Beyond Used Date

BAB I PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang harus diperhatikan dalam membuat formulasi suatu sediaan farmasi. Hal ini penting mengingat suatu obat atau sediaan farmasi biasanya diproduksi dalam jumlah yang besar dan memerlukan waktu yang lama sampai obat tersebut memberikan efek kepada pasien. Ketidakstabilan suatu sediaan farmasi dapat dideteksi melalui perubahan sifat fisika, kimia serta penampilan dari suatu sediaan farmasi. Salah satu stabilitas obat dapat diketahui yaitu dari ada atau tidaknya penurunan kadar selama penyimpanan. Pemakaian obat kadaluwarsa, termasuk sediaan steril dan non steril merupakan salah satu bentuk ‘’medication error ‘’. Menurut peraturan yang disusun oleh Badan Pengawas

Obat

dan

Makanan

Republik

Indonesia

(BPOM

RI)

Nomor

HK.

03.1.23.06.10.5166 menyatakan bahwa batas kadaluwarsa pada penandaan atau label obat merupakan hal yang penting dalam rangka memberikan perlindungan kesehatan pada masyarakat. Beyond use date (BUD) adalah batas waktu penggunaan produk obat setelah diracik/disiapkan atau setelah kemasan primernya dibuka/dirusak. Kemasan primer disini berarti kemasan yang langsung bersentuhan dengan bahan obat, seperti: botol, ampul, vial, blister. Pengertian BUD berbeda dari expiration date (ED) atau tanggal kedaluwarsa karena ED menggambarkan batas waktu penggunaan produk obat setelah diproduksi oleh pabrik farmasi, sebelum kemasannya dibuka. BUD bisa sama dengan atau lebih pendek daripada ED. ED dicantumkan oleh pabrik farmasi pada kemasan produk obat, sementara BUD tidak selalu tercantum. Idealnya, BUD dan ED ditetapkan berdasarkan hasil uji stabilitas produk obat dan dicantumkan pada kemasannya. BUD dan ED menentukan batasan waktu dimana suatu produk obat masih berada dalam keadaan stabil. Suatu produk obat yang stabil berarti memiliki karakteristik kimia, fisika, mikrobiologi, terapetik, dan toksikologi yang tidak berubah dari spesifikasi yang sudah ditetapkan oleh pabrik obat, baik selama penyimpanan

1

maupun penggunaan. Stabilitas dari suatu produk dapat dipengaruhi oleh pH, suhu, pelarut, cahaya, udara (oksigen), karbon dioksida, uap air atau kelembaban, dan ukuran partikel. Menggunakan obat yang sudah melewati BUD atau ED-nya berarti menggunakan obat yang stabilitasnya tidak lagi terjamin. Seperti yang diketahui bahwa BUD tidak selalu tercantum pada kemasan produk obat, hai ini menjadi penting bagi tenaga kesehatan, khususnya Farmais, untuk mengetahui tentang ketentuan-ketentuan umum terkait BUD serta bagaimana cara menetapkan BUD pada berbagai produk obat, baik produk nonsteril maupun steril, yang kemudian mencantumkannya saat obat diberikan atau diserahkan ke pasien. II.2 Tujuan Penulisan 1. Memahami perbedaan beyond-use date dan expiration date dalam compounding dan dispensing 2. Mengetahui

cara-cara

penentuan

beyond-use

date dan aplikasi penentuan

beyond-use date pada berbagai produk obat, baik produk nonsteril maupun steril.

2

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Beyond Use Date (BUD) Beyond use date (BUD) dalam USP didefinisikan sebagai tanggal dan waktu setelah persiapan dimana sediaan tidak boleh digunakan atau dipindahkan. Beyond use date, umumnya dinyatakan dalam jam atau hari. Beyond use date (BUD) bisa sama dengan atau lebih pendek daripada expiration date (ED). Idealnya, Beyond use date (BUD) dan expiration date (ED) ditetapkan berdasarkan hasil uji stabilitas produk obat dan dicantumkan pada kemasannya. Beyond use date (BUD) dan Expiration date (ED) menentukan batasan waktu dimana suatu produk obat masih berada dalam keadaan stabil. Suatu produk obat yang stabil berarti memiliki karakteristik kimia, fisika, mikrobiologi, terapetik, dan toksikologi yang tidak berubah dari spesifikasi yang sudah ditetapkan oleh pabrik obat, baik selama penyimpanan maupun penggunaan. Penggunaan obat yang sudah melewati Beyond use date (BUD) atau expiration date (ED) berarti menggunakan obat yang stabilitasnya tidak lagi terjamin, mengingat Beyond use date (BUD) tidak selalu tercantum pada kemasan produk obat Seorang farmasis dituntut dapat menentukan beyond use dates untuk sediaan atau vial yang ditangani dan dikemas ulang kemudian dikirim ke pasien untuk diadministrasikan. Beyond use date perlu ditentukan karena adanya fakta bahwa wadah asli produsen telah dibuka dalam proses yang aseptik, sehingga sediaan farmasi dapat berinteraksi dengan kondisi atmosfer dan dapat tekontaminasi. Adanya interaksi dan fakta bahwa sediaan dikemas ulang dapat menyebabkan sediaan tidak memiliki integritas yang sama seperti sediaan asli sehingga hal ini mengharuskan farmasis untuk memperpendek masa kadaluwarsa dari yang semula ditetapkan oleh produsen. Terminologi yang tepat untuk digunakan pada label resep obat yang dikemas ulang adalah beyond use date, penggunaan istilah tanggal kadaluarsa tidaklah tepat.

3

Penerapan penggunaan beyond use date sangat penting untuk keamanan dosis karena menentukan suatu jangka waktu yang tepat di mana resep obat dapat diberikan kepada pasien oleh seorang pekerja kesehatan. Beyond use date dihitung dengan memperhatikan berbagai faktor, seperti sifat dari obat (stabilitas kimia, adanya bahan pengawet dan konsentrasinya), jenis wadah penyimpanan, batas mikrobiologi, kondisi penyimpanan lingkungan (suhu kamar, didinginkan, suhu beku serta kondisi kelembaban, dan terutama frekuensi seringnya wadah dibuka). Ada perbedaan antara Expiration date (ED) dan Beyond use date (BUD). Expiration date adalah proyeksi jangka waktu produk dapat diharapkan, berdasarkan studi stabilitas dipercepat, untuk mempertahankan kemurnian dan potensi. Expiration date digunakan untuk produk komersial. Beyond use date adalah perkiraan interval waktu bahwa persiapan diperparah dapat diharapkan untuk mempertahankan kemurnian dan potensi berdasarkan pedoman umum, referensi sastra, atau studi stabilitas real-time yang sebenarnya menggunakan kondisi yang ditentukan. Secara umum, maksimal melampaui tanggal penggunaan 6 bulan digunakan karena lebih hampir cocok menjadi pedoman resep diperparah melibatkan pasien, dokter, dan farmasis. Penetapan Beyond use date adalah tanggung jawab farmasis atau compounder. Dengan tidak adanya program pengujian sterilitas. Tabel 2-8 dapat digunakan untuk menentukan Beyond use date (waktu) untuk sediaan suntikan air. Karena uji sterilitas biasanya memakan waktu sampai 14 hari untuk menyelesaikan, itu tidak layak untuk menunggu hasil sebelum menetapkan Beyond use date dan sediaan yang dikeluarkan. Sebuah program sterilitas-pengujian harus berada di tempat lebih lama Beyond use date-nya. Ini tidak berarti bahwa setiap satu sediaan steril diuji, melainkan program pengujian harus mencerminkan jumlah dan kompleksitas formulasi steril sedang dipersiapkan. Tabel 2-8 memberikan melampaui menggunakan waktu penyimpanan untuk sediaan steril yang disiapkan pada tingkat risiko yang berbeda yang disimpan pada temperatur yang berbeda. Ketika data stabilitas divalidasi tersedia, data tersebut lebih diutamakan daripada waktu yang diberikan dalam tabel jika program sterilitas-pengujian dapat menggunakan waktu yang diberikan dalam tabel untuk didinginkan atau dingin suhu, yang diambil dari USP Bab 795. Jika tidak ada program ini akan di tempat pada kegagalan Beyond use date pada kolom "No" dapat digunakan. 4

Table 2-1. Beyond-use date pada sediaan injeksi cair (BUD untuk sediaan steril dari tingkat resiko berbeda yang disimpan pada suhu yang bebeda. Type of Compounded Sterile Preparation Low-risk Medium-risk High-risk

Controlled Room Temperature No 48 hours 30 hours 24 hours

Yes -

Refrigerated or Cold Temperature Sterility Testing Program? No Yes 14 days 14 days 9 days 14 days 3 days 14 days

Freeser or -20oC Temperature No 45 days 45 days 45 days

Yes -

Berbagai sumber informasi dapat digunakan untuk menentukan yang kesesuaian Beyond use date, termasuk informasi perusahaan kimia, produsen 'sastra, Stabilitas Trissel tentang Formulasi Compounded, www.CompoundingToday.com, monograf dalam edisi terbaru dari AHFS Informasi Obat, International Journal of Peracikan farmasi, American Journal of Health-System farmasi, farmasi Rumah Sakit, jurnal lainnya, dan buku terkait. Kebanyakan apoteker mempersiapkan atau mengeluarkan sejumlah kecil persiapan peracikan, merekomendasikan penyimpanan pada ruang atau suhu dingin, dan menggunakan Beyond use date secara konservatif. Faktor – faktor yang mempengaruhi Beyond use date (BUD) diantaranya adalah sebagai berikut: 

Sifat dari obat, dilihat dari stabilitas kimia, adanya bahan pengawet dan konsentrasinya



Jenis wadah penyimpanan



Batas mikrobiologi



Kondisi lingkungan penyimpanan : suhu kamar, suhu pada saat didinginkan, suhu beku serta kondisi kelembaban, dan terutama frekuensi seringnya wadah dibuka. Pencantuman beyond use date pada sediaan non steril, contohnya pada racikan

sediaan puyer bertujuan supaya pasien memahami kapan sebaiknya puyer tersebut seharusnya tidak boleh digunakan lagi hal ini guna meningkatkan keamanan pasien. Berdasarkan United States Pharmacope 795 (USP) untuk sediaan liquid nonaqueous dan sediaan padat non steril (dimana produk obat pabrik adalah sumber dari bahan aktif), maka beyond use date tidak lebih lama dari 25% sisa dari expired date produk awalnya atau hanya 6 bulan. Beyond use date untuk sediaan yang mengandung air adalah tidak lebih dari 14 hari ketika disimpan pada 5

temperatur dingin (Kupiec, 2003). Bentuk-bentuk sediaan lainnya beyond use date (BUD) tidak lebih dari durasi terapi atau 30 hari. Untuk puyer beyond use date (BUD) sampai dengan 1 bulan dari mulai obat tersebut di racik. Untuk waktu kadaluwarsa (beyond use date) selama 1 tahun maka ada 2 kondisi yang harus dipenuhi yaitu : 

Harus mempertahankan fasilitas dimana temperatur kinetik rata-rata tidak lebih dari 250 C. 

