Basic Clinical Pharmacokinetics - Winter

[Untuk kal angan send i i r]

Gun, Denny & Nuz l y

BASIC CLINICAL PHARMACOKINETIC S EDISI 4 (Terjemahan Oleh Gunawan, Denny & Nuzly)

MICHAEL E. WINTER 0

[Untuk kal angan send i i r]

Gun, Denny & Nuz l y

Wajib baca Kami tak ada maksud mencari untung sendiri dari buku terjemahanuntuk ini. Tujuan kami menterjemahkan dan membuatnya dalam bentuk sepertiproses ini hanyalah memudahkan dalam memahami tentang isi untuk materidiri dari buku ini,pembuatan dalam perkuliahan, yang mana buku aslinya dalam Bahasa Inggris. Terima kasih kepada E. Winter dan penerbitnya, yang telah menyediakan kami sumber bacaan sebagai referensi dalam(yang memahami Farmakokinetik, terima kasihdengan juga kepada rekanberpartisipasi seangkatan Apoteker X Michael Unjani tak ini, dapat kami sebutkan satu-persatu), yang manarekantelah turut dalam penterjemahan materi kami tidak mungkin bekerja sendiri. Akhirnya sampaikan terimakepada kasih. semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan terjemahan ini kami Harapan kami terjemahan inibisa dapat membantu memahami Farmakokinetik. (Penggunaan buku ini tepisahkan dari kita bukusemua aslinyadalam : Basic Clinical Pharmacokinetics (Ed. 4)kiranya oleh Michael E. tidak Winter). kami. Kiranya apa yang telah kami susun bisa disempurnakan oleh angkatan-angkatan setelah

“Tak ada gading yang tak retak”

Medio, Januari 2011

“Salam Jablay” Gunawan, Denny & Nuzly

1

[Untuk kalangan sendiri]

Gun, Denny & Nuzly

BAGIAN PERTAMA

Prinsip Dasar I.1 Bioavailabilyty (F) DEFINISI Bioavailabilitas/ketersediaan hayati adalah persentase atau fraksi dari dosis yang mencapai sirkulasi sistemik pasien. Contoh faktor-faktor yang dapat mengubah ketersediaan hayati termasuk pembubaran karakteristik yang melekat absorption suatu bentuk kimia diberikan (misalnya, garam, ester), bentuk sediaan (misalnya, tablet, kapsul), rute pemberian, stabilitas bahan aktif dalam saluran gastrointestinal (GI), dan tingkat metabolisme obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Obat dapat dimetabolisme oleh Bakteri saluran GI, lapisan permukaan/mukosa GI, dan oleh hati sebelum masuk dalam sistem sirkulasi. Untuk menghitung jumlah obat yang terabsorpsi, dosis harus dikalikan dengan faktor ketersediaan hayati, yang biasanya ditandai oleh huruf "F". Sebagai contoh, ketersediaan hayati Digoxin (Lanoxin) diperkirakan 0,7 untuk pemberian tablet secara oral.1-3 Ini berarti bahwa jika 250 µg (0,25 mg) dari digoksin diberikan secara oral, efektifitas atau absorpsi dapat dihitung dengan mengalikan dosis yang diberikan oleh F: Jumlah Obat yang di serap atau Yang mencapai sirkulasi sistemik = (F)(Dose)

[Eq. 1]

Jumlah Obat yang di serap atau Yang mencapai sirkulasi sistemik = (F)(Dose) = (0,7)(250 µg) = 175 µg Hal yang harus diperhatikan bahwa faktor ini tidak mempertimbangkan tingkat penyerapan obat, hanya perkiraan tingkat penyerapan. Meskipun tingkat penyerapan dapat menjadi penting ketika mulai cepat efek farmakologis diperlukan, tidak biasanya penting bila obat yang diberikan kronis. Tingkat penyerapan penting hanya ketika sangat lambat sehingga membatasi ketersediaan hayati absolut dari obat, atau ketika begitu cepat sehingga terlalu banyak obat diserap persiapan. "Dosis dumping" dapat terjadi tertentu dalam kondisi dengan berkelanjutan-release beberapa .4,5 Selain penyerapan tidak lengkap, dari bentuk-realease 2

[Untuk kalangan Gun, Denny & Nuzly sendiri] dosis berkelanjutan harus dipertimbangkan n pasien yang memiliki waktu transit singkat

3

[Untuk kalangan sendiri]

Gun, Denny & Nuzly

GI. GI harus transit waktuwaktu dari 24 sampai 48 ini jam mungkin pasien dengan penyakit usus mungkin memiliki transit hanya beberapa jam.rata-rata, A-dari-averege bioavailabilitas yang lebih rendah dipertimbangkan dalam hal pasien, khususnya bilatapi penyerapan durasi diperpanjang. BENTUK

DOSIS Seperti dijelaskan sebelumnya, ketersediaan hayati dapat bervariasi antara bentuk formulasi yang berbeda dan dosis obat, misalnya, obat dogoxin elixir memiliki bioavailabilitas sekitar 80% (F=0,8), sedangkan kapsul gelatin lunak memiliki bioavailabilitas sebesar 100% (F=1,0). Hal ini berbeda dengan tablet, yang mana memiliki bioavailabilitas sebesar 70% (F=0,7).2,6,7 Ketika obat diberikan/dikelola secara parenteral, bioavailabilitas biasanya dianggap 100% (F = 1.0). Dengan menata ulang Persamaan 1, prinsip ini dapat digunakan untuk menghitung dosis setara dengan obat ketika pasien akan menerima bentuk sediaan yang berbeda dari obat yang sama. Jumlah dosis yang diserap dari obat yang tersedia F dari bentuk sediaan obat baru Dosis dari bentuk sediaan obat baru =

[Eq. 2]

Misalnya, jika sebagai pasien yang telah digoxineliksir 250 µg (0,25 mg) dosis, dengan bioavailabilitas sebesar 0,7,menerima perlu menerima digoksin, dosisdalam setarabentuk dengantablet obat mujarab akan dihitung berikut: (0,7)(250 μg) Dosis dari elixir = 0,8

=

(K,L)(MNK K,Q OP)

= 219 µg Jika kapsul gelatin lunak digoxin itu harus diberikan, ketersediaan hayati atau F dari bentuk sediaan baru akan heve menjadi 1,0 dan dosis setara pasti 175µg. Ketersediaan hayati obat diberikan parenteral biasanya diasumsikan 1.0. Obat yang diberikan sebagai prekursor tidak aktif yang kemudian harus dikonversi ke produk aktif merupakan pengecualian terhadap peraturan ini. Jika beberapa aktif prekursor dieliminasi dari tubuh (ekskresikan ginjal atau dimetabolisme untuk senyawa tidak aktif) sebelum dapat dikonversi menjadi senyawa aktif, ketersediaan hayati akan 0,8)

4

bioavailabilitas biasanya konsisten. Untuk obat-obatan dengan bioavailabilitas oral rendah (F 10 secara ml/menit/kg atauterhadap 700 ml/min/70kg, tidak mungkin bahwa hemodialisis akan signifikan proses eliminasi obat pasien intrinsik. Hal iniyang karena obat yang paling memiliki izin hemodialisis kurang dari ml/menit. Jika 150 interval pemberian dosis biasa jauh lebih kecil dari t½ dihapus obatpergi. tersebut, maka tidak mungkin thaobat hemodialisis secara signifikan akan mengubah rejimen Kuncinya di sini adalah jadwal pemberian obat segera setelah daripada lama sebelum dialisis, sehingga bahkan jika ini dialyzadle, sangat sedikit yang tersisa untuk oleh dialisis.

4. dialisis. Obatdalton dengan berat molekul rendah lebih mungkin untuk dihapus secara signifikan oleh Obat dengan beratHemodialisis molekul> 1000 dalton tidakmolekul mungkin dihilangkan dengan hemodialisis standar. High-flux hemodialisis dapat dihapus dengan berat molekul> 1000 (lihat High-Flux di bawah). Untuk hampir semua obat,sangat jika ada salah di standar. atas terpenuhi, kemungkinan bahwa obat tersebut akan secara signifikan dihapus olehsatu hemodialisis Namun, jika volume terikat 60) = 50 + 2,3 (5 inci = 61,5 kg Dengan anggapan DH tidak mempunyai kelebihan cairan pada ruang ketiga masuk, dengan kelebihan berat badan adiposa adalah ≈ 23,5 kg (perkiraan dengan mengurangkan weght awalnya dari 85 kg dari berat saat ini perkiraan untuk komposisi tubuh, 1,4 persamaan dapat digunakan untuk memperkirakan suatu aminoglikosida volume distribusi ≈ 38 Liat

halaman

154-155

memperkirakan gentamisin clearance, satu akan menggunakan Equqtion 1.6, dengan IBW darilaki-laki 61,5DH's dan / thn) saat ini kreatinin mg (SRCss) / (berat) dL. ClcrUntuk untuk (ml menit) = kg) Age) (72) =kg, 42,7 ml (140 menit =(140-40 (61,5 (72)serum- / 2(2 mg / dl) = 42,7 ml / menit x 60 menit / jam 1000 ml / L = 2,56 L / jam Menggunakan perkiraan bersihan kreatinin dari 38 L, tetapan laju eliminasi (Persamaan 1.14) dihitung untuk menjadi 0,067 jam-t dan 10,34 jam, masing-masing. K

