biologia citoesqueleto 09

De Eduardo Kremenchuttzky – Profesor Titular

FUNDACION HECTOR A. BARCELO FACULTAD DE MEDICINA Carrera de medicina Primer año BIOLOGIA CELULAR CITOESQUELETO

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De Eduardo Kremenchuttzky – Profesor Titular

CITOESQUELETO Introducción En una célula, si se sacan los organoides y el núcleo, lo que queda es una especie de red que constituye el esqueleto de la célula o citoesqueleto . Ese citoesqueleto le da a la célula la capacidad de adoptar la forma que le corresponda y movimiento coordinado . Esta estructura está presente en todas las células , aunque fue descubierta recientemente porque hacen falta microscopios electrónicos de gran resolución . El esqueleto de la célula está en el límite de resolución del M.E por ese motivo recién se pudo estudiar en los últimos años. Es una estructura dinámica que reorganiza continuamente la forma de la célula ; actúa también en la división celular formando el huso mitótico , que es un componente del citoesqueleto en realidad y también en la respuesta de la célula al medio ambiente por lo cual se propone que en lugar de CITOESQUELETO como se lo llama , se pase a llamar CITOMUSCULO O CITOMUSCULATURA ,aunque también se propone el nombre de SISTEMA OSTEO ARTICULO MUSCULAR DE LA CELULA , porque no solamente actúa en el mantenimiento de la forma lo que sería equivalente a el esqueleto, en el movimiento que sería equivalente a los músculos sino también en el movimiento sin traslación, en el ensamble de una parte de la célula con otra , como lo es una articulación . Actúa también en la contracción muscular . También el citoesqueleto tiene importancia en el desarrollo del embrión , en el cual las células y estructuras están permanentemente cambiando de forma ; actúa como una maquinaria para el movimiento intracelular (aunque por fuera la célula no se mueva , los organoides se mueven desplazándose de una parte a otra del citoplasma y todo esto está coordinado y dirigido por el citoesqueleto. Las bacterias no tienen citoesqueleto y éste puede ser uno de los factores por los cuales se tuvieron que originar otras células a partir de las bacterias por la evolución. Los primeros investigadores suponían que el citoesqueleto estaba organizado prácticamente al azar ya que se veían filamentos hacia todas direcciones, pero actualmente se sabe que es como el esqueleto humano que tiene una perfecta conformación , con un número preciso de piezas , así como hay un numero justo de huesos . Cada uno de los componentes del citoesqueleto tiene su forma propia y recorre de un punto a otro la célula específicamente como un músculo que se inserta de un lado y del otro. Descripción general El citoesqueleto tiene tres componentes que son los llamados: • MICROTUBULOS • MICROFILAMETOS • FILAMENTOS INTERMEDIOS Composición del citoesqueleto : Cada uno de éstos elementos está formado por distintas proteínas , que podemos clasificar de la siguiente manera Principales • Actina • Tubulina 2

De Eduardo Kremenchuttzky – Profesor Titular • Proteínas de los filamentos intermedios Accesorias Reguladoras : regulan la longitud de los componentes • Ligadoras : unen distintos componentes • Motoras : se mueven a través del citoesqueleto o le dan movimiento

La actina está en los microfilamentos , la Tubulina que forma los Microtúbulos y por último los Filamentos intermedios que son los más complicados que están formados por una familia de proteínas fibrosas como por ejemplo la vimentina , Laminina y muchas más que iremos mencionando . La actina y al tubulina se han conservado a través de la evolución de las células eucariontes y se las puede encontrar en todos los seres vivos . Ambas tienen una serie de proteínas llamadas accesorias que hacen que los microtúbulos y microfilamentos puedan participar en muchas cosas distintas ; de esta manera el mismo microtúbulo puede hacer una variedad de cosas muy distintas de acuerdo a la proteína asociada que tenga , al igual que los microfilamentos. Algunas de las proteínas accesorias que están unidas a los microtúbulos y microfilamentos permiten unir una parte con otra de la célula o unir un organoide a la membrana plasmática ; otras controlan la forma en la que se desarman los microtúbulos y los microfilamentos y otras de éstas proteínas asociadas producen el movimiento de partículas a lo largo de los filamentos , por lo cual ésta red puede ser considerada como una especie de autopista intracelular , porque se ha visto que hay permanente movimiento de partículas en éste sistema .

