Bases Farmacológicas de La Conducta. Vol I - Gregorio A. Gómez-Jarabo PDF

 

BASES  FARMACOLÓGICAS  D   E   L A   C ONDUCTA

 

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BASES  FARMACOLÓGICAS  D E   L A   C ONDUCTA Libro I. 

Principios y conceptos generales 

Gregorio Grego rio A. Gómez-Jarabo

 

Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones penales y el resarcimiento civil previstos en las leyes, reproducir, registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente, por cualquier sistema de recuperación y por cualquier medio, sea mecánico, electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopia  o por cualquier otro, sin la autorización previa por escrito de Editorial Síntesis, S. A. © Gregorio Á. Gómez-Jarabo © EDITORIAL SÍNTESIS, S. A.  Vallehermos  V allehermoso, o, 34. 28015 Madrid  Teléfono 91 593 20 98 http://www.sintesis.com ISBN de Obra completa: 978-84-975681-1-1 ISBN: ISBN: 978-84-995868-3-0 978-84-975680-9-8 Depósito Legal: M. 7.709-2012 Impreso en España-Printed in Spain

 

 A mis padres p adres Flor† y Eduardo†  A mi esposa  es posa  Paz,  Paz, por su paciencia.  A mis hijos hi jos Eduardo, Carmen, Paz y Gregorio por su cariño.  A mis nietos ni etos Pablo, Eduardo, Luis, Gabriel, Hugo y Carmen Flor, por su alegría.

 

 

ÍNDICE DE CONTENIDOS LIBRO I. PRINCIPIOS Y CONCEPTOS GENERALES Prólogo Introducción

25 31

Capítulo 1. Conceptos y principios generales 1.1. Introducción 1.2. La importancia del sustrato subyacente 1.3. Las mutaciones, causa intrínseca del desequilibrio determinista   1.3.1. Enfermedades neurodegener neurodegenerativas ativas   1.3.2. Algunas investigacione investigacioness concretas   1.3.3. La enfermedad de Alhzeimer   1.3.4. Marcadores biológicos

41 46 51 54 56 58

1.4. Principios generales   1.4.1. La prescripción psicofarmaco psicofarmacológica lógica   1.4.2. La intervención psicoterapéutica

60 62 64

1.5. Consideracion Consideraciones es nales

66

Capítulo 2. Organización morfológica del sistema nervioso 2.1. Sistema nervioso central   2.1.1. Sistema nervioso central. Organizac Organización ión encefálica

69

7

 

35

71

ÍNDICE

 

2.1.2. Sistema nervioso central. Organizac Organización ión medular

96

 

2.1.3. Elementos de protección del sistema nervioso central

98

2.2. Sistema nervioso periférico (SNP)   2.2.1. Nervios craneales

109 110

  2.2.2. Nervios espinales 2.3. Sistema nervioso autónomo (SNA)   2.3.1. División simpática (SNAS)   2.3.2. División parasimpática (SNAPS)

120 122 123 125

Capítulo 3. Organización funcional del sistema nervioso 3.1. Introducció Introducciónn 3.2. Bloques funcionales básicos

129 130

  

3.2.1. de la actividad cortical 3.2.2. Bloque Bloque regulador de la recepción, elaboración y almacenamient almacenamientoo de la información   3.2.3. Bloque de programaci programación, ón, regulación y control de la actividad 3.3. Interacción de los bloques funcionales 3.4. La neurotransmi neurotransmisión sión   3.4.1. Comunicación neuronal   3.4.2. La sinapsis

130

  3.4.3. Procesos funcionales   3.4.4. Labilidad sináptica. Aproximaci Aproximación ón farmacológi farmacológica ca 3.5. Neurotransm Neurotransmisores isores   3.5.1. Monoaminas   3.5.2. Acetilcolina

144 148 151 152 174

 

187

3.5.3. Aminoácidos neurotransm neurotransmisores isores

132 133 134 136 136 137

Capítulo 4. Neuropép Neuropéptidos tidos 4.1. Introducción

207 8

 

ÍNDICE

4.2. Proteínas de acoplamiento

210

4.2.1. Proteínas G 4.2.2. Adenil ciclasa 4.2.3. Guanidil ciclasa

210 213 216

4.2.4. Fosfodiesterasas 4.3. Péptidos neuromoduladores 4.3.1. 4.3.2. 4.3.3. 4.3.4. 4.3.5. 4.3.6. 4.3.7.

218 219

Bombesina Carnosina Somatostatina Sustanciaa P Sustanci Colecistoquininaa Colecistoquinin Péptido intestinal vasoactivo (VIP) Neuropéptido Neuropépt ido Y

4.3.8. 4.3.9. Neurotensina Bradicinina, calidina y sus antagonistas 4.3.10. Angiotensina

228 230 231

4.3.11. Encefalin Encefalinas as y endornas

233

4.3.12. Otros péptidos

236

Capítulo 5. Hormonas esteroideas 5.1. Introducción 5.2. Estrógenos

241 245

5.3. Progestágenos 5.4. Andrógenos 5.5. Conducta sexual 5.6. Esteroides suprarrenocorticales 5.7. Dehidroepiand Dehidroepiandrosterona rosterona (DHEA)

257 262 269 272 280

Capítulo 6. Nucleótidos y ácidos nucleicos 6.1. Nucleótidos   6.1.1. Nucleótidos purínicos

285

9

 

219 220 221 223 225 226 227

289

ÍNDICE

 

6.1.2. Nucleótidos pirimidínicos

296

6.2. Ácidos nucleicos  

298

6.2.1. ADN: ácido desoxirribonucleic desoxirribonucleicoo 6.2.2. ARN: ácido ribonucleico

Capítulo 7. Glúcidos y lípidos 7.1. Glúcidos   7.1.1. Glucosa 7.1.2. Galactosa 7.1.3. Fructosa 7.1.4. Glucógeno 7.1.5. Glucagón   7.1.6. Insulina 7.1.7. Acetil coenzima A 7.2. Ácidos grasos 7.3. Triacilg Triacilgliceroles liceroles o triglicéridos 7.4. Lípidos complejos 7.4.1. Fosfolípidos  

317 329 338 340 341 344 345 346 348 351 354 355

7.4.2. Esngolípidos

361

7.4.3. Colesterol

366

Capítulo 8. Aminoácidos y proteínas 8.1. Aminoácidos 8.2. Funciones de los aminoácidos 8.3. Biosíntesis de los aminoácidos 8.4. Implicaciones funcionales de los aminoácidos

373 375 375 376

8.5. Clasicación de los aminoácidos

377

 

379 393

8.5.1. Aminoácidos esenciales 8.5.2. Aminoácidos no esenciales 10

 

298 307

ÍNDICE

8.6. Análisis de los aminoácidos y su implicación clínica

400

8.7. Proteínas

400

8.8. Estructura de las proteínas

401

8.9. Funciones de las proteínas

404

     

405 406 408 409 409 409

8.9.1. Proteínas globulares 8.9.2. Proteínas inmunológi inmunológicas cas 8.9.3. Lipoproteínas plasmáticas 8.9.4. Glucoproteí Glucoproteínas nas 8.9.5. Proteínas brosas 8.9.6. Proteínas enzimáticas

    8.10. Proteínas de membrana   8.10.1. Fluidez de las membranas   8.10.2. Movimiento de las moléculas a través de la membrana

Capítulo 9. Vitaminas 9.1. Introducció Introducciónn 9.2. Vitaminas hidrosolubl hidrosolubles es 9.2.1. Complejo B   9.2.2. Vitamina C 9.3. Vitaminas liposoluble liposolubless 9.3.1. Vitamina A: retinol 9.3.2. Vitamina D: calciferol 9.3.3. Vitamina K

413 416 416 440 443 444 454 462

Capítulo 10. Conceptos básicos en psicofarmacologí psicofarmacologíaa 10.1. Farmacocinét Farmacocinética ica   10.1.1. Administració Administraciónn   10.1.2. Absorción   10.1.3. Distribución 11

 

410 411 411

467 467 470 472

ÍNDICE

     

10.1.4. Biotransform Biotransformación ación (metabolism (metabolismoo o aclaramiento aclaramiento)) 10.1.5. Excreción 10.1.6. Vida media de un fármaco o droga

10.2. Farmacodinám Farmacodinámica ica

483

          

484 485 486 488 488 490

10.2.1. Comportamiento de los receptores 10.2.2. Comportamie Ecacia de losnto fármacos 10.2.3. Efectos adversos e interacciones medicamento medicamentosas sas 10.2.4. Cambios iónicos 10.2.5. Sistemas enzimáticos 10.2.6. Proteínas de membrana

10.3. Desarrollo y aplicación de fármacos

492

10.4. Evaluación de la ecacia de un fármaco 10.5. Adhesión al tratamiento

493 494

Bibliografía  

497

12

 

476 480 482

LIBRO II. FARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS MENTALES MENT ALES Y CONDUCTUALES CONDU CTUALES Prólogo

25

Introducción

31

Capítulo 1. Estimulantes y Trastorno Trastorno por Défcit de Atención

con Hiperactividad (TDAH) 1.1. Introducción 1.2. Psicoestimulantes del tipo de la anfetamina   1.2.1. Efectos farmacológicos generales   1.2.2. Mecanismo de acción   1.2.3. Indicaciones terapéuticas   1.2.4. Los psicoestimulantes como drogas de abuso 1.3. Metilxantinas

35 37 41 43 44 45 48

   

1.3.1. Efectos farmacológicos generales 1.3.2. Mecanismo de acción

50 51

 

1.3.3. Indicaciones terapéuticas

51

1.4. Analépticos

52

1.5. Hipercinesia. Trastorno por Décit de Atención con Hiperactividad

(TDAH)  

53

1.5.1. Generalidades. Concepto

53

1.5.2. Tipos de hipercinesia

54 13

 

ÍNDICE

 

1.5.3. Criterios diagnósticos: CIE-10

 

1.5.4. Criterios Criterios diagnósticos: Décit de atención

con hiperactividad DSM-IV  

 

57

1.5.5. Epidemiología

59

1.5.6. Comorbilidad y factores de riesgo 1.5.7. Etiología

59 61

1.5.8. Neuropsicología de la hipercinesia

63

1.5.9. Evolución y pronóstico

66

1.5.10. Tratamiento

66

Capítulo 2. Sueño y sedantes, hipnóticos y somníferos 2.1. Sueño y vigilia

71

2.2. El sueño 2.3. Etapas del sueño

73 74

 

2.3.1. Sueño lento o noREM

75

 

2.3.2. Sueño paradójico o sueño REM

76

2.4. Actividad mental durante el sueño

77

2.5. Signicado biológico del sueño

79

2.6. Mecanismo neuronal de la alternancia REM/noREM

81

2.7. Otros neurotransmisores y el sueño REM/noREM

83

2.8. Interacciones histamina-GABA y el comienzo del sueño noREM

84

2.9. Control químico del sueño

85

2.10. El sistema orexina/hipocreat orexina/hipocreatina ina del hipotálamo lateral

86

2.11.. Conceptos psicoanalíticos y aproximació 2.11 aproximación n neurocientíca

89

2.12. Sedantes, hipnóticos y somníferos

90

 

2.12.1. Introducción

90

 

2.12.2. Historia

92

 

2.12.3. Dependencia de los sedantes

93

14

 

55

ÍNDICE

 

2.12.4. Abuso y sobredosis

     

2.12.5. Dosicación 2.12.6. Sedantes barbitúrico barbitúricoss 2.12.7. Sedantes no barbitúricos

94

95 96 104

2.13. El alcohol como depresor del sistema nervioso central   2.13.1. Absorción del alcohol

110 1111 11

 

2.13.2. Metabolis Metabolismo mo del alcohol

112

 

2.13.3. Efectos del alcohol en el metabolismo de los glúcidos

114

   

2.13.4. Efectos del alcohol en el metabolismo de los lípidos 2.13.5. Mecanismos moleculares de tolerancia y dependencia alcohólica

115 115

 

2.13.6. Efectos del alcohol sobre el sistema nervioso central

118

 

2.13.7. Efecto ansiolítico del alcohol 2.13.8. Efecto amnésico del alcohol

119 119

 

2.13.9. Efectos estimulantes del alcohol

119

Capítulo 3. Psicodélicos y drogas de diseño 3.1. Introducción 3.2. Características generales y terminologí terminologíaa 3.3. Clasicación de las drogas psicodélicas 3.4. Derivados indólicos. Dietilamida del ácido d-lisérgi d-lisérgico co (LSD-25)   3.4.1. Breve recorrido histórico   3.4.2. Psicofarmaco Psicofarmacología logía de la LSD-25 3.5. Derivados indólicos. Amida del ácido d-lisérgic d-lisérgicoo o ergina 3.6. Tripta Triptaminas. minas. Psilocibina y psilocina 3.7. Tripta Triptaminas minas de acción corta 3.8. β-Carbolinas 3.9. Indoles clásicos 15

 

121 123

124 125 125 127 131 133 138 140 144

ÍNDICE

3.10. Derivados del cannabis 3.11. Salvia divinorum 3.12. Feniletilamin Feniletilaminas as y drogas de diseño   3.12.1. Feniletilamin Feniletilaminas. as. Mescalina

149 155 156 158

  3.12.2. Feniletilamin Feniletilaminas. as. Drogas de diseño 3.13. Anestésicos. La ketamina   3.13.1. Farmacocinét Farmacocinética ica   3.13.2. La ketamina como droga recreacional   3.13.3. Métodos de consumo y extensión   3.13.4. Complicacion Complicaciones es asociadas al consumo de ketamina 3.14. Epílogo

160 171 173 173 176 176 177

Capítulo 4. Depresión y antidepresivos 4.1. Introducción Introducción:: ¿Qué es la depresión? 4.2. Síntomas del estado depresivo   4.2.1. El humor depresivo 4.2.2. La anergia 4.2.3. La discomunicació discomunicaciónn 4.2.4. La ritmopatía 4.3. Las causas de la depresión

179 183 184 186 188 191 194

 

4.3.1. La herencia 4.3.2. La ansiedad neurótica   4.3.3. La situación de vida 4.3.4. Las patologías médicas 4.4. Las cuatro categorías básicas de la depresión   4.4.1. La depresión endógena 4.4.2. La depresión neurótica

16

 

195 195 196 198 199 201 201

ÍNDICE

 

4.4.3. La depresión situativa

203

4.4.4. La depresión somatógena

204

4.5. La evolución de los estados depresivos

207

4.6. Los subtipos neuroquímicos de la depresión

210

4.7. Antidepresivos   4.7.1. Antidepresivos cíclicos

214 218

 

4.7.2. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs)

225

4.7.3. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

229

4.7.4. Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA)

234

4.7.5. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina

 

(IRSN) 4.7.6. Inhibidores mixtos y atípicos

235 237

4.7.7. La elección del antidepresivo

240

Capítulo 5. Ansiedad y ansiolíticos 5.1. Introducción 5.2. Estados emocionales y sentimientos   5.2.1. Aspectos teóricos de la emoción

248

  5.2.2. Sustrato cerebral del sentimiento y la emoción 5.3. Trastorno Trastornoss de ansiedad

250 252

 

5.3.1. Trastorno Trastornoss por pánico y agorafobia

252

 

5.3.2. Fobia especíca y social

255

 

5.3.3. Trastorno obsesivo-compulsivo

257

 

5.3.4. Trastorno por estrés postraumático y trastorno por estrés agudo

259

5.3.5. Trastorno de ansiedad generalizada

261

 

17

 

245 247

ÍNDICE

5.4. Ansiolíticos. Introducción

262

5.5. Terapéutica erapéuticass benzodiac benzodiacepínicas epínicas

264

 

5.5.1. Introducció Introducciónn

264

 

5.5.2. Estructura química

267

  5.5.3. Farmacociné Farmacocinética tica 5.6. Mecanismo de acción

270 273

 

273

5.6.1. Introducción

  5.6.2. Ecacia e indicaciones   5.6.3. Toxicidad 5.7. Benzodiacepinas: efectos secundarios 5.8. Benzodiacepinas: dependencia y tolerancia 5.9. Benzodiacepinas: uso terapéutico

275 278 279 280 282

   

285 285

5.9.1. 5.9 .1. Interacción con otros fármacos 5.9.2. Interacción con otros modelos terapéuticos

5.10. Terapéutic erapéuticas as no benzodiace benzodiacepínicas pínicas

286

 

5.10.1. Azaspirodecan Azaspirodecanodionas odionas

286

 

5.10.2. Otros agentes ansiolíticos

288

5.11. 5.1 1. Otras terapéuticas: reexiones 5.11.1. Introducció Introducciónn   5.11.2. 5.11. 2. Plantas medicinales: hipnóticas y sedativas   5.11.3. 5.11. 3. Aceites esenciales: relajantes y ansiolíticos

Capítulo 6. Psicosis y agentes antipsicóticos (neurolépticos) (neurolépticos) 6.1. Esquizofrenia 6.2. Evolución histórica del concepto de esquizofrenia 6.3. Criterios de clasicación 6.4. Subtipos

18

 

292 292 295 298

301 302 303 304

ÍNDICE

 

6.4.1. Esquizofrenia paranoide

305

 

6.4.2. Esquizofrenia desorganizad desorganizadaa

305

 

6.4.3. Esquizofrenia catatónica

305

 

6.4.4. Esquizofrenia de tipo indiferenciado

306

  6.4.5. Esquizofrenia de tipo residual 6.5. Diagnóstico y evolución

306 306

 

6.5.1. Sintomatología

307

   

6.5.2. Evolución 6.5.3. Diagnóstico diferencial

309 310

6.6. Tratamien Tratamiento. to. Agentes antipsicóticos (neurolépticos)

321

 

6.6.1. Clasicación de los agentes antipsicóticos

323

6.6.2. Acciones farmacológicas de los agentes antipsicótico antipsicóticoss

323

6.7. Mecanismo de acción de los agentes antipsicóticos 6.7.1. Mecanismo de acción antipsicótica

336 337

   

6.7.2. Mecanismo de los efectos neurológicos adversos de los antipsicóticos

340

 

6.7.3. Bloqueo de los receptores muscarínicos

343

 

6.7.4. Bloqueo de los receptores adrenérgicos

344

 

6.7.5. Bloqueo histaminérgic histaminérgicoo

345

 

6.7.6. Anidad por receptores sigma

345

6.8. Concepto y denición de antipsicóticos atípicos: perl receptorial

345

6.9. Efectos adversos de los agentes antipsicóticos

347

 

6.9.1. Alteraciones hematológicas

348

 

6.9.2. Reacciones alérgicas

348

  6.9.3. Ictericia colestática 6.10. Indicaciones y uso terapéutico

348 348

6.11.. Farmacocinética de los agentes antipsicóticos 6.11

349

6.12. Interacciones y precauciones de uso

350

19

 

ÍNDICE

Capítulo 7. Manía y trastorno bipolar. Sales de litio y otros reguladores del humor 7.1. Introducció Introducciónn 351 7.2. Cuadro clínico 352 7.3. Síntomas y diagnóstico de la manía 7.4. Trastornos bipolares

354 357

7.5. Síntomas y diagnóstico del trastorno bipolar

359

 

7.5.1. Trastorno bipolar I

360

 

7.5.2. Trastorno ciclotímic ciclotímicoo

363

 

7.5.3. Trastorno bipolar II

364

7.6. Pronóstico y tratamiento

365

7.7. Tratamiento farmacológic farmacológico. o. Sales de litio

367

   

7.7.1. Antecedentes históricos 7.7.2. Propiedades físico-quími físico-químicas cas del litio

367 368

 

7.7.3. Acciones farmacológic farmacológicas as del litio

368

 

7.7.4. Características farmacociné farmacocinéticas ticas del litio

372

 

7.7.5. Aplicaciones terapéuticas del litio

374

 

7.7.6. Efectos adversos y toxicidad del litio

377

7.8. Alternativas al litio

383

 

7.8.1. Carbamazepin Carbamazepinaa

383

   

7.8.2. Ácido valproico 7.8.3. Otras alternativas

386 387

Capítulo 8. Epilepsia y antiepilépticos, anticonvulsivantes y anticomiciales 8.1. Introducció Introducciónn 8.2. Clasicación de las crisis epilépticas 8.3. Naturaleza y mecanismo de las convulsiones 20

 

389

394 395

ÍNDICE

8.4. Tratamiento

399

8.5. Mecanismo de acción de los antiepiléptico antiepilépticoss

402

 

8.5.1. Bloqueo del potencial de acción

402

 

8.5.2. Acción gabaérgi gabaérgica ca

402

   

8.5.3. Bloqueo de los canales de calcio 8.5.4. Disminución de la acción de los neurotransm neurotransmisores isores excitatorios

403

8.6. Fármacos antiepilépticos

404

 

8.6.1. Antiepiléptic Antiepilépticos os convencionales

404

 

8.6.2. Nuevas drogas antiepiléptica antiepilépticass

423

 

8.6.3. Otros antiepiléptic antiepilépticos os

432

8.7. Metabolismo de los antiepiléptico antiepilépticoss

436

8.8. Toxicidad de los antiepilép antiepilépticos ticos   8.8.1. Sistema nervioso central

438 438

 

8.8.2. Toxicidad hematológic hematológicaa

439

 

8.8.3. Toxicidad hepática

439

 

8.8.4. Toxicidad dermatológic dermatológicaa

440

 

8.8.5. Toxicidad y teratogenia en el embarazo

440

8.9. Convulsión febril y antiepiléptico antiepilépticoss

441

Capítulo 9. Psicoenergizantes, vasodilatadores y tratamiento de la demencia 9.1. Introducció Introducciónn   9.1.1. La vejez como fenómeno psicosocial   9.1.2. La vejez como fenómeno biológico 9.2. Psicoenerg Psicoenergizantes izantes   9.2.1. Nootropos   9.2.2. Psicoestimulant Psicoestimulantes es 21

 

403

443 444 446 447 447 461

ÍNDICE

 

9.2.3. Psicotónicos

463

 

9.2.4. Vasopresina

464

9.3. Vasodilata asodilatadores dores cerebrales

466

 

467

9.3.1. Antagonistas del calcio

  9.3.2. Otros vasodilatador vasodilatadores es cerebrales 9.4. Fármacos experimentale experimentaless    

9.4.1. Dehidroepiand Dehidroepiandrosterona rosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona

475

9.4.2. Otros fármacos en experimenta experimentación ción

476

9.5. Protocolos clínicos

477

 

9.5.1. Deterioro cognitivo leve

478

 

9.5.2. Tratamiento

484

   

9.5.3. Demencias degenerativas. La enfermedad de Alzheimer 9.5.4. Demencias no degenerativa degenerativass

491 491

 

9.5.5. Migraña

493

9.6. Fármacos de la inteligencia (Smart drugs) 

494

 

9.6.1. Fármacos

495

 

9.6.2. Nutrientes

495

 

9.6.3. Hierbas

496

Capítulo 10. Dolor y analgésicos no opiáceos y opiáceos 10.1. Introducció Introducción. n. Analgésicos no opiáceos 10.2. Aspectos anatómicos y siológicos del dolor 10.3. Percepciones anormales del dolor 10.4. Trata Tratamiento miento del dolor 10.5. Mecanismos de acción 10.6. Derivados del ácido salicílico 10.7. Derivados del para-amino para-amino-fenol -fenol 22

 

472 474

497 499 501 502 503 504 507

ÍNDICE

  10.8. Derivados del ácido arilpropión arilpropiónico ico

508

  10.9. Derivados pirazólicos

510

10.10. Otros

511

10.11. Introducció Introducción. n. Analgésicos opiáceos

515

10.1 2. Clasicación de los analgésicos opiáceos 10.12. 10.13. El sistema opioide 10.13.1. Péptidos opiodes endógenos   10.13.2. Receptores opioides 10.14. Mecanismo de acción de los opiáceos 10.15. Acciones farmacológi farmacológicas cas de los opiáceos   10.15.1. Efectos sobre el sistema nervioso central 10.15.2. Efectos no centrales

517 521 521 523 527 529 530 535

10.16. Desarrollo de dependencia de los opiáceos   10.16.1. 10.1 6.1. Aspectos neurobiológic neurobiológicos os del proceso de dependencia de los opiáceos

536

 

10.16.2. Interrelació Interrelaciónn opiáceos-sistema opiáceos-sistemass de neurotransmisi neurotransmisión ón

539

 

10.16.3. Mecanismos intracelulares implicados en la adicción a los opiáceos

541

538

10.17. Características farmacocinét farmacocinéticas icas de los opiáceos

542

10.18. Efectos adversos de los opiáceos

545

10.19. Interaccione Interaccioness farmacológ farmacológicas icas de los opiáceos 10.20. Indicaciones clínicas de los opiáceos

546 547

 

10.20.1. Cuadros dolorosos agudos

548

 

10.20.2. Cuadros dolorosos crónicos

550

  10.20.3. Indicacione Indicacioness de los antagonistas opioides 10.21. Vías y técnicas de administració administraciónn de los opiáceos

551 552

Bibliografía

557

23

 

Prólogo Tengo el honor y el placer de realizar la presentación de este libro, lo que me ha dado la oportunidad de leerlo en auténtica primicia. En efecto, es un honor prologar un libro de una gura cientíca como es el profesor Gregorio Gómez-Jarabo, un luchador incansable dentro de los camposdesde de lalapsicobiolog psicobiología, ía,investigadora, medicina y psiquiatría con contribuciones contribuci ones sumamente importantes perspectiva investigador a, a la vez que ha conseguido acercar el siempre difícil mundo de la psicofarmaco psicofarmacología logía a un important importantee número de alumnos, discípulos y profesionales interesados por un mejor conocimiento de los entresijos de esta ciencia. Además, todo ello adornado de una brillante sencillez, aquilatada durante su dilatada carrera universitaria. En el profesor Gómez-Jarabo concurren la actitud y la aptitud para acometer esta ambiciosa y amplia obra sobre la farmacología de la conducta humana, lo cual garantiza el éxito de la misma. Su dedicación y experiencia le han permitido abordar en esta obra una serie de aspectos que permiten comprender mejor el complejo mundo de la conducta y la inuencia de los fármacos sobre la misma. Para ello, siguiendo un recorrido lógico y con un alto nivel didáctico, el autor aborda, en primer lugar, una del serie de principios y conceptos generales indispensables para comprender el devenir resto de la obra. Hace hincapié en aspectos de gran actualidad, como son la necesidad de hallar biomarcadores para un mejor seguimiento de la siopatología y de la respuesta al tratamiento de las enfermedad enfermedades es que afectan al cerebro. Además, desde el principio afronta la necesidad de un abordaje multifactorial de las enfermedades de la conducta, dando un peso especíco al tratamiento farmacológico, visto desde una amplia perspectiva, a la vez que coloca como hito trascendental el tratamiento psicoterapéutico de estas patologías. Es evidente que el autor conoce y predica que empleando todas las herramientas a nuestro alcance es como mejor se obtienen resultados en el campo de los trastornos conductuales. conductuales. 25

 

PRÓLOGO

Como no podía ser de otra forma, conociendo su currriculum vitae, su amplia obra previa y su formación biológica, Gómez-Jarabo explica, con detalle, meticulosidad y claridad, los aspectos anatómicos y morfológicos del sistema nervioso de manera que, incluso aquellos que no hayan tenido la oportunidad de estudiar previamente anatomía, los puedan comprender y les sirvan de base para un mejor entendimiento de los aspectos funcionales que asientan sobre dichas bases morfológicas. En efecto, en el primer recogidos funcionales manera bastante original paracapítulo este tipo son de tratados, ya los queaspectos explica con limpieza de losuna bloques funcionales básicos responsables de la actividad cortical, del almacenamien almacenamiento to de la información y del control de la actividad, así como sus interacciones funcionales. Asimismo, un apartado estrella de todo libro que aborde la farmacología de cualquier aspecto del sistema nervioso lo constituyen los neurotransmisores. Sin este apartado entender el funcionamiento siológico y siopatológico del cerebro, así como el mecanismo de acción de los psicofármacos, sería una tarea casi imposible. En este tratado se recogen no sólo los neurotransmisores más clásicos y conocidos, como son las monoaminas, monoamina s, sino también neuropéptidos y hormonas, pues cada vez conocemos mejor el papel desempeñado por ellos en la conducta normal y patológica. Además, el autor recoge, de forma bastante original, la trascendencia de los nucleótidos en la conducta. No suele ser habitual en este tipo de tratados que se aborden elementos tan importantes, no sólo desde el punto de vista nutricional, como son los lípidos, hidratos de carbono, proteínas y vitaminas, que pasan desapercibidos en la mayoría de las obras que abordan el sistema nervioso y la conducta. Creemos que su inclusión y su elegante desarrollo dan un valor añadido y dotan de novedad al presente libro. Si nos centramos en el apartado correspondiente correspondiente a la parte más farmacológica del texto, debemos destacar que el autor demuestra una vez más las huellas dejadas en su trayectoria académica. académica. En este sentido, coloca primero los cimientos de unos claros y necesarios conceptos farmacocinéticos, incidiendo en los procesos que explican el ciclo intraorgánico de los medicamentos, así receptorial, como los aspectos desarrollando el concepto de farmacología canalesfarmacodinámicos, iónicos, sistemas enzimáticos y procesos de transducción, que permitirán al lector comprender mejor los distintos apartados de la, no siempre fácil, psicofarmacología. Consideramos Consideramos un acierto esta inclusión que permitirá al lector menos acostumbrado a la farmacología básica llegar a un mejor entendimiento de la psicofarmacolo psicofarmacología gía especíca. En el siguiente apartado el lector lector,, ya preparado con el equipaje básico farmacológico, podrá entrar en el “cuore” de la obra, como son los distintos grupos terapéuticos que integran la psicofarmacología, psicofarmacología, entendiéndose como tal la rama de la farmacología que estudia los efectos de sustancias químicas sobre el psiquismo y la conducta normal o 26

 

PRÓLOGO

patológica, tanto sustancias con efectos terapéuticos como con efectos desfavorables o adversos. El nacimiento de la psicofarmacología moderna se sitúa alrededor de 1950, con el descubrimiento de los primeros fármacos realmente efectivos en el tratamiento de diversos trastornos psiquiátricos: psiquiátricos: la acción antimaníaca del litio en 1949, la introducción clínica de la clorpromazina en 1952, del meprobamato en 1954, de la imipramina en 1955, del uso psiquiátrico de la iproniazida en 1957 y, por último, del clordiazepóxido en 1960. Estos importantísimos hallazgos clínicos espolearon el interés por la investigación psicofarmacológica. Tras esta década de oro de la psicofarmacología, mucho se ha escrito sobre los psicofármaco psicofármacos. s. Inicialmente se hizo mayor hincapié en sus aspectos terapéuticos, a veces con un excesivo entusiasmo, para pasar posteriorm posteriormente ente a hablarse y escribirse mucho mucho más de sus efectos adversos. El autor, autor, en los capítulos especícos de psicofarmacología centra con mesura e inteligencia el problema, abordando, como tendrían tendrían que hacer cada uno de los clínicos, el margen de benecios y riesgos de cada grupo terapéutico. Asimismo, Asimismo, aborda tanto aspectos terapéuticos de la psicofarmacología como aspectos que se escapan del ámbito médico, como es el caso de las sustancias empleadas a título recreativo. Nada mejor para un profesional sanitario que conocer muy bien el funcionamiento de las herramientas con las que se maneja para un mejor empleo de las mismas. Un ejemplo de lo comentado lo recoge el autor en el capítulo de los psicoestimulan psicoestimulantes, tes, en el que se abordan sus efectos terapéuticos, por ejemplo en el tratamiento del trastorno por décit de atención, y el efecto perjudicial que con el uso recreativo pueden tener estas sustancias. En todos los capítulos especícos se entra en detalle en el mecanismo de acción de los fármacos, elemento fundamental para un mejor conocimiento de la relación benecio-riesgo, que siempre tiene que estar presente en todo terapeuta. Asimismo, realiza un completo recorrido por los aspectos clínicos más importantes a los que el grupo farmacológico farmacológico va dirigido. En el apartado correspondiente lo que podemos considerar el amplio mundo de los depresores centrales, entre los que adestacan los fármacos con utilidad en los trastornos del sueño, el autor hace la necesaria revisión de los aspectos neurosiológicos, humorales y clínicos del sueño y la vigilia, para posteriormente destacar los fármacos, de una manera exhaustiva, que pueden inuir sobre los mismos, ya sean desde una perspectiva terapéutica o adversa. El autor realiza una excelente revisión en este apartado de una sustancia tan ligada a la historia de la humanidad como es el alcohol. Una vez más, en cada grupo de agentes se respeta el concepto de psicofarmacología como ciencia de estudio de aspectos positivos y negativos de todo agente capaz de actuar sobre el sistema nervioso central.

27

 

PRÓLOGO

El capítulo de drogas psicodélicas y de diseño, pese a su escaso o nulo valor terapéutico, no puede faltar en un libro de sustancias que afectan a la conducta, por su importancia histórica en la comprensión de la siopatología de algunos trastornos de la conducta, así como por su trascendencia negativa sobre la misma. El autor tiene una amplia experiencia investigadora en este difícil y muchas veces opaco campo que le permite abordar el capítulo con brillante brillantezz y equidad. Tras su lectura, nos mássefácil comprender el complejo mundo de lasmás drogas de diseño el dobleresulta uso que realiza del anestésico ketamina, a veces conocido por ysus repercusiones negativas que por su importante efecto disociativo en la anestesia. En uno de los capítulos fundamentales de la obra, el de antidepresivos, el autor realiza un recorrido etiológico, sintomatológico sintomatológico y nosológico sobre la depresión que facilita la comprensión del empleo clínico de los antidepresivos. Este heterogéneo grupo químico de sustancias tienen, sin embargo un detonador de su mecanismo de acción bastante común a todos ellos, como es el aumento de monoaminas en la hendidura sináptica, a través de diversos mecanismos, como pueden ser la inhibición de la recaptación o de la metabolización o el antagonismo de receptores postsinápticos. Detalles de estos mecanismos de acción son descritos de forma rigurosa y brillante por el autor. En este amplio arsenal farmacológico saber qué antidepresivo debemos elegir para cada paciente es fundamental, tema que aborda el autor con un gran contenido práctico en el último apartado del capítulo. La presencia de la ansiedad en la sociedad actual es tan frecuente que podemos considerar que es este, desde una perspectiva práctica, uno de los capítulos que deben ser leídos con mayor atención. El autor relata con detalle aspectos teóricos de la emoción normal para poder comprender los sustratos biológicos y clínicos del amplio espectro de trastornos ansiosos, desde el frecuente trastorno ansioso generalizado hasta el trastorno obsesivo compulsivo, en muchas ocasiones de gravedad extrema. Además, Además, en este capítulo destaca el detalle con el que desarrolla los distintos tipos de ansiolíticos, desde las conocidas y muy empleadas en nuestro medio benzodiazepinas hasta las plantas con propiedades sedantes, que son de amplio uso como automedicación a nivel general. Como en otros capítulos, el abordaje de aspectos históricos y mecanismos de acción permite al lector un acercamiento racional al empleo de estos importantes y universalmente universalme nte empleados agentes. Los capítulos enfocados al tratamiento de las psicosis, tanto la esquizofrénica como la maníaca, incluida en el trastorno bipolar, son abordados en dos capítulos consecutivos de una forma exhaustiva. Gómez-Jarabo nos da una visión clínica detallada de la clasicación y consecuencias clínicas y sociales de estos graves trastornos mentales. En denitiva aborda, de forma documentada y cientíca, los capítulos en los que la “locura” está más cerca del público general, lo que permite al lector entender esta 28

 

PRÓLOGO

patología y alejarle de la estigmatización que habitualmente acompaña a estos pacientes. El abordaje terapéutico con fármacos antipsicóticos es la piedra angular del tratamiento de estos trastornos psicóticos, sin olvidar el litio como estándar oro del tratamiento bipolar. bipolar. El autor resalta la relación benecio-riesgo de los antipsicóticos y su utilidad clínica, diferenciando con claridad las características de los neurolépticos o antipsicóticoss clásicos de las de los atípicos. En el campo de los eutimizantes, aborda el antipsicótico autor empleo dealfármacos anticonvulsivos por su interés creciente en esta patología comoelalternativa litio. El presente present e tratado es, como co mo muy bien se recoge en el título, t ítulo, un libro de psico psico-farmacología de la conducta, por eso el autor introduce con acierto tres capítulos que, si bien no son estrictamente psicofarmacológicos, sí afectan de modo trascendental a la conducta. En efecto, ¿quién puede decir que la epilepsia, las demencias o el dolor, en especial el dolor crónico, no afectan a la conducta? Pero además, además , muchos de los fármacos empleados para el tratamiento de estas patologías son comunes para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos. Así, el papel de los anticonvulsivos en el tratamiento del trastorno bipolar, a veces, supera a su empleo como anticomiciales. Asimismo, es frecuente y discutido el empleo de antipsicóticos en el tratamiento de los síntomas psicoconductuales de las demencias. Ni que decir tiene que tanto los antidepresivos como los antiepilépticos tienen un más que importante lugar en el tratamiento del dolor neuropático. Por todo ello, creemos que la inclusión de estos capítulos en este tratado de la conducta es otro acierto más de la experiencia investigadora y docente del autor. A lo largo del presente libro, el autor ha recogido una escogida escogi da y cuidada bibliografía con la intención de que el lector tenga una información contrastada contrastada pero no agobiante. En este caso, el árbol sí deja ver el bosque. Asimismo, la iconografía del libro es muy aclaratoria y permite comprender mejor los conceptos desarrollados en el mismo. Me gustaría destacar la habilidad con que el autor es capaz de mantener un rigor cientíco a lo largo de todo el texto, acompañado de unas dosis de humanismo,

sin duda consecuencia dedesulaamplia formación holística, puesta maniesto incursiones en la historia medicina, de la psicofarmaco psicofarmacología logíade y en denitivacon en la historia de la humanidad. Son toques literarios de fácil y agradable lectura que dulcican y facilitan la comprensión de un texto con alto nivel técnico. Lo que no resulta fácil para muchos autores en el caso de Gregorio Gómez-Jarabo no es más que una manifestación casi espontánea de su experiencia vital como cientíco y universitarioo empeñada durante décadas en transmitir con éxito sus conocimientos. universitari Con el manual Ba  Bases ses Far F armac macol ológi ógica cass de la Conduc Con ducta, ta,  muchos profesionales sanitarios comprenderán comprenderán la relación existente entre la anatomía funcional del cerebro, las manifestaciones conductuales conductuales y su tratamiento, no sólo farmacológico. El autor ha 29

 

PRÓLOGO

sido capaz de realizar una integración de elementos básicos de tal forma que facilita su comprensión y su traslación a la práctica clínica cotidiana. Es un tratado del que podemos beneciarnos los docentes de la psicofarmacología, pero también pueden hacerlo el resto de profesionales sanitarios y alumnos interesados por la conducta. Todos ellos agradecerán la claridad y calidad de ideas desarrolladas, el elegante toque humanístico e histórico relativo a los trastornos de conducta y sus tratamientos y la imbricación entre abordaje farmacológico, farmacológico, psicológico y social recogidos en el presente libro. Finalizo como comencé: es un placer y un honor para mí haber podido prologar este libro, lo que me ha dado la oportunidad de leerlo en primicia, y estoy seguro de que recurriré de nuevo a su lectura cada vez que tenga que abordar algún tema relacionado con la farmacología de la conducta. Recomiendo, por tanto, su lectura a todo el que esté interesado por la conducta humana y su modicación, tanto positiva como negativa, por el amplio, aunque no perfecto, arsenal farmacológico que poseemos en la actualidad.

Cecilio Álamo González Catedrático de Fa Farmacología  rmacología  Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá  Alcalá de Henares. Henares. Madrid Madrid

30

 

Introducción Abordamos la segunda edición del manual Farmacología de la Conducta como un nuevo texto, Bas  Bases es Far Farmac macoló ológic gicas as de la Con Conduc ducta ta, después de mantener la vigencia de la primera edición durante 14 años, un periodo sucientemente amplio para actualizar su contenido ydesobre todo para abordar las exigencias de yloscampos usuarios lectores la globalización los conocimientos, incorporando áreas dely cada vezenmás amplio conjunto de disciplinas que tienen una importante trascendencia neurocientíca y un papel concreto en la formación de terapeutas y clínicos. Lo hemos dividido en dos libros de acuerdo con dos motivos fundamentales; uno formal que es debido a su extensión, de tal manera que el primer tomo, “Principios y conceptos generales”, agrupa los 10 primeros capítulos y el segundo: “Farmacología “Farmacolo gía de los trastornos mentales y conductuales”, los diez restantes; y otro de fondo que responde precisamente al contenido, el primero esencialmente conceptual y el segundo preponderantemente clínico, como vamos a poder comprobar. Una primera y densa parte es fundamentalmente conceptual, en la que encadenamos aspectos biológicos, genéticos, siológicos y farmacológicos para entrar en una amplia segunda parte, esencialmente práctica, en la que hemos tratado de combinar la acción farmacológica con distintos aspectos psiquiátricos y psicológicos de los trastornos mentales y conductuales. Esta nueva concepción del manual tiene como objetivo cubrir las carencias que presentaba la primera edición, cuando el usuario o lector tanto procedente del ámbito psicológico como procedente del ámbito psiquiátrico no encontraba la suciente información complementaria complementaria de los conocimientos biológicos y siológicos subyacentes, y aunque en nuestro intento nos quedemos cortos, creo que el avance que propugnamos es cuanto menos muy signicativo. 31

 

INTRODUCCIÓN

Para el estudiante de psiquiatría y para el estudiante de psicología, la inclusión de los capítulos de neuropéptidos, nucleótidos y ácidos nucleicos, aminoácidos y proteínas, glúcidos, lípidos, hormonas y vitaminas completan una densa información complementaria a los aspectos siológicos y psicobiológicos de los conocimientos centrales y básicos en la regulación de la conducta. Es seguramente esta parte del manual la que nos ha presentado una mayor dicultad a la hora de concretar todos y cada de los espero epígrafes precisament precisamente e por la cada vez másmínimos abundante información de losuno mismos; haber conseguido incorporar unos sucientes para satisfacer las exigencias de unos y otros. Es ahora cuando el estudio de los psicofármacos referido a las alteraciones y trastornos mentales lo abordamos de manera especíca con la alteración o trastorno típico o de referencia de tal manera que cada uno de los capítulos constituye entidad propia para unos conocimientos concretos. Así, se presentan los siguientes capítulos: estimulantes e hipercinesia, sueño y somníferos, psicodélicos y drogas de diseño, depresión y antidepresivos, ansiedad y ansiolíticos, psicosis y antipsicóticos, manía y sales de litio, epilepsia y anticonvulsivantes, psicoenergizantes psicoenergizantes y demencia y dolor y analgesia. Después de esta sucinta descripción es mi intención agradecer a todos y cada uno de los coautores de la primera edición, Cecilio Álamo González, Luis F. Alguacil, José C. Bouso Saiz, Eduardo Cuenca Fernández, Manuel Díez Sánchez, Carlos Fernández Frías, Alberto Gimeno Álava, Victoria Iglesias Dorado, Josune Jáuregui Isasmendi, Juan C. López Alonso, Francisco López-Muñoz, Lydia Morales Goyanes, Andrés Parra, Carmen Pérez García, Gabriel Rubio Valladolid, Miguel Sánchez-Turet† y José Mª Semelas Sem elas Ledesma, por el gran bagaje de conocimientos que me han transmitido transmitido y dejado para que pudiera abordar la segunda edición de manera individual. Expresamente quiero recordar el prólogo que hizo el profesor Miguel Cruz Hernández a la primera edición, no sólo por reconocimiento a su calidad de maestro sino por la vigencia del mismo, si bien esta nueva edición incorpora los prólogos y el docto análisis de los profesores Tomás Ortiz Alonso y Cecilio Álamo González, el primero en la vertiente psicológico-psiquiátrica y el segundo en la faceta biofarmacól biofarmacólogica. ogica. Tomás Ortiz es catedrático de Psicología Médica y director del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, doctor en Psicología y en Medicina; con esta escueta presentación creo que se superan todos los niveles de exigencia y cualquier lector deduce y asume que se trata de un gran maestro, además dirige el Centro de Magnetoencefalografía, por lo que su nivel 32

 

INTRODUCCIÓN

cientíco e investigador es de excelencia, sin embargo, el lector puede no saber que es a su vez una gran persona, un alcarreño sencillo, del que presumo como gran amigo y cientíco, y precisamente son estos motivos los que me obligan a hacerlo patente y a expresar mi total agradecimien agradecimiento to y consideración consideración.. Cecilio Álamo González es catedrático de Farmacología y director del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de Alcalá de Henares (Madrid). Farmacólogo en su doble vertiente académica y clínica, es el modelo de conexión entre el saber y su aplicación, una faceta que precisamente no abunda en la Universidad actual. Sus publicaciones en revistas nacionales e internacionales y en capítulos de libros se cuentan por encima del centenar ambas, sin contar sus propios libros y manuales, el “factor de impacto” es excelente, pero quiero hacer patente que para mí el impacto ha sido su estímulo, apoyo y empuje con gran generosidad y cariño, lo que me somete a su enorme calidad humana. Muchas gracias Cecilio.

Es también patente en esta última etapa de mi formación la inuencia del Instituto de Psiquiatras de Lengua Española (IPLE), del que he sido secretario general durante una década y del que he de signicar la inuencia que en mi aprendizaje, carácter y perfeccionamiento han tenido todos sus miembros y en particular su presidente Dr. Francisco Alonso Fernández y los profesores César Augusto Cabral† (Argentina), Antonio Fernández da Fonseca (Portugal), Antonio Ruiz Taviel (México), Carlos Rojas Malpica (Venezuela), Paulo Alterwain (Uruguay) y Adolfo Petiziol (Italia). Coincide mi etapa como secretario general del IPLE con la designavión en la UAM como tutor del convenio internacional con la Universidad de Rosario (Argentina) y su extensión a las universidades del denominado grupo de Montevideo. Esta combinación hace que sea para mí la etapa más fructífera y plena a nivel internacional. internacional. Naturalmente, esto no hubiera sido posible al margen del profesor Francisco Alonso Fernández, al que quiero expresar mi gratitud y admiración. También es posible que no haya sido capaz de compensar las expectativas que en mí había depositado. Espero que este manual sea un paliativo aunque uno no pueda evitar tener importantes defectos y limitaciones.

Quiero agradecer a mis yernos Javier Calleja y Ángel Prado por la confección de los dibujos y su ayuda frente al ordenador y sus exigencias técnicas. Mi agradecimiento a la Universidad Autónoma Autónoma de Madrid, como dije en su momento, no tanto como psicobiólogo jubilado de la misma, sino por poder cobijarme y ampararme en la importante comunidad cientíca y cultural que representa y que me merece el

33

 

INTRODUCCIÓN

mayor respeto. Asimismo quiero agradecer a la Universidad Maimónides de Buenos Aires, donde me especialicé como médico psiquiatra psiquiatra y donde sigo sigo como profesor profesor ad honorem, porque sin esta última vertiente no me habría atrevido a abordar este nuevo manual. No puedo dejar de nombrar mi pequeño pueblecito perdido en la alcarria conquense, conquense, La Peraleja, donde he trabajado intensamente y en el que la soledad, paz y tranquilidad rebosan y cubren las necesidades más exigentes para este tipo de tareas. Por último quiero dirigirme a mis alumnos y a los que visitan y consultan mi página web: www.biopsicologia.net con la esperanza de que este manual cubra sus expectativas, inquietudes y exigencias y esperando que sea un punto de apoyo y seguridad para no quedarse en los conocimientos vertidos y sepan superarlos.

Gregorio Á. Gómez-Jarabo García

34

 

Capítulo 1 Conceptos y principios generales

1.1. Introducción

Directamente quiero abordar el primer capítulo de este manual desde la interpretación del encadenamiento bidireccional y transversal de los tres niveles, molecular, funcional y conductual, que constituyen el paradigma básico para la aplicación de los conocimientos psicobiológicos, psicobiológicos, con los modelos biológico, personal

y social, en la farmacología f armacología de la conducta condu cta (Ver (Ver gura 1.1). 1.1 ). Es incuestionable que el punto de partida de nuestra organización plástica y funcional es el nivel molecular que compone la estructura celular inicial y

que claramente dene un modelo biológico de evolución y desarrollo, en el que la condición genética es realmente primordial dado que el medio presenta una importante protección y además es una preocupación imperiosa que nada pueda afectar a ese desarrollo, por lo que los medios que se ponen para proteger este primer nivel son máximos. Es entonces que asumimos un determinismo radical y en realidad la mayor preocupación es que no aparezca ninguna condición o situación exógena o endógena

que puedan alterar o modicar ese desarrollo, ni que decir tiene la oposición a algo que lo impida, bloquee o aborte. Esta situación nos lleva directamente y en función del tiempo a la consecución de estructuras propias cuya característica es su

funcionalidad; en otras palabras, qué hacen (“para qué sirven”), y son precisamente esos resultados los que nos sitúan en un segundo nivel al que hemos llamado funcional

y que se va a corresponder con el modelo personal. 35

 

Bases farmacológicas de la conducta

Desde mi punto de vista este es el gran momento de un modelo personal e intransferible, creo que es el gran milagro biológico de la individualidad, es en realidad el punto de partida de una diferenciación personal que está caracterizada por la oportunidad del funcionamiento con una sensibilidad propia, en el momento y condición oportuno, hasta tal punto que desde una misma proximidad genética y en unas mismas condiciones, como son los gemelos monocigóticos o como es el mantenimiento de un como medio es físico estable yy social, constante, coneslos de mayor proximidad humana, la familia, como la entornos comunidad, no se reproducen los mismos mecanismos y aunque presentan una mayor proximidad que en cualquier otra relación familiar, no hay nunca una congruencia de identidad en la

totalidad.

Figura 1.1. Modelo bidirec bidireccional cional de los niveles conceptuales.

Naturalmente este segundo nivel está ofreciendo la base y el sustrato explícito de qué es lo que somos capaces de hacer; es decir decir,, está simplemente asentando el punto de partida de un nivel conductual cuya oferta global son las propiedades emergentes

del encadenamiento de los dos niveles anteriores. Es pues el tercer nivel.

36

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

Desde luego que este tercer nivel es el más trascendental e importante ya que a

partir del mismo se van a establecer las pautas del signicado biológico y adaptativo de una conducta de relación, es decir, de un modelo social con todos los atributos psicológicos propios del modo, modelo y forma que se corresponden con la propia

cronología vital. Está claro que no nos quedamos ahí, sino que hacemos un buen uso de las consecuencias conductuales en un ambiente determinado, y volvemos ahora en la

dirección opuesta a inuir sobre los niveles antecedentes segundo y primero con sus correspondientes modulaciones por un lado encadenadas y por otro lado puenteadas correspondientes desde la consecuencia plástica y funcional en cada uno de los mismos que establece claramente unas modulaciones funcionales y unas remodelaciones plásticas que en

su globalidad determinan la plasticidad de nuestra organización. De tal manera que este paradigma nos permite entender la intervención en cada uno de los niveles y desde cada uno de los modelos sin establecer compartimentos

estancos sino todo lo contrario, desde una globalización maniesta e interrelacionada. Es por tanto fácil de asumir que una intervención psicoterapéutica psicoterapéutica y una intervención psicofarmacológica psicofarmacoló gica no son antagónicas ni excluyentes sino, todo lo contrario, sinérgicass y complementar sinérgica complementarias, ias, aunque se puedan perfectamente obtener los resultados desde la acción propia de cada una de ellas ya que su inclusión está perfectamente

contemplada en el modelo. Sin embargo, creemos que el modelo combinado ofrece las mejores garantías

de ecacia y eciencia, no sólo para la problemática psíquica sino también para la estrictamente somática y en este sentido quiero remitir a los lectores al texto

“Trastornos de Pánico, un azote de la mente” que publicamos, López Alonso J.C., y Gómez-Jarabo G., en el año 1998 y en el que se ofrecen los resultados del efecto combinado entre el alprazolam y la inoculación de estrés en el tratamiento de los

trastornos de pánico. Creo que la siguiente gura (Ver gura 1.2) puede darnos una visión gráca y aclararnos los términos anteriores. Como podemos observar el esquema se desarrolla a partir del paradigma de Woodworth Woodworth “Est í mulo-Organismo-Respuesta mulo-Organismo-Respuesta (E-O-R)”, en el que con nes didácticos simplicamos el organismo situando el sistema nervioso central (SNC). Como vemos sobre la actividad básica de un SNC, perfectamente organizado, a partir de una condición estimular, en particular exógena, aunque no tiene que ser necesariamente así, ponemos en marcha todo un conjunto de estructuras receptoras y conductoras de la información que van a proyectar la información por

vías especícas y con códigos concretos a nuestra corteza cerebral, donde se va 37

 

Bases farmacológicas de la conducta

a realizar el procesamiento de la misma encadenando la participación de distintas áreas corticales que diferenciamos en primarias, secundarias y terciarias atendiendo a su especialización y diferenciaci diferenciación, ón, es decir de mayor a menor, y atendiendo a su

 jerarquización, es decir, decir, de menor a mayor. En resumidas cuentas esto quiere decir que son tanto más especializadas y diferenciadass las neuronas cuanto menor es su jerarquía en la consecución de nuestras diferenciada

capacidades superiores, o en otras palabras, de nuestras propiedades emergentes. A partir de ahí y desde el mismo momento en que se integra la información informa ción se pone en marcha una actividad intra e interhemisfér interhemisférica ica que tiene como objetivo movilizar

los denominados bloques funcionales de Luria (Ver capítulo 3), y que van a ser los depositarios de una información perfectamente conocida y ampliamente asociada y simbolizada para que podamos tomar una decisión, propositiva e intencional encadenando las neuronas de la corteza anterior, ahora en diferente sentido; es decir, iniciamos la actividad en áreas terciarias para pasar a secundarias y de ahí a

Figura 1.2.  Esquema general del papel integrador, modulador y regulador del sistema nervioso.

38

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

las primarias, que son las encargadas de la proyección descendente a los órganos o estructuras eferentes correspondientes, correspondientes, de tal manera que lo normal es la expresión de

una conducta explícita, es decir que hemos cumplido con un claro papel regulador. Aunque hemos tratado de ir simplicando la explicación no cabe duda que entre la integración y la regulación se produce la modulación y en este proceso como vemos no se queda excluida de su participación ninguna parte de nuestra organización y mucho menos de nuestro sistema nervioso, ya que las retroalimentaciones a nuestro córtex frontal incluyen los mecanismos autónomos, inmunitarios y endocrinos que a su vez son una fuente de actividad, sin obviar la suya propia y la procedente del córtex, para la modulación de nuestro sistema límbico e incorporar la trascendente

participación emocional en la expresión de nuestras propiedades emergentes. De tal manera que toda esta compleja sucesión de mecanismos no se queda en la elaboración de una respuesta sino que trasciende con el análisis de sus consecuencias, es decir que sin solución de continuidad estamos activando todos los mecanismos de

capacidad plástica para reincidir sobre las mismas propiedades emergentes. Todo lo que anteriormente hemos expuesto va ser materia de la primera parte

de este manual con el n de situar las posibles causas subyacentes de que las condiciones psicopatológica psicopatológicas s ypoder consecuentemente consecuentement e la acción psicofarmacológica constituyen la base de la segunda parte del libro. Es importante signicar en esta introducción que, “la máquina”, el órgano central, es el cerebro que, como vemos en la siguiente gura (Ver (Ver gura 1.3), trabaja día y noche esencialmente con la glucosa como sustrato energético y el oxígeno como combustible

y aunque el cerebro sólo supone el 2% del peso corporal, consume entre el 20 y 30% de la energía utilizada por el organismo.

O2

Figura 1.3.  Esquema del soporte energético energético cerebral.

 ATP  ATP Glucosa

El nutriente más importante para el cerebro es la glucosa. Pero esto no quiere decir que tengamos que alimentarnos de azúcar renado blanco, hidratos de carbono renados, pastas y bollería, al contrario la ingesta de estos productos lo único que puede ocasionar es el desequilibrio del balance y la regulación de la propia glucosa. 39

 

Bases farmacológicas de la conducta

Nuestro cerebro y desde sus propiedades emergentes, nuestra mente, lo que necesita es un suministro uniforme de glucosa, es decir, hidratos de carbono de absorción lenta, cereales y pastas integrales, integrales, legumbres, legumbres, precisamente porque tardan más en digerirse y liberan energía de forma más constante y gradual, que es por su parte la rutinaria, constante y contumaz forma del funcionamiento

cerebral. Podemos anticipar que si aprendemos a regular los niveles de glucosa a través de la elección de los alimentos correctos y su oportuna ingesta, es seguro que nuestra estabilidad mental y emocional alcanza sus mejores niveles y las condiciones de

riesgo y de vulnerabilidad psicopatológica son mínimas. Pero no sólo de glucosa y oxígeno vive v ive el cerebro. Cada vez está más claro el papel que desarrollan múltiples nutrientes, orgánicos y minerales, en el mantenimiento

de sus funciones cotidianas. También se percibe cada vez con mayor nitidez cómo una dieta adecuada, o incluso reforzada con determinados compuestos, contribuye a mantener las capacidades cognitivas o a frenar la aparición o el desarrollo de

enfermedades psíquicas y neurodegenerativas. La necesidad de alpreservar forma permanente, como una unidad funcional integrada resto de el loscerebro, sistemasenbiológicos, nos sitúa en el primer nivel de nuestro paradigma y por este motivo le dedicamos un capítulo a las proteínas y aminoácidos y otro a los nucleótidos y ácidos nucleicos, sin embargo no abordamos los

conceptos genéticos, por lo que les vamos a dedicar este primer capítulo. El proceso que permite establecer similitudes entre la descendencia y sus

progenitores es la herencia y la ciencia que se dedica a su estudio es la Genética. Cuando estos mismos principios se aplican a las funciones del sistema nervioso central y sus propiedades emergentes y al estudio del origen de las enfermedades

que modican las conductas humanas, nos encontramos dentro de la psicobiología y frente a la genética aplicada a la psicología y la psiquiatría. La herencia y sus mecanismos de transmisión se rigen por determinados parámetros y leyes, una gran parte de los cuales responde a la teoría mendeliana,

lo que se completa con la herencia no mendeliana y la genética de poblaciones. En principio todas las características exteriores de un individuo se denominan fenotipo y se originan de la relación directa entre su genotipo y su medio

ambiente. La información que portan las células reproductoras es la dotación genotípica de los parentales, que se encuentra situada en las neuronas, y la célula embrionaria

consecuente presenta un conjunto de genes que es el genotipo. Si consideramos al 40

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

gen como una unidad, podemos decir que ellos constituyen la unidad de la vida y son los responsables del establecimiento y transmisión de los datos necesarios

para estructurar el fenotipo. En nuestra constitución tenemos 46 cromosomas, 22 pares de cromosomas somáticos o autosomas en los cuales los genes están en pares, presentando un estricto orden y respondiendo uno a las características paternas y el otro a las maternas y un par de cromosomas sexuales o heterocromosomas de cuya

diferencia depende la determinación del sexo. La teoría de la herencia multifactorial describe enfermedades que no son producidas por transmisión mendeliana mendeliana en cuanto a las mutaciones genéticas sino que responden a tipos de transmisión continua o discontinua determinando los rasgos por medio de la participación de varios genes en determinados locus con efectos aditivos

sumatorios y en combinación con los factores ambientales. Ahora bien, si consideramos las bases químicas, proteicas y biológicas de la transmisión genética y del desarrollo, debemos comenzar conociendo que todo lo que es información genética se encuentra almacenado en un polímero de alto peso

molecular denominado ácido desoxirribonucleico. 1.2. La importancia del sustrato subyacente La psicobiología evoluciona constantemente, tras los avances de la investigación, intentando encontrar y describir las relaciones existentes entre, por ejemplo, las

alteraciones del estado de ánimo y de la conducta, cond ucta, con modicaciones en la estructura, en la química o en el metabolismo cerebral. Debemos por tanto empezar estudiando la química y la biología cerebral de procesos como la neurotransmisión, la neuromodulación, neuroprotección, neuroactivación, neuroplasticidad, neurogénesis y los vehículos de la transmisión funcional, los

mensajeros. a) La neurotransmisión, que trataremos en el capítulo 3, comprende todos aquellos aqu ellos mecanismos siológicos y endógenos utilizados por el cerebro para permitir la comunicación interneuronal, utilizando sustancias químicas los neurotransmisores. b) La neuromodulación son los procesos siológicos y endógenos, utilizados por el cerebro, para que la comunicación entre las neuronas tenga la actividad adecuada y mantenga la armonía entre sus sustancias químicas y, a su vez, entre éstas y sus

respectivos receptores especícos y con los segundos mensajeros, mecanismos y sistemas de transmisión en el interior neuronal utilizando enzimas y proteínas

traslatorias. 41

 

Bases farmacológicas de la conducta

c) La neuroprotección son las medidas de tipo químico qu ímico tendentes a evitar el gasto energético de la neurona presináptica, y la lisis osmótica y los procesos ligados al calcio, los mecanismos de tipo químico, tendentes a evitar que grandes poblaciones

neuronales mueran, a causa de la anoxia, hipoujo, hipoglicemia o hipoactivación. d) La neuroactivación se desarrolla a partir de todas aquellas medidas químicas que tiendan a promover el normal metabolismo de los neurotransmisores de retroalimentación positiva como el óxido nítrico y el ácido araquidónico con la

nalidad de jar circuitos.

e) La neuroplasticidad son todos aquellos procesos endógenos, fisiológicos y cerebrales que permitan promover los factores de crecimiento derivados del encéfalo y de la glía, favoreciendo de esta manera el crecimiento de los axones y de las arborizaciones dendríticas, como así también de la cantidad de contactos

sinápticos. f) La neurogénesis consiste en todos aquellos procesos siológicos cerebrales tendentes a promover la actividad de las neurotronas, con la nalidad de favorecer el crecimiento y desarrollo neuronal. Por un lado y siguiendo el paradigma inicial el determinismo se va a ver claramente afectado por la aparición de las mutaciones, de las que se puede sospechar que, por ejemplo, afecten al citoesqueleto de la glía y la neurona, y se relacionen con

los trastornos de ansiedad, las mutaciones que modiquen o alteren los segundos mensajeros y su relación con los trastornos del estado de ánimo y las mutaciones que

afecten a los neuropéptidos y su relación con la alimentación y la obesidad. Por otro lado está la sinapsis, que en nuestra consideración es el proceso más lábil de la actividad nerviosa, precisamente porque en la sinapsis, por ejemplo axón dendritas, además de los mecanismos propios es importante plantear, entre otros, el papel del aporte de los precursores que se utilizan para comenzar a elaborar los neurotransmisores, como la fenilalanina para las catecolaminas, el triptofano para las indolaminas, la histidina para las imidazolaminas y la arginina para el óxido

nítrico. Estos precursores, como puede observarse, son aminoácidos esenciales y se ingieren con la dieta, por lo que su carencia produce alteraciones neuroquímicas irreversibles que traen como consecuencias inmediatas la alteración del desarrollo

cerebral en el niño y el defecto metabólico en el adulto, que conducen en particular al deterioro de las propiedades emergentes y con ello a los procesos superiores. Volviendo a los neurotransmisores, en concreto los clásicos, como adrenalina, noradrenalina, noradrenali na, dopamina, serotonina, histamina, ácido glutámico, ácido gama amino 42

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

butírico y óxido nítrico, una de las primeras propuestas es que algo tienen que ver con las alteraciones del estado de ánimo y de hecho se empezaron a interpretar los cuadros depresivos como producto producto de la regulación a la baja y los cuadros maníacos

y eufóricos como resultado de la regulación al alza de los mismos. Por otra parte la presencia cerebral de sustancias metiladas exógenas (alucinógenos), y la fácil incorporación de un grupo metilo desde (el dador universal), la sulfo adenosil metionina, por la intervención de una transmetilasa en la estructura química

de las monoaminas, se liga a la aparición de las alteraciones sensoperceptuales.

