Biotransformacion de Farmacos Apuntes Farmacologia

 

Clase Nº5 - Tópicos de Farmacología - Biotransformación Biotransformación de Fármacos

18/08/2009

Biotransformación de Fármacos La farmacocinética estudia desde que el fármaco o droga es introducido en el organismo hasta su excreción total, es decir, su absorción, distribución, metabolismo y excreción, lo que se conoce con la sigla ADME. La finalidad de la farmacocinética es crear modelos matemáticos para predecir dosis, concentraciones, efectos terapéuticos debido a la concentración del fármaco en el tejido activo o en el órgano blanco donde ejerce su acción.

Biotransformación Procesos que transforman al fármaco en metabolitos más hidrófilos, es decir, que sean fácilmente excretables.

  Con la biotransformación el fármaco no siempre disminuye su acción, los

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efectos del fármaco pueden aumentar (dar metabolitos activos) o puede disminuir (dar metabolitos inactivos).   Hay fármacos que pasan por el hígado o por otros sitios, la

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biotransformación ocurre en órganos ricos en contenido enzimático: hígado, riñones, sistema gastrointestinal, pulmones.   Las interacciones entre los fármacos pueden afectar la

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función de cada uno, la biotransformación puede ser modificada por otras drogas.

Mecanismos de Detoxificación La biotransformación elimina un fármaco que para el organismo no es normal, por lo tanto es un tóxico, elimina metabolitos inactivos que no cumplen funciones en el organismo. Los mecanismos de detoxificación o biotransformación pueden ser:

De orden bioquímico: Biotransformación o metabolismo farmacológico.   De orden fisiológico:   Son métodos que el propio organismo tiene para eliminar  

sustancias, como por ejemplo:

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  Vómito y diarrea, que son dos fenómenos de expulsión de sustancias que

o

son irritantes para el organismo y que las rechaza. o  Combinación a proteínas plasmáticas para neutralizarlas, y almacenamiento en los tejidos, para evitar alteraciones a otros sistemas. o  Si no se tienen fármacos en el organismos los nutrientes o sustancias endógenas deben ser expulsadas en algún momento, ya sea por emuntorios (organismo o tejido que tenga la posibilidad de eliminar sustancias) o sustancias fisiológicas:   Orina   Heces   Sudor   Aire espirado La biotransformación inactiva a los fármacos, pero también los puede activar al pasar por los tejidos, aumentando su actividad. La función es realizada mediante la transformación del fármaco en un compuesto menos liposoluble, ionizándolo, ligando menos fármaco a las proteínas para excretarlo, se inactiva el fármaco y tiene menos capacidad para atravesar membranas celulares para excretarlo con mayor facilidad. La biotransformación se realiza en:

  Hígado, es el principal pero no el único   Células del tracto gastrointestinal, algunos fármacos cuando pasan del lumen a la

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  

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circulación se eliminan, disminuye la biodisponibilidad. Riñón Bazo Gónadas, donde hay una concentración alta de enzimas Placenta, que es un mecanismo normal de defensa def ensa que posee el feto para prevenir intoxicaciones Epidermis



  Sangre

Principalmente ocurre la biotransformación por el denominado sistema microsomal , que está constituido por:

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Esterasas Reductasas Glucoroniltransferrasas Oxidasas

Estas son las principales enzimas que transforman el fármaco para hacer más fácil su excreción. Las enzimas son proteínas de naturaleza lipídica, cuya función principal es la de biotransformar sustancias exógenas. 2

 

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Hay enzimas no microsomales, es decir, fuera de la mitocondria, que pueden ubicarse en: 

       

  

Sistema retículo  – endotelial del hígado y pulmón, preferentemente Plasma Citoplasma de células hepáticas Mitocondrias

Fases de la Biotransformación Está dividido en dos fases:

FASE  

REACCIÓN 

METABOLITOS  

Fase  II  (No  ssistémica) 

Oxidación  Reducción  Hidrólisis 

Activos   Poco  A Activos  Inactivos 

Fase  III   (Sistémica)  

Con j  ju ugación  

Inactivos  Hidrosolubles 

Por las reacciones de la fase I los tejidos ricos en enzimas, ya sean microsomales o no microsomales, tienen la facultad de tratar de oxidar, reducir o hidrolizar la molécula. Los

metabolitos activos están con una función aumentada, los metabolitos inactivos son los únicos que pueden ser excretados. En la conjugación de la fase II se agregan ciertas moléculas a los metabolitos que pasan por la fase I para inactivar a todas las sustancias, en la fase II no hay activación,

solamente inactivación, para ser excretados deben ser hidrosolubles. Cualquier xenobiótico pasa necesariamente por la fase I y luego por la fase II, en la fase I ocurre principalmente oxidación, reducción e hidrólisis, en estas fases los metabolitos pueden ser activos, poco activos o inactivos, si son inactivos se excretan, ya que   un metabolito inactivo es hidrosoluble. Los metabolitos activos o poco activos pasan a la fase II, donde la conjugación con ciertas moléculas (ácido glucorónico, glicina, sulfatos, acetato) produce metabolitos inactivos e hidrosolubles para su eliminación.

