Biossíntese de lipídios

Biossíntese de lipídios Lipídios Função principal - Forma de armazenamento maioria dos organismos, constituintes de membranas celulares. Podem ser especializados  – pigmentos (retinol), cofatores enzimáticos (vitamina K), detergentes (sais biliares), transportadores (dolicóis), hormônios(derivados da vitamina D e hormônios sexuais), mensageiros intra e extracelulares, ancoras para proteínas de membrana. Compostos por precursores simples solúveis como acetato. Para a sua produção  – Biossíntese – Via endergônica e caráter redutor Fonte de energia metabólica  – ATP Transportador de elétron – NADPH.

Falaremos de: Biossíntese dos ácidos graxos; Principais componentes dos triacilgliceróis e dos fosfolipídios; Montagem dos ácidos graxos em triacilgliceróis t riacilgliceróis e nos tipos mais simples de fosfolipídios de membrana; Síntese do colesterol. BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS GRAXOS E DOS EICOSANOIDES Descoberta da Oxidação dos ácidos graxos – pela remoção oxidativa de dois átomos de carbono (acetil-CoA). Pensou-se: Biossintese de maneira inversa. Massss aaaa não. Ocorre de maneira diferente por um conjunto de reações e enzimas, vias diferentes e compartimentos distintos na célula. Intermediário que participa da biossíntese malonil-CoA. Partiremos para  – síntese dos ácidos graxos, regulação da via para biossíntese de ácidos graxos de cadeia longa, ácidos graxos insaturados, derivados eicosanoides. O malonil-CoA é sintetizado do acetil-CoA e do bicarbonato A formação do malonil-CoA se dá por um processo irreversível  – catálise acetil-CoA carboxilase Acetil-CoA – possui uma molécula de biotina como grupo prostético ligado covalentemente.

(Fonte: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a1/ACAC_mechanism.png) Nos passos 1 e 2 o grupo carboxila, derivado do bicarbonato(HCO3-) é primeiramente transferido para a biotina em uma reação depensente de ATP. Do passo 2 para o passo 3 o grupo biotinil funciona como transportador temporário de CO2, transferindo-o no passo 3 para a acetil-CoA que posteriormente é liberada já na forma de malonil-CoA. A BIOSSÍNTESE DE CARBOIDRATOS OCORRE POR UMA VIA DISTINTA

Ocorrem quatro passos fundamentais pelos quais são montados os átomos de carbono das longas cadeias dos acidos graxos. Cada vez que a molécula passa pelo ciclo sao aumentados 2 atomos de carbono em sua cadeia carbônica do acido graxo em crescimento. Todo o processo é gerido por um complexo enzimático de acido graxo sintetase e outras enzimas. O complexo ácido graxo sintetase tem sete grupos ativos diferentes Sete polipeptídios (proteínas), firmemente associados em um complexo único e organizados, agindo para catalisar a formação de ácidos graxos a partir de acetil-CoA. Durante todo o processo os grupos intermediários permanecem ligados a um ou dois dos grupos tióis (-SH) do complexo. Um desses pontos de ligação é um resíduo de cisteína presente em uma das sete proteínas. O ácido graxo sintetase recebe os grupos acetila e malonil Antes de começar as reações de condensação que constroem a cadeia do acido graxo, os dois grupos tióis (-SH) do complexo enzimático precisam ser carregados com os grupos acila corretos. Primeiro o grupo acetila do acetil-CoA é transferido para o grupo Cys-SH da β-acetoacil-ACP sintetase. Esta reação é catalisada pela acetil-CoA-ACP transacetilase. A segunda reação transfere o grupo malonil do malonil-CoA para o grupo -SH da ACP, ela é catalisada pela malonil-CoA-ACP transferase, também parte do complexo. Com o complexo da sintetase carregado, os grupos acetila e malonil estão próximos um do outro e são ativados para o processo de alongamento da cadeia, o qual consiste dos quatro passos serão agora explicados em detalhes.

1- Condensação - ocorre a condensação de um grupo acila ativado com dois átomos de carbono derivados do malonil-CoA, com a eliminação de CO2 do grupo malonil, aumentando assim 2 atomos de carbono na cadeia do grupo acila ( β-cetoacil-ACP sintase). 2- Redução - com a junção da cadeia carbônica do grupo acetil com os carbonos do grupo malonil com a perda de CO2, ocorre a formação de um grupo β -ceto, este grupo é então reduzido a um álcool, onde ocorre a entrada de uma molécula de NADPH que doa um H para a molécula. Após a formação desse grupo alcoolico o cicloparte para o próximo passo (β-cetoacil-ACP redutase). 3- desidratação  – ocorre a desidratação pela eliminação de uma molécula de H2O, que faz com que seja formada uma dupla ligação entre os resíduos de grupo malonil e acetil. (β-hidroxiacil-ACP-desidratase) 4- redução – aqui temos a redução da dupla ligação que é clivada pela entrada de uma molécula de NADPH que doa um H, e assim a ligação é reduzida par a formar o grupo acil-graxo saturado correspondente.( enoil-ACP-redutase)

Cada uma das passagens pelo ciclo aumenta dois átomos de carbono à cadeia do grupo acila. Quando o comprimento da cadeia atinge 16 o produto (palmitato) abandona o ciclo, são necessários 7 ciclos para que o grupo palmitol seja formado. Por que a elongação da cadeia para nesse ponto as razões ainda não são bem entendidas, mas ele ocorre pela ação de uma atividade hidrolítica existente no complexo da sintase. Também são formadas pequenas quantidades de ácidos graxos mais longos como o estearato (18:0). Em vegetais a liberação da cadeia ocorre antes, em cerca de 90% dos ácidos, de que se atinjam os 16 carbonos, apresentando cadeias com comprimentos de 8 a 14 carbonos.