La metilación de la serotonina ocasionaba la formación de la dimetilserotonina

o bufotenina, la metilación de la bufotenina da origen a la oxi-metil bufotenina. La metilación de la dopamina ocasionaba la dimetoxi-fenil-etil-amina y la metilación

de la triptamina termina en dimetil-triptamina, sustancias que modican nítidamente nuestra capacidad sensoperceptiva y cuyas consecuencias se continúan de acuerdo

con el esquema globalizador de la gura 1.2. Dentro de los mecanismos inherentes a la propia sinapsis nos encontramos con la necesidad de conocer el papel de los sistemas enzimáticos, como la monoamino oxidasa y la catecol o metil transferasa, el estudio de la membrana postsináptica y la presencia de las proteínas transmembranosas, con tres secciones claramente

denidas, la primera extramembranosa, en la hendidura sináptica, que es donde se encuentra el sitio de reconocimiento del neurotransmisor, en forma especíca; la segunda constituida por los dominios intramembranosos de la proteína, que son los que le otorgan las características químicas que permite dividirlas en familias y subfamilias, y la tercera intracitoplasmática, en el interior de la neurona, que es la que activa los sistemas proteicos y enzimáticos que terminarán en la activación de

un segundo mensajero. El primer mensajero es el neurotransmisor, neuromediador, neuromodulador, neurohormona, fármaco o sustancia de abuso capaz de ser reconocido por estas

proteínas transmembranosas y activarlas generando un segundo mensajero.

También es un mecanismo propio la exocitosis, o vaciado del contenido de las vesículas de almacenamiento hacia la hendidura sináptica, y que pareciendo ser una simple etapa en la sinapsis presenta un sustrato altamente complejo y estrictamente regulado; en este sentido vemos que se ha descrito la necesidad de la activación conjunta de seis proteínas, tres pertenecientes a la pared de las

vesículas de almacenamiento: sinaptosina, sinaptotagmina y sinaptobrevina; y tres pertenecientes a la membrana plasmática: sintaxina, clathrina y sinapsina (Ver

gura 1.4).

43

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 1.4. Esquema del sustrato molecular de la exocitosis. Tomado de García, A.G. y García, L. (Coords.). Fronteras en la EA.  Edita Serie Cient Científca ífca Farmaindustria. UAM,  Madrid  Madri d (2003). (2003).

Cuando estas seis proteínas se activan, en presencia de suciente cantidad de calcio iónico (Ver (Ver gura 1.5) y en el momento de la despolarización de la membrana, membran a, una séptima proteína denominada mediatófora abre el poro de fusión y por el mismo, se vierte el contenido de las vesículas hacia la hendidura, en una unidad de pulso denominada quantum, quantum, al que se le asigna como un ritmo cerebral de tipo químico, y

fue así como comenzó a denirse al metabolismo neuronal como difásico: eléctrico y químico, o bien como un complejo electroquímico. Figura 1.5. Papel del Ca++ en la exocitosis. Tomado de García, A.G.  y García García L (Coor (Coords.). ds.). Fronteras en la EA.  Edita Serie Cient Científca ífca Farmaindustria. UAM,  Madrid (2003).  Madrid (2003).

44

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

Inmediatamente Inmediatamen te producida la exocitosis y con la presencia de los neurotransmiso neurotransmisores res

liberados, intervienen los receptores de membrana tanto pre como postsinápticos. Igual que decíamos con respecto a la exocitosis la complejidad de este mecanismo es impresionante, al actuar sobre múltiples proteínas transmembranosas tanto de

manera especíca como inespecíca y de una manera directa o indirecta, veamos algunos de ellos:

A) Los receptores rage, por proteínas transmembranosas la familia de las inmunoglobulinas, regulados las enzimas, como las betade y gamma secretasas, que tienen a su cargo expulsar del interior neuronal todas aquellas sustancias que tienden a formar depósitos intraneuronales. B) Los receptores nocht, familia de receptores de la supercie celular que contienen repeticiones de un factor de crecimiento en su dominio extracelular y repeticiones de una proteína, la ankirina, en sus dominios citoplasmáticos, desde donde incide en los factores de transcripción transcripción,, que se ocupan de expulsar del interior neuronal las

sustancias tóxicas y excitotóxicas que se encuentran en el interior neuronal. C) Los autorreceptores, auténticos vigías de control de los quantum liberados, y que regulan al alza o a la baja la metabolización intravesicular intravesicular y la velocidad del quantum según si hay mucha o poca cantidad de neurotransmisor en la hendidura sináptica, a excepción del glutamato, que funciona con una retroalimentación positiva, por no

tener autorreceptores especícos. Las familias y subfamilias de proteínas transmembranosas transm embranosas de clara especicidad y que según sus características y estructuras químicas dividimos en tres grandes grupos:

- Los receptores metabotrópicos, unidades ligadas a proteína G. - Los receptores ionotrópicos, unidades ligadas a canales iónicos. - Los receptores dependientes del voltaje, unidades ligadas a voltaje y canales

iónicos. Naturalmente el neurotransmisor neurotransmisor es el primer mensajero en la comunicación, es el lenguaje neuronal propio y es por tanto toda sustancia química capaz de activar estos

receptores. Los segundos mensajeros son las sustancias intracelulares, sintetizadas por la actividad de los receptores, y encargadas de trasmitir y amplicar el mensaje. Y son los terceros mensajeros, los ejecutores de las consecuencias receptoriales, mayoritariamente las proteinquinasas, también llamadas proteínas traslatorias, que

son las que modican la actividad funcional de la neurona neuro na pudiendo trascender hasta lo más íntimo de su estructura nuclear.

45

 

Bases farmacológicas de la conducta

Pero también existe una señal intraneuronal retrógrada y que traslada el mensaje

molecular en sentido inverso. Esta señal indirecta está representada por el óxido nítrico y el ácido araquidónico, que tienen como función principal la jación del mecanismo de comunicación comunicació n y haciendo que éste pueda realizarse una vez desaparecida la causa inicial

de activación. O sea son los vehículos de jar la maquinaria empleada, de sensibilizar las neuronas participantes y consecuentemente de iniciar los procesos de potenciación

a largo plazo, en denitiva de explicar la plasticidad con el funcionamiento como se deduce del paradigma inicial del capítulo. La expresión más habitual de la plasticidad neuronal es el tamaño de los axones, la cantidad de arborizaciones dendríticas y la frecuencia de los contactos sinápticos. Finalmente tenemos las neurotronas, los factores de crecimiento derivados del encéfalo y derivados de la glía, en denitiva den itiva la neurogénesis, que es la cara opuesta del determinismo con nalidades neuroplásticas de nuestro paradigma inicial. 1.3. Las mutaciones, causa intrínseca del desequilibrio determinista

Como explicación, podemos hacer referencia a algunas de las patologías cerebrales, que en realidad no son más que la punta del iceberg, pero que ofrecen una importante consistencia:

a) Neurodegenerativas La mutación del gen que codica el malonil-dialdehído, ocasionando depósitos de malonil-dialdehído intragliales, intragliales, y de carboxilisina y lipofucsina intraneuronales, intraneuronales,

el gen que codica la calpaína, proteína calpaín 2, que origina formación de placas gliales, el gen que codica la proteína quinasa dependiente de las ciclinas (cdk 2), que origina depósitos de beta amiloide y el gen que codica la apolipoproteína epsilón 4 (APO E4), que origina formación de ovillos neurobrilares. La mutación del gen que codica la proteína precursora de amiloide origina la formación de placas seniles, el gen que codica la presenilinas 1 origina la formación de placas argirofílicas intravesiculares, intravesiculares, en las vesículas de almacenamiento y el gen

que codica la presenilinas 2 origina la formación de cuerpos de hirano. La mutación del gen que codica la pantotenato quinasa (PANK 2) disminuye los niveles de síntesis de precursores de acetilcolina, tales como colina y acetil coenzima A, originando una brusca disminución de la acetilcolina cerebral e invirtiendo los procesos de neuromodulación, originando de esta manera que se regulen al alza las monoaminas excitatorias y neurotóxicas, y que se regulen a la

baja las monoaminas neuroprotectoras. 46

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

La demencia frontotemporal se caracteriza por atroa de los lóbulos temporal

y frontal, de los ganglios basales y la sustancia negra, la alteración está ligada al

cromosoma 17. El cromosoma 17q21.2 está involucrado en un tipo de demencia frontotemporal con Parkinson transmitida en forma autosómica dominante. La denominada demencia familiar británica presenta una transmisión dominante,

establecida con la identicación de una subunidad proteica, denominada ABRI y aislada de brillas cromosoma 13q. amiloides que depende de un nuevo gen, denominado BRI, en el La encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina es otra forma autosómica dominante de demencia que se caracteriza por el depósito de polímeros

de neuroserpina, un inhibidor de la serí n-proteasa n-proteasa especíco neuronal. También se han considerado implicadas en la patología dos mutaciones distintas en el gen PI12 del cromosoma 3q26. Las demencias sin hallazgos patológicos típicos se denominan demencias

inespecícas, representan una minoría de las demencias degenerativas y posiblemente p osiblemente la mitad se asocie con historia familiar positiva. Un gen asociado con estas formas de demencia es el ubicado en la región centromérica del cromosoma 3. La demencia de inicio precoz puede ocurrir en otras enfermedades degenerativas,

como se observa en la enfermedad de Huntington y en la atroa del núcleo dentado y del globo pálido. Asimismo, en la fase tardía de las ataxias espinocerebelosas puede existir demencia. Las formas familiares de las encefalopatías espongiformes pueden presentarse como alteraciones cognitivas hereditarias asociadas con un amplio espectro de

alteraciones neurológicas. Entre los pacientes con enfermedad de CreutzfeldtJacob, el 10% al 15% tiene historia familiar compatible con una forma autosómica dominante de transmisión. b) Psicóticas:

Para los trastornos de ansiedad se describen diversas mutaciones: - Mutación en el segundo intrón de la MAO B, alterando la actividad de esta

enzima. - Mutación en el gen promotor de la MAO A, alterando la actividad de esta

enzima. - Mutación en el gen que codica el transportador de serotonina, produciendo gran disminución de los niveles de serotonina cerebral.

47

 

Bases farmacológicas de la conducta

- Mutación en gen que codica la anhidrasa carbónica 1.

En las personalidades adictivas encontramos mutación en gen que codica el transportadorr de serotonina, y sobre todo en alcoholismo y tabaquismo, mutación en transportado

el gen que codica la fructosa bifosfato aldolasa C. En los trastornos adictivos, la mutación de gen que codica la citocromo P450, situado en locus 19q13.2, ocasiona la disminución de la actividad de la enzima nicotina C oxidasa, implicada en la eliminación de la nicotina, y lo que aumenta la susceptibilidad para padecer adicción nicotínica. La mutación del gen que codica la actividad de la enzima amida hidrolasa, hidr olasa, situado en el cromosoma 1, y que actúa sobre los ácidos grasos, aumenta la predisposición a padecer adicciones a drogas. Hemmings y cols. (2003), estudiando las características de los trastornos obsesivocompulsivos, describen una mutación en el gen ere6, que codica la actividad de la enzima COMT y aumenta la predisposición a padecer obsesiones y compulsiones. Por otra parte está la mutación en el gen que codica la MAO, alterando el catabolismo de las monoaminas y la del gen que qu e codica los receptores dopaminérgicos (D1 y D2), originando la aparición de las alteraciones sensoperceptuales. Asherson y cols. (1994), estudiando la genética de la esquizofrenia, describen múltiples mutaciones en genes que codican las proteínas sinápticas, alterando los procesos de exocitosis y el nivel de quantum de las monoaminas, sobre todo de dopamina y ácido

glutámico, como la mutación a nivel del gen que codica la prohormona convertasa pc7, que produce una u na severa alteración en la señalización catecolaminérgica, la mutación en el gen que codica la proteína G, ocasionando alteraciones en la sensibilidad de las subunidades de los receptores metabotrópicos, la mutación en el gen que codica la subunidad 3 de los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), también la mutación en el gen que codica la subunidad 1 del receptor NMDA, así como la mutación en el gen que codica la sinaptosina y las sinapsinas. Blouin y cols. (1998) se dedicaron al estudio de la susceptibilidad de padecer esquizofrenia, ligada a locus identicados en los cromosomas 13 y 8, encontrando que, la mutación en el gen que codica la proteína darpp32, que produce un incremento en la reactividad de todas las subfamilias s ubfamilias de receptores dopaminérgicos dopaminérgicos frente a la dopamina, produciendo manifestaciones ligadas a dopamina sumamente

exageradas. Chung Hung y cols. (2002) describen una sistemática mutación en el gen grin1, que codica los receptores NMDA, atribuyéndole a esta mutación una importante participación en el desarrollo de susceptibilidad para padecer de esquizofrenia. 48

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

Woo y cols. (2004), estudiando casos de disquinesia tardía producida por

neurolépticos en el tratamiento de esquizofrénicos, describieron un polimorsmo en gen msc1 que codica para la subfamilia D3 de receptores para dopamina, como responsable de predisposición a padecer enfermedad y luego disquinesia tardía. Nick Craddock y cols. (1998), estudiando una deleción en el cromosoma 11, describieron una mutación en el gen que codica los receptores estrogénicos, originando en la neurotransmi neurotransmisión sión dopaminérgica causantes de psicosis puerperal enalteraciones la madre y susceptibilidad de desarrollar esquizofreni esquizofrenia a en la vida adulta

del bebé. Bassett y cols. (2000), estudiando la genética de la esquizofrenia, describieron el tipo de mutación 22qDS para el subtipo de esquizofrenias que alteran tanto la señal dopaminérgica como la señal serotoninérgica, involucrando a ambos sistemas neuroquímicos en la génesis de la enfermedad. Las bases genéticas de la esquizofrenia se orientan más hacia una raíz poligénica y compleja que hacia las teorías mendelianas, ya que presenta una expresividad variable, presentando diferentes fenotipos por su interacción con el ambiente, con

penetración reducida, pudiendo no expresarse el gen que la codica, y fenocopias, basadas en síntomas ocasionados por el ambiente y no por los genes. El consenso más generalizado se reere a que la vulnerabilidad de la esquizofrenia se transmite genéticamente, pero se expresa solamente si se dan los componentes

ambientales necesarios que actúan como disparadores. c) Trastornos alimentarios y adictivos Mutación en el gen que codica los receptores beta adrenérgicos, alterando los procesos de termogénesis, situación por la cual el organismo no libera las calorías

que ingiere de más y las deposita en el tejido adiposo, produciendo obesidad. Mutación en el gen que codica la leptina, marcador de saciedad, y su relación con la obesidad. Mutación en el gen que codica el ansiotensinógeno, y el gen de las orexinas A y B y su relación con la bulimia, mutación en el gen que codica el factor de saciedad (GLP1) y su relación con la bulimia y mutación en el gen que codica la colecistoquinina y su relación con la ansiedad y la ingesta compulsiva. Mutación en el gen que codica el neuropéptido Y, y el gen que codica los receptores D4 y su relación con la anorexia. La importancia de los factores genéticos en el desarrollo del alcoholismo está

avalada por una amplia serie de investigaciones llevadas a cabo desde hace años. 49

 

Bases farmacológicas de la conducta Los estudios de familia, en gemelos y de adopción indican que los hijos de padres

alcohólicos tienen un marcado riesgo para el trastorno. Los efectos producidos por el alcohol van a depender de la actividad de las

enzimas encargadas de su degradación. Los individuos que presenten p resenten polimorsmos para alguno de sus genes, que impliquen una alteración en la eliminación del etanol, contribuirán a la variabilidad genética en su consumo y en sus efectos sobre el

organismo.

Por otro lado, se asume que la capacidad adictiva del alcohol y otras drogas se basa en su capacidad para potenciar la transmisión dopaminérgica en el sistema mesolímbico, centro fundamental del sistema de recompensa, que se encuentra modulado por diferentes sistemas de neurotransmisores como el opioide y el

serotoninérgico. La existencia de variantes genéticas para las proteínas clave de estos sistemas,

podrán estar también relacionadas con su consumo. La heredabilidad de este trastorno se ha demostrado en estudios epidemiológicos de pares de hermanos y en familias con problemas de dependencia al alcohol,

situando la heredabilidad de la vulnerabilidad entre un 40 y un 60%.

Sin embargo, estamos ante un desorden poligénico que implica a una serie de factores genéticos asociados a riesgo, cada uno de los cuales puede contribuir de

forma diferente a la variación del fenotipo y cuya expresión está inuida por el medio ambiente. Uno de estos factores que parece tener mayor incidencia es el estrés que ha sido relacionado con la predisposición del individuo al consumo de alcohol, vía cortisol, que es una hormona relacionada cuyos valores aumentan cuando se viven situaciones

extremas, como la marginalidad u otros tipos de traumas emocionales. En el caso del alcohol, el resultado podría ser una modicación de la respuesta del organismo a su consumo, bien durante el desarrollo de la dependencia o

posteriormente en la aparición de las recaídas.

Dado que la activación por el etanol del sistema dopaminérgico de recompensa está mediada por los opiáceos, las alteraciones de tipo genético en la sensibilidad al alcohol del sistema opioide endógeno pueden ser un factor importante para el

desarrollo de una dependencia a su consumo. Se ha descrito que aproximadamente una semana después de la retirada del

alcohol se produce una respuesta de la hormona de crecimiento (GH), inducida por apomorna, signicativamente alta para el receptor μ de los opiáceos endógenos. 50

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

El que la medida de la liberación de la GH sea un indicador indirecto de la

sensibilidad dopaminérgica central refuerza la idea de una actividad reducida de

las neuronas dopaminérgicas en los portadores de la variante del receptor μ de los opiáceos endógenos. Dos de los factores implicados en la adaptación de las neuronas dopaminérgicas

podrían ser los receptores μ y las neuronas endorfínicas. Basten estos ejemplos como necesidad de conocimiento para la interpretació interpretación n de

la etiología de las patologías mentales.

1.3.1. Enfermedades neurodegenerativas

Cuando Stephen Stahl (1998) dice que para que una enfermedad mental se presente en su totalidad es necesario que el sujeto sufra de un doble impacto:

a) primero en lo estructural, químico, biológico, metabólico y lo referente al ujo sanguíneo, y

b) segundo, lo emocional o psicológico, representado por la capacidad de afrontamiento y frustración del sujeto, la forma de relacionarse con el entorno y sus afrontamiento experi exp erienc encias ias de vid vida, a, está abriendo a briendo el camino ca mino de la prevención prev ención al situarnos sit uarnos en el terre ter reno no de la predisposició predisposición n y vulnerabilidad vulnerabilidad genética, lo cual nos coloca como como una imperiosa necesidad el conocimiento, la comprensión y abordaje de las patologías mentales en forma inter y multidisciplinar, mediante equipos de profesionales que

entiendan claramente que no se logrará el benecio del d el paciente ni el éxito terapéutico siguiendo una sola línea de actuación y de pensamiento, ya sea ella psicológica,

psiquiátrica, biológica, farmacológica o psicoterapéutica. Seguramente y dadas nuestras expectativas de vida, las enfermedades asintomáticas e insidiosas de mayor trascendencia en el siglo XXI serán las

neurodegenerativas y dentro de d e ellas la enfermedad de Alzheimer (EA). El trabajo multidisciplinar es fácil de entender a partir de los diversos para explicar la etiología de los trastornos del sistema nervioso central, dándole prioridad a las

enfermedades neurodegenerativas. A) La teoría histopatológica surge a partir del descubrimiento en estudios  post mortem de cerebros con procesos degenerativos de un péptido beta amiloide insoluble, que no podía ser clivado fuera de las neuronas por las apolipoproteínas, lo que los diferenciabaa de los cerebros que envejecían normalmente, diferenciab normalmente, que también tienen presencia de péptido beta amiloide, pero soluble por lo cual era clivado por las apoliproteínas y

de esta manera se evitaba la agregación del mismo en las placas seniles. 51

 

Bases farmacológicas de la conducta

El otro elemento característico de esta teoría son los ovillos neurobrilares, que resultaban como producto de una proteína quinasa activada por mitógenos (MAP2)

que se mantenía activa y fosforilada y de esta forma daba origen a la proteína TAU, TAU, responsable de la formación de los ovillos en los cerebros que degeneraban. B) La teoría genética se asienta sobre el papel de las presenilinas I y II, de la proteína precursora de amiloide y de las apolipoproteínas E y naturalmente de

sus mutaciones. Las mutaciones en las presenilinas dan forma a los endosomas y lisosomas tardíos, los cuales secretan sustancias como la catepsina y la cistatina D,

que provocan el adelantamiento de los procesos de apoptóticos. Las mutaciones en la proteína precursora de amiloide facilitan la formación de

un péptido beta amiloide de cadena larga, con sectores anormales del 25 al 35 en la secuencia de los aminoácidos, lo cual determina la formación de las placas seniles. Las mutaciones en las apolipoproteínas E4, determinan la activación r y fosforilación de la proteína MAP2 encargada del mantenimiento de los microtúbulos neuronales, la fosforilación de la MAP2 da origen a la fosforilación de la proteína TAU, la cual es la principal responsable de la formación f ormación de los ovillos neurobrilares. neuro brilares. Las mutaciones en genes que codican otras apolipoproteínas, son responsables de la formación de las placas de bronectina, piroglutamato y colesterol. La mutación en gen que codica la clusterina origina el desarrollo de los cuerpos de Lewy y de los cuerpos de Hirano. C) La teoría mitocondrial se basa en las mutaciones del ADN mitocondrial alterando la cadena de electrones y originando una disminución de la actividad de la enzima

citocromo C oxidasa, lo que tiene como consecuencia el comportamiento aberrante de los electrones frente al oxígeno, con una gran producción de radicales libres. El incremento de las especies reactivas de oxígeno y de los radicales libres con una disminución de todos los elementos antioxidantes endógenos, como la superóxido dismutasa, la glutation peroxidasa y la glutation reductasa, no pueden evitar las

consecuencias catastrócas de la oxidación que conduce a la muerte celular. Es

desde nuestro punto de vista una de las más trascendentes, en particular cuando se

presenta unida a la disregulación del Ca++. D) La teoría de los aminoácidos excitatorios se asienta en el gasto energético, la lisis osmótica, los procesos ligados al calcio y la neurotoxicidad del óxido nítrico. El gasto energético se origina por exceso de glutamato en la sinapsis, que en el intento de ser limpiado por las bombas de recaptura presináptica, que trabajan contra gradiente, necesitan un gasto exagerado de ATP para funcionar, hasta que ocasionan

un verdadero agotamiento de la primera neurona. 52

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

La lisis osmótica se produce por el exceso de glutamato sobre los receptores postsinápticos -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolprop -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico iónico (AMPA), (AMPA), originando

una masiva entrada de sodio a través de los mismos, al sodio necesariamente tiene

que acompañarle agua para mantener la isotonicidad y es entonces cuando se produce un edema celular que acaba estallando la neurona. Los procesos ligados al calcio surgen de la sobrerregulación por exceso de glutamato de los receptores postsinápticos NMDA, que sobrepasan los mecanismos regulatorios del GABA y la glicina, con una consecuente entrada de calcio en la segunda neurona, el cual activa las proteasas y endonucleasas con una gran liberación

de radicales libres, oxidación y muerte celular. La neurotoxicidad del óxido nítrico comienza como consecuencia de la

sobrerregulación de los receptores postsinápticos AMPA, por exceso de glutamato. Se activa el segundo mensajero inositol trifosfórico que libera los depósitos de calcio

intramitocondriales e intrarreticulares. El exceso de calcio origina que el óxido nítrico en vez de metabolizar metabolizarse se a nitrosonio se transfome en peroxinitrito, el cual es

un potente tóxico celular. E) La teoría colinérgica se basa en el décit de acetilcolina y de su precursor colina en los cerebros que sufren enfermedades degenerativas. La neurona comienza a lograr

colina a partir de su propia membrana mediante los procesos de catálisis que terminan

destruyéndola. A esto se añade un incremento en la actividad de las enzimas acetil y butiril colinesterasa, con lo que la disminución de acetilcolina es aún más acusada. A nivel de la neurotransmisión la acetilcolina en cantidades siológicas regula a la baja la dopamina (DA) y noradrenalina (NA) y al alza la serotonina, cuando los niveles de acetil colina bajan bruscamente la DA y NA se disparan originando alteraciones senso-perceptivas y psicomotoras; por contra la serotonina cae vertiginosamente

originando trastornos cognitivos y circadianos. Las intoxicaciones con metales pesados, como es el aumento en los niveles cerebrales de aluminio, hierro y zinc, terminarían aumentado la actividad de la acetil

colinesterasa con descenso de la acetil colina y autodestrucción.

F) La teoría glial sostiene que la proteína pr oteína acídica brilar de la glía es responsable de de la formación de una proteína TAU TAU diferente a la que origina los ovillos o villos neurobrilares, pero muy destructiva sobre los microtúbulos y los neurolamentos que consituyen el citoesqueleto neuronal. La transformación de priones solubles en insolubles y patológicos se acompaña con la formación del péptido beta amiloide.

53

 

Bases farmacológicas de la conducta 1.3.2. Algunas investigaciones concretas con cretas

Por lo que hemos visto hasta ahora no hay una genética determinante, vemos que se trata de etiologías multifactoriales y poligénicas, por lo que cuando hablamos

de la genética de los trastornos neurodegenerativos nos estamos reriendo a la predisposición y a la vulnerabilidad que presentan los portadores de los distintos casos respecto a la adquisición y el desarrollo de la sintomatología, que seguramente

desembocará en la enfermedad. Zachary Mainen y cols. (1998), utilizando bloqueantes del receptor ampa subfamilia GluR2 en neuronas postsinápticas, por su papel en los procesos de potenciación a largo plazo, describen mutaciones en genes que codican la apolipoproteína E4, y mutaciones en genes que codican para los péptidos beta amiloide 25-35, demostrando los procesos de neurotoxicidad resultante de ambas mutaciones, así como también la disminución de la plasticidad sináptica por las

mutaciones en genes que codican los péptidos beta amiloide. Christian Essrich y cols. (1998), estudiando la estructura de los subtipos de receptores gaba A postsinápticos y su relación con bloqueantes, demostraron la

existencia de mutaciones en genes que codican la apolipoproteína A, responsable del incremento del riesgo de padecer EA en genotipos E4 homocigóticos, también encontraron una mutación en genes que codican los receptores de la APO-E4, y mutaciones en genes que codican la proteína tau, responsable de los procesos de hiperfosforilación con la neurobrilación consecuente. Clausen y cols. (2004) estudian la comorbilidad, más frecuente, que presentan los pacientes con demencia, descubriendo en el transcurso de sus estudios genéticos:

a) mutaciones en genes que codican la proteinquinasa C, responsables de la alteración de los procesos de potenciación a largo plazo, para la jación de memoria,

b) mutación en el gen que codica la calmodulina, resultando de ella una alteración en la expresión de los receptores metabotrópicos,

c) mutaciones en los genes que codican la adenilato ciclasa, alterando de esta manera la sensibilidad de los receptores dependientes de canales iónicos y de adenosín monofosfato ciclíco,

d) mutaciones en genes que codican los factores de crecimiento insulínicos y las neurotronas, con una inmediata activación de las caspasas, originando procesos de apoptosis, una mutación en gen que codica para proteínas fosforiladas akt, lo cual resultará en una importante alteración de los procesos de activación y estabilidad de

los receptores glutamatérgicos, y nalmente 54

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

e) una mutación en gen que codica para neurotronas con decrecimiento de la fosforilación de los receptores secundarios intranucleares y de la expresión

proteica. Selle y cols. (2005), intentando buscar marcadores precoces y efectivos para el estadio 1 de la EA, han descrito: a) una mutación en el gen que codica el péptido beta amiloide 42, b) una mutación en gen que codica la proteína tau fosforilada y c) una mutación en gen que codica para proteína treonina 231 como responsables directos de la formación de placas seniles y ovillos neurobrilares en los cerebros de pacientes con EA. Quarantini y cols. (2005) estudiaron la actividad de la adenosina respecto a la inhibición y la liberación de la acetilcolina en pacientes con demencia y describieron

una mutación en el gen mcn que codica cod ica los receptores muscarínicos 1, que inhibe la facilitación de la liberación de acetilcolina con la actividad de dichos autorreceptores, autorreceptores,

y una mutación en el gen que codica los receptores muscarínicos 2, frenando la inhibición de acetilcolina que realizan normalmente estos autorreceptores. Mecocci y cols. (1994), estudiando el daño oxidativo ocurrente en cerebros de pacientes con EA, encontraron una mutación en el gen que codica la hidroxioxigenasa linfocitaria,, ocasionando gran liberación de radicales libres con una importante caída linfocitaria

de los antioxidantes endógenos. Durante las investigaciones realizadas sobre enfermedades producidas por los

priones, Hamilton y cols. (2002) describieron una mutación en el gen que codica el factor estimulador de colonias de macrófagos, ocasionando una reacción inmunitaria que da lugar a la proliferación de macrófagos gliales en los cuadros neurodegenerativos

por priones y en las placas de beta amiloide características de la EA. Bucciantini y cols. (2002) estudiaron los depósitos proteicos anormales originados en pacientes con demencias degenerativas y encontraron una mutación en un gen que

codica la proteína inositol 3 fosfato kinasa, siendo esta mutación la responsable de la facilitación de agregación de proteínas brilares y placas seniles.

Vázquez-Palacios y Bonilla-Jaime (2004) hacen una espléndida revisión de los receptores nicotínicos cerebrales y los trastornos neuropsiquiátricos y describen la

neurotransmisión cerebral en pacientes con enfermedades degenerativas cerebrales. También describieron una mutación en el gen que q ue codica los receptores de serotonina y acetilcolina, cuya consecuencia era una disminución de las síntesis y liberación de

la acetilcolina por una regulación negativa ejercida por la serotonina. 55

 

Bases farmacológicas de la conducta

Jovanna Gasic y cols. (2003) se dedicaron a la investigación de las respuestas inamatorias ocasionadas por el beta amiloide en los cerebros de pacientes con EA,

y descubrieron una mutación en el gen que codica la formación de productos nales glicados y la oxidación de los azúcares, originando por esta mutación radicales libres

y citoquinas inamatorias, con aumento de la actividad de d e los lipopolisacáridos y del interferón gamma, gamma, lo cual favorece la agregación de los tres tipos de beta amiloide,

brilar, insoluble y albuminoso, produciendo activación del sistema microglial, aumento de la actividad del óxido nítrico y de la interleukina 6, ocasionando estimulación del factor de necrosis tumoral alfa, con potente reacción inamatoria que termina en la formación de placas brilares y seniles. 1.3.3. La enfermedad de Alzheimer (EA)

Las investigaciones epidemiológicas de los años cuarenta y cincuenta del pasado p asado siglo demostraron que la EA aparecía a veces con una herencia autosómica dominante, y más adelante en la década de los ochenta se demostró que en determinados casos

existía un ligamiento a un locus del brazo largo del cromosoma 21, en el que se hallaba el gen de la proteína precursora del amiloide. Este hecho concordaba con la observación de que los sujetos con trisomía del

cromosoma 21, o sea portadores del síndrome de Down, desarrollaban desarro llaban de forma precoz una encefalopatía de tipo Alzheimer, y posteriormente se demostró que en aquellas

familias en las que la enfermedad se encontraba ligada al cromosoma 21, efectivamente existía una mutación en el gen de la proteína precursora del amiloide. La proteína precursora del amiloide es una proteína trasmembranosa, que consta de setecientos setenta aminoácidos en su forma más larga, y que posee al menos dos

vías proteolíticas diferenciadas. La vía no amiloidogénica está controlada por una enzima denominada alfa secretasa, que actúa a nivel del aminoácido seiscientos noventa y cinco de la proteína precursora del amiloide, liberando un péptido que contiene el amino terminal de la

proteína precursora del amiloide fuera de la neurona. La otra vía conlleva la acción sucesiva de las enzimas y secretasas, generando péptidos de amiloide de cuarenta a cuarenta y tres aminoácidos a nivel intracelular, de tipo insoluble, dentro del retículo endoplásmico y del aparato de Golgi, generando

así la vía amiloidogénica. Hace relativamente poco tiempo se ha caracterizado un gen, situado en el

cromosoma 11, que codica la enzima aspartato proteasa, también proteína transmembranosa, ampliamente difundida en el tejido cerebral, y que se denomina 56

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

comúnmente como enzima bace1, cuyas características coinciden con las de la beta secretasa, y que ha pasado a constituir uno de los objetivos más claros en la obtención

de herramientas terapéuticas para tratar la EA de inicio tardío, ya que su inhibición

impediría el desarrollo de la vía amiloidogénica. Existe otra enzima homóloga, más difundida por tejido periférico que en el

cerebro, codicada por un gen ubicado en el cromosoma 21: es la presenilina 1, que se encuentra fundamentalmente en el retículo endoplasmático o en las vesículas

asociadas. También se ha identicado el gen de la presenilina 2 en el cromosoma 1. Las mutaciones del gen de la presenilina 1 son las más frecuentes, y representan aproximadamente el 50% de las demencias tipo Alzheimer familiar. En cambio, las mutaciones del gen de la presenilina 2 son mucho menos frecuentes, se presentan más tarde y con menor penetración. Las presenilinas son proteínas que se han conservado a lo largo de la evolución y ejercen su función dentro de estructuras proteicas complejas, de cuyos componentes

sólo algunos se conocen con precisión. Actualmente se sabe que las presenilinas son necesarias para la actividad gamma secretasa sobre la proteína precursora del amiloide, de manera que las mutaciones alteran la proteólisis normal y favorecen una mayor presencia de los péptidos

amiloidogénicos.

La apolipoproteína E es una lipoproteína implicada en el metabolismo del

colesterol y codicada por un gen situado en el cromosoma 19, pero solamente la homocigosis épsilon 4/4, es decir, el bialelo APOE 4/4, es la que aparece en los sujetos que padecen la EA. Por otra parte, dicho polimorsmo se asocia a un comienzo más temprano de la enfermedad, de manera que los homocigotos, con enfermedad de tipo Alzheimer,

presentan una edad media de comienzo de setenta años, mientras que los afectados con épsilon 2/épsilon 3 son mayores de noventa años. La hipótesis más extendida sugiere que la apolipoproteína E no predispone en sí misma a la enfermedad, pero sí la respuesta a la misma, facilitando la formación de depósitos de -amiloide. Actualmente, existe un cierto grado de acuerdo sobre el tema de que los

cromosomas 10 y 12 son los que con mayor probabilidad alberguen genes de riesgo para la demencia tipo Alzheimer, aunque todavía se desconozcan estos últimos. Existen varios genes potencialmente interesantes en el cromosoma 10, como el gen que codica la enzima colinoacetiltransferasa, implicada en la síntesis de acetilcolina, con las connotaciones que ello pudiera tener sobre la hipótesis colinérgica colinérgica

de la demencia tipo Alzheimer, o el gen que codica la enzima alfa cetoglutarato deshidrogenasa, implicada en el ciclo de Krebs, alterado a nivel neuronal en la EA. 57

 

Bases farmacológicas de la conducta

Por lo que respecta al cromosoma 12, el locus asociado a la demencia tipo Alzheimer se ha relacionado con el gen que codica la proteína p roteína alfa 2 macroglobulina

y con el de la proteína similar al receptor de lipoproteína de baja densidad. 1.3.4. Marcadores biológicos

La necesidad de contar con un diagnóstico precoz de la EA, para poder instalar el tratamiento neuroprotector, hace que desde el punto de vista bioquímico se trabaje

para encontrar marcadores biológicos de inicio del proceso neurodegenerativo. Quedan claros los depósitos de -amiloide y la fosforilación de la proteína TAU, (Andreasen y cols., 2003). En la EA los hallazgos microscópicos más importantes son las placas neuríticas

seniles y los ovillos neurobrilares. Estas dos formaciones patológicas se acumulan en pequeña cantidad durante el envejecimiento normal del d el cerebro, pero aparecen en cantidades excesivas en la demencia del EA. El núcleo central de las placas neuríticas contiene -amiloide y depósitos de

proteoglicanos, y está rodeado de neuronas degeneradas y macrófagos. El gen que codica la proteína APP se encuentra localizado en el cromosoma 21 y por p or mutación del mismo origina una proteína APP con mayor vulnerabilidad a ser atacada por enzimas enzimas proteolíticas, proteolíticas, las -secretasas, que que clivan este precursor generando generando cadenas cadenas proteicas de -amiloide de longitud variable -amiloide 1-42 aa (42 aminoácidos) y

-amiloide 1-40 aa (40 aminoácidos) (Maddalena y cols., 2003). La biogénesis biogénesis intracelular del -amiloide genera un  pool  inicial del péptido soluble intracelular, que por mecanismos aún no muy claros, atraviesa la membrana y pasa a formar parte del  pool insoluble extracelular de -amiloide. Así coexisten ambos pooles en delicado equilibrio.

Cuando este equilibrio se ve desplazado hacia la formación de β-amiloide insoluble extracelular se ve favorecida su precipitación dando lugar a la formación

de la placa neurítica o al depósito perivascular.

El  pool de -amiloide intracelular se encuentra casi en su totalidad formado formado por por cadenas polipeptídicas de -amiloide, con 42 aminoácidos. Los niveles de -amiloide insoluble extracelular extracelular dependen en en gran medida de la capacidad del espacio extracelular extracelular de captar -amiloide soluble, es decir decir de cuán fácil tenga el paso a través de la membrana, y del fallo en los mecanismos que

normalmente eliminan el β-amiloide extracelularmente en el cerebro.

58

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

Se sugiere que la presencia de iones Zn++ en el espacio extracelular en cantidades elevadas en pacientes con EA es responsable en parte del proceso de conversión de

β-amiloide soluble en placa. Cuando la concentración co ncentración de Zn++ extracelular está muy

aumentada, éste produce una espectacular precipitación de β-amiloide. El β-amiloide es una metalo proteína que tiende a unir Zn++ siológicamente. Éste se ja a manera de sombrilla cubriendo el sitio empleado por ciertas enzimas catalíticas encargadas de limpiar o barrer el β-amiloide extracelular, y así al evitar este proceso siológico, permite que se formen dímeros, trímeros y tetrámeros de -amiloide que generan su precipitación. Han tomado una gran actualidad dos nuevos marcadores, como son el ct12 y la NTP (Simonsen y cols., 2007 y Stomrud y cols., 2007): a) ct12 es un péptido de 12 aminoácidos, fuertemente antigénico que actúa como disparador del sistema inmune, dando lugar a la aparición de anticuerpos anti ct12; esta respuesta autoinmune parece ser un factor de iniciación del proceso inamatorio en pacientes con EA, y que comienza aún antes de manifestarse las alteraciones

cognitivas. Así, la inamación juega un papel signicativo en la patogénesis de la EA, como lo demuestra el efecto logrado con el tratamiento de drogas antiinamatorias, en el desarrollo y aparición temprana de la EA. El nivel en suero de anticuerpos anti ct12 puede ser empleado como marcador pre sintomático de EA, lo que también sugiere

que el sistema inmune modula la enfermedad. b) NTP es la proteína de hebra neuronal, comprende una familia (6 especies) de moléculas proteicas, de distribución cerebral y en tumores neuroectodermales, pero curiosamente aparece muy abundantemente y con gran profusión en pacientes con

EA. La NTP está fuertemente involucrada en los procesos de crecimiento axonal y aparece muy incrementada en las neuronas durante su proliferación, diferenciación,

desarrollo cerebral y neurodegeneración como en la EA. El gen que codica la NTP ha sido clonado y secuenciado y la proteína producida produ cida

por técnicas recombinantes es usada para generar anticuerpos mono y policlonales,

empleados para detectar NTP en cerebro y en líquido cefalorraquídeo (LCR). De la Monte y col. (2001), en un estudio  post mortem, emplearon anticuerpos monoclonales para medir NTP en LCR de pacientes con EA contra controles sanos de la misma edad y pudieron concluir que la presencia de NTP en LCR es un marcador precoz de la EA y sus niveles son cada vez mayores a medida que progresa la enfermedad. Con la nalización del proyecto genoma humano, podemos po demos encontrar importantes aportes en lo que respecta a la patología mental, ya que el mismo relaciona: 59

 

Bases farmacológicas de la conducta

1) Las mutaciones que permiten el depósito de sustancias insolubles intracerebrales con las demencias.

2) Las mutaciones que adelantan los procesos siológicos de apoptosis con el consumo de sustancias. 3) Las mutaciones que alteran el citoesqueleto neuronal con los trastornos de ansiedad. 4) Las mutaciones que alteran la membrana neuronal y los procesos de exocitosis con los trastornos psicóticos. 5) Las mutaciones que alteran los sistemas neuropeptidérgicos con los trastornos de la alimentación. 6) Las mutaciones que alteran la señalización intraneuronal intraneuron al con los trastornos del estado de ánimo, fundamentalmente las depresiones. 7) Las mutaciones que alteran el metabolismo de la glucosa y el colesterol con el manejo de los impulsos y las personalidades antisociales. 1.4. Principios generales Abordar una alteración o trastorno mental no es una tarea sencilla, precisamente porque el principal problema es el acceso al cerebro, lo que hace que todo se base en observaciones, a su vez tan complejas y variadas que establecer una hipótesis única

es una tarea poco menos que improbable. Siguiendo nuestro paradigma (Ver (Ver gura 1.1), asumimos que un u n cambio biológico o físico en el organism organismo o produce cambios mentales, y que un cambio en la conducta

o en el estado mental acarrea consecuencias y alteraciones orgánicas. El desarrollo de la personalidad está determinado por factores genéticos, pero el hombre es capaz

de adaptarse al ambiente donde vive, y en ese nivel conductual que dene el modelo social, la los salud mental, además de mantener presión, hace desdeque el propio mundosea de la ideas, pensamientos, las razones y lasuna emociones, su conducta moldeada por la sociedad en la que vive y su salud se verá también afectada por sus

relaciones con otros individuos y con la comunidad. Algunas enfermedades mentales tienen una causa orgánica fácilmente

reconocible. Otras son de tal naturaleza que sólo dependen de cambios funcionales y rápidamente reversibles. Existen trastornos con rasgos constantes, independientes de las cualidades de los individuos; pero también el individuo, cualquiera que sea el cambio que experimente, introduce rasgos que son constantes sólo para él (Mayer-

Gross y cols.; 1974). 60

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

El primer dato de referencia para cualquier caso es el temporal, hay que tomar buena nota de cuando aparece un cambio sufrido por un hombre, ya que puede ser

mayor o menor y puede ocurrir antes o después de otro.

En segundo lugar la referencia debe ser el cómo, debemos tener en cuenta el cambio en referencia a la dimensión orgánico-funcional orgánico-funcional o físico-psicológica, a la afectación

de actividades básicas-secundarias y a los efectos localizados-generalizados. En estepronto sentidodeellas devenir de las cualidades temperamentales, más o menos diferencias individuales y la denición la depresentación las capacidades personales y el establecimiento de una personalidad son sin duda un segundo e

importante dato de afrontamiento. En tercer lugar, los factores ambientales, que son los que responden al donde, completan el tercer eje primario de la observación, ya que, de hecho pueden haber

ejercido una inuencia importante y hasta decisiva sobre el individuo, como para que la patología se haga presente. A medida que avanza el desarrollo del niño, éste se ve sujeto a inuencias que provienen tanto de factores genéticos g enéticos como ambientales. A medida que envejecemos, genes que hasta el momento habían permanecido latentes en sus efectos, empezarán

a ejercer inuencia sobre el curso del desarrollo al entrar en actividad por efecto de un cambio ambiental. En el caso de que el individuo no posea genes responsables de de trastornos mentales, es posible que la disposición genética inuya en determinadas cualidades (inteligencia, rasgos temperamentales) que en su interacción con el ambiente condicionen la aparición del trastorno mental. También el ambiente podrá inuir en la génesis de la enfermedad mental. El ambiente puede favorecer hábitos de conanza con anza o temor, agresividad o sumisión, que determinarán el modo en que las potencialidades pueden realizarse. Por lo tanto, el sujeto mismo y no sólo el ambiente en el cual se encuentra se

halla en un estado de ujo. El ambiente provoca cambios bioquímicos, bioqu ímicos, sensoriales y conductuales que exigen alguna reacción. El tipo de reacción estará determinada por la totalidad de las predisposiciones que se han ido desarrollando a través de las anteriores interacciones entre la constitución

y el ambiente. La dotación genética contribuirá a ello, pero también contribuirán las pautas de respuestas aprendidas que se han convertido en habituales, los cambios físicos que han resultado en el tiempo de antiguos accidentes o enfermedades, los problemas surgidos surgidos durante el desarrollo intrauterino intrauterino o durante el parto que pueden

modicar la constitución del individuo que se manifestará a lo largo de la vida y otros efectos de ambientes ya pasados. 61

 

Bases farmacológicas de la conducta En el diagnóstico multidimensional, multidimensional, las causas operantes están ordenadas en una

 jerarquía, ya que algunas de ellas son más fundamentales que otras. Las características individuales del caso se reconocen como lo que verdaderamente son, eliminando

primero aquellas que se explicaban por atributos más generales. De tal manera que todo el conjunto de información hasta el momento nos tiene que servir para decidir lo que es “patogenético” y hasta qué punto se encuentran

elementos “patoplásticos” que contribuyen al cuadro clínico. Para aplicar el diagnóstico multidimensional multidimensional del problema mental o conductual, no sólo es necesario conocer los síntomas y los signos y tener clara idea de su ocurrencia común y de sus combinaciones en los cuadros clínicos, sino también es

preciso ordenar debidamente su especicidad, su signicación y su relación con las situaciones en las variadas fases de la vida del individuo. Tampoco podemos esperar que el enfoque multidimensional nos permita siempre atribuir cualquier alteración o trastorno a alguna causa primaria o secundaria, o que nos resuelva todos los problemas diagnósticos, y menos en un afrontamiento individual dada la complejidad expresada, por tanto, hemos de recurrir a equipos

multidisciplinares capaces de dar una respuesta a un grananálisis númerodedelostrastornos mentales. Su correcto funcionamiento se basa enecaz un adecuado factores intervinientes intervinient es en la aparición y mantenimiento del trastorno, así como en la adecuada

planicación del tratamiento. 1.4.1. La prescripción psicofarmacológica

La suposición más importante que apoya la hipótesis de que los medicamentos pueden emplearse con buenos resultados para el tratamiento de las enfermedades mentales es que los pensamientos, las emociones y la conducta, se deben al funcionamiento del SN y este a la actividad de las neuronas (Lickey y Gordon;

1986). A su vez, la actividad neuronal neu ronal depende de un complejo sistema de reacciones químicas y de movimientos de las moléculas. En realidad, los fenómenos mentales son el resultado de un conjunto de actividades moleculares muy bien organizadas

llevadas a cabo por las células nerviosas del cerebro. Un cambio en la conducta signica un cambio en la química cerebral. Este cambio normalmente no es inducido por los medicamentos, se produce gracias

a las experiencias normales de cada día. En las enfermedades mentales suelen alterarse determinadas reacciones químicas cerebrales, de forma que se ven

62

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

afectadas las propiedades emergentes como la capacidad para pensar pensar,, sentir o actuar

adecuadamente. La nalidad del tratamiento estriba en modicar estas reacciones de tal forma

que se recupere la salud. El tratamiento farmacológico es ecaz cuando produce una mejoría de los síntomas del trastorno mental, haciendo posible una rápida

recuperación del individuo. No podemos olvidar que la psicoterapia también puede ocasionar reacciones químicas cerebrales que se opongan a la enfermedad, es el camino retrógrado del paradigma y la única diferencia es que sus efectos aparecen

más tardíamente de lo que ocurre con los fármacos. Los psicofármacos pueden ser efectivos para aliviar los sufrimientos debidos a las enfermedades mentales, sus efectos secundarios se pueden mantener controlados en la mayoría de los pacientes y actúan sobre el sustrato funcional, es decir, sobre

el SN. La mente y el cerebro son una unidad, luego lo que cambia la actividad de las células nerviosas cambiará el estado psicológico de la mente y lo que cambia el estado psicológico de la mente cambiará también la actividad de las células nerviosas

correspondientes. El alivio de los síntomas es un auténtico benecio y no debe ser rechazado como si fuera un hecho sin importancia, al usar una medicación, se alivia el sufrimiento,

mejora la salud y se prolonga la vida. En muchos casos no se puede alcanzar la curación, es entonces cuando nos tenemos que conformar con el alivio de la enfermedad, suprimiendo los síntomas somáticos de las enfermedades mentales (Goldberg et al.,

1994). El tratamiento de elección es aquel que mejora la mayoría de los síntomas, con el menor número de efectos secundarios, aunque con este tratamiento no se

consiga la curación. Por ello, depende de la valoración para p ara cada uno de los pacientes de los benecios, riesgos y costos de las dos formas de tratamiento, farmacoterapia y psicoterapia. Los psicofármacos van a ser de primera elección en aquellos estados en los que

los síntomas de la enfermedad mental impiden o dicultan de forma importante la colaboración activa del paciente en su recuperación. No se considera que sean de primera elección en las fobias, en los trastornos por somatización, en las

dependencias y en algunas etapas de los trastornos de alimentación. La combinación de farmacoterapia y psicoterapia va a ser casi siempre positiva, salvo en los casos en los que la psicoterapia no esté indicada, como ocurre en algunos trastornos mentales

orgánicos (síndromes confusionales) o en intoxicaciones o síndromes de abstinencia a drogas. 63

 

Bases farmacológicas de la conducta 1.4.2. La intervención psicoterapéutica

La psicoterapia es una herramienta efectiva en la ayuda de los individuos con alguna alteración o patología mental, no sólo para incrementar su sentido social y vital, sino que

también ayuda al paciente a llegar a ser más competentes en resolver sus problemas y a

ser más adaptativos. En cuanto a la evaluación psiquiátrica y la relación terapéutica, la intervención psiquiátrica se puede dividir en una primera fase de evaluación y diagnóstico y una

segunda fase de terapia psiquiátrica. La distinción entre evaluación y terapia enfatiza la

necesidad de unos datos básicos y desarrollar una formulación formulación sobre lo que está pasando

 junto  jun to al pac pacien iente, te, ant antes es de ele elegir gir lo que hay que hac hacer er.. La elección de la terapia está basada en establecer para qué está buscando ayuda el

paciente, y qué tipo de intervención podría ser efectiva para alcanzar esas metas. Toda forma de terapia implica dos áreas: el establecimiento de una relación terapéutica y la

elección de las técnicas terapéuticas. Aunque el período de evaluación puede parecer una fase separada, es el inicio de la alianza terapéutica entre el paciente y el profesional de la

salud mental. La decisión del tipo de tratamiento a recomendar es un proceso que debería implicar

al paciente de forma activa.

Elegir la psicoterapia apropiada no se basa sólo en el diagnóstico. No hay un libro de recetas para elegir una modalidad de tratamiento para un individuo con determinado

diagnóstico. Es necesario considerar diversos factores además del diagnóstico. Los problemas del paciente deben ser vistos en el contexto de la existencia de alteraciones

biológicas, de su mundo intrapsíquico, estilo de personalidad, dicultades conductuales y factores socioculturales. Así, dos individuos con la misma categoría diagnóstica pueden ser personas muy diferentes y necesitar tratamientos distintos. Todas las psicoterapias están basadas en la relación entre el terapeuta y el paciente y

en las técnicas especícas. El evaluador debe tener una visión amplia de los diferentes niveles de funcionamiento del paciente. Antes de elegir la técnica psicoterapéutica adecuada, podría ser una ayuda realizar un acopio de información a tres niveles básicos y uno complementario:

a) Biológico: incluye las alteraciones mentales orgánicas, trastornos afectivos, psicosis, abuso de sustancias, etc. b) Cognitivo-conductual: incluye acontecimientos vitales que inducen y refuerzan conductas disfuncionales, pensamientos y respuestas emocionales.

64

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

c) Sociocultural: incluye dicultades con los sistemas de soporte sociales, el signicado sociocultural de los síntomas, temas familiares, etc. d) Psicodinámica: incluye el signicado psicológico de un acontecimiento

precipitante y su efecto en un estilo defensivo malfuncionante o rígido, secuelas

post-traumáticas, duelo no resuelto, crisis del desarrollo, etc. Los elementos psicoterapéuticos pueden ser elegidos inicialmente para cada

pacientecambiar y ser modicados a medida la terapia estado avanza.mental Estas ycaracterísticas se pueden a medida que los nes  nesque terapéuticos, necesidades del paciente cambian. La psicoterapia se caracteriza por metas, marco, formato, tiempo, técnicas y uso concomitante de otras modalidades terapéuticas. Las metas dependen del estado actual del paciente de las características del estado mental más o menos recientes y de sus rasgos, las características de personalidad personalidad del

paciente a más largo plazo, que necesitan un cambio en benecio del paciente. Las intervenciones agudas generalmente se focalizan en la estabilización de un estado de funcionamiento deteriorado; la habilitación y rehabilitación son otras metas que

tienden a focalizarse en los rasgos. Es importante tener en cuenta que la psicoterapia no es apropiada para todos los pacientes que son vistos para evaluación; la razón más importante es la inutilidad e

inexistencia de benecios del tratamiento en ese momento. Otras razones pueden ser que los rasgos de personalidad y la recuperación sean formas no saludables de regresión en algunos pacientes, así como las barreras jurídicas o legales y éticas y

morales. Desde una perspectiva psicológica, se critica que la utilización de psicofármacos en algunas enfermedades mentales puede llevar al sujeto a utilizar estrategias de

afrontamiento poco ecaces para prevenir futuras recaídas y, desde una perspectiva biológica, no parece ético dejar sufrir al paciente, cuando no se ha podido demostrar

todavía que la psicoterapia no pueda solucionar el problema de las recaídas. Con relación al problema de la ecacia y la eciencia, no cabe duda de que en

determinadas alteraciones y trastornos psiquiátricos, tanto la farmacoterapia como

la psicoterapia pueden ser igualmente ecaces. No obstante la farmacoterapia suele ser, por lo menos a corto plazo, más eciente que la psicoterapia. En primer lugar porque acorta más rápidamente la duración de los síntomas, en segundo lugar

por el coste de la técnica y, nalmente, porque disminuye los costes sociales de la enfermedad, lo que de alguna manera constituye el concepto sustancial en la

elaboración de este manual.

65

 

Bases farmacológicas de la conducta 1.5. Consideraciones fnales

Muchos de los trastornos psíquicos que hasta hace pocos años sólo podían ser tratados en una institución psiquiátrica han pasado a ser parte de la

cotidiana atención externa de los servicios de salud y esta referencia, que es un incuestionable éxito terapéutico, tiene que ir avanzando desde la adquisición de nuevos conocimientos y desde la aplicación de una atención pluridisciplinar y

multidimensional. Es incontrovertible que han sido los éxitos farmacoterapéuticos los de mayor trascendencia y relevancia pero también es cierto que su papel ha sido fundamentalmente paliativo, con una acción principalment principalmentee sintomatológica

y en muy pocas situaciones etiopatogénicas. Esta consideración se rearma asimismo ante la insegura y poco precisa de la investigación farmacológica, seguramente como mencionábamos en su momento, porque el propio cerebro sigue siendo en gran parte, por no decir en su totalidad,

inaccesible al conocimiento etiológico y a la aplicación farmacoterapéutica. Sin obviar que toda sustancia química, fármaco, medicamento o droga, en una determinada dosis, puede y de hecho induce junto a los efectos somáticos esperados también efectos

psíquicos o efectos psicotrópicos. El solo efecto placebo conseguido con la aplicación de una sustancia inocua y neutra tiene su correspondiente trascendencia psíquica, y es más, el propio efecto

placebo puede aparentar la acción psicotrópica del fármaco especíco, con lo que se puede desgurar y falsear, tanto en sentido cualitativo como cuantitativo, el tratamiento especíco. La interpretación directa de la farmacología de la conducta debe esforzarse permanentemente en eliminar, en el mayor grado posible, el efecto placebo y entenderse como el campo especial de la farmacología que se ocupa del conocimiento de todas las sustancias con efecto sobre la actividad psíquica como las vivencias, el

estado de ánimo y la conducta, sean fármacos, medicamentos o drogas. Realmente el signicado moderno del psicofármaco aparece a mediados del siglo pasado con la descripción del espectro de acción terapéutica de la clorpromazina y el psicofármaco es a partir de este momento considerado por su efecto psicotrópico y porque el mismo, bien sea del producto en sí o bien de sus metabolitos, actúe

sobre las estructuras y funcionamiento del SN. Lo cual está implicando un carácter interdisciplinar por las consecuencias de expresión del funcionamiento de nuestro SN. El estudio de las modicaciones del acontecer psíquico normal que determina la aplicación de los psicofármacos es lo que Kraepelin denominaba d enominaba farmacopsicología, pero la moderna psicofarmacología, con la preocupación por el conocimiento de

66

 

CAPÍTULO 1

Conceptos y principios generales

los efectos secundarios, adversos e indeseables y sobre todo por las adicciones que aparecen en un momento determinado en un ambiente concreto, exige realmente la interdisciplinariedad y se circunscribe mejor al nombre de farmacología de la

conducta.

De ahí que nuestra intención a la hora de reeditar el manual de farmacología de la conducta se asiente sobre el desarrollo de una parte profunda de los sustratos orgánicos orgánic os y una segunda parte, que es una ampliación, con la concreción y sencillez

de la clasicación de Delay (1957), en la que desarrollamos los fármacos a la vez que las alteraciones y trastornos mentales con los que especícamente se concretan y a los que van dirigidos.

67

 

Capítulo 2 Organización morfológica del sistema nervioso

2.1. Sistema nervioso central Habitualmente consideramos el sistema nervioso humano dividido, desde un punto Habitualmente de vista macroscópico, en dos grandes partes: sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP). El sistema nervioso central está contenido en la cavidad ósea cráneo-vertebral, cráneo-vertebral, por lo que se encuentra tremendamente tremendamente protegido. Consta, a su vez, de dos estructuras: el encéfalo, alojado en la cavidad craneal, y la médula espinal, alojada en la cavidad vertebral o raquídea. El lugar de separación y de diferenciación

entre la médula espinal y el encéfalo es el gran oricio que aparece en la base del cráneo y que se conoce como el agujero occipital (Foramen Magnum).

Figura 2.1. Organización Organizac ión del sistema nervioso.

Fuente: Modicado de

 Diamond y col.: 1996.

69

 

Bases farmacológicas de la conducta El sistema nervioso periférico está situado fuera del eje cráneo-vertebral y está

congurado por los nervios, conjunto de bras nerviosas que se ramican por todas las estructuras del cuerpo, y los ganglios, acúmulos de cuerpos o somas celulares

situados en determinados lugares del trayecto de los nervios (Ver (Ver gura 2.1).

La estructura ganglionar nos permite establecer una nueva denominación, el sistema nervioso autónomo (SNA) o vegetativo; si bien, como podremos ver más

adelante, la vamos a utilizar como una clasicación de tipo funcional. En cualquier caso, podemos hablar de estas tres divisiones del sistema nervioso como fruto de sus característica característicass propias, que pueden perfectamente situar la independencia

de las mismas. Sin embargo, esto no deja de ser un articio didáctico, puesto que lo que en realidad forman es una unidad tanto estructural como funcional. En este sentido, podría ser más acertado incluso hacer una división del sistema nervioso en órganos

centrales y órganos periféricos, lo que por otra parte también sería articial. La unidad funcional y estructural del sistema nervioso (SN) es la neurona (Ver

gura 2.2).

Figura 2.2. Esquema de una neurona tipo. Modicado de Carlson, N. R. (1996): Fisiología de la conducta. Ariel. Barcelon Barcelona. a.

