Biosintesis de Acidos Grasos

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS INTRODUCCION Los lípidos son componentes fundamentales de las células ya que no solo forman parte de todas las membranas biológicas sino que muchos de ellos cumplen importantes funciones, además de constituir un producto de reserva. Hay que tener en cuenta la importancia de los lípidos en los alimentos ya que son necesarios para la absorción y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). El colesterol es un lípido de gran interés, componente de las membranas y precursor de biomoléculas como las hormonas esteroideas y varias moléculas señal.  A la inversa de los procesos de degradación, degrada ción, la biosíntesis es un proceso endergónico en el cual se gasta energía en forma de ATP y utiliza utiliza un agente reductor, el NADPH. En este capítulo se describe primeramente la biosíntesis de ácidos grasos y triglicéridos y luego se considerará la biosíntesis de colesterol

Biosíntesis de ácidos grasos Como en el caso del metabolismo del glucógeno que comienza y termina con glucosa-1fosfato, la biosíntesis y la degradación de los los ácidos grasos también comienza y termina con un mismo compuesto: Acetil CoA. El principal producto formado en la biosíntesis de ácidos grasos es el palmitato libre, ácido graso de 16 átomos de carbono. Originalmente se pensó que la biosíntesis de ácidos grasos saturados se efectuaba en la mitocondria por simple reversión de las etapas de beta oxidación. Sin embargo hoy se conoce que la síntesis completa de ácidos grasos saturados a partir de acetato activo ocurre en el citosol, citosol, en órganos tales como hígado, glándulas mamarias, tejido adiposo, riñón riñón y pulmón siendo mas activa en tejido adiposo.

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Esta separación de compartimentos permite que tengan lugar simultáneamente los dos procesos, degradación y síntesis, y provee un cuidadoso control de ambas. Hubo además dos hechos experimentales que llamaron la atención: 1-El citrato intervenía en la reacción activándola, pero no se incorporaba como tal al ácido graso sintetizado. 2-El sistema era también activado en presencia de bicarbonato (HCO 3-), como fuente de anhídrido carbónico pero tampoco se incorporaba al ácido graso. Se encontró que el sistema de síntesis presentaba un componente diferente además de acetil-CoA el cual aportaba los carbonos en la biosíntesis, descubriéndose que el compuesto en cuestión era el malonil-CoA, esto contribuyó a aclarar la actividad actividad del complejo de la ácido graso sintasa.

Precursores de la síntesis Los precursores de la biosíntesis de los ácidos grasos son: a) Acetil CoA: Proveniente de carbohidratos, oxidación de ácidos grasos ó degradación de aminoácidos. b) Malonil CoA.: Compuesto que se sintetiza a partir de Acetil-CoA en una reacción que requiere energía proveniente de la hidrólisis del ATP. Dado que la molécula de Acetil CoA se encuentra en la mitocondria y los ácidos grasos se sintetizan en el citosol, es necesario que la misma sea transferida al exterior de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no es permeable a acetil CoA, no obstante la célula cuenta cuenta con una proteína transportadora (PT) en la

membrana

mitocondrial, la cual permite el transporte de citrato (primer producto sintetizado sintetizado en el ciclo de Krebs), al citosol .

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Una vez en el citosol, el citrato se convierte

nuevamente en oxalacetato y acetil CoA a

traves de una reacción catalizada por la enzima citratoliasa, la reacción transcurre con gasto de energía metabólico (ATP).

Citrato + CoA-SH

Citratoliasa

 ATP

ADP + Pi

 Acetil CoA + Oxalacetato

El Acetil CoA es utilizado para la síntesis de los ácidos grasos. El oxalacetato, según las necesidades de la célula, puede utilizarse para la gluconeogénesis u reducirse a malato para luego, por acción de la enzima málica sintetizar  NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos y piruvato. El malato ó el piruvato pueden volver a la mitocondria a través de un transportador específico. (Figura 8.1) MITOCONDRIA

CITOSOL

Ciclo de Krebs

Biosíntesis de ácidos grasos

Citrato

Citrato

 Acetil CoA Oxalacetato

Enzima MDH 

Malato

NADH NAD+

PT

Gluconeogénesis

Piruvato

NADP+ NADPH

Mitocondria

Mitocondria

Figura.- 8.1: Transporte de citrato y destino de sus productos

Complejo multienzimático que interviene en la biosíntesis de ácidos grasos La biosíntesis de ácidos grasos es llevada a cabo por un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa, el que se encuentra en el citosol y está compuesto por un conjunto de

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

enzimas que se unen a una proteína transportadora de restos acilos, denominada PTA o según la sigla inglesa ACP (acyl carrier protein), quedando así constituido el complejo. La ACP es una proteína termoestable, posee un grupo prostético, el 4´-fosfopantoteína, el cual se encuentra fijado a un residuo de serina de la cadena polipeptídica. La ACP, al igual que la Coenzima A tiene también un grupo mercaptoetilamina.