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MICROTUBULOS Son cilindros huecos , largos , constituidos por la proteína tubulina ; tienen un diámetro de 25 nm , por lo que son gruesos comparados con los filamentos de actina que tienen de 5 a 9 nm ; son rígidos comparados también con los microfilamentos , más largos , más rectos . Típicamente se agrupan unidos por un extremo y todos convergen hacia un Centro de Organización que es el Centro Celular o Centrosoma donde están los centriolos . Actualmente debido a todos éstos descubrimientos , se prefiere llamar al Centro Celular ¨Centro de Organización de microtúbulos¨. El es en realidad un extremo de los microtúbulos que hay en la célula que convergen en ese centro de organización . Cada microtúbulo está formado moléculas globulares de tubulina organizadas . Esquema de la distribución de los microtúbulos en la célula Tipos de microtubulos De acuerdo a su localización podemos clasificarlos en • • • •

Citoplasmáticos Mitóticos Ciliares centriolares Son estructuras dinámicas , que están en permanente cambio , que emanan del centro celular ; son polares que significa que tienen dos polos diferentes , el polo positivo es el que está libre y en constante crecimiento y el polo negativo es por él que se pierden moléculas del microtúbulo , es el extremo que no es estable y está en constante pérdida . El extremo negativo se encuentra incluido en el centro celular que es el que regula y estabiliza al microtúbulo . Todos los extremos negativos están unidos al centro celular y es él que va a decidir si se desintegra el extremo negativo y por lo tanto el microtúbulo se achica , o si el extremo negativo no se desintegra , por lo cual el microtúbulo se agranda. El extremo positivo siempre crece . El crecimiento se produce por el agregado de moléculas de tubulina . El centro celular generalmente está cerca del núcleo , cerca del centro de la célula . En cada momento miles de microtúbulos están creciendo a una velocidad y con una rapidez de micrones y en decrecimiento otros. Los microtúbulos forman un camino en la célula que siempre va hacia el centro de la misma porque si seguimos el camino del microtúbulo vamos a llegar al centro celular y el centro celular está en el centro de la célula , o lo más cerca posible del centro . Biología molecular de los microtubulos Proteína principal Tubulina Los microtubulos están formados por moléculas de tubulina ; cada molécula de tubulina es un dímero , tiene dos partes que son las moléculas de alfa y beta tubulina . La 4

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tubulina se encuentra presente en todas las células eucariontes pero el lugar en donde se encuentran en más cantidad es en el cerebro . Hay 6 tipos de alfa tubulina y 6 tipos de beta tubulina ; cada una está codificada por un gen diferente aunque la forma de todas ellas es bastante similar . En general los microtúbulos están formados por una mezcla de los distintos tipos de tubulina alfa y beta aunque también se ha visto que hay distintas partes de la célula que tienen solamente un subtipo de tubulina . El microtúbulo es un cilindro hueco , donde las moléculas de alfa y beta tubulina están dispuestas de a dos formando la pared como se ve en un corte transversal en el cual se aprecia que está formado por 13 moléculas de tubulina . Siempre alterna una molécula de alfa tubulina con una de beta tubulina tanto a lo largo del filamento como a lo largo de la pared del microtúbulo . Cada uno de los filamentos constituido por una molécula de tubulina a continuación de otra en sentido longitudinal se denomina PROTOFILAMENTO ,la polaridad de cada filamento es la misma en cada microtúbulo o sea que todos los extremos + de cada filamento están de un lado y los extremos - están del otro . Los microtúbulos son sumamente frágiles, lábiles, son sensibles a distintas drogas que se utilizan , algunas con fines médicos como por ejemplo la colchicina , que es una sustancia que inhibe la mitosis , porque no puede formar el huso mitótico . Se utiliza en el tratamiento de la gota . Aunque ésta propiedad de frenar a los microtúbulos se conoce hace pocos años , se sabe que se utilizaba la colchicina en Egipto para el tratamiento de la gota . También hay otra droga que frena la mitosis que es la colcemida , de uso común al igual que la vincristina y la vinblastina para el tratamiento del cáncer ya que frenan la mitosis . La ELONGACION del microtúbulo o sea el alargamiento es rápido , mientras que la formación de un nuevo microtúbulo es un procedimiento lento y se llama NUCLEACION , a partir de las moléculas de tubulina. Como ya dijimos el sitio de organización de microtúbulos es el centro celular que también es el sitio donde se fabrican nuevos microtubulos , o sea que también es el sitio de nucleación ; los nuevos microtúbulos que se van formando son los que constituyen el áster , que conocemos desde antiguo en el centro celular. Con respecto al material pericentriolar también llamado centrosoma o matriz del centro celular es la parte que se ocupa de la polimerización o sea de la formación de los microtúbulos. Esta zona que está alrededor de los centriolos contiene un tipo de tubulina que no se la encuentra en otro lugar y que se llama GAMMA TUBULINA . Esta tiene forma de anillo con 13 subunidades y sirve como molde para la formación de un anillo de tubulina alfa y beta intercalada , el cual luego se elonga formando el microtúbulo . Cada molécula de tubulina alfa está unida a una molécula de tubulina beta, la cual tiene una molécula de GTP (guanosín trifosfato) y a través de GTP se une a otra molécula de tubulina alfa , la cual siempre está pegada a una molécula de tubulina beta y así sucesivamente ; entonces los microtúbulos están ensamblados por moléculas de GTP (que es similar a la ATP pero con guanosina en lugar de adenina ). Centro celular o centrosoma Es el lugar de inicio de ensamblaje de los microtubulos , que crecen desde el centrosoma hacia la periferia de la célula . el centrosoma tiene gama tubulina . La gama tubulina forma un anillo junto con 8 proteínas mas que es el que inicia el armado de los microtubulos . . Luego los microtúbulos se liberan del centro celular . El centrosoma está formado por dos centriolos . ubicados en forma perpendicular uno con otro , rodeados del llamado material pericentriolar . 5