Kemasan yang digunakan untuk mengemas harus lebih baik daya proteksinya daripada polyvinyl chloride (PVC) (Clark,2002)

Ketentuan FDA (food drug administration) tentang peracikan ulang yaitu : 

Waktu kadaluwarsa tidak lebih dari 1 tahun dari tanggal pembuatan atau lebih singkat



dari produk awalnya tanpa adanya data stabilitas dan petunjuk dari label awal. Jika bentuk sediaan racikan adalah oral solid maka kemasan yang digunakan harus 



sesuai dengan standar kelas A USP. Kemasan produk awal tidak terbuka sebelumnya dan keseluruhan peracikan dilakukan dalam satu kali operasi. Peracikan dan penyimpanan harus sesuai dengan kondisi lingkungan yang terdapat pada label kemasan produk awal. Apabila tidak ada petunjuk dari label maka temperature bentuk sediaan

ruangan harus dikendalikan selama peracikan dan penyimpanan antara solid dan liquid oral. Apabila tidak ada kelembaban spesifik pada

label produk awal maka kelembaban relatif seharusnya tidak lebih dari 75% pada suhu 23 °C untuk peracikan dan penyimpanan dari bentuk sediaan solid oral (Anonim, 

2005). Untuk pencantuman masa kadaluwarsa pada sediaan puyer racikan ulang kita bisa mengacu pada FDA (Food Drug & Administration), seperti BPOM Amerika atau USP karena belum ada peraturan resmi tentang hal ini di Negara kita dan tidak boleh mencantumkan masa kadaluwarsa seperti yang tertera dalam bentuk sediaaan awalnya karena bentuk sediaan obat yang diracik ulang mempunyai stabilitas berbeda dari bentuk sediaan awalnya.

II.2. Menentukan Beyond Use Date 6

Informasi stabilitas kata-dari mulut ke mulut bisa berbahaya. Memastikan bahwa semua persiapan peracikan di apotek beyond use date harus akurat dapat membosankan dan memakan waktu, tetapi sangat penting. Skenario berikut mengilustrasikan kata-dari mulut ke mulut kencan: 

"Kami bagikan monkeymycin untuk salah satu pasien kami dan hanya menempatkan tanggal 10 hari di atasnya," kata seorang farmasis di pertemuan farmasis baru-baru ini. "Kami tidak pernah mendengar bahwa sesuatu yang buruk terjadi, jadi saya kira



beberapa minggu harus oke." "Kami menggunakan 2 minggu beyond use date untuk pedicycline dalam gelas, jadi saya kira 10 hari aman dalam plastik." Apa yang salah di sini? Sama sekali tidak ada jaminan bahwa skenario baik akan

menghasilkan tanggal yang tepat yang ditugaskan untuk persiapan. Kata-dari mulut ke mulut beyond use date tidak aman, tidak profesional, ilmiah, dan sakit disarankan. Ini mungkin

Bahan aktivBUD dari25% hasildari produksi waktu yang tersisi sampai dengan taggal kadar

Sediaan Padat

datang kembali untuk menghantui farmasis peracikan jika peristiwa buruk terjadi dari yes yes penggunaan persiapan itu. no

Kecuali data yang diterbitkan tersedia untuk sebaliknya, berikut ini adalah maksimum no

yang direkomendasikan untuk beyond use date pada sediaan steril obat yang dikemas dalam bulan (jika bahan yang digunakan berdasarkan USP/NF) ketat, wadahBUD tahanselama cahaya6dan disimpan pada suhu ruangan yang terkontrol atau seperti yang

ditunjukkan dan untuk sediaan steril yang program pengujian sterilitas di tempat. Obat atau

bahan kimia diketahui labil terhadap dekomposisi akan memerlukan lebih pendek beyond usedengan taggal k BUD 25% dari waktu yang tersisi sampai Bahan aktiv dari hasil produksi Sediaan cair

date. 

yes

Tidak berair

yes

yes

Formulasi nonaqueous. beyond use date digunakan tidak lebih dari waktu yang tersisa sampai awal tanggal kedaluwarsa dari setiap bahan no farmasi aktif atau 6 bulan, mana no



no

yang lebih awal. BUD selama 6 bulan (jika bahan yang digunakan berdasarkan USP/NF) Formulasi yang mengandung air. beyond use date tidak lebih dari 14 hari untuk

formulasi disimpan pada suhu dingin terkendali.  Formulasi / kulit dan mukosa liquid dan semisolid mengandung air. beyond Semua bentuk sediaantopikal lain penggunna Sediaan oral

use date adalah selambat-lambatnya 30 hari.yes

BUD selama14 pada suhu 15oC

Sebuah diagram alir yang dapat digunakan dalam menentukan beyond use date ditunjukkan no

ma 30 hari atau BUD durasi selama terapi30 mana hari yang atau durasi lebih rendah terapi mana yang lebih rendah 7

pada Gambar 2-2.

Gambar 2-2 Diagram alir untuk menetapkan beyond-use date. batas beyond-use date dalam aliran bagan ini dilampaui bila ada informasi yang mendukung stabilitas ilmiah yang valid yang dapat langsung diterapkan untuk persiapan tertentu (yaitu, sama berbagai obat konsentrasi, pH, eksipien, kendaraan, kadar air, dll), termasuk persiapan yang telah tersedia secara komersial

Untuk persiapan steril obat diperparah berikut ini adalah maksimum yang disarankan di luar tanggal gunanya kecuali data yang diterbitkan tersedia untuk sebaliknya. Beyond use date untuk sediaan steril dianggap waktu yang administrasi dimulai.

8



Tingkat risiko rendah pencampuran sediaan steril. Dengan tidak adanya melewati uji sterilitas, toko untuk tidak lebih dari 48 jam pada suhu kamar terkendali, 14 hari pada suhu dingin, dan 45 hari dalam keadaan beku padat pada-25°C ke-10°C atau lebih dingin. Tingkat risiko menengah pencampuran sediaan steril. Dengan tidak adanya melewati



uji sterilitas, toko untuk tidak lebih dari 30 jam pada suhu terkontrol kamar, 9 hari pada suhu dingin, dan 45 hari dalam keadaan beku padat pada-25°C ke-10°C atau lebih dingin. Tingkat risiko tinggi pencampuran sediaan steril. Dengan tidak adanya melewati uji



sterilitas, toko untuk tidak lebih dari 24 jam pada suhu kamar dikendalikan, 3 hari pada suhu dingin, dan 45 hari dalam keadaan beku padat pada-25°C ke-10°C atau lebih dingin. Ketika mengevaluasi penerapan studi stabilitas dalam literatur, apoteker harus yakin bahwa

persiapan

yang

dipelajari

adalah

mirip

dengan

persiapan

yang

sedang

dipertimbangkan dalam rentang konsentrasi obat, pH, eksipien, kendaraan, kadar air, dan sejenisnya.

II.3. Perbedaan Istilah Beyond Use Date Dengan Experation date Terdapat perbedaan anatara istilah expiration date dan BUD 1 

Expiration date atau waktu kadaluarsa adalah lamanya waktu suatu sediaan dimana kemurnian dan potensi suatu obat masih tetap. Waktu kadaluarsa ditentukan berdasarkan penentuan dengan kenaikan temperature. Biasanya untuk



sediaan komersial. Beyond Use Date adalah perkiraan internal waktu dimana sediaan yang di compound dapat diharapkan potensi dan kemurniannya tetap berdasarkan cara penentuan

umum,

refernsi

pustaka

atau

percobaan

stabilitas

dengan

menggunakan kondisi pada waktu compounding. BUD biasanya dinyatakan dalam jam atau hari. Dalam united states pharmacopeia 30/national formulary 25 pada pharmaceutical compounding dinyatakan bahwa salah satu tanggung jawab 9

apoteker adalah mengevaluasi stabilitas sediaan yang ditentukan melalui literature untuk menentukan tanggal beyond use yang dapat dipercaya untuk menjamin potensi, kemurnian, kualitas dan karakteristik sediaan hasil compounding seperti yang diharapkan . II.4. Ketentuan umum BUD BUD obat sediaan non steril tanpa merubah apapun dari pabrik ada dua macam1 : 1. Dalam wadah ganda (multiple dose container)

Boleh digunakan waktu kadaluarsa dari pabrik atau 1 tahun dari waktu di mana obat diberikan kepada pasien, mana yang lebih cepat itu yang dipakai, harus memperhatikan factor berikut ini: 

Struktur obat, wadah melindungi dari sinar matahari, oksigen, kondisi



penyimpanya (suhu, kelembapan, dan sidiaan) Apabila digunakan wadah dari plastic harus dapat meindungi isi lebih baik



dari PVC ( polyvinyl chloride ) . Menyinpan, mengepak memasukkan obat pada pada wadah yang dapat mempertahankan suhu tidak lebih dari 25oC

2.