HS – Mercaptoetilamina - alanina – Acido pantoténico - Cadena Polipeptídica 4’ fosfopantoteína

En bacterias (E. coli) las enzimas del complejo están asociadas alrededor de una molécula central de ACP y se pueden separar en las diferentes enzimas conservando su actividad. El grupo acilo en crecimiento es transportado de enzima en enzima, como en un montaje en serie fijado al ACP tioéster. En animales, la forma activa de la ácido graso sintasa es un dímero que al separarse en sus dos partes pierde actividad. En este dímero las dos subunidades idénticas tienen una orientación opuesta. Los dos monómeros idénticos I y II están constituidos cada uno por 7 actividades enzimáticas separadas y la proteína transportadora de acilos (ACP). Uno de los grupos  –SH pertenece al aminoácido cisteína de la enzima condensante y el otro grupo  –SH a la 4´fosfo pantoteína del ACP. Los dos grupos están en estrecha proximidad, lo cual sugiere un ordenamiento “cabeza a cola” de los dos monómeros.

 Aunque cada monómero contiene todas las actividades parciales de la secuencia de la reacción, la unidad funcional eficaz consiste en la mitad de un monómero interactuando con

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

la mitad complementaria del otro. De este modo se producen simultáneamente dos cadenas de acilo.

 Acetil  Transacilasa

Malonil  Transacilasa

Hidratasa

Enoil  reductasa

Cetoacil reductasa

Tioesterasa

ACP Cetoacil  Sintasa

SUBUNIDAD I



4´Fosfopanteteína





Cisteína

SH



SH SH



SH



4´Fosfopanteteína



Cisteína



SUBUNIDAD II

Cetoacil  Sintasa

ACP Cetoacil Enoil Hidratasa Reductasa Reductasa Tioesterasa

Malonil  Transacilasa

 Acetil  Transacilasa

Fig. 8.2- Esquema de la ácido graso sintasa. La línea de puntos indica la separación de funcionalidad, las dos subunidades interaccionan entre sí compartiendo parte de las enzimas.

Formación de Malonil CoA. El malonil CoA necesario para la biosíntesis de los ácidos grasos se obtiene a partir del  Acetil CoA proveniente de la escisión del citrato. En la reacción participa una molécula de CO2, la cual luego se libera en las reacciones de biosíntesis, de manera que no forma parte del ácido graso. La enzima que cataliza la reacción de biosíntesis de malonil-CoA es la acetil CoA carboxilasa, enzima reguladora del proceso. La misma utiliza biotina (vitamina del complejo

B) como coenzima, actuando ésta como transportador de CO 2.

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

acetil CoA

carboxilasa-Biotina

SCoA

+ CO2  ATP

ADP + Pi

Acetil CoA

Malonil CoA

Esta reacción es irreversible y limitante de la velocidad de biosíntesis de los ácidos grasos.

Etapas de la biosíntesis de Acidos Grasos La biosíntesis de ácidos grasos es un proceso que ocurre en etapas. Comienza con la unión de una molécula de acetil CoA a un resto de cisteína de la enzima condensante y luego la adición repetida de malonil CoA y la pérdida de CO 2. Esto ocurre a través de un mecanismo mediante el cual, una vez reducida la molécula del ácido graso que se va formando, hay un continuo traspaso de la misma a la enzima condensante de manera que siempre el SH-ACP queda libre para recibir una nueva molécula de malonil-CoA. El ácido palmítico es el principal producto de este sistema. Los C16 y C15 son provistos por  la acetil CoA y los restantes 14 carbonos por la malonil CoA. Todos los demás ácidos grasos de cadena larga saturados o no saturados, pueden originarse a partir del palmitato, con la excepción de los ácidos grasos esenciales.

