Boala Parkinson

BOALA PARKINSON SINDROAME PARKINSONIENE

Anatomia şi fiziologia ganglionilor bazali

Fig. nr. 1 - Anatomia ganglionilor bazali

FUNCTIILE NUCLEILOR STRIATI Ganglioni bazali = structuri anatomice cerebrale interconectate, ce constituie o unitate funcţională (striatul, palidusul, unii nuclei talamici, locus niger şi nucleul subtalamic)  Striatul dorsal cu conexiunile sale participă alături de cerebel la reglarea funcţiei motorii, funcţie complexă ce necesită pentru eficientizare o reajustare dinamică pe baza informaţiilor primite instantaneu din mediul înconjurător.  Acest deziderat este realizat printr-o organizare strictă, ierarhizată, a structurilor cerebrale implicate în elaborarea şi desfăşurarea actului motor.  Impulsul iniţial (ariile corticale premotorie şi motorie suplimentară = nivel I) -> identifică obiectivul mişcării stabileşte planul temporal şi secvenţial de desfăşurare transmite către aria motorie primară (nivel II) -> trimite prin calea piramidală comenzi către neuronii motori periferici (nivel IV).  Nuclei ai trunchiului cerebral (coliculii cvadrigemeni, nucleul roş, vestibulari, nucleii formaţiei reticulate) modulează activitatea neuronilor motori periferici (nivel III). 

   

Primele trei nivele sunt supuse acţiunii reglatoare a cerebelului şi corpilor striaţi. Două mari circuite motorii: circuitul putaminal - implicat în execuţia mişcărilor automate, semivoluntare circuitul caudat – implicat în programările temporo-spaţiale ale mişcărilor iniţiate de cortex, stabilind durata, viteza, orientarea mişcării.



 



 

Nucleii striaţi - alcătuiţi din nucleul caudat şi nucleul lenticular care la rândul său este alcătuit din: putamen şi globus palidus. Nucleul caudat (cap, corp, coadă) - orientat sagital cu concavitatea în jos în raport direct cu talamusul. Nucleul lenticular = piramida triunghiulara cu baza mare orientată lateral şi vârful medial în raport direct cu genunchiul capsulei interne. Prin intermediul celor două braţe ale capsulei interne are raporturi cu capul nucleului caudat (anterior) şi talamusul (posterior). Nucleul lenticular - două porţiuni: putamen (extern) şi globus palidus (intern). Din punct de vedere al conexiunilor funcţionale nucleul caudat şi putamenul formează striatul dorsal. Globus palidus - porţiune externă (pars externa) şi una internă (pars interna).

CORTEX

TALAMUS

Glutamat, (NMDA)

STRIAT DORSAL D2 Enkef. GABA

D1 (D3)

Dinorf , Gaba, P

GP ext

GP intern

GABA

Glu

Glu

LOCUS NIGER P.compacta P. reticul Glu

NST

NPP

Trunchi Măduvă

Fig. nr. 2 - Circuitele funcţionale ale ganglionilor bazali

Striatul primeşte impulsuri excitatorii directe de la scoarţă şi le proiectează către nucleii de ieşire Gpi şi SNr prin intermediul a două căi majore de proiecţie: directă şi indirectă. Activarea neuronilor striatali ai căii directe scade efluxul inhibitor fiziologic al striatului (tinde să suprime activitatea Gpi şi SNr, nuclei cu acţiune inhibitorie asupra talamusului) -> dezinhibarea neuronilor talamici + creşterea activităţii neuronilor corticali cu facilitarea mişcării. Activarea căi indirecte creşte activitatea Gpi şi SNr (conţine o proiecţie inhibitorie GABAergică de la striat la Gpe, proiecţie inhibitorie de la Gpe la STN, proiecţie excitatorie glutamat-ergică de la STN la Gpi şi SNr) -> creşterea efluxului striatal inhibitor, către neuronii talamo-corticali şi supresia mişcării. Cele două căi = acţiune opusă asupra nucleilor de ieşire a ganglionilor bazali +implicate simultan în controlul mişcărilor voluntare. Dezechilibrul lor = baza manifestărilor hipo sau hiperkinetice.









Striatul primeşte impulsuri excitatorii directe de la scoarţă şi le proiectează către nucleii de ieşire Gpi şi SNr prin intermediul a două căi majore de proiecţie: directă şi indirectă. Activarea neuronilor striatali ai căii directe scade efluxul inhibitor fiziologic al striatului (tinde să suprime activitatea Gpi şi SNr, nuclei cu acţiune inhibitorie asupra talamusului) -> dezinhibarea neuronilor talamici + creşterea activităţii neuronilor corticali cu facilitarea mişcării. Activarea căi indirecte creşte activitatea Gpi şi SNr (conţine o proiecţie inhibitorie GABA-ergică de la striat la Gpe, proiecţie inhibitorie de la Gpe la STN, proiecţie excitatorie glutamat-ergică de la STN la Gpi şi SNr) -> creşterea efluxului striatal inhibitor, către neuronii talamocorticali şi supresia mişcării. Cele două căi = acţiune opusă asupra nucleilor de ieşire a ganglionilor bazali +nimplicate simultan în controlul mişcărilor voluntare. Dezechilibrul lor = baza manifestărilor hipo sau hiperkinetice.

