Biofarmasetika Dan Farmakokinetika Klinik Desain Uji Bioavabilitas / Bioekivalensi Tablet Salbutamol

BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA KLINIK DESAIN UJI BIOAVABILITAS / BIOEKIVALENSI TABLET SALBUTAMOL

HILMY NUR HICHMAH I4041181047

PROGRAM STUDI APOTEKER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TANJUNGPURA TANJUNGPURA 2018

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

STUDI BIOEKIVALENSI / BIOAVABILITAS TABLET SALBUTAMOL 4 mg (ASMOL) PT. PONTI FARMA PERTAMA DENGAN TABLET SALBUTAMOL 4 mg (VENTOLIN®) PT. GLAXO WELLCOME GMBH & CO.

Studi bioekivalensi (BE adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk antara  produk uji (suatu produk obat “copy”) “copy”) dengan produk obat inovator/pembandingan. Caranya dengan membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk-produk yang dibandingkan pada subyek manusia.(1)

Struktur Salbutamol Salbutamol merupakan obat yang menstimulasi reseptor β terutama selektif pada reseptor β2  yang biasa digunakan sebagai terapi asma akut dan asma akibat exercise  exercise  karena merupakan  bronkodilator poten yang mempunyai onset cepat atau biasanya desebut sebagai Short Acting β  Acting  β 2agonist (SABA). Salbutamol terdiri dari campuran rasemat enansiomer-R dan enansiomer-S. enansiomer-R memberikan aktivitas bronkodilator beserta efek samping sedangkan enansiomerS memberikan sifat inert.(2) Salbutamol dapat diadministrasikan melalui aerosol, injeksi ataupun tablet. Salbutamol secara cepat diabsorpsi setelah pemberian oral pada relawan normal. Kadar maksimum plasma dicapai setelah 2 jam, waktu paruh sekitar 4-6 jam, ikatan protein 10%, bio availibilitasnya 40%(3) Efek samping dari salbutamol yaitu (4) : -

 Nerves

-

Tremor atau kram otot

-

Sakit kepala

-  Dizziness

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

1. Kaji Etik 

Protokol kaji etik diajukan kepada Komite Kaji Etik Universitas Tanjungpura Pontianak. Desain dan pelaksanaan studi BE mengikuti Pedoman Uji Bioekivalensi(1) dan Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB).(5) 2. Desain

Uji bioekivalensi didesain dengan dosis tunggal, pemberian acak, desain menyilang 2 arah (2  perlakuan, 2 periode dan 2 kelompok) dan dalam 2 periode diselingin periode washout  selama  selama 4 minggu. Para relawan secara acak dipilih ke salah satu kelompok menggunakan pengacakan komputer. (6) 3. Subyek  3.1 Kriteria Subyek a. Kriteria Inklusi (6)

-

Sukarelawan sehat wanita dan pria

-

Usia 20-42 tahun

-

Masa indek tubuh 18-25

-

Relawan telah dinyatakan lulus/memenuhi syarat dalam pemeriksaan fisik, riwayat penyakit terdahulu, riwayat pengobatan, test alergi, test darah (urea, glukosa dan elektrolit), test fungsi ginjal dan hati, test HBsAg d an HIV-ab

-

Tidak mengkonsumsi rokok dan alcohol

-

Test urin untuk wanita (negatif hamil)

b. Kriteria Ekslusi (6)

-

Alergi atau hipersensitivitas terhadap salbutamol

3.2 Jumlah Subyek 

Jumlah subyek yaitu 22 relawan sehat. 11 pria dan 11 wanita. Sebelum studi, setiap subyek akan menandatangani inform consent   setelah menerima penjelasan secara detail tentang ruang ingkup studi bioekivalensi, termasuk larangan dan rasa yang kurang

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

3.3 Standarisasi Kondisi Studi (6) 3.3.1

-

Lama Puasa

Pada hari ke-0 subyek harus sudah berada dirumah sakit UNTAN pukul 19.30-20.30 WIB. Dilakukan pemeriksaan tekanan darah dan denyut jantung 10 menit setelah  beristirahat.

-

Subjek diberikan makan malam dari pukul 20.30-22.00 WIB. Tidak boleh makan diatas jam 22.00 karena diharuskan berpuasa 10 jam sebelum diberikan dosis.