Fase I En las reacciones de la fase I, que ocurre en sistemas microsomales y no microsomales, ocurre la adición de grupos funcionales a la molécula de la droga o fármaco para dar un 3

 

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producto apto para la fase II, como metabolitos activos o poco activos. Los grupos funcionales que se adicionan en la fase I pueden ser: Hidroxilos (OH) Carboxilos (COOH) + Aminos (NH2 ) Aldehídos (COH) Sulfidrilos (SH-) Los grupos adicionados a la molécula del fármaco pueden producir metabolitos activos, poco activos o simplemente inactivarlos, facilitan la fase II, en la que ocurre la conjugación. -

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-

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Las reacciones de la fase I son catalizadas por el sistema citocromo P-450   (oxidasa microsomal de función mixta), es el principal sistema enzimático microsomal de biotransformación de xenobióticos. Dependiendo de las características de las distintas formas del citocromo P-450 se dan características especiales a los fármacos. +

Fármaco + O2 + NADPH + H   Fármacomodificado + H2O + NADP

+

El sistema enzimático necesariamente requiere fármaco, oxígeno, debido a que es un sistema microsomal, es una reacción aeróbica, requiere un dador de electrones, el NADPH, que activa a una enzima, la citocromo reductasa, que actúa sobre el citocromo P450 y éste modificar el fármaco mediante la agregación de hidroxilos, carboxilos, etc. Se da como producto el fármaco modificado, agua y el dador de electrones reducido. Esto

ocurre a nivel microsomal en la fase I. Cuando los metabolitos que pasan por la fase I se activan o se vuelven poco activos ya que no pueden ser excretados, pasan a la fase II.

Fase II Es una reacción de síntesis o conjugación, se le adiciona al fármaco un compuesto electrofílico endógeno (cofactor), se le agregan grupos más funcionales. El conjugado formado es hidrosoluble, se inactiva, y se excreta. Ejemplo: En el caso de la aspirina (ácido acetilsalicílico) la fase I produce un metabolito activo, a pesar de la adición de un grupo hidroxilo, no tan activo como la aspirina pero si con actividad antiinflamatoria, el ácido salicílico, por lo tanto el metabolito no puede ser eliminado porque no es hidrofílico, necesariamente requiere entrar a la fase II, donde se le adiciona una molécula (conjugación), el ácido glucorónico, al adicionársele ésta molécula al ácido salicílico éste se vuelve hidrosoluble y es eliminado. 4

 

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Factores que modifican la actividad enzimática microsomal Factores ambientales Edad Sexo Factores genéticos Nutrición Enfermedades *Estos factores pueden modificar el metabolismo de los fármacos

Hay interacciones entre los fármacos en lo que respecta a la biotransformación de sustancias farmacológicas, farmacológicas, también hay sustancias que pueden modificar los procesos, son aquellas que tienen la capacidad de inducir.

1. Inductores Enzimáticos  

Generalmente aumentan los niveles enzimáticos, y por tanto, la actividad enzimática, disminuyendo la actividad y duración del fármaco. Aumentan la actividad de las enzimas, hay más biotransformación, y menos actividad farmacológica . Los inductores enzimáticos pueden ser barbitúricos, como el fenobarbital, que es un potente inductor enzimático, el alcohol es un potente inductor enzimático. Se debe tener cuidado al administrar dosis de otros fármacos junto a un inductor enzimático, ya que se existe un aumento de las enzimas producto del inductor.

  Los inductores aumentan el clearence de los fármacos biotransformados por las

enzimas inducidas.

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Consecuencias clínicas de la inducción enzimática Si el metabolismo del fármaco da metabolitos inactivos la inducción enzimática produce una disminución de la actividad o intensidad y de la duración del fármaco, se puede producir tolerancia. Si el metabolismo del fármaco da metabolitos activos la inducción enzimática produce un aumento de la actividad del fármaco y también las reacciones adversas, se puede generar un efecto tóxico.

2. Inhibidores Enzimáticos  

Disminuyen la síntesis de enzimas del sistema microsomal, hay un menor número de enzimas. La inhibición provoca el aumento de la vida media del fármaco y aumenta su actividad, si las enzimas que lo biotransforman son menores el fármaco aumenta su vida media. Uno de los principales fármacos que tienen un efecto inhibitorio es un antibiótico, la eritromicina, que es un potente inhibidor enzimático.

Consecuencias clínicas de la inhibición enzimática La inhibición provoca un aumento de la vida media del fármaco, no va a estar presente la actividad enzimática capaz de destruir a ese fármaco, o del compuesto endógeno cuyo metabolismo es inhibido, lo cual conlleva a un aumento de la actividad farmacológica. La administración de fármacos inhibidores del metabolismo de compuestos endógenos produce un aumento del neurotransmisor interno (serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina).

