur yang celah fraktur-nya telah diisi oleh "pengelasan" yang padat, Selama beberapa bulan sampai beberapa tahun (

6-9 tahun ) terjadi

resorpsi oleh osteoklas dan pembentukan tulang baru oleh osteoblas sebagai penulangan ulangan.

Akhirnya terjadi bone healing yang

sempurna, tulang mempunyai morfologi , fungsi dan kekuatan seperti semula. Callus lambat laun diserap dengan mekanisme osteoklasi.

Tulang

trabekuler ( terbentuk dalam 25 - 100 hari ) dirubah jadi tulang osteonal sebagai substansia kompakta ( setelah 50 hari )

Tulang trabekular

banyak tumbuh di daerah medulla osseum. Tulang

immature dan cartilago dalam

juga tergantikan oleh tulang

lameller. Penyusunan bentuk tulang seperti sebelum fraktur. Bagian-bagian callus yang merupakan woven bone dilakukan osteoklasi / di hancurkan agar bentuknya kembali seperti semua, trabeculla tulang dibentuk, substansia compacta tulang di kuatkan. [4,5,19]