Fiziopatologia bolii Parkinson 

Principalul neuromediator implicat în fiziopatologia bolii Parkinson este dopamina. Eliberarea sa la nivelul striatului facilitează transmisia în calea directă şi inhibă transmisia în calea indirectă, efectul, în ansamblu, conducând la scăderea efluxului nervos spre talamus şi alte ţinte. Scăderea nivelului acesteia, în mod patologic, antrenează o multitudine de disfuncţionalităţi electrofiziologice a căror expresie clinică este boala Parkinson. Depleţia în dopamină determină scăderea activităţii în calea directă (D1) şi creşterea a activităţii neuronilor din calea indirectă (D2), având drept rezultat inhibiţia globus palidus-pars externa şi dezinhibiţia consecutivă a nucleului subtalamic, a globus palidus-pars interna şi a substanţei negre-pars reticulata. În final corpii striaţi exercită în mod patologic o influienţă inhibitorie crescută asupra cortexului motor cu apariţia bradikineziei şi akineziei.

Bradikinezia 



 

Definită ca o anomalie temporală a mişcărilor unui pacient, bradikinezia, termen generic întâlnit în literatura de specialitate şi unul din semnele majore ale bolii Parkinson, înglobează două aspecte clinico-fiziopatologice: bradikinezia propriu-zisă şi akinezia. Bradikinezia se manifestă prin încetinirea, lentoarea, desfăşurării mişcărilor simple şi complexe ale pacienţilor, în timp ce întârzierea, ezitarea, în începerea unei mişcări defineşte akinezia apariţia bradikineziei se datorează: încetinirii proceselor de programare a mişcării (elaborare şi transmitere) sau / şi încetinirii executării acestor programe. o parte din bradikinezie se datorează tulburărilor în producerea sau selectarea comenzilor corespunzătoare pentru următoarea mişcare se datorează în principal deficitului funcţionării programelor corticale motorii complexe, în timp ce deficitul de activare musculară şi subgradrea mişcărilor datorată unei percepţii kinestezice incorecte reprezintă principala cauză, dar nu singura, a bradikineziei.

Tremurul 











Mişcare involuntară ritmică, sincronă, a unor grupe musculare, tremurul, ce apare în cadrul bolii Parkinson, este determinat de o activare alternantă a muşchilor agonişti şi antagonişti ai membrelor. apare frecvent în repaus, dar poate avea şi un aspect postural sau dinamic. Declanşat de un pacemaker a cărui topografie este încă controversată, amplitudinea sa se află sub controlul circuitelor cerebeloase, fiind invers proporţională cu contracţia musculară sau intensitatea tonusului muscular. Fiziopatologia tremorului parkinsonian de repaus este încă insuficient cunoscută. Dacă cauza principală a apariţiei acestor mişcări involuntare este corticală, predominent spinală sau îşi are originea în ganglionii bazali este încă o problemă controversată. Depleţia dopaminergică produce o creştere a tendinţei neuronilor striatali la cuplare funcţională şi amplifică tendinţa naturală a circuitelor cortico-striatale la a dezvolta o activitate oscilatorie, producând sincronizarea şi recrutarea altor circuite, determinând se pare, în final, tremurul. Pe lângă tremurul de repaus, ce constituie una dintre manifestările de bază (68100%) ale triadei diagnostice în boala Parkinson, putem întâlni la o serie de pacienţi şi un tremur postural mult mai invalidant decât tremorul de repaus, care contribuie efectiv la agravarea disabilităţii motorii. Tremorul parkinsonian este determinat de sisteme oscilatorii corticale multiple, care sunt cuplate, operând cu o frecvenţă similară de 3-5 Hz şi a căror activitate se răsfrânge asupra mecanismelor motorii periferice.

Hipertonia 





Definită ca o creştere a tonusului muscular în repaus şi în mişcare, atât în musculatura agonistă cât şi în cea antagonistă, hipertonia din boala Parkinson este expresia depleţiei dopaminergice centrale cu alterarea paternurilor influxului transmis la nivel periferic. Mecanismul periferic pare a consta într-o dereglare a sistemul intrafusal static, datorat unei activări susţinute a motoneuronilor gama statici. Este posibilă o hiperactivare iniţială a motoneuronilor alfa datorată unor paternuri supramedulare anormale. Au mai fost incriminate în apariţia hipertoniei parkinsoniene o creştere a amplitudinii reflexelor de întindere cu latenţă lungă şi o reducere a inhibiţiei reciproce a neuronilor ce comandă muşchii agonişti şi antagonişti pentru o mişcare dată

Patogenia bolii Parkinson 

   

Se caracterizează clasic prin degenerarea corpilor neuronilor producători de dopamină din substanţa neagră-pars compacta, cât şi a axonilor acestora, ce se proiectează către ganglionii bazali, concomitent cu apariţia intracelulară a unor structuri proteice – corpii Lewy. Ipoteze: expunere excesivă la toxine exogene; stres oxidativ; aberaţii genetice; mutaţii mitocondriale cu defecte genetice ale detoxificării.