Las neuronas, con su funcionamien funcionamiento to en redes, integran, procesan, almacenan la información informació n y regulan las actividades de todos los sistemas de nuestra organización. organización. 70

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

Todas las neuronas comparten una estructura morfológica común. En nuestra organización incorporamos múltiples sistemas de control. El control genético es el sistema inicial y más básico de todos ellos, puesto que participa en todas las células sea cual sea su diferenciación y especialización. En segundo lugar, debemos incorporar incorporar

el sistema nervioso como el más signicativo e importante de nuestros sistemas de control, puesto que del mismo depende la regulación funcional, no sólo de nuestra capacidad orgánica, orgánica, sino también, y sobre todo, de nuestra expresión conductual. En la descripción del sistema nervioso habitualmente utilizamos el paradigma secuencial aferencia-integración-eferencia, que nos sitúa primero en la integración sensorial a todos los niveles del sistema nervioso central y en segundo lugar en la

producción de la respuesta explícita, motora o secretora, con una nalidad adaptativa y en la que vamos paulatinamente aumentando en complejidad a la vez que vamos utilizando estructuras situadas tanto más elevadas en la propia organización del

sistema nervioso central (Ver gura 2.3). Como podremos comprobar en el desarrollo de éste y los siguientes epígrafes, la simplicidad implícita del paradigma asentado sobre circuitos perfectamente establecidos está muy lejos de la compleja realidad, ya que ésta implica la

denición de la orden, la decisión de la capacidad de ejecución y, en la misma, la participación de nuestra intención y voluntad. Pues bien, en este aspecto que garantiza la ejecución de lo que denominamos nuestras capacidades superiores, el papel funcional es lo más globalizado y complejo que podríamos esperar y que supone, cuando menos, un claro contraste frente a la situación secuencial de las vías nerviosas según el paradigma que mencionábamos anteriormente. Como es lógico la complejidad viene dada por la globalización funcional que establece múltiples conexiones intra e interhemisféricas, interhemisféricas, para todas y cada una de las

estructuras que podemos identicar en la organizació organizaciónn del sistema nervioso. Esto implica diferentes tipos de circuitos de comunicación, con distintos tipos de neuronas y, en particular, con una variada gama de neurotransmisores, neurotransmis ores, neuromediadores neuromediad ores y neuromoduladores, que hacen prácticamente imposible circunscribir la participación exclusiva de unas u otras áreas, e incluso de unas u otras estructuras del sistema nervioso central, como centro de ejecución del propio sistema de control.

2.1.1. Sistema nervioso central. Organización Organización encefálica

El encéfalo tiene una organización enormemente enormemente compleja, por lo que es útil que en su descripción hagamos uso de la evolución de sus estructuras embriológicas y por tanto

de su desarrollo, lo cual facilitará f acilitará su estudio y unicará en gran medida la terminología. 71

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 2.3. Organización esquemática del SNC. Fuente: Modicado de Guyton, A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.

La primera clasicación que podemos hacer, a la vista de la división encefálica, se corresponde con una gran estructura anterior que constituye el cerebro anterior y una estructura menor situada posteriormente, el cerebro posterior. En el cerebro anterior aparecen hemisferios hemisferios cerebrales derecho e izquierdo separados por una profunda hendidura central que es la “cisura longitudinal”. Centrándonos ahora en cada uno de los hemisferios distinguimos dos importantes hendiduras, hendiduras, una central o “cisura de Rolando” y otra lateral o “cisura de Silvio”. 72

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

A partir partir de estas cisuras nos es fácil situar ahora los lóbulos cerebrales, que son la división propia de los hemisferios cerebrales haciendo uso de las hendiduras como

se observa en la gura 2.4. La parte situada por delante de la cisura central o de Rolando y por encima de la

cisura lateral o de Silvio es el lóbulo frontal. La que se encuentra situada por detrás de la cisura central y por encima de la cisura lateral es el lóbulo parietal. El lóbulo temporal se encuentra situado por debajo de la cisura lateral o de Silvio. Y por último, por detrás de la localización de los lóbulos parietal y temporal se sitúa el lóbulo occipital, cuyos límites no ofrecen tan perfecta localización. Es decir, tenemos el encéfalo dividido en cerebro anterior y posterior, el cerebro anterior en hemisferios cerebrales izquierdo izquierdo y derecho y cada uno de los hemisferios en cuatro lóbulos: frontal, temporal, parietal y occipital.

Figura 2.4. Vista lateral izquierda del cerebro. cerebro. Fuente: Modicado de Guyton, A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.

Así, el cerebro posterior queda constituido por las partes posteriores e inferiores del encéfalo. En esta primera aproximación aproximación macroscópica de división distinguirem distinguiremos os el cerebelo, el puente o protuberanci protuberanciaa y el bulbo raquídeo como las partes constituyentes del cerebro posterior. 73

 

Bases farmacológicas de la conducta Es importante adelantar que nos encontramos debajo de esa vista periférica, todo un conjunto de estructuras internas de gran importancia, no sólo por su papel prioritario de integración y procesamiento, sino por la interrelación que presentan

entre las mismas, como podemos deducir de la la gura 2.5.

Figura 2.5.  Esquema de las estructuras internas del cerebro medio.

Fuente: Modicado de Guyton,  A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana  McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.

Ante esta visión encefálica y siguiendo las directrices embriológicas y de desarrollo como decíamos inicialmente, nos tendríamos que referir a las tres vesículas de crecimiento encefálico que se sitúan en posición anterior, media y posterior y que se corresponden con el prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo. A partir de las transformaciones de estas tres vesículas situamos ahora en la parte inferior el denominado IV (cuarto) ventrículo, que a su vez tiene una parte superior y otra inferior. El IV ventrículo sirve para diferenciar el cerebelo, el puente o protuberancia y la médula oblonga o bulbo raquídeo. Como vemos, estas estructuras vienen a coincidir con lo que anteriormente y en la primera división habíamos denominado cerebro posterior. A diferencia de las vesículas posterior y anterior, la vesícula mesencefálica tras su crecimiento, sufre una regresión a la estructura tubular inicial y se establece como un acueducto, que es el acueducto central o acueducto de Silvio y que se constituye como la estructura de comunicación entre las vesículas posterior (o inferior) y anterior (o superior). Denominamos Denominamos a esta parte el mesencéfalo, y al situarse entre el denominado cerebro anterior y cerebro posterior queda como cerebro medio. La vesícula anterior o prosencefálica tiene un desarrollo espectacular, ya que además de extenderse internamente formando el III ventrículo, crece de una manera desmesurada, subdividiéndose subdividiéndose lateralmente en dos nuevas vesículas o cavidades que

constituirán nalmente los ventrículos laterales (Ver (Ver gura 2.6). 74

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

Figura 2.6. Estructura ventricular.

Las estructuras que rodean el III ventrículo se denominan diencéfalo y engloban

el tálamo, hipotálamo, epitálamo y subtálamo (Ver gura 2.7).

Figura 2.7. Núcleos talámicos y áreas de conexión. Fuente: Modicado de Guyton, A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.

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Bases farmacológicas de la conducta Constituyen todas ellas las estructuras de continuidad y comunicación entre el cerebro medio y los hemisferios cerebrales y ante la tremenda expansión de estos últimos quedan ocultos. Constituyen, sin lugar a dudas, las estructuras de obligado paso tanto en las aferencias hacia la corteza como en las eferencias desde la corteza; no obstante también  juegan  jue gan un pap papel el de gr gran an im impor portan tancia cia en tod todos os los pro proces cesami amient entos os sub subcor cortic ticale ales, s, ten tenien iendo do

una prominente participación en la regulación endocrina, metabólica metabólica e inmunológic inmunológica, a, sin olvidar su conexión emocional a través del sistema límbico. El desarrollo cerebral alrededor de los ventrículos laterales es tan prominente que además de coincidir con lo que inicialmente denominábamos cerebro anterior, pone

de maniesto el desarrollo de las áreas internas y basales que denominamos lóbulo límbico y que a su vez envuelven un gran conjunto de estructuras situadas en la base de cada hemisferio, que son los núcleos grises basales.

1. Cerebro. En la clasicación articial y didáctica que hemos planteado, desglosamos la estructura encefálica en cerebro y tronco cerebral o tallo encefálico; en el cerebro

hemos distinguido una organización cortical y otra subcortical (Ver gura 2.8). Cerebro Surco central

Cuerpo calloso

Lóbulo parietal

Tálamo

Tercer ventrículo

 Agujero interventricular 

Lóbulo occipital

Comisura anterior  Hipotálamo Quiasma y nervio ópticos Lóbulo temporal

Comisura calcarina Cerebelo Cuarto ventrículo

Lóbulo frontal

Protuberancia

Mesencéfalo Hipófisis

Bulbo

Figura 2.8. Vista medial del lado izquierdo del cerebro. cerebro. Fuente: Modicado de Guyton,  A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

Como quiera que la organización cortical es la misma en toda la estructura de

los hemisferios cerebrales, lo que realmente nos interesa poner de maniesto son las diferencias que se presentan entre lo que conocemos como cara externa y cara interna,

y que viene a signicar la diferenciación entre lo que anteriormente hemos descrito de la estructura encefálica y lo que a continuación denominamos denominamos sistema límbico.

a) Sistema límbico.

El sistema límbico (Ver (Ver gura 2.9) se sitúa anatómicamente en la unión de los dos hemisferios, agrupando agrupando las estructuras más interiores y profundas, lo que determina una incuestionable relación con las estructuras diencefálicas y subcorticales.

La característica más signicativa de la actividad límbica es el mantenimiento constante de una actividad intralímbica que se maniesta por diversas y múltiples conexiones límbico-corticales, límbico-diencefálicas y límbico-mesencefálicas. La

complejidad de esta actividad intralímbica dene un abanico de consecuencias muy variado, en algunas circunstancias contradictorias contradictorias e incluso antagónicas, que se escapan del control y regulación de la capacidad consciente y propositiva.

Circunvolución del cuerpo calloso y cíngulo Septum pellucidum

Tálamo

Cuerpo calloso Comisura anterior 

Cuerpo del fórnix Circunvolución del hipocampo

Tracto mamilotalámico Tronco Cuerpo amigdalino encefálico Circunvolución dentada

Bulbo olfatorio Hipotálamo Nervio óptico Columna del fórnix Tubérculo mamilar 

Figura 2.9. Dibujo esquemático del sistema límbico. Fuente: Modicado de Guyton, A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid. 77

 

Bases farmacológicas de la conducta

El mantenimiento de numerosos circuitos intralímbicos (Ver (Ver gura 2.10) presenta una segunda e importante característica. característica.

Cuerpo calloso

Cíngulo

Fórnix

Estructura epitalámica

Lóbulo prefrontal

Habénula Núcleo interpeduncular  Lóbulo temporal Hipocampo  Amígdala Placer  Sustancia gris periacueductal Castigo Núcleos mamilares

Hipotálamo Séptum Hipófisis Corteza entorrinal

Figura 2.10. Estructuras y conexiones límbicas.

Ésta es su particular y relativa independencia de la planicación consciente y propositiva del sujeto, lo que la hace idónea para participar en las reacciones y regulaciones motivacionales motivacion ales y emocionales dando lugar a un comportami comportamiento ento diferencial que depende de la capacidad de estabilización límbica más que de los deseos y pretensiones del propio sujeto. En tercer lugar y teniendo en cuenta el mantenimiento constante de su actividad, la consolidación de múltiples circuitos cerrados ofrece una peculiar especialización para los procesos mnésicos, lo que hace de esta condición un elemento indispensable en el conocimiento del medio y por tanto en su relación adaptativa que cada uno expresamos tanto a corto como a largo plazo.

Entre las distintas estructuras límbicas (Ver gura 2.10), que se sitúan en una ordenada organización anteroposterior anteroposterior,, a la vez que ocupan la cara interna del cerebro incorporando importantes estructuras diencefálicas; vamos a considerar algunas de ellas: 78

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

A) Cíngulo. La circunvolución del cíngulo o córtex cingular es el componente más grande de todas

las estructuras límbicas y está situado justo sobre la supercie medial del cuerpo calloso. Las principales observaciones tanto clínicas como conductuales de su actividad lo relacionan con las respuestas a los estímulos nocivos y peligrosos y con la memoria;

es decir, participa activamente en la codicación gnósica y mnésica de la información estimular.. Esto ha llevado a suponer que es una estructura básica en la memoria a corto estimular plazo y consecuentemente en su utilización como esquema de comportamiento; pero también, y sobre todo, en la consolidación de la memoria y su empleo en el aprendizaje, aunque la prioridad y preponderancia en este aspecto implica a otras estructuras. Presenta una importante conexión con los núcleos anteriores del tálamo y tiene una elevada actividad tanto intra e intercingular como intra e interhemisférica. Las lesiones y, particularmente, la ablación del córtex cingular alteran la capacidad de aprendizaje y las conductas motivacionales e instintivas. B) Hipocampo. Es una formación par localizada en las regiones mediobasales del lóbulo temporal.

Constituye una formación polisensorial y es, desde el punto de vista logenético, una de las regiones más antiguas del córtex cerebral. Debido a la ausencia de vías sensoriales directas al hipocampo se puede pensar que es la región ideal para conservar y mantener la información, ya que le llega totalmente elaborada. Con la excitación del hipocampo se ha descrito el desarrollo de reacciones y estados emocionales, cambios en el comportami comportamiento ento sexual, aparición de sensaciones

desagradables, intensicación en la actividad verbal y motora y, sobre todo, alteraciones de la memoria. Con la destrucción unilateral o bilateral del hipocampo se producen también cambios en la conducta agresiva, defensiva, sexual y alimentaria. Por lo expuesto anteriormente, podemos observar que el hipocampo juega un papel central en el procesamiento motivacional y emocional. Es pues, un eslabón central en el denominado circuito de Papez dando a través de sus conexiones hipotalámicas el correlato somato-vegetativo y a través de sus conexiones temporales el correlato subjetivo o vivencial. Es también indudable que el hipocampo participa en la organización de la actividad de orientación,, de investigación y en el condicionam orientación condicionamiento, iento, sobre los que parece participar de una manera diferente a la actuación de la formación reticular sobre la corteza cerebral. El hipocampo parece participar por tanto en valorar la oportunidad biológica y la probabilidad probabilid ad de refuerzo de una determinad determinadaa tarea, así como también en la consolidación de la memoria y en la regulación motivacional motivacional y la expresión de las emociones.

79

 

Bases farmacológicas de la conducta C) Amígdala. Está situada en la parte medial del lóbulo temporal y se diferencia en su estructura un núcleo corticomedial más antiguo y otro basolateral más moderno. Al igual que el hipocampo supone un eslabón central en la estructura del sistema límbico, y las conexiones amígdala-hipocampo son directas y bilaterales. Está enormemente

implicada en la modulación de la conducta emocional a través del séptum por la estría terminal y a través del hipotálamo por la vía amígdalo-fugal. En términos generales actúa de manera sincronizada con el hipocampo, aunque en algunas actividades, como en la conducta alimentaria, mientras que la amígdala la activa, el hipocampo la deprime. Normalmente la activación de la amígdala repercute en la reacción de orientación o arousal, mientras que su inhibición deprime, genera inactivación, somnolencia y disminuye la motivación alimentaria. La lesión de la amígdala, y particularmente la lesión bilateral, debilita las reacciones de temor, ira, agresividad, produce deformaciones de la conducta sexual y, al igual que en la estimulación, pueden aparecer resultados antagónicos, es decir, en algunos casos, euforia, animación, incremento de la actividad verbal y motora y en otras ocasiones, confusión, ausencia de reacciones y amnesia e incluso sensaciones imprecisas. D) Séptum. Se halla ubicado en los sectores mediales de los lóbulos frontales, entre el cuerpo calloso y el fórnix. Contiene una serie de núcleos entre los cuales podemos interpretar la continuación más rostral y ascendente de la propia formación reticular. Es seguramente la estructura más importante en las conexiones córtico-límbicas, córtico-límbicas, si bien no precisamente por el origen de las mismas en el sistema límbico, ya que

bastantes bras simplemente atraviesan el séptum o lo cruzan sin sinapsis para acceder a la corteza cerebral. En términos generales, la estimulación del séptum incrementa los estados de alerta, la tensión y facilita las respuestas emocionales; sin embargo, y al igual que ocurría con la amígdala, ofrece esas mismas condiciones con la disminución de su actividad, es decir decir,, presenta un comportami comportamiento ento antagónico que se asocia a la concepción del funcionamiento del séptum como un relé de la actividad límbica. b) Sistema nervioso central. Organización Organización cortical. La corteza cerebral es la expresión máxima del proceso evolutivo y, como consecuencia de ello, es la depositaria de las capacidades superiores de nuestro comportamiento: pensamiento, imaginación, creatividad, juicio, etc. Está formada por numerosos tipos de neuronas que están organizadas en seis capas. Estas seis 80

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

capas constituyen estructuras columnares a nivel funcional con rigor y jerarquía en el procesamiento procesamient o que ofrecen múltiples representaciones de las funciones sensoriales y

motoras, por lo que muestra una gran plasticidad (Ver gura 2.11).

Figura 2.11. 2.11. Esquema de la distribución columnar de D. Santiago Ramón y Cajal. Barcelona.. Fuente: Modicado de Bear, M. F. (1998): Neurociencia. Masson. Barcelona Los dos tipos de neuronas más abundantes son la piramidal y la estrellada. La neurona piramidal suele ocupar las capas tres y cinco de la corteza y se caracteriza por presentar un axón que abandona la corteza, tomando cualquier camino posible intra e interhemisférico, subcortical, troncoencefálico, e incluso espinal. Presenta una dendrita apical que llega a la primera capa cortical donde se arboriza, y unas dendritas oblicuas que surgen en el camino hacia la capa I. La neurona estrellada se encuentra presente en todas las capas salvo en la primera, y abunda especialmente en la capa IV. Sus axones son más cortos y no abandonan

la corteza; las ramicaciones dendríticas son muy densas, lo que posibilita una gran cantidad de conexiones, por lo que son típicas células de procesamiento y de alta

capacidad de análisis (Ver gura 2.12). Otros tipos de neuronas son las neuronas fusiformes, que suelen ocupar la capa VI, y presentan una arborización dendrítica

vertical; la célula de Martinotti, que presenta unas ramicaciones dendríticas pequeñas y cuyos axones se dirigen hacia la capa I; y las células horizontales de Cajal, que se localizan en la capa I, con sus axones y dendritas situados horizontalmente y sin abandonar la citada capa.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 2.12. Esquema básico de las interconexiones interconexiones neuronales. Fuente: Modicado de Carlson, N. R. (1996): Fisiología de la conducta. Ariel. Barce B arcelona. lona.

Las seis capas de la corteza presentan diferencias signicativas que se reeren tanto a la densidad de neuronas como al grosor según las áreas corticales donde se encuentren, sobre todo en situación precentral y postcentral; aunque presentan

algunas características de tipo general (Ver (Ver gura 2.13), que son las siguientes: - Capa I. Es una capa molecular, situada justo por debajo de la membrana de protección y con una buena cantidad de astrocitos o células gliales de protección.

- Capatipo II. cesta Es lacuyas capadendritas granularseexterna, tiene la células pequeñas y neuronas dirigen hacia capa I.piramidales Sus axones se proyectan a las otras capas de la corteza. - Capa III. Es la capa piramidal externa, las neuronas son de tamaño mediano y grande y sus dendritas van hacia la capa I. Sus axones se dirigen a otras zonas, tanto corticales como subcorticales. - Capa IV. IV. Es la capa granular interna, int erna, la neurona estrellada es trellada es la típica típi ca de esta capa.

Sus ramicaciones axónicas y dendríticas son muy complejas, pero no abandonan la 82

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

estructura cortical. Una neurona de este tipo puede tener muchas decenas de miles

de terminales acudiendo a sus ramicaciones. - Capa V. Es la capa piramidal interna, en ella aparecen las grandes células piramidales de Betz en la denominada área motora y cuyos axones alcanzan los últimos segmentos lumbosacrales de la médula.

- Capa VI. Es una capa fusiforme sin una denición particular de sus neuronas. Su posición es la más próxima a la sustancia blanca y es difícil establecer claramente sus componentes al haber proyección de neuronas situadas en otros puntos de la corteza y, sobre todo, situadas en estructuras subcorticales.

Normalmente las aferencias que llegan a la corteza, es decir las bras que llegan a un área determinada, se proyectan fundamentalmente sobre la capa IV, donde se

ramican y establecen múltiples conexiones; también ascienden hasta la capa I, y son bras que se originan en otras áreas corticales tanto del mismo hemisferio como del hemisferio contralateral, y sobre todo del tálamo, y otras muchas estructuras subcorticales.

Figura 2.13. a) Organizac Organización ión estraticada de la corteza cerebral. b) Aspecto de la corteza según el método de Golgi. Fuente: Modicado de Diamond y col.: 1996. 83

 

Bases farmacológicas de la conducta Las eferencias proceden esencialmente de las capas V y III, aunque también hay eferencias desde la capa II que entran inmediatamente en la formación de la sustancia blanca y además de proyectarse a áreas muy alejadas establecen en ese camino múltiples colaterales que en parte ascienden nuevamente a la corteza formando circuitos recurrentes que contribuyen a la complejidad cortical, y sobre todo caracterizan los circuitos de retroaliment retroalimentación ación o feed-back .

Por otra parte, las capas I, II y IV (especialmente la capa I) establecen una actividad

estraticada que implica también a otras capas y que dene una funcionalidad laminar de la corteza que se suma a la funcionalidad columnar que hemos mencionado anteriormente. c) Sistema nervioso central. Organización subcortical. Dentro de lo que denominamos estructuras subcorticales, como parte inherente del cerebro, podemos observar dos grandes formaciones, núcleos grises basales

Figura 2.14. Hemisferios cerebrales a nivel de los núcleos grises basales y del tálamo. Fuente: Modicado de Guyton, A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana  McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid. 84

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

y diencéfalo, cada una de los cuales presenta, a su vez, una clara división en sus

núcleos correspondientes (Ver gura 2.14). Son prominentes masas de sustancia gris inmersas profundamente en la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales. En su organización podemos diferenciar el núcleo caudado, putamen y globo pálido, así como la amígdala y el claustrum.

Al presentar una clara diferenciación funcional normalmente se agrupan en este sentido y se habla de núcleos grises basales para los tres primeros, relacionados con la actividad motora, y los dos últimos se incorporan con las estructuras del sistema

límbico al participar de una manera signicativa en el control y expresión emocional y motivacional. A) Núcleos Grises Basales (NGB). Dentro de ellos se denomina núcleo estriado al conjunto formado por el caudado y el pálido, y núcleo lenticular al pálido tanto medial como lateral y al pulvinar

(Ver gura 2.15).

Figura 2.15. Ganglios basales. Fuente: Modicado de Diamond y col. 1996. 85

 

Bases farmacológicas de la conducta Presenta una constante interrelación con la corteza cerebral y su papel fundamental consiste en retroalimentar las órdenes motoras de acuerdo con las condiciones en las que se encuentra la actividad esquelética. Es decir, su papel integrador en la actividad motora les hace participar en todas las fases de su expresión, desde la programación hasta la ejecución; asimismo participan en las capacidades superiores propias del sujeto por su estrecha relación

con la corteza asociativa tanto precentral como postcentral. Derivados de su patología funcional se presentan problemas como las discinesias, movimientos involuntarios anormales, así como las patologías propias del corea, atetosis y balismos, relacionados respectivamente con caudado, putamen y subtálamo siendo la parálisis agitante (Parkinson), si bien como consecuencia de la degradación de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, la expresión de la disfunción del pálido que es el núcleo de regulación de la actividad de esa proyección neuronal. neuronal. B) Tálamo. En todo el complejo mecanismo del funcionamiento nervioso y particularmente en la senso-percepción, nos encontramos con la estructura talámica. El tálamo es la pieza clave previa a la corteza cerebral y de él proceden la mayor parte de las aferencias corticales.

El tálamo desempeña cuatro funciones básicas: 1. Papel en la integración sensorial. Todas las vías, excepto las olfativas, tienen

proyecciones directas a los núcleos talámicos, que a su vez envían proyecciones a la corteza; además, grandes sectores de la corteza tienen conexiones con muchos núcleos talámicos. Algunos aspectos de la percepción somestésica, tacto, presión, temperatura y sobre todo dolor, tienen procesamiento e integración talámica.

2. Papel en la integración motora. Fundamentalmente, sus neuronas constituyen el sistema de retroalimentación más importante de las áreas motoras y premotoras al ser un eslabón imprescindible en la comunicación tanto cerebelo-tálamo-corteza, cerebelo-tálamo-corteza, como núcleos grises basales-tálamo-corteza.

3. Papel en la actividad neural básica. Desde la formación reticular, como ya

habíamos mencionado anteriormente, anteriormente, y desde los núcleos intralaminares del tálamo desde los que se constituye el sistema talámico difuso, se regula la actividad básica

por la proyección difusa e inespecíca de sus bras sobre el córtex cerebral. 4. Papel en el estado afectivo y la expresión de las emociones. La intervención particular sobre el estado afectivo se debe nuevamente a la interposición del tálamo entre el sistema límbico y el córtex.

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

Los núcleos del tálamo se pueden clasicar en tres grandes grupos (Ver gura 2.16): - Núcleos especícos de relevo (núcleos anteriores del tálamo, grupo nuclear lateral y núcleos geniculados o metatálamo) metatálamo)..

- Núcleos especícos de asociación (núcleo pulvinar y núcleo dorsomedial). - Núcleos no especícos (centromediano, ( centromediano, parafascicular e intralaminares).

Figura 2.16. Núcleos talámicos. Fuente: Modicado de Diamond y col., 1996.

De entre los núcleos especícos de relevo, debemos mencionar los siguientes: a) Los núcleos anteriores del tálamo son una estación de relevo y también intervienen en el procesamiento de la emoción y la afectividad por su participación en el circuito de Papez. Su ablación determina la imposibilidad de las expresiones de cólera, ira, enojo, etc.; por tanto, afectos y agresión. También producen cambios en la regulación

del SNA que se maniestan afectando especialmente a la regulación cardiovascular. 87

 

Bases farmacológicas de la conducta

b) El grupo nuclear lateral es el más característico y especíco en las funciones de relevo. Se subdivide en un área ventral (subdividida a su vez en anterior, lateral y posterior, posterior, y subdividida esta última en medial y lateral) y otra dorsal (subdividida en lateral dorsal, lateral posterior y pulvinar). El área dorsal pertenece a los núcleos de asociación. En el área ventral distinguimos el núcleo ventral anterior, que tiene un doble

papel ya que funciona tanto como núcleo especíco y como núcleo no especíco de relevo, recibe aferencias del pálido, de la sustancia negra y de diversos núcleos del tronco, así como también de otros núcleos talámicos y del propio córtex premotor

(Ver (V er gura 2.17). Regula la actividad somática y es también un eslabón en el bloque de regulación de la actividad nerviosa al intervenir en el reclutamient reclutamiento o neuronal del sistema talámico difuso.

Figura 2.17. Principales conexiones del núcleo ventral anterior del tálamo.

Por su parte, el núcleo ventral lateral está perfectamente integrado en la regulación motora somática y es el principal núcleo de retroalimentación al área primaria motora

(Ver gura 2.18). Su lesión suele mejorar el temblor y la rigidez contralateral de un Parkinson. Finalmente, en el grupo nuclear lateral que venimos describiendo, se encuentra el núcleo ventral posterior, que es el principal núcleo del procesamiento sensorial, a partir del cual se sitúa la neurona talámico cortical de prácticamente todas las informaciones que ponen en marcha una vía sensorial. Consta a su vez de dos separaciones morfológicas en posición lateral y medial, por lo que diferenciamos un núcleo ventral posterolatera posterolaterall y un núcleo ventral posteromedi posteromedial; al; al primero llegan, como hemos dicho, neuronas sensoriales que ascienden por los tractos espino-talámico-lateral, espino-talámico-anterior y espino-cérvico-talámico, por lo que su intervención es fundamental para las modalidades sensoriales del dolor y temperatura, tacto ligero e informaciones cinestésicas respectivamente y, además,

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

recibe todas las neuronas que forman el lemnisco medio y que constituyen el gran paquete de conducción de la información somestésica y por tanto del tacto, la sensibilidad y la vibración.

Figura 2.18. Principales conexiones del núcleo ventral lateral del tálamo.

Por su parte, el núcleo ventralyposteromedial recibe las aferencias de los trigeminales anterior y posterior se reere a la información somestésica detractos dolor, temperatura, tacto, sensibilidad, así como también la información gustativa. A partir temperatura, de la estimulación de las neuronas de estos grupos, inmediatamente se originan sensaciones falsas, es decir, aparecen parestesias. La región caudal del núcleo ventral posterior y la región magnocelular del núcleo geniculado lateral parecen componer un área propia para el procesamiento de los estímulos dolorosos y nocivos.

c) El tercer grupo de núcleos especícos está constituido por los núcleos geniculados, que también denominamos metatálamo (Ver gura 2.19). Están constituidos por el núcleo geniculado lateral, origen del tracto genículo-cal genículo-calcarino carino que se proyecta sobre el área primaria visual del córtex occipital, y el núcleo geniculado medial, que origina el tracto genículo-temporal y que se proyecta sobre el área primaria auditiva del córtex

temporal (Ver gura 2.20).

Lógicamente, la referencia de estas dos estructuras son las sensaciones visuales y auditivas respectivament respectivamente. e. Los núcleos específicos de asociación son el núcleo pulvinar y el núcleo dorsomedial.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 2.19. Núcleo geniculado medial en la vía auditiva.

Figura 2.20. Núcleo geniculado lateral en la vía visual.

El pulvinar es la mayor estructura talámica, recibe aferencias intratalámicas

sobre todo de los núcleos geniculados, así como de los núcleos inespecícos. Su proyección alcanza al córtex asociativo parietal, temporal y occipital. Es, por tanto, necesario en los procesos de integración del esquema corporal, el reconocimient reconocimiento o del medio y también en el lenguaje. El dorsomedial presenta pres enta a su vez una división magnocelular magnocelula r y otra parvicelular, que tienen una proyección particularmente interesante sobre el córtex asociativo frontal,

por lo que su participación aparece en aspectos tan signicativos como la inteligencia, el temor, la ansiedad, la inquietud, la tensión, el delirio y la alucinación.

Por último, los núcleos no especícos del tálamo son el centromediano, el parafascicular y los intralaminares. La parte media del centromediano y del parafascicula parafascicular parafascicularr intervienen en la conexión cerebelo-cortical y córtico-estriadas respectivamente, es decir, presentan un sesgo de participación en la actividad motora, mientras que los

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

núcleos intralaminares constituyen una fuente de actividad cortical y más que denir el nivel de vigilancia, su actuación parece estar encaminada a generar un nivel de actividad óptima en las distintas áreas de la corteza necesarias para expresar una capacidad de integración y de procesamiento adecuada.

C) Hipotálamo (Ver gura 2.21) Es una de las estructuras más antiguas y constantes desde el punto de vista

logenético. Está situado en la parte media de la base del cerebro, por detrás del quiasma

óptico y constituye el suelo del tercer ventrículo. Su pequeño tamaño contrasta

con la complejidad e importancia de sus funciones e interviene básicamente en la regulación homeostática, endocrina, motivacional motivacional y emocional. Se divide en cuatro grandes áreas, cada una de las cuales presenta, a su vez, una zona próxima al tercer ventrículo y por tanto periventricular, otra zona media o medial y otra lateral.

Figura 2.21.

 Áreas y núcleos núcleos hipotalámicos.

Fuente: Modicado de  Diamond y col., 1996.

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Bases farmacológicas de la conducta Las cuatro grandes áreas son: la preóptica, la supraóptica, la tuberal y la mamilar. mamilar. Estas áreas regulan las funciones de los centros autónomos tronco-bulbares, como los respiratorios y cardiovasculares, así como el sistema digestivo y excretor: - regulación de la temperatura mediante los mecanismos de conservación y producción de calor corporal y los de liberación y pérdida del mismo; - los procesos motivacionales de alimentación, reproducción y conducta dípsica;

- el funcionamiento metabólico y energético y, sobre todo, la producción de los factores de liberación, cuando no de neurohormonas, que controlan la actividad de la

glándula hiposaria, de la que dan buena cuenta los distintos órganos endocrinos de nuestra constitución. Finalmente, juega un papel importante en la modulación de la integración mesencefálica de la conducta agresiva y de respuestas emocionales. D) Epitálamo

Está compuesto por los núcleos de la habénula, la glándula pineal o epísis, muy vascularizada, y la estría medular, que es la conexión de la epísis con los núcleos septales del sistema límbico, con el área preóptica del hipotálamo y con el núcleo pálido de los ganglios basales. Es indudable que la relación de estas estructuras

con el funcionamiento de la epísis no sólo es importante, sino que es claramente globalizadora, ya que el papel secretor de la epísis, centrado en la formación y síntesis de melatonina (que como veremos posteriormente utiliza la serotonina como precursor), constituye el principal parámetro de retroaliment retroalimentación ación para la regulación y mantenimiento de los ritmos circadianos y juega también un papel esencial en la expresión ontogénica que constituye el desarrollo y la maduración de las estructuras gonadales.

2. Tronco cerebral o tallo encefálico Aunque ya hemos realizado una somera descripción de las estructuras del tronco

cerebral (Ver (Ver gura 2.22) al ver la organización encefálica, nos parece que debemos retomar algunas de sus estructuras en un epígrafe independiente, independiente, especialmente por la presencia de centros de integración autónomos, cuya labilidad psicofarmacológica psicofarmacológica

es altamente signicativa, y de los centros de integración de prácticamente todos los pares craneales. El bulbo es una vía de conducción entre las partes superiores e inferiores del

SNC y es un centro de integración reejo. Muchos de los llamados centros vitales se localizan en el bulbo: control de la actividad cardiaca, presión sanguínea, respiración; igualmente se localizan en el bulbo los centros de la deglución, vómito y tos. Es por

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

tanto difícil que encontremos algún fármaco o droga que no tenga una repercusión bulbar,, tanto desde una perspectiva excitante o inhibidora, o simplemente con las bulbar

alteraciones psicosiológicas consecuentes expresadas en la intoxicación aguda, la respuesta idiosincrásica o el síndrome de abstinencia si lo hubiere. Asimismo, las consecuencias más dramáticas de los efectos de la polifarmacia, adulteración, sobredosis, etc. (el paro cardiaco, la incapacidad respiratoria, el aumento o disminución espectacular de la presión arterial, etc.) aparecen a partir de la alteración de estos núcleos.

Figura 2.22. Vista anterior del tronco del encéfalo. Fuente: Modicado de Moyer, Moyer, K. E. Neuroanatomía (1983). Interamericana México D.F.

La formación reticular está compuesta por cuerpos celulares que varían en

tamaño, tipo y forma, y por bras nerviosas entrelazadas en todas direcciones. Se extiende desde el bulbo a través del puente y cerebro medio al tálamo y otras zonas

del diencéfalo (Ver gura 2.23). 93

 

Bases farmacológicas de la conducta Recibe bras nerviosas colaterales que llegan, vía tálamo, desde la médula, cerebelo, hipotálamo y especialmente desde la región órbitofrontal de la corteza cerebral. Cuando se estimula la porción ventromedial de la formación reticular en animales de experimentación, se produce la inhibición de movimientos voluntarios inducidos por la estimulación de la corteza cerebral, reejos, tono muscular, depresión de la respiración y presión sanguínea y también un efecto depresivo sobre la transmisión central de impulsos sensitivos o aferentes.

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Figura 2.23. Presentación esquemática de la formación reticular y sus conexiones. Fuente:  Modi  Mo dic cad ado o de Mo Moye yerr, K. E. Neuroanatomía (1983). Interamericana Mexico, D.F.

De la misma manera, también hay un centro facilitador en la formación reticular, más extenso que el anterior, que se extiende por toda la longitud de la misma, desde el bulbo al diencéfalo, y está situado más lateralmente. Los efectos de la estimulación de esta área son opuestos a los indicados en el caso anterior. anterior. La formación reticular está, por tanto, totalmente implicada en el nivel de vigilancia del sujeto y participa en los niveles que ofrecen nuestras etapas de sueño 94

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

y vigilia dentro del ritmo circadiano, por lo que la acción directa e indirecta de fármacos y drogas va a tener una clara expresión sobre la modulación de los niveles de actividad y, por tanto, sobre la consciencia. El cerebelo es la parte más voluminosa voluminos a del encéfalo posterior. Se sitúa dorsalmente a la protuberancia y al bulbo y ocupa la parte posterior de la base del cráneo.  Los pedúnculos cerebelosos (superior, medio e inferior) permiten la conexión del cerebelo con el tallo encefálico.

El pedúnculo cerebeloso superior es el más pequeño de los tres en el hombre.

Transmite algunos impulsos aferentes desde la médula a la corteza cerebelar y también impulsos eferentes eferentes desde los núcleos cerebelosos a la médula por medio del núcleo rojo y la formación reticular, y a la corteza cerebral por medio del tálamo. El pedúnculo cerebeloso medio es el mayor de los tres, transmite impulsos desde la corteza cerebral por medio del puente a la corteza cerebelar. cereb elar. Por último, el pedúnculo cerebeloso inferior transmite impulsos impulsos aferentes desde médula, bulbo y algunas vías craneales a la corteza cerebelar. La estructura de la corteza cerebelar consta de tres capas. La capa externa o molecular está compuesta por cuerpos celulares de células estrelladas y en cesta y

muchas bras nerviosas no mielinizadas y densas de dendritas ramicadas desde las células de Purkinje. La capa intermedia está compuesta por los cuerpos celulares grandes y en forma de botella de las células de Purkinje. La capa interna o granular

está compuesta por cuerpos celulares de pequeñas neuronas, células granulares y células de Golgi. Los axones de las células de Purkinje, única vía eferente del cerebelo, pasan a la capa granulosa e inmediatamente salen algunos colaterales que, tomando un trayecto recurrente, penetran en la capa molecular para terminar en conexión con algunas de las células de Purkinje próximas. Parece como si tuvieran por objeto asociar entre sí células adyacentes para armonizar sus efectos. Finalmente estos axones entran en contacto con masas centrales de sustancia gris, los núcleos cerebelosos dentado, emboliforme, fastigial y globoso. El cerebelo tiene una porción media o vermis que conecta los dos lóbulos laterales

expandidos o hemisferios cerebelosos. La sura posterolateral separa el cerebelo en dos divisiones, el lóbulo oculonodular y el cuerpo del cerebelo (V ( Ver gura 2.24). El cerebelo recibe impulsos de receptores en músculos, tendones y articulacione articulaciones. s. Recibe, además, impulsos exteroceptivos procedentes del tacto, audición y visión, relacionados con áreas receptoras correspondientes en la corteza cerebral.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 2.24. Esquema del cerebe cerebelo. lo.

Las principales funciones del cerebelo son la coordinación de la actividad voluntaria muscular,, la regulación del tono en los músculos extensores y el mantenimiento del muscular equilibrio. Para lograrlo, el cerebelo regula o modula los impulsos excitadores e inhibidores para agonistas, antagonistas y sinergistas en los distintos movimientos. Finalmente, el mesencéfalo conecta el encéfalo posterior y el anterior y circunda

al acueducto cerebral que une el III y IV ventrículos. La supercie posterior o techo del mesencéfalo está formada por los colículos superiores e inferiores, que terminan en los núcleos geniculados talámicos y en la parte ventral. Los pedúnculos cerebrales emergen justo desde el borde anterior del puente y, divergiendo, se extienden hasta

la supercie inferior de los hemisferios cerebrales, conectando así la corteza cerebral con otras áreas del SNC. Cada pedúnculo diferencia dos regiones: una región dorsal que continúa con el puente y el tegmento, en el cual se localizan los núcleos motores de los nervios craneales y IVcantidad y el núcleo rojo, y unayregión condirectamente la sustancia negra, que almacena unaIIIgran de dopamina que seventral, proyecta directament e

a los núcleos grises basales. La glándula pineal o epísis, aunque se origina y es una estructura diencefálica, se sitúa encima de la supercie posterior del mesencéfalo. 2.1.2. Sistema nervioso central. Organización medular. medular.

La médula espinal constituye la estructura inferior del SNC que, como hemos

dicho, queda denida desde el agujero occipital y termina a nivel coccígeo en el 96

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

denominado cono medular. Establece su aislamiento entre el conducto central y la estructura ósea vertebral, mantiene la estructura segmentaria segmentaria y se divide de acuerdo con las regiones vertebrales que la protegen. De acuerdo con estas condiciones previas diferenciamos el nivel cervical, que contiene ocho vértebras cervicales; el nivel torácico con doce segmentos vertebrales; el lumbar y el sacro con cinco segmentos cada uno, y el coccígeo, con uno exclusivamente, que termina en el cono medular.

En la organización medular podríamos destacar la homogeneidad que presentan las distintas regiones, al menos en el mantenimiento de una estructura transversal con aspecto de mariposa, en la localización de los cuerpos neuronales, dendritas, glía etc.; es decir, en lo que constituye la sustancia gris, rodeada por una masa de axones mielinizados, glía y vasos que constituyen la sustancia blanca en la que se incluyen

todos los tractos, fascículos, funículos y bras  bras que ascienden y descienden por todo el SNC (Ver gura 2.25).

Figura 2.25. Organización medular.

Como elementos signicativos de la organización medular podríamos señalar los siguientes: - Surco medio posterior y cisura media anterior, cuya línea de unión divide a la médula en dos mitades, izquierda y derecha. 97

 

Bases farmacológicas de la conducta - Surcos laterales. Situados tanto en la parte anterior como posterior. posterior. Estos surcos

permiten identicar la localización de las astas anteriores o ventrales que denen la salida de las raíces nerviosas eferentes, y las astas posteriores o dorsales que constituyen la aferencia o entrada de los nervios espinales. Con estos puntos de referencia no tenemos problema para situar los paquetes de

bras o funículos tanto ascendentes como descendentes, reriendo su localización entre los surcos medios y laterales, y la región anterior y posterior (Ver gura 2.26). Estos paquetes son, pues, los funículos posterior, lateral y anterior, los cuales se

subdividen posteriormente en fascículos o haces más pequeños e independientes con un signicado funcional concreto. Por lo que respecta a la sustancia gris, se diferencian cuatro grandes zonas: el asta anterior y posterior y, entre ellas, la zona intermedia, y la zona comisural, sustancia gris que rodea el canal central y que interrelaciona las dos mitades de cualquier segmento medular. A su vez estas zonas, salvo la comisural, se subdividen en capas o láminas.

Figura 2.26. Esquema general de las vías ascendentes y descendentes de la médula espinal. Fuente: Modicado de Moyer Moyer,, K. E. E . Neuroanatomía (1983). Interamericana México D.F. D.F. 2.1.3. Elementos de protección del Sistema nervioso central

Como ya hemos indicado, todos los órganos del SNC se encuentran protegidos por un estuche óseo, el cráneo en el caso del encéfalo y la columna vertebral en el 98

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

caso de la médula. En la parte interior de esta cubierta ósea se sitúa una cubierta de láminas de envoltura de naturaleza conjuntiva, las meninges.

1. Principales anexos al Sistema nervioso central. Las estructuras anexas al SNC más características son las meninges, las vellosidades aracnoideas y los plexos coroideos. A) Las meninges constituyen un sistema que cumple funciones de protección y nutrición del tejido nervioso. Comprende clásicamente tres membranas, que son,

desde fuera hacia dentro, la duramadre, la aracnoides y la piamadre; sin embargo, actualmente se tiende a considerar las dos últimas como una sola, a la que se le da el nombre de leptomeninge, meninge blanda o pía-aracnoides, llamándose a la duramadre, paquimeninge paquimeninge o meninge dura. La duramadre constituye un saco cerrado cuya forma general se adapta a la

cápsula ósea craneorraquídea; su espesor medio es de 0,5 mm. Comprende dos capas, una interna brosa, la dura meníngea, y otra externa más laxa, la dura ósea, que se reabsorbe en parte en la médula, formando el espacio epidural. La capa interna envía una serie de prolongaciones hacia el interior de la cavidad craneal; éstas se introducen entre los diferentes órganos del encéfalo donde cumplen las ya citadas misiones de protección y aislamiento, la hoz del cerebelo y la tienda del bulbo olfatorio, además de la hoz del cerebro y la tienda del cerebelo. La leptomeninge forma un segundo saco, también cerrado, y alojado dentro del anterior, y dejando entre ambos el espacio subdural. Su constitución es mucho más complicada; forma en conjunto un sistema trabecular de tejido conjuntivo vascular entre la cara externa del neuroeje y la interna de la duramadre. Junto a estas dos

supercies el tejido conjuntivo se densica y forma dos hojas continuas, la aracn aracnoide oides, s, adosada a la duramadre, y la interna, la piamadre, adaptada estrechamente a la supercie del neuroeje. El espacio entre ambas láminas se llama espacio subaracnoideo (con células mesenquimatosas) y está lleno de líquido cefalorraquídeo cefalorraquídeo (LCR). La leptomeninge presenta algunas formaciones especiales en relación con el sistema vascular sanguíneo y también con la formación y drenaje del LCR. En este sentido interesa recordar las principales características de la circulación cerebral. La sangre arterial llega al encéfalo por las carótidas internas y las arterias

vertebrales. Los vasos que penetran en el tejido nervioso van acompañados por una membrana limitante limitante formada por células de la glía y también por la hoja más interna de la piamadre, que forma alrededor de las mismas los espacios perivasculares; recientes estudios al ultramicroscopio indican que estos espacios terminan en el punto donde las arteriolas se capilarizan. 99

 

Bases farmacológicas de la conducta Los capilares cerebrales, cuando se comparan con los de otras zonas del organismo, resultan tener un endotelio muy continuo, sin fenestraciones, y una membrana basal relativamente relativamen te densa, rodeada por la capa de células gliales. Parece ser que el intercambio entre la sangre y las neuronas se lleva a cabo por medio de los astrocitos, lo que

probablemente suponga la base del concepto siológico de barrera hematoencefálica (BHE). En esencia se trata de que la mayor parte de las sustancias, excluyendo agua (H2O) oxígeno (O2), y dióxido de carbono (CO2), y tal vez glucosa, necesitan bastante tiempo (más que en los restantes territorios) para pasar de la sangre al tejido nervioso; en realidad no hay ninguna sustancia que no llegue en absoluto a las células del encéfalo,

sino que se trata más bien de un problema de velocidad de transporte.

Hay que señalar que la epísis, la neurohipósis y algunas otras áreas encefálicas están excluidas de la BHE, o dicho de otra forma, en esas zonas la permeabilidad

capilar es mucho mayor. El sentido siológico de la barrera parece ser la protección de un tejido tan sensible como el nervioso contra los cambios de composición del líquido extracelular. En cuanto a la circulación de retorno, su característica fundamental es la presencia de senos venosos entre las dos hojas de las meninges. Se trata de conductos valvulares, de paredes rígidas con un revestimiento endotelial, a los que llega sangre procedente de las propias meninges y del encéfalo, que luego se canaliza por la yugular interna (senos longitudinales).

Las vellosidades aracnoideas forman un conjunto de pequeñas prolongaciones de la leptomeninge que se evaginan hacia la duramadre. Tienen forma nodular y su tamaño es de entre 1 y 3 mm (cuando son mayores, se llaman granulaciones aracnoideas).  Se desarrollan a lo largo de los senos de la duramadre, especialmente en el seno longitudinal superior, atravesando dicha meninge para proyectarse en la luz de los senos venosos; la sangre de los mismos y el LCR que llena el espacio leptomeníngeo y, por

tanto, las vellosidades quedan así separadas por una na membrana (Ver (Ver gura 2.27). Los plexos coroideos (Ver gura 2.28) son invaginaciones de la leptomeninge en los ventrículos encefálicos; recordemos que el sistema de ventrículos del neuroeje está formado por los dos ventrículos laterales o telencefálicos, el tercer ventrículo o diencefálico que comunica con los anteriores por los agujeros de Monro y se continúa por el acueducto de Silvio y el cuarto ventrículo, con los plexos coroideos inferiores. Los plexos coroideos se caracterizan por contener dentro del tejido conjuntivo vasos capilares de gran calibre y endotelio muy poroso sumamente apelotonados. Cada capilar está revestido por una capa de células epiteliales que forman parte del

epitelio ependimario modicado. El polo apical de estas células presenta una serie 100

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

de microvellosidades y en el polo basal se observa un plegamiento de la membrana plasmática, similar al encontrado en otros elementos celulares, cuya función es el transporte de grandes cantidades de agua (p. ej. de los túbulos renales). Las formaciones leptomeníngeas que hemos descrito tienen interés en relación con el LCR, el tercero de los sistemas de protección de los órganos nerviosos nerviosos centrales.

2. Líquido cefalorraquídeo (LCR). El LCR es un uido especializado que ocupa el sistema ventricular del neuroeje

y el espacio leptomeníngeo o subaracnoideo formando una especie de almohadilla líquida en la que se encuentran suspendidos encéfalo y médula. Su cantidad por

término medio en el adulto es de unos 150 ml. Su producción y eliminación son continuas y parece que se renueva en su totalidad varias veces al día. Es un líquido incoloro y transparente en circunstancias no patológicas. Su composición es similar a la del plasma sanguíneo, excepto por contener una

pequeñísima cantidad de proteínas, lípidos y pigmentos y una concentración mucho más alta en cloruros. Las concentraciones de glucosa, aminoácidos y fosfatos son un poco más bajas que en el plasma.

Figura 2.27. Dibujo esquemático de las meninges.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 2.28. Corte esquemático de un plexo coroideo. Fuente: Modicado de Guyton,  A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.

En condiciones normales contiene una pequeña cantidad de células, casi todas linfocitos. Los procesos patológicos, inamatorios o hemorrágicos del SNC se traducen por la aparición en el LCR de un gran número de células sanguíneas, abundantes proteínas, etc. Se ha discutido mucho sobre el mecanismo de formación

del LCR en el sentido de dilucidar si se trata de una simple ltración como la que da lugar al líquido intersticial o de un auténtico proceso secretor efectuado por el epitelio coroideo. En favor del primer supuesto hablan el hecho de que no aparezca en el LCR ninguna sustancia no presente en la sangre y la relación de presiones entre los

capilares de los plexos (50 mm Hg) y el contenido de los ventrículos (5-10 mm Hg). Sin embargo, cuando se introducen en la sangre electrolitos marcados no se iguala

su concentración en ambos uidos. La anhidrasa carbónica interviene en el proceso de secreción activa, lo que no excluye que algunas sustancias pasen al LCR por difusión. Parece ser que las células 102

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

del epitelio coroideo producen CO2  que, gracias a la anhidrasa, se combina con el agua. El ácido carbónico producido se disocia en los iones hidrógeno (H+) y bicarbonato (CO3H-) que pasarían a la sangre, entrando, en cambio, los iones Sodio (Na+) y Cloro (Cl-).

Las células deben segregar activamente el Na+, acompañado del Cl- y de la cantidad de agua correspondiente al efecto osmótico. La acetazolamida, inhibidor inhibidor de la anhidrasa carbónica, disminuye la producción del LCR. El LCR procedente de los ventrículos I y II pasa al III por los agujeros de Monro,

y de aquí al IV por el acueducto de Silvio; en ambos se le suma el LCR producido por los plexos coroideos correspondientes. A partir del IV ventrículo, el LCR puede seguir por el epéndimo, por donde circula muy despacio, o pasar al espacio subaracnoideo a través de los agujeros de Luschka y Magendie. La circulación del LCR es lenta y depende de varios factores: presión de secreción,

uidez del LCR, posición y movimiento de la cabeza y el cuerpo, y, hasta cierto punto, las variaciones de la presión arterial y sobre todo cualquier factor que afecte a la presión venosa, como por ejemplo, los movimientos respiratorios. Su drenaje se realiza hacia la sangre venosa a través de las vellosidades aracnoideas,

se calcula que los 4/5 del LCR vuelven a la sangre por este camino. Las vellosidades actúan a modo de válvulas, permitiendo el paso del LCR a la sangre pero no en sentido contrario; la presión hidrostática, ligeramente superior en el LCR que en la sangre de los senos venosos, así como la presión oncótica superior

en la sangre, son responsables de este proceso. Los oricios de las vellosidades aracnoideas son lo sucientemente grandes como para permitir el paso de proteínas o restos celulares, de modo que estas estructuras cumplen una función parecida a la de los vasos linfáticos en relación con el líquido intersticial. Una cierta parte del LCR puede drenarse a través de las vainas leptomeníngeas de la primera porción de los nervios, de donde se vierte a los vasos linfáticos y posteriormente posteriorme nte a la sangre. Se han propuesto otras vías de drenaje como los propios plexos coroideos, pero su importancia real en condiciones normales es muy dudosa. La función más evidente es la de protección mecánica. El LCR, al rodear al encéfalo interior y exteriormente, amortigua los movimientos e impide que los golpes y conmociones afecten directamente al tejido nervioso. Otra función importante es el mantenimiento de la presión intracraneana dentro

de límites relativamente constantes, ya que cualquier modicación del volumen del encéfalo o de la cantidad de sangre puede corregirse variando el nivel de retención del LCR. 103

 

Bases farmacológicas de la conducta Probablemente colabora, además, en otros aspectos homeostáticos tales como el equilibrio osmótico y la termorregulación. Se ha sugerido que podría tener un papel de aporte nutritivo y de recogida de catabolitos o productos de desintegración celular; sin embargo, esto es muy improbable ya que no parecen existir espacios perivascularess ni perineurales en comunicación con el espacio leptomeníng perivasculare leptomeníngeo. eo. Interviene de modo interesante en la regulación respiratoria, respiratoria, ya que los cambios

de pH del LCR son los que inuyen directamente sobre la actividad de los centros respiratorios bulbares. Por último, se ha descubierto la presencia de hormonas

hipotalámicas y adenohiposarias, asíreal como otros neuropéptidos, en el LCR, pero se desconoce la importancia siológica de estos hechos. En clínica tiene interés diagnóstico el análisis de muestras de LCR, también puede utilizarse para la administración de anestésicos o la introducción de medios

de contraste con vistas a realizar mielografías o encefalografías. Con estos nes normalmente se lleva a cabo, o bien una punción raquídea en el espacio subaracnoideo normalmente de la zona inferior (punción lumbar), o bien una punción en la cisterna magna, ensanchamiento ensanchamient o del espacio subaracnoideo situado entre el occipital y el atlas.

3. Glía. Soporte mecánico y funcional del sistema nervioso Las células gliales suponen, cuantitativamente, el doble que las células nerviosas, y, sin embargo, no se les asigna gran funcionalidad ni a corto ni a largo plazo.

 Se pueden denir como células del tejido nervioso que no son neuronas; tampoco pueden denirse como células con una función determinada, si bien poseen algunas características de diferenciación diferenciación.. Las células gliales se dividen en dos grupos principales: la macroglía y la microglía,

con diferentes tipos de células caracterizadas morfológicamente por su tamaño, siendo los componentes de la macroglía los más grandes y los de la microglía los más pequeños. Por otra parte, se puede entender también una diferencia cualitativa en cuanto a la movilidad de las neuronas de la microglía. Dentro de los tipos célulasasumir, gliales, nos vamos referir a los típica astrocitos y los oligodendro oligodendrocitos, citos, ya quedepodrían asumir , además de la acaracterística de soporte mecánico, varios papeles funcionales en el SN. Entre estos aspectos funcionales

podríamos signicar su intervención en la mielinización de las neuronas y su papel en la regulación neurotransmisora y en el mantenimiento y aporte nutritivo de las propias neuronas.

Los astrocitos (Ver gura 2.29) son las células más grandes, tienen depósitos de glucógeno y gliolamentos, sus prolongaciones, particularmente sus pies, rodean los 104

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

capilares sanguíneos. Podemos distinguir dos tipos: astrocitos brosos y astrocitos protoplasmáticos. Los astrocitos brosos están situados en la sustancia blanca y poseen prolongaciones laminares y membranosas que se sitúan entre los axones de las neuronas. Los astrocitos protoplasmáticos están situados principalmente en la sustancia gris y, por tanto, entre los cuerpos o somas de neuronas.

Figura 2.29. Astrocito protoplasmático y su relación con la neurona neurona.. Fuente: Modicado de Carlson, N. R. (1996): Fisiología de la conducta. Ariel. Barcelona.

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Bases farmacológicas de la conducta

Los oligodendrocitos tienen un menor tamaño celular y su núcleo ocupa casi todo el volumen tanto en la sustancia blanca como en la sustancia gris. Intervienen en

la formación de la mielina (Ver guras 2.30 y 2.31). Hay una glía radial que aparece durante el desarrollo encefálico y que se transforma en astrocitos a medida que madura

el cerebro. Son las células más pequeñas, y tienen una gran capacidad de limpieza debido a su característica fagocitaria. También se puede hablar de una glía periférica compuesta por las conocidas células de Schwan; éstas son alargadas y constituyen las células no excitables más importantes del SNP; los axones mielinizados del SNP están alojados, precisamente, precisament e, en los plegamientos de la membrana de estas células gliales periféricas.

Figura 2.30. Oligodendrocito y su papel en la formación de la mielina. Fuente: Modicado de Noback, C. R. (1975): Sistema nervioso humano. McGraw-Hill México.

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

Podemos deducir la signicación de la actividad funcional de la glía al expresar las relaciones que presenta con la propia actividad de las neuronas. Las neuronas dan lugar a una secreción continua de productos de desecho, iones y sustancias neurosecretoras neurosecretor as entre las cuales se encuentran los neurotransmisores y los iones.

Figura 2.31. Oligodendrocito y la formación de las vainas de mielina. Fuente: Modicado de Carlson, N. R. (1996): Fisiología de la conducta. Ariel. Barcelona.

A su vez deben recibir sustratos metabolíticos básicos y precursores biosintéticos biosintéticos para elaborar componentes estructurales y funcionales (proteínas, lípidos, ácidos nucleicos, neurotransmisores, etc.) que llegan a las neuronas por difusión a través

del tejido o por ser depositados directamente sobre su supercie desde los terminales nerviosos aferentes. Hay un constante ujo y gradiente iónico que exige de una potente dinámica de ltración y limpieza. Las células gliales suponen un denso ltro 107

 

Bases farmacológicas de la conducta

y un sistema de absorción que rodea casi totalmente (90%) a los capilares sanguíneos con los pies terminales de los astrocitos íntimamente unidos a estos capilares. Su

ecacia debe ser muy elevada si tenemos en cuenta el relativamente pequeño espacio extracelular; a su vez, las células ependimarias producen un microltrado, particularmente, en el suelo del III y IV ventrículos. Sin embargo, la membrana glial no es la base física del concepto de barrera hematocefálica (BHE). Las moléculas que salen de los capilares son canalizadas a través de vías estrechas entre la glía, donde se exponen al transporte a través de su membrana que pueden extraer antes de que lleguen a la neurona. Son, por tanto,

estructuras de control que actúan sobre el microltrado capilar que constituye la BHE primaria, y se deben a las células endoteliales que están deniendo la BHE; el siguiente paso lo constituye tanto la actividad glial como ependimaria. Ciertos metabolitos como la glucosa poseen una entrada rápida, al igual que algunos aminoácidos y sustancias no polares. Esto hace que muchos fármacos y

drogas de gran efectividad sobre el SNC no tengan una gran dicultad de acceso por la BHE. Por su parte, los artrocitos y las células de Schwan ejercen frecuentemente una función de aislamiento al separar los axones no mielinizados o las terminales nerviosas; las propias prolongaciones de los astrocitos aíslan las terminales nerviosas

al rodear incluso a la bra amielínica. Asimismo, se produce un amplio intercambio de metabolitos entre las neuronas y la glía como podremos ver más adelante en el desarrollo de la actividad neurotransmisora.

No obstante, señalaremos la signicativa relación entre la célula glial, el astrocito y la neurona por lo que se reere, particularmente, al metabolismo del ácido aminobutírico. En las células gliales (astrocitos) los gránulos de glucógeno son mucho más abundantes que en las neuronas, y pueden ser movilizados por glucogenolisis ante la acción de las fosforilasas dependientes del adenosín monofosfato ciclado

(AMP-c), cuya cantidad aumenta signicativamente en la glía ante la presencia de neurotransmisores neurotransm isores como la noradrenalin noradrenalinaa (NA) y sobre todo ante la acción agonista de -adrenérgicos. En estas condiciones, se puede pensar que el astrocito liberaría grandes cantidades de glucosa que podrían ser utilizadas por la neurona ante la respuesta excitable o activante que mediaría la catecolamina o su agonista; es decir, asumiría un efecto

tróco sobre las neuronas próximas. Otra función posiblemente debida a la glía es su intervención y participación participación en el desarrollo y maduración maduración del SN y en este sentido son las células de Schwan, a las que

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

hemos denominado anteriormente glía periférica, las que parecen intervenir como guía periférica de la prolongación axónica hasta los lugares de inervación correctos. Indudablemente, esta guía física que ofrece la glía puede estar no solamente complementada, complement ada, sino que incluso puede ser testimonial ante la acción de hormonas locales, hormonas generales, macromoléculas de tipo proteico y otros estímulos

bioquímicos y trócos. 2.2. Sistema nervioso periférico (SNP) El sistema nervioso periférico, como habíamos referido anteriormente, se encuentra formado por todo el conjunto de estructuras nerviosas que se sitúan fuera

del eje cráneo-vertebral, siendo la estructura clave el nervio. Podemos dividir estas estructuras en dos grupos que forman las dos grandes divisiones del SNP; por un lado todos aquellos nervios cuyas estructuras proceden del encéfalo y, por otro lado, aquellos cuyas estructuras proceden de la médula espinal, lo que constituye, en resumen, la división del sistema nervioso periférico en nervios craneales y nervios espinales.

Figura 2.32. Vista posterior troncoencefálica. troncoencefálica. Fuente: Modicado de Diamond y col., 1996. 109

 

Bases farmacológicas de la conducta

2.2.1. Nervios craneales Los nervios craneales son doce pares, puesto que su posición se corresponde con

cada una de las dos mitades en que se divide nuestro SNC (V (Ver er gura 2.32). La denominación de los pares craneales se hace en números romanos y va del I al XII, atendiendo exclusivamente exclusivamente al criterio de su localización tanto más rostral o alta para los pares denominados con las cifras menores y tanto más caudal o baja para los denominados con las cifras mayores.

El primer par (I) es el olfatorio (Ver guras 2.33 y 2.34). Es el nervio del olfato y por su situación más alta en el encéfalo más que quedar representado por un par lo

hace por una serie de ramas cuyas bras se sitúan sobre la membrana de la mucosa olfatoria.

