Biofarmasetika dan Farmakokinetika

RIVIEW BFFK TUGAS -1 2. Seorang wanita dengan BB 50 kg diberi obat antibiotik dengan dosis tunggal intravena 6mg/kg. Cuplikan darah diambil pada berbagai jarak waktu. Konsentrasi obat ditentukan dalam fraksi plasma dari masing-masing cuplikan darah dan diperoleh data: t (jam) 0,25 0,50 1,0 3,0 6,0 12,0 18,0 a. Berapa harga Vd, K dan t ½ untuk obat ini?

Cp (µg/mL) 8,21 7,87 7,23 5,15 3,09 1,11 0,40

b. Obat antibakteri ini tidak efektif pada konsentrasi plasma 2 mg/mL. berapa lama waktu kerja obat ini? c. Berapa lama waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi oat sampai 99,9%? d. Jika dosis antibakteri diduakalikan, apakah akan terjadi kenaikan lama kerja aktivitasnya? Jawab t (jam) 0,25 0,50 1,0 3,0 6,0 12,0 18,0

LOG Cp (µg/mL) 0,914343 0,895975 0,859138 0,711807 0,489958 0,045323 -0,39794

1 0.8 0.6 0.4

Series1

0.2

Linear (Series1)

0 -0.2 0

5

10

15

y = -0.074x + 0.9332 R² = 1

-0.4 -0.6

a. b = − 𝐾⁄2,303 -K = b x 2,303 -K = -0,074 x 2,303 K = 0,1704 jam 0,693

t ½ =

𝐾

t½=

0,693 0,1704

t ½ = 4,06 jam  Vd =

𝐷𝑜 𝐶𝑜

=

300 𝑚𝑔 8,57 µ𝑔/𝑚𝐿

= 35,005 Liter

 Co (x=0) y = -0,074 x + 0,9332 Log y = 0,9332 Co = 8,57 µ𝑔/𝑚𝐿

b. Log Cp = log Co Log 2 = log 8,57 0,1704 𝑡 2,303

𝑡=

𝑘𝑒𝑡 2,303 0,1704 𝑋 𝑡 2,303

= 0,6322

0,6322 𝑥 2,303 0,1704

= 8,55 jam

c. t 99%  0,1 % tersisa obat dalam darah

20

Cp= 0,1 % x 8,57 = 0,00857 µg/mL 𝑘𝑡

Log Cp = log Co - 2,303 Log 0,00857 = log 8,57 0,1704 𝑥 𝑡 2,303

t=

0,1704 𝑥 𝑡 2,303

=3

2,303 𝑥 3 0,1704

= 40,54 jam

d. dosis  2 kalinya

k dan t ½  sama

maka Co  2 kalinya 8,57 x 2 = 17,14 µg/mL 𝑘𝑒 𝑡

Log Cp = log Co - 2,303 Log 2 = log 17,14 -

0,1704 𝑥 𝑡 2,303

t = 12,6 jam meningkat kerjanya, namun tidak 2 kalinya 4. Suatu antibiotika baru diberikan dalam suatu injeksi bolus tunggal 4 mg//kg kepada 5 orang pria dewasa, sehat, umur antara 23-38 tahun (berat rata-rata 75 kg). kurva kadar dalam plasma waktu untuk obat ini sesuai dengan model kompartemen satu. Persamaan dari kurva yang paling sesuai dengan data adalah Cp= 78e-0,46 t Tentukan hal hal erikut dengan menganggap satuanµg/mL untuk Cp dan jam untuk t a. Berapa t ½ ? b. Berapa Vd? c. Berapa kadar dalam plasma obat setelah 4 jam? d. Berapa banyak obat yang tertinggal dalam tubuh setelah 4 jam? e. Perkirakan berapakah kompartemen cairan tubuh obat ini dan jelaskan, mengapa saudara membuat perkiraan tersebut. Buat perkiraan tersebut

f.

Dengan menganggap obat tidak efektif lagi apabila kadar menurun menjadi 2 µg/mL, kapan akan saudara berikan dosis berikutnya?