Wadah sekali pakai ( single unit ) 

Waktu kadaluarsa dari pabrik atau satu tahun dari tanggal waktu obat tersebut

 

diberikan kepada pasien (pilih mana yang lebih cepat) Wadah dari plastik harus lebih baik dari PVC Sediaan obat yang dikemas ulang (padat maupun cair) non steril disimpan pada kondisi tidak memungkinkan, disimpan dalam ruangan yang kondisinya



terkontrol dengan suhu 20-25oC kelembapan relative tidak lebih dari 75%. Unit dosis tunggal tidak boleh dikemas kembali

Beberapa pertimbangan untuk BUD sebagai berikut 1: 1. Obat racikan harus memiliki BUD 2. Apoteker harus memperhatikan sifat fisika kima obat, karakteristik wadah, kondisi

penyimpanan yang diharapkan. 3. Sebelum melakukan dispensing, lakukan studi literature tentang informasi stabilitas obat. 10

4. Waktu kadaluarsa komponen lain dalam resep harus diperhatikan juga (bukan

bahan aktif saja) waktu kadaluarsa produk dispending ditetapkan oleh waktu kadaluarsa yang terkecil. Pedoman untuk obat yang stabilitasnya tidak ada informasinya: BUD maksimum untuk non steril, dikemas dalam kedap, suhu terkontrol 2025oC kecuali disebut lain adalah sebagai beriku 1t: 

Sediaan padat/cair bebas air, obat berasal dari industri, BUD tidak lebih dari



25% waktu kadaluarsa yang tersisa atau 6 bulan . Sediaan mengandung air (suspensi, emulsi, larutan) yang dibuat dari bahan padat memiliki BUD tidak lebih dari 14 hari, jika disimpan dalam suhu dingin (2-3oC) jika tidak pada suhu dingin. Untuk semua sediaan yang lain, BUD



tidak lebih dari lama terapi yang diinginkan atau 30 hari (pilih yang tercepat). BUD tersebut di atas boleh dilampaui apabila ada informasi yang valid yang menunjang stabilitas sediaan tersebut.

II.5. Beyond Use Date (BUD) pada Sediaan Farmasi Beberapa contoh sediaan obat secara umum dan obat yang digunakan yang disertai dengan expiration date dan beyond use date, antara lain: 

Sediaan padat dan cair yang bebas air : jika sumber bahan/obat, produk obat produksi (beasala dari industry atau produsen) BUD tidak lebih dari 25% dari sisa waktu expire

 

date-nya, atau 6 bulan Zat USP atau serbuk obat murni maka BUD-nya tidak lebih dari 6 bulan. Sediaan yang mengandung air bila dibuat dari bahan-bahan bentuk padat BUD-nya harus tidak lebih dari 14 hari bila disimpan pada suhu dingin.

Tabel II.5. Panduan label tambahan dan tanggal batas pakai kadaluarsa (BUD) pada sediaan Preparations

Container

Application Capsules

Amber fluted bottle with CRC Amber tablet bottle with CRC

Creams and gels Dusting powders

Amber glass jar or collapsible metal tube Plastic jar, preferably with a perforated, recloseable lid

Important auxiliary labels For exrternal use only See BNF for advisory labels recommended for active ingredient For external use only For external use only Not to be applied to open wounds or

Suggested discard date 4 weeks 3 months 4 weeks 3 months

11

Ear drops Elixirs Emulsions Enemas

Hexagonal amber fluted glass bottle with a rubber teat and dropper closure Plain amber medicine bottle with CRC Plain amber medicine bottle with CRC Amber fluted bottle with CRC

Gargles and mounthwashes Inhalations

Amber fluted bottle with CRC

Linctuses

Plain amber medicine bottle with CRC Amber fluted bottle with CRC

Liniments and lotions Mixtures and suspensions Nasal drops Oinments Preparations Pastes Pessaries Powders (individual)

Suppositories

Amber fluted bottle with CRC

Plain amber medicine bottle with CRC Hexagonal amber fluted glass bottle with a rubber teat and dropper closure Amber glass jar Container Amber glass jar Wrapped in foil and packed in an amber glass jar Wrapped in powder papers and packed in a carboard carton

Wrapped in foil and packed in an amber glass jar

raw weeping surfaces Store in a dry place For external use only

4 weeks 4 weeks

Shake the bottle

4 weeks

For rectal use only Warm to body temperature before use Not to be taken Do not swallow in targe amounts Not to be taken Shake the bottle

4 weeks 4 weeks 4 weeks 4 weeks

For external use only Shake the bottle Avoid broken skin Shake the bottle

4 weeks

Not to be taken

4 weeks

For external use only Important auxiliary labels

3 months Suggested discard date 3 months 3 months

For external use only For vaginal use only Store in a dry place Dissolves or mix with water before taking See BNF for advisory labels recommended for active ingredient For rectal use only See BNF for advisory labels recommended for active ingredient

4 weeks

3 months

3 months

Serbuk dan granul Karena serbuk sudah dalam keadaan kering, umumnya memberikan bentuk sediaan yang stabil selama terlindungi dari kelembaban dan panas. Menurut USP Bab 795, serbuk dibuat dari produk yang diproduksi seharusnya memiliki beyond-use date 25% dari waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6 bulan, mana yang lebih awal. Jika sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use date 6 bulan sesuai, kecuali bukti yang 12

tersedia untuk mendukung penanggalan lain. Umumnya BUD dapat diberikan 3 bulan, meskipun pemberian secara individu

Kapsul Kapsul yang kering atau, jika diisi dengan cairan atau semisolids, mengandung cairan non-berair. Untuk alasan ini, umumnya memberikan bentuk sediaan yang stabil selama terlindungi dari kelembaban dan panas. Menurut USP bab 795, serbuk dibuat dari produk yang diproduksi harus memiliki beyond-use date 25% dari waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6 bulan, mana yang lebih awal. Jika sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use date 6 bulan sesuai, kecuali bukti yang tersedia untuk mendukung penanggalan lain. Umumnya BUD dapat diberikan 3 bulan, meskipun pemberian secara individu Tablet Tablet kering, umumnya dengan bentuk sediaan yang stabil selama terlindungi dari panas kelembaban. Menurut USP Bab 795, tablet dibuat dari produk yang diproduksi harus memiliki beyond-use date 25% dari waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6 bulan, mana yang lebih awal. Jika sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use date 6 bulan sesuai, kecuali bukti yang tersedia untuk mendukung penanggalan lain. Tablet hisap atau troches Sediaan yang kering umumnya memberikan bentuk sediaan yang stabil selama terlindungi dari panas kelembaban. Menurut USP Bab 795, tablet hisap dibuat dari produk yang diproduksi yang memiliki beyond-use date 25% dari waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6 bulan, mana yang lebih awal. Jika sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use date 6 bulan sesuai, kecuali jika petunjuk yang tersedia untuk mendukung penanggalan lainnya. Pertimbangan lain dijelaskan di bawah ini. Permen yang keras biasanya higroskopis dan rentan terhadap penyerapan kelembaban atmosfer. Karena itu pertimbangan harus termasuk sifat higroskopis dari dasar permen, kondisi penyimpanan lozanges, lamanya waktu penyimpanan, dan pontential interaksi obat. Tablet hisap harus disimpan jauh dari panas dan jangkauan anak-anak. Mereka harus terlindungi dari kelembaban yang ekstrem. Tergantung pada kebutuhan penyimpanan dari kedua obat dan basis, baik suhu kamar atau suhu refreigerated biasanya ditunjukkan.

13

Karena tablet hisap adalah bentuk sediaan padat yang umumnya tidak diperlukan pengawet. Namun, permen keras pelega tenggorokan yang higroskopis; dapat meningkatkan kadar air, dan pertumbuhan bakteri dapat terjadi jika mereka tidak dikemas dengan baik. Saat air akan melarutkan beberapa sukrosa; kosentrasi larutan sukrosa yang dihasilkan akan sangat bacteriostastic dan tidak akan mendukung pertumbuhan bakteri. Semua permen keras pelega tenggorokan bisa menjadi kasar, tapi kecepatan di mana hal ini terjadi tergantung pada bahan. Ketika konsentrasi padatan sirup jagung lebih besar dari 50%, kecenderungan dari motif menurun tetapi kecenderungan penyerapan uap air dapat meningkat. Peningkatan penyerapan meningkatkan kekakuan produk dan menyebabkan obat untuk berinteraksi. Padatan sukrosa dalam konsentrasi yang lebih besar dari 70% cenderung meningkat kembang kayu kecenderungan dan kecepatan kristalisasi. Formulasi yang mengandung antara 55% dan 65% sukrosa atau 35% dan 45% sirup jagung padat umumnya menawarkan penyesuaian terbaik dari segi graining, penyerapan air, dan waktu preparasi. Acidulen, seperti sitrat, tartarat, fumarat, dan asam malat, dapat ditambahkan ke basis permen untuk memperkuat karakteristik rasa persiapan selesai dan pH kontrol untuk menjaga stabilitas obat dimasukkan. Permen biasa memiliki pH sekitar 5 sampai 6, tapi mungkin terendah 2,5 sampai 3 ketika Acidulen ditambahkan untuk meningkatkan pH thr tablet hisap sampai setinggi 7,5-8,5 Supositoria dan obat sisipan Pada umumnya formulasi kering atau tidak berair memberikan bentuk sediaan yang stabil selama terlindungi dari kelembaban dan panas. Menurut USP bab 795, persiapan ini harus memiliki beyond-use date 25% dari waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa jika sediaan diperparah dengan produk yang diproduksi, atau 6 bulan, mana yang lebih awal. Jika sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use date 6 bulan sesuai kecuali jika petunjuk yang tersedia untuk mendukung penanggalan lainnya. Kecuali dinyatakan lain kebanyakan pedoman merekomendasikan penyimpanan dalam lemari pendingin. Umumnya BUD dapat diberikan selama 3 bulan. Menurut USP, indikasi utama ketidakstabilan dalam supositoria adalah pelunakan berlebihan. Dalam beberapa kasus, supositoria dapat mengering, mengeras, atau menciut. USP menguraikan pertimbangan stabilitas untuk supositoria meliputi pengamatan untuk pelunakan berlebihan dan bukti adanya noda minyak pada bahan kemasan. Apoteker 14