=

Cl

V =

2,56

L

/

jam L

38 =

0,067

T1

/

2

jam-1 =

0,693

K = 0,693 = 10,34 jam Mengingat DH kehidupan setengah kurang lebih 10 haours dan infus waktu satu setengah haour, Persamaan 1,25 kondisi mapan dosis bolus model, dapat digunakan untuk dihitung

0,693 jam-1

dengan rejimen. Lihat halaman 155 Karena interval dosis aminoglcoside sekarang biasanya lebih besar dari pada faour untuk lima setengah hidup, sebuah dosis interval 48 jam yang layak diberikan DH's menghentikan-hidup sekitar 10 jam. Membuat CSS1 menata ulang persamaan di mana diasumsikan 10 mg / L, t1 adalah 1 haour (menunjukkan bahwa konsentrasi puncak adalah beobtained 1 jam setelah dimulainya infus), dengan dosis 400 mg ≈ dihitung. Meskipun dosis 400 mg tampaknya menjadi besar, hal ini disebabkan sebagian luas jarak ketiga cairan dan volume besar distribusi. Dalam banyak kasus, dosis yang agak lebih rendah mungkin akan dipekerjakan; meskipun dosis 400 mg tampak besar, DH menerima dosis ini hanya setiap hari dan berdasarkan non-obesitas atau berat badan ideal 61,5 kg, ia setara dengan 3,0 ≈ mg / kg / hari, yang berada di bawah dan lebih rendah memastikan bahwa AUC24 berada dalam kisaran yang diinginkan (70-100 mg.hr / L).

AUC24

=

Dose24

Cl

(L

2,56

L

=

(mg) /

hr)

/

mg jam

200

= 78 mg. hr / L The AUC24 valute of 78 mg. hr / L adalah di ujung bawah dari rentang yang dikehendaki (70100 mg. hr / L), menunjukkan bahwa dosis dapat ditingkatkan jika diperlukan, tergantung pada tingkat keparahan interval pemberian dosis tetap 48 jam, peningkatan dosis akan menghasilkan dalam peningkatan proporsional AUC24 dan puncak konsentrasi (lihat Persamaan 1,16 dan 1,26). Misalnya 30% kenaikan dosis akan mendapatkan AUC24 sekitar 100mg. hr / L dan konsentrasi puncak dari 13 mg / L. Pertanyaan 11: D.L., pasien berusia 38,berat 70 kg dengan gagal ginjal, diberi gentamicin dan trearcillin untuk perawatan demam dengan sebab yang tak dikenal. Bagaimana pengaruh farmakokinetika pemberian ticarcillin yang berbarengan dengan gentamicin? Adakah kombinasi-kombinasi antibiotik lain yang mungkin mempengaruhi dosis gentamicin? Jawaban: Cincin beta laktam pada campuran penisilin saling berhubungan secara in vivo dan in vitro dengan salah satu dari amina-amina yang utama pada gentamicin dan tobramycin untuk membentuk satu amida yang non-aktif. 48-50 tingkat penonaktifan gentamicin dan tobramycin lambatoleh penisilin, bagaimanapun, interaksi ini mungkin penting hanya pada pasien49-51 dengan ginjal lemah. Pada pasien ini, pemberian carbenicillin yang berbarengan ticarcillin dapat mengurangi waktu-paruh gentamicin dari kira-kira 46 jam menjadi 22 jam. Hal ini telah direkomendasikan bahwa campuran penicillin dan aminoglikosida diatur secara terpisah, dan bahwa di dalam kasus carbenicillin, dosis diturunkan untuk menghindari akumulasi berlebihan pada pasien dengan fungsi ginjal lemah. Untuk menaksir tingkat interaksi yang mempengaruhi gentamicin, Equestion 18 dapat digunakan untuk mengkalkulasi suatu pemeriksaan yang jelas berhubungan dengan ticarcillin nilai clearance untuk DH. Dengan menggunakan suatu volume baku distribusi dari 0,25 L/kg untuk pasien dengan BB 70kg dan tetapan laju yang nyata untuk interaksi in vitro antara ticarcillin dan gentamicin dari 0,017 hr-1, nilai pemeriksaan clearance adalah 0,3 L/hr, dapat dihitung: Tobramycin, Gentamicin Clearance by carbenicillin Or Ticarcillin (L/hr)

= (0.017 hr-1)(volume of Distribution for Aminoglycosides) = (0.017 hr-1)(0.25 L/kg)(70kg) = 0.3 L/hr

Nilai dimonitor pemeriksaan dari 0,3 dengan L/hrpenyesuaian-penyesuaian akan ditambahkan kepada pemeriksaan gentamicin yang diperkirakan dihubungkan DH. Sisa fungsi ginjal dan pemeriksaan yang tidak berkenaan dengan ginjal (0,0043 L/kg/hr). Ini hanyalah satu perkiraan, bagaimanapun kadar plasma harus untuk membuat pasien secara spesifik. Sampel plasma pasien yang menerima aminoglikosida dan penisilin secara harus diperoleh pada waktu yang sama ketika interaksi inharus vitro minimal. Sampel plasma untuk penetapan kadar konsentrasi aminoglikosida diperoleh ketika penisilin dalam konsentrasi rendah dan 48bersamaan diuji secepat mungkin. Jikapenisilin ruang simpan diperlukan, sampel harus dibekukan untuk memperkecil in vitro yang berkesinambungan yang akan mempengaruhi interaksi ini. Amikasin lebih resistan terhadap penurunan(degradasi) oleh penicillins Sebagian dari campuran yang terbaru (eg., azlocillin, mezlocillin) berhubungan dengan gentamycin dan tobramycin dengan cara yang sama tetapi kurang luas dibanding

120

56 carbenicillin danantibiotik ticarcillin54 Selanjutnya, interaksi inmeminimalisir, vitro antara sefalosporin cefazolin, sefamandol) dan aminoglikosida muncul untuk 58,59 Walaupun pasti, penggunaan kombinasi sefalosporin dan aminoglikosida dapat(eg., menempatkan pasien padabelum suatu resiko yang lebih besar untuk nephrotoxicity

Pertanyaan 12: Apaobat makna dari perubahan serum pada pasienpertanyaan yang menerima gentamycin? Jawaban: Peningkatan suatu kreatinina serum di kreatinina suatu pasien selalu menaikkan tentang gentamycin sebagai nephrotoxicas. Didisesuaikan, dalam peristiwa ini, obat bisa dihentikan, mengevaluasi konsentrasi plasma kembali dan atau1: dosis gentamycin dapat diakumulasi ketika fungsi ginjal lemah. Modifikasi dosis harus didasarkan pada ukuran plasma gentamycin dibanding 31,40 mengukur kreatinina serum, karena konsentrasi-konsentrasi kreatinina serum yang bukan pada posisi tepat dapat menyesatkan [lihat Part Pemeriksaan Kreatinina (CLCR]. Alasan untuk ini bahwa terdapat persamaan antara gentamycin dan kreatinina clearances, Namun distribusi volume mereka berbeda. Volume Gentamycin adalah 0,25 L/kg lebih kecil dibanding kreatinina, yaitu 0,5 L/kg26,27,32,60 Waktu-paruh yang ditentukan dengan pemeriksaan dan distribusi volume (lihat Equation 127 di bawah), waktu-paruh untuk kreatinina kira-kira dua kali dari aminoglikosidaaminoglikosida gentamycin dan yangdilainnya. Itu akan, keadaan-tetap memerlukan banyak waktu kreatinina sehingga lebih panjang sampai suatu konsentrasi yang baru terjadi setelah suatu perubahan di dalamuntuk fungsi ginjal. (0.693)(V ) t1/ 2 Cl Ketika kreatinina serum naik (yaitu., bukan pada suatu posisi tepat), fungsi ginjal lebih buruk dibanding dengan yang menggunakan kreatinina serum, dan setiap dosis gentamycin dihitung kreatinina serum yang akan ditaksir terlalu tinggi. Dan sebaliknya, ketika kreatinina serum sedang turun, dihitung fungsi ginjal bisa lebih baik daripada yang dicerminkan oleh kreatinina serum, dan dengan dosisdosis atas dasar tingkatan-tingkatan ini akan menjadi terlalu rendah. Pertanyaan DW., Seseorang berusia 20 th,berat 60-kg, sedang menerima 80 mg tobramycin secara i.v dengan periode 30-menit setiap jam. kreatinina serum meningkat dari 1serum mg/dL ke 213: mg/dL di atas 24 jam.setelah Karena bersifat mengurangi fungsi ginjal, tiga sampel plasma diperoleh untuk memonitor konsentrasi gentamicin sebagai berikut: tepat sebelum dosis, 1 jam setelah dosis yang sama, dan 8 adalah jam dosis itu8(dua dan satu tingkatan puncak). Konsentrasi gentamicin berturut-turut 4serum mg/L, 8 mg/L, dan 5nyata mg/L,. Kalkulasi volume distrihusi, tetapan laju eleminasi, dan pemeriksaan dari tobramycin untuk DW. Jawaban: Karena kedua darikarena tobramycin yang lebihmengkalkulasi tinggi dibanding terlebih dulu, maka bahwa obatkonsentrasi diakumulasi. Oleh itu,selama pertanyaan keadaan-tetap tidak harus digunakan untuk mengkalkulasi parameter-parameter farmakokinetik DW. Langkah pertama yang harus diambil memutuskan masalah ini yaitu tetapan lajukonsentrasi dari dua konsentrasi plasma yang tahap eliminasi (8konsentrasimg/Llaju dan 5eleminasi mg/L). Pertanyaan 122kurang dapat digunakan untuk menaksir tetapan eleminasi; bagaimanapun, Kdiperoleh ini untuk hanya perlu digunakan sebagai satu perkiraan karena plasma keduanya daridiperoleh satu waktu-paruh yang terpisah.