Reacción 1 En un primer paso una molécula de Acetil CoA es transferida al grupo SH de cisteína de la enzima condensante ó   -cetoacil-ACP sintasa, la cual forma parte del complejo de la ácido graso sintasa

Acetil transacilasa

+ HS-Econd. S-Econd Acetil CoA

Acetil-EC

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De esta manera el complejo queda cebado, permitiendo que el malonil se incorpore y active el brazo de ACP para llevar a cabo la secuencia de reacción requeridas en el proceso de prolongación. La acetil transacilasa no es una enzima muy específica pudiendo reaccionar con otros acilCoA, como por ejemplo con propionil CoA, dando lugar en este caso a la síntesis de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono.

Reacción 2 El malonil CoA se une al grupo sulfhidrilo del ACP formando malonil ACP y liberando una molécula de Coenzima A la cual queda disponible para la biosíntesis de otra molécula de malonil CoA. La reacción es catalizada por la malonil transacilasa , enzima perteneciente al complejo de la ácido graso sintasa.

malonil transacilasa

SCoA

+ HS-ACP O

SACP + CoASH

Malonil-ACP

Malonil CoA

Reacción 3

Una vez activados los grupos acetilo y malonilo, los cuales se encuentran unidos al complejo de la ácido graso sintasa, se produce la condensación de ambos por acción de la enzima cetoacil-ACP sintasa ó enzima condensante y se sintetiza el Acetoacetil-S-ACP el cual

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Capítulo VIII

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a través de tres reacciones que implican: reducción, deshidratación y reducción, da lugar a la formación de butiril-S-ACP y de esta forma comienza el alargamiento de la cadena por  repetición del ciclo, dando lugar a la síntesis completa del ácido graso. cetoacil-ACP sintasa

S-Econd

Acetoacetil-S-ACP

+ SACP

Acetil-S-Ec

CO2

Malonil-S-ACP

El CO2 que ingresó para la biosíntesis de malonil CoA es liberado en esta reacción de manera que la molécula no interviene en la síntesis neta del ácido graso. Las siguientes reacciones (4, 5 y 6) corresponden a las tres etapas que permiten la reducción del acetoacetil-S-ACP a butiril-S-ACP, repitiéndose nuevamente el ciclo desde la reacción 3, hasta la formación del palmitoil-S-ACP.

Reacción 4: Primera reacción de reducción +

  -Cetoacil-reductasa

CH3 -C- CH2 –C-SACP + NADPH + H O

O

Acetoacetil-S-ACP

CH3-C-CH2- C- SACP + NADP+ OH O

-3-Hidroxibutiril-S-ACP

En esta reacción ocurre la reducción del carbono beta y se consume el equivalente de reducción de NADPH.

Reacción 5 Una vez reducido el carbono beta se produce la deshidratación del hidroxibutiril formándose una doble ligadura y un compuesto trans.

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Capítulo VIII

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H CH3-C=C- C - SACP H O

  -3-Hidroxiacil deshidratasa

CH3-C-CH2- C- SACP OH O

H2O

2 trans butenoil ACP ó

-3-Hidroxibutiril-S-ACP

Crotonil ACP

Reacción 6 Se forma el butiril-ACP por acción de la enzima 2,3 trans-enoil-ACP reductasa que reduce el doble enlace del crotonil-ACP.

H CH3-C=C- C - SACP NADPH +H H O 2

+

2,3-trans-enoil-ACP  reductasa

CH 3 –CH2 – CH2 - C - SACP + NADP+ O

trans butenoil ACP ó

Butiril-ACP

Crotonil ACP El butiril ACP se transfiere al -SH- de cisteína de la enzima condensante en la subunidad opuesta para dejar libre el -SH- del ACP y así se pueda incorporar otro malonil. La unión del butiril-S-Ec al malonil-ACP, por el mismo mecanismo de la reacción 3, da lugar a la formación del -ceto-Hexil-ACP, continuando el ciclo. Después de 7 repeticiones del mismo se sintetiza palmitoil-ACP (Figura 8.3). Una vez finalizada la biosíntesis de palmitoil-ACP, debe liberarse el palmitato que se encuentra unido al ACP, para ello se produce una hidrólisis a través de una reacción catalizada por la enzima tioesterasa.  Tioesterasa

Palmitoil-ACP

Palmitato + ACP

 Antes de que pueda proseguir otra vía metabólica el palmitato debe ser activado a palmitoilCoA. 215