3.3.2

-

Standarisasi Makanan

Pada hari ke-1, Pukul 08.00 subyek menerima obat berdasarkan kelompoknya dengan volume air minum 240 mL.

3.3.3

-

Pemberian makan selanjutnya 4 dan 11 jam setelah pemberian obat jam 08.00 WIB. Interaksi Obat dengan Makanan atau Obat lain

Subyek tidak diperbolehkan mengkonsumsi makanan atau minuman dari luar atau yang tidak disediakan oleh peneliti.

-

Beberapa obat yang dapat berinteraksi dengan salbutamol yaitu antihistamin, beta  bloker glikosida jantung, diuretic, alkaloid ergotamine, furazolidon, anestesi umum, guanetidin, levotiroksin, metildopa, inhibitor monoamine, nitrat, obat oksitosik, fenotiazin, alkaloid rauwolfia, antidepresan trisiklik, digoksi, teofilin, insuli atau obat hipoglikemi oral.(7)

3.3.4

-

Aktivitas Subyek Selama Puasa dan Pengambilan Sampel

Pada hari ke-1, pukul 07.00 WIB darah subjek diambil 5 mL sebelum pemberiaan dosis. Subyek tetap dalam keadaan duduk selama 2 jam setelah pemberian dosis.

-

Subyek dapat melakukan aktivitas ringan lain seperti menonton TV dan membaca.

-

Subyek dilakukan pemeriksaan tekanan darah, denyut nadi dan suhu badan pada jam ke 2, 6 dan 12 setelah pemberian dosis.

3.3.5

Karantina Subyek

Subyek mengalami masa karantina / washout   sebelum memasuki tahap kedua yaitu selama 4 minggu. Sebelum memasuki masa karantina subyek diminta untuk mengisi

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

diatur, menghindari merokok, alcohol dan melaporakan jika diharuskan meminum obat-obatan selama masa karantina. 4. Produk Obat Uji

-

Produk test (obat copy) copy)

: Tablet mengandung 4 mg Salbutamol, Asmol 4 mg  produksi PT. Ponti Farm Pertama.

-

Produk reference

 No Batch

: H901001

Produksi tanggal

: 10 Okrober 2018

 Expired date

: 10 Oktober 2021

: Tablet mengandung 4 mg Salbutamol, Ventolin® 4 mg  produksi PT. Claxo Wellcome Gmbh & Co.  No Batch

: A101001

Produksi tanggal

: 17 Juni 2018

 Expired date

: 17 Juni 2021

5. Dosis Obat Uji

Dosis obat yang digunakan merupakan dosis tunggal yaitu 4 mg masing-masing relawan untuk obat copy atau reference. reference. 6. Pengambilan Sampel Darah

Pengambilan sampel darah diambil sebanyak 5 mL dari vena antecubital / vena cephalic yang  berada di sepanjang lengan dan terlihat jelas dibawah kulit (dibagian dalam siku). Darah diambil sebanyak 15 titik (6) : -

 pada jam ke 0 sebelum pemberian dosis

-

Pada jam ke 1 setelah pemberian dosis

-

Pada jam ke 1,5 setelah pemberian dosis

-

Pada jam ke 1,75 setelah pemberian dosis

-

Pada jam ke 2 setelah pemberian dosis

-

Pada jam ke 2,25 setelah pemberian dosis

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

-

Pada jam ke 5 setelah pemberian dosis

-

Pada jam ke 6 setelah pemberian dosis

-

Pada jam ke 10 setelah pemberian dosis

-

Pada jam ke 12 setelah pemberian dosis

-

Pada jam ke 24 setelah pemberian dosis

-

Pada jam ke 48 setelah pemberian dosis

7. Kadar Yang Diukur

Kadar yang diukur yaitu plasma darah setiap subyek menggunakan kromatografi Gas Spektrofotometri Massa (GCMS) mengggunakan standar internal berupa Terbutalin. Kolom GCMS menggunkan DB-IMS (2 m x 0,32 mm x 0,25 µm). Temperature oven diatur suhu 1100C. Temperatur injektor dan interface  interface  diatur pada suhu 2500c dan 2000C. Split injeksi menggunakan rasio 10:1. Volume injeksi 1 µL. Menggunakan gas Helium dengan kecepatan 1,28mL/Menit. (6) Salbutamol (obat copy  copy  dan reference) reference) dan Terbutalin diekstrak dari plasma darah menggunakan presedur berikut (6): -

