BLOQUEADORES Dopaminergicos

 

 

Psicosis

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1

 

Antagonistas dopaminérgicos dopaminérgicos Los fármacos neurolépcos son antagonistas selecvos de los receptores D2. Los neurolépcos clásicos pertenecen alguna de las siguientes familias:

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2

Fenotiazinas

 

•

Usado como anhelmínco, los primeros fármacos derivado de este sistema heterocíclico, anhistamínicos.

encontraron

ulidad

•

Ejemplo prometazina (efecto secundario sedante).

•

Este efecto paso a ser el dominante en la clorpromazina.

•

como

Este es protopo de los neurolépcos de estructura fenoazínica, que se derivan de la farmacomodulación farmacomodulación de la prometazina

Fenoazina (nemacida, inseccida, anbacterial, fungicida) ACD/LogP ACD/LogP::

4.15

Aneméco, anpruríco, anhistamínico, anhistamínic o, sedante aneméco, anpsicóco, ansiolíca, inhibidor de la colinesterasa

clorpromazina 3-(2-Chloro-10H-phenothiazin-10-yl)-N,Ndimethyl-1-propanamine  

prometazina ACD CD/L /Log ogP: P: 5. 5.20 20

N,N-Dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)-2propanamine  

AC ACD D/Log /LogP: P: 4.78 4.78

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3

 

Etilendiaminas (antihistamínicos) Prometazina(antagonista Prometazina (antagonista histamínico, antiprurítico, antiemético con efectos sedantes) FARMACO POLIFUNCIONAL

ETILENDIAMINA

GRUPO FENOTIAZINA Antagonista histamínico

MEPIRAMINA

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 4.78 4.78

N-(4-Methoxybenzyl)-N',N’- dimethyl-N(2-pyridinyl)-1,2-ethanediamine Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 2. 2.75 75

4

 

Clorpromazina (prototipo de los neurolépticos) antiemético, antipsicótico, ansiolítica, inhibidor de la colinesterasa

Este ejemplo es demostravo de la farmacomodulación, farmacom odulación, estructuralmente estructuralmente relacionadas entre si, pero diferente ulidad terapéuca.

AC ACD D/Log /LogP: P: 5.20 5.20

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5

 

Relación estructura -actividad

•

 Un grupo funcional o heteroátomo atrayente de electrones en la posición 2 del núcleo de fenoazina

•

Una cadena lateral de tres átomos de carbono, o una distancia equivalente, entre los átomos de nitrógeno. Según la naturaleza naturaleza de esta cadena se disnguen familias de fenoazinas.

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6

S

 

Derivadas de alquilamina -H N

X

CH3

R

-H2C

CH R1

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CH2   N CH3

7

     

Metotrimeprazina (levomepromazine) analgésico, antipsicótico, antagonista dopaminérgico

ACD/LogP ACD/LogP::

4.94

Triflupromazina Se utiliza principalmente en el manejo de  psicosis. También También se utiliza para controlar las náuseas y los vómitos.

ACD/LogP ACD/LogP::

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5.70

8

 

Derivadas de alquilpiperidina CH3 S

N

N -H2C

X

R

- Cl -S-alquil

EL X PUEDE SER :

-CF -C F3

-CO-alquil

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9

 

Derivadas de alquilpipera alquilpiperazina zina

-H2C-H2C-H2C

N

N

S

N

X

R

-SO 2-N(CH 3) 2

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10

R1

 

Efecto

Grupo 

Ejemplo 

Sedativo 

autónomo

adversa

Clorpromazina

fuerte

moderada

Promazina

moderado

moderada

fuerte

moderada/fuerte

 

Compuestos

Reacción

 

 

alifáticos

moderado

Triflupromazina  

Metotrimeprazina

extremadamente

 

baja

Mesoridazina

fuerte

débil

Tioridazina Flufenazina

fuerte débil/moderado

débil fuerte

débil/moderado

fuerte

moderado

fuerte

 

Piperidinas

fuerte

fuerte

 

 

 

Perfenazina  

Piperazinas  

débil Proclorperazina  

 

Trifluoperazina

 

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11

Tioxantenos

 

•

•

•

Se derivan de la farmacomodulación de las fenoazinas, fenoazinas, en la que le átomo de nitrógeno del anillo se atrayente de electrones en la posición 2 del cambia por un grupo melideno, melideno, es esencial un sustuyente atrayente sistema heterocíclico La presencia del doble enlace da lugar a isómeros geométricos Z y E, los Z los mas acvos como los neurolépcos. Al igual que en las fenoazinas, la cadena lateral puede ser alquilamina terciaria, de po alquilpiperidínico o de po alquilpiperazínico, conservándose la distancia opma de tres átomos de carbono entre el sistema cíclico y el átomo de nitrógeno de cadena lateral.

rez León 12

12

 

 Neurolépticos derivados del tioxanteno

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Butirofenonas

•

•

El desarrollo esta orientadas hacia la potenciación de los efectos analgésicos de la pedina En los análogos de norpedina se observo que los derivados de burofenonas burofenonas presenta presentaba ba un perl farmacol farmacológico ógico semejante a la clorpromazina

13

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 Neurolépticos

Estructura general

14

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15

 

Relación estructura actividad •

•

Presentan Presenta n un átomo de úor en p posición osición para del anillo bencénico La agrupación burofenona es imprescindible para la acción neurolépca. El acortamiento (propiofenonas) o el alargamiento (valerofenonas) de la cadena conduce a una perdida notable de la acvidad neurolépca. Sin embargo cambios mas profundos que conducen a la difenilbulpiperadinas conducen difenilbulpiperadinas  conducen a neurolépcos de ulidad terapéuca.