Ipoteza factorilor de mediu 



    

Au fost cercetaţi, prin studii epidemiologice o multitudine de factori: viaţa la ţară, apa de fântână, fumatul, poluarea, factori traumatici, infecţioşi, endocrinopatii etc, fără a se fi obţinut corelaţii statistic semnificative, care să îi incrimineze. toxine exogene sunt într-adevăr factori de risc pentru apariţia bolii Parkinson, ele acţionând prin mecanisme multiple: generarea de radicali liberi; alkilarea directă a grupurilor thiol reduse; inhibarea complexului I al lanţului respirator mitocondrial; inducerea agregării α-synuclein; activarea microgliei (Nelson K, 2002).

Ipoteza stressului oxidativ 



 



Teoria stresului oxidativ susţine ipoteza conform căreia ruperea balanţei dintre producerea şi distrucţia speciilor reactive de oxigen determină, la nivel celular, un proces selectiv progresiv de stres oxidativ cuplat cu o acumulare excesivă de fier, care conduce la disfuncţia şi moartea celulei. Radicalii liberi sunt structuri chimice instabile, datorită lipsei unui electron şi în aşteptarea înlocuirii acestuia, reacţionează cu moleculele învecinate (în special metale) încercând capturarea unui electron, pentru a-şi asigura stabilitatea, în cadrul procesului denumit oxidare. În general radicalii liberi atacă cea mai apropiată moleculă stabilă, iar aceasta, pierzând un electron, devine la rândul său un nou radical liber, proces ce se poate extinde exponenţial. Reacţia cu lipidele membranare este aproape instantanee producând peroxidarea lipidelor, injurie certă membranară urmată de moartea celulei. Oricare moleculă poate deveni ţinta atacului oxidativ: proteine, lipide, ADN, dar în unele situaţii atacul poate fi extrem de selectiv, vizând o anumită porţiune a unei macromolecule (ex. α-sinucleina). Substanţa neagră întruneşte, din păcate, o serie de caracteristici ce o face deosebit de vulnerabila la atacul oxidativ : metabolizarea oxidativă a dopaminei, capabilă de a produce radicali liberi; conţinut crescut în fier, element facilitator al oxidării; titruri scăzute ale glutationului

Ipoteza aberaţiilor genetice 



 

 

aproximativ 15-20 % dintre pacienţi cu boală Parkinson prezintă o rudă apropiată cu simptome parkinsoniene, dar mai ales descoperirea unor familii cu agregare a bolii a focalizat atenţia cercetătorilor asupra probabilităţii unei transmisii genetice a bolii. Există actualmente o serie de argumente ştiinţifice solide, care pledează pentru implicarea factorilor genetici în apariţia bolii: existenţa formelor monogenice ale bolii cu transmitere autosomal dominantă confirmate anatomo patologic; rezultatele pozitive ale studiilor de asociere alelică; concordanţa modificărilor PET la gemeni; analiza segregării pedigriurilor cazurilor spitalizate.

Ipoteza disfuncţiei mitocondriale 

 





Rolul mitocondriei în boala Parkinson a fost intens studiat şi controversat pornind de la implicarea acesteia în energogeneza intracelulară, în detoxifiere şi de la supoziţia că apoptoza nu ar juca un rol major în degenerarea neuronilor din substanţa neagră în această boală. În boala Parkinson, cel puţin la o parte din pacienţi, disfuncţia mitocondrială pare a juca un rol primar, iar leziunea oxidativă ar putea fi secundară acesteia Defectul pare a fi localizat la nivelul complexului I, având drept consecinţă agregarea α-synucleinei şi moartea celulei prin mecanismele prezentate anterior. Complexul I este alcătuit din 26 de peptide dintre care 7 sunt codate de ADN mitocondrial, care este în mod particular sensibil la stressul oxidativ lipsindu-i histonele asociate ADN-ului nuclear Scăderea potenţialului energetic intracelular, consecinţă a disfuncţiei lanţului respirator conduce la creşterea calciului citozolic fenomen accentuat şi de compromiterea mecanismelor ATP-dependente de eliminare a acestuia. Activarea enzimelor calciu-dependente (proteaze, lipaze, endonucleaze) conduc la leziuni celulare şi în mod secundar la producerea radicalilor liberi. Capacitatea de apărare antioxidantă scade prin reducerea sintezei de glutation.

Diagnostic pozitiv        

Sindrom alcătuit din triada tremor, rigiditate, akinezie, ce respectă următoarele criterii: de cauză neidentificabilă; răspuns terapeutic la dopaminomimetice; fără deficite cerebeloase; semne piramidale limitate la o posibilă hiperreflexie şi semn Babinski; fără semne de afectare a neuronului motor periferic; oculomotricitatea cu cel mult o limitare a verticalităţii în sus; disautonomie de mică intensitate, ce nu cauzează sincope repetate.



Boala Parkinson se manifestă clinic prin trei semne cardinale: akinezie,



Debutul

rigiditate plastică şi tremurătură de repaus.    