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Cada centriolo es una estructura cilíndrica hueca , formada por 9 tripletes de microtubulos periféricos . Los centriolos forman también a los cilios y flagelos . originando a los corpúsculos basales o cinetosomas . No se encuentran en las células vegetales . Los centriolos no son necesarios para la formación de los microtubulos , sino que es el material pericentriolar el que es requerido para ello . Proteínas accesorias de los microtubulos Proteínas motoras asociadas a los microtubulos Son una serie de proteínas que se encuentran unidas a los microtúbulos y se pueden desplazar a lo largo de los mismos . Esas proteínas pueden llevar una determinada carga o ir vacías . Entonces el sistema de microtúbulos además de ser una vía para encontrar el centro de la célula , también permite la circulación de proteínas que pueden llevar una carga . Las proteínas motoras se dividen en dos grupos 1. KINESINAS : que se mueven hacia el extremo positivo del microtúbulo , o sea en forma centrífuga (alejándose del centro). Se las encuentra en el huso mitótico y también en los axones 2. DINEINAS : que se mueven hacia el extremo negativo , o sea hacia el centro celular, en forma centrípeta (acercándose al centro) . Esta es la dineina citoplasmática , mientras que la otra que conocemos es la ciliar , que se encuentra en los brazos de la cilia . Cada una de éstas proteínas puede ir vacía o llevar una carga directamente o dentro de una vesícula transportadora, de modo que pueden desplazar una carga hacia el centro o hacia la parte periférica de la célula . La proteína motora se une a un receptor que tiene la vesícula transportadora . El receptor para la dineina es la dinectina y el receptor para la kinesina es la quinectina .Las proteínas motoras tienen un papel muy importante en el posicionamiento de los organoides de membrana en la célula como el R.E , el cual se decía que estaba disperso en la célula ; sin embargo ahora se sabe que está alineado con microtúbulos , siguiendo el recorrido que le marcan los mismos , fundamentalmente en los bordes de la célula . El Aparato de Golgi , por otro lado , está cerca del centro celular y encuentra el mismo gracias a éste sistema de microtúbulos . Esto se ha demostrado porque cuando los microtúbulos son destruidos se observa que el R.E pierde la ubicación periférica y se colapsa todo en el centro mientras que el Aparato de Golgi se dispersa. De ésta manera entonces la posición normal de los organoides está determinada por la existencia en su superficie de una proteína que se une a las proteínas motoras asociadas a los microtúbulos ; específicamente el R.E se une a las Kinesinas y el Aparato de Golgi se une a las Dineínas para encontrar su ubicación . Proteínas no motoras asociadas al microtúbulo Las llamadas proteínas asociadas al microtúbulo o MAP sirven para estabilizar al microtúbulo o sea evitar que se desarme , mediante su interacción con otros componentes de la célula ; hay muchos tipos de proteínas asociadas 6

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HMW:(hight molecular weight , alto peso molecular),dentro de la cual tenemos dos ejemplos : son ligadoras MAP 1 MAP 2 • TAU : tienen peso molecular más bajo . Es reguladora y ligadora . La falla produce la enfermedad de Alzheimer . • Estatmina o prosolina : es reguladora despolimerizante Cada una de las proteínas está en determinadas partes de la célula y no en otras , o sea que están distribuidas en partes específicas de la célula.