mungkin harus menghapus pembungkus supositoria individu untuk memeriksa bukti adanya ketidakstabilan. Pembentukan polimorf adalah petunjuk ketidakstabilan cocoa butter selama persiapan. Polimorf ini mungkin cair pada suhu kamar. Untuk menghindari situasi ini, apoteker dapat mengganti basis minyak sayur terhidrogenasi yang tepat untuk cocoa butter. Jika perlu, bahan lemak dengan titik leleh tinggi, seperti lilin putih atau parafin, dapat ditambahkan ke basis lemak atau cocoa butter, dengan titik lebur yang rendah, untuk meningkatkan titik leleh formulasi. Namun, supositoria harus mampu mencair bila diberikan. Untuk memeriksa titik leleh, apoteker dapat menempatkan sampel supositoria dalam gelas air yang telah berkunjung ke 37oC. jika supositoria tidak meleleh, formulasi tidak boleh digunakan untuk terapi pasien. Jika air dimasukkan ke dalam minyak dasar dengan penggunaan agen pengemulsi (surfaktan nonionik, lemak wol, dan sejenisnya), sediaan dapat menjadi tengik. Dalam hal ini supositoria biasanya tidak akan stabil seperti jika obat yang sama yang ditambahkan ke PEGbasis supositoria yang mengandung air. Kebanyakan formulasi supositoria tidak mengandung pengawet atau antioksidan, karena air biasanya dikecualikan dari formulasi, basis non-pengoksidasi umumnya digunakan, dan obat-obatan umumnya stabil dalam bentuk sediaan padat Sticks Obat yang umumnya dianggap kering memberikan bentuk sediaan yang stabil selama terlindungi dari kelembaban dan panas. Menurut USP bab 795, tongkat dibuat dari produk yang diproduksi memiliki beyond-use date 25% dari waktu yang tersisa pada tanggal kadaluarsa produk atau 6 bulan, mana yang lebih dahulu. Jika formulasi tersebut dibuat dari USP/NF, beyond-use date 6 bulan sesuai, kecuali bukti yang tersedia untuk mendukung tanggal lain. Karena sediaan ini tidak mengandung air, obat aktif harus tetap stabil. Namun, menggunakan panas dalam sediaan dapat mengakibatkan degradasi obat. Perumus harus memperkirakan tanggal diatas penggunaan yang wajar. Solutions/Larutan Sifat fisik pada bentuk sediaan cair dapat diamati untuk bukti ketidakstabilan; kejelasan, curah hujan, jamur atau pertumbuhan bakteri, bau dan hilangnya volume. larutan yang khususnya rentan terhadap degradasi kimia terutama ketika kendaraan air yang 15

digunakan. Informasi mengenai stabilitas kimia dapat diperoleh di literatur sumber lain yang sesuai. Beyond-use date untuk formulasi yang mengandung air disimpan pada suhu dingin tidak lebih dari14 hari untuk sediaan oral dari bahan-bahan dalam bentuk padat atau 30 hari untuk persiapan topikal. penyimpanan tersebut dapat diperpanjang jika informasi ilmiah yang valid pada stabilitas mendukung ekstensi. menurut british pharmacope sediaan larutan yang digunakan ketika pembuatan larutan: 

Sediaan segar mengacu pada sediaan yang dibuat tidak lebih dari 24 jam untuk digunakan sebelum dampak timbul



Sediaan baru harus diterapkan pada pembuatan yang akan rusak jika disimpan selama lebih dari 4 minggu ketika suhu yang dijaga pada 15-25oC Dalam prakteknya disarankan bahwa penerapan BUD selama 2 minggu untuk larutan

oral adalah untuk sediaan segar atau yang mengandung infus atau materi nabati lainnya. Penerapan BUD 4 minggu untuk sediaan larutan oral pada sediaan baru. Perlu diketahui bahwa pasien sering salah arti pada istilah “kadarluarsa” yang disarankan bahwa metode yang disukai petunjuk masa simpan pada label untuk pemakaian prodruk yang digunakan, untu penerapan “digunakan setelah “ atau “tidak boleh digunakan setelah” mengikuti tanggal dan /waktu yang jelas. Ketika berurusan dengan sediaan yang tidak resmi, pada pembuatan harus melakukan pertimbangan jumlah kedalam perhitungan. Aturan secara umum, kadarluarsa (BUD) 7-17 hari yang bisa diberikan pada sediaan : 

Sediaan larutan yang tidak mengandung pengawet



Sediaan larutan yang tidak stabil



Sediaan baru atau sediaan hoc

Suspensi Bentuk sediaan suspensi harus diamati untuk sifat fisik berikut; keseragaman, pengendapan, caking, pertumbuhan kristal, dan kesulitan dalam melarutkan, serta jamur atau pertumbuhan bakteri, bau, dan volume yang hilang. Suspensi kurang rentan terhadap

16

degradasi kimia daripada larutan, tapi, jika ada air, mereka umumnya memiliki beyond-use date yang pendek. Untuk suspensi oral yang mengandung air yang dibuat dari bahan-bahan dalam bentuk padat dan disimpan pada temperatur dingin, beyond-use date selambat-lambatnya 30 hari setelah persiapan, periode ini dapat diperpanjang jika informasi ilmiah yang valid tersedia untuk mendukung stabilitas yang lebih besar. Dalam prakteknya disarankan bahwa penerapan BUD selama 2 minggu untuk suspensi oral adalah untuk sediaan segar atau yang mengandung infus atau materi nabati lainnya. Penerapan BUD 4 minggu untuk sediaan suspensi oral pada sediaan baru. Ketika berurusan dengan sediaan yang tidak resmi, pada pembuatan harus melakukan pertimbangan jumlah kedalam perhitungan. Aturan secara umum, kadarluarsa (BUD) 7-17 hari yang bisa diberikan pada sediaan : 

Sediaan suspensi yang tidak mengandung pengawet



Sediaan suspensi yang tidak stabil



Sediaan suspensi baru atau sediaan hoc

Emulsi Beyond-use date untuk formulasi yang air mengandung selambat-lambatnya 14 hari untuk sediaan oral bila disimpan ditemperatur dingin atau 30 hari untuk sediaan topikal pada suhu kamar untuk sediaan yang dari bahan-bahan dalam bentuk padat. Tanggal tersebut dapat diperpanjang jika ada informasi ilmiah yang valid untuk mendukung stabilitas. Stabilitas emulsi dapat ditingkatkan dengan: (1) mengurangi ukuran internal fase globule (2) memperoleh rasio optimum minyak untuk air, dan (3) meningkatkan sistem viskositas. Karena rasio minyak dan air (konsentrasi bahan aktif; minyak) sering ditentukan oleh penyedia perawatan primer pengarah, upaya apoteker peracikan untuk meningkatkan stabilitas emulsi yang diarahkan pada dua faktor lainnya.

17

Jika ukuran globule dikurangi menjadi kurang dari 5m, stabilitas dan dispersi emulsi yang akan meningkatkan. Pengurangan ini dapat dilakukan baik dengan tindakan geser lesung dan pastle dengan pengaduk magnet. Rasio volume optimum umumnya diperoleh ketika fase internal adalah 40% untuk 60% dari jumlah total persiapan. Sebagai persentase kenaikan fase internal, viskositas akan persiapan juga meningkat. Hubungan liniear ada antara viskositas emulsi dan viskositas fase kontinyu atau eksternal. Meningkatkan viskositas pada fase eksternal akan cenderung meningkatkan stabilitas emulsi. Untuk meningkatkan viskositas, farmasis dapat menambahkan zat yang larut atau dengan tahap eksternal emulsi. Dalam kasus o/w emulsi, hidrokoloid dapat digunakan. Sedangkan emulsi w/o, lilin dan minyak yang kental serta alkohol lemak dan asam lemak adalah tepat. Penting untuk apoteker peracikan adalah stabilitas fisik emulsi. Emulsi stabil ketika mempertahankan penampilan asli, bau, dan sifat-sifat fisik lainnya dan bila tidak ada kream atau koalesensi. Salep, Krim, dan pasta Salep relatif stabil, terutama jika mereka berada dalam bentuk minyak, daya serap air, atau anhidrat, basis yang larut dalam air. Jika air ini, seperti di basis emulsi, produk sering kurang stabil. Kedua stabilitas fisik (penampilan, merasa, bau, warna) dan stabilitas kimia (obat aktif dan bahan-bahan dasar) harus dipertimbangkan. Karena ingridients dasar relatif stabil, stabilitas obat aktif merupakan penentu manjor stabilitas keseluruhan produk. Dalam memproyeksikan beyond-use date, seseorang biasanya dapat melihat produk komersial yang mengandung obat aktif untuk mendapatkan perkiraan yang layak. Itu selalu terbaik untuk menjadi konservatif dalam menetapkan beyond-use date untuk persiapan extemporaneus, terutama jika air hadir, karena air mendukung pertumbuhan mikroba. Biasanya, hanya pasokan 30-hari harus ditiadakan jika persiapan containds air dan kekurangan bahan pengawet. Salep yang terbaik dikemas dalam umbi atau jarum suntik , jika memungkinkan . Kemasan seperti meninggalkan ruang minimal untuk udara , dan produk dapat tetap bersih selama administrasi. Botol salep , meskipun banyak digunakan , mengekspos persiapan ke udara ketika dibuka dan kontaminasi mikroba adalah dengan menggunakan sebuah alat yang 18

mirip dengan lidah depressor untuk menghapus jumlah yang diperlukan salep dari botol untuk aplikasi. Apotek yang mempersiapkan jumlah besar salep sering menggunakan tabung plastik dan sealer tabung . Untuk menentukan stabilitas salep, apoteker harus memperhatikan atribut fisik seperti perubahan konsistensi dan pemisahan cairan, pembentukan butiran atau grittiness, dan pengeringan. Krim harus diamati untuk emulsi kerusakan, pertumbuhan kristal, penyusutan akibat kehilangan air, dan kontaminasi mikroba kotor. Salep dan emulsi rentan terhadap degradasi kimia, terutama ketika air hadir. Informasi tentang stabilitas kimia dapat diperoleh dari literatur dari sumber-sumber lain yang sesuai. beyond-use date untuk formulasi topikal tidak lebih dari 30 hari untuk produk yang dibuat dari bahan-bahan dalam bentuk padat. Jika produk yang diproduksi digunakan untuk mempersiapkan cairan berair atau persiapan anhidrat, beyond-use date adalah 25 % dari waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6 bulan, mana yang lebih awal. Jika produk dibuat dari bahan USP/NF, tanggal di atas - penggunaan 6 bulan sesuai kecuali bukti yang tersedia untuk mendukung tanggal lainnya. Gel Gel harus diamati untuk karakteristik fisik seperti penyusutan , pemisahan cairan dari gel, perubahan warna, dan kontaminasi mikroba. Banyak gel tidak akan mendorong pertumbuhan bakteri atau jamur , tidak pula mereka mencegahnya. Akibatnya, mereka harus diautoklaf atau harus mengandung bahan pengawet . Tabel 20-2 daftar sejumlah pengawet dan konsentrasi yang telah digunakan dalam mempersiapkan gel. Gelling agen dalam keadaan kering biasanya tidak menjadi masalah . Beyond-use date pada sediaan gel yang mengandung air disimpan pada suhu dingin paling lambat 14 hari; untuk gel topikal yang mengandung air, mereka tidak lebih dari 30 hari pada suhu kamar selama formulasi dibuat dari bahan-bahan dalam bentuk padat. Tanggaltanggal tersebut dapat diperpanjang jika informasi ilmiah yang valid tersedia untuk mendukung stabilitas formulasi. Opthalmic Beyond-use date digunakan untuk sediaan yang mengandung air untuk penggunaan topikal adalah 30 hari bila disimpan pada suhu dingin, untuk persiapan yang dibuat dari 19