121

c1 ) c2 K t 8mg / dL ln( ) 5mg / dL 7hr 1 0.067 hr ln(

Tetapan laju eleminasi konstan hr-1 dihitung dengan bahwa puncak dari 8inimg/L diperoleh 10,067 jam berpasangan setelah awal dengan penuangan tobramycin dan konsentrasi diperoleh sebelum dosis yang berikutnya, menghasilkan suatu interval waktu pada 7 jam. Tetapan lajutepat eleminasi padapada 0,067 hr-1 suatumemperkirakan waktu-paruh 10,3 jam (Equation 114): t1 / 2 0.693 k 0.693 1 0.067hr 10.3hr

Waktu-paruh 10,3 jam bahwa obatmemperkirakan kecil relative hilang selama penuangan; oleh karena itu,menyatakan sehingga model pil besar adalah yang paling wajar digunakan dalam situasi ini. Distribusi volume diperkirakan dengan bahwa dosisEquation pil besarperiode diatur dengan segera dan menghitung c pil puncak yang teoritis menggunakan 110. C adalah konsentrasi yang terukur dan i.v besar. o konsentrasi C kt e 8mg / L 1

(0.067hr )(1hr )

e 8mg / L 0.94 8.5mg / L

Perubahan di dalam konsentrasi (puncaknya minus) 128 yakni hasil dari pengaturan dosis dan Dose distrihusi volume, V dapat dihitung dengan Equation di bawah. v (C peak Cmin ) 80mg (8.5mg / 4mg / L) L v 17.81

v

Distribusi volume yaitu178 L kemudian bisa digunakan di tetapan laju eleminasi 0,067 hr-1 di Equation 124 untuk mengkalkulasi D.W.;s pemeriksaan pada12 L/hr atau 20 mL/min: Cl = (K)(V) = (0.067 hr-1)(17.8 L) = 1.2 L/hr or 20 mL/min Pertanyaan 16: Bagaimana bila situasi tersebut sudah berbeda, dan jika dianalisis dengan peritoneal dibanding dengan hemodyalysis yang telah digunakan? Jawaban: Pertitonial dialisis adalah sangat sedikit efektif di dalam memindahkan gentamicin; pemeriksaan yang biasa menghasilkan=4 mL/min/m2,dengan satu nilai rata-rata dari 5 sampai 10 mL/min untuk 70-kg pasien. Meskipun jumlah total dari obat/racun terpindahkan selama dianalisis bisa sebanyak 30% atau lebih karena dianalisis peritoneal akut yang sebentar-sebentar dan biasanya dilanjutkan kembali untuk=36 rumah.62.67 Aminoglikosida dapat diatur juga secara parenteral atau di teraperitonial untuk konsentrasi plasma sistemik yang aktif. Ketika intraveritonial yang diatur, satu dosis awal yang = 2 sampai 3 mg/kg/hari ditambahkan untuk metinju peritoneal dialisis penukaran pada waktu 1,2 mg/kg/hari ditambahkan satu hari (biasanya pada waktu malam hari), atau suatu dosis dapat menghasilkan suatu konsentrasi dialisas dari =6 untuk 10 mg/L ditambahkan pada masing-masing pertukaran dianalisis. Kedua cara hidup ini di akibatkan oleh konsentrasi plasma, keadaan dibawah dari 3 mg/L fluktuasi.68 Reaktif kecil karena zat pembunuh kuman aminoglikosida ditempatkan pada setiap pertukaran peritoneal.,nilai klinik menaksir konsentrasi plasma dalam keadaan dibawah. Sebagai satu contoh, jika 16 mg ditambahkan untuk masing-masing 2 L peritoneal menukar volume (8mg/L),konsentrasi plasma keadaan dibawah akan menjadi 32 mg/L, atau 40% dari 8 konsentrasi mg/L di dalam analisa pertukaran.69.70 Pertanyaan 17: Suatu pasien dengan radang selaput [otak,sumsum tulang belakang] sedang dipertimbangkan untuk perawatan intratekal (IT) atau intraventricular gentamicin. Yang mana dari rute-rute ini lebih disukai dan apakah parameter-parameter farmakokinetik yang di harapkan? Jawaban: Gentamicin tidak melewati khatulistiwa otak darah sangat efektif dan cairan serebrospina (CSF) tingkatan-tingkatan biasanya subtherapeutic kecuali jika suntikan IT atau intaventricular untuk pasien kronis. 71-73 Intraverticular rute lebih disukai untuk memastikan tingkatan-tingkatan rongga yang cukup dan konsentrasi seragam sepanjang ruang spasi subarachnoid. 71-73 CSF yang nyata waktu paruhnya dari aminoglikosida maksimum 6 jam. 7172 Dosis intraventricular yang umum dari aminoglikosida adalah 5 sampai 10 mg dan biasanya diulangi dalam suatu hari. Cara pakai dosis ini adalah sama seperti gentamicin, tobramycin, dan amikasin, meskipun dosis-dosis mengatur siklus sistemik. Bila rute intraventricular digunakan, pembedahan urat saraf akan menyisipkan suatu akses yang khusus untuk pengaturan obat sehari-hari. CSF mencapai puncak konsentrasi di ukur segera setelah disuntikan intraventricular mendekati 100 mg/L atau yang lebih tinggi; konsentrasi terendah

24 jam kemudian biasanya 5 sampai 15 mg/L.73

Pertanyaan 18: TC sedang menerima tobramycin 360 mg IV di atas nya setengah jam pada 9:00 pagi. Kukur yang digambar/ditarik pada pukul 11:00 pagi. dan 9:00 sore. apakah 150 mg/L dan 0,9 mg/L, berturut-turut. Kalkulasi konsentrasi puncak mengharapkan pukul 10:00 pagi atau 1 jam setelah permulaan 9:00 pagi tobramycin telah dikonsumsi, dan AUC 24 untuk menentukan kepantasan dari cara penggunaan dosis yang ada. Jawaban: Interval waktu antara 11:00 pagi dan 9:00 sore adalah 10 jam, dan soal 1.22 dapat digunakan untuk menentukan tetapan laju eleminasi untuk TC. = ¬® Ñ Äˆ‰ Ò = ¬® Ñ

_N

/

, ˆ

/

M,Q

=

Ò

_K

= 0,28 ℎ¦ }_ Ketapan laju eliminasi pasien spesifik ini 0,28 /jam dapat dilihat pada soal 1.10 untuk mengkalkulasi konsentrasi plasma yang diharapkan pada pukul 10:00 pagi.(1 jam setelah awal dari penuangan) atau 10 jam sebelum mengamati puncak dari 15 mg/ L. Ä

ýK =

 »" _N

=

/

 »( ,‰ _N

=

/

»ˆ ) (ˆ )

K,L·

= 19,8 ²/# Pemberian dosis keadaan dibawah dengan (Persamaan 1.20) ý

M

(½)(¾)(¿ÀÁÂ/ $% )

=

&$ (ˆ» '»"( )

(Â}

‰)

(1 − « }



%$)

Dapat diatur kembali untuk pemeriksaan : ( tln >1/s t ½) (½)(¾ )(¿ÀÁÂ/ $% ý¬ = (1 − « } $%) ))‰ (ˆ» '»"( )

*¬ =

(Â}

‰

)

(_)(_)(u·K , ˆ»'»( .‰

=

/ »ˆ )(‰ñ

)

(QKK / )( K,_u) (K,¸¸)

/K,N

) »ˆ)(ˆˆ,ò

(»( ,‰

))

(0,04)

= 4,2 #/ℎ¦ AUC24 dapat dihitung dengan persamaan 1.26. +,ýM` = =

¿ÀÁ ÄÅ ( ‰ñ/ (

) )

u·K `,M /

= 86 ². ℎ¦/#

(1 − «

}(K.MQ

[pers. 1.35] »ˆ )(K,N

))