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FILAMENTOS DE ACTINA O MICROFILAMENTOS Introducción Son de localización periférica , reforzada en la parte apical de la célula proyectándose hacia las microvellosidades que tienen por ejemplo las células epiteliales . Son estructuras flexibles . El músculo tiene un gran desarrollo de filamentos de actina y también de miosina , que son los que permiten la contracción ; esa misma actina forma parte del esqueleto celular. Cada filamento de actina tiene un diámetro de 5 a 9 nm , tiene la capacidad de formar líneas bidimensionales , redes y estructuras tridimensionales o geles (un gel es una especie de red pero en tres dimensiones) . Aunque están dispersos por toda la célula , los filamentos de actina están fundamentalmente concentrados en la parte periférica que es la corteza de la célula y sobre todo en la parte apical. El refuerzo de la parte apical del filamento de actina se llama Velo Terminal , que tienen las células epiteliales ; ese velo terminal proyecta en forma vertical filamentos de actina hacia las microvellosidades formando el eje de las mismas . Se los puede clasificar entonces según su localización en • Corticales • transcelulares Se encuentran en todas las células eucariontes . La actina es una de las proteínas más comunes y abundantes de cualquier célula . El filamento de actina está formado por moléculas de actina globular , cada molécula de actina globular es una proteína que tiene la capacidad de unirse con otra para formar un filamento. Los filamentos de actina forman dos tipos de estructuras ESTRUCTURAS ESTABLES : por ejemplo el eje de las microvellosidades de las células epiteliales y el sarcómero de la célula muscular. • ESTRUCTURAS LABILES (INESTABLES) : o sea que se van construyendo y desarmando permanentemente ; son encontradas en el movimiento de ciertas células . •

Estructura Molecular Proteína principal : actina Los filamentos están formados por las moléculas globulares de actina o actina G , la misma del músculo . El filamento de actina consiste en una doble hélix de actina globular o ¨G¨ y también tiene un extremo - y uno +. Hay por lo menos 6 tipos de actina que se pueden dividir en 3 grupos: 1. ALFA ACTINA: se encuentra en las células musculares 2. BETA ACTINA 3. GAMMA ACTINA: se encuentra en células no musculares fundamentalmente .

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Las moléculas de actina G tienen un mecanismo de polimerización entre ellas ,o sea de unión , similar a la tubulina de los microtúbulos , pero en lugar de utilizar GTP utilizan ATP . Cada molécula de actina se puede unir con otras dos . Formación del filamento de actina Dos moléculas de actina se unen entre sí . Luego se une una tercera y a continuación se van agregando grupos de 3 . El proceso se llama “nucleación” . De ésta manera se va a largando el filamento .

Proteínas accesorias Proteínas ligadas a la actina G Cada molécula de actina G está unida a alguna proteínas que se denominan PROTEINAS LIGADAS A LA ACTINA G que se unen a los monómeros de actina . Las moléculas de actina están en cierta cantidad formando los filamentos y otra cantidad está suelta . En un fibroblasto , por ejemplo , un 50% de actina está suelta y otro 50% está formando filamentos , ésta relación se debe aparentemente a unas proteínas especiales que se unen a las moléculas de . Ejemplos • Timocina : inhibe la polimerización • Profilina : está asociada a la membrana plasmática y aparentemente regula la cantidad de actina suelta que hay durante el movimiento celular y por lo tanto la polimerización del microfilamento . • ADF (Factor despolimerizante de actina) : impide que se formen los filamentos de la misma o sea la mantiene libre . Con respecto a los filamentos de actina , se los encuentra en prolongaciones de la superficie de la célula de los cuales hay varios tipos: • -LAMELIPODIOS : son bordes que se forman en la célula. -FILOLIPODIOS : son prolongaciones como los seudopodios en las amebas. • -MICROESPICULAS : prolongaciones pequeñas . •