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

E : Complejo de la ácido graso sintasa HS-Cis

Acetil-S-Cis

 Acetil-S-CoA +

E

CoASH +

E

HS-ACP

HS-ACP

 Acetil-S-Cis

Acetil-S-Cis E + Malonil-CoA

CoASH +

E

HS-ACP

Malonil-S-ACP CO2

 Acetil-S-Cis E

HS-Cis E

Sintetasa

Malonil-S-ACP

Acetoacetil-S-ACP NADPH

reductasa

+

NADP HS-Cis E

HS-Cis

H2O

E

Deshidratasa

Trans-2-butenoil-S-ACP

D-3-OH-Butiril-S-ACP

NADPH +

Reductasa

NADP

HS-Cis

Butiril-S-Cis E

Butiril-S-ACP

HS-ACP Malonil-CoA

CO2

Butiril -S-Cis

HS-Cis

E

E

Malonil-S-ACP

(Hexil)-S-ACP Palmítico 16 C Fig. 8.3.- Esquema de la biosíntesis de un ácido graso

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Los ácidos grasos de cadena corta son sintetizados en algunos tejidos como glándula mamaria y donde la actividad de la tioesterasa es diferente, forma acil CoA cuya cadena carbonada es de 8 a 12 átomos de carbono. La principal vía productora del NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos, es la vía de las pentosas, razón por la cual los tejidos que sintetizan activamente ácidos grasos, como por ejemplo la glándula mamaria, hígado y tejido adiposo, poseen también muy activa la vía de las pentosas. Otra reacción que aporta NADPH es la catalizada por la enzima málica.

Balance de la biosíntesis Resumen de la biosíntesis de palmitato: -

Se necesitan en total 8 moléculas de Acetil-CoA de las cuales 7 se utilizan para la síntesis de malonil-CoA y una molécula ingresa como tal en la primer  reacción del ciclo.

-

Para la síntesis de malonil-CoA se gasta una unión rica en energía proveniente del ATP, como se requieren en total 7 moléculas de malonil-CoA se gastan en total 7 ATP para la síntesis de una molécula de ácido palmítico

-

Cada vez que se incorporan dos carbonos provenientes de malonil-ACP se necesitan 2 moléculas de NADPH para la reducción del grupo ceto de posición , necesitándose en total 14 moléculas de NADPH para los 7 ciclos de reducción.

-

Los carbonos 15 y 16 del ácido palmítico provienen de acetil CoA mientras que los restantes provienen de malonil-CoA.

217

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Regulación de la Biosíntesis La biosíntesis de ácidos grasos está regulada a nivel de la formación de malonil-CoA, reacción catalizada por la acetil CoA carboxilasa . La Acetil CoA carboxilasa es una

enzima alostérica, cuya actividad aumenta cuando

aumentan los niveles de citrato e isocitrato y disminuye por aumento de ácidos grasos libres y acil-CoA de cadena larga (palmitil CoA).

 Acetil CoA

+ ATP

 Acetil CoA Carboxilasa-Biotina

Malonil CoA + ADP + Pi

( + ) Citrato e Isocitrato ( - ) Acidos grasos, Acidos grasos de cadena larga

Fig. 8.4 Esquema General de la Regulación alostérica de la acetil CoA carboxilasa

 Además de estar regulada alostéricamente, la acetil CoA carboxilasa modula su actividad por la acción de hormonas y de la dieta. La regulación hormonal produce un efecto inmediato, de corto tiempo, a través de un mecanismo de fosforilación ó desfosforilación de la enzima, mientras que la dieta actúa a nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato.  Así por ejemplo: a)

una dieta rica en hidratos de carbono y/o proteínas, supera las

necesidades energéticas de la célula en consecuencia la acetil CoA que se produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza para la síntesis; b) una dieta pobre en grasas no aporta la cantidad de lípidos suficientes para las distintas funciones celulares, en consecuencia se favorece la síntesis de ácidos grasos. Un resumen de la regulación total de la enzima se encuentra en la Fig. 8.4.-

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Elongación de ácidos grasos La célula necesita de ácidos grasos de cadena larga, superiores a 16 átomos de carbonos, como por ejemplo el ácido esteárico(18 C) y el ácido araquidónico (20 C), los cuales, conjuntamente con los ácidos grasos insaturados, se encuentra formando parte de membrana, influyendo sobre la fluidez de la misma.  Además éstos ácidos grasos son el punto de partida para la biosíntesis de otras sustancias de interés biológico, como son la biosíntesis de cerebrósidos, sulfátidos, eicosanoides (prostaglandinas y lecucotrienos), etc. El proceso de biosíntesis de ácidos grasos que ocurre en citosol produce primordialmente palmitato. En el tejido adiposo, hígado y otros tejidos, existen sistemas para elongar ácidos grasos y obtener ácidos grasos de 18 y 20 átomos de carbono. Este proceso de elongación ocurre por adición de unidades de 2 C y puede tener lugar en dos compartimentos celulares diferentes: el retículo endoplásmico (microsomas) y, en menor  medida, en la mitocondria. En ambos casos primeramente se necesita activar el acilo formándose acil-CoA.