 



insidios, în jurul vârstei de 50 ani apariţia unui tremor static, distal, uni sau bilateral senzaţia de înţepenire - consecinţa rigidităţii imobilitatea feţei, lentoare a vorbirii, crampe musculare stare depresivă.

Treptat se sumează în tabloul clinic cele trei semne esenţiale:  Tremurătura – repaus, 4-6 cicli/sec     

debutează la extremitetea distală a unui membru superior (imitând mişcarea de numărare a banilor sau de răsucire a unei ţigări) se extinde la întreg membrul superior şi membrul inferior homolateral (aspect de pedalare), în evoluţie se bilateralizează la extremitatea cefalică tremurătura poate interesa bărbia, mandibula, limba, excepţional capul dispare în somn declanşată/agravată de oboseală, emoţii/executarea unei mişcări active în alt segment al corpului

      

    

Akinezia - întârziere în iniţierea mişcării, alungire a timpului de reacţie

motorie se însoţeşte de bradikinezie (încetinirea execuţiei mişcării, măsurată prin alungirea duratei acesteia) duce la reducerea tuturor formelor de mişcare: voluntare, spontane şi asociate bolnavul pare imobil, cu activitate gestuală săracă, cu dificultate în execuţia mişcărilor alternative, rapide Facies inexpresiv, clipit rar, explorarea CV prin mişcarea ochilor, fără întoarcerea capului, vorbirea lentă, monotonă, întreruptă de accese de accelerare a debitului verbal (tahifemie) scris lent, micrografic mersul demarează cu întârziere, lent, paşi mici, târşâiţi, fără a desprinde picioarele de pe sol mişcările de balans ale braţelor în mers reduse/lipsesc orice obstacol/distragere a atenţiei ->akinezii paradoxale (oprirea bruscă în timpul mersului - “îngheţare pe loc” sub influenţa unei emoţii puternice -> suspendare temporară a akineziei (fuge, urca scările = "kinezie paradoxală” ) incapabili să rămână mult timp într-o anumită poziţie = akatisie



Rigiditatea musculară - hipertonie plastică



interesează toate grupele musculare, agoniste şi antagoniste, predominând la rădăcina membrelor şi pe muşchii statici semnul “roţii dinţate” (alternanţă ritmică de rezistenţă şi relaxare musculară în cursul întinderii pasive a muşchiului) semnul Froment (blocarea articulaţiei pumnului când se cercetează hipertonia prin mişcări pasive de flexie şi extensie a acestuia cu ocazia efectuării unei mişcări voluntare pe care o execută bolnavul cu membrul superior controlateral) semnul Noica reflexul de postură exagerat (contracţia care apare în muşchii flexori fiziologici supuşi unei scurtări pasive - flexia pasivă a antebraţului, flexia dorsală a piciorului, evidenţiază o contracţie susţinută a bicepsului, respectiv gambierului anterior, a căror tendoane se reliefează puternic sub tegumente) modifică atitudinea generală a bolnavului (aspect “sudat”, capul şi trunchiul înclinate înainte, membrele superioare în uşoară flexie şi adducţie, genunchii uşor flectaţi) atitudinea “sudată” se păstrează în decubit, ortostaţiune sau mers (semn al “pernei psihice” - capul bolnavului nu cade decât lent şi după o perioadă de timp după ce i se ia perna)

 









 



Instabilitatea posturala - staţiunea verticală instabilă o uşoară împingere - suficientă pentru a-i dezechilibra, declanşând retropulsia mersul lent, cu corpul anteflectat, “în bloc”, cu paşi mici, uneori accelerându-se până la fugă, fără a se putea opri decât atunci când se loveşte de un obstacol

  



Tulburări psihice şi cognitive Depresia - gravitate variabilă, poate fi inaugurală Halucinaţii - în special vizuale şi bufee confuzionale pot apare în cursul bolii Anxietatea - se exagerează în bufee cu ocazia fluctuţiilor performantelor motorii



Tulburările intelectuale



interesează funcţiile mnezice, funcţiile vizuo - spaţiale şi funcţiile lobilor frontali dificultăţile de evocare mnezică privesc memoria faptelor recente Tulburările vizuo-spaţiale clasic (proba orientării liniilor în spaţiu, de orientare a poziţiei corpului în spaţiu, de schemă corporală, de memorie spaţială, etc.) sunt considerate astăzi ca limitate, neinteresând ansamblul funcţiilor vizuo-spaţiale disfuncţiile lobilor frontali - dificiltate în însuşirea unor reguli, a schimbării unui program mental, diminuarea capacităţii de evocare lexicală, pierderea autonomiei în raport cu mediul diminuare globală a funcţiilor intelectuale - 15% din cazuri (vârstnici)

 







 

 

Tulburările vegetative  hipersialoree  hipersecreţie sebacee  accese de hipersudoraţie  edeme şi cianoză ale extremităţilor  hipotensiune ortostatică Tulburări trofice - artroze ale pumnului, rectracţii tendinoase (cazurile vechi) Tulburări de reflexe  ROT vii  reflex palmomentonier bilateral  reflex nasopalpebral exagerat  reflexul de postură exagerat Perturbare a oculomotricităţii cu limitarea convergenţei şi a verticalităţii Tulburările de sensibilitate obiective lipsesc, deseori dureri musculare, senzaţie de tensiune/crampe musculare