En todas éstas prolongaciones de la célula se encuentran filamentos de actina . Proteínas ligadas a la actina F Los filamentos de actina también tienen proteínas unidas que son las PROTEINAS LIGADAS A LA ACTINA F o FIBRILAR además de las proteínas ligadas a la molécula de actina G . Las ligadas al filamento de actina son una variedad muy grande ; de ellas depende la forma que tomen los filamentos de actina sus propiedades y funciones. Hay tres formas que pueden adoptar los filamentos de actina en la célula • HACES CONTRACTILES : se los puede encontrar formando fibras de stress en el citoplasma del fibroblasto , son paralelas, con sus extremos + y - alternando . 9

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• REDES TRIDIMENSIONALES : que toman la consistencia de gelatina , se lo puede encontrar en la corteza celular. • HACES PARALELOS : los filamentos están todos en la misma dirección y se los puede ubicar por ej: en los filopodios que ya mencionamos . La distribución antedicha la determinan las proteínas asociadas a los filamentos . Todas éstas proteínas se clasifican básicamente en dos grupos: 1- PROTEINAS GELANTES : que hace que se forme el aspecto de red tridimensional o gel . Ejemplos : • FILAMINA . La GELSOLINA : hace que se disuelva éste gel PROTEINAS FIBRILANTES : que son proteínas que determinan la formación de haces . Ejemplos : • FIMBRINA : hace que se formen haces paralelos o fibras ; no es contráctil. • ALFA-ACTININA : también determina la formación de fibras . Es contráctil , organiza los filamentos finos o de actina y la capacidad contráctil del musculo . Encontramos filamentos finos en las fibras de stress de los fibroblastos , en las microvellosidades de las células , en el velo terminal , en las micro espículas , lamelipodios , filopodios , invaginaciones de la membrana , etc..

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FILAMENTOS INTERMEDIOS Introducción Son los filamentos descubiertos más recientemente . Están constituidos por un grupo de proteínas de una gran diversidad , por lo que hay una gran variedad de filamentos intermedios . Se los ubica fundamentalmente: • Formando las láminas nucleares , debajo de la envoltura nuclear . • atravesando el citoplasma desde un lateral a otro ; esto sirve para darle resistencia a la célula para que no se deforme frente a la presión o stress mecánico . • Se los encuentra también convergiendo hacia unas diferenciaciones que tienen las células epiteliales que son los desmosomas y que sirven para la unión de una célula con las adyacente • De la misma manera los filamentos se dirigen hacia la parte basal de la célula hacia los llamados Hemidesmosomas y de ésta manera permite la unión de la célula con los tejidos que están debajo. Es una red que no se encuentra en todas las células animales (los otros dos componentes sí) . Se llaman intermedios porque el diámetro es de 8 a 10 nm que está entre los microfilamentos y los microtúbulos , pero en realidad se puso ese nombre porque es un tamaño intermedio entre los filamentos finos y gruesos de la célula muscular . En la mayoría de las células se los encuentra alrededor de la envoltura nuclear , en su cara interna formando la lámina nuclear . Los filamentos intermedios están muy desarrollados particularmente en las células sujetas a stress , por ej. en las células epiteliales , en la unión de una célula con otra , en el axón y en todos los tipos de células musculares. Son muy resistentes de modo que cuando se aplica alguna sustancia química destructiva a la célula , lo único que queda son los filamentos intermedios . Originariamente se pensaba que el cito esqueleto era solamente los filamentos intermedios ,porque los microtúbulos y microfilamentos se destruyen con mucha más facilidad y resultaron mas difíciles de detectar . Estructura molecular A diferencia de la actina y tubulina que son proteínas globulares , los filamentos intermedios están formados por proteínas fibrosas , de distintas variedades alargadas ,con una cabeza , un cuerpo y una cola. El cuerpo tiene una estructura de alfa hélice y se caracteriza porque tiene repeticiones de 7 Aa ( heptetos ) . Esquema de una molécula de proteína de filamento intermedio FORMACION DEL FILAMENTO INTERMEDIO Las moléculas se unen con otras iguales para formar el filamento de la siguiente manera : 1.

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Formación de dímeros : un monómero (una sola molécula) se une con otro idéntico para formar un dímero , que se enrosca en forma de cable en forma paralela.