bahan-bahan dalam bentuk padat. Jika cairan berair disusun dengan produk manufaktur, rekomendasi Beyond-use date dapat diperpanjang jika informasi ilmiah yang valid tersedia untuk mendukung stabilitas persiapan. Otic Beyond-use date digunakan untuk sediaan yang mengandung air disimpan pada suhu dingin selambat-lambatnya 30 hari , untuk persiapan dibuat dari bahan-bahan dalam bentuk padat. Jika cairan berair disusun dengan produk manufaktur, rekomendasi luar - digunakan adalah selambat-lambatnya 25 % dari waktu yang tersisa sampai dengan tanggal jatuh produk atau 6 bulan, mana yang lebih awal. Rekomendasi Beyond-use date dapat diperpanjang jika informasi ilmiah yang valid tersedia untuk mendukung stabilitas persiapan. Nasal Beyond-use date digunakan untuk sediaan yang mengandung air disimpan pada suhu dingin selambat-lambatnya 30 hari , untuk persiapan dibuat dari bahan-bahan dalam bentuk padat . Jika cairan berair disusun dengan persiapan diproduksi , rekomendasi Beyond-use date adalah selambat-lambatnya 25 % dari waktu yang tersisa sampai dengan tanggal jatuh persiapan atau 6 bulan, mana yang lebih awal. Rekomendasi Beyond-use date dapat diperpanjang jika informasi ilmiah yang valid tersedia untuk mendukung stabilitas persiapan. Sediaan Inhaler Beyond-use date digunakan pada sediaan yang mengandung air dibuat dari bahanbahan dalam bentuk padat dan disimpan pada suhu dingin selambat-lambatnya 14 hari, jika sterilitas diuji. Tanggal-tanggal ini diperpanjang jika informasi ilmiah yang valid mendukung stabilitas persiapan. Sediaan Parenteral Di masa lalu, waktu Beyond-use date adalah 24 jam yang secara rutin ditempatkan pada persiapan parenteral karena potensi kontaminasi mikrobiologi. Saat ini, dengan penggunaan kamar bersih, LAF hoods, dan sejenisnya, kekhawatiran tentang menjaga sterilitas sebagian besar telah ditangani. Selain itu, batas waktu 24 jam yang prosedur rutin di rumah sakit, di mana ia relatif sederhana untuk menghapus persiapan dari unit keperawatan jika tidak digunakan. Dengan perawatan kesehatan di rumah, bagaimanapun, obat yang dibagikan kepada pasien atau pengasuh dan dapat tetap di rumah selama beberapa hari 20

sebelum pemberian mereka yang sebenarnya. Praktek ini telah mengubah cara di luar penggunaan waktu yang ditugaskan. Penekanan sekarang muncul untuk ditempatkan pada apakah obat secara kimiawi dan fisik stabil selama waktu diproyeksikan untuk pengisian, penyimpanan dan administrasi, dengan asumsi bahwa formulasi disiapkan disiapkan dengan cara steril. Literatur produksi yang diterbitkan, dan sumber-sumber lain yang dapat digunakan untuk mendapatkan informasi mengenai stabilitas obat dalam situasi tertentu. Fakta bahwa obat ditemukan menjadi stabil dalam 100 mL injeksi dekstrosa 5% tidak berarti bahwa itu akan menjadi stabil bila jumlah yang sama ditempatkan dalam 50 mL injeksi dekstrosa 5% dalam perangkat pengiriman obat rawat jalan; kondisi penyimpanan dan administrasi yang berbeda dan harus diperhatikan. Menurut USP Bab 795, Beyond-use date untuk formulasi yang mengandung air disimpan pada suhu dingin selambat-lambatnya 14 hari kecuali jika tidak didokumentasikan. Beyond-use date yang terlampaui digunakan adalah tanggung jawab farmasis atau compounder. Dengan tidak adanya data stabilitas divalidasi mendukung yang berbeda di luar penggunaan tanggal, tabel 2-8 dapat digunakan untuk menentukan Beyond-use date (waktu) untuk sediaan suntikan air. bioteknologi Secara fisik , produk bioteknologi dapat menurunkan oleh agregasi , denaturasi dan pengendapan . Agregasi dapat menjadi hasil dari kovalen atau proses noncovalent dan dapat berupa fisik atau kimia di alam . Pembentukan agregat sebenarnya dapat dimulai ketika partikel primer terbentuk dari molekul protein sebagai akibat dari gerakan Brown . Denaturasi dapat hasil dari panas, dingin , nilai pH yang ekstrim , pelarut organik , permukaan hidrofilik , pergeseran , pengadukan , pencampuran , penyaringan , getaran , siklus beku-mencair , kekuatan ion , dan faktor lainnya . Denaturasi bisa sangat kompleks dan dapat berupa reversible atau irreversible Curah hujan dapat hasil dari gemetar , interaksi pemanasan , filtrasi , pH , dan kimia . Langkah pertama dalam proses presipitasi umumnya agregasi . Ketika agregat mendapatkan ukuran yang cukup , mereka mengendap dari larutan dan terlihat jelas . Curah hujan dapat terjadi pada filter membran , peralatan , dalam tubing , dan kontak dengan peralatan dan

21

perlengkapan lainnya . Lihat tabel 2-8 untuk tugas yang tepat di luar penggunaan tanggal untuk persiapan ini . II.6. Stabilitas Stabilitas adalah sejauh mana produk tetap dalam batas-batas tertentu, dan selama kurun waktu tersebut penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristik yang sama yang dimiliki pada saat pembuatannya Ketika produk obat komersial yang digunakan sebagai sumber bahan aktif, tanggal kedaluwarsa dari salah satu komponennya dan proses penyimpanan, apoteker harus mengamati persiapan obat serta tanda-tanda ketidakstabilan. USP Pharmacopeia 34/National formularium 29 (USP 34/NF 29) memberikan definisi untuk lima jenis umum stabilitas: 

Kimia. Setiap bahan aktif mempertahankan integritas kimia dan potensi berlabel,



dalam batas-batas tertentu. Fisik. Sifat fisik asli, termasuk penampilan, palatabilitas, keseragaman, disolusi, dan



suspendability, dipertahankan. Mikrobiologi. resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang ditentukan. Agen antimikroba yang hadir mempertahankan efektivitas dalam batas-batas tertentu. Jenis Mikroorganisme yang Terdapat Pada Obat 1. Bakteri Gram Positif 

Staphylococcus aureus



Streptococcus pyogenes



Enterococcus sp.



Clostridium perfringens



Clostridium tetani

2. Bakteri Gram Negatif 

Pseudomonas aeruginosa



Klebsiella



Enterobacteriae 22

3. Fungi

 



Candida albicans



Candida parapsilosis



Malassezia furfur



Tricophyton spp.



Trichoderma



Aspergillus spp.

Terapi. Efek terapeutik tetap tidak berubah. Toksikologi. Tidak ada peningkatan yang signifikan dalam toksisitas terjadi. Stabilitas toksikologi adalah ukuran yang menujukkan ketahanan

suatu

senyawa/bahan akan adanya pengaruh kimia, fisika, mikrobiologi dan farmakologi yang tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan. Efek toksik dapat dibedakan, menjadi : 1. Efek toksik akut, mempunyai korelasi langsung dengan absorpsi zat toksik 2. Efek toksik kronis, zat toksik dalam jumlah kecil diabsorpsi sepanjang jangka waktu lama, terakumulasi, mencapai konsentrasi toksik akhirnya timbul keracunan. Ketidakstabilan menggambarkan reaksi kimia yang "... gencarnya, ireversibel, dan menghasilkan entitas kimia jelas berbeda (produk degradasi) yang dapat menjadi terapi aktif dan mungkin menunjukkan toksisitas yang lebih besar." Ketidaksesuaian berbeda dari ketidakstabilan tetapi harus dipertimbangkan dalam keseluruhan evaluasi stabilitas persiapan. Ketidaksesuaian umumnya mengacu pada visual jelas dan "fenomena fisikokimia ... seperti konsentrasi curah hujan tergantung dan reaksi asam-basa, dengan produk reaksi dimanifestasikan sebagai perubahan keadaan fisik, termasuk protonasi-deprotonasi kesetimbangan." II.7. Faktor-faktor Yang Mempengaruhi Stabilitas Banyak faktor yang dapat mempengaruhi stabilitas obat dan bentuk sediaan, termasuk pH, suhu, pelarut, cahaya, udara (oksigen), karbon dioksida, uap air atau kelembaban, dan ukuran partikel.