Estas bras atraviesan la lámina cribosa del etmoides para llegar a proyectarse sobre el bulbo olfatorio cuyos axones van a formar los tractos olfatorios que, como

diferencia signicativa con respecto al resto de los nervios craneales, se proyectan nalmente sobre la corteza cerebral sin pasar por el tálamo.

Figura 2.33. Relación de las células olfatorias y los bulbos cerebrales. Fuente: Modicado de Bradford, H. F. Fundamentos de neuroquímica (1988) Labor. Barcelona. 110

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

Figura 2.34. Sistema olfatorio, primer par craneal. Fuente: Modicado de Noback, C. R. (1975): Sistema nervioso humano. McGraw-Hill México. Precisamente son estas proyecciones corticales las que determinan que el sentido del olfato esté relacionado con muchas de nuestras actividades instintivas y motivacionales motivacional es como la alimentación, y la reproducción, entre otras. Las áreas sobre las que se proyecta, pues, la información olorosa son las áreas septales y el complejo amigdalino, amigdalino, de inmediata implicación implicación límbica, así como a la corteza prepiriforme en la zona medial del lóbulo temporal anterior, que constituye la corteza olfativa primaria.

segundo (II) esdel el ojo. nervio (V er gura 2.35). Es el nervio de del la visión y seElorigina en par la retina Susóptico bras(Ver forman el nervio óptico a partir disco óptico, que es una mancha funcional ciega en este conjunto de bras. Desde las neuronas ganglionares ganglionares que constituyen la capa más interna de la retina, diferenciamos diferenciamos

dos localizaciones: la hemirretina nasal y la hemirretina temporal. Las bras nasales se cruzan en el quiasma óptico y se unen al tracto óptico contralateral, mientras

que las bras temporales de cada retina llegan al quiasma óptico y no se cruzan, localizándose por tanto en el tracto óptico ipsilateral.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 2.35. Esquema de la vía óptica, II par craneal. Fuente: Modicado de Garoute, B. (1983): Neuroanatomía funcional. Manual Moderno, México.

Cada uno de los tractos ópticos se dirige al tálamo y, concretamente, concretamente, a su núcleo geniculado lateral, desde el cual se proyecta a la corteza occipital; son la mayoría de

las bras y constituyen la vía primaria visual. Las bras que no siguen la vía primaria no llegan al núcleo geniculado y, por tanto, desde el tracto óptico van a los núcleos pretectales y a los colículos superiores. Las bras que se han dirigido a los núcleos pretectales vuelven, utilizando el núcleo de EdingerWestphal y del ganglio gangli o ciliar, a las estructuras musculares muscul ares del globo ocular. Esta es la causa de que en la contracción de la pupila en respuesta al incremento en la intensidad luminosa

haya una respuesta consensual (bilateral). Por otra parte, las bras que se habían dirigido a los colículos superiores vuelven al núcleo geniculado lateral y son las que utilizamos en la asociación de los movimientos de los ojos y la cabeza, en el seguimiento de los

objetos del campo visual, y regulan directamente los reejos de alerta. Por otra parte, en el reejo de acomodación hacemos uso del fee  feed-b d-back  ack  de  de las neuronas córtico-coliculares córtico-coliculares y córtico-pretectales córtico-pretectales simultáneamente a la actividad de la vía primaria.

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

Figura 2.36. Tercer par, eferencias del nervio oculomotor. Fuente: Modicado de Guyton,  A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.

El tercer par (III) es el nervio oculomotor (Ver gura 2.36) es responsable del movimiento ocular, inerva la musculatura extrínseca del globo ocular, no en su

totalidad, y también manda bras al músculo elevador del párpado superior; algunas bras se incorpora incorporann al núcleo de Edinger-Westphal. Los núcleos oculomotores están situados en la sustancia gris periacueductal a

nivel de los colículos superiores y por tanto en el mesencéfalo, sus bras se ramican r amican nalmente en un complejo de núcleos de acuerdo con las estructuras eferentes de su control. Su funcionamiento es preciso y sinérgico permitiendo permitiendo el movimiento del ojo y evitando que ningún músculo actúe solo e independiente.

El cuarto par (IV) es el nervio troclear. Es un nervio de pequeña estructura. Inerva

el músculo oblicuo mayor del globo ocular; la posición del núcleo de este par está a nivel del colículo inferior y por tanto es, también, mesencefálica. mesencefálica.

El quinto par (V) es el nervio trigémino (Ver gura 2.37). Está situado en el puente y forma tres ramas bastante prominentes que salen por diferentes puntos para inervar la cara, nariz y boca.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 2.37. Nervio trigémino. Fuente: Modicado de Guyton, A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.

Estas ramas son esencialmente aferentes y, y, por tanto, sensitivas, si bien la última

rama, la bucal, contiene bras eferentes que intervienen en la masticación y, como particularidad, particularid ad, en la inervación del músculo tensor del tímpano en el oído medio. Las

bras del trigémino mayoritariamente constituyen el ganglio trigeminal o ganglio de Gasser, responsable de la sensibilidad general de la cara, nariz y boca sobre todo del Gasser, dolor y temperatura y de la discriminación táctil de dos puntos diferentes La rama oftálmica es responsable de la inervación nasociliar, lacrimal y frontal. La rama maxilar se bifurca entre la nariz y la boca y su actividad más expresiva es la inervación de los alveolos dentarios y de la dentadura superior. La rama mandibular se proyecta sobre el oído medio, la lengua y los alveolos inferiores. A partir de su intervención tenemos la experiencia de las tremendas neuralgias del trigémino caracterizadas por un dolor punzante, insufrible y agudo.

Las bras nerviosas del trigémino cruzan al lado contralateral incluyéndose en el gran paquete que es el lemnisco medio, manteniendo una localización que permite 114

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

hablar del lemnisco trigeminal y que, proyectándose en el núcleo ventral posteromedial

del tálamo, aportan la información que llevan las bras talamocorticales hacia la corteza somatosensorial del área postcentral del lóbulo parietal. A partir de su actividad no sólo hay una conexión con las neuronas reticulares, sino

que interviene directamente en reejos como el parpadeo, lagrimeo, estornudo y vómito. Las bras eferentes del trigémino salen con la rama sensitiva mandibular e inervan la musculatura temporal masetera y pterigoide, así como el músculo tensor del tímpano.

El sexto par (VI) es el abductor (Ver (Ver gura 2.38). Se S e localiza en la región inferior del tegmentum pontino elainerva con sus los de músculos rectos laterales globo ocular, ocular por lo que completa inervación delbras órgano la visión. El efecto másdel signicativo de,

la deciencia en la actividad del abductor es el estrabismo convergente.

Figura 2.38. Sexto par. par. Nervio abductor. abductor. Fuente: Modicado de Diamond y cols., 1996.

El séptimo par (VII) es el facial (Ver gura 2.39). Controla los músculos relacionados con la expresión facial. Las neuronas que constituyen el núcleo del facial se encuentran a nivel medio pontino. Como se corresponde con su amplia actividad, se divide en numerosas ramas, cada una de las cuales inerva un determinado grupo de músculos faciales, de manera que podemos asignar a la rama temporal la musculatura frontal y facial, a la rama cigomática la musculatura orbicular y cigomática, y a la rama bucal los músculos orbiculares de los labios. La lesión más expresiva del funcionamiento funcionami ento de este par es la parálisis muscular de la expresión facial. 115

 

Bases farmacológicas de la conducta

Las bras vegetativas que inervan las glándulas lacrimales, parótida, sublingual y submaxilar componen otra eferencia del nervio facial. También inerva las glándulas intrínsecas de secreción nasal y bucal, así como la musculatura lisa de los vasos

sanguíneos relacionados con las glándulas. Por último, las bras sensoriales del nervio facial tienen una particularidad importante en relación con la sensibilidad gustativa, ya que inerva las papilas gustativas, así como las estructuras palatinas. Utilizando el núcleo del tracto solitario el nervio facial se proyecta al núcleo ventral posteromedial del tálamo, desde donde las vías talamocorticales se proyectan a la circunvolución circunvoluci ón postcentral.

Figura 2.39.  Distribución del nervio facial. Fuente:

 Modicado de Guyton,  A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995).  Interamericana  McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.

El octavo par (VIII) es el vestíbulo-coclear, vestíbulo-coclear, también denominado estatoacústico. estatoacústico. Es un nervio que parte del bulbo raquídeo en una región rostral y que penetra en el oído interno en forma de dos divisiones: la coclear, coclear, relacionada con la audición, y la vestibular, implicada en el mantenimiento del equilibrio. La rama coclear conduce los impulsos generados por el órgano de Corti hacia los núcleos cocleares. En síntesis, el proceso hasta llegar a los potenciales de acción se inicia con las vibraciones que en la membrana timpánica del oído externo producen las ondas sonoras. Estas se conducen por las vibraciones de la cadena de huesecillos del oído medio, las cuales producen una vibración en la ventana oval del oído interno, que a su vez genera el movimiento de la perilinfa llamada rampa timpánica, compensado en la rama vestibular, y que origina el movimiento de los receptores

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

especializados de las células ciliadas externas e internas incrustadas en la membrana

tectorial, siendo neutralizado nalmente en la ventana redonda. Lógicamente, el movimiento de los cilios origina la excitabilidad de los receptores que generan los

potenciales de acción y que inician la conducción de los mismos a través de las bras de las neuronas del ganglio espiral, que forma la rama coclear del VIII par y que las proyecta a los núcleos bulbares cocleares dorsal y ventral. Desde ellos nace la segunda neurona de la vía auditiva, que pasa por el núcleo olivar, olivar, en el que deja colaterales, y asciende por el lemnisco lateral al núcleo colicular inferior. A nivel pontino envía colaterales que se cruzan al lado original de la información, de tal manera que la información accede a los colículos de ambos lados; además, entre ellos hay una clara intercomunicación neuronal, por lo que la información asciende a

los núcleos geniculados mediales, estructura talámica, de ambos lados, desde los que

las bras talamocorticales se proyectan nalmente al área auditiva primaria situada en la circunvolución temporal superior. Es interesante comentar cómo la estructura olivar establece un feed-back al órgano de Corti, que es el principal mecanismo de retroalimentación inhibitoria. La rama vestibular utiliza un mecanismo similar, es decir, la excitabilidad de células

especializadas por el movimiento del líquido endolinfático que baña las estructuras internas y que se mueve de acuerdo con los movimientos de desplazamiento y de gravitación gravitación, , de tal manera que responden en las tres dimensiones del espacio a cualquier cambio mecánico y posicional. Las estructuras especializadas son el utrículo, el sáculo y los canales semicirculares, especialmente, las máculas del utrículo y sáculo y las ampollas de los canales semicirculares. Las estructuras en las que se produce la excitabilidad ante

la deformación de los cilios de las células receptoras provocan que las bras de la rama vestibular que las inervan inicien la conducción de un código de información en forma de potenciales de acción que llegan a los núcleos vestibulares, medial, lateral, superior e inferior, los cuales tienen una íntima conexión con los pedúnculos cerebelosos y forman los tractos vestibulocerebelosos vestibulocerebelosos de funcionalidad recíproca. recíproca. La propia complejidad del área troncoencefálica de recepción permite a su vez entender múltiples conexiones con estructuras como la formación reticular, los núcleos oculomotores y otros, por lo que una de las manifestaciones en estas

conexiones es el reejo del vómito con una estimulación vestibular excesiva. Es importante, de la misma manera, el conjunto de bras que constituyen el fascículo longitudinal medial, medial, que terminan en el lemnisco medial hasta alcanzar el tálamo vía colicular.

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Bases farmacológicas de la conducta La acomodación visual de un objeto en movimiento es un ejemplo de la actividad de relación que determina el fascículo longitudinal medial al coordinar los ojos, la cabeza, el cuello y el tronco, es decir decir,, fundamentalmente la posición de la cabeza con respecto al tronco y la de este a su vez con la horizontalidad. Las vías descendentes vestibuloespinales vestibuloespinales tienen un profundo efecto antigravitatorio antigravitatorio que permite los ajustes de postura en los distintos movimientos.

El noveno par (IX) es el nervio glosofaríngeo (Ver gura 2.40). Está situado a nivel bulbar y su inervación alcanza las papilas gustativas del tercio posterior de la lengua, la parótida y los músculos de la faringe, por lo que presenta tres ramas: la lingual, la amigdalar y la faríngea, que se proyectan sobre el núcleo del tracto

solitario desde el que alcanzan el tálamo. Este nervio presenta un componente motor que inerva los músculos constrictores superiores de la faringe, que son los responsables de las contracciones coordinadas en el proceso de la deglución; la alteración de los mismos es responsable, por parálisis,

de las dicultades para tragar (disfagia). El décimo par (X) o nervio vago está formado por los únicos nervios craneales

que inervan estructuras fuera de la cabeza y el cuello (Ver (Ver gura 2.41).

Figura 2.40. IX Par Par.. Nervio glosofaríngeo. Fuente: Modicado de Diamond y cols., 1996. 118

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

Son, pues, los más largos, y llevan a cabo una gran variedad de funciones en los niveles torácico y abdominal. Sus neuronas parten de los ganglios superior e inferior y acceden al núcleo del tracto solitario y al núcleo trigeminal. Su componente sensorial inerva el oído externo, la faringe, el paladar, paladar, la laringe, la tráquea, el árbol bronquial, el plexo cardíaco, el corazón, el esófago, el estómago y el intestino hasta el colon descendente.

Figura 2.41. X Par Craneal. Nervio Vago. Vago. Fuente: Modicado de Guyton, A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid. 119

 

Bases farmacológicas de la conducta El componente motor, cuyas neuronas parten desde el núcleo motor dorsal del

vago y el núcleo ambiguo, ambiguo, inerva a través de múltiples múltiples ramicaciones la musculatura faríngea y palatina, la laringe, el árbol bronquial, el esófago, el corazón, el estómago y el intestino delgado y grueso. Entre las múltiples funciones que dependen de la actividad del nervio vago,

podríamos signicar: a) la función secretora de glándulas gastrointestinales y pancreáticas; b) la función inhibidora de la actividad cardiaca y la acción constrictora de las coronarias; c) la actividad motora para el tracto gastrointestin gastrointestinal; al;

d) la actividad motora y sensitiva de faringe y laringe; e) la actividad motora para la musculatura de la pared bronquial y f) la sensibilidad de los alveolos y de las neuronas respiratorias. respiratorias. El undécimo par (XI) es el nervio accesorio. Sus neuronas se encuentran en el núcleo antiguo del bulbo raquídeo. Tiene un componente espinal y otro craneal asociado al nervio vago, por lo que se le denomina accesorio del vago. La rama espinal inerva los grandes músculos del cuello: el trapecio y el esternocleidom esternocleidomastoideo, astoideo, y la rama craneal

se une a las bras del vago e inerva los músculos intrínsecos de la laringe. La expresión más característica de su actividad es la imposibilidad de rotación de la cabeza hacia el lado afectado y la debilidad de los hombros. Un ejemplo de su alteración y de la contractura del esternocleidomastoideo esternocleidomastoideo es la conocida y sufrida tortícolis.

El duodécimo par (XII) es el nervio hipogloso. Sitúa sus neuronas prácticamente

en la pared del IV ventrículo y sus bras son, por tanto, eferencias de inervación muscular en la lengua, tanto intrínsecas como extrínsecas, por lo que actúa no sólo sobre el volumen de la misma sino, y sobre todo, en su movilidad. Son, por tanto, el primer paso para el movimiento del alimento previo a la deglución; las lesiones del hipogloso caracterizan la desviación de la lengua hacia el lado de la lesión y afectan particularmente particularmente a la masticación y deglución.

2.2.2. Nervios espinales Normalmente se piensa que la médula espinal es simplemente una estructura de conducción ascendente y descendente; es decir decir,, de conducción de información desde cualquier área corporal y particularmente desde los receptores periféricos hacia la

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CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

Figura 2.42. Plexos y nervios espinales.

corteza cerebral, y al contrario, desde la corteza hacia las estructuras corporales, particularmente particularm ente a la musculatura estriada, es decir decir,, hacia el músculo esquelético. Sin embargo, esto no es solamente así, sino que además la médula espinal tiene una capacidad integradora de la actividad nerviosa cuyo papel es prioritario en la presentación de los reflejos, en la coordinación de músculos agonistas y antagonistas para el mantenimiento de la postura y, desde luego, para su cambio, es decir, para el movimiento. El nervio espinal (Ver figura 2.42) es esencialmente un nervio mixto formado por fibras nerviosas tanto aferentes como eferentes, lo que significa que conduce información informació n al SNC vía raíz sensorial o posterior y que transmite órdenes motoras y secretoras desde el SNC a las estructuras periféricas periféricas a través de la raíz anterior. anterior. La característica diferencial más importante de las fibras nerviosas que constituyen un nervio es la presencia o no de una vaina de mielina recubriéndola. La vaina de mielina es en el SNP una consecuencia del enrollamiento de la célula de Schwan alrededor del axón, mientras que en el SNC está producida por los oligodendro oligodendrocitos. citos. De acuerdo con esta característica, la diferencia morfológica de las fibras es su diámetro (grosor), (grosor), que se traduce a nivel funcional en diferencias en la velocidad de conducción del impulso nervioso, de tal manera que una fibra amielínica presenta una 121

 

Bases farmacológicas de la conducta

velocidad de conducción de entre 0,2 y 2 m/s, mientras que una mielinizada supera los 3 m/s pudiendo alcanzar los 120 m/s, es decir, 600 veces más en la composición extrema.

Como decíamos anteriormente, un nervio espinal está formado por las bras que salen de la raíz anterior y las que llegan por la raíz posterior. Estas bras se unen al abandonar el SNC por el oricio intervertebral, de obligado paso, e inmediatamente se dividen en cuatro ramicaciones: 1. Rama meníngea. Es pequeña y vuelve a entrar en el canal vertebral para inervar las meninges.

2. Rama comunicante. Se separa del nervio espinal por la llamada rama comunicante blanca (las bras van mielinizadas), desde donde muchas bras

continúan hasta el órgano efector correspondiente, y otro gran grupo de bras llegan al ganglio paravertebral o lateroventral simpático donde sinaptan con nuevas

neuronas que devuelven sus bras, ahora no mielinizadas (por lo que se llama rama comunicante gris) nuevamente al nervio espinal. Asimismo, las bras que salen por la rama comunicante blanca se pueden dirigir a ganglios nerviosos situados en otros puntos de nuestro organismo.

3 y 4. Ramas anteriores y posteriores. Son fibras aferentes y eferentes, respectivamente, a piel, huesos, articulaciones y músculos que se sitúan en la parte lateral y anterior o en la parte posterior de nuestra organización corporal. Las ramas anteriores, concretamente en las regiones cervical, lumbar, sacra y

coccígea, se combinan para formar redes de bras nerviosas que son los plexos, mientras que en la región torácica los nervios espinales mantienen su independenci independenciaa y siguen su curso individual, como podemos ver en el siguiente esquema.

2.3. Sistema nervioso autónomo (SNA) La parte del sistema nervioso que controla las funciones viscerales de nuestra organización es el sistema nervioso autónomo o vegetativo. Su actividad regula, ajusta y coordina funciones vitales como la temperatura corporal, la presión arterial y el ritmo cardiaco, la movilidad y la secreción gastrointestinal, la excreción química y la sudoración y muchos otros, en algunos de los cuales sólo participa de forma parcial. La mayor parte de sus actividades se llevan a cabo de una manera inconsciente y en algunos casos las percibimos sólo de forma vaga. Una de las características más

llamativas del SNA es la intensa y rápida modicación que produce en la regulación 122

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

cardiovascular, ejemplo que delata nuestra dicultad de controlar estas y otras muchas respuestas. Muchas de sus actividades son producto de la interacción con el denominado sistema nervioso somático (SNS), que es la gran organizac organización ión funcional del sistema

nervioso. Como ya indicábamos anteriormente, la clasicación del sistema nervioso en sistema nervioso central, periférico y autónomo, está basada en un criterio morfológico, mientras que la división entre sistema nervioso somático y sistema nervioso autónomo está basada en un criterio funcional relacionado con la capacidad de controlar su actividad reguladora de un modo consciente. Sin embargo, como también hemos mencionado, muchas de sus manifestacion manifestaciones es son producto de la interacción con el SNS, y así, un estimulo visual que culmina en

la percepción cortical genera desde la vía óptica una consecuencia autónoma sobre

la adecuación de las estructuras oculares para la percepción ecaz de su información sensorial. También es conveniente considerar la utilización de estructuras ganglionares en el SNA como característica diferencial con el SNS, y asimismo, la mayor lentitud de conducción de los impulsos nerviosos y el mayor retardo sináptico en el SNA ante la intensa mielinización del SNS. El SNA se divide en dos grandes subsistemas: el simpático y el parasimpático.

2.3.1. División simpática (SNAS)

Presenta una organizació organizaciónn torácico-lumbar (Ver (Ver gura 2.43). Las neuronas iniciales de la vía se encuentran, por tanto, en los segmentos medulares correspondientes a

estas dos regiones. Las bras autónomas abandonan la médula por la raíz posterior y utilizan la rama comunicante una vez formado el nervio espinal. Así, las bras autónomas abandonan el nervio espinal por la rama comunicante blanca, que las conduce a un ganglio paravertebral, los cuales forman una cadena paralela a la propia estructura medular.

La vía tipo dene una sinapsis ganglionar con una segunda neurona de la vía

autónoma que se vuelve a integrar al nervio espinal utilizando la rama comunicante

gris. No obstante, es importante entender que la propia bra autónoma puede abandonar el ganglio paravertebral y dirigirse a otro ganglio más lejano y prevertebral, en el que realiza su sinapsis con esa segunda neurona de la vía autónoma, denominada

neurona postganglionar, postganglionar, la cual nalmente proyecta sus bras a otro órgano efector.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 2.43. Organización del sistema nervioso autónomo simpático. Fuente: Modifcado de Diamond y col., 1996.

La vía tipo dene una sinapsis ganglionar con una segunda neurona de la vía autónoma que se vuelve a integrar al nervio espinal utilizando la rama comunicante gris. No obstante, es importante entender que la propia bra autónoma puede abandonar el ganglio paravertebral y dirigirse a otro ganglio más lejano y prevertebral, en el que realiza su sinapsis con esa segunda neurona de la vía autónoma, denominada neurona postganglionar, la cual nalmente proyecta sus bras a otro órgano efector. Es también habitual que la bra que se dirige por la rama comunicante blanca, y que procede de la primera neurona de la vía autónoma (neurona preganglionar), 124

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

encuentre en el ganglio paravertebral bras colaterales que ascienden y descienden en la cadena ganglionar desde el nivel de entrada y ofrecen una respuesta generalizada en toda la cadena simpática. Aunque en el SNAS se cumplen las propiedades de convergencia y divergencia,

es especialmente claro y signicativo el efecto divergente, ya que una neurona preganglionar preganglion ar contacta con aproximadamente treinta neuronas postganglionar postganglionares. es.

Una importante excepción en esta organización la constituyen las bras simpáticas s impáticas que inervan la médula de la glándula suprarrenal. suprarrenal.

Las mismas bras preganglionares que, procedentes procedentes de la región torácica, atraviesan la

cadena paravertebral, paravertebral, se incluyen en el nervio esplécnico mayor y se dirigen a la estructura medular de la glándula suprarrenal, donde contactan directamente directamente con las células secretoras

que liberan gran cantidad de adrenalina y noradrenalina al torrente circulatorio.

El neurotransmisor entre las bras preganglionares y postganglionares es la acetilcolina, y entre las bras postganglionares y el efector es la noradrenalina, con la excepción de la inervación de las glándulas sudoríparas provocada por la acetilcolina del mismo modo que en la división parasimpática, por lo que se habla de SNAS paradójico.

2.3.2. División parasimpática (SNAPS)

Presenta una organización estructural cráneo-sacral (Ver (Ver gura 2.44), por lo que podemos deducir que la mayor parte de su organizaci organización ón se corresponde con distintos

grupos de bras nerviosas de algunos pares craneales, el III, el VII, el IX y, sobre todo, el par X. Por este motivo el SNAPS también presenta una neurona preganglionar larga que llega hasta el ganglio prevertebral, en algunas ocasiones en el propio órgano a inervar, y una neurona postganglionar mucho más corta. A diferencia diferencia del SNAS no provoca respuestas masivas y generalizadas, sino que

la actuación que dene al SNAPS es más bien local y de corta duración. Podemos otorgar a la inervación del SNAPS una capacidad de conservación energética que dista mucho de la actividad simpática que produce una gran movilización de energía. Su asociación con los pares craneales III, VII y IX sitúa su inervación sobre todo, de las estructuras de la cara, por lo que la expresión facial tiene una potente regulación autónoma. Su asociación al nervio vago (par X) tiene una vasta representación orgánica

que, como podemos ver en la gura 2.44, afecta a los sistemas respiratorio, cardiovascular cardiovascular y digestivo, lo que supone también una amplia repercusión autónoma sobre nuestras grandes vísceras torácicas y sobre la totalidad de nuestras estructuras oro-alimentarias. oro-alimentarias. 125

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 2.44. Organización del sistema nervioso autónomo  parasi  par asimpá mpátic tico. o.

Fuente: Modicado de  Diamon  Dia mond d y col col.: .: 1996 1996..

Por último, la parte sacra del SNAPS se inicia en las neuronas del asta ventral, en

los segmentos sacros 2, 3 y 4, que se unen formando el nervio esplénico pélvico, que posteriormente se bifurca en tres ramas que se dirigen a la parte nal del sistema digestivo, en concreto, a las estructuras genitales externas y a los órganos reproductores. El neurotransmisor utilizado en la división parasimpática tanto a nivel ganglionar como a nivel del efector es la acetilcolina. Podemos resumir sus efectos en el incremento de la actividad secretora y motora del tracto digestivo y en la reducción de la tasa cardiaca y de la función respiratoria;

además favorece el ujo de aporte sanguíneo a las vísceras, disminuyendo el riego en la musculatura esquelética.

126

 

CAPÍTULO 2

Organización morfológica del sistema nervioso

A la vista de la inervación de la división simpática y parasimpática, podríamos pensar que son sistemas antagónicos, y aunque analizando localmente pudiéramos considerarlo así, lo que realmente ofrecen el sistema nervioso autónomo simpático y el sistema nervioso autónomo parasimpático es la armonía y sincronización de

las estructuras a las que inervan de manera dual, hasta tal punto que se dene el “tono autónomo” como el balance de actividad simpática y parasimpática sobre una determinada estructura y que garantiza el mantenimiento de las homeostasis y el funcionamiento funcionami ento coordinado de nuestras grandes vísceras torácicas. Podría ser ya un buen momento para hacer referencia a la acción psicofarmacológica,

puesto que en base a la neurotransmisión ganglionar y efectora podremos empezar a señalar efectos generales que además mantienen su acción periférica y que, por tanto, modicarían claramente nuestra actividad interna con la consecuente retroalimentación al SNC sin

modicar en sí misma la capacidad consciente del sujeto, salvo por sus consecuencias.

127

 

Capítulo 3 Organización funcional del sistema nervioso

3.1. Introducción La consideración de los procesos psíquicos como funciones de ciertas áreas del cerebro ha sido la línea histórica y tradicional desde principios del siglo XIX y aún actualmente se siguen dirigiendo los esfuerzos hacia la localización funcional de la corteza cerebral, en particular ante las consecuencias de diferentes tipos de lesiones. Es innegable que la lesión de la corteza postcentral de un hemisferio cerebral lleva a la pérdida de la sensibilidad somestésica del lado opuesto del cuerpo, que la lesión de la corteza precentral ocasiona una parálisis en las extremidades contralaterales contralaterales y que la lesión del lóbulo occipital conlleva ceguera. El desarrollo de estos aspectos aspe ctos tiene su máximo exponente con Broca y Wernicke, Wernicke,

en el siglo XIX, que denen profusamente la afasia a partir de la lesión del tercio posterior de la circunvolución frontal inferior del hemisferio hemisferio izquierdo y de la lesión del tercio posterior de la circunvolución temporal superior del hemisferio izquierdo,

expresando desde cuadros funcionales opuestos una misma dicultad funcional. En la afasia de Broca no hay posibilidad de articula palabra al lesionarse el centro de la articulación motora del lenguaje. En la afasia de Wernicke, el afectado es incapaz de

reconocer y dar un signicado, es decir, de comprender las palabras oídas; pero no

tiene ningún problema en la emisión, lo que indica que existe una lesión en el área de percepción del lenguaje. Sin embargo, aun utilizando esta estrategia y asumiendo estas obviedades, si la

función es la actividad que se ve modicada por lesión o interacción, esta actividad podría ser muy bien la consecuencia de la interacción del área lesionada con otra área que sin embargo está intacta. Es decir, el concepto actual no es tan restrictivo 129

 

Bases farmacológicas de la conducta o localizacionista y, en este sentido, cuando una determinada expresión conductual

se ve modicada por la alteración de la actividad de un área concreta, decimos que su participación es, en todo caso, preponderante y seguramente especíca, pero en ningún caso excluimos una participación amplia y globalizada del cerebro. Por otra parte, y centrándonos más en la conducta, cualquier expresión o manifestación explícita explícita implica una interacción ambiental que en ningún caso puede

quedar al margen de una explicación siológica por muy ajustada y repetitiva que sea la evaluación de la modicación de una actividad por la manipulación; es decir, seguimos asumiendo la globalización cerebral. Indudablemente, para abordar la explicación funcional es necesario establecer una Indudablemente, estrategia que de alguna manera nos vaya sumiendo en el gran entramado, cuando

menos con la expectativa de poder interpretarlo de la manera más objetiva posible; y

en este sentido coincidimos en asumir los tres bloques funcionales que han expresado ya, y muy brillantemente, Smirnov, Luria y Nebilitzin (1983).

3.2. Bloques funcionales básicos De acuerdo con lo que hemos ido exponiendo, una actividad psíquica implica sistemas funcionales que no tienen por qué estar circunscritos en áreas perfectamente localizadas y restringidas, sino más a partir de las mismas establecer conexiones de interrelación que globalizan una bien función.

3.2.1. Bloque regulador de la actividad cortical

Es obvio que el estado de vigilia es imprescindible para que los procesos psíquicos

se realicen plenamente. Sólo en estado de vigilia recibimos y codicamos información para controlar nuestra actividad, corregir o modicar respuestas y decidir las prioridades de acción. Durante el sueño, que no deja de ser un estado activo de nuestro cerebro, no

somos capaces de regular los procesos psíquicos; sus recuerdos y sus asociaciones son muy desorganizados, y la capacidad de decisión es imposible. Es, pues, que vamos a asumir la regulación de la actividad consciente en la regulación de la vigilia, y dentro

de esta parcialidad denimos, así mismo, conceptos de tono óptimo de la corteza,

como el parámetro de medida de una actividad cortical que permite la ejecución de los

procesos superiores cerebrales establemente, homeostáticamente y sin deciencias y dicultades. Las estructuras que garantizan y regulan el tono cortical son precisamente áreas que no se encuentran en la corteza, aunque están sometidas a su regulación. 130

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

La estructura básica de regulación de la actividad cortical es la formación reticular

denida por Magon y Moruzzi (1949), una red nerviosa difusa que se extiende desde el tronco del encéfalo hasta áreas diencefálicas y cuya característica principal es la producción de una respuesta gradual, por lo que el tono cortical es perfectamente

cuanticable. Es un sistema único bidireccional, es decir, asciende y desciende en el SNC, autorregulador de su propia actividad y lógicamente modicable bajo la inuencia reguladora de los cambios corticales corticales y de las fuentes de actividad que se impulsan hacia el SNC. A partir de su actividad se asienta la respuesta de orientación y atención, se eleva la excitabilidad y se agudiza la sensibilidad o, por el contrario, se disminuye la actividad y se aumentan los niveles de excitabilidad y sensibilidad que garantizan estados y etapas desde el coma mínimo hasta una hiperexcitabilidad incontrolable. incontrolable.

La característica que mejor dene a la formación reticular es su inespecicidad, es decir,, su acción activadora o inhibidora afecta por igual a todas las funciones sensitivas y decir

motoras; pero es precisamente su inespecicidad la que garantiza un determinado nivel de actividad del SN. Indudablemente, aparecen situaciones en las que el tono habitual

es insuciente y debe ser intensicado. Para estas situaciones utiliza unas fuentes de activación en las que los precursores metabólicos son el escalón más básico, desempeñando un papel de activación a través de la regula hipotalámica del metabolismo, que es vital

para la modicación de la actividad nerviosa general. El segundo escalón es, sin lugar a dudas, toda la gran cantidad de aferencias que en todas las conducciones ascendentes hacia la corteza envían colaterales a la formación

reticular,, y que, naturalmente, pierden la especicidad pero modican la actividad. En reticular tercer lugar debemos considerar la propia retroalimentación cortical proveniente de

las grandes áreas prefrontales que, deniendo la capacidad propositiva del sujeto está condicionando por retroalimentación la actividad de nuestro SN, adecuándolo a las

exigencias comportamentales que la decisión genera (Ver gura 3.1). Una segunda estructura sobre la que debemos plantear el bloque de regulación de la actividad cortical es el sistema talámico difuso. En su funcionamiento podemos asumir los mecanismos propios de la formación reticular, ya que al ser el tálamo la gran puerta de acceso de la información del medio a la corteza, la colateralidad y

la relación intratalámica desde cualquier núcleo especíco o de asociación ofrece una proyección cortical inespecíca a través del sistema talámico difuso utilizando el reclutamiento neuronal que modica los niveles de actividad para garantizar una capacidad de integración y procesamiento procesamiento..

131

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 3.1. Radiación cortical de la formación reticular y del tálamo.

3.2.2. Bloque de la recepción, elaboración y almacenamiento de la información

Este bloque ocupa las regiones posteriores. Entre otros procesos, la visión se sitúa en el lóbulo occipital, la audición en el temporal y la somestesia en el parietal. Está formado por las neuronas que constituyen la estructura fundamental de la corteza cerebral y

presenta una organización estraticada. A diferencia del primer bloque de actividad, las neuronas responden a la propiedad general del SN de acuerdo con la ley del todo o nada, y no de una forma gradual. Los elementos de este bloque están especializados para recibir la información que llega al cerebro desde receptores periféricos y fraccionan sus componentes, analizan minuciosamente minuciosam ente sus detalles y combinan las característi características cas en estructuras dinámicas. dinámicas. Este

bloque está formado por estructuras de alta especicidad modal (visión, audición, equilibrio, etc.) cuya base fundamental son las áreas primarias en las que las neuronas receptoras

constituyen una densa capa IV cortical con una altísima especialización; sin embargo, aun en áreas primarias especícas hay algunas neuronas que son multimodales. Estas áreas primarias básicas para el análisis de los detalles y las características en una determinada modalidad sensorial están rodeadas de las áreas secundarias, donde la anteriormente anteriorm ente preponderante actividad actividad de las neuronas de la capa IV es sustituida por las

neuronas de las capas I y III, lo que supone una disminución inmediata de la especicidad modal; pero, por contra, presenta una mayor cantidad de combinaciones y relaciones imprescindibles para denir la capacidad gnósica, es decir, la percepción. 132

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

No obstante, el proceso cognitivo no transcurre sólo en base a una modalidad perceptiva, ya que para la integración multimodal multimodal hacemos uso de las áreas terciarias

que se sitúan topográcamente en los límites de los lóbulos occipital, parietal y temporal en los que la actividad cortical asociativa permite permite la percepción procedente de distintos analizadores y de distintas modalidades sensoriales. Son, pues, áreas multimodales cuyo papel fundamental consiste en transformar distintas informaciones en grupos perceptivos que son imprescindibles para pasar desde la síntesis perceptiva al proceso simbólico y, por tanto, a la idea o pensamiento, así como en conservar y relacionar la información. Es importante conocer que este bloque funcional cumple con unas leyes funcionales que son: a) La estructuración jerárquica de las neuronas corticales en áreas de función que no son otras que las primarias, secundarias secundarias y terciarias.

b) La especicidad decreciente en base a una especicidad modal que va de mayor a menor desde las áreas primarias, secundarias y terciarias. c) La lateralización progresiva, sobre todo en áreas secundarias y terciarias, que

conducen a la dominancia hemisférica y que es determinante en la denición del hemisferio dominante y del hemisferio subordinado. subordinado.

3.2.3. Bloque de programación, regulación y control de la actividad 

Si el bloque anterior garantiza la percepción, codicación y almacenamiento de la información informaci ón y constituye una de las grandes facetas de la vida consciente, lo que realmente

dene la conducta es nuestra capacidad para utilizar el bloque anterior y a su vez proponer la intención de controlar una actividad ecaz consciente y con una intencionalidad. Es esta, precisamente, la faceta del tercer bloque, que se caracteriza no por responder a

un determinado ujo de información consciente, sino que construimos, programamos e ideamos unos planes de actuación que vamos modulando con la experiencia y corrigiendo con los errores. Este gran bloque ocupa laque parte anteriorendeprincipio, nuestro cerebro y se en el área precentral, gran área motora responde, a las leyes deinicia jerarquización,

especicidad decreciente y lateralización progresiva. Esta área precentral o motora es, pues, el área primaria de este bloque y las grandes neuronas piramidales de la capa

cortical (V) son las que, con sus bras eferentes, constituyen los densos paquetes piramidales responsables de la ejecución motora con una estructuración topográca paralela a la del área postcentral en cuanto a su contralateralidad y a la localización inversa de los órganos esqueléticos controlados. controlados. 133

 

Bases farmacológicas de la conducta En su proximidad y rodeando esta área, tenemos las áreas secundarias de la corteza motora o corteza premotora, que controlan jerárquicamente la actuación del área motora

garantizando la precisión, idoneidad y congruencia del movimiento; es, pues, el aparato ejecutivo de la actividad cortical. Lógicamente, y al igual que en la estructura postcentral, las áreas terciarias o de asociación, que son las grandes estructuras prefrontales, son responsables de la

oportunidad, intención, decisión y nalidad de una actividad explícita como es el movimiento, que a su vez establece la expresión más patente y objetiva de nuestro comportamiento. Estas grandes áreas de asociación prefrontal se caracterizan por la presencia de

neuronas con una gran capacidad de relación densamente arborizadas y ramicadas que denen una corteza de tipo granular y que tienen un riquísimo sistema de conexiones intra e interhemisfér interhemisférico ico y córtico-subcor córtico-subcortical. tical. Reciben por tanto poderosos impulsos

del primer bloque funcional sobre los que es esencial su propia retroalimentación

para la regulación ecaz del estado de activación. La gran importancia de este bloque queda reejada por las consecuencias de su alteración, deterioro o degradación, siendo la primera manifestación el desequilibrio de la conducta adaptativa, la cual se puede expresar a su vez en la mayor parte de los procesos que afectan al control, oportunidad, intencionalidad, juicio y decisión de nuestro ncomportamiento, lo que constituye por sí mismo una vía inmediata de intervención intervenció psicofarmacológica. psicofarmac ológica.

3.3. Interacción de los bloques funcionales Cualquier actividad psíquica supone un sistema funcional complejo basado en

el trabajo conjunto de los tres bloques anteriormente desarrollados; es decir, no hay ninguna facultad psíquica aislada. La sensación y percepción no son procesos puramente pasivos y unitarios, e incluyen necesariamente componentes motores. En la percepción de un objeto, además de una intervención multimodal, multimodal, es imprescindible la actividad motora, así como también en cualquier movimiento es imprescindible un reconocimiento aferente, particularmente cinestésico, para poder retroalimentar la orden motora desde la estrategia preparada por la estructura frontal correspondiente.

Esquemáticamente (Ver gura 3.2) puede expresar la interacción entre los bloques funcionales, si bien la compleja actividad córtico-subcortical, que no se expresa, está modulando y regulando el sucinto y sencillo esquema de interacción que se representa.

134

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Corteza posterior 

INPUT Corteza anterior 

INPUT  Áreas primarias

 Analizadores  Analizador es

 Áreas secundarias

Elaboración Procesamiento

 Áreas terciarias

Integración Memoria Pensamiento

{

Impresión sensorial

Lóbulo occipital Lóbulo parietal Lóbulo temporal

 

Lóbulo occipital Lóbulo parietal Lóbulo temporal

Lóbulo frontal precentral

{

Lóbulo frontal

{ Programación Preparación

Gran masa posterior 

Figura 3.2. Interacción funcional de la corteza.

Gran masa prefrontal anterior 

Ejecución Orden

Intención Decisión

{

Finalidad

 Área primaria primaria (corteza motora)  Área secundaria secundaria (corteza motora)  Área terciaria terciaria

Está claro que lo que debemos esperar de la interacción funcional funcional de los bloques no es otra cosa que la conducta adaptativa, es decir, realmente realmente aquello que, dadas las circunstancias, podría servir para predecir un determinado comportamiento. Pero ni en todos los casos, aun en aquellos en los que aparecen las mismas condiciones, se responde de la misma manera, e incluso cuando la respuesta pudiera ser posiblemente la misma, seguramente encontraríamos encontraríamos una manifestación cuantitativa distinta. Es a partir de estos parámetros de la expresión de la función psíquica, como el resultado de una interacción funcional, funcional, donde describimos las alteraciones psíquicas y donde, desde luego, tiene cabida una acción psicoterapéutica, que no sólo no tiene por qué, sino que no debe excluir la acción psicofarmacológica. psicofarmacológica. Las primeras aproximaciones deben, pues, encaminarse a conocer el funcionamiento de los tres bloques funcionales y lógicamente, es necesario explorar el estado mental

derivado, que se reere en primer lugar al nivel de conciencia, es decir al bloque de activación; en segundo lugar a la orientación, percepción y memoria, entre otros, que son la el expresión de la actividad del segundo bloque funcional; funcional; y en tercer lugar, a la afectividad, pensamiento y juicio, que se corresponden con la actividad del tercer bloque funcional. Por tanto, es totalmente aconsejable que el psicoterapeuta cuente con una

exploración neurológica básica sobre los pares craneales, reejos, equilibrio y tono muscular, sensibilidad y asimismo sobre la coordinación muscular en la marcha o desplazamiento.

135

 

Bases farmacológicas de la conducta 3.4. La neurotransmisión

Es por denición el conjunto de mecanismos celulares que intervienen en la transmisión de señales y por tanto información entre las neuronas; una neurona establece del orden de mil conexiones con otras neuronas y recibe del orden de diez veces más. Es por tanto un proceso que debemos desglosar por su enorme magnitud y sus grandes diferencias.

3.4.1. Comunicación neuronal

A partir de la excitabilidad de las neuronas, que es su propiedad especíca, se desencadenan distintos tipos de mecanismos que trascienden a la propia neurona y que establecen una clara comunicación entre las mismas. Esto es a lo que denominamos sinapsis,

una región celular clara, concreta y muy estructurada denida por el mantenimiento de un espacio interneural, y cuyo signicado nal es el de la comunicación interneural a la

que nos referimos en términos generales como sinapsis eléctrica y sinapsis química. En el primer caso, se habla siempre de una comunicación excitatoria con la continuidad de

la conducción de la excitabilidad o el impulso nervioso; en el segundo caso se habla de una comunicación excitatoria excitatoria o inhibitoria mediada por una sustancia química que no es

otra cosa que el neurotransmisor (Ver gura 3.3). Impulso nervioso Captura  Almacén

Precursor  E Síntesis Degradación enzimática E Feed Back Inactivación

Rotura Ca++

Recepción presináptica

Recaptura

Liberación K +

Difusión enzimática

Unión

Na+ ClDisociación  Activación Modulador proteico GTP

K + K +

Cl-

 Adenilatociclasa  Adenilatociclasa  ATP  A TP

 ADN Kinasas activadas  ARNm

 AMPc Fosfodiesterasa

ClPIPS lento

Ribosomas Síntesis proteica

Figura 3.3. Sinapsis: modelo general. 136

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

3.4.2. La sinapsis

La sinapsis es, sin lugar a dudas, la estructura más lábil y accesible a las distintas sustancias químicas como fármacos y drogas y, por tanto, el lugar y término de referencia más importante en los mecanismos de acción de los distintos psicofármacos. psicofármacos. La sinapsis es el proceso esencial en la comunicación neuronal neuronal y constituye el lenguaje básico del sistema nervioso. Afortunadamente, las semejanzas de los mecanismos sinápticos son mucho más amplias que las diferencias, asociadas estas a la existencia de distintos neurotransmisores neurotransmisores con características particulares. T. R.,de a principios del siglo sugirió la posibilidad de que química la información era Elliot, transferida una neurona a otrapasado, por la liberación de una sustancia desde

las bras nerviosas; Otto Loewi es, sin embargo, el primero que mostró la existencia de una sustancia química en el líquido perfundido con la estimulación del nervio vago y fue su colaborador Navratil quien más tarde demostró que esta sustancia era la acetilcolina.

La sinapsis es un hecho comunicativo entre dos neuronas, una presináptica y otra

postsináptica (Ver gura 3.4).

Figura 3.4. Estructura general de la sinapsis. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff, B. W.,  Albers, R. W. W. y Molinoff, P. P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.

137

 

Bases farmacológicas de la conducta Es imprescindible la conducción previa del impulso nervioso en la neurona presináptica presináptica y particularmente, en los denominados botones terminales, que son las últimas estructuras

de la ramicación y diversicación axónica de la neurona presináptica. Esta circunstancia es el primer punto de acción para los fármacos y drogas que afectan a la sinapsis, pues en

concreto, la modicación de la conductibili conductibilidad, dad, aun no siendo un fenómeno tan asequible como otras etapas de la sinapsis, es uno de los caminos para la intervención de anestésicos

que inltrados a distintas concentraciones bloquean o modican la conductibilildad. Algunos neurotransmisores neurotransmisores como acetilcolina (ACh), glicina, glutamato, aspartato y ácido gamma-amino butírico (GABA) tienen una actividad biológica directa aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales iónicos activados en la membrana

postsináptica (Ver gura 3.5).

Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), dopamina (DA) y serotonina (5-HT), no tienen actividad directa pero actúan indirectamente vía sistemas de segundo

mensajero para causar la respuesta postsináptica. Estos sistemas implican adenosín

monofosfato-cíclico (AMPc), guanidín-monofosfato-cíclico guanidín-monofosfato-cíclico (GMPc), inositol trifosfato (ITP), diacil glicerol (DAG), prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epóxidos y Ca++.

Figura 3.5. Distintos tipos de transporte de membrana. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff,  B. W., W., Albers, R. W. W. y Molinoff, P. P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.

138

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

La unión neuromuscular de los vertebrados, especialmente de los anbios, proporciona un lugar de registro, en el que la actividad eléctrica resultante de la liberación neurotransmisora puede ser medida en largos periodos de tiempo. Como desventaja de esta preparación diremos que los electrodos no pueden ser situados dentro

del terminal presináptico; sin embargo, usando la sinapsis del calamar gigante se evita esta limitación.

Otras preparaciones se han convertido en populares ya que los elementos nerviosos tanto pre como postsináticos pueden ser atravesados con éxito por microelectrodos, como son las sinapsis en lamprea, langosta y cucaracha. Tomando como ejemplo la unión neuromuscular en una rana, el tiempo de difusión

es aproximadamente de 50 microsegundos (µsg) y el tiempo de respuesta del receptor postsináptico es de aproximadamente de 150 µsg. Como dato general el tiempo total requerido con la sinapsis varía de 0,5 a 3,5 milisegundos (msg).

Otra característica importante y diferencial en la neurotransmisión es que su efecto depende de los receptores postsinápticos que lo reciben y estos al poder ser distintos dentro de la misma neurona hacen que no sea fácil la predicción de sus consecuencias. Por ejemplo, Ascher y colaboradores describen tres tipos de receptores farmacológicamente farmacológi camente diferentes en la acción de los neurotransmi neurotransmisores sores típicamente excitatorioss de nuestra corteza cerebral como el aspartato y el glutamato y son receptores excitatorio

N-metil D-aspartato (NMDA) y receptores tipo no NMDA a su vez caracterizados como receptores quiscuálicos y receptores caínicos. Cuando los receptores NMDA son activados, contribuyen mínimamente a la excitación postsináptica, ya que los canales

abiertos de NMDA son rápidamente bloqueados bloqueados por la entrada de magnesio (Mg++) que inhibe el ujo de sodio (Na+) y calcio (Ca++), si son activados los receptores no NMDA se produce una signicativa disminución del bloqueo en los receptores r eceptores NMDA al mitigar la entrada de Mg++ y permitir por tanto la entrada de Ca++. La acetilcolina fue el primer neurotransmisor en ser identicado en el sistema nervioso central (SNC). Básico para estos estudios fue el principio de Sir Henry Dale: cuando una neurona colinérgica o adrenérgica experimenta regeneración, el transmisor original es siempre restablecido y es inalterable. Un corolario del principio de Dale se aplica en la misma neurona a las terminaciones periféricas y centrales. Eccles extendió este concepto a las motoneuronas espinales de mamíferos, donde el axón motor libera ACh en la unión neuromuscular o un

axón motor colateral se ramica desde el axón principal en la médula espinal y se proyecta en las interneuronas que sucesivamente sinaptan en el axón motor y otras

motoneuronas; el neurotransmisor liberado del axón motor colateral era ACh.

139

 

Bases farmacológicas de la conducta

No obstante, el principio de Dale, aunque esencial para la identicación nal del sistema nervioso, no se mantiene actualmente, actualmente, ya que cada vez son más las sustancias que

coexisten con el neurotransmisor clásico ACh, NA, DA y 5-HT como aminas primarias, histamina, octopamina, feniletilamina, feniletanolamina y poliaminas como putrescina, espermina y espermidina. También aminoácidos, ácido glutámico y aspártico, glicina,

b-alanina, GABA, taurina y prolina. Otras moléculas relativamente pequeñas son sugeridas como neurotransmisores; estas incluyen, Ca++, adenosina, adenín trifosfato (ATP), AMPc, guanidín trifosfato (GTP), GMPc, citidín trifosfato (CTP), estrógeno, testosterona, corticosterona corticosterona y varias prostaglandinas. Actualmente el papel principal. de pequeños tiene un desarrollo y tratamiento La péptidos sustanciacomo P, un neurotransmisores péptido de 11-aminoácido, descrito en 1931, sólo recientemente se ha reconocido como un importante neurotransmisor. El tamaño molecular va desde la carnosina y el factor de liberación de tirotropina tirotropina

con dos y tres aminoácidos respectivamente respectivamente hasta la neurotensina y la somatostatina

con 13 y 14 aminoácidos, respectivamente. respectivamente.

Figura 3.6. Esquema de una neurona peptidérgica. peptidérgica. Fuente: Siegel, G. J ., Agranoff, B. W.,  Albers, R. W. W. y Molinoff, P. P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.

140

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Otros péptidos incluyen las encefalinas y endornas, que podemos considerar como el opiáceo y otras sustancias con especíca actuación endocrina como insulina, angiotensina I y II, polipéptido intestinal vasoactivo, colecistokinina, prolactina,

vasopresina y oxitocina (Ver gura 3.6). El número de sustancias consideradas neurotransmisores en este momento es, al

menos de 50. Su reconocimiento por su actividad neurotransmisora y la diversidad funcional de las mismas hace que hablemos de dos tipos de neurotransmisión: 1. Un sistema rápido de acción inmediata y breve, el de los neurotransmisores clásicos.

2. Un sistema lento de larga duración y acción moduladora, el de los neurotransmisores clásicos. Una de las características más universales de la placa neuromuscular es la presencia de Ca++, los iones de calcio son necesarios para la transmisión a las uniones sinápticas

y la liberación del neurotransm neurotransmisor, isor, al tiempo que la despolarización llega al terminal.

El llamado canal de Ca++, que es irreversiblemente bloqueado por Ω-cronotoxina, es responsable de la liberación activada por voltaje de neurotransmisores en los terminales de algunas neuronas. El calcio, una vez que entra en el terminal, tiene efectos numerosos, incluida la activación de las kinasas.

Cuando la sinapsina I, que actúa como sustrato para el AMPc, dependiente dependiente de la calmodulina y de la proteína kinasa, se fosforila, es cuando el terminal nervioso se despolariza, y es en esas circunstancias que se produce la liberación y exocitosis de las vesículas con el neurotransmisor. La fosforilación de la sinapsina I rompe con

la anidad de esta proteína con las vesículas sinápticas y es entonces cuando se une a la membrana del botón terminal para que en estas condiciones el propio Ca++ movilizado con la despolarización eléctrica facilite la liberación y difusión en la hendidura sináptica del propio neurotransmisor. Los neurotransmisores pueden alterar la excitabilidad de una célula postsináptica cambiando el potencial de membrana y resistencia. La adherencia de un neurotransm neurotransmisor isor

a receptores especícos provoca un cambio en la permeabilidad transmembrana para uno o más iones. El efecto en el potencial postsináptico depende de qué permeabilidades iónicas se cambien. Puesto que los iones en un tejido no están presentes en igual concentración a ambos lados de la membrana. Las concentraciones iónicas se mantienen por la relativa impermeabilidad impermeab ilidad de la membrana a algunos iones, y a la actividad de la bomba Na+-K+

(Ver gura 3.7).

141

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 3.7. Canal iónico dependiente del voltaje. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff, B.W.,  Albers, R. W. W. y Molinoff, P. P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.

El aumento en la permeabilidad a cualquier ión, puede ser detectable fácilmente, midiendo su resistencia transmembrana. La permeabilidad tiene una relación inversa con la resistencia, la cual cae durante una respuesta asociada con un aumento en la permeabilidad permeabilid ad a cualquier ión.

Los receptores son los componentes de una célula que tienen la capacidad de identicar una sustancia, hormona o neurotransmisor. La actividad de los neurotransmisores es mediada por interacción con los miembros de un número limitado de familias de receptores. Estas familias incluyen los ligandos de canales iónicos de apertura, los receptores asociados a la proteína G, factor de crecimiento que tienen actividad tirosina kinasa y los receptores esteroideos esteroideos que son macromolécu macromoléculas las intracelulares que funcionan para transportar esteroides dentro del núcleo donde actúan para modular la actividad

transcriptora (Ver (Ver gura 3.8). Los ligandos de canales iónicos de apertura son receptores heteroméricos que contienen múltiples subunidades. El miembro prototípico es el

receptor colinérgico nicotínico compuesto por cinco subunidades alfa 2, beta, delta y gamma. El receptor beta-adrenérgico, fue el primer miembro de lo que se conoce como la superfamilia de receptores asociados a la proteína G. Los miembros de esta familia tienen secuencias y semejanzas estructurales entre unos y otros, así como con los pigmentos rodopsina y opsina. Se piensa que estas

proteínas tienen siete hélices con un terminal amino extracelular especíco para la glucosilación y un terminal carboxi intracelular característico de la fosforilación fosforilación.. 142

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Figura 3.8. Proteínas G como mediador sináptico. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff, B. W.,  Albers, R. W. W. y Molinoff, P. P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. Press. New York. York.

Los miembros de la familia de receptores asociados a la proteína G, actúan a través de un mecanismo que implica la adherencia de GTP y el desplazamiento de GDP desde una proteína que se adhiere a GTP.

La modulación de los niveles intracelulares de AMPc y los cambios en la hidrólisis fosfoinositida son reacciones mediadas por una proteína G asociada a receptores. La

terminación de la señal implica hidrólisis enzimática de AMPc por la fosfodiesterasa y la conversión de GTP a GDP por la actividad expresada de GTPasa por las subunidades alfa de varias proteínas G. En otros casos, se da la activación mediada por el transmisor transmisor de la fosfolipasa C. Esto produce la escisión del fosfaditil inositol bifosfato. Tanto el diaciglicerol (DAG) como el inositol trifosfato (IP3) resultantes de esta reacción son activos biológicamente. El diacilglicerol, que contiene dos moléculas de ácido graso, se difunde en el plano de la membrana y activa una enzima, la proteína kinasa C. El inositol trifosfato, trifosfato, por otro lado, provoca la liberación de Ca++ desde los almacenes en el retículo endoplasmático. Seguramente, la mejor manera de entender lo que ocurre en un botón terminal es la referencia al sinaptosoma, que no es otra cosa que el modelo in vitro de una sinapsis. El sinaptosoma presenta una estructura cerrada de membrana plasmática intacta que mantiene una bomba de sodio activa, con el aporte energético de glucosa, igual que 143

 

Bases farmacológicas de la conducta

en un botón terminal; es decir, la salida de sodio (Na+) conlleva una acumulación de potasio (K+). También También mantiene los orgánulos celulares, celulares, sobre todo vesículas sinápticas sináptic as y

mitocondrias. El fenómeno más signicativo quizá sea la liberación del neurotransmisor dependiente de calcio; de ahí que en la actualidad las investigaciones dirigidas hacia el conocimiento de los mecanismos de acción de los distintos antagonistas del calcio constituyan uno de los grupos más importantes en la terapéutica y prevención de los trastornos cerebrovasculares cerebrovasculares y cardiovascul cardiovasculares. ares. Volviendo al botón terminal, termina l, podríamos describir describi r el aporte a través de los neurotúbulos de todos aquellos sistemas enzimáticos y sustratos que mantienen la actividad energética y funcional del sinaptosoma. Es decir, garantizan la síntesis del neurotransmisor que se almacena en las vesículas sinápticas y es regulada a partir de su propia disponibilidad y liberación.

3.4.3. Procesos funcionales

Un botón terminal en equilibrio mantiene una polarización de su membrana y una regulación de su capacidad de síntesis del neurotransmisor o de las proteínas asociadas a la consolidación consolidació n de las vesículas sinápticas, de acuerdo con las exigencias funcionales de la neurona y de su propio control metabólico sobre la disponibilidad del neurotransmisor. Asumiendo esta condición, la conducción de un impulso nervioso, que rompe el

esfuerzo siológico para el mantenimiento de la polarización, produce una signicativa movilización de las vesículas sinápticas que almacenan neurotransmisores, los cuales

llegan a unirse a la propia membrana plasmática; y la entrada de Ca++, como consecuencia consecuenc ia de la despolarizaci despolarización, ón, que abre los canales de Ca++, rompe la anastomosis

vesícula-membrana y libera al espacio sináptico el neurotransmisor (Ver gura 3.3). El aumento de la supercie de membrana que supone la ruptura de las vesículas sinápticas es posteriormente restaurado por la picnocitosis interna, es decir, el desprendimiento interno de estas membranas que van a ser, desde luego, precursoras para la formación de nuevas vesículas sinápticas. Asimismo, el Ca++ que ha intervenido en el proceso es transportado extracelularmente por las proteínas transportadoras de Ca++ similares a la bomba de sodio-potasio, con lo que se vuelve al equilibrio en la neurona presináptica. Una vez que el neurotransmisor ha sido liberado al espacio sináptico, se difunde por el mismo y puede seguir las siguientes rutas:

a) Fijación en los lugares especícos de membrana tanto presináptica como postsináptica,, que son los receptores. postsináptica

144

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

b) Dispersión en el espacio sináptico y actuación fuera de la sinapsis como un neuromodulador. c) Recaptación presináptica del neurotransmisor. d) Catabolización enzimática del neurotransmisor y por tanto degradación de la estructura. El siguiente mecanismo es la activación de los receptores, en los que básicamente distinguimos distinguim os receptores postsinápticos y receptores presinápticos o autorrecepto autorreceptores. res. A) Receptores postsináptico postsinápticoss Las estructuras de unión del neurotransmisor en la membrana postsináptica son

proteínas especícas de membrana que constituyen los receptores r eceptores postsinápticos y que son la clave del reconocimiento de la liberación de neurotransmisores presinápticos. Es decir, los receptores postsinápticos son la estructura básica para interpretar la comunicación

interneuronal; constituyen, constituyen, por tanto, auténticas estructuras de diferenciación neuronal a

la vez que son un claro exponente de la diversidad especíca. La anidad del neurotransmisor como ligando por el receptor postsináptico es una caracteristica inherente a la diferenciación y especialización de las propias neuronas, hasta tal punto que un neurotransmisor determinado no produce efectos, por muy constante e intensa que sea su liberación, si la membrana postsináptica no contiene en su

diferenciación los receptores especícos para ese neurotransmisor concreto. Una vez que el receptor postsináptico y el neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica. Indudablemente,

hay una alteración constitucional que puede ser suciente para modicar los canales iónicos de polarización de esa membrana, generando rápidamente una despolarización o una hiperpolarización, lo que conllevaría un aumento de la activación o inhibición, respectivamente, respectivame nte, de la membrana postsináptica. Normalmente, la activación de los receptores postsinápticos Normalmente, postsinápticos por un neurotransmisor ejerce su efecto, es decir, es interpretada postsinápticamente, mediante la utilización de un neuromediador o de un segundo mensajero. En el yprimer caso, lo que ocurre que la acción neurotransmisor-receptor es indirecta necesita de una proteína dees membrana mediadora ante la modicación de su permeabilidad iónica, o lo que es lo mismo, hacia la alteración de su polarización.

En el segundo caso, bien por la neuromediación, bien por el complejo especíco neurotransmisor-receptor, se activa un sistema enzimático de membrana, normalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuación inmediata se realiza sobre el adenosín trifosfato

(ATP) que se transforma en adenosín monofosfato cíclico (AMPc). 145

 

Bases farmacológicas de la conducta

El AMPc AMPc no sólo activa la apertura de los canales iónicos sino que también conduce la información de la actividad de membrana de la que procede hacia las estructuras somáticas y nucleares de la neurona, por lo que las consecuencias de una comunicación interneuronal pueden perfectamente trascender a mecanismos bioquímicos que impliquen cambios estructurales o funcionales a partir de la utilización del segundo mensajero. Al igual que ocurría en la segunda etapa, es decir, la dependencia del Ca++ en la liberación del neurotransmisor, neurotransmisor, todavía aquí nos encontramos con una incuestionable dependencia del Ca++ que es tanto más acusada cuanto mayor es la repercusión

metabólica del AMPc (Ver gura 3.9).

Figura 3.9. Esquema funcional de distintos receptores postsinápticos. Fuente: Siegel, G. J.,  Agra  Ag rano noff ff,, B. W., Al Albe bers rs,, R. W. y Mo Moli lino noff ff,, P. B. (1 (199 993) 3):: Basis Neurochemistry Neurochemistry.. Raven Press. Press. New York. York.