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Formación de tetrámeros : ese dímero se une con otro dímero pero ya no extremo con extremo sino que con un desfasaje para formar un tetrámero (cuatros moléculas) 3. Formación de filas de tetrámeros : se une un tetrámero continuación de otro (PROTOFILAMENTOS) 4. Formación de laminas : el tetrámero unido a continuación con otro y con otro más , se pone debajo de otra estructura similar , formando una lámina de moléculas 5. Formación de túbulos : esa lámina de moléculas como si fuera una hoja de papel , se pliega en forma tubular y ese es el filamento intermedio. 2.

Variedades de filamentos intermedios Algunas proteínas que forman los filamentos intermedios son • Queratina • Vimentina • Desmina • Proteínas de neurofilamentos • Laminina nuclear • nestina

Casos clínicos (lectura) Las alteraciones del citoesqueleto están presentes en cientos de enfermedades Alteraciones de la actina Producen muchas enfermedades , por ejemplo , • distintos tipos de enfermedades musculares o miopatías . Los síntomas más habituales consisten en una morfología facial típica (facies miopática), debilidad muscular y retraso en el desarrollo motor y dificultades respiratorias. El curso, la gravedad y la edad de aparición es muy variable • aneurismas de aorta torácica hereditaria • miocardiopatías • ha sido asociado a procesos como la amiloidosis, la retinitis pigmentosa, mecanismos de infección, enfermedades renales y diversas pérdidas auditivas congénitas Alteraciones de la tubulina • Varias enfermedades genéticas están asociadas con defectos en el centrosoma. Ejemplos incluyen la lisencefalia, un trastorno del desarrollo neuronal causado por mutaciones en los genes que codifican proteínas asociadas a centrosomas y afectan a la migración de neuronas, y la microcefalia, un desorden de mitosis neurogénica con crecimiento cerebral fetal reducido que implica defectos en los genes que afectan a varias proteínas asociadas al centrosoma y al huso • Síndrome de los cilios inmóviles • Síndrome de Kartagener 12

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Alteraciones del ciclo celular ya que los microtubulos intervienen en la mitosis a través de la formación del huso mitótico • Cáncer •

Alteraciones de los filamentos intermedios •

La enfermedad de Alexander : es una enfermedad genética extremadamente rara, normalmente de aparición en la infancia y perteneciente al grupo de las leucodistrofias. Este grupo de enfermedades neurológicas se caracteriza por la destrucción progresiva de la sustancia blanca del cerebro. La enfermedad de Alexander se manifiesta por la aparición de retraso mental y anormalidades físicas, en especial macrocefalia, por la presencia de fibras de Rosenthal y patrones de neuroimagen característicos. La enfermedad progresa hasta un desenlace mortal en la mayor parte de los casos. La enfermedad se produce por una mutación en una proteína glial de los filamentos intermedios de las células de la neuroglia

Enfermedades de la queratina •

Epidermolisis bullosa simple :

Definida como enfermedad rara por su baja incidencia es un trastorno hereditario que provoca fragilidad extrema en piel y mucosas. La epidermólisis bullosa es una enfermedad congénita que se estima afecta a 0,2 personas de cada 10.000, con afectación de piel y mucosas. Es conocida como piel de mariposa y está causada por la falta de proteínas de anclaje, las responsables de mantener la resistencia del tejido donde se encuentran como ciertos tipos de colágeno. Se caracteriza por la aparición de ampollas en la piel de forma espontánea o debido al mínimo roce. Afecta a todos los grupos raciales en el momento del nacimiento o durante la lactancia y, de momento, no existe tratamiento curativo. La epidermolisis bullosa simple (EBS) fue el primer trastorno hereditario identificado. Hasta la fecha se han reconocido 18 mutaciones en genes de queratina asociadas con patología en el hombre. La EBS es una de las tres formas principales de epidermolisis bullosa (EB). Las otras dos formas son la EB de la unión y la EB distrófica. La formación característica de ampollas intraepidérmicas en la EBS se debe a la citolisis en la región subnuclear de los queratinocitos basales. La EBS normalmente se hereda en forma autosómica dominante. Se la considera la forma más leve de EB y tiene una incidencia aproximada de 1 en 50000. La EBS Dowling-Meara (EBS-DM) es la forma más grave ya que la patología ampollar puede ser intensa en el momento del nacimiento y puede llevar a la muerte en el transcurso de los primeros meses de vida. Algunos casos son esporádicos pero la mayoría se heredan en forma autosómica dominante. Las ampollas surgen con una agrupación herpetiforme en el tronco y extremidades proximales. Curan con una leve cicatriz. El compromiso bucal es común y también pueden estar afectados el esófago y los dientes. Hay hiperqueratosis progresiva de palmas y plantas. Histológicamente se 13