Assim de modo global podemos dividir o processo (Lembrando que são 7 ciclos completos) para a síntese do palmitato a partir da acetil-CoA em duas partes. Primeiro – a formação de sete moléculas de malonil-CoA: 7 acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi Depois sete ciclos de condensação e redução: Acetil-CoA +7 malonil-CoA +14 NADPH + 14 H+ → palmitato + 7 CO2 + 8 CoA +14 NADP+ +6 H2O. Assim para o processo global temos:

8 Acetil-CoA + 7 ATP +14 NADPH + 14 H+ → palmitato + 8 CoA + 7 ADP 7 Pi +14 NADP+ + 6 H2O. De maneira geral para a síntese do palmitato é necessário: Acetil-CoA Energia química: ATP (fonte de potencial) e NADPH (fonte redutora). ATP – para ligar o CO2 ao acetil-CoA durante a síntese do malonil-CoA NADPH – necessário para reduzir as duplas ligações. A síntese de acidos graxos ocorre no citosol de muitos organismos, mas nos vegetais ela ocorre nos cloroplasntos. Em mamíferos – o complexo é encontrado somente no citosol ( assim como as enzimas: biossíntese de nucleotídeos, aminoácidos e da glicose). Essa localização separa os processos de síntese dos fatores degradativos, que ocorrem na matriz mitocondrial.

Existe cofatores transportadores de elétrons para o catabolismo, e outros para o anabolismo Em geral o NADPH e o transportador de elétrons para as reações anabólicas e o NAD+ para as reações catabolicas A relação NADPH/NADP+ é muito alta no citosol ,fornecendo um ambiente fortemente redutor para síntese redutiva doas ácidos graxos e de outras biomoléculas

Nas células vegetais fotossintetizantes a síntese dos ácidos graxos ocorre no estroma do cloroplasto Nos eucariotos todo o acetil-CoA empregado na síntese e oriundo da oxidação do piruvato nas mitocôndrias e do catabolismo dos aminoácidos A membrana mitocondrial interna é impermeável ao acetil-CoA, um transportador indireto transfere os equivalentes do grupo acetila através da membrana interna. O acetil-CoA intramitocondrial reage primeiro com o oxalato para formar o citrato, na reação do ciclo acido cítrico catalisada pelo citrato sintase. O citrato então passa para o citosol

pela membrana mitocondrial interna através do transportador de tricarboxilato. No citosol a clivagem do citrato pela citratoliase regenera o acetil-CoA , esta reação depende de ATP.

A biossíntese de ácidos graxos é regulada rigorosamente

Quando um organismo possui combustível metabólico mais que o suficiente para suprir suas necessidades energéticas, o excesso e convertido em ácidos graxos e armazenado como lipídeos A reação catalisada pelo acetil-CoA carboxilase é o passo limitante da velocidade da biossíntese dos ácidos graxos e é um sitio importante de regulação Nos vertebrados o palmitoil-CoA é o principal produto da síntese de ácidos graxos, e age como inibidor por retroalimentação da enzima, e o citrato e um ativador alostérico A acetil-CoA carboxilase também e regulada por alteração covalente. A fosforilação, disparada pelos hormônios glucagon e epinefrina, a inativa, dessa forma desacelera a síntese dos ácidos graxos. Figuras 20.11 20.12 20.13 Os ácidos graxos de cadeia longa são sintetizados a partir do palmitato O palmitato e o precursor de outros ácidos graxos de cadeia longa. Ele pode ser aumentado paa formar o esterato(18:0) e ácidos graxos ainda maiores, através da ação dos sistemas de alongamento dos ácidos graxos presentes no reticulo endoplasmático liso e na mitocôndria O sistema de alongamento mais ativo do RE aumenta a cadeia de 16 carbonos do palmitoil-CoA por dois carbonos, formando o esteroil-CoA Embora diferentes sistemas enzimáticos estejam envolvidos e a coenzima A ser o transportador de acila diretamente envolvido na reação, o mecanismo de alongamento e idêntico ao empregado no palmitato: A doação de dois carbonos pelo malonil-ACP, seguido por redução, desidratação e redução ao produto saturado com 18 átomos de carbono, o estearoil-CoA Alguns ácidos graxos são dessaturados O palmitato e o estearato servem como precursores dos dois ácidos graxos monoinsaturados mais comuns nos tecidos animais : O palmitoleato 16: 1( delta elevado a 9, dupla no carbono 9) e o oleato, 18:1 ( delta elevado a 9, dupla no carbono 9) A dupla ligação e introduzida na cadeia do acido graxo por uma reação oxidativa catalisado pela acil-graxo-CoA dessaturase (figura 20.14). É um exemplo de uma oxidação de função mista. Dois substratos diferentes, o acido graxo eo NADPH, sofrem, simultaneamente oxidação por dosi elétrons Os hepatócitos de mamíferos podem introduzir rapidamente ligações duplas na posição do carbono 9 dos ácidos graxos, mas não pode introduzir as duplas ligações adicionais na cadeia do acido graxo entre C-10 a extremidade metila terminal O Linoleato e o linolenato são ácidos graxos essenciais para os mamíferos, eles são obtidos a partir dos vegetais