Sistema microsomal La mayor parte del alargamiento de ácidos grasos se realiza en los microsomas (retículo endoplásmico), la misma se produce por la unión de unidades de dos carbonos provenientes del malonil CoA.

Sistema mitocondrial El acilo activado penetra a la mitocondria por el transportador de carnitina y luego se le adicionan unidades de acetil CoA sobre el extremo carboxilo a través de un proceso que implica una reversión de la beta oxidación.

219

Capítulo VIII

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Biosíntesis de Acidos Grasos no saturados Los principales ácidos grasos monoinsaturados de los tejidos animales son el palmitoleato (16:1, 9 ) y el oleato (18:1, 9 ) cuyos precursores son los ácidos grasos saturados: palmitato y estearato. Las reacciones de desaturación de los ácidos grasos saturados tienen lugar en el retículo endoplásmico. En la síntesis de los ácidos grasos monoinsaturados: oléico y palmitoléico se le introduce una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10, previa activación del ácido grado con Coenzima A. 10 CH3-(CH2)14 -CO-CoA

9

CH3-(CH2)5 -HC=CH-(CH2)7 –CO-CoA

Palmitato

Palmitoleato (16:1, 10

CH3-(CH2)16 –CO-CoA

9

)

9

CH3-(CH2)7 -HC=CH-(CH2)7 -CO-CoA

Estearato

Oleato (18:1,

9

)

En vertebrados y en la mayoría de los organismos aerobios, las enzimas que catalizan esta reacción son microsomales y se denominan acil-CoA desaturasas o 9 desaturasas que es en realidad un sistema de oxidasa de función mixta que necesita O 2 y NAD(P)H. La reacción final se esquematiza en la figura 8.5.

O2

2 H2O

 Acido Graso saturado

Acido Graso no saturado NADPH

NADP+

Fig. 8.5: Esquema de la reacción de biosíntesis de un ácido graso no saturado

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

La reacción es compleja y durante la misma se produce una transferencia de electrones, a través de una cadena transportadora de electrones formada por el citocromo b5, la citocromo b5-reductasa (flavoproteína) y NADPH. Un átomo de oxígeno se combina con los 2 hidrógenos del ácido graso, y el otro con los 2 hidrógenos de la coenzima reducida (NADPH) sintetizándose dos moléculas de agua. Los vegetales tienen las enzimas necesarias para producir insaturaciones desde la posición 9 del ácido graso hacia el carbono  (metilo terminal). Por ejemplo, a partir del ácido oléico pueden sintetizar los ácidos: linoléico (18:2, 9.12) y linolénico (18:3,  9,12,15). Los mamíferos no pueden sintetizarlos y por ello se consideran a los mismos, ácidos grasos esenciales debiendo ser provistos por la dieta. El ácido araquidónico (20:4 5, 8, 11, 14) es parcialmente indispensable ya que el organismo puede sintetizarlo si dispone de ácido linoleico. La nueva doble unión se introduce entre la ya existente y el grupo carboxilo. Los ácidos grasos poliinsaturados (esenciales) integran lípidos estructurales de membranas principalmente mitocondrias, generalmente en la posición 2 de los glicerofosfolípidos. Son precursores de las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, (moléculas de gran actividad biológica); además participan en la formación de ésteres de colesterol.

Biosíntesis de Triglicéridos y Fosfoglicéridos Los triglicéridos son sintetizados tanto por células animales como vegetales y principalmente almacenados como reserva energética, en tejido adiposo (animales) o en semillas y frutos (vegetales) para ser utilizados como combustible o durante el proceso de germinación. Los fosfoglicéridos son componentes de membranas y su biosíntesis aumenta durante el crecimiento. Los organismos que no se encuentran en etapa de crecimiento tienden a disminuir la síntesis de fosfolípidos y aumentar la síntesis de triglicéridos, los cuales se acumulan en el tejido graso.