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observa un agrupamiento anormal de los filamentos de queratina en los queratinocitos basales que precede a la citolisis de las células basales y a la formación intradérmica de ampollas. En la EBS Weber-Cockayne (EBS-WC) -forma más común de EBS- las ampollas afectan fundamentalmente manos y pies. Las lesiones aparecen durante la primera infancia o posteriormente, cuando el niño comienza a caminar. Los traumas mínimos originan la formación de ampollas aunque las lesiones también pueden formarse espontáneamente. Curan sin dejar cicatriz. La hiperhidrosis del pie es característica y puede haber hiperqueratosis leve de palmas y plantas. Las lesiones son más frecuentes en los meses de verano. La EBS tipo Köbner (EBS-K) es similar a la EBS-WC pero la patología afecta toda la superficie corporal y la cavidad oral. Las ampollas aparecen en la primera infancia. Aunque curan sin dejar cicatriz, la infección secundaria es un problema frecuente. Los estudios histológicos con anticuerpos revelaron tonofilamentos agrupados de queratinas de las células basales (K5 y K14). La genética molecular confirmó mutaciones en los genes KRT5 y KRT14 como la alteración subyacente en EBS, confirmada posteriormente en experimentos en animales transgénicos. Estas primeras mutaciones no sólo identificaron la causa de las EBS sino que permitieron confirmar la teoría de que las queratinas ejercen un papel estructural esencial en las células epiteliales. Hasta la fecha se han reconocido varias mutaciones en K5 y K14 en la EBSDM y las formas leves (EBS-K y EBS-WC). La mayoría son mutaciones heterocigotas y ocurren en la secuencia de inicio de la hélice de K14. Los estudios de correlación genética y fenotípica revelaron que las formas más graves obedecen a mutaciones en las secuencias limítrofes de la ALFA-hélice que parecen cruciales durante el ensamblado de los filamentos. Las mutaciones en otras regiones de la hélice central se toleran mejor. Otras formas de EBS incluyen la EBS con pigmentación, atrofia de la piel del tronco y extremidades, hiperqueratosis de palmas y plantas y uñas distróficas y las EBS de transmisión recesiva. • Eritrodermia bullosa ictiosiforme congénita (EBIC) También se la conoce como hiperqueratosis epidermolítica. Se presenta con eritrodermia y formación de ampollas desde el nacimiento, con progresión a hiperqueratosis generalizada grave en la vida adulta. La citolisis tiene lugar en las capas suprabasales de la epidermis, en forma diferente de lo que ocurre en las EBS. Estructuralmente, las células basales son normales mientras que en las células suprabasales hay agrupamiento de tonofilamentos con colapso del citoesqueleto. Debido a que las células migran hacia la epidermis, la expresión de K5 y K14 se reduce y la de K1 y K10 se torna predominante. Se han identificado numerosas mutaciones en K1 y K10, habitualmente heterocigotas. Sobre la base de las alteraciones genéticas, la EBIC puede dividirse en dos grupos. Una forma se asocia con hiperqueratosis de palmas y plantas, usualmente por mutaciones en K1, mientras que la otra forma -sin compromiso palmoplantar- obedece por lo general a 14