Jawab a. t ½ = b. Vd =

0,693 𝐾 𝐷𝑜 𝐶𝑜

=

=

0,693 0,46

= 1,5 jam

300 𝑚𝑔 78 µ𝑔/𝑚𝐿

0,46 𝑥 𝑡

c. Log Cp = log 78 Log Cp = 1,892 -

= 3,84 liter

2,303 0,46 𝑥4 2,303

Log Cp = 1,093 Cp = 12, 38 µg/mL d. Db = Cp x Vd Db = 12,38 µg/mL x 3, 84 liter Db = 47,54 mg e. Buat kurva regresi linear f.

𝑘𝑒 𝑡

Log Cp = log Co - 2,303 Log 2 = log 78 -

0,46 𝑥 𝑡 2,303

t = 7,96 jam ≈ 8 jam 6. Suatu obat mempunyai t ½ eliminasi 6 jam dan mengikuti kinetika orde kesatu. Jika dosis tunggal 200 mg diberikan kepada seorang penderita pria dewasa (68 kg) dengan injeksi IV bolus, berapakah prosen dosis yang hilang dalam 24 jam? Jawab K= K=

0,693 𝑡

1 2

0,693 6

= 0,1155 jam 𝑘𝑡

Log Db = log Do - 2,303

Log Db = log 200 -

0,1155 𝑥 24 2,303

Log Db = 2,301 – 1,204 Log Db = 1,097 Db = 12,50 mg 10. Suatu obat mempunyai t ½ eliminasi 8 jam dan mengikuti kinetika eliminasi orde kesatu. Jika suatu dosis tunggal 600 mg diberikan kepada penderita wanita dewasa (62 kg) dengan injeksi IV cepat, berapa prosenkah dosis yang dieliminasi selama 24 jam dengan menganggap Vd = 400 mg/kg. berapakah konsentrasi obat dalam plasma pada 24 jam setelah pemberian obat? Jawab: K= K=

0,693 𝑡

1 2

0,693 8

= 0,0866 jam 𝑘𝑡

Log Db = log Do - 2,303 Log Db = Log 600 -

𝑜,0866 𝑥 24 2,303

Log Db = 2,778 – 0,902 Log Db = 1,876 Db = 75, 16 mg 8. Diketahui Do obat A dan B yaitu 500 mg, tersedia 100 % di dalam sistemik Obat A B Hitunglah: a. t maks tiap obat b. C maks tiap obat Jawab: a. Obat A t maks =

ln 𝐾𝑎− ln 𝑘 𝑘𝑎−𝑘

Ka (jam) 1,0 0,2

Ke(jam) 0,2 1

Vd(mL) 10000 20000

t maks =

ln 1− 0,2 = 1−0,2

2, 011 jam

Obat B t maks =

ln 𝐾𝑎− ln 𝑘 𝑘𝑎−𝑘

t maks =

ln 0,2− ln 1 0,2−1

= 2, 011 jam

b. Obat A 𝐹 𝐾𝑎 𝐷𝑜

C maks = 𝑉𝑑(𝐾𝑎−𝐾) (e –kt – e –ket ) C maks =

1 𝑥 1 𝑥 500 10(1−0,2)

(e –0,2x2,011 – e –1x2,011 )

C maks = 33,43 mg/Liter ≈ 33,43 µg//mL Obat B C maks =

𝐹 𝐾𝑎 𝐷𝑜 𝑉𝑑(𝐾𝑎−𝐾)

C maks =

1 𝑥 0,2 𝑥 500 (e –1x2,011 10(0,2−1)

(e –kt – e –ket ) – e –0,2x2,011 )

C maks = 3,34 mg/Liter ≈ 3,34 µg//mL

TUGAS Ke-2 1. Pria dengan BB 50 kg diberikan sefotaksim IV dosis tunggal 20 mg/kg BB. Cp ditentukan 6 dan 8 jam setelah pemberian oba dan ditentukan kadarnya berturut-turut 4 dan 2 µg/ml. Tentukan: a. t ½ eliminasi? b. Cp ketika t0? c. Parameter Farmakokinetik? d. jika KHM untuk suatu mikroba oleh 0,5 µg/mL, berapa durasi efek obat? Jawab: a. Ke= t½=