23

pH adalah salah satu faktor yang paling penting yang mempengaruhi stabilitas produk. Apoteker dapat menggunakan diterbitkan pH / stabilitas profil untuk menentukan pH yang akan menjamin stabilitas maksimum produk. Setelah menentukan kisaran pH, apoteker dapat mempersiapkan buffer untuk mempertahankan pH yang diharapkan umur simpan produk. Suhu mempengaruhi stabilitas obat dengan meningkatkan laju kecepatan reaksi sekitar dua sampai tiga kali dengan masing-masing 10°C kenaikan suhu. Ini efek suhu pertama kali diusulkan oleh Arrhenius sebagai berikut: k = Ae-Ea/Rt atau log k = log A -

Ea 2.303

x

1 T

di mana k adalah laju reaksi spesifik, A adalah faktor frekuensi, Ea adalah energi aktivasi, R adalah konstanta gas (1,987 ca/deg mol), dan T adalah suhu absolut. Seperti terlihat dari hubungan ini, peningkatan suhu akan mengakibatkan peningkatan laju reaksi tertentu, atau laju degradasi obat. Efek suhu dapat diminimalkan dengan memilih suhu yang tepat penyimpanan: ruangan, didinginkan, atau beku. Sebuah pelarut mempengaruhi stabilitas produk jika persiapan adalah cairan. Pelarut dapat mempengaruhi pH, kelarutan, dan parameter kelarutan (δ) dari bahan aktif. Stabilitas produk dapat dikompromikan jika pelarut berubah tanpa pandang bulu. Cahaya dapat memberikan energi aktivasi yang diperlukan untuk reaksi degradasi terjadi. Banyak reaksi cahaya-diaktifkan adalah nol-order, atau konstan, reaksi. Efek cahaya dapat diminimalkan dengan produk kemasan dalam wadah tahan cahaya, produk yang peka cahaya bisa ditutupi selama pemberian dengan aluminium foil atau plastik overwrap amber. Udara (oksigen) dapat menyebabkan degradasi melalui oksidasi. Degradasi dapat diminimalkan dengan mengisi wadah sepenuh mungkin, sehingga mengurangi ruang atas, atau dengan mengganti headspace dengan nitrogen. Pilihan lain adalah dengan menambahkan antioksidan pada formulasi (Tabel 5-1). Karbon dioksida dapat menyebabkan karbonat larut untuk membentuk dalam bentuk sediaan padat, yang menurunkan disintegrasi dan pembubaran sifat produk. Kemasan dalam wadah ketat dan mengisi wadah sepenuh mungkin meminimalkan kondisi ini. 24

Kelembaban, atau uap air, dapat mengakibatkan reaksi hidrolisis dan degradasi produk obat. Bekerja di lingkungan yang kering dengan memasukkan paket pengering dalam kemasan produk dapat mengurangi efek kelembaban. Ukuran partikel dapat memiliki efek yang penting pada stabilitas produk. Semakin kecil ukuran partikel, semakin besar reaktivitas produk. Ketika bekerja dengan obat yang kurang stabil dalam bentuk sediaan padat, seperti bubuk dan kapsul, mungkin dianjurkan untuk menggunakan ukuran partikel yang lebih besar, yang sesuai.

Table 2-2 Suggested Antioxidants for Use in Pharmachy Compounding

Reducing True

Water Yes Yes

Solubility Alcohol Oil No No Yes No

Usual Concentration Range/Comments 0.2%-0.4% 0.1%-0.5%

-

Yes

-

Yes

-

True True

No No

Yes Yes

Yes Yes

≤ 0.001%

True

No

Yes

Yes

0.05%-0.075%

True

No

Yes

Yes

0.01%-0.5%

Yes

Yes

No

Soluble in glycerine/propylene glycol

Yes

Yes

Yes

True

No

Yes

Yes

True

No

Yes

Yes

Reducing Reducing Reducing True True/Synergi

Yes Yes Yes Yes Yes

Yes Yes Yes Yes Solubility Alcohol

No No

Antioxidant Acetone sodium bisulfite Acetylcysteine α-lipoic acid (sodium salt) α-Tocopherol (synthetic) α-Tocopherol acetate D-α-Tocopherol (natural) Dl-α-Tocopherol (synthetic ) Ascorbid Acid Ascorbyl palmitate Butylated hydroxyanisole Butylated hydroxytoluene Calcium Ascorbate Calcium bisulfite Calcium sulfite Cysteine Cysteine HCl Antioxidant Dilauryl thiodipropionate Dithiothreitole Dodecyl gallate Ethoxyquion Ethyl gallate Gallic Acid Glutathione Gossypol Hydroquinone

Mechanism

Reducing/ Synergi True

Mechanism

Water

Oil

True

No

Yes

Yes

True True True True True True Reducing

Yes No SIS Yes Yes No Yes

Yes Yes Yes Yes Yes Yes

No Yes Yes No Yes Yes Yes

0.005%-0.02%/soluble in propylene glycol 0.005%-0.02%/soluble in mineral oil

0.1%-0.5% 0.1%-0.5%/Bad odor Usual Concentration Range/Comments

0.01%-0.1%

25

4-Hydroxymethyl-2,6di-tert-buthylphenol Hypophosporus acid Isoascorbid acid Lecithin Monothioglycerol β-Naphthol Nordyhydroguaaretic acid Octyl gallate Pottasium metabisulfite

-

Yes

Yes

Yes

Reducing True Reducing True

Yes Yes Yes Yes Yes

Yes Yes Yes

Yes Yes

Yes

Yes

True

0.1%-1.0%/slight odor 0.001%-0.01%

True Reducing

No Yes

Yes No

Yes No

Propyl gallate

True

SIS

Yes

SIS

Sesamol Sodium ascorbate Sodium bisulfite Sodium formaldehyde sulfoxylate

Reducing Reducing

Yes Yes

Yes SIS

No No

0.05%-1.0%

Reducing

Yes

SIS

-

0.005%-0.15%

Sodium metabisulfite

Reducing

Yes

SIS

-

Sodium sulfite Sodium thiosulfate Sulfur dioxide Tannic acid Thioglycerol thert-Butyl hydroquinone Thioglycolic acid Thiolactidacid Thiosorbitol Thiourea Tocopherols

Reducing Reducing Reducing Reducing Reducing

Yes Yes Yes Yes Yes

No No Yes Yes

No Yes Yes -

True

-

-

-

Reducing Reducing Reducing Reducing True

Yes Yes Yes Yes -

Yes Yes Yes Yes -

Yes Yes Yes No Yes

0.001%-0.15% (≤2.5mg/kg body weight)

0.01%-1.0%/Soluble in glycerin 0.01%-0.2%

0.005% 0.05%-0.5%

Pelarut mempengaruhi stabilitas produk bila sediaan adalah cairan, pelarut dapat mempengaruhi Ph, kelarutan dan parameter kelarutan bahan aktif. Pernyataan kelarutan zat dalam bagian tertentu pelarut adalah kelarutan pada suhu 25° C dinyatakan dalam 1 bagian bobot zat padat atau 1 bagian volume zat cair dalam bagian tertentu pelarut. Istilah kelarutan Sangat mudah larut

kurang dari 1

Mudah larut

1 sampai 10

Larut

10 sampai 30

Agak sukar larut

30 sampai 100

Sukar larut

100 sampai 1000 26

Sangat sukar larut

1000 sampai 10.000

Praktis tidak larut

lebih dari 10.000

Catatan. Angka tersebut merupakan jumlah bagian pelarut yang diperlukan untuk melarutkan 1 bagian zat.

II.8. Ketidakstabilan Fisik Ketidakstabilan fisik buruk dapat mempengaruhi produk obat. Beberapa jalan melalui mana ketidakstabilan fisik dapat terjadi antara lain pembentukan polimorf, kristalisasi, penguapan, dan adsorpsi. Polimorf adalah zat yang dapat mengkristal dalam bentuk yang berbeda dari senyawa kimia yang sama. Bentuk mereka mengkristal berbeda dalam energi yang mungkin menunjukkan variasi dalam sifat seperti kelarutan, kompresibilitas, dan titik leleh. Pengetahuan tentang faktor-faktor penyebab polimorf dapat mengaktifkan apoteker untuk mengambil langkah-langkah untuk mencegah mereka. Misalnya, polimorf dapat terbentuk jika panas dan shock-pendinginan yang digunakan. Kristalisasi partikel dalam suspensi dapat mengubah distribusi ukuran partikel. Fluktuasi suhu sering menimbulkan kristalisasi tersebut terjadi, karena peningkatan hasil suhu kelarutan yang lebih besar (yang berarti bahwa partikel yang lebih kecil dapat membubarkan lebih cepat) dan penurunan hasil suhu di beberapa kristalisasi obat pada partikel yang sudah ada. Siklus fluktuasi tersebut akan menyebabkan penurunan proporsi kristal yang lebih besar hadir. Penguapan meningkat pada suhu tinggi dan akan mengakibatkan hilangnya pelarut. Ketika pelarut atau cairan hilang, konsentrasi produk meningkat. Hal ini dapat menyebabkan overdosis bila produk ini dikelola. Hilangnya pelarut juga bisa menyebabkan pengendapan obat jika kelarutan obat dalam kendaraan yang tersisa terlampaui. Adsorpsi obat atau eksipien adalah kejadian umum dan dapat mengurangi jumlah obat yang tersedia untuk pengobatan. Obat dapat menyerap ke filter, wadah, tabung, jarum suntik, atau bahan lainnya. Hal ini sangat mengganggu dalam kasus obat dosis rendah. Penyerapan sering dapat diminimalkan dengan persiapan alat dan wadah dengan silikon, dalam beberapa kasus, menambahkan albumin atau bahan yang mirip dengan pembawa sebelum menambahkan obat dapat memiliki hasil yang sama. 27

II.9. Wadah / Kemasan Obat Dalam memilih wadah atau kemasan untuk persiapan selesai peracikan, penting untuk menyadari bahwa meskipun obat dapat stabil bila disimpan dalam satu jenis wadah. Fungsi dari wadah pada sediaan obat adalah untuk menjaga mutu, keamanan, dan kestabilan obat yang dikandung. Bahan-bahan yang paling umum digunakan sebagai komponen wadah untuk sediaan farmasi mencakup gelas, logam, plastic, dan karet. Gelas/kaca umumnya dianggap sebagai bahan wadah yang paling inert dan stabil, namun plastik telah memperoleh penerimaan luas dan kegunaan. Wadah yang ideal harus: 

Harus cukup kuat menjaga kandungan obat terhadap resiko kerusakan selama penanganan dan pengangkutan.