3. Auto inductores Enzimáticos  

Hay fármacos que se auto inducen, los mismos producen un aumento de la capacidad enzimática, aceleran su propio metabolismo, por ejemplo los barbitúricos aumentan las enzimas que van a destruir a otros fármacos pero también aumentan las enzimas para su autodestrucción.

4. Raza o Polimorfismo  

Es otro factor que puede modificar la biotransformación de los fármacos, hay razas que tienen la capacidad de destruir fármacos con mayor facilidad que otras razas, por ejemplo los asiáticos son denominados “acetiladores rápidos”, porque tienen en mayor cantidad una acetilasa en ellos que otras razas, hay fármacos que se acetilan y disminuye su acción 6

 

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farmacológica, en cambio los finlandeses son “acetiladores lentos”, teniendo una capacidad del 13% para acetilar los fármacos.

5. Edad  

También modifica la biotransformación de los fármacos, neonatos y ancianos los sistemas enzimáticos son inmaduros o deficientes, en los recién nacidos no están todas las enzimas presentes. Los ancianos (mayores de 65 años) tienen una capacidad enzimática reducida, se modifica la biotransformación. biotransformación.

6. Sexo  

Va a modificar respuestas farmacológicas, el estado hormonal puede influenciar las enzimas microsomales, aumentan o disminuyen dependiendo de la capacidad hormonal, siendo las mujeres las que presentan más cambios que el hombre.

7. Factores Genéticos  

Hay personas que nacen sin la capacidad enzimática completa, estas patologías se detectan al momento del nacimiento.

8. Condiciones Clínicas  

9. Estados Nutricionales  

En el caso de una desnutrición se produce una disminución de enzimas que van a modificar la respuesta farmacológica.

10. Estados Patológicos  

El estrés aumenta el metabolismo farmacológico

11. Especies  

Hay algunas especies que pueden destruir un tipo de sustancia enzimática y hay otras que no lo hacen, por ejemplo la atropina en el ser humano no puede ser destruida, en cambio el conejo tiene una atropinasa capaz de destruir a la atropina. La fenilbutasona, que es un

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antiinflamatorio, tiene una vida media de 3 horas en el hombre, en cambio en el ratón tiene una vida media de 36 horas.

Efectos Tóxicos Provocados por la Biotransformación Si la biotransformación no ocurre como debería ser puede aumentar la actividad del fármaco o pueden aparecer efectos tóxicos. Muchas de las reacciones adversas de un fármaco se deben a un desbalance entre las reacciones de biotransformación y detoxificación. Ejemplo: El paracetamol debe administrarse en una dosis muy específica, ya que tiene un efecto terapéutico a 500 mg cada 6 horas, si se sobrepasan los 2 g/día puede tener efectos tóxicos. Hay un sistema, el sistema citocromo P-450, que destruye el paracetamol y que no da abasto cuando hay una cantidad mayor de paracetamol en la sangre, produciéndose un metabolito tóxico que tiene un efecto necrótico a nivel hepático. *No hay una capacidad enzimática tal para las dosis mayores de algunos fármacos.

Hígado Es un órgano que tiene entrada de sangre arterial sistémica y al mismo tiempo entrada de sangre venosa portal, es el único órgano que tiene dos entradas. A través de la sangre portal, en lo que se considera como el efecto pre sistémico, es decir, el fármaco antes de pasar a la circulación general entra por el sistema venoso portal y a nivel del retículo endoplasmático liso y de los microsomas que contiene el hígado se destruye parte del fármaco y se reduce su biodisponibilidad. La salida del fármaco normalmente es a través de la bilis, que también es una manera de excreción de los fármacos, y a través de la sangre venosa hepática. 8

 

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Circulación Enterohepática La vesícula biliar produce y libera bilis hacia el intestino delgado, ésta es una vía de excreción de fármacos, pero esos fármacos no son totalmente hidrosolubles, por lo tanto pueden ser re captados a través de la circulación portal, ya que toda la circulación venosa del tracto gastrointestinal está conectada a la vena porta, que lleva nuevamente la sangre al hígado. Parte del fármaco que está excretado por el conducto biliar puede sufrir una glucoronización a nivel de las células intestinales y eliminarse, y aquel que no es glucoronizado es re captado por la circulación portal y pasa nuevamente por el hígado. Cuando el fármaco llega por la circulación portal no necesariamente es biotransformado en su totalidad, parte de ese fármaco puede incluso aparecer en la bilis, no todos los hacen. Si el fármaco en cuestión presenta circulación enterohepática quiere decir que parte de los metabolitos del fármaco que no son totalmente hidrosolubles y tienen todavía una acción pasan por la bilis y son excretados al intestino, ahí sufren un metabolismo.

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