Konsentrasi puncak yaitu 198 mg/L menunjukkan yang di dalam cakupan puncak/MIC >10) berdasar pada titik patah kepekaan (2 mcg/ml) AUC 24 itu adalah target juga di( dalam cakupan target (70dosis. sampai 100 mg. untuk hr/L)suatu dan konsentrasi menyatakan bahwa TC. tobramycin tidak memerlukan penyesuaian Pertanyaan 19: adalah seorang laki-laki yang berumurakut 25 tahun (tingginya, 5,5"; berat/beban, 5,5 kg) fibrosis untuk perawatan dari suatu eksaserbasi berkenaan dengan paru-paru. serum kratininnya adalah 06 mg/dL. Perawatan diaktifkan dengan dosis kecil tobramycin 180 mg menanamkan diJH. atas 30 kecil menit setiap 8 jam. Kalkulasi puncak keadaan dibawah yang diramalkan dalam konsentrasi terendah. Jawaban: Farmakokinetika dari sejumlah , termasuk aminogycoside antibiotik diubah di dalam fibrosis yang pada pasien. Dalam partikel, distribusi volume bersifat lebih besar (0,3 sampai 0,35 L/kg) dan pemeriksaan itu campuran adalah lebih cepatdapat dari usia remaja. Soal 74, tidak ada dasar pemikiran fisikologi yang jelas bersih untuk farmakokinetika yang diubah. JH. V dan Cl dapat dihitung dengan kecepatan 0,3 L/kg dan dilihat persamaan 1,6 untuk mengkalkulasi pemeriksaan kreatinin. = (0,3L/kg )(55 kg) = 16,5 ý¬- ¶®¯¶¨ .¦ª§ (#/ min)

/ )(0 1 01213) (LM)(½Ä 44 (_`K}MN 5 )(NN ) (LM)(K,· /2

=

=

(_`K}/

= 146 mL/min = 146 #/ min 6 = 8.8 #/ℎ¦

·K

73/

_KKK

/

Menggunakan pemeriksaan diperkirakan 8,8 L/hr seperti(ketika pemeriksaan1.13) tobramycin dan kreatinina distrihusi yang volume dari untuk 16,513 L, laju eleminasi (Persamaan dan waktu paruh (Persamaan 1.14) dihitung jam, tetapan berturut-turut: ÄÅ = =

Q,Q / _·,N

= 0,53 ℎ¦ }_ K,·¸u ¯½ = =

K.·¸u K,Nu »ˆ

= 1,3 ℎ¦ Puncak keadaan dibawah dan konsentrasi dibawah dapat dihitung dengan perhitungan yang pendek lihat (Persamaan 1.20) : (½)(¾)(¿ÀÁÂ/ ~ ) $ »" ‰ ) F »"( (Â

ý©©M =

(ˆ» '

ý©©M = =

(1 − «

}

)



%$)

(_)(_)(_QK

F )

, F (ˆ» '»( ,ò8

(`K,¸

/

(Â »" ‰ )

»ˆ )(

/ (K,Mu)

(K,¸¸)

/K,N

(«

}(K,Nu

»ˆ )(K,N

)

)

))

(0,77)

= 7,3 ²/# Konsentrasi terendah dapat dihitung dengan perhitungan yang singkat seperti yang ditunjukkan di atas, atau dengan diatas kurva sepanjang konsentrasi puncak menggunakan persamaan 19, di mana "t" adalah waktu antara kedua obat yang terukur. C = Coe-kt C = (7.3 mg/L)(« }(K,Nu »ˆ )(L ) ) C = (7.3 mg/L)(0.024) = 0.18 mg/L Oleh karena itu, meski dosis dari tobramycin muncul berlebih (10 mg/kg/hari), farmakokinetika yang diubah mengakibatkan konsentrasi serum yang berbeda bahwa konsentrasi sasaran di dalam tubuh pasien. Oleh karena waktu paruh relatif pendek di dalam tubuh pasien, pemakaian aminoglikosida tidak bisa secara rutinitas direkomendasikan. Ada dua uji klinis yang besar sekarang ini menentukan kemanjuran komparatip dan dosis pemeliharaan ini di dalam tubuh pasien dengan fibrosis yang cystic.

II.2 Digoksin PENDAHULUAN Digoxin adalah agen inotropik yang digunakan terutama untuk mengobati gagal jantung kongestif (Congestive Heart Failure/CHF) dan atrial fibrilasi. Digoksin tidak diabsorpsi sempurna dan sebagian besar dibersihkan melalui ginjal. Untuk perawatan akut, dosis awal digoxin ≈ 1mg/70 kg (0,01-0,02 mg/kg) dan dosis pemeliharaan yang biasa digunakan adalah 0,125-0,25 mg/hari. Pada orang dewasa t ½ eliminasinya panjang sehingga diberikan sekali sehari. Penyesuaian dosis perlu dilakukan bagi pasien yang sedang konversi rute pemberian dari oral – parenteral atau sebaliknya, pasien gangguan ginjal, CHF, kelainan tiroid, atau pasien yang menggunakan amiodarone secara bersamaan. Konsentrasi plasma terapi Meski banyak variasi diantara pasien, konsentrasi plasma digoksin diperkirakan ≈ 1-2 μg/L (ng/mL) yang secara umum dianggap berada dalam rentang terapi. Dalam beberapa tahun terakhir, rentang terapi 0,5-1 μg/L untuk pasien CHF direkomendasikan oleh banyak dokter. Kisaran rentang yang lebih rendah didasarkan pada fakta bahwa kebanyakan pasien dengan disfungsi ventrikel kiri tidak menunjukkan peningkatan manfaat terapi dengan konsentrasi digoksin yang lebih tinggi. Penggunaan farmakokinetik untuk menyesuaikan regimen dosis dapat mengurangi terjadinya toksisitas digoxin. Bioavailabilitas (F) Ketersediaan hayati tablet digoksin = 0,5 - 0,9. Para klinikal menggunakan F = 0.7 0,8. Dalam pembahasan ini akan digunakan F=0,7 karena banyak disebutkan dalam literatur. Biavaibilitas eliksir = 0,8, kapsul digoksin hampir diabsorpsi sempurna, pemberian IV juga diasumsikan memiliki bioavailabilitas 100%. Bioavailabilitas digoxin berkurang sekitar 25% dengan p-glikoprotein, adanyanmekanisme lain (seperti induksimetabolisme hepatik) juga mempengaruhi. Beberapa antibiotik juga dapat mengubah biavailabitas digoksin. Dalam banyak kasus, antibiotik meningkatkan bioavailabilitas, efek penghambatan bakteri dalam saluran gastrointestinal akan mempengaruhi metabolisme digoksin. Mekanisme lain seperti metabolisme atau ekskresi ginjal mungkin juga berperan dalam peningkatan konsentrasi plasma digoksin oleh beberapa antibiotika. Antibiotika yang dilaporkan meningkatkan bioavaibilitas digoksin adalah makrolida dan mungkin juga itrakonazol. Pemakaian cholestyramine dapat mengurangi bioavailabilitas digoxin. Cholestyramine dan karbon absorbens digunakan sebagai modalitas pengobatan pada pasien keracunan digitalis.

Parameter Kunci Digoksin

Parameter Range Terapi Non-CHF

Nilai 0,8 – 2 µg/L

CHF Beberapa pasien fibralasi F

atrrial

(bioavaibilty) Tablet Soft gelatin capsules Elixir

S Vb (L) V (L) rata-rata Clb (ml/menit) Pasien non-CHF

0,52 –µg/L 1 µg/L Direkomendasikan ≥

0,7 0,8 1 1 7,3 L/kg, dalam akan menurun pada penderita (3,8)(BB kg) + (3,1)(Clcr dalam ml/menit) penyakit ginjal.

(0,8mL/kg/menit)(BB) + ( Clcr dalam mL/menit) (0,3 + (0,9)(Clcr dalam mL/kg/menit/(BB) mL/menit)

Pasien CHF T½ ( T ½ semakin panjang pada pasien gagal ginjal dan kombinasi dengan amiodarone) Parameter Range Terapi Non-CHF CHF Beberapa pasien atrrial fibralasi F

(bioavaibilty) Tablet Soft gelatin capsules Elixir

S Vb (L)

2 hari

Nilai 0,8 – 2 µg/L 0,5 – 1 µg/L Direkomendasikan ≥ 2 µg/L

0,7 0,8 1 1 (3,8)(BB dalam kg) + (3,1)(Clcr dalam ml/menit) 7,3 L/kg,ginjal. akan menurun pada penderita penyakit

V (L) rata-rata Clb (ml/menit) Pasien non-CHF

(0,8mL/kg/menit)(BB) + ( Clcr dalam mL/menit) (0,3 + (0,9)(Clcr dalam mL/kg/menit/(BB) mL/menit)

Pasien CHF T½ ( T ½ semakin panjang pada 2 hari pasien gagal ginjal dan kombinasi dengan amiodarone) Volume Distribusi Volume digoxin rata-rata adalah sekita 7,3 L/kg. Volume menurun pada pasien dengan penyakit ginjal (soal no.4). Dari persamaan di atas, faktor-faktor yang mempengaruhi V (L)

adalah bersihan kreatinin dan berat badan. V digoksin menurun pada pasien hipotiroid (soal

no.12) pasien menggunakan quinidine secara bersamaan (soal.15). digoksin pada pasien obesitasdan juga akanyang mempengaruhi karena berkaitan berat badan ideal (IBW)Vdari total berat badan (TBW). Table 1. Faktor Yang Mempengaruhi Volume Distribusi dan Klirens Digoksin Factor Volume distribusi Kreatinin

Lihat persamaan 3.1 dan 3.2

Obesity

IBWb

Quinidine

0.7

Thyroid Clinically hypothyroid

0.7

Clinically hyperthyroid Clarance Creatinine clearance

Lihat persamaan 3.4 dan 3.5

Congestive heart failure

Lihat persamaan 3.5

Obesity

IBWb 0.5

Amiodarone Quinidine

0.5

Verapamil

0.75

Thyroid function

0.7

Clinically hypothyroid Clinically hyperthyroid

1.3

Beberapa faktor yang dikalikan akan meningkatkan ketidakpastian factor harus dihitung dengan volume distribusidari atausetiap nilai clearance. volume atau prediksi kliren Meskipun tidak diuji, orang mungkin mengantisipasi faktor yang harus perkalian

IBWb = berat badan ideal atau "non-obesitas berat."