Mudah digunakan dalam rangka meningkatkan kepatuhan pasien (misal, mendukung pasien dalam melakukan pengobatannya secara tepat)



Mudah ditutup dan dibuka, saat dipakai/ digunakan, kecuali pengobatan untuk pada orang tua (lansia) atau pasien artritis



Susunan pada material wadah tidak bereaksi dengan obat (harus inert)



Wadah transparan untuk memungkinkan pemeriksaan kandungan pada kasus sediaan cair

Fungsi label adalah menunjukkan dengan jelas :  Isi wadah  Bagaimana dan kapan sediaan obat harus diberikan atau digunakan  Bagaimana disimpan dan untuk berapa lama  Peringatan atau perhatian lain yang dibutuhkan untuk kesadaran pasien Walaupun begitu beda sediaan farmasi, beda wadah untuk setiap sediaan, kemasan/ wadah sediaan obat secara umum dibagi dalam beberapa tipe kelompok : 1. Botol tablet, muncul dalam berbagai bentuk dan ukuran, biasanya terbuat dari kaca atau pelastik. Biasanya berwarna amber untuk mengurangi kemungkinan terjadinya reaksi dengan cahaya. Digunakan untuk sediaan padat dosis tunggal yang dimaksudkan untuk penggunaan oral (contoh; tablet dan kapsul). Perawatan

28

tambahan yang dilakukan pada penyimpanan produk obat yaitu jauhkan dari jangkauan anak-anak. 2. Botol Obat: a. Botol obat yang plain-amber, digunakan untuk semua sediaan cair yang oral. Biasanya botol obat ini digunakab di Inggris yang memiliki dua sisi yang berbeda, satu melengkung dan yang satunya datar. Label biasanya ditempatkan pada sisi yang melengkung pada botol, naturalnya pasien akan memilih botol yang melengkung. Botol jenis ini terdapat bermacam ukuran. Kapasitas pada masing-masing botol biasanya diberi tanda dalam millimeter. Di Inggris, botol obat plain-amber berukuran ; 50 ml, 100 ml, 150 ml, 200 ml, 300 ml, dan 500 ml. Perawatan tambahan yang dilakukan pada penyimpanan produk obat yaitu jauhkan dari jangkauan anak-anak. b. Botol obat flute-amber, hamper sama dengan plain-amber tetapi tidak memiliki sisi datar pada boltol, sisinya melengkung dan terdapat tonjolan atau lekukan dari atas botol sampai bawah. Tonjolan dan lekukan dimaksudkan sebagai peringatan visual dan sentuhan pada pasien atau perawat bahwa isi pada botol tidak untuk pemberian secara oral. Untuk alasan ini tipe wadah ini sering digunakan untuk “botol obat luar”. Ukuran yang ditetapkan (Medicines Act 1968) di Inggris secara spesifik tipe botol ini untuk sediaan farmasi, yaitu; minyak gosok,liniment (obat gosok), larutan, cairan antiseptic, cairan lain atau gel untuk penggunaan luar. Untuk ukuran botol sama seperti plain-amber yaitu dalam millimeter. Untuk tipe ukuran botol; 50 ml, 100 ml, dan 200 ml, meskipun ukuran lain juga tersedia. Perawatan tambahan yang dilakukan pada penyimpanan produk obat yaitu jauhkan dari jangkauan anak-anak. c. Wadah yang dikalibrasi untuk sediaan cair, biasanya dibuat sedemikian rupa hingga ukuran berbentuk kerucut. Pentaraan botol biasanya digunakan untuk viskositas pruduk akhir, pada ukuran pemindahan kehilangan pada wadah yang tidak dapat diterima. Contohnya campuran kaolin BP yang merupakan suspense bahan padat yang pemindahannya dapat menyebabkan masalah; sama halnya dengan emulsi yang kental juga sulit dan memakan waktu untuk memindahkannya secara keseluruhan karena kekentalan pada produk akhir.

29

Perawatan tambahan yang dilakukan pada penyimpanan produk obat yaitu jauhkan dari jangkauan anak-anak. 3. Karton / dus Obat, muncul pada berbagai macam ukuran, tergantung produksinya. Umumnya berbentuk persegi panjang dan label ditempatkan pada sisi yang lebih besar dari kotak. Digunakan untuk kemasan kepingan blister pada tablet atau kapsul, dan produk sediaan lain yang bentuknya tidak untuk pelabelan. Walaupun praktik pembuatan ini baik untuk label kemasan primer pada produk obat, pada beberapa kasus ini tidak mungkin. Menempatkan kemasan primer ke dalam karton berlabel merupakan metode terbaik berikutnya untuk pelabelan produk yang bersangkutan (contoh; pelabelan pada obat tetes mata yang kecil). Perawatan tambahan yang dilakukan pada penyimpanan produk obat yaitu jauhkan dari jangkauan anak-anak. 4. Botol tetes mata, terdapat bermacam ukuran yang berbeda dan dapat dibuat dari gelas berwarna atau gelab amber. Botol tets mata dari amber digunakan untuk sediaan yang sensitive cahaya. Umumnya digunakan untuk kemasan tetes mata, cream, dan sediaan suppos yang dibungkus tersendriri. Perawatan tambahan yang dilakukan pada penyimpanan produk obat yaitu jauhkan dari jangkauan anakanak.

II.10. Pengamatan Ketidakstabilan Apoteker seringkali dapat mendeteksi tanda-tanda ketidakstabilan dalam bentuk sediaan melalui observasi. Tabel 5-2 daftar bukti fisik ketidakstabilan yang mungkin terjadi dalam berbagai bentuk sediaan. Table 2-5. Perubahan Fisik yang Menunjukkan Ketidakstabilan Bentuk sediaan Kapsul Serbuk Larutan/eliksir, sirup

Perubahan Perubahan pada penampilan fisik atau konsistensi kapsul atau pada kandungan, seperti pengerasan atau pelunakan pada cangkang; juga perubahan warna, pengembangan, penyimpangan pada kapsul gelatin. Penggumpalan atau perubahan warna yang tidak bebas mengalir; pelepasan tekanan saat membuka, yang menunjukkan adanya bakteri atau kerusakan lain Pengendapan, perubahan warna, kekaburan, pembentukan gas dari hasil pertumbuhan 30

Emulsi Suspense Ointment mata) Cream

(tetes

Suppostoria Gel Troches (tablet hisap) Produk steril

bakteri Pemecahan, pengentalan Penggumpalan, susah terdispersi kembali, pembentukan kristal Perubahan konsistensi dan pemisahan pada cairan, jika zat yang dikandung, pembentukan granul atau berpasir; mengering Emulsi pecah, pembentukan Kristal, penyusutan akibat penguapan oleh air; kontaminasi mikroba berat Pelunakan berlebih, pengeringan, pengerasan, pengkerutan; terdapatnya noda-noda minyak pada kemasan Penyusutan, pemisahan cairan dari gel, perubahan warna, kontaminasi mikroba Pelunakan atau pengerasan, pengkristalan, kontaminasi mikroba, perubahan warna Perubahan warna, kekaburan, pengendapan

II.11. Oksidasi dan Antioksidan Antioksidan ditambahkan untuk meminimalkan atau menghambat proses oksidatif yang terjadi dengan beberapa obat-obatan atau exipients saat terpapar oksigen atau dengan adanya radikal bebas. Proses ini sering dapat dikatalisasi oleh cahaya, suhu, konsentrasi ion hidrogen, kehadiran jejak logam, atau peroksida. Oksidasi produk dapat dimanifestasikan sebagai bau yang tidak menyenangkan atau rasa, perubahan warna atau perubahan lain dalam penampilan, curah hujan, atau bahkan kehilangan sedikit aktivitas. Cara untuk mencegah atau meminimalkan oksidasi tercantum dalam Tabel 5-3. Hal ini penting untuk menghapus oksigen dari bahan sebelum formulasi dan meminimalkan jebakan udara selama formulasi. Untuk meminimalkan jebakan udara, perawatan harus dilakukan untuk tidak busa, cambuk, campuran terlalu keras, atau membentuk pusaran selama pencampuran. Bahan pencampur pada kecepatan yang lebih rendah dari normal dalam wadah tertutup bekerja dengan baik. Untuk emulsi, homogenizer tangan (memproduksi gaya geser yang kuat dalam ruang tertutup) bekerja dengan baik jika produk tersebut dikumpulkan dengan hati-hati dan terlindung dari udara. Pendekatan yang paling umum untuk meminimalkan oksidasi adalah dengan menambahkan antioksidan ke sistem. Pemilihan antioksidan yang tepat tergantung pada beberapa faktor, termasuk kelarutan, lokasi agen dalam formulasi (emulsi), kimia dan stabilitas fisik pada rentang pH yang luas, kompatibilitas, bau, perubahan warna, toksisitas, iritasi, potensi, efektivitas konsentrasi rendah, dan kebebasan dari toksisitas, karsinogenik, dan efek sensitisasi. Tabel 2.11.1 cara untuk meminimalkan oksidasi dalam Persiapan farmasi 1.

Gunakan air de-acrated. Rebus air murni selama 5 menit dan segera menutupinya sehingga tidak bersentuhan dengan udara, yang dapat larut kembali di dalamnya.

31

2.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Menggabungkan antioksidan dalam penyusunan sebagai awal proses mungkin. Jika sistem polyphasic digunakan, seperti emulsi, menempatkan antioksidan dalam setiap fase awal dalam proses mungkin, jika hal ini tidak dilakukan, oksidasi dapat terjadi dan banyak dari antioksidan ditambahkan akan dikonsumsi dalam menetralisir oksidasi sudah ada produk. Jangan menggunakan metode pencampuran atau perangkat yang menggabungkan udara ke dalam sistem Gunakan wadah pencampuran yang memiliki headspace minimal, sebaiknya mengganti udara di ruang atas dengan nitrogen Menambahkan sistem buffer untuk mempertahankan pH yang diinginkan. Gunakan bahan dengan kandungan logam berat rendah. Penurunan temperatur selama persiapan, jika mungkin Pengujian untuk aktif dan antioksidan dan bahkan eksipien jika peracikan persiapan rutin untuk menentukan efektivitas antioksidan. Meningkatkan konsentrasi antioksidan jika perlu.