Criteriile de diagnostic ale bolii Parkinson idiopatice   

  

  

Boală Parkinson clinic posibilă: prezenţa unuia dintre simptomele cardinale: rigiditate, tremor, bradikinezie; tremorul, de repaus sau postural, trebuie să fie cu debut recent. Boală Parkinson clinic probabilă: prezenţa unei combinaţii din cel puţin 2 semne cardinale: rigiditate, tremor de repaus, bradikinezie sau instabilitate posturală; sunt suficiente prezenţa, asimetrică, a unui singur simptom. Boală Parkinson clinic definită: prezenţa unei combinaţii din cel puţin 3 semne cardinale: rigiditate, tremor de repaus, bradikinezie sau instabilitate posturală; sunt suficiente două semne, dar cu asimetria unuia dintre ele.

Scala Hoehn şi Yahr  



Stadiul I Stadiul II Stadiul III ortostaţiunii;



Stadiul IV



Stadiul V

- simptomatologie unilaterală, cu disfuncţie minoră. - simptomatologie bilaterală; - disfuncţie motorie minoră; - păstrarea echilibrului. - afectarea echilibrului în timpul mersului sau - disabilitate generalizată de intensitate medie; - activitate cotidiană uşor restrânsă. - simptomatologie severă; - mers posibil fără ajutor, dar pe distanţe limitate; - nu se poate deservi singur în activităţile cotidiene. - stadiul de caşexie; - imobilizat la pat; - necesită îngrijire permanentă.

Diagnostic diferenţial 

Diagnosticul bolii Parkinson este eminamente clinic, diagnosticul diferenţial are drept scop excluderea altor afecţiuni ce pot sugera tabloul clinic al bolii şi diferenţierea de sindroamele parkinsoniene subsumate altor entităţi distincte.



Parkinsonism determinat de cauze identificabile        

Virale (ex. encefalita letargică) Toxice (monoxid de carbon, mangan, etc.) Medicamente (fenotiazine, reserpină, metoclopramidă, etc.) Vasculare (infarcte multiple) Tumori ale ganglionilor bazali Hidrocefalia cu presiune normală Hemiparkinsonism-hemiatrofie Metabolice  

 

degenerescenţa hepato-lenticulară degenerescenţa hepato-cerebrală boala Hallervoden-Spatz hipoparatiroidism

     

   

Parkinsonism (plus) în alte boli neurodegenerative Paralizia supranucleară progresivă Degenerarea cortico-bazală Afecţiuni cu semne cerebeloase, piramidale şi disautonomice: - Atrofia multisistemică: - Degenerescenţa striato-nigrică - Sindromul Shy-Drager - Atrofia olivo-ponto-cerebeloasă - Boala Machado-Joseph Afecţiuni cu demenţă precoce şi predominentă:  

 

Demenţa cu corpi Lewy Boală Alzheimer cu parkinsonism

Complexul Parkinson-Demenţă-Scleroză laterală amiotrofică Complexul Degenerescenţă palido-ponto-nigrală-DemenţăParkinsonism-Amiotrofie

         

  

Tremorul esenţial caracter eredo-familial bilateral apare în menţinerea unei posturi sau în acţiune transmitere AD debut precoce (< 40 de ani) sau tardiv (> 60 de ani) tremorul interesează predominent capul şi membrele superioare frecvenţa tremorului este mai mare (7-11 cicli/secundă) fără rigiditate şi akinezie) mersul nu este niciodată afectat; vocea este tremurată; scrisul este tremurat (micrografic în boala Parkinson); nu răspunde la tratamentul cu L-Dopa.

 

   

  

Tremorul postural stress, anxietate, oboseală, emoţii medicaţie psihotropă: litium, antidepresive triciclice, amfetamine betaagonişti acid valproic cicloserine agenţi dopaminergici toxice: alcool, arsen, bismut, mercur, brom cauze endocrine: hipoglicemii, tireotoxicoză, feocromocitom

 



Tremor psihogenic caracter complex, modificabil în funcţie de statusul psihic responsivitate la medicaţia placebo şi psihoterapie

Diagnosticul diferenţial cu sindroamele parkinsoniene plus Paralizia supranucleară progresivă (Steele- Richardson- Olszewski)  simptomatologie extrapiramidală simetrică  rigiditate şi akinezie predominent proximale  retrocolis;  sindrom pseudobulbar (disfagie, disartrie) precoce, cu evoluţie rapid progresivă;  sindrom Parinaud  tulburări de mers importante, cu căderi frecvente, încă din primul an de evoluţie;  tulburări cognitive precoce:  apatie, demenţă absenţa tremorului;  apraxia deschiderii şi închiderii pleoapelor, blefarospasm  IRM: atrofie ponto mezencefalică şi periventriculară  PET: hipometabolism al glucozei în cortexul frontal şi în structurile nigrostriatale  răspuns parţial favorabil la L-Dopa;  evoluţi rapidă cu supravieţuire 5-6 ani de la diagnosticare

Atrofia multisistemică  Este o afecţiune neurodegenerativă, sporadică, complexă, de etiologie necunoscută  sindrom parkinsonian  sindrom cerebelos  sindrom piramidal  manifestări disautonomice  tremorul în general, absent  semnele clinice simetrice  simptomatologi slab responsivă la L-Dopa /agonişti dopaminergici  evoluţie mai rapidă decât în boala Parkinson  În atrofia multisistemica sunt încadrate:   

sindromul Shy-Drager; degenerescenţa striato-nigrală; atrofia olivo-ponto-cerebeloasă.