𝑙𝑛𝐶𝑝6−ln 𝐶𝑝8 1,3863−0,693 = 𝑡8−𝑡6 8−6 0,693 0,693 = 0,346 𝐾𝑒

=

0,6932 2

= 2,0029 jam ≈ 2 jam

= 0,346

b. Log Cp =log Co Log 4 =log Co -

𝐾𝑒𝑡 2,303

0,345 𝑥 6 2,303

Log Co = 0,602 + 0,898 Co = Log 1,5 Co = 31,62 µg/mL c. Parameter FK 1) Vd =

𝐷𝑜 𝐶𝑜

=

1000 𝑚𝑔 31,62 µg/ml

= 31625,55 mL ≈ 31, 62 L

2) Cl = K x Vd = 0,345/jam x 31,62 Liter = 10, 908 Liter/ jam 𝐷𝑜

1 𝑔𝑟𝑎𝑚 0,345 𝑗𝑎𝑚 𝑥 31,62 𝐿

3) [AUC]0= 𝐾 𝑥 𝑉𝑑 =

= 0,09167 gram jam/ Liter ≈ 91,67 µg jam/mL

d. KHM 𝐾𝑒𝑡

Log Cp = Log Co - 2,303 Log 0,5 = Log 31,62 -

0,345 𝑥 𝑡 2,303

Log 0,5 – Log 31,26 = -1,8009 =

0,345𝑡 2,303

0,345𝑡 2,303

t = 12,02 jam

2. Suatu AB sefiksim diberikan IV dosis tunggal. Db= 1000 mg, BB= 50 kg, Vd= 0,4 L/kg (20 L/50 kg), t1/2= 2 jam. Merupakan kompartemen satu terbuka orde 1. Hitunglah: a. Co t=0 b. Cl dan AUC c. Cp t= 6 dan Cp t= 12 d. jika Dosis berikutnya 500 mg, hitung parameter farmakokinetiknya! Jawab: a. Co =

𝐷𝑜 𝑉𝑑

=

1000 𝑚𝑔 20 𝐿

= 50 𝑚𝑔/𝐿 = 50 µg/mL

b. K=

0,693 𝑡1 2

=

0,693 2

= 0,346/ 𝑗𝑎𝑚

Cl = k x Vd = 0,346/jam x 20 L = 6,92 L/jam 𝐷𝑜

1000 𝑚𝑔

AUC = 𝐾×𝑉𝑑 = 0,346/jam x 20 L = 144,5 𝑚𝑔 𝑗𝑎𝑚/𝐿 = 144,5 µg jam/L c. Cp t=6 Log Cp = Log 50 -

0,346 ×6 2,303

Log Cp = 1,698 – 0,901 Log Cp = 0,797 Cp = 6,226 µg/mL Cp t=12 Log Cp = Log 50 -

0,346 ×12 2,303

Log Cp = 1,698 – 1,802 Log Cp = -0,104 Cp = 0,787 µg/mL d. Jika dosis berikutnya adalah 500 mg  kompartemen 1 terbuka (IV)t1/2 dan Ke nya terap(tdk berubah) Dosis diturunkan menjadi ½ nya pada pemberin berikutnya, 1000 mg  500 mg Maka, Co turun menjadi ½ nya, 50 µg/mL  25 µg/mL Parameter FK 𝐷𝑜

500 𝑚𝑔

Vd = 𝐶𝑜 = 25 µg/mL = 20000 𝑚𝐿 = 20 𝐿 Cl = k x Vd = 0,346/jam x 20 L = 6,92 L/jam 𝐷𝑜

500 𝑚𝑔

AUC = 𝐾×𝑉𝑑 = 0,346/jam x 20 L = 72,25 𝑚𝑔 𝑗𝑎𝑚/𝐿 = 72,25 µg jam/L Cp t=6 Log Cp = Log 25 -