Como resultado nal de esta etapa, lo que ocurre localmente es una movilización de los canales iónicos que afectan al Na+, K+, Cl- y Ca++. Como sabemos, la polarización de la membrana establece particularmente unas concentraciones de Na+ extracelular y de K+ intracelular. Si se abre el canal de Na+, aparece una única entrada que genera automáticamente automáticamente una despolarización, es decir crea un potencial postsináptico

146

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

excitador. Si lo que se activa es el canal de K+, se establece una acumulación excesiva excitador. de K+ intracelular cuya consecuencia es la contraria, es decir, decir, una hiperpolarización de la membrana y por tanto un potencial postsináptico inhibidor. La acción sobre el canal de Cl- tiene efecto cuando la membrana está ligeramente despolarizada, en cuyo caso la apertura de este canal se opone a la aparición de un potencial postsináptico excitador. Cuando la membrana está polarizada, cuyo resultado

nal es una clara electronegatividad intracelular, la apertura de un canal de Cl- no tiene mayor repercusión al rearmar la electronegatividad, y además es rápidamente reequilibrada reequilibr ada por difusión. Por su parte los iones Ca++ situados extracelularmente actúan igual que los iones

Na+; es decir, despolarizan la membrana y producen potenciales postsinápticos excitatorios, excitatorio s, además de ser un potente activador enzimático. B) Receptores presinápticos o autorrecepto autorreceptores res

Es también enormemente transcendente la activación de los receptores especícos

de membrana, situados en la neurona presináptica, que responden a la liberación del

neurotransmisor con la misma ecacia y anidad que los receptores postsinápticos. Ahora bien, el resultado de este mecanismo es un servomecanismo, es decir, la

autorregulación de la liberación del neurotransmisor con el n de que la comunicación neuronal sea ecaz, ajustada y esté adecuada a los niveles de excitabilidad que han provocado los potenciales de acción en los botones terminales. Estos receptores, a diferencia de los postsinápticos, no controlan canales iónicos. Sin embargo, sí que regulan la movilización de las vesículas, intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor y, por tanto, en su síntesis y en su liberación. Normalmente, Normalme nte, su control es por retroalimen retroalimentación tación y su activación favorece los mecanismos de inhibición presináptica que, lógicamente, se asientan en el funcionamiento de los segundos mensajeros. Una vez cumplido el objetivo sináptico, es decir la comunicación a la neurona postsináptica, se produce la inactivación del neurotransmisor. El mecanismo de inactivación más importante es la recaptación presináptica, que se produce no por la

utilización de receptores especícos para su jación, sino por auténticos transportadores de membrana que vuelven a incorporar incorporarlos los al espacio presináptico. Estos transportadores transportadores de membrana actúan bien sobre el neurotransm neurotransmisor isor íntegramente liberado y reconocido por sus receptores o bien sobre metabolitos intermediarios fruto de la acción catabólica de sistemas enzimáticos postsinápticos. Indudablemente, la recaptación o la degradación catabólica catabólica del neurotransmisor termina con la activación de los receptores de membrana y desde luego suprime la actividad de los neurotransmisores. neurotransmisores.

147

 

Bases farmacológicas de la conducta

La última etapa que podemos denir en la sinapsis es la difusión del neurotransmisor neurotransmisor.. Esto nos permite incluir el concepto de neuromodulador, que produce sus efectos a grandes distancias del lugar de secreción, y que afecta a grupos neuronales y otras áreas de intervención. Este concepto es fundamental en la secreción de neuropéptidos más que de neurotransmisores clásicos, y aunque los propios neuropéptidos de secreción sináptica pueden actuar como auténticos neurotransmisores, la propia estructura de la molécula favorece su difusión y alejamiento de su actuación local, por lo que pueden ser considerados como neuromodula neuromoduladores. dores.

La naturaleza de la materia transmisora no es en realidad la que dene el efecto postsináptico de la neurotransmisión, sino que es la naturaleza de los canales iónicos

controlados por los receptores de membrana postsinápticos la que dene el efecto excitatorio o inhibitorio; de ahí que podamos encontrarnos con efectos claramente inhibitorioss de un determinado neurotransmisor inhibitorio neurotransmisor que en su generalidad es excitatorio.

3.4.4. Labilidad sináptica. Aproximación farmacológica

Las múltiples etapas que hemos descrito en la sinapsis y los distintos mecanismos

que intervienen, conrman la sinapsis como la estructura más lábil en la modicación de la actividad del SN. De hecho, el conocimiento popular de la actuación de distintos alcaloides y productos derivados del mundo vegetal e incluso los tóxicos y venenos

del mundoculturas animal han constituyen y han constituido factores de denición antropológic antropológica a y algunas estado francamente sometidas al efecto de diferentes productos de origen natural. El conocimiento cientíco de estas sustancias ha permitido llevar adelante la tarea de investigación, que se ha concretado en la síntesis de miles de productos o sustancias químicas con potentes efectos farmacológicos y que han sido

dirigidas esencialmente a nes terapéuticos. En términos generales, los productos exógenos que afectan a la sinapsis se pueden

clasicar en dos grandes grupos: aquellos que la favorecen o activan y aquellos que la dicultan o bloquean, siempre en referencia al resultado nal, que es la actividad de la neurona postsináptica. Estos dos grandes grupos caracterizan a los productos

como agonistas y antagonistas respectivamente. Hemos de prevenir que el término es una generalización de la consecuencia, la cual se puede conseguir, lógicamente, actuando de modo agonista o antagonista en cualquiera de las etapas que hemos descrito en la sinapsis. a) Síntesis de neurotransm neurotransmisores isores

Los neurotransmisores son el producto de síntesis especíco por parte de la neurona y que es liberado al medio extracelular en el proceso que se denomina sinapsis. Ejerce 148

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

su acción sobre receptores especícos de membrana que son, lógicamente, diferentes para cada neurotransmisor. neurotransmisor. Estos receptores especícos de membrana se sitúan tanto en neuronas y otras células efectoras como en la propia neurona de síntesis. Están localizados en el sistema nervioso, si bien su distribución accede a otros tejidos como el muscular y el hormonal. La mayoría de las farmacoterapias que se utilizan en psiquiatría se basan en los mecanismos de acción de los propios neurotransmisores. Por ejemplo, los antidepresivos actúan sobre los receptores de la neurotransmisión serotoninérgica, serotoninér gica, incrementando por tanto la acción de la serotonina. La regulación de la síntesis es una actividad dependiente del núcleo y por tanto de la propia constitución y diferenciació diferenciación n neuronal. Pero en ella intervienen muchos factores: el primero es la presencia de precursores, el segundo la activación de los sistemas enzimáticos que deben intervenir y el tercero la propia concentración de neurotransmisores. neurotransm isores. De esta manera podemos deducir fácilmente importantes efectos sinápticos mediante la utilización de productos exógenos que puedan afectar a algunas de las condiciones que se dan en esta primera etapa.

Un ejemplo muy característico es la utilización de precursores como facilitadores de la síntesis de un neurotransmisor, los cuales aumentan la disponibilidad y, simplemente por regulación homeostática, homeostática, aumentan la liberación. Este es el caso de la L-Dopa, que actúa como un potente agonista dopaminérgico. dopaminérgico. Indudablemente, Indudablemen te, las manipulacion manipulaciones es dietéticas son importantes en este caso, sobre

todo cuando se reeren a los aminoácidos esenciales precursores de neurotransmisores, como es también el caso del triptófano y la síntesis de serotonina.

En este sentido, la modicación de la actividad enzimática es otro claro ejemplo; y así, la paraclorofenilalanina (PCPA), que inhibe la triptófano-hidroxilasa, impide la síntesis de serotonina, por lo que es un potente antagonista serotoninérgico. serotoninérgico. También se puede afectar el almacenamiento del neurotransmisor impidiendo la formación de vesículas sinápticas. Por ejemplo, la reserpina es deplecionante, por lo que actúa como antagonista de la acción monoaminérgica, ya que la neurona, tanto adrenérgica como serotoninérgica, no puede responder con la liberación de neurotransmisores neurotransm isores ante su activación o excitabilidad, por la carencia establecida por la reserpina. b) Liberación de neurotransmi neurotransmisores sores La liberación se encuentra encadenada a la etapa anterior. Pero además, y como hemos visto por los mecanismos que la provocan, los efectos que inciden sobre la propagación del potencial de acción en el botón terminal y particularmente sobre la concentración del Ca++ extracelular son importantes, por lo que los agonistas y 149

 

Bases farmacológicas de la conducta los antagonistas del Ca++ son altamente efectivos. No obstante, la liberación también

puede verse asociada a fármacos en ausencia de potenciales de acción; es el caso, por ejemplo, de las anfetaminas, que por tanto son agonistas catecolaminérgicos. catecolaminérgicos. c) La recepción de los neurotransmisores Es, sin lugar a dudas, la fase de mayor repercusión no sólo por incidir sobre autorreceptores o prerreceptores y postrreceptores sino, y lo que es más importante, por la propia simulación o competencia con el neurotransmisor concreto. En el caso de la acetilcolina, definiríamos los efectos como nicotínicos y muscarínicos, que aluden al efecto colinérgico de la nicotina y la muscarina sobre distintos receptores postsinápticos. postsinápticos. Estos alcaloides son el punto de comparación para cualquier fármaco o droga con efecto nicotínico o muscarínico, incluso para la propia acetilcolina. El bloqueo de los receptores muscarínicos es una característica de la atropina, que curiosamente, siendo un profundo antagonista, es el antídoto de los venenos

anticolinesterásicos, lo cual es una de las facetas más desarrolladas en este siglo como anticolinesterásicos, armas químicas, gases nerviosos y plaguicidas.

El bloqueo de los receptores r eceptores nicotínicos es especíco, por ejemplo, para el curare, que concretamente tiene un efecto paralizante al bloquear los receptores nicotínicos distribuidos en la placa neuromuscular y, por tanto, impedir la actividad de la musculatura esquelética.

Los receptores adrenérgicos son también responsables de respuestas siológicas claramente diferenciales. Estos se dividen en receptores alfa ( ) y bet betaa ( ) que que,, a su su vez, se subdividen en 1 y 2, y 1 y 2, de tal manera que un agonista 1, como la fenilefrina, fenilefrin a, es antagónico de la acción de un agonista 2, como la clonidina, y viceversa. En el caso de la regulación de la tensión arterial, y esto es debido a su posición, el 1 es postsináptico y el 2 es presináptico. En el caso de los receptores , ambos son postsinápticos, el 1 en la musculatura musculatura cardiaca y el 2 en la bronquial, por lo que la utilización de -adrenér -adrenérgicos gicos y -bloqueantes es tremendamen tremendamente te importante en la terapéutica respiratoria y cardiovascular. d) Recaptación y degradación de los neurotransmisores

Se trata de la etapa que dene el control de calidad en acción de los neurotransmisores, precisamente por constituir los mecanismos de evitación de los propios efectos de los neurotransmisores. neurotransm isores. Un ejemplo característico que afecta a la recaptación es el mecanismo

de acción de la cocaína, la cual presenta anidad por las proteínas transportadoras de adrenalina y diculta o bloquea la recaptación de la monoamina, por lo que se intensican sus efectos al mantenerse más tiempo en el espacio sináptico. 150

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

La acción sobre los sistemas enzimáticos de la degradación de la acetilcolina

es totalmente bloqueado ante el efecto de la sostigmina o ante la presencia de los antidepresivos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), como la iproniacida. Bastan estos ejemplos para seguir rearmando la labilidad de la sinapsis y por tanto su potencialidad como el objeto más inmediato de la acción psicofarmacológica. También es cierto que la mayor parte de los ejemplos constituyen efectos puntuales en una situación que podríamos denominar aguda. Ahora bien, estas mismas

condiciones mantenidas en el tiempo pueden ser modicadas por la administración prolongada de un fármaco o una droga, pudiendo llegar a instaurar cambios estructurales o funcionales que denominamos cambios adaptativos y ante los cuales

surgen problemas de tolerancia y de dependencia siológica. Es importante entender que ante la administració administración n exógena de un fármaco o una droga con un efecto muy especializado, es decir, que afecte desde un mecanismo concreto a una determinada neurotransmisión, y sobre todo cuando su administración no responda a un uso terapéutico, especialmente, aunque no sólo en ese caso, se

genera inmediatamente en la sinapsis afectada, y por tanto en las neuronas, unos cambios funcionales que se denominan cambios compensatorios. Estos cambios aparecen de forma inmediata y aparentemente no tienen que ver con los mecanismos en la síntesis de novo, cuyas consecuencias son de oposición o antagonismo al efecto del fármaco o de la droga.

Cuando este cambio compensatorio dene el nuevo nivel funcional de la sinapsis

ante la presencia crónica de un determinado fármaco o droga, este nivel pasa a ser la condición estable de funcionamiento y acaba transformándose en un cambio

adaptativo que está, desde luego, signicando la presencia del fármaco o droga y que se pone de maniesto precisamente cuando esta disminuye su actividad o está ausente por la causa que sea.

Ni que decir tiene que, sobre todo cuando no se está usando con nes terapéuticos, las consecuencias son verdaderamente espectaculares al denir una clara dependencia física que desemboca en situaciones de difícil control y que por sí misma condiciona la motivación del uso, y sobre todo del abuso, de la sustancia en cuestión.

3.5. Neurotransmisor Neurotransmisores es

Los neurotransmisores son el producto de síntesis especíco por parte de la neurona y que es liberado al medio extracelular en el proceso que se denomina sinapsis; ejerce su acción sobre receptores especícos de membrana que son, lógicamente, diferentes para cada neurotransmisor. Estos receptores especícos de membrana se sitúan 151

 

Bases farmacológicas de la conducta tant o en neuronas y otras células efectoras como en la propia neurona de síntesis. Están tanto localizados en el sistema nervioso, si bien su distribución accede a otros tejidos como el muscular y el hormonal. La mayoría de las farmacoter farmacoterapias apias que se utilizan en psiquiatría se basan en los mecanismos de acción de los propios neurotransmisores. Por ejemplo, los antidepresivos actúan sobre los receptores de la neurotransmisión serotoninérgica, incrementando por tanto la acción de la serotonina.

3.5.1. Monoaminas

Constituyen el grupo principal de neurotransmisores del sistema nervioso (SN). La característica diferencial de estas sustancias es la presencia de un grupo amino (-NH2), por lo que se denominan monoaminas o también aminas biógenicas. Proceden de aminoácidos precursores y forman dos grupos: las catecolaminas, derivadas de la fenilalanina, aunque en la biosíntesis nerviosa acortan el camino iniciándolo en la

paratirosina; y las indolaminas, que derivan del triptófano. Las catecolaminas catecolaminas incluyen la dopamina, dopamina, noradrenalina noradrenalina y adrenalina, mientras mientras que

en las indolaminas es la serotonina su neurotransmisor. La diferencia entre ellas hace referencia al núcleo o anillo central de su estructura molecular como se corresponde con la propia diferencia estructural del aminoácido de procedencia. Presentan una situación troncoencefálica y también cerebral, interviniendo esencialmente en la modulación funcional de grandes regiones cerebrales, como los núcleos grises basales, el sistema

límbico y la corteza. De ahí que la modicación de sus niveles se haya relacionado con las alteraciones afectivas y las expresiones psicóticas, por lo que son una autentica referencia en las principales psicopatologías. psicopatologías.

La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las células que sintetizan catecolaminas y es la enzima de cantidad limitada en sus rutas biosintéticas. La TH es una oxidasa de acción combinada que usa el oxígeno molecular y la tirosina como sustratos y la biopteridina como cofactor. Cataliza la adición de un grupo hidroxilo a la metaposición

de la tirosina, formando de esta manera 3,4-hidroxi-L-fenilalanina 3,4-hidroxi-L-fenilalanina (L-dopa). A pesar de que la disponibilidad de tirosina no limita ordinariamente la proporción de síntesis de aminas, el cofactor biopterina podría podría estar en concentraci concentraciones ones subsaturadas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y de esta manera podría jugar un importantee papel en la regulación de la biosíntesis de la adrenalina. important 3.5.1.1. Adrenalina (A) y noradrenalina (NA)

Aunque la adrenalina puede funcionar como neurotransmisor, su papel en el funcionamiento funcionami ento del SNC queda en realidad completamente relegado por la acción de 152

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

la noradrenalina; si bien utilizamos generalmente el termino adrenérgico. Esta paradoja se debe a que la potente producción de adrenalina desde la médula de las glándulas suprarrenales, como consecuencia de la activación simpática, tiene unas consecuencias generalizadas e iguales que las de la acción de la noradrenalina liberada por la neurona postsináptica de una vía autónoma. La noradrenalina es, por tanto, la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa más compacta y densa de neuronas adrenérgicas adrenérgicas la constituye el locus ceruleus, el cual está perfectame perfectamente nte

identicado en el tronco cerebral. Precisamente desdedel el tracto locus solitario ceruleus,oylos también otras áreas noradrenérgic noradrenérgicas as inferiore inferiores s como eles núcleo núcleosdesde reticulares laterales, desde donde surgen dos grandes fascículos de proyección ascendente: el fascículo noradrenérgico dorsal y el fascículo noradrenérgico ventral. Ambos fascículos tienen una especial implicación en el nivel de actividad córtico-subcortical córtico-subcortical precisamente por su proyección al córtex, al sistema límbico (hipocampo, amígdala y septum) y al diencéfalo, tálamo e hipotálamo.

Asimismo, se proyectan descendentemente a la formación reticular de la médula, con lo que su principal papel estriba en la regulación de los niveles de vigilancia y,

particularmente, en la actividad mínima de la vigilia, deniendo claramente los niveles de atención, emoción e hiperexcitabilidad; por lo que su repercusión conductual es tremendamente signicativa, si bien es cierto que la división simpática del sistema nervioso autónomo también tiene una especial relevancia.

a) Metabolismo y distribución. La dopa decarboxilasa es un enzima piridoxinodependiente piridoxinodependiente que cataliza la eliminación del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina.

La dopa decarboxilasa puede también decarboxilar el 5-hidroxitriptófano, precursor de la serotonina, así como otros aminoácidos aromáticos. La dopa decarboxilasa (DDC) se encuentra ampliamente distribuida por todo el cuerpo, donde se puede hallar tanto en neuronas que contienen catecolaminas catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y en tejidos no neuronales, tales como el riñón o los vasos sanguíneos. La -metildopa inhibe la DDC in vitro, e induce a una reducción en la presión sanguínea, tras ser convertida en el falso transmisor -metil-norepinefrina. Para las neuronas que que sintetizan adrenalina o noradrenal noradrenalina, ina, la dopaminadopamina- -hidroxilasa es el siguiente paso en la ruta biosintética.

Al igual que la TH, la dopaminadopamina- -hidroxilasa (DBH) es una oxidasa que usa el oxígeno molecular para formar el grupo grupo hidroxilo añadido al carbono carbono en

de la

153

 

Bases farmacológicas de la conducta cadena lateral lateral de la dopamina. dopamina. La dopamina- -hidroxilasa contiene Ca++, Ca++, el cual está

implicado en la transferencia de electrones en la reacción; así, los quelatos de cobre tales como el dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la DBH. En las células cromafínicas que sintetizan adrenalina, el paso nal de la ruta está catalizado por el enzima feniletanolamina N-metiltransferasa.

La feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transere un grupo metilo desde la S-adenosilmetionina al nitrógeno de la noradrenalina, formando una amina secundaria.

La actividad de la PNMT está regulada por los corticoesteroides. La alta actividad de la PNMT en la médula adrenal reeja las altas concentraciones de corticoesteroides liberados dentro de los senos venosos que irrigan el córtex adrenal.

La hiposectomía, que causa una disminución en el nivel de corticoesteroides, conduce conduce a marcadas reducciones en la cantidad de este enzima; inversamente, la administración de grandes cantidades de corticoesteroides conlleva la síntesis de PNMT en las neuronas simpáticas. Generalmentee encontramos catecolaminas en una baja concentración de forma libre Generalment

en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las

monoaminooxidasas (MAO). De esta forma la conversión de tirosina a L-dopa, y de L-dopa a dopamina, tiene lugar en el citosol; tras esto, la dopamina es recogida por las vesículas de almacenamiento. La -hidroxilación nal se produce en el interior de estas vesículas. El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el interior de las vesículas es un proceso dependiente del adenosín-trifosfato (ATP) ligado a una bomba de protones. El

proceso de recaptación vesicular tiene una amplia especicidad de substrato y es capaz de transportar varias aminas biogénicas, incluyendo a la triptamina, la tiramina y a las

anfetaminas; estas aminas pueden competir con las catecolaminas endógenas por ocupar un lugar en las vesículas de almacenamiento. La reserpina es un inhibidor especíco e irreversible de la bomba de aminas vesicular que acaba con la capacidad de estas vesículas irreversible para concentrar las aminas. El tratamiento con reserpina provoca una profunda reducción de catecolaminas endógenas en las neuronas. El efecto de la reserpina es el de inhibir la recaptación de dopamina y otras catecolaminas en el interior de las vesículas. Cuando un potencial de acción alcanza el terminal nervioso, se abren los canales

de Ca++, permitiendo un inujo del catión en el terminal; el incremento del Ca++ intracelular promueve la fusión de las vesículas con la membrana neuronal. Entonces

las vesículas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y DBH dentro del espacio extraneuronal. La liberación exocitótica desde las neuronas simpáticas

podría ser el origen de algunas de las DBH que se han encontrado en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo o uido cerebroespinal de animales y humanos. 154

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Simpaticomiméticos de acción indirecta, como la tiramina y la anfetamina, liberan catecolaminas catecolamin as por un mecanismo que ni depende del Ca++ ni se encuentra asociado con

la liberación de DBH. Hay mecanismos reguladores que operan ecientemente para modular la proporción de síntesis de catecolaminas. Un proceso de larga duración que afecte a la síntesis de

catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH presentes en los terminales nerviosos. Cuando el nivel de actividad neuronal de las neuronas simpáticas es incrementado durante un largo periodo de tiempo, las concentraciones de

ARNm que codican la TH y la DBH se incrementan en el pericarión neuronal. Dos sonas: laslasenzimas principalmente responsables de lansferasa. inactivación de las catecolamin catecolaminas: monoamino oxidasas y la catecol-oxi-metiltransferasa. catecol-oxi-metiltra

Las monoaminoxidasas (MAO) y la catecol-oxi-metiltransferasa (COMT) se encuentran ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. La MAO es un enzima que contiene avina localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Este enzima deamina oxidativamente las catecolaminas a sus correspondientes aldehídos; estos pueden ser convertidos, alternativamente, alternativamente, por aldehído deshidrogenasa en ácidos, o por

aldehído reductasa para formar glicoles.

Debido a su localización intracelular, la MAO desempeña un papel estratégico en la inactivación de las catecolaminas que se encuentran libremente dentro del terminal nervioso y no están protegidas por las vesículas de almacenamiento. De acuerdo con

esto, las drogas que intereran con el almacenamiento vesicular, como la reserpina o anfetaminas, anfetamina s, que desplazan a las catecolamina catecolaminass de las vesículas, provocan un incremento

signicativo en los metabolitos deaminados. La MAO-A preferentemente deamina a la noradrenalina y a la serotonina, y es selectivamente inhibida inhibida por la clorgilina, mientras que la MAO-B actúa sobre un amplio espectro de feniletilaminas, entre las que se incluye la -feniletilamina. La MAO-B es selectivamente inhibida por el deprenil. La MAO desempeña una importante función protectora en el tracto gastrointestinal y en el hígado, previniendo el acceso de las aminas de acción indirecta que se encuentran en la comida, tales como la tiramina y la

feniletilamina, a la circulación general; de esta forma los pacientes tratados de depresión o hipertensión con hipertensivas inhibidores detras la la MAO no gozarían de estaque protección y grandes podrían sufrir graves crisis ingestión de alimentos contengan cantidades de tiramina, alimentos como el queso, los arenques y el vino de Oporto. Si sustituimos sustituimos por por un metilo el carbono carbono en

de la cadena lateral de la feniletilam feniletilamina, ina,

este protegerá contra la deaminación por la MAO; la acción prolongada de las anfetaminas y otros estimulantes de acción indirecta es en parte una consecuencia de la presencia de un grupo -metilo, el cual previene su inactivación por la MAO. 155

 

Bases farmacológicas de la conducta

La COMT se encuentra en casi todas las células, entre las que se incluyen a los eritrocitos; de esta forma, la COMT actúa sobre las catecolaminas extraneuronales. El enzima, que requiere Mg++, transere un grupo metilo desde el cosubstrato S-adenosilmetionina S-adenosilm etionina al grupo 3-hidroxi en el anillo de la catecolamina.

El ácido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilacético, más conocido comúnmente como ácido homovanílico (HVA), es un metabolito principal de la dopamina. Los niveles de este ácido en el líquido cefalorraquídeo cefalorraquídeo (LCR) proporcionan una idea acerca de la renovación

de la dopamina en el estriado. est riado. Los niveles niv eles de HVA HVA disminuyen, por po r ejemplo, en el líquido lí quido cefalorraquídeo de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un metabolito de la

noradrenalina formado de manera relativamente selectiva en el cerebro es el 3-metoxi-4hidroxi-fenilglicol (MHPG). Se estima que entre un 30 y un 50% del MHPG excretado en la orina deriva del cerebro.

El proceso de recaptación de catecolaminas fue originalmente descrito por Axelrod y depende de la energía, ya que puede ser inhibido por incubación a baja

temperatura o por inhibidores metabólicos. Los requerimientos energéticos reejan un acoplamiento del proceso de captación con el gradiente de Na+ a lo largo de la

membrana neuronal; algunas drogas que inhiben la NA, y otras como la veratridina, que abre los canales de Na+, pueden tener signicancia siológica ya que el transporte cesa al mismo tiempo que la liberación de catecolaminas inducida por despolarización. La captación de catecolaminas puede inhibirse selectivamente por drogas tales como los antidepresivos tricíclicos y la cocaína, además de varias

feniletilaminas, tales como las anfetaminas ligadas al portador; de esta forma, pueden estar concentradas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y pueden competir con las catecolaminas por el transporte. La captación a través de la

membrana de la vesícula requiere Mg++. Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas noradrenérgicas están agrupados en la médula oblongada, el puente y el cerebro medio, y se considera que son anatómicamente una parte de la formación reticular.

Las bras noradrenérgicas pueden dividirse dentro de dos vías fundamentales: el haz dorsal y el ventral. Los cuerpos celulares originados en el haz dorsal se encuentran contenidos en un denso núcleo conocido como locus coeruleus, situado lateralmente sobre el cuarto ventrículo. La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinápticas a partir del aminoácido tirosina por acción de la tirosina hidroxilasa, produciéndose la dopa, la cual mediante la dopa descarboxilasa se convierte en dopamina (DA), la primera de las catecolaminas. catecolaminas. La dopamina, dopamina, por por hidroxilación hidroxilación con la -hidroxi-do -hidroxi-dopamina pamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas. 156

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Finalmente, la NA, por una metilación con la feniletanolamina N-metiltransferasa

(PNMT), se convierte en adrenalina (A). La diferenciación de las neuronas por su actividad dopaminérgica, noradrenérgica o adrenérgica ha de basarse, en primer lugar, en la existencia de una actividad enzimática -hidroxilasa,, para tirosina hidroxilasa, y en segundo lugar en la ausencia de dopamina -hidroxilasa

las neuronas dopaminérgicas, o en ausencia de actividad PNMT para las neuronas noradrenérgicas. Lógicamente, la presencia de estas actividades enzimáticas caracteriza noradrenérgicas. a la neurona como adrenérgica. Por lo que respecta a su almacenamiento en el botón terminal, hay una clara diferencia con respecto a las vesículas sinápticas conocidas para la acetilcolina, y es que las catecolaminas se almacenan conjugadas a una proteína ácida, la cromogranina,

que protege al neurotransmisor de la acción de las enzimas degradantes; pero que, sin embargo, es fácilmente separable y reparable por la intervención del ATP.

En este proceso es importante el signicado funcional de la tirosina hidroxilasa, puesto que por una parte, es el punto de retroalimentación en la homeostasis de las catecolaminas, además de ser fácilmente inhibida por la concentración del propio

neurotransmisor, lo que impide su acumulación excesiva. Pero también es el lugar de acción de distintos fármacos fármacos o drogas drogas como la la -metil paratirosina, paratirosina, que que mediante la inhibición de la tirosina hidroxilasa producen una paulatina y potente deplección en la concentración concentraci ón de noradrenal noradrenalina ina cerebral. Resulta también muy interesante el hecho de que los distintos sustratos, que procediendo del metabolismo endógeno, pueden producir o bien un incremento de los neurotransmisores neurotran smisores o bien, por el contrario, antagonizar su efecto y depleccionar la neurona. Este es el caso de los denominados falsos neurotransmisores, como la octopamina (que se forma por descarboxilación de tirosina a tiramina y su posterior -hidroxilaci -hidroxilación), ón), o la -metil-octopamina, (que se forma en el metabolismo de las anfetaminas) y que tanto por desplazar a la noradrenalina de su conjugación proteica, como por competir con los sistemas enzimáticos de su degradación, provocan en ambos casos un incremento

en la acción neurotransmisora con la consecuente complicación siológica, como la hipertensión. Sin embargo, estas estructuras que bloquean la acción ganglionar, como la reserpina, la guanetidina y el fosfato de bretilio, que disminuyen la actividad del neurotransmisor con una clara deplección, pueden ser utilizadas como hipotensores, sedantes y antiarrítm antiarrítmicos. icos.

La liberación de NA se debe al ujo de iones Ca++ que acompañan al potencial de acción, de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto

de activación postsináptica. Es decir, que sin modicar la actividad de los receptores 157

 

Bases farmacológicas de la conducta producen un aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de neurotransmisores. neurotransmisores. También, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminérgico por la inhibición de la recaptación presináptica del neurotransmisor. Una vez liberada una catecolamina, el principal mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación participa activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenómeno donde los fármacos tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación,

por lo que su efecto consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas; de ahí se deriva el valor terapéutico de los antidepresivos tricíclicos. La acción enzimática, aunque minoritaria con respecto a la recaptación, también constituye una parte importante en la inactivación de las catecolaminas. Los sistemas

enzimáticos implicados son dos, la MAO y la COMT COMT.. Estos sistemas actúan de modo sucesivo y oxidan el grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. respectivamente. Así, la

inhibición especíca de los sistemas enzimáticos, principalmente de la MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs), como la tranilcipromina, la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros. Lógicamente, su acción terapéutica es

antidepresiva al aumentar la potencia de acción de las catecolaminas. Sin embargo, los efectos secundarios, particularmente la toxicidad hepática y la hipertensión, han

relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generación de IMAOs de corta duración y sobre todo de reversibilidad en su efecto enzimático como la meclobemida, meclobemid a, que no presenta hepatotoxicidad hepatotoxicidad y que reconduce el uso clínico de estos antidepresivos. b) Autorreceptores o prerreceptores de las catecolaminas Los autorreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a las moléculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal nervioso,

responden a las moléculas transmisoras liberadas en la hendidura sináptica; sobre el cuerpo celular responderían a las moléculas transmisoras liberadas por las dendritas. Funcionalmente, la mayoría de los autorreceptores regulan la liberación

de neurotransmisores. Se han identicado los autorreceptores para las neuronas que contienen noradrenalina, dopamina, serotonina y GABA. Los principales tipos de autorreceptores inhibidores, descritos tanto en el sistema nervioso simpático periférico como en el cerebro, tienen propiedades farmacológicas similares a aquellas de los receptores -adrenér -adrenérgicos. gicos. Los autorreceptores del tipo -adrenérgico también han sido descritos. Esto diere de la mayoría de los otros autorreceptores autorreceptores conocidos, en los que la noradrenalina que actúa

sobre estos receptores facilita la liberación de transmisores, y de esta forma amplica los efectos del bombardeo neuronal. Este efecto contrasta con la acción inhibidora de 158

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

los autorreceptores autorreceptores -adrenér -adrenérgicos gicos y de la dopamina, dopamina, los cuales cuales ejercen un control de retroalimentación retroalim entación negativa sobre la liberación de transmisores. c) Receptores postsinápticos Los efectos de la dopamina están mediados a través de la interacción con los receptores

del tipo D1 (D1 y D5) y D2 (D2, D3 y D4), mientras que los efectos de la noradrenalina y la adrenalina están mediados a través de los receptores -adrenér -adrenérgicos gicos ( 1 y 2) y a través trav és de los rece receptor ptores es -adr -adrenér enérgico gicoss ( 1 y 2). Tanto la noradrenalina como la adrenalina actúan sobre los receptores y , pero el isoproterenol, isoproterenol, un agonista agonista sintético, sintético, actúa sólo sobre sobre los receptores receptores . El antagonista antagonista receptor -adrenérgico propanolol está esencialmen esencialmente te inactivo en los receptores ; el antagonista receptor -adrenér -adrenérgico gico pentolamina es muy débil en los receptores . De los los receptores receptores , los 1-adrenér 1-adrenérgicos, gicos, son los los que predominan en el corazón y en el córtex cerebral, mientras que los receptores 2-adrenérgico 2-adrenérgicoss predominan en el pulmón y en el cerebelo. Sin embargo, en muchos casos los receptores 1- y 2-adrenérgicos coexisten en el mismo tejido. Un importante efecto secundario de los agonistas selectivos

2 como el metaproterenol, usado para tratar el asma bronquial, es la aceleración cardiaca.

El cerebro contiene tanto receptores 1 como 2, a los que no se puede diferenciar

en virtud de sus funciones siológicas. Se ha identicado un tercer tipo de receptor -adrenérgico, los receptores -adrenérgico, receptores 3, en el tejido tejido adiposo marrón marrón presente en roedores y en humanos recién nacidos. c.1) Receptores -adrenérgicos Algunos tejidos poseen únicamente receptores postsinápticos 1, otros otros poseen receptores postsinápticos 2 y algunos órganos tienen una mezcla de los dos. Las consecuencias siológicas siológicas de los dos tipos de receptores en el cerebro no están claras

actualmente. Es llamativo llamativo que la especicidad especicidad a los fármacos de los receptores 2 se parezca muchísimo a la de los autorreceptores adrenérgicos, lo cual también hace referencia a los receptores 2.

Es importante conocer los receptores adrenérgicos por el gran signicado funcional que depende de la acción de los mismos tanto a nivel central como periférico. Hay dos grandes grupos de receptores adrenér adrenérgicos: gicos: y , que se subdividen a su vez en 1 y 2, y en 1 y 2, respectivamente. Los receptores 1 son postsinápticos y los 2 son presinápticos, presináptico s, de tal manera que es fácil entender el efecto autorregulador de la actividad 2-adrenérgica y el efecto excitatorio de la actividad 1-adrenérgica. Sin embargo, los receptores 1 y 2 son postsinápticos, pero con unos efectos claramente diferenciales; mientras que los 1 actúan sobre la musculatura cardiaca, los los 2 actúan sobre la musculatura lisa bronquial y vascular. 159

 

Bases farmacológicas de la conducta

Podemos inmediatamente plantearnos la dicultad de denir un efecto adrenérgico de una manera general, ya que, por ejemplo, un uso terapéutico adrenérgico que puede estar perfectamente indicado en un caso de broncodilatación puede ser tremendamente perjudicial para un sujeto por sus efectos cardiacos. -adrenérgicos típicos como en el caso de la adrenalina y la noradrenalina, que presentan una anidad particular por los receptores 1 y 2, de manera que la respuesta siológica depende de la regulación de la actividad 1 y 2. Existen efectos

Un agonista 1-adrenérgico 1-adrenérgico,, como la fenilefrina, potencia el efecto siológico y, y, por ejemplo, tiene una clara indicación en la hipotensión. Sin embargo, la clonidina, que es un agonista 2-adrenérgico, inhibe con su excitabilidad la liberación de noradrenalina, originando una disminución de la actividad adrenérgica postsináptica, lo que le da un uso terapéutico como claro antihipertensor. Como podemos deducir, estamos ante un mismo mecanismo de manera que, utilizando agonistas adrenérgicos, adrenérgicos, podemos obtener

consecuencias totalmente opuestas de acuerdo con la especicidad del receptor sobre el que tienen anidad. Esta misma situación debemos planteárnosla con los antagonistas -adrenér -adrenérgicos. gicos.

Un antagonista 1 inhibiría o bloquearía el efecto postsináptico de la noradrenali noradrenalina na y, sin embargo, un antagonista 2 aumentaría los efectos postsinápticos al no regular la liberación de noradrenalina por bloqueo de sus autorreceptores.

c.2) Receptores -adrenérgicos Hemos de signicar también los efectos β-adrenérgicos. La isoprenalina o isoproterenol, agonistas -adrenér isoproterenol, -adrenérgicos, gicos, presenta presenta una máxima máxima actividad adrenérg adrenérgica ica tanto sobre receptores 1 como 2. Su efecto es el doble que el de la adrenalina, cuatro veces más potente potente que el de la noradrenalina noradrenalina sobre sobre los 1 y cincuenta cincuenta veces más potente potente que el de esta misma sobre los 2, lo que muestra el escasísimo efecto de la noradrenalina sobre los receptores 2-adrenérgico 2-adrenérgicos. s. Es dícil encontrar un agonista puro para alguno de los receptores y, por tanto, lo que se observa como parámetro de valoración terapéutica es la relación entre los efectos 2- 1. En este sentido, aquellos agonistas con un mayor efecto 2, como por ejemplo el salbutamol, que es sesenta veces más potente en los receptores 2 que en los 1, está indicado ante la presencia de problemas asmáticos y broncopulmonares, precisamente por su bajísimo efecto cardiovascular. Los antagonistas -adrenér -adrenérgicos gicos o -bloqueant -bloqueantes es constituyen un grupo enormement enormementee representativo por su enorme aplicación antihipertensora, antiarrítmica y también ansiolítica. Entre otros, son son antagonistas antagonistas -adrenér -adrenérgicos gicos el propanolol, propanolol, el pronetalol, pronetalol, el oxprenolol y otros, aunque debemos tener en cuenta que su uso es perjudicial en individuos con problemas asmáticos.

160

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

3.5.1.2. Dopamina (DA)

Podemos decir que la dopamina es la catecolamina más importante precisamente porque presenta una localización encefálica más elevada que la noradrenalina y, por tanto, su repercusión comportamental es más comprometida. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen dopamina se localizan principalmente principalmente en el cerebro medio. Las neuronas que contienen dopamina pueden dividirse en tres grupos principales:

nigroestriadas, mesocorticales y tuberhiposales. El principal tracto dopaminérgico en el cerebro se origina en la zona compacta de la sustancia negra, y proyecta axones que

proporcionan una densa inervación al núcleo caudado y al putamen del cuerpo estriado; aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se halla en el cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson, el tracto nigroestriado nigroestriado degenera. Esto da explicación a la profunda disminución disminución de dopamina en el estriado y a los síntomas de esta enfermedad. La

neurotoxina metil-fenil-tetrahidropiridina metil-fenil-tetrahidropiridina (MPTP) puede ser formada como un producto secundario en la síntesis de un análogo del opiáceo sintético meperidina. La ingestión

o la administración de pequeñas cantidades de MPTP origina cambios bioquímicos y

clínicos como los vistos en la enfermedad de Parkinson. Los cuerpos celulares que contienen dopamina que están situados de forma medial a la sustancia negra proporcionan una inervación difusa, aunque modesta, al cerebro anterior, incluyendo el cortex frontal y el cingulado, el séptum, el nucleus accumbens y el tubérculo olfatorio. Se ha hipotetizado que los fármacos neurolépticos antipsicóticos ejercen su acción terapéutica a través del bloqueo de los efectos de la dopamina liberada por este sistema. Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los núcleos arcuato y periventricular del hipotálamo envían axones que inervan el lóbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Estas neuronas desempeñan un importante papel en la regulación de la liberación de las hormonas pituitarias, especialmente la prolactina. Adicionalmente Adicionalmente a estas vías principales, se han encontrado interneuronas que contienen dopamina en el bulbo olfatorio y en la retina neural. Los núcleos cuneiformes, el núcleo rojo, la sustancia negra y las áreas tegmentales son

estructuras claramente dopaminérgicas. dopaminérgicas. Lo más signicativ signicativo o de estas estructuras, es que sus bras constituyen tres fascículos altamente característicos del encéfalo: el fascículo nigroestriado, que se proyecta esencialmente a los núcleos grises basales; el fascículo mesolímbico, que se proyecta sobre el sistema límbico; y el fascículo mesocortical, que alcanza, además de estructuras internas de la corteza, la gran estructura prefrontal. De ahí que la acción de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control y

161

 

Bases farmacológicas de la conducta regulación del movimiento, movimiento, en la expresión de los estados afectivos y en la capacidad de proposición y juicio, como anteriormen anteriormente te hemos referido.

Hay, asimismo, presencia dopaminérgica a nivel talámico e hipotalámico, de una manera menos concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecícas que se proyectan sobre las estructuras hipotálamo-hiposarias y tienen una clara repercusión en la regulación de la economía y el metabolismo orgánico a través de la secreción de

factores de liberación de las hormonas hiposarias. Aunque en algunas patologías, como en la esquizofren esquizofrenia ia y otras psicosis, no se tiene clara la etiología dopaminérgica, sí que al menos la mayor parte de la prescripción psicofarmacológica es antidopaminérgica. No ocurre lo mismo en el caso de la enfermedad de Parkinson, que es una clara consecuencia de la degeneración de las neuronas de la sustancia negra y consecuentemente de la afectación de la vía de proyección dopaminérgica, dopaminér gica, o fascículo nigroestriado. nigroestriado. Por ello se utiliza terapéuticamente la L-dopa, que es precursor de la dopamina, para paliar los efectos de la disminución de la actividad dopaminérgica dopaminér gica como consecuencia de la degradación de sus neuronas.

a) Metabolismo y distribución La biosíntesis de la dopamina está intrínsecamente relacionada con la NA, sin

embargo, aunque su degradación está sujeta a los mismos sistemas enzimáticos, diere en función de cuál sea el primer sistema enzimático que actúe. Si actúa la MAO se produce el ácido 3,4 dihidroxifenilacético (DOPAC), que es un metabolito nal de la dopamina; si actúa la COMT, hay un metabolito intermediario, la 3-metoxitiramina, momento en el cual interviene la MAO produciendo el producto nal de la degradación, el ácido homovanílico (AHV). La liberación es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores. Son inhibidores inhibidores los -hidroxibu -hidroxibutiratos tiratos y la la reserpina, que es también también un depleccionante depleccionante de la DA al igual que ocurría con la NA. Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los antidepresivos tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y la benzotropina. b) Receptores dopaminérgicos

Inicialmente se identicaron dos subtipos de receptores de dopamina. Los receptores D1 se acoplaban a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa, mientras que los

receptores D2 inhibían la actividad del enzima. Actualmente Actualmente se han identicado múltiples receptores del tipo D1 y D2. Los subtipos conocidos de receptores de dopamina forman 162

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

parte de la familia de receptores ligados a la proteína G con un terminal amino N extracelular y un terminal carboxilo C intracelular.

Los receptores del tipo D1 incluyen los receptores D1 y D5. Los tipo D1 tienen una alta anidad por las benzodiacepinas y una baja anidad por las benzamidas. Estudios genéticos moleculares han demostrado la presencia de dos formas de ARNm codicando los receptores D2, desiguales D2L y D2S. c) Implicaciones funcionales y patología relacionadas

Los receptores D2L y D2S se acoplan para la inhibición de la actividad de la adenilciclasa. El receptor D3, otro miembro de la familia, se ha encontrado en áreas límbicas del cerebro, así como en el nucleus accumbens. Una comparación entre las

propiedades de los receptores D2 y D3 muestra que los receptores D3 presentan una relativamente alta anidad por los neurolépticos atípicos y por los inhibidores de los autorreceptores de dopamina. De interés particular es la alta anidad de los receptores D4 por el neuroléptico atípico clozapina; el receptor D4 se ha detectado en el córtex frontal, cerebro medio, amígdala amígdala y médula, y en más bajos niveles en los ganglios basales.

La densidad de los receptores D2 en el estriado de las ratas se incrementa produciendo

lesiones con 6-hidroxidopamina o la administración de antagonistas. El incremento en la densidad de los receptores D2 siguiendo la administración crónica de antagonistas podría ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento denominado denominad o discinesia tardía. Existe una fuerte correlación entre las dosis clínicas de los neurolépticos y su

anidad por los receptores D2 en el cerebro. Esto ha conducido a la hipótesis de que los desórdenes psicóticos son el resultado de una hiperestimulación de los receptores D2. La administración administrac ión prolongada de neurolépticos a humanos o a animales de laboratorio puede

llevar a un incremento en la densidad de los receptores D2 del estriado y a la aparición de efectos secundarios extrapiramidales, incluyendo desórdenes del movimiento parkinsonianos parkinsonia nos y discinesia tardía.

Las anidades relativas de los receptores D2, D3 y D4 para los neurolépticos típicos y atípicos, conjuntamente con la expresión selectiva del ARNm para el receptor D3 en áreas límbicas del cerebro, ha conducido a la hipótesis de que la utilidad clínica de los neurolépticos en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas puede ser debida, por lo menos en parte, a su capacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D3 o

D4, mientra que la disfunción motora observada al seguir un tratamiento crónico con neurolépticos típicos, podría ser debida a la alteración en la densidad de los receptores

D2 en el estriado.

163

 

Bases farmacológicas de la conducta

Actualmente se aceptan dos receptores dopaminérgicos centrales, D1 y D2, y otros dos receptores dopaminérgicos periféricos, DA1 y DA2. Los receptores D1 son postsinápticos y los D2 postsinápticos y presinápticos. Los receptores D1 utilizan el segundo mensajero (AMPc) para su actuación y su consecuencia immediata es la activacion de la adenilatociclasa. Sin embargo, los receptores D2 inhiben la actividad de la adenilatociclasa. Es, por tanto, indudable que las consecuencias de su alteración funcional, así como la actividad de agonistas y antagonistas dependerá de la densidad de receptores de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras encefálicas encefálicas y del umbral de sensibilidad que presentan en respuesta a la dopamina. Parece ser que los receptores

D1 son mayoritarios en las proyecciones nigroestriadas y mesolímbicas y que los D2 lo son en las proyeccion proyecciones es mesocorticales.

Los receptores D1 modican sus umbrales y presentan una mayor sensibilidad en la esquizofrenia y no en el Parkinson; luego sus antagonistas podrían tener un buen efecto antipsicótico sin alterar la regulación motora. La densidad de los receptores D2 es mayor m ayor en la esquizofrenia y en el Parkinson, por lo que sus antagonistas podrían presentar fuertes efectos antipsicóticos, pero también extrapiramidales. A nivel periférico, el receptor DA1

es postsináptico y el receptor DA2 es presináptico o autorreceptor. autorreceptor.

Los agonistas dopaminérgicos presinápticos podrían ser denidos como antipsicóticos al controlar la liberación de dopamina, mientras que los agonistas dopaminérgicos

postsinápticos, como la apomorna, que es un agonista D1 y D2 ofrecerían una clara consecuencia psicótica y extrapiram extrapiramidal. idal. Un antagonista D1 selectivo tendría un valor potencial antipsicótico antipsicótico muy importante al no producir efectos extrapiramidales. extrapiramidale s. En la enfermedad de Parkinson hay, hay, como hemos

referido, una degeneración de la sustancia negra y consecuentemente una deciente proyección dopaminérgica dopaminérgica sobre el núcleo caudado y putamen; estos, a través del pálido, regulan la actividad motora. Parece ser que las neuronas del estriado están reguladas por la acetilcolina, cuyo papel es excitador, y la dopamina, que tiene una acción inhibidora

al estar regulada por el GABA; al faltar esta última se producen muchos efectos motores extrapiramidales extrapiram idales que resultan de una hiperactivi hiperactividad dad colinérgica. En la terapéutica del Parkinson, como la DA no atraviesa la barrera hematoencefálica, se ha recurrido a la L-dopa, que es el precursor inmediato y que a su vez se administra

con carbidopa que la protege de la acción enzimática degradante de la MAO, lo que

permite que las dosis de L-dopa sean mucho más reducidas, garantizando así una menor presencia de los efectos periférico periféricoss indeseables. Los alcaloides del cornezuelo del centeno presentan una amplísima gama de actividades psicotrópic psicotrópicas. as. Son antagonistas antagonistas -adrenér -adrenérgicos gicos y agonistas dopaminérg dopaminérgicos. icos. Derivan de una estructura tetracíclica, la ergolina, y entre ellos se encuentra, por 164

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

ejemplo, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Entre otros derivados de la ergolina, se encuentran la bromocriptina, bromocriptina, empleada para inhibir la secreción de prolactina y por tanto en la interrupción de la lactancia natural, la limida, y otros, que en general coinciden en

su acción agonista de los receptores dopaminérgicos D2. Por otra parte, los antagonistas utilizados como neurolépticos o antipsicóticos, presentan dos grandes grupos: las fenotiacinas y las butirofenonas. La característica más esencial de las fenotiacinas es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos dopaminérgicos postsinápticos

D2, aunque el representante más característico de este grupo, la clorpromacina, es también un potente antagonista dopaminérgico D1, y también presenta efectos anticolinérgicos y antiadrenérgicos. El representante más característico de las butirofenonas es el haloperidol. El problema de estos antipsicóticos ha sido y sigue siendo la tremenda repercusión sobre la regulación motora provocada por sus efectos antidopaminérgicos, y sobre todo, la cronicidad de su tratamiento. De ahí que actualmente se incida en la utilización de antidopaminérgicos antidopami nérgicos selectivos, de manera que antagonizan antagonizando do o bloqueando los receptores

dopaminérgicos D2 el efecto no sea generalizado, sino que la actuación se circunscriba a áreas cerebrales concretas, con lo que podríamos perfectamente situar una acción de

bloqueo D2 en el sistema límbico que no afecte a los receptores D2 de los núcleos grises basales, evitando por tanto cualquier efecto de tipo motor al no alterar la funcionalidad de las vías extrapirami extrapiramidales. dales.

3.5.1.3. Serotonina (5-HT)

La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue inicialmente identicada por el interés de sus efectos cardiovasculares. Desde mediados del siglo XIX se sabe que afecta a la musculatura lisa de los vasos sanguíneos y por tanto tiene un importante efecto hipertensor.

A principios del siglo XX, las plaquetas fueron identicadas como la fuente de esta sustancia y, y, a nales de la década de los 40, Page y sus colaboradores aislaron y caracterizaron esta sustancia tónica del suero (sérum; desde aquí, serotonina). La combinación del grupo hidroxilo en la posición 5 del núcleo indol y una amina nitrogenada primaria actuando como aceptador de un protón del pH siológico hace de la 5-HT una sustancia hidrofílica. Como tal, no traspasa la barrera hematoencefálica fácilmente. Así, su descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog y Page indicó que la 5-HT estaba siendo sintetizada en dicho órgano. La observación casi simultánea de que la droga psicodélica dietilamida del ácido

lisérgico (LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (aun cuando la respuesta 165

 

Bases farmacológicas de la conducta

fuera contracción del músculo liso gastrointestinal) conrmó la idea de que la 5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene importantes efectos conductuales.

No todas las células que contienen 5-HT lo sintetizan. Las plaquetas no sintetizan 5-HT; acumulan la 5-HT del plasma por un mecanismo de transporte activo que se encuentra en la membrana de plaquetas. El paso inicial en la síntesis de serotonina es

el transporte facilitado del aminoácido L-triptófano de la sangre hasta el cerebro. Otros aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son transportados dentro del cerebro por el mismo mensajero. Las neuronas serotoninérgicas contienen la enzima triptófano-hidroxilasa, que

convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP), cuya distribución en el cerebro es similar a la de la propia 5-HT 5-HT.. La enzima requiere tanto de oxigenación molecular como del cofactor biopteridina. La otra enzima implicada en la síntesis de serotonina es la decarboxilasa de los

aminoácidos L-aromático (aminoácido descarboxilasa: AADC), que convierte 5-HTP en 5-HT. Esta enzima está presente no sólo en las neuronas serotoninérgicas sino también en las neuronas catecolaminérgicas, donde convierte 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) a dopamina.

La hidroxilación inicial del triptófano parece ser el peldaño limitante en la síntesis

de serotonina más que la decarboxilación de la 5-HTP. La evidencia en apoyo de este punto de vista incluye el hecho de que 5-HTP se encuentra sólo en pequeñas cantidades en el cerebro, presumiblemente porque es decarboxilado casi tan rápidamente como se forma.

En 1964, Dahlstrom y Fuxe, usando la técnica de histouorescen histouorescencia cia de Falck-Hillarp, observaron que la mayoría de cuerpos serotoninérgicos se encontraban en grupos de los cuerpos celulares celulares denominados como núcleos del Raphe y describieron describieron nueve grupos de cuerpos celulares que contienen serotonina, serotonina, a los que ellos designaron desde B1 hasta B9.

El grupo más grande de células serotoninérgicas es el grupo B7, contiguo a un grupo más pequeño de células serotoninérgicas, serotoninérgicas, B6. Los grupos B6 y B7 son a menudo considerados conjuntamentee como el núcleo dorsal de Raphe, con B6 siendo su extensión caudal. Otro conjuntament grupo de cuerpos celulares serotoninérgicos prominente es el B8, que corresponde al núcleo medio de Raphe, también llamado el núcleo central superior. El grupo B9 parte del tegmento ventrolateral del puente y del cerebro medio. Las proyecciones serotoninérgicas serotoninérgicas ascendentes, que inervan el córtex y otras regiones del cerebro anterior, vienen desde el Raphe dorsal, el Raphe medio y el grupo celular B9.

El otro núcleo de Raphe, B1 a B5, está situado más caudalmente y contiene un número bajo de células serotoninérgicas. serotoninérgicas.

166

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Dos caminos principales serotoninérgicos de ascenso emergen del núcleo de Raphe del cerebro medio al cerebro anterior: el camino dorsal periventricular y las radiaciones ventral tegmental. Ambos convergen en el hipotálamo caudal donde se unen al haz

medial del cerebro anterior (MFB). Los núcleos de Raphe dorsal y medial dan salida a múltiples paquetes distintos de axones que forman caminos separados para diferentes regiones cerebrales. Estructuras funcionalmente funcionalm ente relacionadas en el cerebro son inervadas por el mismo grupo de neuronas serotoninérgicas. Por ejemplo, el hipocampo y el séptum, estructuras límbicas, parecen estar inervadas predominantemente predominantemente por neuronas del Raphe medial, mientras el estriado y la sustancia negra, sistema de los ganglios basales que median la actividad motora, son inervados por el Raphe dorsal.

Los dos núcleos de Raphe mandan proyecciones neuronales solapadas al neocórtex; además, células dentro del Raphe dorsal y medial son organi organizadas zadas en zonas particulares

o grupos que mandan axones a áreas especícas del cerebro como el córtex o hipocampo. Por ejemplo, el córtex frontal recibe fuerte inervación de subregiones rostrales rostrales y laterales del núcleo de Raphe dorsal. Estructuras relacionadas funcionalmente en el cerebro pueden también ser inervadas por las mismas neuronas individuales. Las neuronas serotoninérgicas mandan axones colaterales a más de una región cerebral, a menudo a

las áreas terminales que están funcionalmente relacionadas, relacionadas, como el córtex entorrinal y el hipocampo.

La síntesis de 5-HT puede aumentar de forma marcada, bajo condiciones que requieren un continuo suministro del neurotransmisor. La plasticidad es un concepto

importante en neurobiología. En general, se reere a la capacidad de los sistemas neuronales para ajustarse a demandas a corto o largo plazo sobre su actividad o

funcionamiento. Muchos procesos contribuyen a la plasticidad neuronal. Uno es la capacidad para aumentar la proporción de síntesis del neurotransmisor y liberación en respuesta a un incremento de la actividad neuronal. El aumento de la síntesis resulta

desde la conversión realizada del triptófano en 5-HTP y tiene una absoluta dependencia del Ca++ extracelular. Por contraste, las situaciones que requieren aumentos en la síntesis y emisión de

5-HT a largo plazo requieren también el aumento en la síntesis de la proteína triptófanohidroxilasa.. Por ejemplo, la parcial pero sustancial destrucción de las neuronas centrales hidroxilasa

serotoninérgicas origina un aumento de la síntesis de 5-HT en terminales residuales. El aumento de la síntesis de 5-HT ocurre porque hay más triptófano-hidroxilasa en los terminales residuales.

Como con otros transmisores amino biogénicos, la 5-HT es almacenada primariamente primariamen te en vesículas y es liberada por un mecanismo exocitótico. 167

 

Bases farmacológicas de la conducta

En algunos aspectos estas vesículas que almacenan 5-HT se parecen a aquellas que almacenan catecolaminas (CAs). Por ejemplo, los medicamentos como reserpina y tetrabenzina, que inhiben la actividad del transportador localizado a la membrana

vesicular, reducen el contenido celular de 5-HT así como CAs. Esta reducción inducida por los medicamentos, del contenido de 5-HT muestra que el almacén vesicular de 5-HT es necesario para proteger la indolalquilamina de degradación intraneuronal intraneuronal por la monoaminooxidasa.

En otros aspectos, las vesículas que almacenan 5-HT son diferentes de aquellas que almacenan CAs. En contraste con las vesículas que contienen CA, no hay prácticamen prácticamente te ATP en las vesículas serotoninérgicas. Los terminales serotoninérgicos hacen los contactos sinápticos especializados con las

neuronas especícas y liberan serotonina siguiendo siguiendo la estimulación nerviosa. En la mayoría de las áreas del sistema nervioso central de los mamíferos, hay al menos algunos lugares

donde la 5-HT es liberada y no se ha encontrado evidencia sobre la especialización sináptica. En este caso, el neurotransm neurotransmisor isor es liberado y difundido a cierta distancia. El porcentaje de

terminales 5-HT asociados con especializaciones sinápticas varía en regiones cerebrales particulares. La apariencia de contactos sinápticos especializados sugiere asociaciones relativamente relativame nte estables y fuertes entre una neurona presináptica y su objetivo.

Por contra, la ausencia de especialización sináptica implica una interacción dinámica

y quizás menos especíca, con las neuronas objetivo. En este caso, la 5-HT puede actuar como un neuromodulador. neuromodulador. La actividad de 5-HT en la sinapsis se termina, primariamente, por su recogida en terminales serotoninérgicos, es decir, por recaptación. La estructura del transporte de serotonina es bastante diferente de la estructura de los receptores asociados a la proteína. Los medicamentos que son inhibidores selectivos de

la recaptación de 5-HT, como la uoxetina o sertralina, son ampliamente usados como antidepresivos. La clomipramina, que tiene una selectividad moderada para inhibir la

recaptación de 5-HT es usada para el tratamiento del trastorno de ansiedad y el trastorno obsesivo-compulsivo.

El camino primario catabólico para la 5-HT es la desaminación oxidativa oxidativa por la enzima monoaminooxidasa. monoaminooxi dasa. La MAO convierte la serotonina en 5-hidroxi-indol-acetaldehído, 5-hidroxi-indol-acetaldehído, y este producto es oxidado por la aldehído deshidrogenasa dependiente de NAD+ para

formar ácido 5-hidroxi-indola 5-hidroxi-indolacético cético (5-HIAA). Hay al menos dos isoenzimas de MAO, denominadas como tipo A y tipo B. Estas isoenzimas son avoproteínas de membranas mitocondriales externas en neuronas, glía y otras células. Existen inhibidores inhibidores selectivos de cada forma de MAO, MAO, clorgilin clorgilinaa o maclobemida para el tipo A o deprenil para el tipo B.

168

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

El cerebro humano contiene más tipo B que tipo A. Es interesante que los cuerpos

celulares de la serotonina contengan predominantemente MAO-B; así los nervios serotoninérgicos serotoninér gicos (al menos, los somas) contienen la forma de MAO-B que no metaboliza preferentemente 5-HT. 5-HT. Esto ha llevado a la hipótesis de que la MAO-B en las neuronas serotoninérgicas impide a la célula la acumulación de sustratos naturales que pueden

interferir con el almacenamiento, liberación y recogida de 5-HT. a) Receptores serotoninérgicos

Estudios farmacológicos y siológicos han contribuido a la denición de muchos subtipos de receptores para serotonina. Inicialmente se diferenciaron dos receptores

diferentes de 5-HT en el íleon, llamados receptores D (bloqueado por dibencilina) y M (bloqueado por morna). El receptor D se pensó que estaba en el músculo liso del íleon mientras que el receptor M, se consideró que estaba en la estructura ganglionar. ganglionar. El desarrollo del ensayo de unión al radioligando propuesto por Pertoutka y Snyder

en 1979 para identicar receptores serotoninérgicos serotoninérgicos en el cerebro puso de maniesto dos lugares de unión con alta anidad a la serotonina marcada [H3] 5-HT y a la espiperona y fueron designados como receptor 5-HT1y receptor 5-HT2. La unión de [H3] 5-HT a los receptores 5-HT1 fue desplazada por la espiperona

de forma bifásica, sugiriendo que el llamado receptor 5-HT1 podía ser una población heterogénea de receptores. El lugar de unión [H3] 5-HT que muestra alta anidad para espiperona fue llamado subtipo 5-HT1A, mientras el componente de unión [H3] 5-HT que mostraba baja anidad para espiperona fue llamado el subtipo 5-HT1B. Se encontró una alta densidad de lugares de unión para [H3] 5-HT en el plexo coroideo. Estos sitios de unión a [H3] 5-HT fueron denominados subtipo 5-HT1C. Un cuarto lugar de unión para [H3] 5-HT fue identicado en el cerebro bovino y fue llamado receptor 5-HT1D. El receptor 5-HT1D fue identicado en cerebros de especies desprovistas de receptor 5-HT1B. El receptor M, originalmente descrito en el íleon de cobayas, se denomina actualmente 5-HT3, y se ha descrito también un 5-HT4. Tanto en el hipocampo como en el núcleo de Raphe, los receptores 5-HT1A están asociados a la apertura de los canales K+, presumiblemente de forma directa a través de una proteína G. En las áreas del campo terminal como el hipocampo, los receptores

5-HT1A están también asociados mediante una proteína G a la inhibición de la actividad de la adenilciclasa. El receptor 5-HT1A es clasicado clasicado como estando asociado a ambos la estimulación y la inhibición de la adenilciclasa, siempre en la misma región cerebral.