Pemilihan sebenarnya antioksidan tergantung pada (1) jenis produk, (2) rute, dosis dan frekuensi pemberian, (3) sifat fisik dan kimia pengawet yang digunakan, (4) kehadiran komponen lainnya, dan (5 ) sifat penutupan dan kontainer. Efektivitas antioksidan sebenarnya bisa menurun dalam sistem yang kompleks seperti suspensi dan emulsi. Penurunan ini mungkin karena penyerapan antioksidan ke partikel tersuspensi atau partisi dari antioksidan antara fase emulsi. Juga, perlu dicatat bahwa antioksidan mungkin sorb ke wadah dan penutupan. Secara umum, antioksidan digunakan dalam konsentrasi yang relatif rendah, biasanya dari 0,01% menjadi 0,2%. Konsentrasi terendah yang efektif harus digunakan. Ketika merumuskan produk, apoteker harus ingat dalam menggabungkan antioksidan awal dalam proses persiapan untuk meminimalkan tingkat oksidasi, bukan di akhir persiapan ketika banyak antioksidan akan sia-sia digunakan dalam menangkal oksidasi yang telah terjadi . Selain itu, biasanya dianjurkan untuk menggunakan agen chelating bersama dengan antioksidan untuk khelat logam jejak yang dapat mengkatalisis proses oksidatif. Umumnya digunakan agen chelating ditunjukkan dalam tabel 5-4. Perumusan sistem antioksidan dicapai terutama melalui trial and error. Dengan beberapa percobaan dan kesabaran, yang cocok, sistem yang stabil dengan sifat antioksidan yang dibutuhkan dapat dikembangkan. Tabel 2.11.2 kelarutan agen pengkelat dan sinergists Zat yang ditambahkan Alkyl gallates Asam askorbat Asam borat Asam sitrun

Air Yes Yes Yes Yes

Kelarutan Alcohol Minyak Yes Yes Yes Yes

Yes No No -

Rentang konsentrasi biasa/komentar 0.02%-0.01% 0.005%-0.01%(kompatibel dengan kalium tartrat,alkali,asetat,dan sulfida) 32

Asam sitrakonat Sistein EDTA dan garam (kompatibel dengan ion logam polovalen) Asam klukonat Glisin Hydroxyquinoline sulfate Asam maleat asam phosohoric Polisorbat asam Asam saccharic Asam tartaric Tryptophan

Yes Yes Yes

Yes Yes Yes

No No No

Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes -

Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes

No No No No No

0,03%-0,45% 0,02%-0,1%

0,005%-0,01% 0,005%-0,01% 0,01%-0,02%

II.12. Q10 Metode dari Memprediksi Shelf Life Dalam peracikan apoteker dapat menggunakan metode Q10 estimasi umur simpan dengan cepat menghitung melampaui tanggal penggunaan untuk persiapan obat yang akan disimpan atau digunakan di bawah kondisi yang berbeda membentuk persyaratan pelabelan. Ungkapan Q10 merupakan rasio dua konstanta laju reaksi yang berbeda, yang didefinisikan sebagai berikut: Q10 =

K (T +10) KT

dimana KT adalah tetapan laju reaksi pada suhu T tertentu, dan K(T+10) adalah laju reaksi konstan pada 10°C suhu yang lebih tinggi. Yang umum digunakan nilai Q dari 2, 3, dan 4 terkait dengan nilai-nilai Ea dari 12,2, 19,4, dan 24,5 kkal/mol. Untuk tujuan praktis, jika Ea ini tidak diketahui, nilai rata-rata 3 telah digunakan sebagai perkiraan yang wajar. Persamaan aktual yang digunakan untuk memperkirakan umur simpan adalah sebagai berikut: t90 (T2) =

t 90 (T 1) Q 10

(

∆T ) 10

dimana t90 (T2) adalah umur simpan diperkirakan, t90 (T1) adalah umur simpan diberikan pada T1 suhu tertentu, dan ΔT adalah perbedaan suhu antara T1 dan T2.

33

Hal ini terbukti dari persamaan yang meningkatkan ekspresi (ΔT/10) akan menurunkan umur simpan dan penurunan ekspresi akan meningkatkan shelf life obat. Misalnya, jika persiapan yang biasanya disimpan pada suhu kamar (25°C) dengan tanggal kedaluwarsa dari 1 minggu disimpan dalam lemari es (5°C), apa yang akan menjadi peningkatan perkiraan dalam shelf life persiapan? t90 (T2) =

t 90 (T 1) Q 10

∆T ( ) 10

=

1 3

(

−20 ) 10

=

1 3−2

= 9 minggu

karena ada penurunan suhu 20°, dari 25°C ke 5°C. Dengan demikian, peningkatan shelf life akan menjadi sekitar 9 kali atau, dalam hal ini 9 minggu, ketika ada 20° penurunan suhu penyimpanan. Perhitungan ini mengasumsikan Ea sekitar 19,4 kkal / mol. Sebaliknya, jika persiapan yang merupakan biasanya disimpan pada suhu refrigerasi (5°C) dengan umur simpan 9 minggu disimpan pada suhu kamar (25°C), apa yang akan menjadi penurunan perkiraan dalam kehidupan rak persiapan? karena ada peningkatan suhu 20°, dari 5°C sampai 25°C. Ini juga mengasumsikan Ea sekitar 19,4 kkal / mol. Metode ini berlaku untuk persiapan untuk shelf life yang spesifik telah ditentukan dan hanya suhu penyimpanan, bukan formulasi, bervariasi.

II.13. Pertimbangan lain Dalam pengaturan perawatan di rumah, dicampur obat biasanya membutuhkan tanggal kadaluwarsa lagi, penderita rumah sering terletak jarak yang cukup jauh dari apotek infus, dan banyak dosis yang disampaikan pada satu waktu untuk menghilangkan biaya pengiriman tambahan. The stabily obat ini memerlukan penelitian tambahan, dan banyak studi yang diperlukan untuk menghasilkan informasi yang diperlukan. Stabilitas harus dipertimbangkan malam dalam situasi darurat ketika persiapan obat cenderung untuk penggunaan jangka pendek segera dan. Stabilitas adalah sejauh mana 34

persiapan mempertahankan, dalam batas yang ditentukan, dan selama kurun waktu tersebut penyimpanan dan penggunaan, sifat yang sama dan karakteristik yang dimiliki pada saat persiapan. Faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas obat dan bentuk sediaan meliputi pH, suhu, pelarut, cahaya, udara (oksigen, karbon dioksida, uap air), kelembaban dan ukuran partikel. farmasis harus memperhatikan persiapan obat diperparah tanda-tanda ketidakstabilan. Kimia, stabilitas fisik, mikrobiologi, terapi dan toksikologi harus ditangani. Sebuah persiapan secara kimiawi stabil jika setiap bahan aktif mempertahankan integritas adalah kimia dan potensi berlabel dalam batas-batas tertentu. Hal ini secara fisik stabil jika sifat fisik asli, termasuk penampilan, palatabilitas, keseragaman, disolusi dan suspendability, tetap dipertahankan. Hal ini mikrobiologis stabil jika kemandulan atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai dengan persyaratan tertentu; agen antimikroba yang hadir mempertahankan efektivitas mereka dalam batas-batas tertentu. Persiapan adalah terapi stabil jika efek terapi tetap tidak berubah dan toksikologi stabil jika tidak ada peningkatan yang signifikan dalam toksisitas terjadi. Tanggal melampaui penggunaan, atau periode di mana persiapan diperparah dapat digunakan setelah pengeluaran, harus didasarkan pada informasi yang tersedia stabilitas dan pasien yang wajar kebutuhan sehubungan dengan terapi obat yang dimaksud. Ketika produk obat komersial yang digunakan sebagai sumber bahan aktif, tanggal exipiration yang sering dapat digunakan dalam menentukan tanggal melampaui digunakan. Faktor-faktor lain yang harus dipertimbangkan termasuk sifat obat dan kinetika degradasi, wadah di mana ia dikemas, kondisi penyimpanan yang mungkin terkena, panjang diharapkan terapi, kencan berakhirnya produk komersial serupa jika aktif bahan adalah USP atau produk NF, dan diterbitkan dan sastra produsen.

35

BAB III KESIMPULAN

1. Ada perbedaan antara expiration date (ED) dan Beyond use date (BUD). Beyond use date (BUD) adalah batas waktu penggunaan produk obat setelah diracik/disiapkan atau setelah kemasan primernya dibuka/dirusak. Kemasan primer disini berarti kemasan yang langsung bersentuhan dengan bahan obat, seperti: botol, ampul, vial,

36

blister. ED menggambarkan batas waktu penggunaan produk obat setelah diproduksi oleh pabrik farmasi, sebelum kemasannya dibuka. 2. BUD menghindari suatu produk obat atau sediaan farmasi kerusakan stabilitas yang disebabkan antara lain oleh pH, suhu, pelarut, cahaya, udara (oksigen), karbon dioksida, uap air atau kelembaban, dan ukuran partikel. Untuk menentukan beyond

use date dengan menggunakan rumus t90 (T2) =

t 90 (T 1) Q 10

(

∆T ) 10

, dimana t90 (T2) adalah

umur simpan diperkirakan, t90 (T1) adalah umur simpan diberikan pada T1 suhu tertentu, dan ΔT adalah perbedaan suhu antara T1 dan T2. 3. ketidakstabilan fisik dapat terjadi antara lain pembentukan polimorf, kristalisasi, penguapan, dan adsorpsi 4. Faktor – faktor yang mempengaruhi Beyond use date (BUD) diantaranya adalah sebagai berikut: 

Sifat dari obat, dilihat dari stabilitas kimia, adanya bahan pengawet dan konsentrasinya



Jenis wadah penyimpanan



Batas mikrobiologi



Kondisi lingkungan penyimpanan : suhu kamar, suhu pada saat didinginkan, suhu beku serta kondisi kelembaban, dan terutama frekuensi seringnya wadah dibuka.

5. secara umum beyond use date pada sediaan obat yang digunakan antara lain: 

Sediaan padat dan cair yang bebas air : jika sumber bahan/obat, produk obat produksi (beasala dari industry atau produsen) BUD tidak lebih dari 25% dari sisa

 

waktu expire date-nya, atau 6 bulan Zat USP atau serbuk obat murni maka BUD-nya tidak lebih dari 6 bulan. Sediaan yang mengandung air bila dibuat dari bahan-bahan bentuk padat BUDnya harus tidak lebih dari 14 hari bila disimpan pada suhu dingin.

37

DAFTAR PUSTAKA 1. Anonim, Beyond Use Date. Buletin Rasional, 2012. Vol. 10, Nomor 3. 2. Allen Jr, L.V., 2005, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding Fourth Editio. Washington, D.C. : American Pharmacists Association. 3. Marriott, F. M., et al, 2010, Pharmaceutical Compouding and Dispensing second edition, Pharmaceutical Press, Great Britain 4. Lachman, L., Lieberman, H. A., Kanig, J. L., 1986, Teori dan Praktek FarmasiIndustri, 38

Edisi ketiga, diterjemahkan oleh: Suyatmi, S., Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta. 5. Patricia C. Kienle, RPh, MPA, FASHP. 2007. USP Chapter 797 “Understanding Beyond Use Dating for Compounded Sterile Preparations”

39