Hidocefalia cu presiune normală 



   

tulburări de mers, dar cu bază de susţinere lărgită, neregulat, cu dificultate în a ridica piciorul de pe sol incontinenţă urinară demenţă absenţa tremorului fără răspuns la L-Dopa CT - hidrocefalia

Degenerescenţa hepato-lenticulară  Afecţiune AR, provocată de o perturbare a metabolismului cuprului (prin deficit de ceruloplasmina), genetic determinată şi exprimată clinic prin manifestări cerebrale şi hepatice, se diferenţiază prin:  tremor postural, cu aspect de “bătaie de aripi”  afectare psihică precoce  semne cerebeloase  disfuncţie hepatica  prezenţa inelului Kayser-Fleischer  teste biochimice specifice (ceruloplasmina, cupremia, cupruria, puncţia biopsie hepatică)



Sindromul parkinsonian postencefalic



pandemia de encefalită letargică Von Economo simptomatologia clinică (care apare după o perioadă de latenţă variabilă, săptămâni-ani):



 

    

Ssindrom parkinsonian predominent akineto-hiperton; manifestări asimetrice;

asociază crize oculogire, paralizia convergenţei şi a mişcărilor conjugate de verticalitate tulburări ale vigilenţei: insomnie nocturnă, somnolenţă diurnă, accese de narcolepsie tulburări vegetative importante: sialoree, hipersecreţie sebacee, crize de sudoraţie, polipnee; tulburări diskinetice buco-linguale, ale cefei şi trunchiului tulburări psihice : bradipsihie, agresivitate, episoade delirante

Sindromul parkinsonian oxicarbonic  după intoxicaţia acută cu CO, imediat/după interval liber de 1-3 săptămâni (microhemoragii peteşiale la nivelul ganglionilor bazali)  Clinic :      

sindrom akineto-hiperton tremor moderat şi atipic mişcări involuntare de tip coreic, atetozic leziuni ale nervilor optic şi acustic cu ambliopie - cecitate şi hipoacuzie semne piramidale tulburări psihice severe şi constante.

Sindromul parkinsonian manganic  

determinat de intoxicaţiile acute/cronice cu mangan/sărurile acestuia. După aproximativ un an de la expunerea la toxic apar:  sindrom akineto-hiperton;  tremor fin, rapid;  distonii;  dizartrie;  rigiditate;  retropulsii;  mers specific: “în pas de cocoş”;  tulburări vegetative: hipersudoraţie, sialoree;  fenomene piramidale;  nevrite senzitive;  tulburări sexuale;  amiotrofii;  tulburări psihice, sindrom neurastenic.

Sindroame parkinsoniene la neuroleptice  Apar după utilizarea neurolepticelor (prin blocarea receptorilor D2 centrali), utilizate pentru tratamentul unei stări psihotice, administrate ca antiemetice, antivertiginoase, neuro-sedative.  apare în zilele/săptămânile ce urmează introducerii neurolepticului, cedează după întreruperea drogului, nu este influenţat de medicaţia dopaminergică ci doar de medicamentaţia anticolinergică.

Sindroame parkinsoniene posttraumatice  Determinate de:  traumatisme craniene repetate cu pierderi de conştienţă (boxeri)  traumatism cranian important  parkinsonismul în cadrul "encefalopatiei cronice a vechilor boxeuri" (sindrom piramidal, cerebelos, dizartrie şi tulburări intelectuale)

DOPAMINĂ MAO

COMT

DOPAC

3Metiltirozina

COMT

MAO HVA

Tratament Medicamente antiparkinsoniene activatoare ale transmisiei dopaminergice 





  



L-Dopa - Scăderea concetraţiei de dopamină (DA) striatală nu poate fi corectată prin administrarea ei deoarece aceasta nu trece bariera hematoencefalică. precursorul DA, L-Dopa străbate această barieră sub influenţa unei decarboxiloze (DC), este transformată în DA, atât la periferie cât şi la nivelul creierului, mai ales în striat. Prezenţa DC în creier este necesară şi trebuie prezervată, în timp ce DC periferică (pereţii stomacului sunt deosebit de bogaţi în decarboxilază) favorizează transformarea unei mari cantităţi (aprox. 80%) din L-Dopa în DA care nu trece bariera, responsabilă de efecte secundare digestive şi cardio-vasculare. L-Dopa - convertită în dopamină sub acţiunea enzimei aromatic-amino-acid

decarboxilaza depozitată în veziculele presinaptice, eliberată în fanta sinaptică în momentul sosirii impulsului nervos interacţiune cu receptorii specifici dopamina restantă redepozitată în vezicule cu ajutorul unor transportori transmembranari (DAT)/degradată de monoamin oxidaza tip B (MAO-B) şi de catecol-O-metil-transferaza (COMT)