0,346 ×6 2,303

Log Cp = 1,397 – 0,901

Log Cp = 0,496 Cp = 3,133 µg/mL Cp t=12 Log Cp = Log 25 -

0,346 ×12 2,303

Log Cp = 1,397 – 1,802 Log Cp = -0,905 Cp = 0,393 µg/mL TUGAS Ke-3 7. Dosis oral tunggal (100 mg) dari suatu antibiotik diberikan kepada seorang pasien pria dewasa (43 thn 72 kg) dari kepustakaan farmakokinetika ini sesuai dengan kompartemen satu terbuka persamaan yang paling sesuai dari farmakokinetik obat adalah: Persamaan  Cp = 45 (e-0,17 t– e-1,5t) Dari persamaan diatas hitung: a. T maks b. Cp maks c. T ½ Jawab: a. T maks =

ln 𝑘𝑎−𝑙𝑛𝑘 𝑘𝑎−𝑘

=

𝑙𝑛1,5−𝑙𝑛0,17 1,5−0,17

= 1,64 𝑗𝑎𝑚

b. Cp maks = 45 (e-0,17x1,64– e-1,5x1,64) = 45 (0,76-0,085) = 30,51 µg/mL c. T ½ =

0,693 0,17

= 4,076 𝑗𝑎𝑚

KUIS: 1. Suatu obat diberikan peroral kepada pasien (BB= 50 kg) dengan dosis 2 mg/kg (dosis = 100 mg) Obat terasorpsi sempurna tetapi ketersediaan hayatinya 80%. Sesudah darah dicuplika diperoleh data sebagai berikut:

Waktu (jam)

Cp (µg/ml)

0

0

0.25

3

0.5

8.8

0.75

29

1

85.1

1.25

94.85

1.5

91

2

84.6

4

66.1

6

53

8

42.1

10

33

14

20.5

Hitunglah: a. b. c. d. e. f. g.

Laju tetapan eliminasi (K) Laju tetapan absorpsi (Ka) Persamaan yang menerangkan perubahan kadar obat dalam darah dalam tiap waktu T½ Tmaks dan Cmaks AUC0--∞ Cl

Jawab: cp

0.25

3

0.5

8.8

0.75

29

1

85.1

1.25

94.85

1.5

91

2

84.6

4

66.1

6

53

8

42.1

10

33

14

20.5

log cp 0.477121 0.944483 1.462398 1.92993 1.977037 1.959041 1.92737 1.820201 1.724276 1.624282 1.518514 1.311754

2.5 2 Log Cp

T

1.5 1 0.5 0 0

5

10 Waktu

15

a. KePers regresi (y = -0.052x + 2.039) −𝐾𝑒

b= 2.303 -Ke= 𝑏 × 2.303 = −0.052 × 2.303 = 0.1197/𝑗𝑎𝑚 cp

8

42.1

10

33

14

20.5

log cp 1.624282 1.518514 1.311754

2 log cp

T

1.5

y = -0.052x + 2.0398 R² = 1

1 0.5 0 0

5

10 waktu

B t=0 y = -0.052(0) + 2.039 y = 2.039 log Cp = 2.039 Cp = 109.39 µg/ml  B (intersep) b. Ka pers regresi (y = -2,0226x + 2,0629) −𝐾𝑎

b= 2.303 -Ka= 𝑏 × 2.303 = −2,0226 × 2.303 = 4.65/𝑗𝑎𝑚

T

cp

log cp

log cp'

log cp diff

15

0,25

3

0,477121 8,8 0,944483 29 1,462398

0,5 0,75

2,026 2,013 2

1,548879 1,068517 0,537602

1.8 1.6 1.4 log cp diff

1.2 1 0.8 y = -2.0226x + 2.0629 R² = 0.9992

0.6 0.4 0.2 0 0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

waktu

A t=0 y = -2,0226(0) + 2,0629 y = 2.0629 log Cp = 2.0629 Cp = 115.58 µg/ml  A (intersep) c. Persamaan Cp= 109.93 e-0.1197 x t – 115.34 e-4.65 x t 𝒍𝒏 𝒌𝒂−𝒍𝒏 𝒌𝒆 𝒌𝒂−𝒌𝒆

d. Tmaks= 𝑫𝒐

=

𝒍𝒏 𝟒.𝟔𝟓−𝒍𝒏 𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕 𝟒.𝟔𝟓−𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕

= 𝟎. 𝟖𝟎𝟕 𝒋𝒂𝒎

𝟏𝟎𝟎 𝒎𝒈

Vd= 𝑪𝒐 = 𝟏𝟏𝟓.𝟑𝟒 µ𝐠/𝐦𝐥 = 𝟎. 𝟖𝟔 𝑳 𝑭.𝑲𝒂.𝑫𝒐

Cmaks=𝑽𝒅.(𝒌𝒂−𝒌𝒆) (𝒆−𝒌𝒆.𝒕 − 𝒆−𝒌𝒂.𝒕 ) 𝟎.𝟖 . 𝟒.𝟔𝟓 . 𝟏𝟎𝟎 (𝒆−𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕 . 𝟎.𝟖𝟎𝟕 𝟎.𝟖𝟔 . (𝟒.𝟔𝟓−𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕)

e. T ½ =

𝟎.𝟔𝟗𝟑 𝒌𝒆

𝟎.𝟔𝟗𝟑

= 𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕 = 𝟓. 𝟕𝟖 𝒋𝒂𝒎

− 𝒆−𝟒.𝟔𝟓 .

𝟎.𝟖𝟎𝟕

) = 84.44 µg/ml

f.

𝑫𝒐 𝑽𝒅

AUC0∞ = 𝑲𝒆 .

𝟏𝟎𝟎

= 𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕 .𝟎.𝟖𝟔 = 𝟗𝟕𝟏. 𝟒𝟐 𝒎𝒈 𝒋𝒂𝒎/𝑳𝒊𝒕𝒆𝒓

g. Cl= 𝑲𝒆 × 𝑽𝒅 = 𝟎. 𝟏𝟏𝟗𝟕 × 𝟎. 𝟖𝟔 = 𝟎. 𝟏𝟎𝟑 𝑳/𝒋𝒂𝒎 2. Larutan benzodiazepin dengan dosis 10 mg diberikan pada pasien dan kemudian diambil sampel plasmanya: (ketersediaan hayatinya 80%) T (jam) 0,25 0,5 0,75 1 2 4 6 10 14 20

Cp (nm/ml) 2,85 5,43 7,75 9,84 16,2 22,15 23,01 19,09 13,9 7,97

Hitunglah: a. b. c. d. e. f.

Laju tetapan eliminasi (K) Laju tetapan absorpsi (Ka) Persamaan yang menerangkan perubahan kadar obat dalam darah dalam tiap waktu T½ Tmaks dan Cmaks AUC0--∞

Jawab: cp 2,85 5,43 7,75 9,84 16,2 22,15 23,01 19,09 13,9 7,97

log cp 0,454845 0,7348 0,889302 0,992995 1,209515 1,345374 1,361917 1,280806 1,143015 0,901458

1.6 1.4 1.2 1 Log Cp

T 0,25 0,5 0,75 1 2 4 6 10 14 20

0.8 0.6 0.4 0.2 0 0

5

10

15 Waktu

20

25

a. KePers regresi (y = -0,0381x + 1,6675) b=

−𝐾𝑒 2.303

-Ke= 𝑏 × 2.303 = −0,0381 × 2.303 = 0.087 /𝑗𝑎𝑚

cp 19,09 13,9 7,97

log cp 1,280806 1,143015 0,901458

1.4 1.2 1 Log CP

t 10 14 20

y = -0.0381x + 1.6675 R² = 0.9983

0.8 0.6 0.4 0.2 0 0

5

10

15 waktu

B t=0 y = y = -0,0381(0) + 1,6675 y = 1.6675 log Cp = 1.6675 Cp = 46.5 ng/ml  B (intersep) b. Ka pers regresi (y = -0,1522x + 1,6674) −𝐾𝑎

b= 2.303 -Ka= 𝑏 × 2.303 = −0,1522 × 2.303 = 0.35 /𝑗𝑎𝑚 t 0,25 0,5 0,75

cp log cp 2,85 0,454845 5,43 0,7348 7,75 0,889302

log cp' cp' cp dif log cp dif 1,6575 45,44645 42,59645 1,629373 1,648 44,46313 39,03313 1,591433 1,6385 43,50108 35,75108 1,553289