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Biosíntesis de Triglicéridos Los precursores para la síntesis de triglicéridos son: Glicerol-3-fosfato y Acil-Coenzima A. El glicerol-3-fosfato puede formarse a partir de dos vías diferentes. En la vía glicolítica a partir del fosfato de dihidroxiacetona, en una reacción catalizada por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa ó a partir del glicerol por acción de la glicerol quinasa.

vía glicolítica

degradación de triglicéridos

glicerol-3-fosfato

Fosfato de dihidroxiacetona

deshidrogenasa

NADH

+

glicerol quinasa

Glicerol-3-fosfato

NAD

Glicerol ADP

ATP

Acil  –CoA (R1)  Acil transferasa

CoA-SH

1-Monoglicérido Acil  –CoA (R2)  Acil transferasa

CoA-SH

Acido L- -fosfatídico H2O

Fosfatasa

Pi

1,2-acildiglicérido Fosfatidilcolina (glicerofosfolípidos)

Acil  –CoA (R3)  Acil transferasa

CoA-SH

Triacilglicerol ó Triglicérido

Fig. 8.6: Biosíntesis de triglicéridos 222

Fosfatidiletanolamina (glicerofosfolípidos)

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

H2COH



H2COH



HCOH

CO H2COPO3 Fosfato de dihidroxicetona



H2COH



HCOH

 

H2COPO3

H2COH

Glicerol-3-Fosfato

Glicerol

O



O H2CO C R1

  R2  C OCH  H2COPO3

 Acido L--fosfatídico

R1 R2 R3

Triglicérido Fig. .8.7: Estructuras de intermediarios de la biosíntesis de triglicéridos

Fosfolípidos Los fosfolípidos se encuentran presentes principalmente en las membranas biológicas, cumplen funciones vitales en la célula regulando la permeabilidad celular, interviniendo en la solubilización de compuestos poco polares, en el proceso de coagulación sanguínea, formando parte de la vaina de mielina de neuronas y de partículas transportadoras de electrones, etc. Son lípidos compuestos por  ésteres de ácidos grasos, fosfato y en general de una base nitrogenada. Se pueden consideran dos grupos diferentes: Los glicerofosfolípidos y las esfingomielinas en donde interviene, como molécula base para la formación de los ésteres de ácidos grasos, el glicerol ó la esfingosina respectivamente.

223

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

. Dentro de los glicerofosfolípidos existen una amplia variedad de compuestos, dependiendo de la composición de los ácidos grasos así como de la base nitrogenada, pudiéndose mencionar entre los más importantes, la fosfatidiletanolamina (cefalina) y fosfatidilserina.

Bases nitrogenadas -O-CH2-CH2-NH3 Fosfatidiletanolamina Base nitrogenada

+

NH3 -O-CH2-CH-COO- Fosfatidilserina

Fig.8.8: Esquema de estructura de glicerofosfolípidos

+

-O-CH2-CH2-N(CH3)3 Fosfatidilcolina

Los fosfolípidos como la lecitina (fosfatidilcolina) de soja y de la yema de huevo son utilizados en la industria de alimentos como emulsionantes naturales para favorecer las emulsiones de aceite en agua. La lecitina se emplea en la fabricación de chocolates, helados, dulces y margarinas mientras que la yema de huevo en la preparación de mayonesas y aliños para ensaladas. La biosíntesis de los fosfolípidos utiliza como sustrato un diacilglicerol, ácido fosfórico y una base nitrogenada. El diacilglicerol se activa con CDP formándose un CDP-diacilglicerol al cual se une la base nitrogenada., se libera el CMP dando lugar a la formación final del fosfolípido. Generalmente el ácido graso del diacilglicerol de posición 1 es saturado y se encuentra en posición cis mientras que el ácido graso de posición 2 es insaturado, trans.

224

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

1.- Etanolamina ó colina + ATP 2.- Fosforiletanolamina ó fosforilcolina + CTP

Quinasa

Citidil transferasa

3.- CDP-etanolamina ó colina + 1,2-diacilglicerol

Diacilglicerol  transferasa

Fosforiletanolamina ó fosforilcolina CDP-etanolamina ó CDP-colina

Fosfatidiletanolamina ó colina + CMP

Fig. 8.9: Esquema de la biosíntesis de fosfolípidos

 A

partir de fosfatidilserina en una reacción catalizada por una descarboxilasa

específica, se sintetiza fosfatidiletanolamina y a partir de ésta última la fosfatidilcolina, actuando en este caso la adenosilmetionina como dador de grupos metilos. No toda la fosfatidiletanolamina y fosfatidicolina utilizan estas rutas biosintéticas, existen rutas alternativas como por ejemplo a partir de fosfatidilserina intercambiando etanolamina por serina se sintetiza fosfatidiletanolamina ó por reacción de un diacilglicerol con CDP-colina se puede sintetizar fosfatidilcolina. Los esfingolípidos (esfingomienlina, cerebrósidos y gangliósidos) se diferencian de los fosfolípidos en que no posee glicerol en su molécula sino que el ácido graso forma un éster  con un aminoalcohol,

la esfingosina. Los esfingolípidos no sólo son importantes

constituyentes de membranas sino también del SNC. Los gangliósidos abundan en la materia gris del cerebro y también en otros tejidos diferentes de los nerviosos.