En la sustancia negra, demostrada por estudios de unión de radioligandos, hay una

alta densidad de receptores 5-HT1B y 5-HT1D; estos receptores serotoninérgicos están asociados a la inhibición de adenilciclasa a través de la proteína G.

169

 

Bases farmacológicas de la conducta

Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 están asociados a través de la proteína G a la estimulación de hidrólisis de fosfoinositol (PI).

El receptor 5-HT3 es un ión ligado a la apertura de canal, es un canal iónico tal que la reacción provocada por su activación no es mediada por segundo mensajero o a través de proteínas G.

El receptor 5-HT4 en neuronas del colículo e hipocampo está asociado a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa y a la inhibición de canales K+. Se ha demostrado que

la inhibición de canales K+ en neuronas del colículo implica la producción de AMPc y la activación de proteínoquinasa A dependiente de AMPc. A pesar de que el sistema del segundo mensajero asociado con el receptor 5-HT4 es AMPc, esto parece ser si otro mecanismo de transducción también se asocia a los receptores 5-HT4. Los muchos subtipos de receptores para serotonina no son sólo distinguibles por su farmacología y sistemas de segundo mensajero, sino también por su localización en el SNC. b) Implicaciones funcionales de la serotonina

Los receptores 5-HT1A están presenten en alta densidad en el hipocampo, séptum, amígdala, hipotálamo y neocórtex. La destrucción de neuronas serotoninérgicas con

la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina (5,7-DHT) no reduce el número de receptores 5-HT1A en áreas del cerebro anterior, lo que indica que los receptores de 5-HT1A están localizados postsinápticamente en estas regiones del cerebro. Muchas de estas áreas terminales del campo serotoninérgico, son componentes del sistema límbico, el curso que se piensa que está implicado en la modulación de la emoción. La presencia de receptores

5-HT1A en en alta densidad en el sistema límbico indica que los efectos propuestos de 5-HT o medicamentos serotoninérgicos serotoninérgicos en los estados emocionales pueden estar mediados por

los receptores 5-HT1A. El receptor 5-HT1B en ratas y ratones y el receptor 5-HT1D en cerebro bovino y humano están situados en alta densidad en los ganglios basales, particularmente

en el globo pálido y la sustancia negra. Los receptores 5-HT1B y 5-HT1D son postsinápticos donde pueden modular la liberación de otros neurotransmisores, como acetilcolina. La presencia de estos receptores en alta densidad en los ganglios basales aumenta la interesante posibilidad de que estos receptores puedan estar implicados en trastornos del cerebro que afectan a los ganglios basales, como la enfermedad de Parkinson.

Los receptores 5-HT1C están presentes en alta densidad en el plexo coroideo. Se ha propuesto que la activación inducida por 5-HT de los receptores 5-HT1C podría regular la composición y volumen del líquido cefalorraquídeo. 170

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Los receptores 5-HT2 se encuentran en muchas áreas del córtex. En el neocórtex, estos receptores están concentrados en las capas I y V. Los receptores 5-HT2 también se encuentran en una particular alta densidad en el claustrum, una región que está conectada al córtex visual, a partes del sistema límbico y a los ganglios basales y el núcleo olfatorio.

Los receptores 5-HT3 inicialmente parecen estar connados a neuronas periféricas, donde median acciones despolarizantes de 5-HT y modulan la liberación del neurotransmisor. Los receptores 5-HT3 se encuentran en ganglios y nervios periféricos (ganglio cervical superior superior y nervio vago) así como en la sustancia gelatinosa de la médula

espinal. Su situación en el cordón espinal y la médula sugiere que 5-HT puede modular mecanismos nocioceptivos nocioceptivos por medio del receptor 5-HT3. El receptor 5-HT4, originalmente caracterizado por la medida en la producción AMPc de neuronas coliculares ha sido también localizado en el hipocampo. Clásicamente, una disminución en la exposición de un tejido a su transmisor endógeno lleva a una reacción hipersensible o exagerada a agonistas exógenos, lo cual

puede justicarse por un incremento en la densidad de receptores postsinápticos para el transmisor (regulación al alza). A la inversa, la exposición aumentada de un tejido a agonistas puede, con el tiempo, resultar en una reacción disminuida al agonista

(desensibilización), que puede ser debida a una disminución en la densidad del receptor (desensibilización), (regulación (regulació n a la baja).

La administración crónica o repetida de medicamentos antidepresivos (IMAO o ISRS) o agonistas de 5-HT1A en ratas de laboratorio produce una desensibilización de reacciones conductuales y electrosiológicas que se creía eran mediadas por receptores 5-HT1A. Lesionando neuronas serotoninérgicas serotoninérgicas se produce un incremento de respuestas conductualess y electrosiológ conductuale electrosiológicas. icas. Sin embargo, estos tratamientos no producen cambios en los receptores 5-HT1A. Algunos investigadores han propuesto la disminución de la inhibición de adenilciclasa adenilciclasa mediada por el receptor 5-HT1A. Los receptores 5-HT2 tampoco producen cambios en la exposición al agonista en la forma clásica. Especícamente, no se observa cambio en la densidad del receptor 5-HT2 tras la lesión de neuronas serotoninérgicas o tras la deplección de almacenes serotoninérgicos. Así, parece que ni el receptor 5-HT2 ni el camino de su segundo mensajero son regulados por una disminución en la exposición al neurotransmisor.

Tras la administración de agonistas alucinógenos del receptor 5-HT2, la administración crónica de inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), o

antagonistas del receptor 5-HT2, origina una desensibilización y los receptores 5-HT2 se regulan a la baja.

171

 

Bases farmacológicas de la conducta

Los receptores 5-HT3, localizados en neuronas en el sistema nervioso central y periférico, median rápido reacciones excitatorias (depolarización de la membrana) a la serotonina. Como muchos otros receptores que están directamente asociados a un canal

iónico, el receptor 5-HT3 exhibe una rápida desensibilización desensibilización tras la exposición sostenida al agonista. La serotonina está entre los muchos neurotransmisores que participan en el control hipotalámico de la secreción pituitaria, particularmente en la regulación de prolactina,

adrenocorticotropina adrenocorticot ropina (ACTH) y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones endocrinas tras la administración de medicamentos que incrementan la función de la serotonina en el cerebro proporciona uno de los pocos métodos actualmente disponible para evaluarL-triptófano, dicha función en humanos. Por ejemplo, la administración del precursor de serotonina, L-triptó fano, aumenta las concentraci concentraciones ones en plasma de prolactina y hormona de crecimiento. Cuando se administra a humanos agonistas serotoninérgicos que estimulan los

receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5-HT2, también aumentan en plasma las concentraciones de ACTH, ACTH, prolactina y hormona de crecimiento. La reacción neuroendocrina en humanos, al agonista no selectivo del receptor serotoninérgico m-CPP (m-clorofenilpiperazina), o a L-triptófano, ha sido utilizada clínicamente para evaluar el funcionami funcionamiento ento del sistema

central serotoninérgico serotoninérgico en pacientes con trastornos psiquiátricos. La investigación en gatos ha implicado a la serotonina en el sueño y en estados de activación (arousal). Las neuronas serotoninérgicas serotoninérgicas en el núcleo de Raphe dorsal muestran un cambio dramático en la actividad a lo largo del ciclo de sueño-vigilia-activación. Bajo condiciones de vigilia tranquila, las neuronas serotoninérgicas exhiben una actividad lenta, imitando a un reloj, que muestra una disminución gradual conforme el animal va volviéndose somnoliento somnoliento y entra en el sueño de ondas lentas. Un descenso en la regularidad

del disparo ocasiona una disminución de la actividad neuronal. Durante el sueño REM (movimientos rápidos de ojos), la actividad de estas neuronas cesa. En respuesta al estímulo (movimientos activado, la tasa de disparo de estas neuronas serotoninérgicas aumenta. Un estímulo auditivo (golpe) o visual (destello) produce una excitación de las neuronas serotoninérgicas del Raphe dorsal, seguida por una inhibición. Sin embargo, exponiendo un gato a estresores ambientales como un sonido fuerte o la visión de un perro, aunque unade activación simpática fuerte y una reacción conductual típica, no altera la tasaproduce de disparo estas neuronas serotoninérgicas. Ya que la actividad tónica de neuronas serotoninérgicas serotoninérgicas parece variar de forma general en asociación con un estado

conductual y no ligada a ninguna reacción conductual especíca, se ha propuesto que el papel de las neuronas centrales serotoninérgicas serotoninérgicas está en coordinar la actividad general del sistema nervioso central.

172

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

La serotonina también parece estar implicada en la regulación de ritmos circadianos.

El núcleo supraquiasmático del hipotálamo genera ciclos electrosiológicos y metabólicos que repite aproximadamente cada 24 horas. Generalmente, este ritmo está sincronizado al fotoperiodo del ambiente, también de alrededor de 24 horas. Ha sido postulada una contribución serotoninérgica a la regulación del ritmo circadiano porque el supraquiasmático supraquiasm ático recibe una inervación serotoninérgica serotoninérgica muy densa del núcleo de Raphe

desde el cerebro medio. Muy poco se conoce, no obstante, sobre la función de esta densa entrada serotoninérgica. Las lesiones de neuronas serotoninérgicas en animales de laboratorio han sido presentadas por algunos investigadores, pero no por todos, para romper los ritmos locomotores resultan en la pérdida ritmo diario de corticosterona. Cuando se aísla in vitro, oelque supraquiasmático continúadel produciendo ritmos en el metabolismo de 24 horas, secretando vasopresina y realizando actividad eléctrica espontánea, indicando que las funciones conservadas de tiempo circadiano o actividad de establecedor del ritmo son características característi cas endógenas del supraquiasmát supraquiasmático. ico.

El agonista no selectivo de 5-HT quipazina se ha mostrado que reajusta o traslada el ritmo de la actividad eléctrica espontánea de células simples registradas extracelularmente extracelularmente en el supraquiasmático aislado en partes de cerebro. Estos resultados sugieren que el establecedor de ritmo circadiano del supraquiasmático o reloj es modulado por

estimulación de los receptores serotoninérgicos en el mismo y que las proyecciones serotoninérgicas al supraquiasmático pueden modular la fase del supraquiasmático en animales intactos. La investigación neuroquímica se ha focalizado en cómo afecta la alimentación a las concentraciones de triptófano en el cerebro y en la síntesis y disponibilidad de serotonina, mientras que la investigación farmacológica ha estado basada en el control del apetito por medio de medicamento medicamentoss serotoninérgicos. serotoninérgicos. La administrac administración ión de agonistas

serotoninérgicos no selectivos indirectos, como la fenuramina, cuyo trabajo es liberar serotonina, o el 5-hidroxitriptófano, un precursor de síntesis de serotonina, en ratas de laboratorio disminuye el apetito. De estos datos, se ha inferido que la serotonina inhibe la toma de comida.

Los agonistas serotoninérgicos activando los receptores postsinápticos 5-HT1C y 5-HT1B disminuyen el apetito. Lospresumiblemente inhibidores selectivos de recaptación de serotoninatambién tienen efectos anoréxicos, también por acciones siológicas de intensicación de serotonina endógena. Por contraste, las dosis pequeñas de agonistas selectivos de 5-HT1A aumentan aumentan la toma de comida en ratas. El aumento de consumición de comida puede ser debido a actividad agonista de autorrecept autorreceptores ores serotoninérgicos serotoninérgicos en el núcleo de Raphe.

173

 

Bases farmacológicas de la conducta

La activación de receptores somatodendríticos 5-HT1A podría esperarse que inhibiera el disparo neuronal serotoninérgico serotoninérgico y la liberación de serotonina. Los efectos hipofágicos

de la fenuramina o agonistas de 5-HT1 son más pronunciados en ratas hembras, un efecto de potencial relevancia para los trastornos de la alimentación en humanos, como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, que tienen una mayor tasa de incidencia en mujeres  jóvene  jóv eness que que en hom hombre bress jóv jóvene enes. s.

El papel de la serotonina (5-HT) en el SNC está completamente ligado al de la NA, ya que interviene en la regulación de la vigilancia, en el proceso activo del sueño, la atención, en los procesos motivacionales y en la regulación de los estados de ánimo. Por otra parte, no debemos olvidar que el control de entrada del dolor parece depender de la

liberación de serotonina, que facilita la producción de endomornas medulares. Todo este enorme papel se realiza fundamentalmente a través de una localización sucesiva de estructuras, los núcleos del Raphe. Las proyecciones de estos núcleos a través del fascículo medio del telencéfalo suelen ser inhibitorias, de ahí que el papel regulador de la actividad de las catecolamina catecolaminass sea inseparable del de la serotonina, hasta tal punto que para describir las áreas catecolaminérgicas catecolaminérgicas del tronco encefálico se utiliza

la terminología A y, por ejemplo, el locus ceruleus es la estructura A-6. Pues bien, para los distintos núcleos serotoninérgicos serotoninérgicos se emplea la terminología B, y

así llamamos B1 al núcleo del Raphe pálido, B2 al Raphe oscuro y B3 al Raphe magnus, como núcleos bulbares que se caracterizan por las proyecciones descendentes y, por

tanto, medulares coincidiendo con las estructuras A1 y A2 noradrenérgicas. Los núcleos B4, B5 y B6 son los núcleos pontinos del Raphe. Los grandes núcleos B7, B8 y B9, que son el núcleo dorsal y mediano del Raphe, son las estructuras más rostrales, y desde ellos se ofrecen las proyecciones serotoninérgicas serotoninérgicas ascendentes hacia el hipotálamo,, el tálamo, los núcleos grises basales, el sistema límbico y la corteza frontal. hipotálamo La destrucción de los núcleos del Raphe, o la administración de una sustancia como la dihidroxitriptamina, dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Sin embargo, también hay una serie de situaciones en las que la serotonina en lugar de inhibir, excita, demostrándose esta acción con los efectos activadores autónomos y motores, y no olvidemos los efectos alucinógenos de los propios agonistas de la serotonina que, mediante una actuación sobre los receptores presinápticos, ofrecen una consecuencia de hiperactividad hiperactivi dad típica de las alucinaciones táctiles y visuales. 3.5.2. Acetilcolina

La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor especíco en las sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo 174

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

(SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. Esta situación ha

permitido una amplia dedicación cientíca y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las

bras musculares cardiacas conrma el concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio. La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor neurotran smisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionam funcionamiento iento de grandes áreas de asociación.

a) Metabolismo y distribución Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, precursora s, el acetato y la colina, si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A coenzima-A,, para transferir el acetato. En la

síntesis, el proceso pro ceso fundamental fundame ntal se reere a la acción de la ChAT ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima acetilcoenzi ma A y del aminoalcohol colina, deja libre la coenzima y da como resultado

acetilcoenzima acetilcoenzi ma A y del aminoalcohol colina, deja libre la coenzima y da como resultado

el producto nal de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina. actividad enzimática fue ensayada por primera en una la preparación libre de Esta células por Nachmansohn y Machado en 1943. Porvez ejemplo, enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, la ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque

también se encuentra en los axones (Ver gura 3.10).

Figura 3.10. Síntesis de acetilcolina.

175

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 3.11. Degradación de acetilcolina.

En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se

une especícamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina (Ver gura 3.11). La importancia del Ca++ en la transmisión colinérgica colinérgica es enorme, hasta el punto de que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca++ para abrir una vesícula colinérgica colinérg ica y que es imprescindibl imprescindiblee mantener una concentració concentración n de calcio extracelular mínima. Por tanto, la eliminación del Ca++ extracelular o el bloqueo de su acción,

por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg++), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica. La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su

signicación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros los núcleos cocleares, los centros respiratorios, muchos de los colinérgica pares craneales aferentes, la propia formación reticular, reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición, las estructuras subtalámicas, que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición ascendente, el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales, que

son también colinérgicos y están implicados en los reejos condicionados y en las respuestas de orientación. A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición. El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormo neurohormonas, nas, como la

176

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en antidiurética el funcionamiento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral. Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica

se ponen de maniesto de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión característicos y desorientació desorientación. n.

En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipicación de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la actividad farmacológica farmacológica

de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasicación se dio mucho antes de la determinación de las estructuras de estos antagonistas, que se dan de forma natural. determinación Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos y d-tubocurarina en los receptores nicotínicos apoyaron el argumento de que existen múltiples clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotínicos son iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el más potente, son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las -toxinas de

serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente preferentem ente por fenilpiperaz fenilpiperazina, ina, bloqueados competitivam competitivamente ente por trimetapán, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el más potente, y resistentes a las -toxinas de serpiente. Los receptores muscarínicos también tienen distintos subtipos. El antagonista

pirencepina (PZ) tiene la mayor anidad por un subtipo llamado M1, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor anidad por los receptores M2, predominantes en el corazón de los mamíferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores

M3 presentes en el músculo liso y glándulas, mientras la himbacina muestra alta anidad por los receptores M4. La complejidad intrínseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos se hacen

evidentes tras la dilucidación de sus estructuras primarias. En el SNC se han identicado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotínico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarínicos, muscarínicos,

de M1 a M5. Los subtipos dieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes proteínas G, generando desde aquí distintos procesos celulares.

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Bases farmacológicas de la conducta

b) Receptores colinérgicos El receptor nicotínico de la acetilcolina es, seguramente, el receptor mejor conocido en toda la neurotransmisión. Su importancia histórica procede de la miastenia gravis, grave patología muscular que, desde nuestro punto de vista, abrió el camino para los

usos no terapéuticos de anticolinesterásicos como la sostigmina, especialmente en el desarrollo de los terribles y mortíferos gases que siguen constituyendo una amenaza de destrucción masiva, con su uso bélico, para la organiza organización ción viva y particularmente para

el hombre. Otro aspecto a destacar es la gran concentración y densidad de receptores nicotínicos en los órganos eléctricos de varias especies de peces y, por último, la amplia distribución en el mundo animal (venenos de serpiente) y en el mundo

vegetal (alcaloides) de neurotoxinas que se jan irreversiblemente a los receptores colinérgicos.

El receptor nicotínico es una glucoproteína formada por cinco subunidades (2 , 1 , 1 , y 1 ), de las cuales dos son cadenas peptídicas idénticas; idénticas; aunque las subunidades son homólogas, no son equivalentes. La estructuración de estas subunidades en la membrana arropa un canal central que se denomina modulador de conductancia iónica y que

constituye la puerta de entrada para los iones Na+ cuando se ha sensibilizado el receptor; es decir, unido a los radicales de alta anidad por la acetilcolina, el neurotransmisor accede y se produce un cambio conformacional.

Las subunidades parecen ser claves en la activación del receptor y además tienen un

funcionamiento sucesivo; es decir, la unión de la acetilcolina al radical de alta anidad de una subunidad permite el acceso de otra acetilcolina a la segunda subunidad . Es entonces cuando se abre el canal de conductancia y aparece la consecuencia receptora

(Ver gura 3.12).

Figura 3.12. Receptor colinérgico.

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CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

El receptor muscarínico da una respuesta más lenta pero sus efectos son más duraderos. Este receptor no responde de la misma manera que el nicotínico (que es ionóforo),, sino que necesita el segundo mensajero. En este caso, el fenómeno bioquímico ionóforo) bioquímico responde a la inhibición de la adenilatociclasa, la activación de la guanilatociclasa y

la estimulación de la síntesis de prostaglandinas; es decir, que podríamos denir la dependencia GTPásica y la respuesta a la síntesis de GMPc. No obstante, también aparece una respuesta colinérgica a la disminución del AMPc como se correspondería con la inhibición de la adenilatociclasa. Actualmente, Actualmente, y de acuerdo con las propiedades

discriminatorias de ligandos selectivos, se han clasicado en M1, de localización central y con un importante papel en el aprendizaje y la memoria, y M2, de localización periférica en corazón, glándulas y musculatura lisa. La acetilcolina, como tal, tiene muy poco valor terapéutico por la facilidad orgánica

de su hidrólisis; de ahí que, por ejemplo, a nivel oral no tenga sentido su uso. Esto ha hecho que la química farmacéutica haya dirigido sus pasos hacia la utilización de agonistas y antagonistas muscarínicos y nicotínicos como expresión de una actividad agonista y antagonista colinérgica. c) Agonistas y antagonistas muscarínicos

Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no tiene actividad nicotínica.

Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la hidrólisis que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el tratamiento del glaucoma. Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento postoperatorio.

Muscarina. Aunque dene al propio receptor colinérgico no se utiliza por ser muy tóxico. Se obtiene de la Ama  Amanit nita a musc muscari aria a, que es la seta venenosa más característica. Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus, y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autónomos se observa rápidamente la hipersecreción salival y la sudoración. Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la pérdida de la capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autónomos como las náuseas, diarrea, broncoconstricción, broncoconstricción, hipotensión, etc. Tremorina y oxotremorin Tremorina oxotremorina. a. Son derivados acetilénicos de síntesis que producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los fármacos anticonvulsivantes.

179

 

Bases farmacológicas de la conducta

Antagonistas muscarínicos. Como aproximación general podemos referirnos a su acción como antiespasmódicos y parasimpatico parasimpaticolíticos. líticos. Como podríamos esperar,

disminuyen la secreción salival, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan un claro efecto autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su uso terapéutico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras pépticas.

Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los efectos anticolinesterásicos.

Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que lo dene como un anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc. d) Agonistas y antagonistas nicotínicos Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica. Son la propia nicotina, la N-acetiltiocolina, N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona. Los antagonistas nicotínicos pueden ser bloqueantes ganglionares ganglionares y bloqueantes neuromusculares. neuromuscul ares. Entre los primeros podemos citar el hexametonio y la mecamilamina. El problema que presentan es que afectan tanto a los receptores simpáticos como

parasimpáticos, de ahí que su uso en el tratamiento de la hipertensión haya sido sustituido por el empleo de bloqueantes -adrenér -adrenérgicos. gicos. Entre los segundos segundos se

encuentran la tubocurarina, que es el típico veneno de las echas paralizantes de algunos indios amazónicos; la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los músculos no responden a la acción de la acetilcolina, y el decametonio, que tiene los mismos efectos pero muy prolongados, al ser menos fácil de hidrolizar que la succinilcolina. e) Implicaciones funcionales En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransm neurotransmisión isión colinérgica, los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. Los receptores nicotínicos se encuentran en los ganglios periféricos y en los músculos esqueléticos. En la enervación del músculo esquelético, los En receptores se congregan en la unión o en el área postsináptica de la la placa terminal. la denervación, los receptores están distribuidos a lo largo de

supercie del músculo. Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos y en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la 180

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones simpáticas, como la sudoración y la piloerección, son también mediadas a través de los receptores muscarínicos. En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos

especícos. Por ejemplo, las células de Renshaw en la médula espinal tienen un papel en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de  feedback . El transmisor es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos. Algunas áreas del cerebro, como el tectum óptico, cuentan principalmente en las

reacciones nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta anidad por PZ parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja

anidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral. Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que resaltar

varios aspectos. El hecho electrosiológico primario que sigue a la estimulación nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los lugares postsinápticos por liberación de ACh que actúa en los receptores nicotínicos. Su activación da lugar a un potencial sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través de un canal catiónico. Este mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarización y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotínicos bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que

agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal. Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Estos incluyen el lento PEPS, el PEPS tardío lento y un potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarínicos, y proviene de la disminución de la conductancia al K+ y se cree que regula la sensibilidad de la neurona postsináptica a despolarizacion despolarizaciones es repetidas. EL PIPS parece ser mediado por las catecolaminas, dopamina y noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas -adrenér -adrenérgicos gicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que el PEPS rápido. Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina,

disminuirán la eciencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla completamente. De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarínicos selectivos de los ganglios no se consideran estimulantes ganglionares primarios, más bien aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de estimulación repetida. 181

 

Bases farmacológicas de la conducta

La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de colina, la cual está determinad determinadaa por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.

Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene directamente

de ACh ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible

en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta anidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central fuentes de colina pueden ser particularm particularmente ente importantes, ya queestas la colina en elmetabólicas plasma no puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta

anidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina. La liberación de ACh requiere la presencia de Ca++ extracelular, el cual entra en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen que una corriente de Ca++ dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable

de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona

colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay colinérgica al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposición rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias. Las toxinas de serpiente, como -bungarotox -bungarotoxina, ina, inactivan irreversiblem irreversiblemente ente la función de receptor en el músculo esquelético intacto y este descubrimiento llevó

directamente a la identicación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo. El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransm neurotransmisión isión mejor

caracterizado; consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con

un 30 a 40% de identidad encopias; los residuos de tres, aminoácidos. Una de las subunidades, llamada se expresa en dos las otras , y , se presentan como copias únicas. Así, el receptor es un pentámero (Ver gura 3.12). La cavidad central se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso

es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva

182

 

CAPÍTULO 3

para cationes. Las subunidades

Organización funcional del sistema nervioso

forman el lugar para adherencia de agonistas y

antagonistas competitivos competitivos y proporciona la supercie primaria con la cual las toxinas de serpiente se asocian. La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista se llama desensibilizació desensibilización. n. En cuanto a los receptores muscarínicos, muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (p. ej., el receptor del GABA) que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la

misma familia, como muchos otros receptores, la supercie delas la célula (p. ej.,por los receptores adrenérgicos), el cual transduce su de señal a través de membranas interacción con proteínas adheridas al GTP. Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C y regulación de

canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos

disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente (Ver gura 3.13).

El resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa dependiente

de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una proteína inhibitoria adherida al GTP (Gi). Esta molécula compite con la proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa. Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación

de una fosfolipasa C especíca de fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa C puede ser mediada a través de una proteína adherida al GTP. La hidrólisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca++ y de la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína (proteína quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca++ desde las vesículas intracelulares en el retículo endoplasmático endoplasmátic o y de ahí eleva el Ca++ libre citosílico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca++ sobre proteínas reguladas por Ca++ y por fosforilación mediada a través de la proteína quinasa C dependiente de Ca++/ calmodulina. 183

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 3.13. Respuesta inhibitoria del receptor muscarínico muscarínico M2. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff,  B. W., Alb Alber ers, s, R. W. y Mol Molino inoff, ff, P. B. B. (199 (1993): 3): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.  

La estimulación de una fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina también se da

en respuesta a la activación del receptor muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol diacilglicerol

(Ver gura 3.14).

Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia especíca al K+ y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardiacas. Los agonistas varían en la cantidad de su adherencia. Algunos, Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen

con alta anidad a un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se unen a una única clase de lugares y pueden mostrar relativamente pilocarpina, relativamente poca adherencia. Existen tres diferentes apoyos empíricos que relacionan la acetilcolina con funciones cognitivas. En primer lugar, hay que hacer mención de la “hipótesis colinérgica” de la disfunción geriátrica de memoria, la cual intenta dar explicación al deterioro cognitivo que experimentan los sujetos de edad avanzada y aquellos que padecen la enfermedad de Alzheimer (EA), como resultado de una disfunción colinérgica. Así, se están llevando

a cabo estudios con drogas colinérgicas (sobre todo anticolinesterasas [antiACE]) y su posible inuencia a la hora de detener o incluso mejorar el rendimiento cognitivo. 184

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Figura 3.14. Respuesta excitatoria del receptor M(1,3,5), activando la fosfolipasa C y regulación regulac ión de los canales de K+ y Ca++, mediante los receptores receptores muscarínicos M2 y 4. Fuente:

Siegel, G. J., Agranoff, B. W., Albers, R. W. y Molinoff, P. B. (1993): Basis Neurochemistry Neurochemistry..  Raven Pre Press. ss. New New York. York. 

También se ha visto que tras la administración de anestésicos y agentes antidepresivos anticolinérgicos, aparecen síntomas típicos de la demencia, tales como el olvido y la confusión. Además, hay una mayor predisposición en los ancianos de padecer experimentalmente un bloqueo colinérgico. Esto es consistente con las observaciones que atribuyen esta supuesta mayor sensibilidad de los ancianos respecto a los jóvenes, en lo referente a los efectos anticolinérgicos adversos de fármacos tales como los antidepresivos antidepresi vos tricíclicos (ATCs), (ATCs), que como hemos mencionado anteriormente inducirían induci rían a un deterioro cognitivo. Parece estar claro que que envejecemos ciertos aspectos de lade actividad colinérgica cerebro se ven mermados a medida a nivel inervación cortical del y del hipocampo; sin embargo, los relativamente pequeños efectos de la escopolamina (antagonista

muscarínico) no explican por sí mismos el signicativo deterioro cognitivo general debido a la edad avanzada. Más bien hay que tomar en conjunto la inuencia del declive normal por la edad de otros neurotransmisores, tales como las catecolamin catecolaminas as (dopamina, 185

 

Bases farmacológicas de la conducta

noradrenalina y adrenalina), la serotonina o el glutamato, que se hallan también implicados tanto en la cognición como en la memoria. El segundo apoyo se halla en los efectos anticolinérgicos derivados del uso de

antidepresivos tricíclicos y su perjudicial inuencia en la cognición; desde que los antidepresivos son, cada vez, más especícos, se ha observado que no sólo ahora esos efectos anticolinérgicos son cada vez menos frecuentes, sino que además algunos de

estos antidepresivos (ISRS) han demostrado ser incluso beneciosos para un buen rendimiento cognitivo. Tras la primera ingestión de un antidepresivo se han descrito efectos tales como la

sedación, detrimento psicomotor y perturbaciones en la memoria; tras un tratamiento prolongado los mismos,en loslaaspectos sedativos y psicomotores vantricíclicos disminuyendo, pero no así con los desórdenes memoria. De este modo, fármacos tales como la nortriptilina y la amitriptilina, o tetracíclicos como la maprotilina, tienen comprobadoss efectos perjudiciales en la memoria, la atención y la concentración que comprobado pueden ser continuos mientras dure el tratamiento.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) tienen efectos anticolinérgicos similares a los antidepresivos tricíclicos, pero menos pronunciados. La segunda generación de antidepresivos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se consideran como libres de efectos anticolinérgicos, e incluso los inhibidores

reversibles de la recaptación de la monoaminooxidasa (IRMAOs) pueden hasta mejorar

las funciones cognitivas. Por último, hay una serie de estudios centrados en el uso de drogas colinérgicas como instrumentos con los que analizar la base neuroquím neuroquímica ica de la cognición humana. Desde este punto de vista, hay que ver si existe una relación directa entre efectos anticolinérgicos y detrimento en la memoria, o si este efecto se debe a los diferentes procesos de selección atencional, esfuerzo invertido y reducción de los recursos debidos a los mismos. Tanto la escopolamina, antagonista antagonista de los receptores muscarínicos de la acetilcolina, como la nicotina, agonista de los receptores nicotínicos de la acetilcolina, han sido usados para el estudio de la función de la acetilcolina en la atención y la memoria y para averiguar qué aspectos de la memoria y otros cambios cognitivos se producen al envejecer.

En concreto, la acción de la escopolamina se ve reejada en varios aspectos del

funcionamiento cognitivo: perjudica la memoria, altera la selección y evaluación de la

información ambiental y causa sedación, lo cual interere en la atención y la vigilancia; hay que resaltar que los efectos sedativos de la escopolamina se han mostrado como

independientes independien tes al décit de memoria.

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CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

En general, las disfunciones cognitivas inducidas por la escopolamina pueden ser contrarrestadas si se administra nicotina o cualquier otro tipo de droga que sea agonista del sistema colinérgico, colinérgico, si bien este efecto no se da siempre con estimulantes del SNC lo cual indica que los efectos anticolinérgicos se hallan estrechamente relacionados con las alteraciones en las funciones de memoria.

Dentro de los antagonistas muscarínicos selectivos (M1) de la acetilcolina, destaca la biopteridina, la cual ha demostrado ser el único de este tipo de antagonistas que está activo en humanos como inhibidor del procesamiento de información. La

biopteridina, a causa de su especicidad M1, podría ser la sucesora de la escopolamina a la hora de estudiar los efectos que el bloqueo muscarínico tiene en la atención, el aprendizaje y la memoria, por la ventaja que su uso ofrece en cuanto a sus nulos efectos cardiovasculares. Respecto al antagonismo muscarínico inducido por antidepresivos, casos como la trazodona o la mianserina apenas presentan actividad anticolinérgica, pero son

altamente sedativos. Los ISRS, excepto la paroxetina, y los IRMAOs están desprovistos de efectos bloqueantes tanto anticolinér anticolinérgicos gicos como antihistaminérgicos, antihistaminérgicos, con lo que no provocan ningún tipo de sedación tras una administración repetida.

3.5.3. Aminoácidos neurotransmisores

Los aminoácidos son, esencialmente, la molécula constitutiva de un péptido, un polipéptido y de una proteína, es decir, las grandes y complejas estructuras moleculares sobre las que descansa nuestra diferenciación plástica y funcional por excelencia. Como hemos visto anteriormente, las aminas biógenas, las monoaminas, tienen aminoácidos como precursores, por lo que no es de extrañar que también los aminoácidos puedan funcionar como neurotransmisores. Sin embargo, presentan una tremenda diferencia con los neurotransmisores clásicos que hemos visto anteriormente, anteriormen te, y es que el papel como neurotransmisor de un aminoácido se reduce exclusivamente a su acción dentro del SNC, lo que pudiendo ser sorprendente es lógico por la abundante presencia de los mismos en un tejido como consecuencia del metabolismo intermediari intermediario. o. En la actualidad, los aminoácidos reconocidos reconocidos como neurotransmisores son seis, el ácido -aminobutírico (GABA), la glicina, la taurina, los aminoácidos ácidos, el ácido glutámico y el ácido aspártico y la histamina. Los tres primeros, que son aminoácidos neutros, tienen un efecto inhibitorio mientras que los tres últimos son claramente excitatorios. El glutamato y el aspartato están presentes en altas concentraciones en el SNC y son liberados de forma dependiente del Ca++ ante

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Bases farmacológicas de la conducta

estimulación eléctrica. Los sistemas de captación de alta anidad se localizan en los terminales nerviosos de muchas vías neuronales.

3.5.3.1. Aminoácidos excitadores

Se denominan aminoácidos excitadores a aquellos aminoácidos que actúan como

neurotransmisores y que tienen un efecto especíco de activación en los efectores, particularmente en las neuronas postsinápticas del sistema nervioso. Por ejemplo, el ácido glutámico y el aspártico son los típicos aminoácidos excitadores de nuestra corteza cerebral. a) Glutámico y aspártico El ácido glutámico y el ácido aspártico son neurotransmisores neurotransmisores excitatorios de amplia e intensa distribución en el SNC, median en la mayoría de las transmisiones sinápticas excitatorias del cerebro, se hallan involucrados en procesos tan diversos como la

epilepsia, las lesiones cerebrales isquémicas y el aprendizaje, inuyendo en el desarrollo de las conexiones sinápticas normales del cerebro. Las interrelacio interrelaciones nes córtico-talámicas y córtico-estriadas, así como las interrelaci interrelaciones ones límbicas (hipocampo, séptum, amígdala y núcleos mamilares), son tremendamente profusas. Su actuación es tan patente que podría ser que las grandes degeneraciones neurológicas, neurológicas, como la EA, pudieran deberse a una hiperactividad de los mismos.

No es descabellado pensar que esto pueda ocurrir si tomamos como referencia la acción del ácido caínico. El ácido caínico destruye las neuronas glutaminérgicas que le son accesibles por la excesiva entrada de Na+, y por la enorme exigencia

siológica que induce en las neuronas, lo que genera una deplección irreversible de la neurona postsináptica.

Es decir, el esfuerzo siológico generado por el ácido caínico, aun siendo especíco sobre los receptores caínicos del propio ácido glutámico, tiene una consecuencia fatal al quemar todas las posibilidades funcionales a la neurona que accede. El glutamato y sus enlaces relacionados estructuralmente, estructuralmente, además de sus potentes efectos excitatorios en los receptores de glutamato, son potentes neurotoxinas. El que el glutamato y otros aminoácidos actuasen como neurotoxinas fue descubierto

por primera vez en los 70, donde estos agentes se suministraban oralmente a

animales inmaduros. Se observó una neurodegeneración aguda en aquellas áreas poco protegidas por la barrera hematoencefálica, en especial el núcleo arcuato del hipotálamo. Los mecanismos neurodegenerativos neurodegenerativos son divergent divergentes, es, y está implicada la activación de todas las clases de receptores ionotrópicos del glutamato. Existe

una estrecha correlación entre potencia neurotóxica y anidad de los receptores de 188

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

glutámico por distintos agonistas. Es decir, cuanto más capaz es un compuesto de despolarizar neuronas, mayor es la probabilidad de ese agente de causar toxicidad neuronal. Periodos prolongados de daño anóxico en un tejido neuronal producidos, por ejemplo, durante un paro cardiaco o una apoplejía trombótica, conducen a un daño celular isquémico y neurotoxicidad. La deprivación de oxígeno precipita una reducción en los almacenes de energía dentro de los compartim compartimentos entos neuronales y de las células gliales con acidosis y liberación de radicales libres. La reducción de los almacenes de energía afecta al metabolismo celular, a las bombas iónicas dependientes de la energía y a la capacidad de las células de mantener un potencial de membrana en reposo. Consecuentemente, Consecuentem ente, la despolarización de las células conduce a potenciales de acción y a la liberación de glutamato desde los terminales presinápticos. El glutamato liberado activa los receptores -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) y a

los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). La entrada de Ca++ a través del complejo receptor del NMDA y los canales de Ca++ sensibles al voltaje incrementa la concentración intracelular intracelular de Ca++. Una elevación de Ca++ intracelular desataría una cascada de segundos mensajeros, muchos de los cuales permanecerían permanecer ían activados mucho tiempo después de que el estímulo hubiera cesado. La incapacidad de una población de células de mantener un potencial de reposo precipita un bucle de feedback positivo que lleva al daño o a la muerte celular. En algunos modelos de apoplejías, por ejemplo, la administración de un bloqueador del receptor

del NMDA, incluso varias horas después del daño inicial, produce una protección sustancial del hipocampo y del estriado, dos de las regiones más frecuentemente dañadas por la interrupción del riego sanguíneo. La implicación de los aminoácidos en la epilepsia es otra importante consecuencia a considerar. considerar. La estimulación excesiva de las vías glutamatérgicas glutamatérgicas o la manipulación farmacológica farmacológ ica que conduce a la activación del receptor de glutamato puede precipitar los ataques. La actividad epileptiforme es normalmente el resultado de la activación de

los receptores del AMPA, a medida que la actividad del ataque se intensica, se observa una mayor implicación de los receptores del NMDA. Los antagonistas del receptor del NMDA pueden reducir la intensidad y la duración de la actividad del ataque.

El antagonismo de la activación del receptor de AMPA normalmente previene el inicio del evento. Esto sugiere que la actividad epileptiforme depende de la

interacción entre el AMPA sináptico y los receptores del NMDA. Asimismo, su deciente actuación pudiera ser también una condición de los retrasos y dicultades 189

 

Bases farmacológicas de la conducta

en el aprendizaje la memoria,ycomo pone de maniesto ende el primer caso por la utilización de sus yantagonistas en el se segundo caso por el uso sus agonistas. A nivel bioquímico bioquímico presentan una constante transformación recíproca, que dene al glutámico o al aspártico como producto nal, de acuerdo con los mecanismos de regulación, y es esencial la participación del sistema enzimático aspartato-aminotransferasa. Esta compleja compleja reacción reacción hace intervenir al -cetoglutáric -cetoglutárico o y al ácido

oxalacético como sustratos del metabolismo intermediario, siendo el producto nal la formación del ácido málico (Ver gura 3.15). Es pues, una reacción bioquímica reversible con la intervención de un sistema enzimático que es una amino-transferasa y que lo que hace es transaminar, transaminar, transportar cetoácido ácido correspo correspondie ndiente nte ( -ceto -cetoglut glutárico árico u oxalacétic oxalacético). o). el –NH  al ceto 2

Por si no fuera bastante la transaminación a unos cetoácidos, que son sustratos del ciclo de Krebs y por tanto del metabolismo energético de las neuronas, hay una segunda fuente de estos aminoácidos que son la glutamina y la asparragina, cuyo almacenamiento podría trascender de la propia neurona, es decir decir,, hacer uso de células gliales.

Figura 3.15. Interrelación metabólica glutámico-aspártico. Fuente: Bradford, H. F. Fundamentos de Neuroquímica. Ed. Labor, 1988.

190

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

El glutamato y el aspartatopor son lo aminoácidos no esenciales no pueden cruzar la barrera hematoencefálica; tanto, no son accesiblesque al cerebro mediante la circulación. En lugar de esto, son sintetizados a partir de la glucosa y una gran variedad de otros precursores. Se han localizado los enzimas sintéticos y metabólicos

para el glutamato y el aspartato en los dos principales compartimentos del cerebro; las neuronas y las células gliales. La síntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen más de la interacción entre los terminales nerviosos y las células gliales de lo que lo hacen la mayoría de los otros grupos de neurotransmisores en su síntesis y metabolismo. Las vesículas sinápticas acumulan activamente glutamato a través de procesos

dependientes del ATP y del Mg++. De tal manera que el glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la célula glial en la que, con gasto de ATP, se incorpora el nitrógeno, y con la intervención de la glutamina sintetasa se forma glutamina que, liberada por la célula glial, es capturada por la neurona simplemente por difusión a través de la membrana y con mucha facilidad

se produce y libera glutámico por acción de la glutaminasa (Ver gura 3.16).

Figura 3.16. Síntesis de glutámico a partir de la glutamina. Fuente: Bradford, H. F. Fundamentos de Neuroquímica. Ed. Labor, 1988.

191

 

Bases farmacológicas de la conducta

Es importante el papel funcional de la transferencia glutámico glutamina por caracterizar una propiedad altamenteneurona-glía signicativa en signicativa en el SNC desde células que no son neuronas. Parece, no obstante, que el depósito fundamental del glutámico es la glutamina, y por activación de la glutaminasa que es regulada por la presencia del propio ácido glutámico inhibe la actividad de la glutaminasa para formar el glutámico. La liberación de estos neurotransmisores es calcio-dependiente, y su inactivación, como en el caso de las monoaminas, se produce principalmente por recaptación sodiodependiente. La actuación de estos aminoácidos se produce sobre los tres tipos de receptores de

la membrana postsináptica: la mayoría de los receptores de glutamato son ionotrópicos; es decir, los lugares de enlace de los agonistas y el canal iónico asociado se hallan incorporados dentro del mismo complejo macromolecular. Los agonistas actúan para que se incremente la probabilidad de que el canal se abra.

El NMDA, el AMPA y el kainato (KA), como clases de receptor de glutamato son miembros de la superfamilia de canales iónicos de puertas de enlace, donde se incluyen los receptores nicotínicos de la acetilcolina, los receptores del ácido -aminobutírico-A -aminobutíric o-A (GABA-A), los receptores inhibitorios inhibitor ios de la glicina y los receptores

de la 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3), entre otros. Los subtipos de receptores del glutamato ácido aminociclopentil dicarboxílico y ácido L-2-amino-4-fosfonopiónico (L-AP4), por el contrario, están asociados por medio de las proteínas G a los efectores intracelulares, similares a los receptores muscarínicos de la acetilcolina, los del

GABA-B y a los -adrenérgicos (Ver gura 3.17).

Los receptores de NMDA tienen múltiples lugares de regulación, los agonistas del receptor de NMDA son cadenas cortas de aminoácidos dicarboxílicos, como el glutamato, y el aspartato. El receptor de NMDA es único entre todos los receptores de neurotransmisores conocidos debido a su requerimiento de enlace simultáneo de dos agonistas diferentes para su activación: enlace glutamato y enlace glicina. No parece que se requiera la ocupación de los lugares de poliaminas para la activación del receptor, pero en bajas concentraciones micromolares, estas poliaminas (espermina y espermidina) incrementan incrementa n la capacidad del glutamato y la glicina de abrir los canales iónicos. La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores de

NMDA está en gran medida inuenciada por el pH extracelular y por el estado de fosforilación del receptor. Cuanto más alcalino sea el pH, en un rango de 6.8 a 8.4, más alta será la frecuencia de apertura del canal en presencia de una concentración de

agonistas determinada. La activación de receptores de NMDA produce un pequeño ujo de corriente; la concentración de Mg++ en el uido extracelular del cerebro es suciente para abolir el ujo iónico a través de los canales receptores de NMDA. 192

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Figura 3.17. Vista molecular de cuatro tipos de receptores de glutamato. Fuente: Siegel, G. J.,  Agra  Ag rano noff ff,, B. W., Al Albe bers rs,, R. W. y Mo Moli lino noff ff,, P. B. (1 (199 993) 3):: Basis Neurochemistry Neurochemistry.. Raven Press. Press. New York. York.

De esta forma, aunque el glutamato (o el aspartato) están ligados al lugar receptivo

y al canal activado, la entrada de Mg++ en el poro del canal bloquea el movimiento de iones monovalentes a través del canal. La deshidratación de Mg++ al entrar en el canal iónico es aparentemente tan baja que sustancialmente impide la permeación

de Mg++ a través del canal. En su lugar, el Mg++ se mueve dentro y fuera del canal abierto en una escala temporal de decenas a cientos de microsegund microsegundos, os, dando origen a un bloqueo del canal parpadeante en grabaciones de canal simple. Esta acción bloqueante es imitada por una variedad de cationes divalentes, por ejemplo, Co++,

Mn++ y Ni++, pero no el Zn++. La alta permeabilidad de los canales receptores de NMDA para los cationes

divalentes tiene muchas implicaciones para la función celular. La concentración de

calcio en el interior de la célula está fuertemente amortiguada alrededor de 100 nM. La elevación del Ca++ citoplasmático por la entrada de Ca++ a través de los canales

receptores de NMDA podría llevar a la activación transitoria de una variedad de

193

 

Bases farmacológicas de la conducta

enzimas activados por elkinasa Ca++,IIincluyendo la proteína kinasa C, A2, fosfolipasa C, proteína dependientea de la calmodulina y elfosfolipasa Ca++, sintasa óxido nítrico y varias endonucleasas. La activación de cada uno de estos enzimas ha mostrado producirse como resultado de la entrada de Ca++ que sigue a la activación del receptor aminoácido. La potenciación a largo plazo (LTP) es una forma resistente de mejora sináptica y la forma de plasticidad sináptica mejor estudiada. Se trata de un incremento

dependiente de la actividad en la ecacia sináptica que podría subyacer a algunas formas de aprendizaje y memoria en el cerebro.

Los mecanismos precisos de la formación de LTP no han sido identicados y los mecanismos, tanto pre- como postsinápticos están implicados. A nivel presináptico es necesario un aumento en la concentración de Ca++ mediado por los receptores de

NMDA. Tanto los antagonistas de los receptores de NMDA como la inyección de un quelato de Ca++ en la neurona postsináptica pueden bloquear la LTP. El mecanismo presináptico de la LTP parece que se podría establecer mediante

la información retrógrada que se produciría a través del óxido nítrico (NO) o el monóxido de carbono (CO) originado en la postsináptica y que inmediatamente atraviesa la hendidura sináptica activando la neurona presináptica y, y, particularmente, incrementando la liberación de neurotransmisor.

La clase de receptor ionotrópico de glutamato, el receptor de AMPA, era antiguamentee denominado como receptor quiscuálico, pero experimentó un cambio antiguament

de nombre tras el descubrimiento de los receptores metabotrópicos, los cuales eran

activados por bajas concentraciones de quiscuálico, pero no por el AMPA.

Los receptores recept ores de AMPA AMPA se distinguen distingu en de los de NMDA por sus agonistas selectivos se lectivos (glutámico para los receptores de AMPA y aspartato y NMDA para los receptores de NMDA). El aspartato se muestra inactivo en los receptores de AMPA. Algunas quinoxalinedionas, quinoxalined ionas, en especial la 6-nitro-7-sulfamobenzo [f] quinoxalina-2,3-diona (NBQX), son potentes antagonistas selectivos competitivos de los receptores de

AMPA. La interacción del glutamato con los receptores de AMPA incrementa la probabilidad de que un canal iónico asociado se abra y permita el ujo de iones a través de la membrana.

que la activación de los receptores de AMPA subyace a la gran de Se las cree transmisiones sinápticas rápidas en el SNC. Algunos receptores demayoría AMPA de neuronas y astrocitos en estructuras tan diversas como el estriado, el hipocampo o el cerebelo son permeables al Ca++. Por lo tanto, esta permeabilidad al Ca++

probablemente tenga una gran signicación en la excitación neuronal por los

194

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

receptores glutamato, casos donde los receptores de NMDA parecen nodel operar. Existeparticularmente un componenteennolossensible del AMPA y del NMDA del glutamato enlazando a las membranas cerebrales, el cual está en mucha competición

con los ácidos kaínico y domoico. El perl farmacológico de los receptores de kainato dieren de los receptores de AMPA en el orden de rango agonista, es kainato > glutamato glutam ato > AMPA, AMPA, mientras mien tras que qu e para los receptores re ceptores de AMPA AMPA el orden es AMPA AMPA > glutamato > kainato. Los receptores metabotrópicos de glutamato reciben este nombre a causa de que son enlazados por proteínas G a enzimas citoplasmáticos. La activación de los receptores metabotrópicos produce, en diferentes tipos de células, un incremento en la concentración de Ca++ intracelular mediado por hidrólisis del fosfoinositol, liberación de ácido araquidónico mediada por la activación de la fosfolipasa D, e

incrementos o disminuciones en los niveles de AMPc.

Los receptores metabotrópicos han demostrado ejercer una amplia variedad de efectos moduladores en la transmisión sináptica tanto excitatoria como inhibitoria, como era de esperar si el receptor está asociado a múltiples enzimas efectores. El ácido quiscuálico, el ácido caínico y el propio ácido glutámico son agonistas de estos neurotransmisores. Los antagonistas glutamínicos son el dietiléster del glutamato, la glutamiltaurina y la piperidín dicarboxilo. Y, finalmente, el

-aminoadípico y la glutamilglicina son antagonistas especícos del ácido aspártico.

Es interesante lo que se ha dado en llamar el síndrome del restaurante chino, producido por la ingesta de altas cantidades de monosodio de glutamato utilizado como saborizante, y que origina, entre otros síntomas, dolor de cabeza, vasodilatación vasodilatación,, mareo y náuseas.

b) Histamina La historia de la -aminoetilim -aminoetilimidazol idazol o histamina es es paralela a la de la acetilcolina acetilcolina (ACh). Los dos compuestos fueron sintetizados como curiosidades químicas antes

de identicarse su importancia biológica; se detectaron por primera vez como sustancias que estimulaban al útero, en los extractos del cornezuelo de centeno, de los

cuales fueron más tarde aislados; ambos resultaron ser contaminantes del cornezuelo por acciónestimulaba bacteriana.diversos A principios del siglo se pusoacción de maniesto que la histamina músculos lisos ypasado tenía intensa vasodepresora. Posteriormente se aislaron de muestras frescas de hígado y pulmón, y así se constató Posteriormente que dicha amina era un constituyente natural del organismo. También se puso de

maniesto que las células de la piel después de estímulos lesivos liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina (sustancia H). 195

 

Bases farmacológicas de la conducta Ante las pruebas químicas de la presencia de la histamina en el organismo, la

sustancia H de Lewis era la propia histamina de Best y Dale. Se sabe ahora que dicha sustancia producida por el organism organismo o (endógena) interviene en la respuesta alérgica

inmediata y es una reguladora importante de la secreción ácida por el estómago; también se ha denido su participación corno neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC).

Se han identificado tres clases de receptores diferentes llamados H1, H2 y H3, los receptores H1 son bloqueados de modo selectivo por los clásicos antihistamínicos (como la pirilamina). Los antagonistas de receptores H2 fueron f ueron introducidos en clínica en los comienzos del decenio de 1970. El descubrimiento de dichos antagonistas contribuyó en gran medida a renovar el interés por la

histamina en biología y medicina clínica. En el decenio de 1980 se descubrieron los receptores H3 y su inhibición retroalimentaria por acciones mediadas por receptores H1. La histamina es una molécula hidróla compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno (Ver gura 3.18). Está distribuida en forma amplia en todo el reino animal y forma parte de muchos venenos, tanto del reino animal como del reino vegetal, las concentraciones en plasma y otros líquidos corporales por lo común son muy pequeñas, pero en líquido cefalorraquídeo humano se halla en cantidades importantes. La célula cebada es el

sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos; la concentración de esta sustancia es particularmente grande en tejidos que contienen

gran número de dichas células, como piel y mucosa del árbol bronquial y de las vías intestinales.

Figura 3.18. Estructura de la histamina.

196

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

La histamina ingerida o formada por bacterias de vías gastrointestinales es metabolizada rápidamente y eliminada por la orina. Todos los tejidos de mamíferos que la contienen son capaces de sintetizarla a partir de la histidina, gracias a su contenido de L-histidina descarboxilasa. descarboxilasa. El sitio principal de depósito de la histamina

en casi todos los tejidos es la célula cebada, y en la sangre, el basólo. Una y otra sintetizan histamina y la depositan en sus gránulos secretores. La rapidez de recambio de la histamina en los gránulos secretores es pequeña, y cuando los tejidos en que abundan las células cebadas agotan sus reservas de dicho compuesto, se necesitan semanas para que se normalicen las concentraciones del autacoide en cuestión. Los sitios de formación o almacenamiento de histamina fuera de las células cebadas incluyen células de epidermis, mucosa gástrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC) y células de tejidos en regeneración o con proliferación rápida. El recambio es acelerado en dichos sitios porque se libera continuamente histamina en vez de ser almacenada. Los sitios de producción de la sustancia fuera de las células cebadas

contribuyen en grado signicativo a la excreción diaria de histamina y sus metabolitos por la orina.

La histamina desempeña actividades siológicas importantes. Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en la célula cebada, su liberación como

consecuencia de la interacción del antígeno con los anticuerpos IgE en la supercie de dicha célula interviene decisivamente en la respuesta de hipersensibili hipersensibilidad dad inmediata y alérgica. Las acciones de la histamina en el músculo liso de bronquios y de vasos

sanguíneos explican en parte los síntomas de la reacción alérgica. Además, algunos fármacos de utilidad clínica actúan directamente en las células cebadas para liberar histamina, y así se explican algunos de sus efectos adversos. La histamina interviene de manera importante en la regulación de la secreción de

ácido gástrico y en fecha reciente se ha identicado su función como neurotransmisor en el sistema nervioso central. La descarga de histamina explica, sólo en parte, los diversos efectos que surgen por las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Con la activación de las células cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la

inamación. La estimulación de los receptores IgE además de activar la fosfolipasa C y la

hidrólisis de los fosfolípidos de inositol, también activa la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de

plaquetas (PAF) (PAF) y metabolitos del ácido araquidónico. El leucotrieno D4, generado por esta vía, es un constrictor potente del músculo liso del árbol bronquial. Las

cininas también son generadas durante algunas respuestas alérgicas; de este modo, 197

 

Bases farmacológicas de la conducta

las células cebadas secretan muy diversos compuestos inamatorios además de la histamina, y cada una contribuye en medida diversa a los síntomas principales de la respuesta alérgica: constricción bronquial, hipotensión arterial, mayor permeabilidad capilar y formación de edema. La gran variedad de mediadores liberados durante la reacción alérgica explica

la inecacia de fármacos orientados contra un solo mediador. Se ha dado gran importancia a la regulación de la descarga de mediadores desde las células cebadas

y los basólos, y aquellas contienen receptores vinculados con sistemas de envíos de señales que intensican o bloquean la liberación de mediadores inducida por IgE. Puede lograrse inhibición notable de la respuesta secretora con adrenalina y fármacos anes que actúan en receptores -adrenérgicos. El efecto es el resultado

de la acumulación de AMPc. Sin embargo, los efectos beneciosos de los agonistas -adrenérgicos en estados alérgicos como el asma dependen más bien de su efecto relajante en el músculo liso de los bronquios.

Hay pruebas abundantes de que la histamina es un neurotransmisor en el (SNC). En dicho sistema están distribuidos de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa y las enzimas que catalizan la degradación de histamina, y estas se hallan concentradas en las fracciones sinaptosómicas de homogeneizados cerebrales

(Ver gura 3.19). Los receptores de H1 están distribuidos en todo el SNC y se concentran densamente en el hipotálamo. La histamina intensica el estado de vigilia por medio

de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos. La histamina actúa en los receptores H1 e inhibe el apetito. Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulación de la ingestión de líquidos, temperaturaa corporal y secreción de hormona antidiurética, temperatur antidiurética, así como en el control de la presión arterial y percepción del dolor.

Figura 3.19. Degradación de la histamina.

198

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

3.5.3.2. Aminoácidos inhibidores

Se denominan aminoácidos inhibidores a aquellos aminoácidos que actúan como

neurotransmisores y que tienen un efecto especíco de inhibición en los efectores, particularmente en las neuronas postsinápticas del sistema nervioso. Por ejemplo, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la glicina son los típicos aminoácidos inhibidores del SN. a) GABA La primera diferencia entre los aminoácidos inhibidores y los excitadores es que el GABA y la glicina no tienen parecido metabólico ni estructural, como sí ocurre en el caso del ácido glutámico y el ácido aspártico. El GABA está presente en concentraciones muchas cerebrales. Estas concentraciones son de altas alrededor de mil vecesenmayor queregiones las concentraciones de los neurotransmisores monoaminérgicos clásicos en las mismas regiones. Esto está de acuerdo con las

acciones potentes y especícas de las neuronas GABAérgicas en estas regiones (Ver (Ver gura 3.20).

Figura 3.20. Síntesis y degradación del GABA.

199

 

Bases farmacológicas de la conducta A la vista de la naturaleza ubicua del GABA en el SNC, no sorprende quizá su gran

signicación funcional. Entre otras posibles implicaciones funcionales del GABA se sugiere que su alteración participa en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos,

incluyendo la corea de Huntington, epilepsia, discinesia tardía, alcoholismo, esquizofrenia, trastornos del sueño y la enfermedad de Parkinson. La manipulación farmacológica de la transmisión transmisi ón GABAérgica es un enfoque efectivo para el tratamiento

de la ansiedad; las acciones anestésicas depresivas de los barbitúricos provienen de un aumento de la transmisión sináptica inhibitoria mediada por los receptores GABA-A

(Ver gura 3.21). Las neuronas GABAérgicas están extensamente presentes en el SN, particularmente en el encéfalo, y aunque también tienen representación medular, la glicina es la caracteriza neurotransmisión inhibitoria la médula espinal, ya queque lasmejor interneuronas de la Renshaw son glicinérgicas y alenrecoger la información, que proyectan colateralmente las motoneuronas espinales, organizan una vía de retroalimentación que actúa inhibiendo a las mismas y, por tanto, regulando la vía nal común la motoneurona .

Signicando algunas regiones cerebrales, el GABA está claramente presente en el cerebelo, donde las células de Purkinje que recogen las principales aferencias desde el bulbo actúan liberando GABA al tálamo e hipotálamo, núcleos grises basales y al propio córtex cerebral sobre todo en la capa cuarta.

Figura 3.21. Modelo estructural del receptor de GABA A unido al canal de Cl-. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff, B. W., Albers, R. W. y Molinoff, P. B. (1993): Basis Neurochemistry.  Raven Press. P ress. New York. 200

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

También está presente en la sustancia negra, que, como sabemos, presenta una alta concentración de neuronas dopaminérgicas y un elevado contenido de GABA y de sus sistemas enzimáticos, lo cual quiere decir que la regulación de la actividad dopaminérgica dopaminér gica de la sustancia negra sobre el estriado depende de la intervención del GABA. El GABA se sintetiza a partir del ácido glutámico mediante la intervención

especíca de la ácido-glutámico-descarboxilasa (GAD), un sistema enzimático dependiente del fosfato de piridoxal (PP), exclusivo de mamíferos y presente sólo en el sistema nervioso. El ácido glutámico utilizado como precursor es el formado en el ciclo de Krebs vía ácido cítrico. La presencia de GAD es, por tanto, el mejor indicador de una actividad GABAérgica. En la biosíntesis biosíntesis desde el -cetoglutáric -cetoglutárico, o, como veíamos en el apartado apartado anterior, anterior, la acción de la aspartato-aminotransferasa aspartato-aminotransferasa produce glutámico que por la acción de la GAD, ante la presencia p resencia del de l PP, PP, da ácido -aminobutírico (GABA) como producto nal. Su degradación degradación enzimática enzimática se produce produce mediante mediante la intervención intervención de la -transaminasa (GABA-T), que transporta el grupo amino al -cetoglutárico y nalmente se oxida al

ácido succínico como producto nal. La liberación del GABA y de la glicina es calcio-dependiente. La recaptura es el medio de inactivación, pero en este, y particularmente en el caso del GABA, las células gliales juegan un importante papel absorbiendo al GABA, igual que una neurona, además de participar en su depósito mediante la formación de glutamina.

También participan activamente en su catabolización a través de la inclusión en el proceso energético de las mitocondrias gliales, fenómeno que se conoce como cortocircuito GABA, y que presenta la participación funcional de la glía en la regulación de uno de los neurotransmisores de mayor transcendencia en los procesos de regulación y en la capacidad funcional del sistema nervioso. Se distinguen dos tipos de receptores GABAérgicos: GABAérgicos: el GABA-A, postsináptico, postsináptico, y el GABA-B, presináptico. presinápti co. El receptor GABA-A es una estructura compleja que incluye inclu ye el receptor GABAérgico GABAérgico propiamente dicho, el receptor endógeno de las benzodiacepina benzodiacepinass y el canal iónico que, como neurotransmisor neurotransmisor inhibitorio, es un canal de cloro (Cl-), así como la GABA-modulina, una proteína de enlace entre las estructuras principales, es decir, entre el receptor GABA y el receptor benzodiacepínico. La GABA-modulina

bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal iónico de Cl-; cuando esta

proteína deja de actuar, ambos receptores se complementan abriendo abriendo el canal del Cl-, y si alguna benzodiacepina (BZ) actúa sobre los receptores, se produce un incremento en la capacidad receptiva del propio GABA-receptor.