125 µL asam asetat dan 1 mL diklorometan ditambahkan ke dalam tube mengandung 500 µL plasma sampel dan 50 µL terbutalin (100ng/mL)

-

Divortex selama 20 detik hingga terbentuk emulsi

-

Disentrifugasi selama 3 menit kecepatan 3200 rpm

-

Cairan jernih ditransfer ke silinased tube mengandung 500 µL K 2HPO4  0,1 M dan divortex selama 10 detik

-

Strata Screen C SPE catridge (150 catridge (150 mg/3mL) dikondisikan dengan 2 mL metanol dam 2 mL K 2HPO4 0,1 M diikuti dengan penambahan sampel

-

Kolom dicuci dengan 1 mL m L air destilasi lalu 1 mL asam asetat 0,1%

-

Salbutamol dan terbutalin dielusi keluar dari catridge dengan 1,5 mL palarut campur [(9:1:0,1) (metanol:diklorometan:pelarut amoniak 35%)]

-

Dievap hingga kering dibawah aliran nitrogen suhu 600C Ditambahkan

50

µL

reagen

(N-t-Butyldimthylsilyl-N-methyl-

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

8. Metode Bioanalitik 

Validasi metode yang dilakukan dilak ukan yaitu sensitifitas, spesifikasi, linearitas, akurasi, presisi, Limit presisi, Limit of Detection (LOD) dan Limit dan Limit of Quantification (LOQ). Metode ini telah divalidasi memenuhi syarat untuk dilakukan. mengikuti prosedur International Guideline.(1,6) 9. Parameter Bioavabilitas

Analisis famakokinetik dilakukan untuk konsentrasi salbutamol di plasma sebelum (t0)  –  48  jam setelah pemberian dosis. Semua parameter dihitung dari kadar konsentrasi salbutamol dalam plasma. Parameter bioavabiltas dari sampel darah (1,6) : -

Cmax

: Konsnetrasi maksimum obat dalam plasma

-

tmax

: Waktu yang diperlukan untuk mencapai Cmax

-

AUC0-t

: Area dibawah kurva kadar obat dalam plasma dari waktu 0 sampai waktu terakhir

-

AUC0-∞ 0-∞

: Area dibawah kurva kadar obat dalam plasma dari waktu 0 sampai waktu takterhingga

-

t1/2

: Waktu paruh obat

-

K el el

: Ketetapan kecepatan eleminasi

10. Analisis Data 10.1 Analisis Statistik

Analisis statistic dari masing-masing parameter yaitu -

(1,6)

 :

Cmax  dan tmax  diperoleh secara langsung dari konsentrasi plasma dan waktu data analisis

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

-

K el el  dididaoatkan dari nilai slope hasil regregi linear antara ln-konsentrasi dan waktu pada fase eleminasi data analisis.

-

AUC dan Cmax kemudian dianalisis dengan ANOVA untuk studi menyilang 2-way 2-way antara perlakuan, periode dan subyek. subyek.

10.2 Kriteria Bioekivalensi

Produk uji (test, (test, T) dinyatakan bioekivalen dengan produk pembanding (reference (reference,, R)  jika memenuhi criteria sebagai berikut(1) : -

Rasio rata-rata geometric [AUC0-∞ 0-∞]T/[AUC0-∞ 0-∞]R = 1,00 dengan 90% confidence interval  =  = 80-125%

-

Rasio rata-rata geometric [Cmax]T/[Cmax]R = 1,00 dengan 90% confidence interval  = 80-125%

-

Perbandingan untuk nilai tmax dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat

11. Daftar Pustaka

1. Peraturan Kepala Badan Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM RI). Nomor HK.00.05.3.1818 . Tentang Pedoman Uji Bioekivalensi. 2. Qureshi F, Zaritsky A, Wetch C, Meadows T dan Burke BL. Clinical Efficacy Of Racemic Albuterol Versus Levalbuterol for rhe Treatment of Acute Pediatric Asthma. Annal of Emergency Medicine. 2005; 46(1). 3. Goldstein DA, Tan Yk, Soldin SJ. Pharmacokinetics and Absolute Bioavailability of

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

7. Departemen Kesehatan RI. Pharmaceutical Care Untuk Penyakit Asma. Jakarta : Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan Departemen Kesehatan RI; 2007.