20

25

Log cp diff

1.64 1.63 1.62 1.61 1.6 1.59 1.58 1.57 1.56 1.55 1.54

y = -0.1522x + 1.6674 R² = 1 0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

Waktu

A t=0 y = -0,1522(0) + 1,6674 y = 1.6674 log Cp = 1.6674 Cp = 46.5 ng/ml  A (intersep) c. Persamaan Cp= 46.5 e-0.087 x t – 46.5 e-0.35 x t 𝒍𝒏 𝒌𝒂−𝒍𝒏 𝒌𝒆 𝒌𝒂−𝒌𝒆

d. Tmaks= 𝑫𝒐

=

𝒍𝒏 𝟎.𝟑𝟓−𝒍𝒏 𝟎.𝟎𝟖𝟕 𝟎.𝟑𝟓−𝟎.𝟎𝟖𝟕

= 𝟓. 𝟐𝟗 𝒋𝒂𝒎

𝟏𝟎 𝒎𝒈

Vd= 𝑪𝒐 = 𝟒𝟔.𝟓 µ𝐠/𝐦𝐥 = 𝟎. 𝟐𝟏𝟓 𝑳 𝑭.𝑲𝒂.𝑫𝒐

Cmaks=𝑽𝒅.(𝒌𝒂−𝒌𝒆) (𝒆−𝒌𝒆.𝒕 − 𝒆−𝒌𝒂.𝒕 ) 𝟎.𝟖 . 𝟎.𝟑𝟓 . 𝟏𝟎 (𝒆−𝟎.𝟎𝟖𝟕 . 𝟓.𝟐𝟗 𝟎.𝟐𝟏𝟓 . (𝟎.𝟑𝟓−𝟎.𝟎𝟖𝟕)

e. T ½ = f.

𝟎.𝟔𝟗𝟑 𝒌𝒆

− 𝒆−𝟎.𝟑𝟓

. 𝟓.𝟐𝟗

) = 23.47 ng/ml

𝟎.𝟔𝟗𝟑

= 𝟎.𝟎𝟖𝟕 = 𝟕. 𝟗𝟔 𝒋𝒂𝒎 𝑫𝒐 𝑽𝒅

AUC0∞ = 𝑲𝒆 .

𝟏𝟎 𝟎.𝟐𝟏𝟓

= 𝟎.𝟎𝟖𝟕 .

= 𝟓𝟑𝟒, 𝟔𝟏 𝒎𝒈 𝒋𝒂𝒎/𝑳𝒊𝒕𝒆𝒓

0.8

g. Cl= 𝑲𝒆 × 𝑽𝒅 = 𝟎. 𝟎𝟖𝟕 × 𝟎. 𝟐𝟏𝟓 = 𝟎. 𝟎𝟏𝟖 𝑳/𝒋𝒂𝒎

3. Seorang pasien disuntik teofilin dosis tunggal 400 mg selama 20 menit. Volume distribusi dan tetapan kecepatan eliminasi teofilin pada pasien berturut-turut adalah 30 L dan 0.115 /jam. Dari data tersebut hitunglah waktu paruh dan berpakah kadar teofilin dalam darah 4 jam setelah penyuntikan. Jawab: 𝟎.𝟔𝟗𝟑 𝒌𝒆



T½=



Vd= 𝑪𝒐

𝟎.𝟔𝟗𝟑 𝟎.𝟏𝟏𝟓

= 𝟔. 𝟎𝟐 𝒋𝒂𝒎

𝑫𝒐

𝑫𝒐 𝑽𝒅

Co= 

=

=

𝟒𝟎𝟎 𝟑𝟎

= 𝟏𝟑. 𝟑 µg/ml

Cp t=4 𝑲𝒆.𝒕

Log Cp = Log Co - 𝟐.𝟑𝟎𝟑 Log Cp = Log 13.3 -

𝟎.𝟏𝟏𝟓 . 𝟒 𝟐.𝟑𝟎𝟑

Log Cp = Log 13.3 -

𝟎.𝟏𝟏𝟓 . 𝟒 𝟐.𝟑𝟎𝟑

Log Cp= 0.9241 Cp= 8.39 µg/ml