Tratamentul se începe cu 100 sau 125 mg pe zi şi se creşte progresiv doza, cu câte 100-125 mg/zi la 3-4 zile, până la o doză convenabilă de 600-800 mg L-Dopa/zi.  Dozele trebuiesc repartizate în trei prize, la sfârşitul celor trei mese principale/până la 6 prize pe zi.  L-Dopa este comercializată sub diferite denumiri în combinaţie cu inhibitorii decarboxilazei: - combinaţia cu benzerazidă – Madopar – 25/100 mg, şi 50/200 mg, forme cu eliberare prelungită (Madopar HBS); - combinaţia cu carbidopa – Sinemet -10/100 mg, 25/100 mg, şi 25/250 mg, forme cu eliberare prelungită (Sinemet CR).  Duodopa 

 





 

Reacţii adverse digestive (50-80%): anorexie, disconfort gastric, greţuri, vomă, poate accentua constipaţia. Sunt favorizate de adminstrarea pe stomacul gol sau când se creşte prea repede doza. Se contraindică în ulcer. cardio-vasculare: hipotensiunea arterială ortostatică. Se recomandă dietă bogată în sare, fludrocortizon, etilefrină, metilfedinat. Rar aritmii prin stimularea receptorilor β1 adrenergici. neuropsihice: insomnii la tineri, somnolenţă la vârstnici, coşmaruri. Reacţii hipomaniacale pasagere până la epuizarea dozei, agresivitate sexuală. În tratamentul prelungit pot apare, halucinaţii şi stări paranoide, ce dispar în câteva săptămâni de la reducerea dozelor. mişcări involuntare; diverse: rar, dureri musculare difuze, pierdere în greutate, uscăciunea gurii, retenţie hidrosalină, anemie hemolitică.





Utilizarea cronică a L –Dopei pe lângă pierderea progresivă a rezultatelor benefice obţinute anterior, dă naştere la o serie de complicaţii:  diskinezii;  fluctuaţii ale performanţelor motorii;  tulburări neuropsihiatrice. Odată cu progresia bolii apar şi o serie de noi manifestări, care nu răspund la terapia cu L-dopa:  căderi;  instabilitate posturală;  blocări;  disfuncţii autonome;  demenţă.

 

Agonişti dopaminergici Derivaţi de ergot:    



bromcriptina, cabergoline, lisurid, pergolid.

Agonişti non ergot (sintetici):   

ropinirol, pramipexol, piribedil.

 

  

 

 

Avantaje Acţionează direct pe receptori şi nu necesită conversie metabolică într-un alt produs activ, fiind astfel independenţi de neuronii dopaminergici care degenerează. Sunt capabili să acţioneze pe subseturi de receptori. Nu sunt în competiţie pentru absorbţie şi transport cu alţi aminoacizi din plasmă. Au o durată de acţiune mai mare decât L-Dopa standard, realizând o stimulare mai apropiată de cea fiziologică. Nu generează radicali liberi, deci nu induc stres oxidativ, mecanism implicat în patogenia bolii. Prezintă afinităţi diferite pentru subtipurile de receptori dopaminergici (ex apomorfina stimulează intens receptorii D1, în timp ce pramipexolul stimulează intens D3, vezi Tabel). Reduc efectele, necesarul şi complicaţiile tratamentului de durată cu L-Dopa. Efecte neuroprotectoare potenţiale (în studiu).

    

  

Dezavantaje Acţiune antiparkinsoniană limitată. Efecte adverse specifice. Nu previn în totalitate complicaţiile L-Dopei. Nu au efect pe întreaga simptomatologie (ex. tulburări disautonomice, demenţă, instabilitate posturală). Nu opresc progresia bolii. Eficienţa lor scade în timp (1-2 ani). Prezintă totuşi un risc mic de a determina diskinezii.

Agonist

D1

D2

D3

D4

D5

5-HT1/2

alpha1/2

Bromocriptina

-

++

++

+

+

++

++

Cabergolina

0

+++

?

?

?

0

0

Lisurid

+

++

?

?

?

0

0

Pergolid

+

+++

++++

+

+

++

++

Pramipexole

0

++

++++

++

?

0

+

Ropinirole

0

++

++++

+

0

0

0

Parametrii

Bromocriptină

Lisurid

Pergolid

Pramipexol

Ropinirol

Cabergolină

Doză zilnică

15-60 mg

1-5 mg

1,5-5 mg

1,5-4,5 mg

3-24 mg

0,5-6 mg

Doză iniţiere

1,25 mg x 3/zi

0,1 mg x 0,05 mg x 0,125 mg x 0,25 mg x 0, 5 mg /zi 3/zi 3/zi 3/zi 3/zi

Tmax(ore)

1,3 – 3

0,5-1

1-2

1-2

1-2

2

T½ (ore)

3-7

2

7

8

6

68











Inhibitori de Catecol-Orto-Metil-Transferază (COMT) nitro-catecoli, cu acţiune predominent periferică (entacapone-Comtan, nitecapone). compuşi atipici cu acţiune predominent centrală (CGP 28014). cea mai mare parte a L-Dopei este metabolizată prin COMT (ficat, rinichi, în tubul digestiv şi într-o măsură nesemnificativă în creier). Ambii inhibitori blochează acţiunea COMT la nivel periferic.