201

 

Bases farmacológicas de la conducta

Los receptores GABA-B tienen baja anidad, son presinápticos y están ligados a la adenilatociclasa. Su función parece estar centrada en la regulación de la liberación de otros neurotransmisores distintos al GABA, desde la neurona presináptica por excitabilidad del GABA-B y actuando a través de la intervención del Ca++. Teniendo en cuenta los receptores y la regulación metabólica del GABA, las

posibilidades de modicación de la actividad GABAérgica GABAérgica son muy numerosas. Muchos agonistas del receptor GABA-A son anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgésicos, como por ejemplo el muscimol, un alcaloide de la  Amanita muscaria,  y el ácido isonipocótico. La bicuculina y la picrotoxina son también

enérgicos antagonistas; estas sustancias son alcaloides naturales que bloquean los canales de Cl- abiertos por los receptores GABA-A, luego ambos son potentes convulsivantes y antagonizan la inhibición GABA en todo el SN. La -alanina y el ácido diaminobutírico bloquean la captación de GABA, lo que lógicamente conduce a concentraciones más elevadas de neurotransmisores inhibitorios. El bloqueo de la GABA-T produce un aumento del contenido de GABA que potencia los procesos inhibitorios de la actividad nerviosa, lo que está asociado a la conducta reposada, relajada y presomniaca, por lo que se ha utilizado preventivamente para bloquear las posibles crisis de hiperactivid hiperactividad ad de tipo epileptógeno, y es uno de los caminos farmacológi farmacológicos cos más empleados empleados a nivel terapéutico, en los que el -vinilGABA, el valproato sódico y la GABA-culina son los más clásicos representantes. En última instancia, el bloqueo o la inhibición de la glutamato descarboxilasa como ocurre con la tiosemicarbácida y semicarbácida, ofrece una consecuencia

como ocurre con la tiosemicarbácida y semicarbácida, ofrece una consecuencia opuesta a la antagonista GABA-T, puesto que impiden sus síntesis y reducen la concentración de GABA de una manera importante favoreciendo las situaciones de activación y de convulsión. b) Glicina La glicina, por su parte, se forma a partir de la serina, otro aminoácido que a su vez se forma desde el ácido pirúvico, o lo que sería lo mismo, desde la glucosa en la etapa anterior al ciclo de Krebs. El precursor inmediato de la glicina es la serina, que se convierte en glicina por la actividad de la enzima serina hidroximetiltransferasa

(SHMT) (Ver gura 3.22). Al igual que para el GABA, la liberación de glicina es dependiente del Ca++ y se

han encontrado receptores postsinápticos especícos. La acción de la glicina termina con su recogida por un sistema transportador de alta anidad.

202

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

Figura 3.22. Formación de glicina.

En el caso de la glicina, que también es un neurotransmisor inhibitorio, el bloqueo

de sus receptores o una deciencia de la misma tiene unas claras consecuencias convulsivantes, por lo que sus agonistas son, lógicamente, anticonvulsivantes. La glicina es ampliamente reconocida como uno de los principales neurotransmisores inhibitorioss en el SNC de vertebrados, especialmente inhibitorio especialmente la médula espinal. Al Al igual que GABA, inhibe el disparo neuronal abriendo los canales de Cl- pero con características

farmacológicas diferenciales. Entre los antagonistas más característicos se encuentra farmacológicas la estricnina, que se emplea como un potente veneno puesto que bloquea la actividad glicinérgica glicinér gica e impide la relajación de las estructuras esqueléticas. Los aminoácidos aminoácidos que pueden pueden activar el receptor de glicina incluyen la -alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina. c) Taurina La taurina es un aminoácido neutro en cuya composición entra a formar parte el azufre. Su nombre se deriva de Bos Taurus (bilis de buey) de la cual fue por primera

vez aislada hace más de 150 años. La taurina diere de la mayoría de los otros aminoácidos, en que no se incorpora a las proteínas. Existe como un aminoácido libre en la mayoría de los tejidos animales y es uno de los aminoácidos más abundantes en el músculo, las plaquetas, y en el sistema nervioso en desarrollo. Se sintetiza a partir de la cisteína, que es otro aminoácido azufrado, por acción de una descarboxilasa

similar a la GAD (Ver gura 3.23). 203

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 3.23. Formación de taurina.

Parece que su papel inhibitorio se reduce a una actuación en la médula espinal, como la glicina. En comparación con la intensa actividad inhibitoria del GABA en el cerebro, la taurina sólo tiene una débil acción depresora. Además de como neurotransmisor, actúa como un regulador de la sal y del equilibrio del agua dentro de las células y como un estabilizador de las membranas celulares. La taurina participa en la desintoxicación de químicos extraños y también está involucrada en la producción y la acción de bilis.

Se ha demostrado que la taurina posee una gran signicación en el tratamiento de varias enfermedades comunes. En relación con las enfermedades cardiacas, podemos

decir que la taurina supone más del 50% de los aminoácidos libres en el corazón. La taurina mejora la fuerza del músculo cardiaco y puede prevenir el desarrollo de una

cardiomiopatía. En las enfermedades oculares se sabe que existen altas concentraciones de taurina en la retina del ojo, donde parece que funciona como un buffer celular protegiendo a las células de la retina de los efectos dañinos de la luz ultravioleta y las sustancias tóxicas.

Este aminoácido resulta ecaz también en el tratamiento de la diabetes y en los cálculos biliares. Se sabe que la taurina se enlaza a ciertas sales biliares, y por ello mejora su habilidad para digerir la grasa. Los estudios animales han demostrado que la complementación con taurina puede inhibir la formación de cálculos biliares, aunque aún no ha sido probado en humanos.

Otro ejemplo de la importancia de la taurina lo encontramos en la brosis quística; esta enfermedad frecuentemente conduce a una deciencia de ácidos grasos esenciales y otros nutrientes solubles en grasa. Estas deciencias pueden a veces ser corregidas mediante la administración de enzimas pancreáticas. Sin embargo, 204

 

CAPÍTULO 3

Organización funcional del sistema nervioso

algunos pacientes con brosis quística también tienen una anormalidad de la función biliar que resulta en una mala absorción de las grasas. Esta anormalidad parece ser

debida en parte a una deciencia de taurina. Otra enfermedad en la que puede emplearse la taurina como terapia nutricional es la epilepsia, donde se ha demostrado que la taurina disminuye la frecuencia de sus crisis convulsivas en varios modelos animales. La taurina ha demostrado también

una actividad anti-epiléptica denitiva potente y de larga duración en un grupo de epilépticos que no respondieron a los medicamentos convencionales. Este efecto

antiepiléptico fue visto en la taurina a dosis entre 200 y 1.500 mg al día. La taurina se encuentra principalmente en las áreas de alta actividad eléctrica, tales como el ojo, el cerebro y el corazón. La función más importante de la taurina es estabilizar las membranas de las células nerviosas. Si la membrana de la célula está eléctricamente inestable, la célula nerviosa puede disparar demasiado rápido y erráticamente, lo cual puede causar

algunas formas de epilepsia. Otra teoría de la epilepsia sostiene que es causada por cantidades anormales de ácido glutámico en el cerebro. De acuerdo con esta teoría, la taurina trabajaría normalizando los niveles de ácido glutámico. Algunos estudios han demostrado que la falta de taurina durante las dos primeras semanas de vida afecta permanentemente al nivel de algunos aminoácidos en el cerebro. El nivel aumentado de ácido glutámico puede hacer a un organismo más propenso a las crisis convulsivas durante ciertas situaciones de estrés, tales como una

ebre alta, estimulación excesiva, trauma, cambios dietéticos o cualquiera de estas circunstancias en combinación con factores genéticos o daño cerebral. Sin embargo embargo,,

existe controversia a este respecto, puesto que hay trabajos que han encontrado que

la taurina no produce benecio ninguno en algunos casos de epilepsia. Se requiere de investigación adicional para determinar cuáles de los muchos tipos de epilepsia que existen pueden responder a la taurina y cuáles son las dosis óptimas. También se han hecho estudios en relación con el uso de la taurina en el síndrome de abstinencia del alcohol con resultados muy positivos en lo tocante al desarrollo de algunos de los síntomas más graves de este tipo de trastorno, tales como el delirio y las alucinaciones. La taurina también disminuye las molestias en el síndrome de

abstinencia por adicción a la morna. En lo referente a su toxicidad, la taurina es generalment generalmentee bien tolerada. No se conocen serios efectos colaterales a las dosis terapéuticas usuales de 1-3 gramos al día.

205

 

Capítulo 4  Neuropéptidos

4.1. Introducción La investigación en neuroquímica en los últimos años ha proporcionado una gran cantidad de información sobre los péptidos neuroactivos. Lo más sorprendente de su conocimiento conocimient o ha sido que, en algunos casos, aunque se sabía que actuaban en el cuerpo humano como hormonas, se ha ampliado el campo de acción al sistema nervioso. Por ejemplo, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la colecistoquinina (CCK), que actúan como hormonas gastrointestinales, de acción local, se han aislado en el sistema nervioso central (SNC), comprobándose que llevan ay neuromodulador. cabo una actividad siológica importante, lo que dene su papel neurotransmisor neuromodulador .

Sin embargo, en otros casos, el mejor conocimiento ha supuesto un cambio de la idea inicial que se tenía sobre su funcionamiento como es el caso de la vasopresina y la oxitocina.

Otros péptidos, como las endornas y encefalinas, que se han conseguido aislar en el SNC precisamente por su enorme capacidad para imitar las acciones básicas

de la morna, y a las que se denomina opiáceos endógenos, han adquirido un gran protagonismo, esencialmente por su participación en los sistemas cerebrales de

graticación y castigo. Los neuropéptidos presentan algunas características propias que los diferencian de los neurotransmisores clásicos; la más notoria es que se encuentran en una concentración mucho más pequeña y, sin embargo, tienen una acción mucho más potente.

207

 

Bases farmacológicas de la conducta Gracias a los métodos de investigación, como el radioinmun radioinmunoensayo oensayo y la cromatografía líquida de alta resolución, se ha podido determinar el papel neurotransmisor tanto de los péptidos que ya se conocían por su intervención periférica periférica y local como del

nuevo grupo de péptidos de acción cerebral, las encefalinas y las endornas. El péptido es una molécula relativamente relativamente grande, por lo que, no es tan fácil de regular como un neurotransmisor clásico, que es una molécula sencilla. El neuropéptido exige una síntesis compleja y problemática que también puede producirse en la neurona a partir de compuestos proteicos, almacenados en los botones terminales, degradados por proteólisis y liberados en fragmentos que pudieran ser de utilidad neurotransmisora. Una dificultad añadida es que, al ser moléculas grandes, su inactivación por recaptura constituye un problema, pero también lo es, y más, su degradación metabólica extracelular, lo que nos lleva a pensar en términos generales que los neuropéptidos deben ejercer una actividad esencialmente cotransmisora o neuromoduladora. Teniendo en cuenta lo anterior, lo más fácil es pensar que los neuropéptidos van a coexistir con los neurotransmisores, y su papel puede ser el de un neuromodulador. neuromodulador. Los péptidos neurotransmisores más conocidos son las encefalinas y las

endornas, que actúan sobre los receptores opiáceos endógenos; pero la lista es cada vez más amplia. Su liberación podría ser simultánea con la de los neurotransmisores clásicos, teniendo, por tanto, amplias repercusiones conductuales conductuales y sobre los procesos psíquicos como la afectividad, la motivación, el aprendizaje y la memoria. La lista de neuropéptidos que actualmente se están enpor cuanto a su distribución distribución, , contenido y potencia farmacológica es casiinvestigando interminable, lo que es

imposible desarrollarlos todos. Normalmente se sintetiza un péptido precursor o pre-proteínas, las cuales se desplazan Normalmente a las cisternas del retículo endoplasmático, endoplasmático, donde se degrada su secuencia para producir una pro-proteínas, las cuales se transportan al aparato de Golgi donde van a escindirse

para producir péptidos más cortos; posteriormente, para que tenga lugar la nalización del proceso van a ser almacenados en los gránulos neurosecretores y se van a transportar a los terminales nerviosos para su almacenamiento y posterior liberación. Puede tener lugar una amidación en el terminal carboxilo (C) y una acetilación del terminal amino (N), se pueden constituir uniones de disulfuro, ciclarse el glutamato, etc. Hay muchas familias parecidas de neuropéptidos, pero se diferencian en sus secuencias peptídicas, que son esenciales para su actividad. Cada miembro de la familia se puede encontrar sintetizado en un órgano o una región del cerebro distintos, lo que viene determinado por el procesamiento de las enzimas que allí

208

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

existan. Por ejemplo, dentro de la familia de péptidos CCK, el CCK-8 se encuentra en el cerebro mientras que el CCK-3 está en el intestino. En cuanto a su desactivación, al no haberse encontrado sistemas de transporte de membrana efectivos, esta se lleva a cabo por medio de la acción de las peptidasas activas. Por tanto, no son recapturados y reciclados por la neurona y la cantidad de péptidos que se vayan a liberar depende de los almacenamientos adecuados de sus proteínas precursoras. Se sabe que algunos neurotransmisores peptídicos se sintetizan y liberan desde

las neuronas del SNC, realizando un papel hormonal ya establecido en la hipósis; lo novedoso es, como ya hemos dicho, su funcionamiento como neurotransmisor. Otra característica también muy relevante es la coexistencia, dentro de la misma neurona, de neuropéptidos con otros péptidos o neurotransmisores. Cuando se liberan las dos sustancias, los péptidos tienen la capacidad de modular la acción del neurotransm neurotransmisor isor clásico y también de actuar por separado sobre células postsinápticas. Nos encontramos con el problema de cómo denominar entonces a todas estas sustancias, ya que actúan como hormonas, neurotransmisores y neuromoduladores. neuromoduladores. No obstante, una sustancia puede actuar como neurotransmisor y también poseer cualidades moduladoras y hormonales en otros lugares que tengan receptores para la misma. Algunos de los neuropéptidos también existen en el sistema gastrointestinal, donde funcionan como neurotransmisores periféricos u hormonas. Los péptidos

neurogastrointestinales mejor denidos son la colecistoquinina (CCK), el péptido

intestinal vasoactivo (VIP), la neurotensina, la sustancia P, la somatostatina, las encefalinas, y la bombesina. Hoy en día se conocen numerosas sustancias que son neurotransmisores o que tienen acción neurotransmisora, entre las que se incluyen aminas biogénicas, como acetilcolina, dopamina, noradrenalina, serotonina, aminoácidos y numerosos péptidos. Actualmente se piensa que gases difundibles como el óxido nitroso (NO) y monóxido de carbono (CO) pueden también actuar como neurotransmisores, neurotransmisores,

Para distinguir las clases de receptores es necesario identicar las moléculas implicadas en la transmisión, tanto rápida como lenta. Los componentes que generalmente se cree que interactúan se denominan ligandos; y en el caso de la transmisión rápida actúan sobre los canales iónicos y en el caso de la transmisión lenta actúan sobre los llamados segundos mensajeros, moléculas intracelulares, intracelulares, como el adenosín-monofosfato-cíclico adenosín-monofosfato-cíclico (AMP-c) y el inositol trisfosfato (IP3).

209

 

Bases farmacológicas de la conducta 4.2. Proteínas de acoplamiento Son las estructuras de membrana que además de constituir una parte estructural de la membrana celular tienen una capacidad funcional caracterizada por su posibilidad de unión a distintos sustratos y metabolitos extracelulares; es decir, son estructuras de reconocimiento y de recombinació recombinación. n.

4.2.1. Proteínas G

Existen múltiples formas de las proteínas G en el sistema nervioso, cada proteína G es un heterodíme heterodímero ro compuesto de subunidades , y simples. La actividad funcional de las proteínas G implica su disociación y reasociación en respuesta a señales

extracelulares. Las proteínas (Ver (V er gura 4.1)yunen directamente algunos complejos receptor-neurotransmisor conGcanales iónicos regulan los niveles intracelulares de segundos mensajeros. Las proteínas G son una clase de proteínas unidas al nucleótido guanina, y que constituyen los factores que típicamente se acoplan a los receptores de membrana para la generación de segundos mensajeros intracelulares. Con la excepción de la transmisión sináptica mediada vía receptores por canales iónicos, la familia de proteínas G parece estar implicada en casi todas las señales de transmembrana del sistema nervioso. Las proteínas G son llamadas así a causa de la capacidad para unir los nucleótidos de guanina, guanosín trifosfato (GTP) y

guanosín difosfato (GDP). Muchos tipos de proteínas efectoras están inuidas por las proteínas G; como, la adenil ciclasa, la fosfolipasa C que cataliza la hidrólisis de

fosfatidilinositol, fosfolipasa A2 que cataliza la hidrólisis del ácido araquidónico, y fosfatidilinositol, la fosfodiesterasa (PDE).

Se han identicado tres formas de proteína G, la denominada transducina (Gt) identicada como la proteína G que se une a la rodopsina para la regulación del funcionamiento de células fotorreceptoras, la denominada estimuladora (Gs) y la denominada inhibidora inhibidora (Gi), que se unen a los receptores de membrana activados por los neurotransmisores neurotransmisores para facilitar o inhibir la adenil ciclasa, enzima que cataliza la síntesis de adenosín-mono adenosín-monofosfato-cícli fosfato-cíclico co (AMPc). Los diferentes tipos de proteínas G contienen distintas subunidades

, que son

responsables de su actividad funcional especíca: a) Familia Gs, son la G s1, G s2 y G olf. b) Familia Gi, son la G i1, G i2, G i3, G o1, G o2, G t1, G t2, G gust y G z. c) Fami Familia lia Gq, son la G q, G 11, G 12, G 13, G 14, G 15 y G 16. 210

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

Fig. 4.1. Esquema de la  proteína G. Fuente: Fuente: Siegel, G. J., Agranoff, B. W., Albers  R. W. W. y Molinoff, P. P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.

En estado de reposo, las proteínas G funcionan como heterodímeros que están unidos al GDP y no están asociados con receptores extracelulares o con proteínas efectoras intracelulares. intracelulares. Cuando un ligando se une y activa un receptor receptor,, da lugar a un

cambio conformac conformacional ional en el receptor, receptor, lo que provoca que se una a la subunidad subunidad de la proteína G; esto altera la conformación conformación de la subunidad y origina origina el desplazamiento del GDP por el GTP unido a la subunidad , lo que desencadena la separación de las subunidades y desde la proteína G. Este proceso genera una subunidad unida al GTP, que es biológicamente activo y que puede regular la actividad funcional de las proteínas efectoras dentro de la célula. El sistema vuelve a su estado de reposo cuando el ligando es liberado desde el receptor y la actividad de la GTPasa hidroliza al GTP, que estaba unido a la subunidad, en GDP. La acción posterior conduce a la reasociación de las subunidad libre con con las subunidades y para restaurar el heterodímero heterodímero original, que es la proteína proteína G. La proteína G provoca la fosforilación de los sustratos diana al activar las proteínas quinasas y las tirosín quinasas dependientes del AMPc y calcio-dependientes (Ver

gura 4.2). 211

 

Bases farmacológicas de la conducta

Fig. 4.2. Esquema de las funciones de la proteína G, en el cerebro. cerebr o. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff, B. W.,  Albers  Alb ers,, R. W. y Moli Molinof nofff P. B. (1993): Basis  Neurroch  Neu ochemi emistr stryy. Raven Raven Press. New York.

Las proteínas G asocian algunos receptores de neurotransmisores directamente a los canales canales iónicos. iónicos. En la mayoría de de los casos, casos, la subunidad subunidad , liberada desde la interacción receptor-proteína G directamente abre o cierra un canal iónico

especíco. Uno de los ejemplos mejor establecidos de este tipo de mecanismo en el cerebro

es la asociación a receptores receptores opiáceos, opiáceos,

2-adrenérgicos, dopaminér 2-adrenérgicos, dopaminérgicos gicos (D2), muscarínicos colinérgicos, serotoninérgicos (5-HT1A) y GABA-B. Algunos de estos mismos receptores de neurotransmisores se asocian de la misma manera a canales Ca2+ dependiente del voltaje. Las proteínas G controlan los niveles de AMPc intracelular mediando la capacidad de los neurotransmisores para activar o inhibir la adenil ciclasa. La capacidad de los receptores de neurotransmisores neurotransmisores para estimular la vía de segundo seg undo mensajero fosfatidilinositol está mediada por la activación de la fosfolipasa C, que cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol fosfatidilinositol en los segundos mensajeros mensajeros inositol trifosfato y diaciglicerol. Ahora parece que la activación inducida por los neurotransmisores de la fosfolipasa C está mediada vía proteínas G. En la mayoría de los casos, Gq está implicada, implicada, y se piensa que G q se une a y directamente directamente activa ciertas ciertas formas formas de fosfolipasa C. El mecanismo por el que las proteínas G median la regulación 212

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

neurotransmisora del metabolismo del ácido araquidónico, vía la activación o inhibición de la fosfolipasa A2, está menos comprendida, pero puede también implicar

a los subtipos Gi y Go. Un rasgo que unica a las diferentes clases de proteínas G es que la unión al GTP incrementa la anidad de las proteínas por algunas moléculas diana, mientras que la unión al GDP reduce esta anidad.

Las proteínas G están implicadas en la etiología de diferentes enfermedades. Algunos de los adenomas de la pituitaria están provocados por mutaciones en pseudohipoparatiroidismo, atiroidismo, una enfermedad hereditaria hereditaria rara G s, como es el caso del pseudohipopar

en la que los tejidos diana son resistentes a las acciones siológicas de la hormona paratiroidea a pesar de la existencia de un número normal de receptores activos de la hormona.

La neurobromatosis 1, ungliales, trastorno familiar caracterizado benignos múltiples en lastipo células se ha comprobado que se por debetumores a una mutación en los genes que codican la GTPasa, o las proteínas que activan la GTPasa (GAP). La GAP funciona estimulando la actividad intrínseca de la GTPasa.

La mutación en los genes que conduce a la bromatosis vuelve a la GAP incapaz de activar a la GTPasa. Esto signica que la forma de unión al GTP de la proteína G permanece activa durante periodos anormales de tiempo y conduce, a través de un mecanismo todavía desconocido, al crecimiento anormal de la célula. La importancia crítica de las proteínas G en el crecimiento y diferenciación celular es importante por la consideración de que varias formas de estas proteínas son

proto-oncogenes. Esto signica que las mutaciones en estas proteínas terminan en alteraciones de las propiedades reguladoras y pueden conducir a distintos tipos de cáncer en humanos. Además de su implicación en diferentes estados

de enfermedad, se ha demostrado que los niveles de subunidades de proteína G

heterodimérica se alteran en regiones especícas del sistema nervioso central en respuesta a la exposición crónica a muchos tipos de drogas psicoactivas. Esto ha sido demostrado en drogas antidepresivas, litio, opiáceos, cocaína y alcohol. Se ha presentado evidencia para sugerir que las alteraciones inducidas por las drogas en los niveles de proteínas G contribuyen en las acciones terapéutica o adictiva de estas drogas en el cerebro.

4.2.2. Adenil ciclasa

La regulación de la formación de AMPc (Ver gura 4.3), así como las vías de mensajero intracelular, está determinada por la actividad de la enzima adenil ciclasa.

213

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 4.3. Síntesis y degradación del AMPc.

La adenil también denominada adenilato ciclasa, puedey necesita asimismo ser activada por laciclasa, fosfocolina; el sustrato para la adenil ciclasa es el ATP como cofactor la presencia del Mg2+. Se conocen cuatro formas distintas de la enzima que

han sido denitivamente denitivam ente identicadas; identic adas; y se denominan denomina n como tipos I, II, III II I y IV. IV. El tipo I de adenil ciclasa se encuentra fundamentalmente en el cerebro. El tipo II aparece en 214

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

el cerebro pero se presenta también fuera del cerebro, en los pulmones y en el tejido olfatorio. El tipo III está en grandes cantidades en el epitelio olfatorio. El tipo IV parece estar ampliamente distribuido distribuido y está presente a niveles altos en el cerebro. Las adenil ciclasas contienen dos grandes regiones hidrofóbicas, cada una de las cuatro tiene seis dominios de unión en la membrana. Hay dos grandes dominios citoplasmáticos, citoplasmático s, uno entre las dos regiones hidrofóbicas y otro en el terminal carboxilo de la proteína. Los dominios citoplasmáticos son las porciones más altamente conservadas de las cuatro formas diferentes de la adenil ciclasa, y son similares unas a otras. Además, hay alguna homología entre estos dominios y los dominios catalíticos de ciertas guanidil ciclasas, enzimas que catalizan la síntesis del GMPc. Se piensa que estos dominios contienen lugares de unión para los nucleótidos, y ambos parecen ser necesarios para la actividad catalítica; no hay actividad enzimática cuando sólo uno de los dominios es activado. Las adenil ciclasa son glicosiladas y contienen varios lugares potenciales para la fosforilación. fosforilaci ón. Las adenil ciclasas del tipo I al IV se diferencian en su capacidad para ser reguladas por Ca2+ y por la calmodulina, los tipos I y III son estimulados por complejos (Ver gura 4.4). Ca2+/calmodulina, mientras que los tipos II y IV son insensibles (Ver

Figura 4.4. Regulación de la actividad de la adenil ciclasa I y II. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff,  B. W., W., Albers R. W. W. y Molinoff, P. P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.

  En las células que contienen el tipo I de adenil ciclasa, la formación de AMPc es estimulada por medio de señales extracelulares que aumentan la entrada de Ca2+ 215

 

Bases farmacológicas de la conducta en las células, así como por medio de aquellas señales que activan los receptores asociados a la proteína Gs. Las células que utilizan y producen el tipo I de adenil ciclasa pueden tener altos niveles de de AMPc, debido a la intervención basal del complejo Ca 2+ /calmodulina, de hecho, los altos niveles de actividad enzimática de adenil ciclasa en el cerebro pueden ser explicados por este motivo. De la misma manera el alto nivel de actividad enzimática podría también requerir

mecanismos adicionales cuando este tipo de adenil ciclasa es inhibida, así: la formación de AMPc puede ser inhibida en estas células no sólo por medio de señales que activan los receptores acoplados a la proteína Gi, sino también por señales que activen los receptores acoplados a otras proteínas G, como la Go y la Gq. Lo que constituye un mecanismo para evitar la alta capacidad sintética del AMPc en el cerebro, así como proporcionar múltiples mecanismos para la regulación de la formación de AMPc por medio de señales extracelulares. Una situación muy distinta aparece en células que producen la adenil ciclasa tipo II En estas células, la actividad enzimática no es estimulada por Ca2+/calmodulina, pero es incrementada por medio de señales que activan los receptores asociados a la proteína Gs, lo que constituye un mecanismo de regulación para la formación de AMPc.

4.2.3. Guanidil ciclasa

La guanil ciclasa o guanilato ciclasa, cataliza la síntesis de GMPc desde GTP en una reacción análoga a la de la adenil ciclasa. Las formas de guanidil ciclasa unidas a la membrana son receptores de membrana

plasmática, es decir, proteínas de transmembrana que poseen dominios en la supercie de la célula que funcionan como receptores de neuropéptidos y que desencadenan la actividad catalítica de la guanil ciclasa. La unión unión de un ligando ligando y la consiguiente activación de los dominios del receptor conduce a la acción catalítica sobre la GTP. Estas enzimas también contienen un tercer dominio, que se denomina como dominio de proteína quinasa por su homología estructural a las proteínas quinasas, y porque además se piensa que este dominio contiene un lugar de unión para el ATP, que se requiere para la actividad de la guanil ciclasa. Las formas solubles de guanil ciclasa están asociadas con el óxido nitroso (NO), se piensa que el NO activa estas enzimas por la interacción con sus grupos prostéticos hemo, y es a través de la formación de NO que numerosos neurotransmisores, incluyendo el glutamato, acetilcolina, sustancia P, histamina y otros activan la guanidil ciclasa e incrementan los niveles de GMPc en cerebro y otros órganos. 216

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

La síntesis de NO es catalizada por medio de una enzima denominada óxido nitroso sintasa, que convierte la arginina en NO libre y citrulina en una reacción que requiere un cofactor tetrahidrobiopterina y la forma reducida del dinucleótido nicotín-adenín-dinucleótido-fosfato reducido (NADPH+). Sólo ciertos tipos de neuronas contienen NO sintasa, aquellas para las que la enzima muestra una alta

especicidad de localización en el cerebro. La NO sintasa es una enzima sensible al complejo Ca 2+/calmodulina; y la unión de compuestos Ca2+/calmodulina a la enzima genera la activación de la guanilato ciclasa y se presenta la actividad catalítica. Por tanto, se podría esperar que los neurotransmisores que incrementan los niveles de Ca 2+  celular estimularan la actividad de la guanidil ciclasa en aquellas neuronas que contienen la NO sintasa

(Ver gura 4.5).

Figura 4.5. Esquema de la actividad de guanidil ciclasa. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff,  B. W., W., Albers, Albers, R. W. W. y Molinoff, Molinoff, P. B. (1993): (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.

El AMPc y el GMPc actúan como un segundo mensajero intracelular para numerosos procesos celulares desde la intervención de distintas señales extracelulares, sobre todo en el sistema nervioso. 217

 

Bases farmacológicas de la conducta El AMPc media aspectos a corto plazo de la transmisión sináptica; algunas acciones rápidas de ciertos neurotransmisores sobre los canales iónicos que no implican la activación de canales metabotrópicos ni la intervención de ligandos concretos son acciones mediadas a través del AMPc. El AMPc, al igual que otros segundos mensajeros, intracelulares, juega un papel central en la mediación de varios aspectos de la transmisión sináptica,

como es la regulación del estado metabólico general de neuronas especíca de un neurotransmisor,, así como los efectos moduladore neurotransmisor moduladoress sobre la síntesis, almacenamiento y liberación del neurotransmisor; la sensibilidad de los receptores, la organización y estructura citoesquelética y el crecimiento y diferenciación neuronal. Incluso interviene en las acciones a largo plazo de neurotransmisores que dependen de la expresión genética. La mayoría de los efectos de los nucleótidos sobre el funcionamiento celular se realizan a través de la fosforilación proteica. Hasta ahora los mecanismos más importantes por medio de los que el AMPc

ejerce sus innumerables efectos siológicos son a través de la activación de la proteína quinasa dependiente dependiente del AMPc. De hecho, la proteína quinasa dependiente dependiente del AMPc fosforila fosforila todos los tipos de proteínas neuronales.

4.2.4. Fosfodiesterasas

Dado el papel de los nucleótidos cíclicos en vías de transducción de señal, no sorprende que el anabolismo y catabolismo de estos segundos mensajeros esté altamente regulado, y es precisamente este aspecto el papel de un gran número de enzimas, las fosfodiesterasas (PDEs), que catalizan la conversión de AMPc y GMPc

en 5´-AMP y 5´-GMP mediante la hidrólisis de los enlaces 3´-fosfoéster. Se han descrito las cinco principales familias de PDE, sobre la base de dos

criterios: 1. Los mecanismos para la regulación de la actividad enzimática. 2. Las propiedades de las enzimas para hidrolizar los nucleótidos cíclicos. La familia I de PDE depende de la intervención del binomio Ca 2+/calmodulina, y los estudios inmunocitoquímicos han revelado que altos niveles de estas enzimas están localizados, en los campos dendríticos de células cerebelares de Purkinje y en células piramidales de la corteza cerebral.

218

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

El GMPc tiene una acción dual sobre la PDE II y III; la primera es estimulada

y la segunda inhibida. La PDE II puede aumentar su actividad entre 10 y 50 veces más de acuerdo con la concentración de GMPc que se encuentre en las células. Sin embargo, la estimulación es transitoria ya que el GMPc es también el sustrato para la enzima PDE y al aumentar su concentración activa a su vez el sistema enzimático que rápidamente actúa metabolizando al GMPc. Por contra el GMPc tiene una acción inhibitoria sobre la actividad de la PDE III; los resultados de estudios

inmunohistoquímicos han puesto de maniesto la amplia distribución de la PDE II en el cerebro, no así de la PDE III.

La PDE IV actúa especícamente sobre el AMPc, se encuentra en muchos tejidos y es producida abundantemente en el sistema nervioso central.

La familia PDE V presenta su especicidad sobre el GMPc y muestra una acción selectiva 50 veces mayor para GMPc que para AMPc. Algunos inhibidores de PDE con posible utilidad clínica se basan en la regulación de la contracción y la relajación muscular por lo que se están desarrollando para la posible aplicación clínica del tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

4.3. Péptidos neuromodulador neuromoduladores es Los neuromoduladores son sustancias secretadas de manera natural que actúan de manera similar a un neurotransmi neurotransmisor, sor, con la diferencia de que no queda restringido

al espacio sináptico sino que se difunde por el uido extracelular. Un neuromodulador es un producto liberado en una sinapsis que inuye directamente

en las consecuencias postsinápticas de la neurotransm neurotransmisión, isión, sin ser el neurotransmisor, neurotransmisor, por ejemplo, el ATP, la adenosina, el GTP, la feniletilamina u otros.

4.3.1. Bombesina

Presenta dos estructuras, la bombesina-27 y la bombesina-14; la primera tiene una secuencia de 27 aminoácidos Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-AlaLys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gl-His-Leu-Met-NH2  y la segunda presenta la siguiente secuencia Glu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-HisLeu-Met-NH2.

Se ha localizado la bombesina en diferentes tejidos de los mamíferos: pulmón, tracto gastrointestinal y tejido cerebral. Dentro del tejido nervioso parece que el hipotálamo es la zona con un mayor contenido.

219

 

Bases farmacológicas de la conducta Entre las acciones a nivel periférico destacan la estimulación de enzimas gástricas y

pancreáticas y hormonas y tiroideas. otro lado, estimula la contracción de la vesícula biliar y dehiposarias la musculatura lisa dePor la pared gastrointestinal e inhibe el vaciamiento gástrico. También provoca broncoconstricción, liberación de eritropoyetina y estimulación del sistema renina-angiotensina. renina-angiotensina. A nivel central, poseen un efecto hipotérmico e hiperglucémico, este último debido a la liberación de catecolaminas desde la médula suprarrenal, acción que es bloqueada por medio de la somatostatina. Se ha comprobad comprobado o que inhibe la formación de úlceras gástricas inducidas por estrés si es administrada intracerebralmente, ya que eleva el pH gástrico a niveles neutros evitando la secreción de ácidos grasos y de pepsina, y estimulando la mucosa y la secreción de bicarbonato. A nivel bioquímico y conductual interviene en la glucorregulación, en la actividad gastrointestinal y en la ingesta de alimentos. Su localización en el sistema nervioso central la sitúa en hipotálamo, tálamo y corteza cerebral por lo que es presumible que actúe como neuromodulador y también como neurotransmisor.

4.3.2. Carnosina

La carnosina es un dipéptido (Ver figura 4.6) que parece actuar como neurotransmisor encargado del transporte de información sensorial olfatoria desde las células quimiorreceptoras al bulbo olfatorio.

Figura Figur a 4.6. Estructur Estructura a de la carnosin carnosina a ( -alan -alanilhis ilhistidina tidina). ).

La destrucción del epitelio nasal o la denervación del bulbo olfatorio pueden

reducir la presencia de carnosina en un 90%, lo que debe de jugar un papel importante en la primera sinapsis de la vía olfatoria (Ver gura 4.7).

220

 

Neuropéptidos

CAPÍTULO 4

Su síntesis se realiza por la condensación condensación de la -alanina y la histidina, siempre 2+

con un gasto la energético partir del ATP y la deenzimático Mg . Por el contrario su degradación realiza laa carnosinasa, que es presencia un sistema que libera los aminoácidos constituyentes, utilizando el manganeso (Mn2+), como cofactor. Los datos neuroquímicos conocidos hasta ahora sitúan la carnosina en el glomérulo olfatorio y seguramente no tiene una localización neuronal concreta.

Fig. 4.7. Esquema del bulbo olfatorio. olfat orio. Fuente: Bradford, H. F. F. Fundamentos de Neuroquímica.   Editor  Edi torial ial Lab Labor or,, SA. SA. Bar Barcel celona ona,, 1998. 1998.

4.3.3. Somatostatin Somatostatina a

La somatostatina está compuesta por varios péptidos (Ver (Ver cuadro 4.1), se detectó por primera vez en el hipotálamo e interviene en la liberación de las hormonas hiposarias. La somatostatina presenta dos secuencias: la somatostatina-14, con 14 aminoácidos, y la somatostatina-28, que está formada por 28 residuos de aminoácido, ambas en forma de anillo que se une por un puente disulfuro entre dos residuos de cisteína. 221

 

Bases farmacológicas de la conducta Somatostatina-28 Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys-AlaGly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

Somatostatina-14 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH Cuadro 4.1. Secuencia de aminoácidos que componen la somatostatina-28 y 14.

Ejerce una acción inhibidora sobre la liberación de la hormona del crecimiento a

partir de la hipósis anterior y sobre otros péptidos funcionalmente activos, insulina, tirotropina, hormona paratiroidea y hormonas gastrointestinales. tirotropina, Aunque la somatostatina fuese detectada en el hipotálamo por primera vez y

es donde existe en concentraciones más altas, se sabe que el 90% se encuentra en otras zonas. Las actuales y nuevas técnicas inmunohistoquímicas, inmunohistoquímicas, y biológicas, han desmostrado una amplia distribución de la somatostatina en el cerebro, con una localización en los cuerpos celulares del complejo amigdalino, área periventricular anterior, zona incierta del área interpeduncular, sistema límbico, neocórtex y corteza cerebral hipocámpica. Además los terminales nerviosos que reaccionan ante la somatostatina se localizan en muchas otras áreas. Fuera del sistema nervioso central se localiza en el páncreas, tracto gastrointestinal, glándula tiroides; es particularmente notoria la coexistencia de la somatostatina con las -endornas en los islotes de Langerhans, del páncreas. Se cree que la proteína precursora de la somatostatina es la prosomatostatina,

una proteína de gran tamaño, aunque también es probable que lo sea la preprosomatostatina. prosomatostat ina. Esta es hidrolizada proteolíticamente proteolíticamente y procesada para dar origen a la somatostatina y otros péptidos activos. Se han aislado dos formas de somatostatina que extienden el terminal aminoácido

hasta 28 o 25 residuos aminoácidos y que poseen una actividad biológica mayor que la 14-somatostatina a la hora de inhibir la secreción de hormona de crecimiento. Parece ser que la somatostatina actúa como neurotransmisor aferente primario en la médula espinal ya que se encuentra terminales nerviosos gelatinosa y en las neuronas pequeñas de en loslos ganglios del asta dorsal. de la sustancia Además de su función como inhibidor de la hormona de crecimiento, tiene un importante efecto central sobre el comportamiento que sugiere una acción depresiva.

222

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

Prolonga los efectos sedantes e hipotérmicos de los barbitúricos, reduce la actividad motora e inhibe la frecuencia de descarga de muchas neuronas en diferentes regiones del cerebro. Si es administrada periféricamente, periféricamente, elimina la secreción de ácido y de pepsina del estómago, así como el vaciamiento gástrico. También inhibe la liberación de todas las hormonas gastrointestinal gastrointestinales es conocidas. En cuanto a las interacciones con otros neurotransmisores, se ha puesto de

maniesto cómo las catecolaminas y la acetilcolina inuyen en la liberación de la somatostatina y parecen ejercer algún tipo de control sobre ella. Por ejemplo, bajas dosis de dopamina y elevadas de noradrenalina liberan liberan somatostatina en la eminencia media. Por otro lado, si se administra dopamina, noradrenalina o acetilcolina, se

aumenta el nivel en sangre hiposaria de somatostatina, pero no aumenta si se administra serotonina.

4.3.4. Sustancia P

La sustancia P es un péptido de 11 aminoácidos y es la primera sustancia neur-activa que se propone como neurotransmisor. La sustancia P presenta propiedades hipotensoras potentes que no eran bloqueadas por la atropina. Es el primer neuropéptido activo que se propone como neurotransmisor, y se asignan sus propiedades y actividad biológica a los seis aminoácidos correspondientes correspondientes al extremo del carbono terminal (C-terminal).

La secuencia de aminoácidos de la sustancia P es: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-

Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH 2.

Las funciones de la sustancia P son estimular la contracción de los músculos lisos,

vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivación y otras acciones centrales. Se ha demostrado su presencia en intestino, glándulas salivares y en la mayor parte de las áreas del SNC, sobre todo en hipotálamo y sustancia negra, y en el asta dorsal de la médula espinal. Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la médula espinal descienden considerablemente; se ha establecido que la liberación de la sustancia P está relacionada con la entrada de información y es

dependiente de calcio, vitro de médula espinal.como se ha puesto de maniesto en diversos preparados in Cuando se aplica a motoneuronas de la médula espinal, la sustancia P tiene una importante acción despolarizadora. De acuerdo con lo anteriormente expresado, 223

 

Bases farmacológicas de la conducta se piensa que la sustancia P endógena funciona como un neurotransmisor en las aferencias sensoriales primarias de la médula espinal. Parece que los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como

neurotransmisor en sinapsis correspondientes a bras de origen sensorial, ya que la sección de las bras nerviosas preganglionares da lugar a la pérdida de gran cantidad de sustancia P ganglionar, que está localizada en los terminales nerviosos, y el péptido se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio. Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las células ganglionares a dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinápticos excitadores lentos no colinérgicos (PEPS), (PEPS), que tienen lugar cuando se

estimulan las bras preganglionares. Los potenciales lentos de las raíces ventrales que aparecen en la médula espinal tienen una evolución similar a los anteriores, y ambos son bloqueados selectivamente, junto con la acción de la misma sustancia P, por un antagonista de esta sustancia.

La capsaicina es una neurotoxina especíca que destruye las neuronas sensoriales primarias bien denidas que transmiten los impulsos dolorosos. Resulta además que, la acción no va sólo dirigida a las neuronas que contienen la sustancia P sino que origina una depleción de la sustancia P en los ganglios simpáticos y de la médula espinal, bloqueando los potenciales postsinápticos lentos de estos dos sistemas. Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra por medio de una peptidasa unida a la membrana, que ejerce una acción selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribución paralela a la de la sustancia P y de sus receptores. Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos. La presencia de

una importante cantidad de sustancia P en la vía nigro-estriada nos permite sugerir la función neurotransmisora de la sustancia P en el SNC y a su vez la coexistencia de la misma con la dopamina. Sin embargo se ha demostrado que esto no es así, pues la pérdida de uno de ellos no va unida a la del otro; no obstante, hay pruebas de la interacción de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminér dopaminérgicos, gicos, y también con los serotoninérgicos, serotoninérgicos, particularmente los troncoencefálicos, es decir, los núcleos del rafe.

Los estudios de ligandos y bioanálisis han detectado receptores especícos para

la sustancia sustanci a P. P. Se sabe que las acciones accione s mediadas por la sustancia susta ncia P son relativamente lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por concentraciones muy

bajas del péptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor de alta anidad.

224

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

La interacción del receptor con esta sustancia, produce alteraciones del recambio del fosfatidil inositol y lacíclicos. movilización del calcio celular, celular, lo que sugiere que no está mediada por nucleótidos La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está

presente en las bras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la médula espinal, sobreviene una acción analgésica; además esta también reduce el tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de comportamiento, por lo que se asume que la sustancia P media la recepción del dolor.

Por otro lado, los analgésicos opiáceos, como la morna y las endornas, inhiben la liberación de la sustancia P en el núcleo del quinto par (nervio trigémino), que transmite la información dolorosa; por lo tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia P y los opiáceos endógenos implicados en la analgesia del SNC.

4.3.5. Colecistoquinin Colecistoquinina a

La colecistoquinina (CCK) es una hormona intestinal secuenciada y sintetizada, que contiene 33 aminoácidos. Su papel fundamental es la contracción de la vesícula biliar y por tanto juega un importante papel en la digestión y absorción de las grasas. Se ha podido comprobar que en realidad la CCK constituye una familia de péptidos, puesto que se presenta con diferentes estructuras, la CCK-33 tiene un octapéptido con terminal carboxilo (C) sulfurado que, por proteólisis, da lugar a la

CCK-8, la cual se encuentra en un 80% en el cerebro y un 60% en el intestino. Este péptido contiene un terminal C de cinco aminoácidos, similar al de otra hormona

intestinal, la gastrina, y al decapéptido ceruleína, que se encuentra en la piel de los

anbios. Los anticuerpos antigastrina interaccionan con la familia CCK, por eso hay una inmunorreactividad similar a la gastrina en el cerebro, incluso en zonas donde aparece en menor cantidad. La corteza cerebral es la región donde hay mayor cantidad de CCK-8; no obstante, también se puede encontrar en médula la retina,espinal. hipocampo, hipotálamo, núcleo y sustancia gelatinosa de la La mayor densidad de amigdaloide células que contienen CCK-8 se ha detectado en la sustancia gris periacueductal a nivel de la salida del par craneal III. En el encéfalo y la retina parece que la mayor reactividad a CCK-8 se localiza en los cuerpos neuronales, más que en las células gliales. 225

 

Bases farmacológicas de la conducta

La secuencia de aminoácidos de la colecistoquinin colecistoquininaa tetrapéptido (CCK-4) es: Trp-Met-Asp-Phe-NH 2. La secuencia de aminoácidos de la colecistoquinina

octapéptido (CCK-8) es: Asp-Tyr(-SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH 2. La secuencia de aminoácidos de la colecistoquinina-33 (CCK-33) es: Lys-Ala-ProSer-Glt-Arg-Val-Ser-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-Pro-Ser-His-ArgSer-Glt-Arg-Val-Ser-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-Pro-Ser-His-ArgIle-Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr(-SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH 2.

La secuencia de aminoácidos de la gastrina (región terminal) es: Glu-Ala-Tyr (-SO3H)-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH 2. La secuencia de aminoácidos de la celureína es: Glu-Gln Asp-Tyr(-SO3H)-Thr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH 2. De toda la familia CCK parece que una región corta de la secuencia es crítica para la actividad biológica cuando se aplica directamente al lugar de acción. La actuación de CCK-8 como neurotransmisor o neuromodulador neuromodulador se presenta, lógicamente, en las regiones en las que se ha localizado y de esta forma se sugiere su función. Actúa sobre las neuronas de la sustancia gris periacueductal que están relacionadas con la percepción del dolor y sobre las neuronas del hipotálamo medial que controlan la ingesta de alimentos. En este sentido, se sabe que el nivel de CCK

se eleva hacia el nal de la comida y parece que desencadena los mecanismos de saciedad. Por otro lado, al haberse localizado CCK en la amígdala y partes de la corteza cerebral, se ha pensado en un papel relacionado con las emociones. Se postula que la CCK tiene efectos ansiogénicos en el cerebro, ya que, en diferentes estudios se ha comprobado que si se inyectan agonistas del receptor CCK, se producen cambios autonómicos y comportamentales asociados con el miedo y la ansiedad, mientras que los antagonistas del mismo receptor lo reducen. Esto parece estar en relación con la amígdala, ya que contiene muchas neuronas que secretan esta sustancia. Por otro lado, también se ha visto que en una situación de miedo los niveles

de CCK se elevan en la amígdala. La administración de un agonista del receptor CCK directamente en la amígdala provocaba signos de ansiedad y los antagonistas del receptor tenían un efecto contrario. Por otra parte, se sugiere que este neuropéptido coexiste e interactúa sinápticamente sinápticamente

con la dopamina en las bras nigroestriadas que inervan el cuerpo estriado y el núcleo accumbens.

4.3.6. Péptido intestinal vasoactivo (VIP)

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) contiene 28 aminoácidos y se caracteriza por su capacidad vasodilatadora y su actividad en el sistema nervioso periférico. periférico. 226

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

Por ejemplo, el VIP relaja los pulmones, la tráquea y la musculatura gástrica. Inhibe la secreción de enzimas gástricas y estimula la secreción de glucagón, insulina y somatostatina,, aumentando la adenilciclasa, así como la secreción biliar en el hígado. somatostatina

La secuencia de aminoácidos del polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) es: His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-AlaVal-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2. En el sistema nervioso existe en gran cantidad en el córtex cerebral, el hipocampo, el núcleo amigdaloide, y en cantidades menores en el hipotálamo y en las células amácrinas de la retina. El VIP se presenta sobre todo en los terminales nerviosos, y puede liberarse desde estas fracciones mediante estímulos despolarizante despolarizantes. s. Los efectos centrales del VIP son numerosos cuando se aplica por medio de iontoforesis; excita las neuronas del hipocampo y de la corteza cerebral, observándose cómo a su vez aumenta la actividad de la adenilciclasa unida a la membrana. Si se administra intracerebralmente, intracerebralmente, produce escalofríos, hipotermia e hipotensión transitoria, aumenta la liberación de prolactina, hormona luteizante y hormona de crecimiento; lo que posiblemente es debido a la actuación sobre el hipotálamo La secuencia de los aminoácidos, histidina, serina, aspártico y glicocola (N-His-SerAsp-Gly), es la estructura activa del péptido y en sus actuaciones centrales aumenta su potencia en relación directamente proporcional a la longitud de la cadena unida a los mismos.

Se ha puesto de maniesto que la acetilcolina y el VIP se liberan a la vez desde

los terminales parasimpáticos que inervan las glándulas salivales, pero con diferentes frecuencias de impulso; a bajas frecuencias predomina la liberación de acetilcolina y comienza la vasodilatación y la salivación, mientras que con frecuencias más altas se

libera VIP cuya presencia intensica la vasodilatación y la salivación. Paralelamente se ha observado que la liberación de VIP conlleva un incremento en la actividad de la adenilciclasa.

4.3.7. Neuropéptido Y

El neuropéptido Y (NPY) lo forman 36 aminoácidos y recibe este nombre por tener la tirosina como aminoácido inicial y terminal, y es precisamente la Y la abreviatura de la tirosina según el código internacional. Este péptido se localiza tanto en el cerebro como en el sistema gastrointestinal.

227

 

Bases farmacológicas de la conducta

La secuencia s ecuencia de aminoácidos del neuropépetido Y es: Tyr-Pro-Ser Tyr-Pro-Ser-Pro-Asp-Asn-Pro-Asp-AsnPro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-T Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-T yr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Ar yr-Ser-Ala-Leu-ArggHis-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2. Mediante diferentes estudios se ha revelado una amplia distribución del NPY en el sistema nervioso periférico y central. En este último, el hipotálamo, núcleo accumbens y amígdala son regiones especialmente ricas en el péptido y en la médula espinal se puede encontrar en la sustancia gelatinosa y en la región ventral de la médula sacra. El NPY aparece en las mismas neuronas de la corteza cerebral y de los ganglios basales que la somatostatina, por lo que podría sugerir que coexisten, así como también con las catecolaminas y neurotransmisores catecolaminérgicos catecolaminérgicos en otras regiones. El como NPY tiene una actividad potente y, aunque sabe si actúa neurotransmisor o vasoconstrictora neuromodulador,muy se ha comprobado quenoesseliberado

por los nervios esplénicos y que modica la liberación de noradrenalina y acetilcolina in vitro. El papel del NPY es importante en la regulación del balance energético, forma parte del sistema de control y estabilidad de los lípidos y actúa con la leptina y la

hormona liberadora de corticotropina (CRH). Los niveles altos de NPY en el líquido cefalorraquídeo se asocian con una elevada ingesta de alimentos y una actividad física cefalorraquídeo disminuida. La leptina, que es producida por las células adiposas (adipocitos) cuando aumentan los niveles de grasa, es detectada por el núcleo arqueado en el hipotálamo, y el aumento de la actividad en el núcleo arqueado lleva consigo la activación del núcleo paraventricular que inhibe la producción de NPY y reduce la ingesta de alimentos. La

actividad del núcleo arqueado también estimula la liberación de CRH, que también disminuye el deseo de ingesta e incrementa el gasto energético.

La proteína receptora del NPY es un receptor acoplado a la proteína G. Estos receptores son metabotrópicos, y causan cambios metabólicos en la células más que

incidir sobre la despolarización de las mismas, lo que rearma, por tanto, su papel en la motivación alimentaria. alimentaria.

4.3.8. Neurotensina

La neurotensina es un péptido de 13 aminoácidos que es liberado a nivel intestinal y que se aisló por primera vez en el hipotálamo, quedando denidos sus efectos sobre la vasodilatación e hipotensión local, es decir, sobre la presión sanguínea. La

secuencia de aminoácidos de la neurotensina es: P-Glu-Leu-Tyr-Glu-Asn-L P-Glu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Proys-ProArg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-COOH. 228

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

Posteriormente se han constatado otros efectos periféricos como son: 1. Disminución de la actividad motora. 2. Estimulación de la contracción uterina.

3. Relajación del intestino delgado. 4. Incremento de la permeabilidad vascular. vascular. 5. Disminución de la secreción gástrica.

Por otro lado, las acciones que tiene la neurotensina a nivel central son muy

variadas, están mediadas por el hipotálamo más que por la hipósis e incluyen analgesia, hipotermia y la liberación de hormonas hiposarias como la ACTH, la folículo estimulante (FSH) y la luteinizante (LH). Junto con la bombesina, la neurotensina es una de las sustancias endógenas hipotérmicass más potentes; esto es por el terminal C de la molécula. hipotérmica La neurotensina se encuentra en grandes proporciones en la sustancia gelatinosa, el núcleo del nervio trigémino y la sustancia gris periacueductal, regiones implicadas

en la nocicepción. No obstante, el 95% del total contenido en el organismo se localiza en el tracto gastrointestinal, sobre todo en la mucosa del intestino delgado. En el SNC, al igual que la sustancia P y la somatostanina, presenta una amplia distribución estando más concentrada en la sustancia gelatinosa, núcleo del trigémino, núcleo accumbens, sustancia negra, hipotálamo, área preóptica, amígdala y sustancia gris central del mesencéfalo. Se han estudiado las interacciones de la neurotensina con los sistemas dopaminérgicos al localizarse abundantemente en los receptores de las

catecolaminas, lo que ha sugerido su implicación en los procesos esquizofrénicos. La estrecha relación anatómica de la neurotensina con los neurotransmisores y

receptores implicados en la esquizofrenia y sobre todo la modicación observada de la concentración del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para la síntesis de neurotensina han reforzado estas hipótesis; concretamente se ha visto cómo aumenta

el ARNm de la neurotensina en cerebros de ratas tratadas con antipsicóticos en concreto atípicos. La liberación de neurotensina es un mecanismo dependiente del calcio y ofrece diferente niveles de despolarización. Aplicada localmente, inhibe selectivamente las neuronas del locus coeruleus y es inactivada por medio de las peptidasas endógenas

en los lugares de presentación y distribución de sus receptores especícos. 229

 

Bases farmacológicas de la conducta 4.3.9. Bradicinina, calidina y sus antagonistas

La bradicinina y la calidina conforman un grupo de péptidos que normalmente se generan por la proteólisis de otros, sobre todo cuando hay una lesión tisular,

una reaccion alérgica, una infección vírica y algún trastorno inamatorio. Dichos péptidos son autacoides que actúan localmente y producen dolor, vasodilatación, mayor permeabilidad vascular y síntesis de prostaglandina. De este modo, integran un subgrupo de un gran número de mediadores que contribuyen a la respuesta

inamatoria. Rocha, Silva y colaboradores (1949) señalaron que la tripsina y algunos venenos de serpiente actuaban en la globulina plasmática para producir una sustancia que disminuía la presión arterial y que ocasionaba contracción de aparición lenta en el

intestino. Ante esta respuesta lenta, llamaron a tal sustancia bradicinina. En 1960, Elliot y colaboradores aislaron este nonapéptido, y poco después se advirtió que la calidina era un decapéptido, es decir, era la bradicinina con un resto adicional de lisina. Bradicinina, su secuencia es Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-NH2. Calidina, su secuencia es Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-NH2. Las dos sustancias son miembros de un grupo de polipéptidos con estructuras químicas y propiedades farmacológicas similares, de distribución muy amplia en la naturaleza. Se ha aplicado a todo el grupo el término genérico cininas, y la calidina y la bradicinina han sido designadas cininas plasmáticas. La bradicinina es un nonapéptido y la calidina posee un resto de lisina adicional en terminación amino, y ade veces la conoce como lisil-bradicinina. lisil-bradicinin a. Losde péptidos sonlaseparados, separa dos, por medio unasseproteasas pro teasas denominadas denom inadas calicreínas, calicreínas, las 2 globulinas que son sintetizadas por el hígado y circulan en el plasma. Las calicreínas circulan en plasma de forma inactiva y deben ser activadas por otras proteasas.

Dos calicreínas actúan en la formación de las cininas, la plasmática y la tisular. La plasmática es una proteína inactiva unida en un complejo a partes iguales con su sustrato, el cininógeno de alto peso molecular molecular.. Después de su síntesis por el hígado, la plasmática es desdoblada y activada por el factor XII, conocido también como de Hageman. La calicreína tisular es una proteína más pequeña, sintetizada en diversos tejidos como glándulas salivales, sistema nervioso central y aparato cardiovascular. Actúa localmente muy cerca de su sitio de origen. La síntesis de calicreína tisular es regulada por diversos factores que incluyen aldosterona en riñón y glándulas salivales, y andrógenos, en otras glándulas.

230

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

Los dos sustratos de las calicreínas, que son los cininógenos de alto y bajo peso molecular, son producto de un solo gen. El cininógeno de alto peso molecular es desdoblado por la calicreína plasmática y tisular para generar bradicinina y calidina, respectivamente. respectivamen te. El de bajo peso molecular es un sustrato sólo para la calicreína tisular, tisular, y el producto es la calidina. Son unos mecanismos muy similares y seguramente por eso la actividad de la bradicinina y de la calidina son prácticamente iguales, iguales, lo que a su vez queda reforzado por el hecho de que se produce una conversión bidireccional bidireccional entre ambas. Las cininas tienen una existencia muy breve y su vida media en el plasma no pasa

de 20 segundos, ya que se destruyen a su paso por el lecho vascular pulmonar por acción de una carboxipepti carboxipeptidasa dasa que separa el dipéptido fenilalanina-arginina fenilalanina-arginina,, con lo que las cininas se inactivan. Se conocen como mínimo dos receptores diferentes diferentes de cininas que han sido llamados  y B ; el receptor clásico, llamado ahora B , liga selectivamente bradicinina y calidina, B1 2 2 y está presente en casi todos los tejidos normales. Los receptores B1 están en el músculo liso de los vasos sanguíneos. Durante situaciones situaciones

de estrés, como traumatismo, presión tisular o inamación, pueden predominar los efectos en receptores B1.

El receptor B2  se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipasas A2 y C, la activación de la fosfolipasa C inducida por cinina hace que aumente inositol trifosfato (IP3) y con ello el calcio y el diacilglicol que a su vez conllevan la activación de la proteincinasa C. Por su parte la estimulación de la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana que puede ser rnetabolizado a la

forma de mediadores inamatorios potentes, como son las prostaglandinas.

Las cininas son potentes algésicos y ocasionan dolor intenso al estimular las neuronas sensitivas primarias, e incluso la liberación de sustancia P, lo que se percibe como

dolor intenso que es mediado por los receptores B2, mientras que el percibido como dolor crónico es mayoritariamente mediado por los receptores B1. También participan

de una manera directa en los procesos inamatorios, al intensicar la microcirculación local, que es un efecto muy similar al producido por la liberación de histamina, si bien es bastante más potente y se piensa que esto se debe a su efecto simpático.

4.3.10. Angiotensina La angiotensina I es un decapéptido que procede de la acción proteolítica de la renina sobre el angiotensinógeno, que se origina en el hígado.

231

 

Bases farmacológicas de la conducta La angiotensina, es fácilmente degradada en el epitelio pulmonar y renal por la acción de la enzima conversora que separa el dipéptido terminal (His-Leu) de la angiotensina I y da lugar al octapéptido angiotensina II, que es la forma más activa e importante de la angiotensina. Por último, a través de la acción de las aminopeptidasas la escisión de un nuevo aminoácido da lugar a la angiotensina III de siete aminoácidos.

La secuencia de aminoácidos del angiotensinógeno hepático es: Asp-Arg-ValTyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser. La secuencia de aminoácidos de

la angiotensina I es: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu. La secuencia de aminoácidoss de la angiotens aminoácido angiotensina ina II es: Asp-Arg-V Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pr al-Tyr-Ile-His-Pro-Phe. o-Phe. La secuencia de aminoácidos de la angiotensina III es: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro. La angiotensina II posee acciones tanto centrales como periféricas, estimula intensamente la sed, libera vasopresina, ACTH y aldosterona, además de ejercer su conocido efecto de elevación de la presión sanguínea del que deriva su nombre. Muchos de estos efectos se pueden evitar por medio del uso de antagonista, como la relasina. La angiotensina II se encuentra en muchas regiones del SNC, tanto en el cerebro como en la médula espinal, y es particularmente reconocida en las áreas de mayor irrigación del cerebro, como el área postrema y la subfornical.

Se ha puesto de maniesto una elevada concentración de receptores de angiotensina II en el órgano vasculoso de la lámina terminal de ratas hipertensas; esto indica una clara respuesta funcional en la regulación de la presión sanguinea. También se han

detectado receptores especícos de la angiotensina II en los terminales nerviosos (sinaptosomas) de la corteza suprarrenal, lo que indica su patente participación en la regulación del volumen sanguíneo y de los líquidos corporales. El sistema puede activarse cuando hay pérdida de volumen de sangre, o una caída

en la presión sanguínea. En particular cuando hay una disminución en la tensión arterial, detectada mediante los barorreceptores del arco aórtico y seno carotídeo, que producen una activación del sistema simpático. Las descargas del sistema simpático producen una vasoconstricción vasoconstricción que permite aumentar la presión sanguínea y a su vez

una liberación de renina en las nefronas del riñón, con el n de mantener la actividad funcional.   Por otra parte la angiotensina II estimula la secreción de la hormona antidiuréticaa (ADH), también llamada vasopresina, que complementa los mecanismos antidiurétic para la regulación de la presión y el volumen sanguíneo de la angiotensina, en este caso con la reabsorción de agua y la producción de la sensación de sed. También

232

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

estimula la secreción de la aldosterona, por las glándulas suprarrenales, suprarrenales, hormona que aumenta la reabsorción de sodio a nivel renal y que de una manera pasiva retiene una gran cantidad de agua.   Las células de la musculatura lisa de los vasos sanguíneos presentan receptores para la angiotensina II (los receptores AT 1), que estimulan la producción de inositol trifosfato (IP3) intracelular, lo cual provoca la salida de calcio del retículo

sarcoplásmico, activando así la contracción celular: por ello, la A-II tiene un potente efecto vasoconstrictor.