Distribusi digoksin dalam tubuh menjadi pertimbangan dalam menentukan konsentrasinya dalam plasma. Distribusi digoxin mengikuti modelkecil kompartemen. Pertama, digoksin terdistribusi dengan volume distribusi awal (Vi) yang dalam plasma dan lebih cepat dalam jaringan, kemudian terdistribusi lebih besar dalam plasma dandua lebih lambat dalam jaringan. Jantung memberikan respon farmakologi, seolah-olah jumlah digoksin di dalamnya lebih besar dan dalam jaringan lainakurat lebih lambat (Vt). Karena sampel plasma di peroleh dari Vi, kadar digoksin plasma tidak secara mencerminkan efek farmakologi obat hingga obat didistribusikan kedua kompartemen tersebut. Konsentrasi plasma digoxin

yang diperoleh sebelum distribusi lengkap seringkali menimbulkan kesalahan, karena Vi digoxin relatif kecil (≈ 1/10 Vt). Konsentrasi tinggi biasanya terjadi segera setelah digoksin diberikan karena hati berperilaku seolah-olah berada diklinis kompartemen kedua atau jaringaan sehingga konsentrasi inibermakna tidak mencerminkan potensi terapeutik dan atau lengkap toksis dari digoxin. Konsentrasi plasma hanya imbang jika diperoleh setelah distribusi (yaitu, setidaknya 4 saat jam setelah intravena atau 6kesalahan jam setelah per oral). Efek dapat diamati jauh lebih cepat dari 4 sampai 6 jam jika  t ½ distrbusi sekitar 35 minutes. Setelah dua kali α t ½ (1 jam) jantung mengalami efek sebesar 75% dari dosis intravena. Bagaimanapun, sampel plasma yang diambil ini dapat menimbulkan yang besar karena 25% sisa dari dosis didistribusikan belum keluar dari Vi yang akan menghasilkan konsentrasi plasma yang relatif lebih tinggi dengan yang akan diamati once keseimbangan antara dua kompartemen lengkap (Gambar 3.1) Klirens (Cl) Klirens digoksin bervariasi dengan individu lainnya dan harus harus diperkirakan pada setiap pasien. total digoksin yang diperbolehkan dari metaboliknya adalah (Clm) dan ginjal (Clr) klirens digambarkan dengan persamaan sebagai berikut : (persamaan 3.3) Clt = Clm + Clr Klirens metabolik digoksin untuk orang yang sehat adalah = 0,57 sampai 0,86 ml/kg/menit dan klirens ginjal kira-kira setengah atau kurang dari sedikit klirens kreatinin. Model teoritis dua kompartemen untuk digoksin. Miokardium atau organ target yang berada di Vf dan disebabkan respon teoritis konsentrasi digoksin dalam Vt. Mengikuti distribusi lengkap, konsentrasi dalam Vf dan Vt diasumsikan sama dengan efek farmakologi maksimal. Diketahui bahwa volume awal dari distribusi (Vi) jauh lebih kecil daripada volume jaringan distribusi (Vt), sehingga konsentrasi digoksin sangat tinggi mengikuti dosis IV awal.Klirens kreatinin dapat diperkirakan dari serum kreatinin pasien menggunakan perhitungan 3.6 dan 3.7 berikut ini :

130

Clcr untuk pria (mL/menit)

= (140 –(72) umu(SCrss) r) (berat badan kg)

Clcr untuk wanita

= 0,85 × Clcr untuk pria

1. Berat badan ideal untuk pria (kg) = 50 + ( 2,3 ) ( tinggi badan inchi > 60) 2. Berat badan ideal wanita (kg)

= 45 + ( 2,3 ) ( tinggi badan inci > 60 )

Waktu Paruh ( T ½ ) Waktu paruh digoksin sekitar 2 hari untuk pasien dengan fungsi ginjal normal. Untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal , waktu paruh meningkat menjadi sekitar 4 sampai 6 hari. Peningkatan wktu paruh digoksin kurang daripada yang diperkirakan yang didasarkan pada penurunan klirens volume distribusi juga menurun pada pasien dengan fungsi ginjal menurun. Pertanyaan 1 Perkirakan loading dose digoksin yang menghasilkan konsentrasi plasma 1 µg/L untuk pasien dengan berat badan 70 kg yang melakukan perawatan CHF. Jawaban: Untuk memperkirakan loading dose, perlu diketahui volume distribusi suatu obat. Pada kasus ini, nilai V pada digoxin (7,3 L/kg). Jika diketahui fungsi ginjal baik. (lihat persamaan 3.1 dan 3.2) Jadi, loading dose dapat dihitung dengan menggunakan persamaan 3.10: Loading dose = (V) (C) (S) (F) = (7,3 L/kg) (70 kg)(1µg/L) (1) (0,7) = 730 µg ~ 750µg Pada kasus ini, loading dose ini untuk pemebrian secara oral seperti tablet, oleh karena itu BA (F) adalah 0,7 kecuali untuk pemberian secara iv maka F adalah 1, sehingga loading dosenya menjadi 511 μg (~ 500 µg). Pada banyak kasus S adalah 1 karena digoksin tidak dapat diberikan sebagai garam. Loading dose tidak dapat selalu digunakan untuk pasien dengan pelayanan ambulatori tetapi untuk pasien yang akut. Hal ini dapat dibedakan dari tingkat keparahan, kemampuan untuk memonitor pasien selama proses loading, dan mungkin tekanan ekonomi yang memaksa dokter untuk mencapai tujuan-tujuan terapi secepat mungkin. Pertanyaan 3 Diasumsikan pasien pada pertanyaan pertama adalah R.J seorang laki-laki berusia 50 tahun, dengan kadar kreatinin serum 1 mg/dl. Jumlah dari dosis pemeliharaan yang akan dicapai konsentrasi digoksin dalam plasma rata-rata 1 mg/dl. Sejak objek memperoleh 131

konsentrasi digoksin adalah pada keadaan steady state (Css Ave), persamaan 3.11 dapatrata-rata digunakan untuk menghitung dosis pemeliharaan. ( )( 1 mikrogram/liter ) Dosis pemeliharaan = ÄÅ ÄÁÁ 1=Â (Ã) ..........(Persamaan 3.11) (½)(¾)

Hal tersebut sangat penting untuk memastikan bahwa tiap unit akan dihentikan mudah digunakan. Pada kasus konsentrasi yang biasanya dilaporkan dalam mikrogram/liter, walau bagaimanapun konsentrasi seharusnya dapat dinyatakan dengan mikrogram. Interval dosis biasanya dinyatakan dalam satuan hari. Clearance seharusnya dinyatakan dalam L/ hari. Jikadigoksin, interval dosis diperkirakan setiap jam (dalam 24 jam),dan kemudian clearancemenjadi akan dinyatakan dalam L/ oral, jam. Bagaimanapun, interval dosis dalam satu hari, bioavailibility (F) 0.7 untuk tablet dan fraksidigoksin dari perkiraan dosis digoksin (S) digoksin salah satu yang bisa dihitung. Clearance digoksin untuk R.Jparameter dapat dijelaskan dengan menggunakan rumus 3.5 : adalah 1, clearance Total Cldigoksin (mL/ min) = (0.33 mL/ kg/ min) (berat dalam satuan kg) + (0.9) (Clcr in mL/min) (Patients with CHF) Meskipun clearance creatinine (Clcr) untuk R.J tidak diketahui, tetap dapat di perkirakan dengan mudah dari serum kreatini nya dengan menggunakan rumus 3.6, mengasumsikan semua kriteria untuk penggunaan formula yang ditemukan (yakni serum kreatinin pada keadaan steady state, dan massa otot R.J rata-rata untuk laki-laki berusia 50 tahun) : ý¬- untuk laki − laki = =

(_`K}/Á71)(> 1 21Å1 (LM)(½Ä ÁÁ) (_`K}NK 1 /3)(LK (LM)(_ )

)

)

?