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16

 

•

La presencia de un grupo amino terciario en el extremo de la agrupación de burofenonas es esencial para la acción neurolépca. Este átomo de nitrógeno puede formar parte de un sistema de piperidina, tetrahidropiridina tetrahidr opiridina o piperazina, sustuido en posición 4.

haloperidol

8-[4-(4-Fluorophenyl)-4-oxobutyl]-1-phenyl-1,3,8triazaspiro[4.5]decan-4-one  

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difenilbutilpiperidinas •

Provienen de la farmacomodulación de las burofenonas y se usan en la esquizofrenia, se caracterizan por presentar un grupo bis-(p-uorofenil) melo en vez de la agrupación fenona. El resto de la molécula es idénco.

8-[4-(4-Fluorophenyl)-4-oxobutyl]-1-phenyl-1,3,8triazaspiro[4.5]decan-4-one  

8- [4,4-bis (4-fluorofenil) butil] -1-fenil-1,3,8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona

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Cl CF3 F

OH N

F

penuridol

pimozida 1-{1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-one  

1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4piperidinol  

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Orto- metoxibenz metoxibenzamidas amidas (Ortopramidas)) (Ortopramidas)) •

Provienen de la farmacomodulación de anestésicos locales. En concreto , la ortometoxiprocainamida, además de su acción anestésica local, tenia acción aneméca.

CH3O

procaína

CH3

O N

procainamida

NH

H2N

CH3

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Metoclopramida (antiemético) (antiemético)

 

•

Actúa sobrelalos receptor receptores es D2frecuente del “gallo “gallo inductor del vomito, aplicación mas esquimiorreceptor” por su s u efecto procinéco. •

El clebopride es otra ortopropamida que muestra ambos efectos. CH O

CH3

O

3

N NH

Cl

CH3

NH2

clebopride

metoclopramida 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2methoxybenzamide  

AC ACD/ D/LLog ogP P: 3.10 3.10

4-Amino-N-(1-benzyl-4-piperidinyl)-5-chloro-2methoxybenzamide  

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 2. 2.64 64

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Ortopramidas procinéticas •

cisaprida cinitaprida

4-Amino-5-chloro-N-{(3S,4R)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3methoxy-4-piperidinyl}-2-methoxybenzamide  

4-Amino-N-[1-(3-cyclohexen-1-ylmethyl)-4-piperidinyl]-2-ethoxy5-nitrobenzamide  

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 3. 3.87 87

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neurolépticass Ortopramidas neuroléptica

sulpirida N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-5sulfamoylbenzamide  

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 0.45 0.45

aprida N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5(methylsulfonyl)benzamide  

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 0. 0.73 73

22

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•

23

Es muy importante el enlace de hidrogeno intramolecular en la acción farmacológica. Se ha podido establecer que hay un enlace de hidrogeno intramolecular entre el NH de la benzamide y el átomo de oxigeno del grupo

 

metoxilo. Sistema de seis eslabones (esencial)

Enlace de hidrogeno intramolecular en las Ortopramidas:

Sistema de cinco eslabones inactivos R

CH O

O

3

R1

R1

N

N H

-

O R

+

CH3

H

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24

 

Dibenzoheteroazepinas •

Presentan un perl farmacológico anhistamínicos muy complejo. y Son también ancolinérgicos, anserotoninérgicos, bloqueadores ganglionares. Si atendemos la naturaleza del hetero átomo X. se puede encontrar: dibenzodiazepinas

enobenzodiazepina

X Cl

N N

N CH3

olanzapina clozapina 8-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazepine  

2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][1,5]benzodiazepine  

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 2. 2.18 18

Mg. QF.Juan Roberto Pérez León Camborda

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 2. 2.36 36

25

 

dibenzoxazepinas •

Loxapina : anpsicóco, ansiolíco, antagonista dopaminérgico

2-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenzo[b,f] [1,4]oxazepine  

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 2.74 2.74

dibenzotiazepina  cloapina : anpsicóco

2-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenzo[b,f] [1,4]thiazepine  

AC ACD D/L /Log ogP: P: 3. 3.13 13

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26

 

dibenzotiazepina 

OXEPINO Anpsicóco apico, tratamiento del desorden bipolar y esquizofrenia

La queapina queapina es  es un agente psicotrópico que se uliza para el tratamiento del trastorno bipolar, la esquizofrenia y el trastorno depresivo mayor.

asenapina queapina 2-{2-[4-(Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl)-1piperazinyl]ethoxy}ethanol  

(3aS,12bS)-5-Chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole  

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 4. 4.31 31

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 1.57 1.57

 

La ziprasidona ziprasidona es  es un anpsicóco apico que se usa para controlar la esquizofrenia, la manía bipolar y la agitación en pacientes con esquizofrenia. Antagonista serotoninérgico

ziprasidona

aripiprazol es  es un anpsicóco apico que El aripiprazol se uliza en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos psicócos y del estado de ánimo, como esquizofrenia, trastorno bipolar I, trastorno depresivo mayor,, irritabilidad asociada con el ausmo y mayor síndrome de Touree.

La risperidona es risperidona  un medicamento anpsicóco de segunda generación que se usa para tratar una serie de trastornos de salud mental bipolar, que psicosis incluyen esquizofrenia, manía o como complemento en la depresión grave. Antagonista serotoninérgico

aripiprazol risperidona

-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}5-{2-[4-(1,2-Benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}5-{2-[4-(1,2-Benzothiazol 6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one

7-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-1piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydro-2(1H)quinolinone

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 4. 4.00 00 AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 5. 5.59 59

3-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)-1piperidinyl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

 

AC ACD/ D/Lo LogP gP:: 2. 2.88 88