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mutaciones en K10. La K9 es capaz de compensar en parte la anormalidad de K10 y por ello los enfermos con este segundo tipo no tienen o sólo presentan afectación leve de palmas y plantas. Una variante de la EBIC, la ictiosis anular epidermolítica, es histológicamente y clínicamente similar a la EBIC, con placas hiperqueratósicas eritematosas en tronco y extremidades superiores. • Ictiosis bullosa de Siemens Es una forma de hiperqueratosis epidermolítica con engrosamiento epidérmico y formación de ampollas superficiales, principalmente en las zonas de flexión. Se ha observado agregación de los tonofilamentos y citolisis que se limitan a las capas superficiales espinosa y granular de la epidermis. Los estudios de ligamiento sugieren la participación del gen KRT2e en esta forma de patología. La enfermedad leve puede simular clínicamente la ictiosis bullosa de Siemens. Aunque las técnicas de genética molecular contribuyen con el diagnóstico diferencial en casos dudosos, la variación fenotípica intrafamiliar complica la identificación precisa del trastorno. • Paquioniquia congénita (PC) Incluye un espectro de displasias ectodérmicas con distrofia hipertrófica ungueal como hallazgo principal. Se hereda en forma autosómica dominante y se clasifica en dos tipos: PC-1 y PC-2. En la PC-1 hay además queratodermia no epidermolítica de palmas y plantas y leucoqueratosis oral. La microscopia electrónica revela tonofilamentos anormales en los queratinocitos suprabasales pero diferentes de los que se observan en EBS-DM y EBIC. La primera mutación identificada fue en los genes K6a y K16, habitualmente en las secuencias de iniciación de la hélice. Otras mutaciones en K16 explican fenotipos inusuales de PC-1 en los cuales el compromiso de la piel y de uñas no se hace evidente hasta los 6 años de vida. En la PC-2 se observan quistes pilosebáceos múltiples que aparecen en la pubertad. Durante la primera infancia puede ser difícil la distinción entre PC-1 y PC-2. Las alteraciones genéticas incluyen mutaciones en el gen KRT17; todas las identificadas hasta ahora afectan la secuencia de inicio de la hélice. El esteatocistoma múltiple es una variante de PC-2 que se caracteriza por múltiples quistes pilosebáceos semejantes a los que se observan en la PC-2. La misma mutación puede originar distintos fenotipos, lo cual indica que la expresión clínica puede depender de la combinación de otros factores genéticos y ambientales. • Queratoderma palmoplantar Abarca un grupo de patologías que pueden ser clínicamente difíciles de distinguir. La hiperqueratosis de palmas y plantas ocurre en forma difusa o focal y puede asociarse con otros hallazgos ectodérmicos. Obedece a mutaciones en K9 y K16.

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De Eduardo Kremenchuttzky – Profesor Titular

La forma epidermolítica (EPPK) es una enfermedad autosómica dominante que se presenta en las primeras etapas de la vida. Hay citolisis histológica en las capas suprabasales de la epidermis gruesa; con microscopia electrónica se observan agregados de filamentos de queratina. La hiperqueratosis difusa amarillenta de palmas y plantas sin otras manifestaciones clínicas orientó la búsqueda a alteraciones genéticas en el gen KRT9 por su expresión específica en las células suprabasales de la piel plamoplantar. El análisis de tres familias con EPPK leve reveló mutaciones en el gen KRT1. En la forma Unna-Thost se identificó una mutación inusual en el gen KRT1. Otros tipos de queratodermia palmoplantar incluyen la variante Curth-Macklin, detectada en varias generaciones de una familia afroamericana, se caracteriza por filamentos de queratina anormales en la capa espinosa y granular. La alteración genética es en el cromosoma 12 (donde se codifican las queratinas tipo II). La forma focal no afecta o sólo compromete en forma leve las uñas y no hay compromiso de la cavidad oral. Se identificaron mutaciones en la secuencia de iniciación de la hélice de K16. • Trastornos de la queratina no epidérmica Otros tejidos expresan ciertas queratinas, cuyas mutaciones se asocian con fenotipos particulares de patología. El nevus blanco es un trastorno benigno autosómico dominante, por mutaciones en K4 o K13. La distrofia corneal epitelial de Meesmann se hereda en igual forma. Se caracteriza por la presencia de quistes intraepiteliales en la córnea anterior, llenos de restos intracelulares y, probablemente, agregados de queratina. Se inicia durante la infancia pero puede comenzar más tardíamente. El trastorno habitualmente es asintomático y no hay alteraciones visuales. Los enfermos, por la fragilidad de la córnea, pueden no tolerar lentes de contacto. Las queratinas K12 y K13 se expresan específicamente en las células epiteliales de la córnea; esto permitió identificar mutaciones en los respectivos genes. Las queratinas epiteliales K8 y K18 se expresan en hígado, páncreas y epitelio intestinal y se han encontrado mutaciones en K18 en pacientes con cirrosis criptogénica. Los resultados de estudios en animales sugieren que mutaciones en K8 o K18 pueden predisponer a los enfermos a patología hepática de comienzo tardío. • Trastornos de la queratina del cabello Los genes de las queratinas del pelo tipo I y tipo II se localizan en los cromosomas 17 y 12, respectivamente. El moniletrix es una patología autosómica dominante infrecuente con expresión fenotípica variable, desde pérdida leve del cabello hasta alopecía casi completa. La microscopia electrónica revela defectos en la estructura de los microfilamentos del cabello. Puede haber queratosis folicular y anormalidades de las uñas.

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