= 87.5 mL/ min Clearancedigoksin creatinine dapat digunakan persamaan 3.5 untuk memperkirakan total clearance R.Jtersebut : Total Cl digoksin (mL/ min) = (0.33 mL/ kg/ min) (berat dalam satuan kg) + (0.9) (Clcr in mL/min) (Patients with CHF) = (0.33 mL/ kg/ min) (70 kg) + (0.9) (87.5 mL/min) = 23.1 mL/min + 78.8 mL/min = 101.9 mL/min Clearance digoksin dapat digunakan untuk menghitung dosis pemeliharaan dalam nanogram per menit. Tetapi dosis pemeliharaan dimulai mikrogram per hari dalam prakteknya. Clearance dalam mL/ min dapat di koversi menjadi L/ hari dengan penggandaan nilai jumlah menit per hari (1440 menit/ hari) dan dibagi dengan jumlah ml/L (1000mL/L) yang ditunjukkan dibawah ini : CL (L/hari) = (CL mL/min) Ž_``K _KKK73/ 73/ = (101,9 mL/min) Ž_``K _KKK

1/ 7 – 1 7 – /

= 146.7 L/hari

132

Dosis pemeliharaan dapat diketahui dengan perhitungan menggunakan persamaan3.11 : Pemeliharaan dosis =

(ÄÅ )(ÄÁÁ 1=Â )(Ã) (½)(¾)

(_`·.L / (_)(K,L) )(_ µ / )(_ )

==_`·.L µ K,L = 210 µg

= 0, 210 mg Salah satu yang dapat dipilih untuk diberikan bersama 0,125 atau 0,25 mg/hari sejak diberikan dalam bentuk dosis oral. Solusi lainnya untuk diberikan sama 0,125 dan 0,25 mg dengan alternatif dosis harian 0,1875 mg/hari. Pemberian tersebut dengan dosis rata-rata 0,210 mg/hari hanyalah sebuah perkiraan, secara klinik biasanya diberikan sekurangkurangnya 0,25 mg/hari tergantung dari penyebabnya untuk mempercayai bahwa RJ beresiko tinggi untuk keracunan digitalis. Jika RJ masih melakukan pengobatan CHF, penurunan konsentrasi digitalis akan terjadi. Pertanyaan 4 Jika pasien pada pertanyaan pertama memiliki kreatini serum 5 mg/dL, apakah perkiraan loading dose memiliki perbedaan? Untuk sejumlah usia diasumsikan mengalami pengaruh fungsi hati hanya pada klirens pada digoksin, sejumlah study telah dilakukan bagaimanapun pasien dengan penurunan kliren kreatinin juga memiliki penurunan volume distribusi digoksin. Hubungan antara volume distribusi (V), plasma konsentrasi (C) dan jumlah obat didalam tubuh mengalami penurunan dengan persamaan sebagai berikut : V=

@/

Å1

À01 2721Å1

/0/

Ä

Pada pasien uremic, diperkiraan bahwa digoksin berpindah dari kompatremen jaringan sebagai hasilnya sehingga C lebih tinggi dan V lebih rendah V=

@/

Å1

À01 2721Å1

/0/

↑ÁÄ

Ada perbedaan yang signifikan pada penempatan digoksin, konsentrasi digoksin pada miokardial dalam plasma tingkatannya relatif lebih rendah dibandingkan dengan lawan nonuremic. Konsekuensinya beberapa diharapkan wajib diganti menjadi loadingbahwa dose. Biasanya tenaga medis berasumsi bahwa semakin tinggi konsentrasi digoksin maka besar efek obat, terhadap terapeutik dan toksik. Meskipun demikian target konsentrasi digoksin umumnya pasien mengalami gagal ginjal. Sama halnya kkonsentrasi yang lebih rendah bagi pasien dengan fungsi ginjal normal. Banyak tenaga medis tidak mengakui volume distribusi dapat mengurangi disfungsi ginjal pada pasien secaa signifikan dansemakin meskipun demikian jangan selalu menyamakan pengurangan digoksin pada dose. Karena sedikitnya yang berikatan dengan protein plasma ≈ 30% , pergantian konsentrasi plasma untuk terapidigoksisn yang dikehendaki tidak disukai untuk menghasilkan protein plasma yang tidak berikatan (lihat bagian 1 : konsentrasi plasma yang dikehendaki (C:ikatan protein)) ada loading

beberapa untuk memperkirakan volume3.1: distribusi untuk digoksin pada pasien yang mengalamicara fungsi ginjal., seperti pada rumus (M¸Q)(Ä / 73) M¸žÄ - 73 73 V digoksin (L/70 kg) = 226 + dan rumus 3.2 yang sering digunakan Vdigoksin (L) = (3,8 L/kg)(berat dalam kg) + (3.1) (CLcr in mL/min) Persamaan 3.1 digunakan untuk orang yang beratnya 70 kg, oleh karena itu menghendaki bahwa clearance creatinin (Clcr) ditunjukkan sebagai mL/min/70 kg. Jika pasien lebih kecil atau lebih besar dari 70 kg volume distribusi dapat dinaikkan dari proporsi ukuran tubuh pasien. Persamaan kedua digunakan untuk pasien spesifik; oleh karena itu estimasi CLcr seharusnya ditunjukkan dalam mL/min untuk pasien tersebut. Volume distribusi untuk digoxin pada pasien uremic dapat sangat banyak. Untuk alasan ini nilai diperoleh dari persamaan tersebut dan penjumlahan loading dose seharusnya dipertimbangkan hanya perkiraan kasar. Menggunakan persamaan 3.6, pasien clearance creatinin menunjukkan pendekatan 20 mL/min. Catatan bahwa kita mengasumsikan pasien tidak menerima beberapa tipe dari dialisis, seperti dialisis yang melemahkan persamaan 3.6 dan 3.7.

(140 – age)(berat kg) Clcr for males = =

(72)(S Crss) (140 – 50yrs)(70kg) (72)(5 mg/dL)

= 17,5 mL/min or ≈ 20 mL/min Menggunakan nilai dari persamaan 3.1 dan 3.2, diperkirakan volume distribusi akan mencapai 347,6 L dan 328 L, sebagai berikut : (298)(Clcr mL/min) Vpigoxin (L/70 kg) = 226 + 29 + Clcr mL/min (298)(20 mL/min) = 226 + 29 + 20 mL/min 5950 = 226 + 49 = 347.6 L

Sejak pasien ini:langsung. mempunyai berat 70 kg,nyata. Clcr70 dijumlahkan dari persamaan 3.1 Vbadan dapat digunakan secara berat pasien tidak kg, dugaan Clcr 3.2perlu ditetapkan. lalu dihasilkan dari persamaan 3.1Jika yang akanpasien ditunjukkan bahwa seseorang denganNilai berat 70 kg yang harus ditetapkan selama bobot Persamaan diambil kedalam nilai bobot pasien nyata Vpigoxin = (3,8 L/kg)(weight kg) + (3,1)(Clcr mL/min) = (3,8 L/kg)(70 kg) + (3,1)(20 mL/min) = (266 L) + (62) = 328 L Sejak beberapa pendekatan memberikan perkiraan yang sama, salah satunya dapat digunakan. Bagaimanapun, pendapat bahwa persamaan 3.2 menunjukkan penggunaan range yang luas pada nilai clearen creatinin, khususnya pada anak muda dengan fungsi ginjal yang baik.

Jika volume distribusi mendekati menggunakan persamaandiasumsikan 3.10 akan mendekati 500330 µg :L, perkiraan loading dose oral (V)(C) Loading dose = (S)(F) (330 L)(1 µg/L) = (1)(0,7) 330 µg = 0,7 = 471 µg atau ≈ 500 µg Seperti pada pertanyaan pertama, S dan F diasumsikan 1 dan 0,7. total loading dose seharusnya dibagi dan diberikan seperti gambaran pada pertanyaan 2. loading dose dibagi sehingga respon pasien dapat dievaluasi antara masing-masing loading dose parsial. Ini untuk menunjukkan kemungkinan bahwa volume distribusi pasien lebih kecil dari yang diantisipasi atau bahwa pasien lebih sensitif terhadap efek farmakologi dari pada dugaan. Satu hal yang harus dipertimbangkan yang mungkin bahwa volume distribusi mungkin lebih besar dari pada dugaan dan penambaan dosis yang mungkin diberikan untuk menerima konsentrasi plasma yang diinginkan atau efek farmakologi. Ini seharusnya merupakan poin bahwa titik akhir terapetik yang umum pada pasien dengan fibrilasi atrial pada seseorang dengan titik akhir yang bertambah ventricular atrial mengenai blokade dan peningkatan ventricular. Pasien dengan CHF, bagaimanapun lebih sulit untuk dievaluasi dan umumnya lebih kecil untuk bertambah di luar loading dose pada nilai inisial yang ditunjuk. Tentu saja, salah satu atrial fibrilasi atau CHF, jika menunjukkan toksisitas proses pemberian loading dose dapat dihentikan.