Biosíntesis de Colesterol El colesterol es esencial para las funciones normales del organismo y para lograr un buen estado de salud debido a que forma parte de las membranas, es precursor de la Vitamina D y de las hormonas esteroideas (sexuales y adrenales).

225

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

El colesterol es un producto del metabolismo animal se encuentra en hígado, carne, yema de huevo, sesos, etc. Una parte del colesterol del organismo proviene de la alimentación (origen exógeno) y se incorpora a los quilomicrones (libre ó esterificado con ácido oleico); luego se moviliza a través de los quilomicrones remanentes hacia el hígado. La mayor parte del colesterol se sintetiza a partir de acetil CoA (origen endógeno). Respecto al contenido de colesterol de algunos alimentos, se ha constatado que un vaso de leche contiene 27 mg. de colesterol, un huevo grande 275 mg y, 100 grs. de pescado de agua dulce, 70 mg. de colesterol. Debido a que el colesterol se encuentra en la membrana del glóbulo graso, su concentración en un alimento graso está relacionado con el contenido graso. El colesterol circula en el plasma de dos formas: esterificado con ácido graso y libre en proporción 3:1. El colesterol esterificado circula con las lipoproteínas, que es la forma en que se encuentran los lípidos en plasma dado su insolubilidad. La biosíntesis del colesterol ocurre en todos los órganos siendo más activa en hígado (que elabora algo menos de la mitad), siguiendo en orden de importancia: intestino, glándulas suprarrenales, gónadas, tejido muscular y adiposo. Un adulto normal puede producir  alrededor de 1g por día de colesterol.

Esquema General de la síntesis de colesterol Las enzimas que participan en la síntesis del colesterol son citoplasmáticas, con la excepción de la escualeno oxidasa que es microsomal. Todos los átomos de carbono del colesterol provienen del grupo acetilo de la acil-CoA, utilizándose como

agente reductor en las

reacciones de biosíntesis el NADPH. Para fines prácticos se consideran tres etapas diferentes colesterol:

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en la ruta de biosíntesis de

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

1-Conversión de acetatos en mevalonato. 2-Transformación de mevalónico en escualeno. 3-Conversión de escualeno en colesterol.

Etapa 1 Tiolasa

HMG CoA sintetasa

Acetil-CoA + Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

3-OH-3- Metilglutaril-CoA

CoA

Acetil-CoA CH3



-

2 NADPH + H

O



+

HMG CoA reductasa

2 NADP +

OOC-CH2-C-CH2-C-S-CoA



OH HMG-CoA

Acido Mevalónico CH3



-

OOC-CH2-C-CH2-CH2OH-S-CoA



OH Acido Mevalónico

La reacción catalizada por la hidroximetil glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa es la etapa limitante de la velocidad de síntesis de colesterol.

227

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Etapa 2 Quinasa

Acido Mevalónico

ATP

Fosfomevalonato

ADP

Quinasa

ATP

5-Pirofosfomevalonato

ADP

Descarboxilación CH3



H2C = C- CH2 -CH2 O.PP Isopentenil Pirofosfato Isomerización

COOH

CH2

CH3



(CH3)2- C = CH-(CH2)2-C=CH- CH2 O.PP CH2Geranil Pirofosfato (GPP)H3C-3- C

NADPH + H

NADP

Farnesil (10 átomos Geranil transferasa Pirofosfato

Geranil transferasa

Isopentenil Pirofosfato

Condensación

Pirofosfato H3 C- Geranil C (10 átomos de carbono) IZOMERIZACION+ +

DESCARBOXILACION

Geranil Pirofosfato

CH3

Isopentenil pirofosfato

deEscualeno Carbono)