Agonişti dopaminergici  grup de substanţe, analogi sintetici ai dopaminei care acţionează direct pe receptorii dopaminergici.  - Bromocriptina, alcaloid de secară cornută, stimulează receptorii dopaminergici pre şi post sinaptici. Poate fi utilizată ca monoterapie iniţială, în doză progresivă de 5 mg până la 50 mg/zi - nu apar fenomene diskinetice şi “on-off” dar rezultatele bune se epuizează în 1-2 ani. Ca adjuvant al L-Dopei, în doză de 15-20 mg/zi permite reducerea dozelor acesteia.





- Piribedil (100-300 mg/zi) poate fi utilizat ca medicament de primă intenţie în special în formele tremorigene. Asociat LDopei, poate controla tremurătura mulţi ani. - Apomorfina - injectarea subcutanată a 1 mg de clorhidrat de apomorfină duce în câteva minute la dispariţia aproape în totalitate a simptomatolgiei, pentru aproximativ 1/2 oră. Durata scurtă de acţiune, dificultăţile de administrare (injectabilă) şi puternica sa acţiune emetică îi limitează utilizarea doar pentru controlul fenomenelor de blocaj - (soluţia 1% preparatul Apokinon în injecţii subcutanate sau pe cale sublinguală).

Inhibitori de monoaminoxidoză B  Selegilin - inhibitor specific de monoxidaza de tip B (MAO-B), enzimă care catabolizează dopamina la nivel cerebral (provoacă o creştere locală a concentraţiei de DA) - inhibând monoaminoxidoza, se opune formării radicalilor oxidativi liberi, limitând procesul oxidativ la nivelul neuronilor dopaminergici din substanţa neagră. - introdus în schema terapeutică încă din stadiile iniţiale ale bolii (doze de 10 mg/zi)  Rasagilina



   

Rotigotine

(Azilect) - un nou agonist dopaminergic administrat pe cale transdermală (plasture transdermic) determină reducerea cu 30 % a necesarului de L-Dopa Monoterapie Asociere la L-Dopa Toate stadiile Efect posibil favorabil pe evolutia bolii

Amantadina  Acţiunea benefică a amantadinei în parkinsonism s-ar datora fie unei stimulări directe a receptorilor dopaminergici, fie printr-o creştere a sintezei şi eliberării dopaminei; un efect anticolinergic atribuit amantadinei este deasemeni în discuţie  200-300 mg/zi - efect asupra akineziei şi rigidităţii  Poate fi utilizat ca monoterapie în formele de debut ale bolii sau asociat L-dopei în perioadele de declin a eficacităţii acesteia.

 



 

Anticolinergicele - primele medicamente utilizate în boala Parkinson. acţiune favorabilă asupra tremurăturii, indicate astăzi fie în debutul afecţiunii, în asociere cu amantadina, fie ca adjuvant al L-Dopei în formele tremorigene Indicaţia ca monoterapie = sindroamele parkinsoniene post neuroleptice Romparkin 4-8 mg/zi (trihexifenidile) contraindicate în glaucom, tulburări micţionale (în hipertrofia de prostată) şi în formele cu tulburări intelectuale şi psihice importante

 



 

Strategii terapeutice Boala Parkinson la debut Boală cronică, cu evoluţie îndelungată, cu numeroase modificări ale tabloului clinic în timp, boala Parkinson este protipul de maladie în care colaborarea strânsă dintre medic şi pacient reprezintă cheia succesului terapeutic. iniţierea precoce a tratamentului pentru a oferi pacientului maximum de beneficiu clinic; întârzierea începerii tratamentului pentru a diminua riscul apariţiei complicaţiilor motorii şi a întârzia posibila agravare a bolii datorită stresului oxidativ rezultat din metabolismul L-Dopei.

 

         

 

Boala Parkinson avansată Având în vedere faptul că toţi pacienţii analizaţi au primit L-Dopa, în doze variabile, rezultatele metaanalizei au relevat că:

bromocriptina, pergolidul, cabergolina, pramipexolul, entacapone, L-Dopa cu eliberare controlată, sunt eficiente în boala Parkinson avansată ca terapie adjuvantă. Există deasemeni evidenţe clinice care sugerează, dar nu în mod suficient, efectul pozitiv al:

apomorfinei, palidotomiei, stimulării cerebrale profunde palidale, stimulării cerebrale profunde a nucleului subtalamic.

STIMULAREA CEREBRALA PROFUNDA 



Nucleul ventrointermediar al talamusului a constituit prima ţintă a noii terapii, fiind stimulat cu o frecvenţă de 100-180 Hz evaluarea eficacităţii stimulării electrice cu frecvenţă înaltă a neuronilor din nucleul subtalamic şi din globus palidus pars interna.