Pertanyaan 5 Perkirakan dosis harian yang digunakan untuk pemeliharaan yaitu pada konsentrasi digoksin rata-rata 1 µg/L pada pasien dengan berat badan 70 kg, umur 50 tahun dan serum kreatinin 5 mg/dL. Jawaban: Dosis Pemeliharaan

= (Cl) (CSS ave) ( ) (S) (F)

Sebelumnya dihitung terlebih dahulu digoxin clearance dengan persamaan 3.5 (untuk CHF), dimana creatinin clerance yaitu 20 mL/ menit (lihat pertanyaan 4): Cldigoxin total (mL/menit) = (0,33 mL/kg/menit) (berat kg) + (0,9) (Clcr mL/menit) = (0,33 mL/kg/menit) (70 kg) + (0,9) (20 mL/menit) = 23,1 mL/menit + 18 mL/menit = 41,1 mL/menit Digoxin clearance dapat diubah dari mL/menit menjadi L/hari seperti yang telah digambarkan pada pertanyaan 3 menggunakan persamaan 3.12: Cl (L/hari) = (Cl mL/menit) (1440 mL/hari) 1000 mL/L = (41,1 mL/menit) (1440 mL/hari) 1000 mL/L = 59,2 L/hari Jadi, dosis pemeliharaan untuk digoksin adalah: Dimana S adalah 1 dan F adalah 0,7 Dosis Pemeliharaan

= (Cl) (CSS ave) ( ) (S) (F) = (59,2 L/hari) (1µg/L) ( 1 hari) (1) (0,7) = 84,6 µg digoksin setiap hari

Akan tetapi ini kurang tepat, dan secara klinik yang paling mungkin diberikan adalah 0,125 mg/hari dan ini merupakan dosis standar yang banyak diberikan kepada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal. Pertimbangan pertama 0.125 mg tiap hari atau alternatif yang mungkin antara 0,0625 mg (setengah dari 0.125 mg tablet) dan 0.125 mg setiap hari. kedua yaitu memberikan tingkat

rata-rata 93,75 µg/mL, yang hanya sedikit lebih

tinggi daripada perkiraan awal, tetapi lebih rumit dan karena itu kurang diminati. Pertanyaan 6

Bila pasien tidak dapat menggunakan lewat mulut (oral) dan harus dikonfersi menjadi dosis harianHitung intravena untuk digoksin. Asumsikan bahwa dia telah minum setiap hari. Jawaban: ekivalen dosis intravena. 0,125 mg per tablet JikaJumlah bioavaibilitas digoksin diasumsikan 0,7 ,maka 3.14 (3.14) dan 3.15: obat yang diabsorpsi atau mencapai sist.dihitung sirkulasi =(F)persamaan (Dosis) = (0,7) dari (0,125 mg) = 0,0875 mg Dosis pada bentuk sediaan baru = Jumlah obat yang diabsorpsi dari bentuk sediaan baru (3.15)

= 0,0875 mg

F pada bentuk sediaan baru

1 = 0,0875 mg atau 0,09 mg Jika dosis dimana tidak dapat disesuaikan sehingga pada dosis intravena, konsentrasi digoksin dalam terjadi keadaanpeningkatan steady-statebioavaibilitasnya lebih tinggi sehingga akan tercapai. Pertanyaan 7 B.G., wanita berumur 62 tahun, berat 50 kg, dibawa ke rumah sakit karena kemungkinan toksisitas digoksin. Kreatinin serumnya 3 mg/dL, dan pemberian dosis digoksin di rumah 0,25 mg setiap hari selama berbulan-bulan. konsentrasi digoksin plasma 4 µg/L. Berapa lama yang diperlukan agar digoksin turun dari 4 menjadi 2 µg/L? Dalam menjawab pertanyaan ini diperlukan t½ atau tingkat eliminasi konstan (K) yang mana keduanya tergantung dari klirens dan volume distribusi dari digoksin. hubungan antara parameter-paramenter ini digambarkan dalam persamaan 3.16 dan 3.17 :

Tiga langkah dasar diperlukan dalam menyelesaikan masalah ini : Perkirakan digoksin klirens Perkirakan V digoksin Hitung t½

Langkah 1 : persamaan Perkirakan: Klirens. kita dapat memperkirakan klirens digoksin dengan menggunakan

Perkiraan dapatCHF) digunakan persamaan Clcr 3.5 (untuk :

untuk menentukan klirens digoksin menggunakan

Ubah menjadi L/hari dengan persamaan 3.12, digoksin klirens menjadi 43,6 L/hari :

Pasien yang lebih spesifik dapat menggunakan sejarah penggunaan dosis pasien dan konsentrasi digoksin yang diamati untuk mendapat klirens spesifik. Jika diasumsikan t½ digoksin lebih lama daripada interval pemberian dosis, konsentrasi digoksin yang didapat seharusnya mencerminkan konsentrasi rata-rata pada ‘steady state’ ; dari sini klirens digoksin dapat dihitung (hal ini bergatung pada volume distribusi, K, dan t½, τ). Oleh karena itu, konsentrasi

digoksin yang diamati dapat menggunakan persamaan 3.18

untuk memperkirakan klirens B.G. :

Lebih rendah dari creatinin digoksin rata-rata ini yaitu 43,75 L/hari yang dihitung dari sejarah penggunaan dosis dan tingkat plasma teramati dari B.G. sangat dekat dengan apa yang kita hitung dengan menggunakan literatur untuk wanita 62 tahun, berat 50 kg dengan kreatinin serum 3farmakokinetik. mg/dL. banyak kasus, perkiraan dan perhitungan nyata hasilnya tidak dekat. Karena ketidakpastian dalam memprediksi klirens, kita berharap pasien memiliki nilai klirens yang teramati yaitu antara ½dalam hingga 2 kalibanyak dari nilai yang diprediksikan. Klirens nyata dari range ini seharusnya dievaluasi dengan telitiDalam untuk menentukan jika pasien banyak sekali perbedaannya dari asumsi populasi kasus hal ini terjadi karena membuat kesalahan dalam asumsi dan perhitungan.

Langkah 2 : Mengitung volume distribusi. Karena hanya konsentrasi plasma digoksin yang memiliki Css ave, kita tidak bisa mendapatkan volume spesifik dari pasien dan harus mengandalkan perkiraan literatur dengan menggunakan persamaan 3.2.

Langkah 3. Tingkat eliminasi digoksin dan t½ untuk B.G. dapat diperkirakan dari persamaan 3.16 dan: 3.17 menggunakan klirens spesifik pasien dan perkiraan literatur dari volume digoksin

sekarang kita memiliki data yang dibutuhkan dalamagar menjawab pertanyaan dasar. Waktu½yang dibutuhkan untuk konsentrasi plasma digoksin B.G. turun dari 4 menjadi 2 µg/L(t dari level dasar) adalah setengahnya atau 3,8 hari.

140

Dalam banyak ini tidaklah mudah. Ketika waktu pengurangan nyata, waktu yang dibutuhkan untukperhitungan konsentrasi plasma turun tingkat yang ditetapkan tidak sebelumnya dapat dihitung dengansituasi menggunakan persamaan 3.19 : menjadi

tmengasumsikan mewakiliantara waktu yang dibutuhkan konsentrasi awalkonstan. yang lebihobatsaja tinggi. C2 adalah konsentrasi yang lebih rendah, K C2. adalah tingkat eliminasi Tentu persamaan ini proses pengurangan ordeC1, 1 (Cl dan V konstan) dan tak ada yang dibawa atau diabsorpsi konsentarsi C1 dan

Pertanyaan 8. Hitung dosis harian yang dapat mempertahankan konsentrasi plasma rata-rata B.G. pada 2 µg/L Gunakan nilai klirens 43,75 L/hari yang dihitung dari data B.G., dan asumsikan S, F, dan τ adalah 1, 0,7, dan 1 hari. Dosis pemeliharaan yang baru dapat diperkirakan menggunakan persamaan 3.11

atau 0,125 mg digoksin per hari Kemungkinan lainnya, dosis pemeliharaan sebelumnya dapat diselesaikan dengan perubahan yang diinginkan dalam level plasma ‘steady state’ karena klirens dan faktor lainnya diasumsikan konstan. Oleh karena itu, jika level ‘steady state’ yang baru menjadi setengah setengah dari dosis dari nilai sebelumnya, dosis pemeliharaan baru seharusnya menjadi pemeliharaan sebelumnya.