Farnesil Pirofosfato (CH3)2- C = CH-CH2-GPP Farnesil pirofosfato

Farnesil Pirofosfato

Etapa 3 Escualeno Monooxigenasa

Ciclasa

Escualeno

Lanosterol NADPH + H+

NADP+

O2

19 reacciones NADPH + H+ NADP+

Colesterol Colesterol

Regulación de la síntesis de colesterol Regulación de la síntesis de colesterol

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Regulación de la síntesis de colesterol El colesterol de la dieta, liberado en hígado en forma de QM remanente inhibe la ruta de biosíntesis hepática, a nivel de la HMG CoA reductasa. Asimismo, el colesterol que circula en el plasma en forma de LDL (una lipoproteína) inhibe la biosíntesis de la reductasa. Una dieta rica en ácidos grasos saturados, provoca un aumento de la concentración plasmática de colesterol pero si se reemplazan las grasas saturadas por grasas ricas en ácidos grasos poliinsaturados (ácido linoléico) o monoinsaturados (ácido oleico) disminuyen la concentración plasmática de colesterol. Las carnes y otros alimentos de consumo diario suelen contener bastante colesterol y grasas saturadas. Los productos vegetales por lo general son ricos en grasas poliinsaturadas y no contienen colesterol.  Además del nivel de colesterol plasmático, la síntesis de colesterol hepático está controlada por hormonas que actúan controlando la actividad de la enzima que cataliza la etapa limitante de su biosíntesis. La Insulina y la hormona tiroidea aumentan la actividad de la HMG CoA reductasa, mientras que glucagón y cortisol la disminuyen.

Oxidación de colesterol En algunos productos procesados como por ejemplo huevo en polvo, productos cárnicos y lácteos, alimentos fritos y grasas tratadas térmicamente, se han identificado productos de oxidación de colesterol que, tienen efectos citotóxicos y carcinogénicos, por lo que de consumirse en exceso son perjudiciales para la salud.

Ácidos Biliares, Biosíntesis y Funciones El colesterol es el precursor de la biosíntesis de los ácidos biliares como así también de esteroles fecales y hormonas esteroideas animales.

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Los ácidos biliares (cólico y quenodesoxicólico), se forman en el hígado, se conjugan con aminoácidos (taurina y glicina) originando ácido taurocólico y glicocólico, luego pasan a la vesícula biliar. Puesto que la bilis contiene una cantidad importante de Na + y K+ y el pH es alcalino, los ácidos biliares se encuentran como sales biliares. Estas son secretadas al intestino delgado donde actúan como emulsionantes facilitando la absorción de los lípidos. Otro ácido biliar  que se encuentra en los mamíferos es el ácido desoxicólico el cual se suele usar en el laboratorio para la rotura de membranas biológicas.

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Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Índice Capítulo VIII Biosíntesis de lípidos

pág. 207

Precursores de la síntesis

pág. 208

Complejo multienzimático que interviene en la biosíntesis de ácidos grasos

pág. 210

Formación de Malonil CoA

pág. 211

Etapas de la biosíntesis de Ácidos Grasos

pág. 212

Balance de la biosíntesis

pág. 218

Regulación de la Biosíntesis

pág. 218

Elongación de ácidos grasos

pág. 219

Sistema microsomal y mitocondrial

pág. 220

Biosíntesis de Ácidos Grasos no saturados

pág. 220

Biosíntesis de Triglicéridos y Fosfoglicéridos

pág. 222

Biosíntesis de Triglicéridos

pág. 222

Biosíntesis de Colesterol

pág. 226

Esquema General de la síntesis de colesterol

pág. 227

Regulación de la síntesis de colesterol

pág. 230

Oxidación de colesterol

pág. 230

 Ácidos Biliares, Biosíntesis y Funciones

pág. 230

Índice de figuras Fig.- 8.1.- Transporte de citrato y destino de sus productos Fig.- 8.2.- Esquema de la ácido graso sintasa

pág. 209 pág. 211

Fig.- 8.3.- Esquema de la biosíntesis de un ácido graso

pág. 217

Fig.-8.4.- Esquema General de la Regulación alostérica de la acetil CoA carboxilasa

pág.218

Fig.- 8.5.- Esquema de la reacción de biosíntesis de un ácido graso no saturado

pág. 221

231

Capítulo VIII

BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS

Fig.- 8.6.- Biosíntesis de triglicéridos

pág. 223

Fig.- 8.7.- Estructuras de intermediarios de la biosíntesis de triglicéridos

pág. 224

Fig.8.8.- Esquema de estructura de glicerofosfolípidos

pág. 225

Fig. 8.9.- Esquema de la biosíntesis de fosfolípidos

pág. 226

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