Pertanyaan 9. RN,. Seorang wanita yang telah menggunakan dosis digoxin yang sama selama 15 hari, terlihat di klinik dan

terbukti baik secara klinis. Sebuah tingkat plasma digoksin

diambil pada pagi hari yang kunjungannya konsentrasi serum digoxin lebih tinggi?adalah 3,4 μg / L. apa penjelasan mungkin untuk Karena secara teoritis konsentrasi serum digoxin secara rata-rata kondisi yang stabil konsentrasi (Css AVE), seseorang harus mengevaluasi setiap menggambarkan faktor yang dapat mengubah kondisi stabil tersebut.Hubungan stabil dapat dilihat dengan mempelajari 3.20 Css avedari = persamaan (Smasing-masing ) (F) (dose/τ ) : faktor tersebut terhadap (Eq.rata-rata 3.20) kondisi Cl a) (S). RN mungkin akan menyerap lebih dari 70% (rata-rata bioavailabilitas) dari bentuk sediaan oral. Karena tidak ada bentuk garam digoksin,maka S harus 1. sedangkan peningkatan F dapat menjelaskan beberapa konsentrasi digoxin yang ditingkatkan. F sendiri hanya bisa meningkatkan digoxin dengan faktor 1,4 (yaitu 1/0.7) b) Dosis RN yang digunakan dapat melebihi dari dosis yang ditentukan, meskipun menggunakan kurang dari dosis yang ditentukan lebih umum. Tentu saja setiap tablet mungkin tidak mengandung jumlah dosis yang sesuai dengan label, tetapi mengingat standar manufaktur saat ini tidak tinggi pada daftar kemungkinan. c) tao RN dapat mengambil dosis yang tepat lebih sering daripada yang ditentukan. d) Cl. RN clearance atau kemampuan untuk mengeliminasi obat mungkin kurang dari yang kami perkirakan. Kami berharap kebanyakan pasien berada dalam kisaran ½ sampai 2 kali bersihan nilai-nilai yang diharapkan (yaitu 2 kali untuk ½ css yang diharapkan rata-rata) e) css ave. kemungkinan terjadi kesalahan pada assay. mencampur zat mungkin ada atau tingkat plasma mungkin telah drawn selama fase distribusi obat. Kadar plasma yang diperoleh selama fase distribusi digoxin lebih tinggi daripada yang diantisipasi karena digoksin yang diserap dari saluran pencernaan ke dalam plasma dan V lebih cepat daripada itu didistribusikan ke dalam jaringan atau Vt Karena miokardium menanggapi digoxin seolah-olah berada di dalam jaringan compartement (Vf), kadar plasma diperoleh sebelum distribusi selesai tidak berkorelasi dengan efek farmakologi obat. Kadar plasma digoksin harus diperoleh sebelum dosis berikutnya diberikan, atau setidaknya 6 jam setelah dosis digoksin oral (lihat pembahasan pada volume doigoxin distribusi dan waktu untuk sampel). Pertanyaan 10. kerangka rencana yang masuk akal untuk menentukan penyebab RN diperkirakan lebih tinggi daripada tingkat digoxin. a) meminta RN dosis digoxin yang digunakan pada hari itu berkaitan dengan sampel darah yang diperoleh saat itu juga. b) Tentukan kepatuhan RN terhadap regimen digoxin. Hal ini sulit tetapi harus di usahakan melalui sejarah atau perhitungan pil. c) Tentukan apakah dicampuri obat apa pun alat tes digoxin. Literqature laporan tentang gangguan oleh obat-obatan yang mempunyai inti steroid berlaku hanya untuk antybody assay yang digunakan dalam laporan tertentu dan dengan teknik assay dan mungkin tidak berlaku untuk alat tes digunakan untuk menentukan tingkat plasma digoksin RN. Oleh karena itu, laboratorium mengukur tingkat serum harus dihubungi

tentang kemungkinan gangguan alat tes.Sementara konsentrasi digoxin palsu yang paling sering dilaporkan dan harus dipertimbangkan dalam kasus RN, ditinggikan mengganggu zatzat mungkin juga akibat penurunan palsu assay dalam pengukuran. Pasien dengan fungsi ginjal miskin dantidak bayi baru lahir mengakumulasi endogen seperti digoxin-senyawa yang dapat menghasilkan tinggi palsu atau positif palsu digoxin hasil pengujian.Kisaran biasa-palsu reaksi positif dari 0,1 sampai> 1μg /pernah L, dengan rata-rata 0,1metabolit sampai ≈digoxin, 0.4μg / L. gangguan ini muncul untuk mewakili reaktifitas silang dengan karena telah diamati pada pasien yang belum menerima digoxin. The assay gangguan dalam pasien dengan disfungsi ginjal jelas assay-spesifik dan jauh lebih untuk beberapa sebagai mengatakan daripada untuk orang lain.bahwa d) signifikan menjadwal ulang tingkat plasma digoxin kedua, tetapi yakin itu diambil sekurang-kurangnya 6 jam setelah dosis. Lebih disukai, memperoleh sampel di pagi hari sebelum dosis harian diambil. e) Mengevaluasi RNhanya Cl danakan Fsakit. adalah sulitjika, dan mahal karena tersebut akan memerlukan perawatan di Selain itu hanya akanevaluasi menghasilkan yang jelas dosis harus mengurangi kenyataannya, tingkat dosis terlalu Pendekatan ini digunakan dipada bawah keadaan yang paling tidak lazim. Selain itu, Mbahwa hanya bisarumah increasefrom yang diasumsikan 0,7 maksimum 1kesimpulan dan tidaktinggi. bisa, dengan sendirinya, rekening untuk diamati ketinggian dihingga Css ave. Pertanyaan 11. TS seorang perempuan menerima digoksin0,3 0.375 hari selamakurang beberapa bulan, memiliki laporan plasma dengan konsentrasi μg mg / L./ CHF-nya terkontrol. Apa penjelasan yang palingdigoksin mungkin? Jawaban atas pertanyaan ini pada dasarnya sama dengan yang pertanyaan 9; faktor yang sama harus dipertimbangkan. TS harus diminta jika ia menerima merek yang sama atau bentuk sediaan digoksin karena bioavailabilitas dapat bervariasi antara produk. TS juga bisa menjadi salah satu pasien yang jarang yang memiliki metabolisme dan dipertimbangkan.Penjelasan klirens renaldihasilkan yang besar untuk digoxin. Sebagaimana ditunjukkan dalam pertanyaan 10, beberapa obatdengan yang dalam penurunan palsu hasil assay digoxin dan kemungkinan itu ada juga harus yang paling mungkin untuk konsentrasi digoxin subterapeutik ketidakpatuhan rejimen yang ditentukan. Pertanyaan 12. Di tahun Doherty dan Perkins mengevaluasi farmakokinetik digoxin dalam hipertiroid, hipotiroid, dan1966, euthyroid pasien. Gambar 3.2 adalah representasi dari salah satumuatan, grafik dari studi ini. Menggunakan grafik, bahas lah implikasi dari penyakit tiroid pada dosis dosis pemeliharaan, dan waktu yang diperlukan untuk mencapai kondisi relatif mapan pada euthyroid. Asumsikan bahwa ave css yang sama diinginkan dalam semua pasien. Dowis Awal. Sejak pasien hipotiroid memiliki level plasma yang lebih tinggi setelah mengkonsumi dosis awal tunggal, mereka harus mengurangi secara nyata volume distribusinya. Untuk itu, pengurangan dosis awal harus tepat. Pasien hipertiroid memiliki level plasma yang lebih rendah dan akan diharapkan menjadi lebih besar karena volume distribusi yang lebih besar juga. Pada pasien hipertiroid dengan fibrilasi atrial dan aritmia jantung, memiliki rata-rata konsentrasi digoxin yang lebih tinggi dan seringkali perlu medapatkan AV nodal blockade yang cukup dan kontrol kecepatan ventrikulasi.

Waktu untuk mencapai keadaan Kemiringan dari kurva Oleh karena waktu paruh dan kecepatan eliminasinya konstan/sama, dan semua waktu yang sama. dibutuhkan untuk mencapai keadaan yang stabil akan samastabil. antara pasien hipertirod, hipotirod, dan eutiroid yang itu, menerima digoxin. Dosisdi bawah pemeliharaan. K sama yang untuksama semua pasien,direksi klirens volume distribusi keduanya harusini: dirubahSejak dengan dan dengan yangdan sama. Lihat persamaan 3.16 K =proporsi Cl V K (sama untuk semua pasien yang diteliti) = Cl (variabel) V (variabel) Pasien hipotiroid dikurangi klirensnya sejak volume distribusinya menurun. Penurunan dalam klirens diharuskan dalam dosis Kesamaannya, volume yang lebih dalam besar pada pasien hipertiroid tetap harus dengan meningkatkan klirens; oleh karena itu, untuk peningkatan dosis pemeliharaan akan ditunjukan jika Css pemeliharaan. ditetapkan sama dengan penggunaan pasien eutiroid. Pertanyaan 13 : Apakah pasien yang sedang menerima hemodialisis memerlukan tambahan digoxin mengikuti dialysis? Tidak. Berat molekul digoxin adalah 500 daltons dan tinggal padamolekul palung/ceruk membrane dialysis, digoxin tinggal sangat dalam, penyeimbangan kompartemen jaringan lebih perlahan-lahan dan sulit dipindahkan dengan proses hemofiltrasi yang sebentar. Kliren dialysis digoxin hanya 10 mL/min menggunakan membrane dialysis yangakan mempunyai berat pintas 1000 dalton. Oleh karena itu,