  Por su parte, el sistema simpático utiliza adrenalina y noradrenalina como neurotransmisores, neurotransmiso res, que se unen a los receptores 1 presentes en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos. La activación de estos receptores también produce un aumento de la producción de IP3, y por tanto, vasoconstricción. vasoconstricción. 4.3.11. Encefalinas y endornas

Uno de los más importantes grupos de péptidos es el de los opiáceos endógenos, cuyo nombre se debe a que actúan produciendo los mismos efectos que los analgésicos opiáceos derivados del opio. El prototipo de analgésico central es la

morna, que, por tanto, es el modelo comparativo para cualquier fármaco o droga con efecto analgésico, además de haber sido el vehículo para el descubrimiento de

los receptores opiáceos endógenos y, a continuación, de las sustancias especícas por su anidad, que se denominan encefalinas. Las encefalinas son dos pentapéptidos, es decir, están formados por cinco aminoácidos, con la misma secuencia, salvo el último que en una molécula es leucina (Leu) y en otra metionina (Met), por lo que se denominan, Leu-encefalina y Met-encefalin Met-encefalina. a.

La secuencia de aminoácidos de la leucina encefalina (Leu-EnK) es: Tyr-GlyGly-Phe-Leu-OH y la secuencia de aminoácidos de la metionina encefalina (Met-

EnK) es: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH. También se sabe hace tiempo que existían lugares especícos de unión para la [3H]naloxona y la [3H]etorna, un compuesto similar a la morna, en los fragmentos de membrana aislados del cerebro. Se supuso que tenían relación con la recepción y control del dolor.

-endorna, a partir de la secuencia peptídica de un fragmento terminal de un péptido hiposario denominado -lipotropina, que contiene met-encefalina entre los aminoácidos 61 y 65 de su secuencia. El fragmento Posteriormente se aisló la

completo, es es decir, decir, el resto separable separable de la -lipotropin -lipotropinaa está constituido constituido por los

aminoacidos 61 al 91, 91, al que denominamos -endorna, que que por su parte, resultó 233

 

Bases farmacológicas de la conducta ser un potente agonista de los receptores opiáceos endógenos. Consecuentemente, se relacionó la -endorna con la met-encefalina, pero no con la leu-encefalina. La secuencia de aminoácidos de la endorna es: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-GluLys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Val-Lys-Asn-AlaHis-Lys-Gly-Gln-OH. Actualmente sabemos que la proteína precursora es la pro-opiomelanocortina, que consta de 239 aminoácidos y, y, que al fragmentarse, da lugar a la -lipotropina con

los 91 aminoácidos iniciales de la secuencia, a la adeno córtico tróca (ACTH) con 39 aminoácidos, aminoácidos, que es una potente hormona hormona hiposaria hiposaria y a la -endorna que con 16 aminoácidos también posee actividad opiácea. Asimismo, se han identicado dos grandes precursores peptídicos: la pre-encefalina, en la médula suprarrenal, y la pre-dinorna, en hipotálamo. Estos dos péptidos, junto con la pro-opiomelanocortina, son los precursores de un gran número de péptidos

opiáceos, del orden de 18 neuropéptidos diferentes, en el SNC.

Las encefalinas están muy extendidas y aparecen en una serie de vías cortas,

mientras que las endornas están circunscritas al hipotálamo, particularmente en la zona tuberal y presentan proyecciones ascendentes al séptum, núcleo accumbens y núcleo paraventricular del tálamo. Los núcleos grises basales, el estriado, el caudado y el globo pálido contienen más cantidad de encefalina que de -endorna, y hay una vía larga que contiene encefalina, que se proyecta desde el caudado al pálido. Sin embargo, en la médula espinal, las láminas I y II tienen gran cantidad de encefalina, pero muy poca

-endorna. norma general, las regiones encefálicas ricasneuropéptidos en encefalinas como también son ricas enPor neurotransmisores monoaminérgicos y otros la sustancia P. Fuera del sistema nervioso, en diferentes órganos y tejidos, hay mucha más cantidad de -endorna que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en la retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto gastrointestinal; esto

rearma la evidencia de que se hallan también en muchas regiones del sistema nervioso relacionadas con la transmisión sensorial, control endocrino, respiración, actividad motora y comportamie comportamiento. nto.

Las endornas y encefalinas son neurotransmisores opioides producidos en el SNC como moduladores del dolor, la termorregulación, el hambre y las funciones reproductivas. La -endorna tiene funciones como neurotransmisor, neuromodulador y hormona

circulante. Hay grandes cantidades en la hipósis, por lo que se cree que se libera allí, y con su presencia se incrementa la liberación de prolactina, de hormona de

234

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

crecimiento (GH) y de hormona melano estimulante (MSH), y por el contrario, se reduce la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y de vasopresina a

nivel de la glándula glándula hiposaria. hiposaria. La -endorna circulante circulante provoca provoca efectos analgésicos y una prolongada hipertensión, además incrementa la síntesis de corticostero corticosterona na en las células suprarrenales, por lo que una primera deducción funcional es que la corteza suprarrenal es su principal órgano de actuación. También se encuentra en el líquido

cefalorraquídeo (LCR), que posiblemente proviene del SNC, desde donde puede modular la actividad nerviosa de grupos de neuronas accesibles. Las encefalinas tienen una vida media muy corta en sangre por la acción de las peptidasas; por eso no se cree que no tengan ninguna acción como agentes circulantes. Su

función como neurotransmisor se centra en las bras nerviosas y en los cuerpos celulares de los ganglios simpáticos, así como en las células endocrinas de la médula suprarrenal.

Se conocen tres subcategorías de receptores opiáceos: , , y . La existencia de muchos péptidos opiáceos signica que debe de haber múltiples clases de receptores para ellos, y efectivamente se comprueban en animales las notables diferencias en las respuestas farmacológicas a distintos analgésicos narcóticos y su incapacidad para evitar los síntomas de abstinencia.

Al observar que la morna inhibía potentemente la contracción de preparados de musculatura lisa a través de mecanismos mediados por receptores que, a su vez, resultaban inhibidos por la naloxona, se pensó que los péptidos opiáceos eran unos compuestos endógenos que poseían propiedades analgésicas. La encefalina es un analgésico débil, excepto cuando se inyecta intracerebralmente, debido a su por las peptidasas circulantes. La D-ala-met-encefalina resistente a degradación este ataque enzimático y cuando se administra por vía endovenosa es es efectiva y más potente que la met-encefalin met-encefalinaa por vía intracerebra intracerebral. l. Existen otros análogos de las encefalinas más resistentes a las peptidasas, que son

analgésicos efectivos, por ejemplo el FK-33-824 es 30.000 veces más potente que la

met-encefalina y 1.000 veces más que que la morna. morna. La misma -encefalina es 1.000 veces más potente que la met-encefalina pero su administración repetida provoca tolerancia y dependencia física. Claramente estos péptidos actúan en los mecanismos del dolor; las encefalinas inhiben la actividad de las neuronas nociceptivas y la -endorna inmunorreactiva

está en mayores cantidades en LCR en pacientes que experimentan analgesia inducida por la estimulación. La -endorna participa también en la analgesia inducida por la acupuntura. La electroacupuntura de baja frecuencia incrementa en los pacientes con dolores 235

 

Bases farmacológicas de la conducta recurrentes los niveles de -endorna en LCR. Por el contrario, la naloxona invierte los efectos en este tipo de acupuntura, pero no con la de alta frecuencia. La -endorna administrada intracerebralmente provoca durante varias horas rigidez muscular profunda y catatonia. Dependiendo del lugar y de las condiciones de administración, puede dar lugar a estimulación locomotora locomotora y del comportamiento, catalepsia, hiperactividad, hiperactividad, convulsiones o sedación. Las encefalinas tienen los mismos efectos pero con menor potencia. Todos estos efectos se evitan con la naloxona, lo cual indica la participación de los receptores opiáceos. Los tumores de timo y de la glándula suprarrenal y otros producen grandes secreciones de -endorna y met-encefalina. Estos péptidos pueden eliminar el dolor local debido al tumor y además pueden mediar algunas de las alteraciones psiquiátricas que se aprecian durante la enfermedad maligna en ausencia de metástasis cerebrales. La liberación de las encefalinas es dependiente del calcio y son desactivadas mediante hidrólisis enzimática más que por medio de reabsorción, como la acetilcolina.

Se degradan con rapidez y son inactivadas a través de aminopeptidasas no especícas, que se encuentran en grandes cantidades en el tejido nervioso. Algunos de los efectos de los péptidos opioides se llevan a cabo por medio de acciones presinápticas sobre la liberación de otros neurotransmisores, el principal papel es su acción moduladora sobre la neurotransmisión inhibitoria. La sustancia P es uno de los neurotransmisores del dolor en la médula espinal y participa en los mecanismos de analgesia junto con otros péptidos endógenos opioides.

4.3.12. Otros péptidos 4.3.12.1. Gastrina

La gastrina es un péptido que se presenta en varias formas moleculares en función de su tamaño, carga eléctrica molecular y actividad biológica. Generalmente se

presenta, en sus formas mayores, como un péptido grande de 34 aminoácidos (G-34) o como un péptido pequeño de 17 aminoácidos (G-17) obtenido a partir del extremo carboxilo (-COOH) de la G-34. Se presenta también en otros péptidos más pequeños; son las formas menores conocidas como minigastrina (G-14, G-6, G-4), juegan unlos papel importante en la actividad biológica de la la molécula, siendoque precisamente últimos cinco aminoácidos del extremo -COOH porción funcional de la gastrina.

236

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

La gastrina es producida, almacenada y segregada por las llamadas células G, localizadas en el antro gástrico y en la parte superior del duodeno. Su liberación parece estar mediada por agentes químicos que actúan directamente sobre dichas células y que proceden bien de la sangre, de las terminaciones nerviosas, de las células paracrinas vecinas o del contenido gástrico. Su secreción es estimulada por iones Ca2+ y Mg2+, hormona del crecimiento, adrenalina y por la bombesina siendo inhibida

por un descenso del pH gástrico (valores de pH en torno a 2,5 o inferiores), por la somatostatina,, glucagón, secretina y por el péptido intestinal vasoactivo. somatostatina

La gastrina tiene varias funciones siológicas importantes, entre ellas se puede destacar su interacción con histamina y acetilcolina, en la estimulación de la secreción ácida de las células gástricas, así como la proliferación de la mucosa en el estómago, la contracción del esfínter esofágico y la contracción del músculo liso.

4.3.12.2. Motilina

Es un péptido lineal de 22 aminoácidos con la particularidad de que su secuencia es totalmente diferente a la de cualquier otro péptido gastrointestinal.

Se distribuye en el intestino gracias a las células enterocromanes, siendo particularmente abundante en el intestino delgado. Su liberación depende de un

proceso de acidicación por parte del duodeno, mientras que su inhibición se debe a la alcalinización. Así mismo se ha observado que la administración intravenosa de glucosa, aminoácidos y secretina también producen un efecto inhibidor en la secreción de motilina. Su función básica es la estimulación de la musculatura lisa gastrointestinal, ejerciendo su papel en la contracción del músculo liso de la parte superior del tracto gastrointestinal, participando en la iniciación del complejo motor en la región antroduodenal antroduoden al y en la contracción del esfínter esofágico durante el ayuno. Asimismo, Asimismo,

promueve un rápido vaciamiento gástrico de nutrientes sólidos, retrasando el de líquidos al mismo tiempo que estimula la producción de pepsina.

4.3.12.3. Péptido pancreático

Se trata de un péptido de 36 aminoácidos cuyo aminoácido carboxilo terminal es una amida así de la tirosina. Esta hormona es producida en las células de los islotes pancreáticos como por el páncreas exocrino, en concreto por el duodeno y su región adyacente.

237

 

Bases farmacológicas de la conducta Entre las funciones del polipéptido pancreático pancreático destacan la inhibición de zimógenos pancreáticos, la relajación de la vesícula biliar y el aumento tanto del vaciamiento gástrico y la motilidad gastrointestinal gastrointestinal como del tránsito intestinal. Su secreción depende de diversos factores tales como la ingestión de proteínas, el ayuno, el ejercicio, una intensa hipoglucemia y la estimulación vagal, siendo inhibida por efecto de la somatostatina y la administración de glucosa por vía intravenosa. Sus niveles en plasma aumentan, también, como consecuencia de un insulinoma, gastrinoma, diabetes e hiperparatir hiperparatiroidismo. oidismo.

4.3.12.4. Secretina

Es un péptido lineal de 27 aminoácidos que se encuentra relacionado estructuralmente con el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido inhibidor gástrico (GIP), el glucagón, el factor hipotalámico liberador de hormona del

crecimiento (GRF), con el péptido histidina N-terminal isoleucina C-terminal (PHI) y con la helodermina. Se produce gracias a la acción de las células del intestino delgado, concretamente

las del duodeno, y su secreción depende del grado de acidicación del contenido duodenal, necesitándose necesitándose valores del pH de 4.5 o inferiores. Entre las funciones de la secretina destaca su efecto inhibitorio sobre la liberación de gastrina y la secreción ácida del estómago, aunque, realmente, su principal

efecto siológico es el de servir como modulador positivo de la secreción exocrina

pancreática rica en bicarbonato, durante el proceso de la digestión. También cabe destacar su papel en la secreción de otras sustancias como la insulina gracias a las células de los los islotes islotes pancreáticos, pancreáticos, de pepsina pepsina y mucus gástrico; además favorece la secreción de agua y electrolitos por la vesícula biliar.

4.3.12.5. Calcitonina

Péptido que contiene 32 aminoácidos con un puente disulfuro establecido entre

dos cisteínas que ocupan las posiciones 1 y 7 y que se produce a partir de un péptido mayor que es una prohormona. Su secreción es llevada a cabo por las células C que se encuentran localizadas en las glándulas tiroides y paratiroides, en respuesta a la elevada concentración en sangre de Ca2+; en concreto, su liberación va a favorecer un descenso gradual de

238

 

CAPÍTULO 4

Neuropéptidos

los niveles sanguíneos de Ca2+ cuando estos son elevados. Existen además otras hormonas que van a estimular también su secreción, tal es el caso del glucagón,

la gastrina, la colecistoquinina y los agentes β-adrenérgicos, siendo inhibida por efecto de la somatostatina.

La calcitonina interviene en dos procesos relacionados con el Ca 2+; por un lado inhibe la actividad de las células encargadas de la reabsorción ósea (osteoclastos) mientras que por otro favorece la formación y actividad de las

células responsables del proceso de calcicación en la formación del hueso nuevo (osteoblastos). Según esto, la calcitonina parece secretarse en casos de hipercalcemia contribuyendo así a su reversión y teniendo un escaso papel en la homeostasis del calcio.

4.3.12.6. Glucagón

Hormona de naturaleza polipéptidica de 29 aminoácidos, no contiene residuos de cisteína por lo que no tiene puentes disulfuro. En su mayor parte es sintetizado en las llamadas llamadas células de los los islotes islotes pancreáticos pancreáticos en forma forma de una una molécula molécula mucho más grande, denominada proglucagón. Tanto el glucagón como las sustancias inmunorreactivas similares al glucagón se forman también en células del intestino delgado y en el cerebro. El proceso de secreción se localiza en los gránulos de secreción de las células que lo sintetizan, de tal manera que a medida que van madurando, migran a la membrana plasmática donde se fusionan, y el resultado va a ser segregado por exocitosis siendo posteriormente posteriorm ente conducido a la vena porta gracias a los capilares sanguíneos pancreáticos, llegando al hígado antes de ser distribuido por el resto del cuerpo.

La concentración de glucosa va a inuir sobre la secreción de glucagón de tal manera que cuando la concentración de glucagón es baja, la glucosa va a estimular

su secreción, mientras que elevadas concentraciones de esta sustancia lo inhiben. De la misma forma, concentraciones bajas de ácidos grasos estimulan su secreción siendo inhibida cuando las concentraciones son altas. Asimismo existen otras sustancias y condiciones que afectan también a la secreción de glucagón. Como inhibidores se pueden señalar las comidas ricas en carbohidratos, carbohidrat os, la secretina, somatostatina, los agonistas -adrenérgicos y los cuerpos cetónicos, mientras que ejercen un efecto estimulador los aminoácidos, en particular la arginina, la pancreocimina, la gastrina, la hormona del crecimiento, el ayuno, las comidas ricas en proteínas, la colecistoquin colecistoquinina, ina, el ejercicio, el cortisol, la acetilcolina

y los agonistas β-adrenérgicos. 239

 

Bases farmacológicas de la conducta 4.3.12.7. Polipéptido activador de la adenilil ciclasa de pituitaria (PACAP)

El PACAP PACAP pertenece a la familia f amilia secretina/glucagón. Primero se identicó como un péptido de 38 aminoácidos, aminoáci dos, el PACAP-38 PACAP-38 y posteriormente posteriorme nte se aisló el PACAP-27, PACAP-27, acortado en el extremo C-terminal. Las dos formas de PACAP están amidadas en el

C-terminal y sus secuencias N-terminales poseen 19 aminoácidos idénticos a la del VIP.

La secuencia de aminoácidos del PACAP-38 es: His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-ThrAsp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-T Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-V al-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Al yr-Leu-Ala-AlaaVal-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys-NH 2.

El PACAP se sintetiza en forma de un precursor que codica para dos péptidos: el péptido relacionado con el PACAP (PRP) y el propio PACAP. El cDNA de .este precursor posee una organización estructural análoga a la del precursor de VIP. VIP El PACAP PACAP tiene una distribución muy amplia y acciones conocidas co nocidas en los sistemas sist emas nervioso, circulatorio, gastrointestinal, gastrointestinal, endocrino e inmune. Por ejemplo, dispara la liberación de insulina y glucagón, activa la esteroidogénesis

en glándulas adrenales y gónadas, estimula la secreción de las células hiposarias, relaja la musculatura lisa de vasos sanguíneos, pulmón e intestino y también tiene

actividad tróca en la ontogenia, sobre todo en médula adrenal y sistema nervioso central. Los efectos del PACAP están mediados por tres tipos de receptores con distinta

anidad por PACAP y VIP; uno de ellos (PAC1) tiene alta selectividad por el

PACAP y está acoplado a distintos sistemas de transducción de señales; los otros dos

(VPAC1 y VPAC2) se unen con la misma anidad VIP y PACAP y están acoplados fundamentalmente fundamental mente a la adenilil ciclasa.

240

 

Capítulo 5  Hormonas esteroideas esteroideas

5.1. Introducció Introducciónn Las hormonas esteroideas se producen en células especícas de los testículos, la corteza adrenal, ovarios y placenta. Los testículos serían los encargados de secretar, principalmente, testosterona (andrógenos), la corteza adrenal produce la aldosterona, cortisol y la dehidroepiandrosterona (DHEA) y hormonas sexuales, los ovarios producen los estrógenos, que engloban el estradiol y la progesterona, y por último estaría la placenta, que también secreta estradiol y progesterona, pero además produce el estriol (Ver cuadro 5.1). Esta distribución topográca no es estricta, ya que la corteza suprarrenal sintetiza también en pequeña medida esteroides gonadales, igual que el testículo lo hace con los estrógenos y el ovario con los andrógenos; asimismo, todas las glándulas esteroidogénicas son capaces de producir progesterona, aunque no la segreguen por

tratarse de una molécula precursora de otras hormonas esteroideas. Los esteroides biológicamente activos, concretamente los andrógenos y los estrógenos, se forman también en tejidos periféricos a partir de precursores esteroides que circulan en la sangre; dichos tejidos incluyen la piel, hígado, cerebro y tejidos mamario y adiposo. esteroides no se almacenan en general cantidades una que sonLos secretados, pasan a la circulación y seapreciables distribuyensino por que todos losvez tejidos corporales, siendo posteriormente destruidos en el hígado principalmente.

241

 

Bases farmacológicas de la conducta

ÓRGANO TIPO DE CÉLULA

Corteza adrenal

Testículos

Ovario

SECRECIÓN

CONTROL

Zona glomerulosa

Aldosterona

Angiotensina y renina

Fasciculada reticular

Cortisol Dehidroepiandrosterona (DHEA)

Hormona adenocorticotropa

Testosterona 4-Androsteno-3,17-diona

Hormona luteinizante (LH)

 

Hormona luteinizante y

Folículo (teca)

Estradiol

hormona estimulante de los folículos

  Estroma

4-Androsteno-3,17 -diona

Hormona luteinizante

  Corpus luteum

Progesterona

Hormona luteinizante

Progesterona

Gonadotropina coriónica (HCG)

  Célula de Leydig

Placenta

 

Na+/K+

(ACTH)

  Estradiol

HCG

Estriol

HCG

Cuadro 5.1. Órganos y tejidos que originan hormonas esteroideas. Fuente: Modicado del Devlin, T. M. (Ed.). Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas (Tomos I y II)

(2ª edición). Ed. Reverté 1988.

La concentración plasmática de hormonas esteroídicas estaría en función de la diferencia neta entre las tasas de formación y secreción de dichas hormonas por las glándulas endocrinas y las tasas de metabolismo en el hígado, así como la consiguiente excreción por los riñones. r iñones. La velocidad de recambio de estas hormonas es elevada, si se tiene en cuenta que la vida media de los esteroides oscila entre los 30 y 90 minutos. El hígado es el órgano principal para el metabolismo de las hormonas esteroídicas. Los esteroides

242

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

reducidos se producen gracias a la acción de deshidrogenasas que se sirven de los nucleótidos de pirimidina como cofactores. Los metabolitos reducidos se conjugan por los grupos hidroxilo en forma de sulfatos o de glucuronatos que son precisamente los que circulan en la sangre y los que más rápidamente van a ser excretados por la orina. A la hora de determinar las hormonas esteroideas y sus metabolitos en sangre y orina, sólo se encuentran trazas de esteroides libres no reducidos en la orina, debido a su bajo índice de claricación, que en parte se debe a su jación a proteínas plasmáticas. Los esteroides estrogénicos y progestágenos aparecen rápidamente en la bilis en sus formas conjugadas entrando en el tracto gastrointestinal y siendo reabsorbidos seguidamente por el sistema porta hepática de nuevo hacia el hígado.

A) Funciones de las hormonas esteroideas

Las hormonas esteroideas están relacionadas estructuralmente y provienen bioquímicamente del colesterol que es cedido fundamentalmente desde las lipoproteínas circulantes (LDL-colesterol), aunque su procedencia se realiza en el interior celular a partir de acetil-CoA, o por hidrólisis de los ésteres de colesterol mediante la colesterol esterasa; sin embargo juegan un papel, a nivel siológico, muy diferente, ya que están relacionadas con el embarazo, espermatogénesis, lactancia y parto, equilibrio mineral y metabolismo energético (aminoácidos, glúcidos y grasas). La función principal de las hormonas sexuales esteroideas es el desarrollo, el crecimiento y el mantenimiento y regulación del sistema reproductor (Ver cuadro 5.2). Se clasican según su actividad biológica: A1) Andrógenos Andrógenos son las hormonas sexuales masculinas que pertenecen al grupo de los esteroides, con 19 átomos de carbono (C19). A2) Estrógenos son las hormonas sexuales femeninas que son esteroides, con 18 átomos de carbono (C18).

A3) Progesterona es un esteroide, con 21 átomos de carbono (C21), que se produce durante la fase lútea del ciclo ovárico y durante el embarazo. Las hormonas esteroideas son responsables, por tanto, del dimorsmo sexual, tanto en la estructura corporal como en los órganos. Su acción tiene como nalidad ejercer efectos organizadores y de activación de los órganos sexuales internos, los genitales y los caracteres sexuales secundarios, aspectos que, lógicamente, inuyen en el comportamiento de una persona. El físico y los genitales de las personas ejercen un poderoso efecto.

243

 

Bases farmacológicas de la conducta

CLASE

HORMONAS

SECRECIÓN

CONTROL

  Glucorticoide

 

 

Catabolismo

Cortisol, cortisona y

Músculo, hígado

  Mineralocorticoide

corticosterona  

Aldosterona y 11-desoxicorticosterona

proteico Gluconeogénesis

  Túbulos renales

Retención de sodio y excreción de potasio

  Órganos reproductores

Espermatogénesis,

    Andrógeno

Estrógeno

Testosterona, 5 dihidrotestosterona,

dehidroepiandrosterona

secundarios)

 

 

virilización

Órganos reproductores

Feminización Ritmos cíclicos

Estradiol y estrona

  Progestágenos

(primarios y

características masculinas secundarias, 

Progesterona

(primarios y

secundarios) Útero

maduración ósea,

Anidamiento y

mantenimiento del embarazo

Cuadro 5.2. Acciones biológicas de las hormonas esteroideas. Fuente: Modicado de Devlin, T. M. (Ed.). Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas (Tomos I y II)  (2ª edición).  Ed. Reve Reverté rté 1988.

  Pero otro modo en el que las hormonas esteroideas inuyen en las personas es mediante su acción directa en el sistema nervioso. Los andrógenos presentes durante el desarrollo prenatal van a afectar al desarrollo y diferenciación del sistema nervioso.

Y, después del nacimiento, estas hormonas van a activar el sistema nervioso, lo que inuirá en los procesos siológicos  siológicos y conductuales. B) Bioquímica de las hormonas esteroideas Las hormonas esteroideas comprenden una serie de reacciones químicas que están catalizadas por las siguientes clases de enzimas: hidroxilasas, desmolasas, deshidrogenasas e isomerasas. La mayor o menor cantidad y actividad de cada

una de estas enzimas en las células endocrinas determina lógicamente la clase de hormonas que forman.

244

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

La biosíntesis de las hormonas esteroideas comienza por la escisión de la cadena lateral del colesterol dando como resultado la pregnenolona; para ello el colesterol entra en la mitocondria mediante un transportador especíco donde sufre un proceso de hidroxilación en las posiciones 20 y 22 por una monooxigenasa que tiene citocromo P450 en su grupo prostético; por último, interviene la acción de una desmolasa que arranca un resto de aldehído isocaproico. Esta etapa se considera limítrofe en la biosíntesis de hormonas esteroideas, llegando incluso a actuar la pregnenolona como retroinhibidor de la hidroxilación del colesterol. Las hormonas esteroideas son muy poco solubles en el plasma debido a su carácter no polar; además, cuando se encuentran libres penetran rápidamente en las células por difusión a través de la membrana, en especial a nivel hepático y renal; por este motivo es necesario que estas hormonas circulen asociadas a proteínas plasmáticas para que puedan mantenerse un cierto tiempo en la sangre y se aumente así la probabilidad de que alcancen los tejidos diana.

5.2. Estrógenos  Los estrógenos y los progestágenos son hormonas endógenas que producen gran variedad de efectos siológicos. En el caso de las mujeres, dichos efectos comprenden acciones vinculadas con el desarrollo, efectos neuroendocrinos involucrados en el control de la ovulación, preparación cíclica de las vías reproductoras, para la fecundación e implantación y los principales efectos sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. Se conocen muy bien los datos básicos de la biosíntesis, biotransformación y eliminación de esos compuestos, así como también lo es su sistema de receptores nucleares. Este conocimiento proporciona una base conceptual rme para entender las actividades siológicas y farmacológicas de esos dos tipos de hormonas. El uso terapéutico de estrógenos y progestágenos se halla extremadamente difundido y sus efectos farmacológicos son un el reejo de sus acciones siológicas.

Las aplicaciones más frecuentes de esos compuestos son la hormonoterapia de restitución en posmenopáusicas y la anticoncepció anticoncepción, n, aunque los medicamentos y las dosicaciones especícas que se utilizan en esas dos situaciones son diametralmente diferentes. Aun cuando los anticonceptivos orales se utilizan de manera primaria para prevenir el embarazo, también generan importantes benecios para la salud, más allá de la anticoncepción. Existen en el mercado compuestos naturales y sintéticos para administración por vías oral y parenteral.

245

 

Bases farmacológicas de la conducta Desde hace mucho tiempo, principios del pasado siglo, se conoce que la extirpación de los ovarios daba por resultado atroa uterina y pérdida de las funciones sexuales, y que los trasplantes de ovario evitaban los síntomas de gonadectomía; curiosamente esto mismo se llegó a conocer con trasplantes en animales inmaduros, asegurando el desarrollo y las funciones sexuales normales. Loewe (1925) informó por vez primera de la existencia de una hormona sexual femenina en la sangre de diversas especies y, poco después, otros investigadores detectaron un principio sexual activo en la sangre de hembras de cerdo en estro, y vericaron la presencia de una hormona sexual femenina en la orina de mujeres que estaban menstruando, observando que la concentración urinaria de tal hormona variaba con la fase del ciclo menstrual. Se detectó la excreción de grandes cantidades de estrógenos en la orina durante el embarazo, lo cualestrona constituyó una clara para aislaresuna activa en forma cristalina, y estriol, pero situación lo más importante quesustancia posteriormente se demuestra la existencia de receptores intracelulares para los estrógenos en los tejidos blancos, lo que abre el camino para la identicación de receptores similares para otras hormonas esteroideas. a) Propiedades químicas El estrógeno natural más potente en seres humanos es el 17 -estradiol, seguido por la estrona y el estriol. Cada una de esas moléculas es un esteroide de 18 carbonos, con cuatro anillos, un anillo fenólico (A), que es un anillo aromático con un grupo hidroxilo en el carbono 3, dos anillos aromáticos intermedios (B y C) y un anillo terminal (D), de cinco átomos de carbono carbono con un grupo -hidroxilo o cetona en la la posición 17 de la estructura. El anillo fenólico A es su principal característica, de la cual depende la unión selectiva y de alta anidad a los receptores celulares de estrógenos. Uno de los primeros estrógenos no esteroideos que se sintetizaron fue el dietilestilbestrol (DES), que es similar desde el punto de vista estructural al estradiol. El dietilestilbestrol es tan potente como el estradiol en casi todas las valoraciones, es

activo por vía oral y tiene una vida media más prolongada en el organismo, que el propio estradiol. El DES ya no se usa de manera generalizada, pero tiene una importancia histórica porque su introducción como un estrógeno económico, abundante y activo por vía oral ha sido decisiva en el perfeccionamiento de los tratamientos endocrinos. b) Biosíntesis Los estrógenos esteroideos se forman a partir de androstenediona o de la testosterona como precursores inmediatos. La reacción comprende la aromatización del anillo A, y esta es catalizada en tres pasos por un complejo enzimático de monooxigenasas 246

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

(aromatasa), que utilizan la forma reducida nicotina amín dinucleótido fosfato (NADPH) y el oxígeno molecular como cosustratos. La aromatasa es una glucoproteína transmembranosa de la familia P450, que son monooxigenasas; actua con una avoproteína y la NADPH-citocromo P450 reductasa. Ambas proteínas se localizan en el retículo endoplásmico de las células granulosas ováricas, que son las llamadas células de Sertoli, y también en las células de Leydig testiculares, células del estroma de tejido adiposo, los sincitiotrofoblastos placentarios y diversas regiones del cerebro (Ver gura 5.1).

Figura 5.1. Biosíntesis de los estrógenos. Fuente: Modicado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II. Editorial McGraw-Hill

 Interamericana. México México 1996.  Los ovarios constituyen la principal fuente de estrógenos circulantes en premenopáusicas. El principal producto secretor es el estradiol, sintetizado por células de Sertoli a partir de precursores androgénicos. La actividad de aromatasa es inducida por las gonadotropinas hiposarias, que actúan por medio de los receptores de membrana para incrementar las concentraciones intracelulares de adenosina 3’-5’-monofosfato cíclico (AMP-cíclico, AMPc). 247

 

Bases farmacológicas de la conducta Las gonadotropinas y el AMPc también incrementan la actividad de la enzima de desintegración de la cadena lateral del colesterol y facilitan el transporte del colesterol (el precursor de todos los esteroides) hacia las mitocondrias de células que sintetizan esteroides. El estradiol secretado se oxida de manera reversible hasta generar estrona mediante la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, y esos dos estrógenos pueden convertirse en estriol; esas transformaciones ocurren principalmente en hígado. Los tres estrógenos se excretan en la orina junto con glucurónidos y complejos conjugados de fósforo, en varones y en posmenopáusicas. La principal fuente de estrógenos es el estroma del tejido adiposo, donde se sintetiza estrona y la DHEA, secretada por la corteza suprarrenal. De este modo, la concentración de estrógenos está regulada en parte por la disponibilidad de precursores androgénicos. c) Acciones vinculadas con el desarrollo Los estrógenos originan en gran parte los cambios que tienen lugar durante la pubertad en niñas, y explican las características sexuales secundarias femeninas. Mediante un efecto directo, los estrógenos generan crecimiento y desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio. Estas hormonas actúan junto con otras para inducir el crecimiento de las mamas al favorecer el aumento de los conductos, el desarrollo del estroma y el depósito de grasa. También contribuyen, de una manera que se entiende poco, a moldear los contornos corporales, dar forma al esqueleto y desencadenar el brote de crecimiento puberal de los huesos largos, y su culminación mediante la fusión de las epísis. El crecimiento del vello axilar y púbico y la pigmentación de la región genital también son efectos de los estrógenos, al igual que la pigmentación regional de pezones y areolas que ocurre después del primer periodo del embarazo. En tanto el desarrollo sexual en mujeres parece deberse de manera primaria a los estrógenos, los andrógenos pueden tener una participación secundaria. Normalmente se encuentran testosterona y androstenediona en sangre ovárica venosa, y éstas pueden contribuir a que se presenten los cambios puberales en niñas, como brotes de

crecimiento, aparición de acné y secreciones de las glándulas sebáceas.

d) Control neuroendocrino del ciclo menstrual El ciclo menstrual en mujeres está controlado por una cascada neuroendocrina que comprende hipotálamo, hipósis y ovarios (Ver (Ver gura 5.2). Un oscilador o marcapasos localizado en el hipotálamo se activa a intervalos regulares, lo cual produce la liberación periódica del factor liberador de gonadotropina (GNRH) al sistema porta hipotálamo-hipofisario, que es un sistema de doble capilarización por lo que los productos que circulan en el mismo no salen de la 248

 

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hipósis. El GNRH interactúa con su receptor especíco en el lóbulo anterior de la hipósis y causa la liberación de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). Las gonadotropinas, son hormonas trócas y su papel es regular y actuar sobre una importante glándula endocrina, endocrina, que es a su vez su estructura diana, el ovario donde se originan el crecimiento y la maduración de los folículos de Graaf, y la producción de estrógenos y progesterona por dichos órganos.

Figura 5.2. Control neuroendocrino neuroendocrino de la secreción de gonadotropinas. gonadotropinas. Fuente: Modicado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II.  Editorial  Edito rial McGr McGraw-Hil aw-Hilll Interame Interamerican ricana. a. México México 1996.

La progestorona circulante es a su s u vez el sustrato de regulación del eje hipotálamohipósis mediante el mecanismo de retroalimentación negativa, de la misma manera y en las mismas condiciones que también lo hacen los estrógenos (Ver (Ver gura 5.3).

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Bases farmacológicas de la conducta La liberación de GNRH es intermitente, y lo mismo ocurre con las gonadotropinas, situación que depende de la actividad del marcapasos neuronal hipotálamico.

Figura 5.3. Liberación sucesiva en el tiempo de estrógenos y progesterona. Fuente:  Modicado  Modi cado de Goodman y Gilma Gilman. n. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II. Editorial McGraw-Hill Interamericana. México 1996.

La naturaleza intermitente, y pulsátil, de la liberación de GNHR y de gonadotropinas es esencial en la conservación de los ciclos menstruales ovulatorios normales, ya que la propia intermitencia permite que se sucedan ciclos de actividad gonadal regulados por la FSH y a continuación por la LH (Ver gura 5.4).

El incremento repentino de secreción de gonadotropinas a la mitad del ciclo estimula la rotura del folículo y la ovulación en uno a dos días. El folículo roto se convierte entonces en el cuerpo amarillo, que produce grandes cantidades de progesterona y estrógenos bajo la inuencia de la hormona luteinizante durante la segunda mitad del ciclo (Ver gura 5.3). En ausencia de embarazo, el cuerpo amarillo deja de funcionar después de varios días, disminuyen las concentraciones de esteroides y sobreviene la menstruación. De este modo, la fase luteínica del ciclo está regulada por el lapso de

vida funcional (14 días) limitado del cuerpo amarillo. A continuación, continuación, todo el sistema se vuelve a montar y ocurre un nuevo ciclo ovárico. Las concentraciones aumentadas de progesterona durante la fase luteínica del ciclo afectan tanto a la frecuencia como a la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante. progesteronalodisminuye manera directa la frecuencia generador de impulsos La hipotalámico, cual a sude vez aminora la frecuencia dedel impulsos de

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hormona luteinizante liberados a partir de la hipósis. La progesterona también ejerce un efecto directo sobre la hipósis para oponerse a las acciones inhibidoras de los estrógenos y, así, incrementar la cantidad de hormona luteinizante liberada (o sea, la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante).

Figura 5.4. Regulación hipotálamo, hipóso gonadal. Fuente: Modicado de Goodman  y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.  (9ª edición). Volumen II. Editorial  McGraw-Hill Interamericana. Interamericana. México 1996. 1996.

Los estrógenos se sintetizan sobre todo en el ovario, concretamente en los folículos y el cuerpo lúteo del ovario, y en la placenta, aunque también son secretados en pequeñas proporciones por los testículos. Dicho proceso tiene lugar durante el segundo y tercer trimestre del embarazo en grandes cantidades. El ovario secreta el estradiol, que es el que se produce en mayor proporción y el estrógeno de mayor actividad biológica, así como la estrona. La placenta por su parte produce a su vez estos mismos esteroides, pero además secreta el estriol, estrógeno que se produce más abundantemente durante la gestación.

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e) Funciones del estradiol Los estrógenos actúan sobre el desarrollo, mantenimiento y funciones de los órganos reproductores femeninos, los ciclos de actividad sexual y las características sexuales secundarias femeninas, pero además tienen efectos metabólicos generales en todo el cuerpo tales como el aumento de la lipogénesis en el tejido adiposo que podría ser un marcador de diferencia en la forma corporal y distribución de grasas en las mujeres. Los estrógenos aumentan la síntesis de un conjunto de proteínas a través del hígado, entre las que se encuentran la transferrina, ceruloplasmina y las proteínas jadoras, globulina jadora de corticoesteroides (CBG) y globulina jadora de testosterona y estrógeno (TBG). Asimismo, tienen un efecto sobre el sistema cardiovascular y sobre el mecanismo de coagulación de la sangre, favoreciendo una disminución en el tiempo de coagulación y un aumento en el número de plaquetas. A los estrógenos, progesterona y gonadotropinas hiposiarias se deben los ciclos menstruales de la mujer. Los estrógenos tienen acciones promotoras del crecimiento sobre las células del útero, vagina, glándula mamaria y sobre los folículos de Graaf del ovario, favoreciendo en el útero y glándula mamaria la síntesis de receptores de progesterona que son necesarios para que estos tejidos respondan a la misma. Esta actividad necesaria para la acción de la progesterona se conoce como cebado estrogénico. Por lo tanto, la secuencia del ciclo menstrual está controlada por las hormonas segregadas desde la adenohipósis y los ovarios. La interacción entre estas hormonas va a provocar que se inuyan unas a otras. El ciclo menstrual sigue una secuencia que comienza con la secreción de gonadotropinas sobre todo de FSH, por medio de la adenohipósis, que van a estimular el desarrollo de los folículos ováricos, conjunto de células epiteliales que se sitúan alrededor del óvulo. Normalmente cada mujer tiene mensualmente un solo folículo ovárico, que madura y segrega estradiol; este provocará el desarrollo de la llamada mucosa uterina que se prepara para la implantación del óvulo, si este es fertilizado por un espermatozoide. Los niveles crecientes de estradiol van a provocar la liberación

desde la adenohipósis de hormona luteizante, que dispara la ovulación. En la ovulación el folículo ovárico se rompe y el óvulo queda libre y se transporta hasta las trompas de Falopio para llegar al útero, si en este camino se cruza con un espermatozoide y es fertilizado, se empieza a dividir y se ja en la pared uterina; pero si no es fertilizado, se desprende la mucosa de la pared uterina y así empieza la menstruación.

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La hormona luteinizante convertirá el folículo ovárico en el cuerpo lúteo, que segrega estradiol y progesterona (Ver gura 5.5).

Figura 5.5. Control Control neuroendocrino neuroendocrino del ciclo menstrual. Fuente: Modicado de Carlson,  N. R. Fisiología de la conducta. Ed. Ariel, Barcelona 1996. Las concentraciones de estradiol en plasma en el hombre son bajas siendo variable en el caso de la mujer. mujer. En concreto, los niveles niveles plasmáticos aumentan en las niñas en la pubertad alcanzando valores valores de 30 pg/ml al llegar a las fases II y III de desarrollo mamario y niveles de tipo adulto que oscilan entre los 10 y 200 pg/ml al llegar la menarquia o poco después. f) Metabolismo del estradiol Para la síntesis del estradiol es necesaria la acción combinada de las gonadotropinas (LH), que van a estimular las células intersticiales del estroma y el cuerpo lúteo del ovario y las gonadotropinas (FSH) que jarán su acción sobre las células granulosas del folículo de Graaf.

El estradiol se ja a la globulina plamática, no siendo así en el caso de la estrona y el estriol, que sólo se jan débilmente. Asimismo el estradiol experimenta un complejo metabolismo en los tejidos periféricos y en el hígado que comprende una oxidación reversible a estrona y una hidroxilación irreversible en el C-2 y en el C-16. Los metabolitos se conjugan con ácido sulfúrico o glucurónico y se excretan bien a la orina bien a la bilis. La determinación cuantitativa de estos catabolitos en orina es importante porque permite estimar la velocidad de recambio de las hormonas

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Bases farmacológicas de la conducta esteroides, con su consiguiente utilidad en el diagnóstico de determinadas patologías. Los metabolitos biliares pueden sufrir más transformaciones metabólicas por acción de ora intestinal reabsorbidos en la circulación portal.reciben Entre los dellaestradiol estaríansiendo los 2-hidroxi-derivados que en conjunto elmetabolitos nombre de catecol-estrógenos. La conversión en catecol-estrógenos tiene lugar en diferentes tejidos, entre ellos el cerebro. g) Efectos de la liberación cíclica de esteroides gonadales sobre el aparato reproductor Los cambios cíclicos de la producción de estrógenos y progesterona por los ovarios regulan fenómenos correspondientes en trompas de Falopio, útero, cuello uterino y vagina. En el aspecto siológico, esos cambios preparan al útero para la implantación si el óvulo queda fecundado; la cronología apropiada de fenómenos en esos tejidos es esencial para un embarazo con buenos resultados. Si no ocurre embarazo, el endometrio se desprende y se maniesta en el exterior como ujo menstrual. El útero está compuesto de un endometrio y un miometrio. El primero contiene un epitelio que cubre la cavidad uterina, y un estroma subyacente; el miometrio es el componente de músculo liso del cual dependen las contracciones uterinas. Esas capas de células, trompas de Falopio, cuello uterino y vagina muestran un grupo característico de reacciones tanto a los estrógenos como a los progestágenos. Los cambios típicamente relacionados con la menstruación ocurren en gran parte en el endometrio, que se desprende durante el ujo  ujo menstrual o menstruación. El endometrio es la mucosa que cubre la cavidad uterina. La supercie luminal de este está constituida por una capa de células secretoras y células ciliadas epiteliales. Este epitelio es continuo con las aberturas de muchas glándulas que se extienden a través del estroma subyacente hasta el borde miometrial. El epitelio endometrial se conecta en posición distal con el epitelio secretor de la parte interna del cuello uterino y, y, en posición proximal, con el epitelio de la trompa de Falopio. En situaciones normales, la fecundación ocurre en esta última, de modo que la ovulación, el transporte del óvulo fecundado a través de la trompa de Falopio, y la preparación de la supercie endometrial deben estar coordinadas temporalmente para que haya implantación satisfactoria.

El estroma endometrial es una capa de tejido conectivo altamente celular que contiene diversos vasos sanguíneos, los cuales muestran cambios cíclicos relacionados con la menstruación. Las células predominantes en el estroma son los broblastos, pero también hay cantidades sustanciales de macrófagos, linfocitos y otros tipos de células propias y migratorias. Por convención, el inicio del ciclo menstrual está marcado por la menstruación. Durante la fase folicular (o proliferativa) del ciclo, los estrógenos empiezan la

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reconstrucción del endometrio al estimular la proliferación y diferenciación celular, celular, se hacen visibles muchas mitosis, aumenta el grosor de la capa y sobrevienen cambios característicos y vasos sanguíneos tejido. Una respuesta importante a los estrógenosenenglándulas el endometrio y otros tejidosdel es la inducción de los receptores de progesterona, que permite a las células responder a esta hormona durante la segunda mitad del ciclo. En el transcurso de la fase luteínica (o secretora) del ciclo, las concentraciones de progesterona muestran un incremento agudo debido a secreción a partir del cuerpo amarillo, y los estrógenos permanecen altos. La progesterona limita el efecto proliferativo de los estrógenos sobre el endometrio al favorecer la diferenciación. Los principales efectos incluyen estimulación de las secreciones del epitelio, importantes para la implantación del blastocisto (el ovario fecundado en esta etapa de desarrollo) y su crecimiento, así como el favorecimiento del crecimiento característico de los vasos sanguíneos endometriales observado en este periodo. Así, la progesterona tiene importancia en la preparación para la implantación y los cambios que tienen lugar en el útero, en el sitio de implantación. Si no ocurre embarazo, el cuerpo amarillo sufre regresión por falta de secreción continua de hormona luteinizante, disminuyen las concentracioness de estrógenos y progesterona, y el endometrio no puede mantenerse y concentracione se desprende, lo que da por resultado el ujo menstrual. Si ocurre implantación, la gonadotropin gonadotropinaa coriónica humana, producida inicialmente por las células trofoblásticas del blastocisto, y más tarde por la placenta, interactúa con el receptor de hormona luteinizante del cuerpo amarillo para conservar la síntesis de hormonas esteroideas durante la etapa temprana de la gestación. En las etapas nales del embarazo, la placenta se convierte en el principal sitio de síntesis de estrógenos y progesterona. Los estrógenos y la progesterona tienen efectos importantes sobre la trompa de Falopio, el miometrio y el cuello uterino. En la trompa de Falopio, los estrógenos estimulan la proliferación y diferenciación, en tanto que la progesterona inhibe esos procesos. Asimismo, Asimismo, los estrógenos incrementan la contractilidad muscular de las trompas, lo cual inuye sobre el tiempo de tránsito del óvulo hacia el útero.

Los estrógenos aumentan la cantidad de moco cervico-uterino y el contenido de agua del mismo y facilitan la penetración de los espermatozoides por el cuello uterino, en tanto que la progesterona en general tiene los efectos opuestos. Los estrógenos favorecen las contracciones rítmicas del miometrio, y la progesterona disminuye las contracciones. Esos efectos tienen importancia fisiológica y pueden contribuir a algunas de las acciones anticonceptivas de estrógenos y progestágenos.

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Bases farmacológicas de la conducta h) Efectos metabólicos Los estrógenos afectan a muchos tejidos y tienen muchas acciones metabólicas en seres humanos y animales. No está claro en todas las circunstancias si los efectos dependen de manera directa de acciones de las hormonas sobre los tejidos en cuestión, o de manera secundaria a efectos en otros sitios. Sin embargo, en la actualidad está claro que muchos tejidos no reproductores (p. ej., hueso, endotelio vascular, hígado, sistema nervioso central y corazón) expresan cifras bajas de receptores de estrógenos. De este modo, es posible que muchas acciones metabólicas de los estrógenos sean un resultado directo de fenómenos mediados por receptor en los órganos afectados. En tanto los estrógenos producen muchas respuestas metabólicas, sus efectos sobre fenómenos particulares del metabolismo de minerales, lípidos, carbohidratos y proteínas tienen importancia especial para entender sus acciones farmacológicas. Los estrógenos también pueden tener otros efectos sistémicos sobre el metabolismo de minerales, que contribuyen a la conservación de un balance positivo de calcio. Los estrógenos inuyen sobre el crecimiento de huesos y cierre episario en niñas de corta edad y conservan la masa ósea en postmenopáusicas. Los estrógenos tienen muchas acciones sobre el metabolismo de lípidos. En general, los estrógenos aumentan un poco las concentraciones séricas de triglicéridos y reducen escasamente las del colesterol total. No obstante, se cree que las acciones de mayor importancia son un incremento de las cifras de lipoproteína de alta densidad (HDL) y disminución de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Esta proporción beneciosa entre lipoproteínas de alta y de baja densidad es un efecto secundario atractivo del tratamiento con estrógenos en postmenopáusicas. La presencia de receptores de estrógenos en hígado sugiere que los efectos beneciosos de los estrógenos sobre el metabolismo de las lipoproteínas se deben en parte a acciones hepáticas directas. Con todo, es imposible excluir otros sitios de acción. Además de esos efectos sobre los lípidos plasmáticos, los estrógenos alteran la composición de la bilis al incrementar la secreción de colesterol y disminuir la secreción de ácidos biliares. Esto conduce a incremento de la saturación de bilis con

colesterol, y parece ser la base para el aumento de la formación de cálculos biliares en algunas mujeres que reciben estrógenos.

Los estrógenos solos parecen disminuir un poco las concentraciones de glucosa eacciones insulinaimportantes en ayuno (Barrett, Connor y Laakso, 1990), pero esto no parece tener sobre el metabolismo de carbohidratos.

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Los estrógenos tienen acciones sobre muchas proteínas plasmáticas, en particular las que participan en la unión a hormonas y en la coagulación. En general, los estrógenos tienden a incrementar las cifras plasmáticas de CBG, TBG, y globulina de unión a esteroides sexuales (SSBG), que se unen tanto a andrógenos como a estrógenos. Se han efectuado muchos estudios bioquímicos y epidemiológicos acerca de los efectos de los estrógenos solos o en combinación con progestágenos sobre factores comprendidos en la coagulación.

i) Mecanismo de acción Se cree que los estrógenos, al igual que otras hormonas esteroides, actúan principalmente por medio de regulación de la expresión de genes. Los receptores de estrógenos se encuentran en las vías reproductoras femeninas, las mamas, la hipósis, el hipotálamo, hueso, hígado y otros órganos, así como en diversos tejidos en varones. El receptor interactúa con secuencias de nucleótido especícas denominadas elementos de reacción a estrógenos (ERE) dependientes de genes precondicionados, y esta interacción incrementa, o en algunas situaciones disminuye, la transcripción de genes regulados por hormonas. Además de los elementos de reacción a estrógenos, muchos genes con capacidad de respuesta a estrógenos contienen elementos que median las acciones de otros factores reguladores. Esto puede proporcionar un mecanismo mediante el cual las señales provenientes de estrógenos y otros compuestos convergen en sitios genómicos comunes para integrar respuestas celulares a múltiples estímulos.  j) Alteraciones o trastornos trastornos relacionados con con el estradiol La presencia de alteraciones en la función ovárica da lugar a diversos trastornos o síndromes clasicados según sea por defecto, desencadenando un cuadro de infantilismo en el sistema genital como ocurre en el conocido síndrome de Turner, Turner, el síndrome de Stein-Leventhal, o bien por exceso originando casos de hipergonadismo femenino que viene caracterizado por un adelanto de la pubertad.

5.3. Progestágeno Progestágenoss

Incluyen la hormona natural progesterona, que rara vez se usa de modo terapéutico, y diversos compuestos sintéticos utilizados con frecuencia, que tienen actividad progestacional. Esos fármacos sintéticos se utilizan más a menudo con estrógenos en la hormonoterapia de restitución en postmenopáusicas, y solos o combinados con estrógenos para anticoncepción. Históricamente, se ha hecho uso terapéutico de dos clases de progestágenos sintéticos (Ver (Ver gura 5.6 a, b y c), y hay diferencias importantes de sus propiedades químicas y biológicas. 257

 

Bases farmacológicas de la conducta El grupo de progestágenos contiene el esqueleto de 21 átomos de carbono de la progesterona. Estos productos son altamente selectivos y tienen una gama de actividad muy similar a la de la hormona endógena; se utilizan con mayor frecuencia  junto con estrógenos estrógenos para hormonoterapia de restitución restitución en postmenopáusicas, y en otras situaciones en las cuales se desea un efecto progestacional selectivo. Un segundo grupo de progestágenos derivan de la 19-nortestosterona, carecen de los carbonos C19, C20 y C21 que se encuentran en la progesterona y se parecen a la testosterona en el anillo D.

Figura 5.6 (a, b, c). Características estructurales de diversos progestágenos.

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Los compuestos de esta categoría 19-nor, desde el punto de vista histórico han sido los componentes progestágenos de los anticonceptivos orales combinados. Esos compuestos 19-nor tienen actividad progestacional potente, pero también muestran varias actividades androgénicas androgénicas y de otros tipos que se cree contribuyen a sus acciones adversas. Una serie de sustancias 19-nor que contienen sustituciones 13-etil poseen una actividad androgénica menor. La progesterona es secretada por los ovarios, principalmente a partir del cuerpo amarillo, durante la segunda mitad del ciclo menstrual. La secreción en realidad empieza justo antes de la ovulación, a partir del folículo que está destinado a liberar un óvulo. La formación de progesterona a partir de precursores esteroides se produce en ovarios, testículos, corteza suprarrenal y placenta. El efecto estimulante de la hormona luteinizante sobre la síntesis y secreción de progesterona por el cuerpo amarillo está mediado por un receptor unido a membrana enlazado a una vía de transducción de señales acoplada a proteína G que incrementa la síntesis de AMPc mediante la estimulación de la adenilciclasa. Si el óvulo queda fecundado, la implantación tiene lugar unos siete días más tarde, y casi al mismo tiempo el trofoblasto en desarrollo empieza a secretar gonadotropina coriónica humana (CG) hacia la circulación materna, lo cual sostiene la vida funcional del cuerpo amarillo. La gonadotropina coriónica humana, detectable en la orina varios días antes del momento esperado del siguiente periodo menstrual, se excreta en cantidades progresivamente mayores durante alrededor de las cinco semanas que siguen, y en cantidades reducidas a partir de entonces durante todo el embarazo. En el transcurso del segundo o tercer mes de la gestación, la placenta en desarrollo empieza a secretar estrógenos y progesterona en colaboración con las suprarrenales del feto y, a partir de ese momento, el cuerpo amarillo no es esencial para la continuación del embarazo. La placenta sigue secretando estrógenos y progesterona en grandes cantidades hasta el momento del parto.

a) Acciones neuroendocrinas La progesterona producida durante la fase luteínica del ciclo tiene varios efectos siológicos. Disminuye la frecuencia del marcapasos hipotalámico y aumenta la

amplitud de los impulsos de la hormona luteinizante liberados a partir de la hipósis. b) Aparato reproductor La progesterona liberada durante la fase luteínica del ciclo disminuye la proliferación endometrial impulsada por estrógenos y conduce al desarrollo de un endometrio secretor. La declinación repentina de la liberación de progesterona a partir del cuerpo amarillo, al nal del ciclo, constituye el principal determinante del 259

 

Bases farmacológicas de la conducta inicio de la menstruación. Cuando se alarga articialmente la duración de la fase luteínica, sea al sostener la función luteínica o mediante tratamiento con progesterona, es posible inducir cambios en el estroma endometrial similares a los que se observan al principio del embarazo. En circunstancias normales, los estrógenos anteceden y acompañan a la progesterona en esta acción sobre el endometrio y son esenciales en la aparición del patrón menstrual normal. La progesterona también inuye en las glándulas endocervicales y la abundante secreción acuosa de las estructuras estimuladas por estrógenos se modica hasta ser un material escaso y viscoso. Como se mencionó, esas acciones y otras de los progestágenos disminuyen la penetración de los espermatozoides en el cuello uterino. La maduración, inducida por estrógenos, del epitelio vaginal humano se modica hacia el estado propio de embarazo mediante el efecto de la progesterona, cambio que puede detectarse en alteraciones citológicas en el frotis vaginal. Cuando se sabe que la cantidad de estrógenos que están actuando de modo concurrente es adecuada, o si esto se asegura al administrar dichos compuestos, la reacción citológica a un progestágeno puede utilizarse para valorar su potencia progestacional. La progesterona tiene mucha importancia en la conservación del embarazo. Los principales efectos de la hormona constan de supresión de la menstruación y de la contractilidad uterina, pero otras acciones también pueden ser muy importantes. Esos efectos para conservar el embarazo han conducido al uso histórico de progestágenos para evitar el riesgo de aborto. Como quiera que sea, el benecio de ese tipo de tratamiento es cuestionable, tal vez porque el aborto espontáneo rara vez depende de

progesterona disminuida c) Glándula mamaria Durante el embarazo, y en menor grado en el transcurso de la fase luteínica del ciclo, la progesterona, al actuar con los estrógenos, desencadena proliferación de las glándulas mamarias. Hacia el nal del embarazo, estas se llenan de secreciones, y los vasos de la glándula se hallan muy aumentados. No obstante, la lactancia sólo empieza después de que las cifras de estrógenos y progesterona disminuyen en el momento del parto.

Durante el ciclo menstrual normal, la actividad mitótica en el epitelio mamario es muy baja en la fase folicular y alcanza entonces un máximo durante la fase luteínica. Este patrón se debe a la progesterona, que desencadena una serie única de actividad mitótica en el epitelio mamario. Sin embargo, este efecto es transitorio, y la exposición continua a la hormona va seguida con rapidez por interrupción del crecimiento de las células epiteliales.

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Esto contrasta con el endometrio, donde la proliferación es mayor durante la fase folicular debido a concentraciones de estrógenos cada vez más altas y es obstaculizada por la progesterona en el transcurso de la segunda mitad del ciclo. De este modo, el control hormonal de la proliferación diere en esos dos tejidos, y estas acciones especícas para cada célula deben recordarse cuando se interpretan efectos terapéuticos y adversos de los dos compuestos. d) Efectos en el sistema nervioso central

Si se mide la temperatura corporal con sumo cuidado a diario durante todo el ciclo menstrual normal, puede notarse un incremento de alrededor de 0,56 °C a la mitad del ciclo; esto se correlaciona con la ovulación. El aumento de temperatura persiste durante lo que resta del ciclo hasta el inicio del ujo menstrual. Está claro que dicho incremento de la temperatura se debe a la progesterona, como puede mostrarse mediante administración de la hormona. Se desconoce el mecanismo central exacto de este efecto, pero es posible que participe una alteración del centro regulador de la temperatura en el hipotálamo. La progesterona también aumenta la actividad de los centros respiratorios y conduce a la reducción de la presión parcial de bióxido de carbono (PpCO2) arterial y alveolar durante la fase luteínica del ciclo menstrual y del embarazo. La progesterona también puede generar acciones depresoras e hipnóticas en el sistema nervioso central, lo cual tal vez explique los informes de somnolencia después de la administración de la hormona. e) Efectos metabólicos Los progestágenos poseen muchos efectos metabólicos. La progesterona en sí incrementa las concentraciones basales de insulina y el aumento de esta última luego de ingestión de carbohidratos, pero normalmente no causa un cambio de la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, la administración a largo plazo de progestágenos muy potentes puede disminuir la tolerancia a la glucosa. La progesterona estimula la actividad de la lipoproteína-lipasa y aumenta el depósito de lípidos. Se ha visto que la progesterona y sus análogos generan acciones nulas sobre las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad. En

contraste, los 19-nor progestágenos causan disminuciones pronunciadas de las lipoproteínas de alta densidad, quizá debido a su actividad androgénica. Esto ha suscitado preocupaciones con respecto a que los progestágenos pueden disminuir los efectos beneciosos de los estrógenos sobre los comportamientos de lipoproteínas plasmáticas cuando los dos compuestos se administran juntos, por ejemplo, para anticoncepción y en postmenopáusica postmenopáusicas. s. La progesterona también reduce 261

 

Bases farmacológicas de la conducta las acciones de la aldosterona en los túbulos renales y causa descenso en la resorción de sodio que puede aumentar la secreción de mineralocorticoides a partir de la corteza suprarrenal. f) Mecanismo de acción Los progestágenos son bastante lipólos y se difunden con libertad hacia las células, donde se unen al receptor de progesterona. El receptor de progesterona se encuentra en las vías reproductoras femeninas, glándulas mamarias, sistema nervioso central e hipósis; sin embargo, tiene una distribución más limitada en los tejidos corporales que los receptores de estrógenos u otras hormonas esteroideas. En muchas células, los estrógenos inducen la actividad de los receptores de progesterona, cuya presencia es un marcador frecuente para los efectos estrogénicos en situaciones tanto clínicas como experimentales. Hay un gen único que codica los receptores de progesterona, pero en algunos tejidos se observan dos formas del receptor, las llamadas formas A y B. Esas formas surgen a partir de la utilización de dos codones de inicio de la traducción. El receptor A es la forma más pequeña y constituye una variante del receptor B. Ambas modalidades de receptores se unen a la hormona y son activos como factores de transcripción, pero se desconoce la importancia siológica y farmacológica de las dos formas. En muchos sistemas biológicos, los progestágenos aumentan la diferenciación y se oponen a las acciones de los estrógenos para estimular la proliferación de células. Este efecto de los progestágenos puede incluir una disminución de las concentraciones de receptores de estrógenos y un aumento del metabolismo local de los estrógenos hacia metabolitos menos activos.

5.4. Andrógenos La popular observación de que la castración del hombre da por resultado un eunuco constituye un pilar básico de la endocrinología y la primera prueba experimental publicada (siglo XIX) del efecto de una glándula endocrina se establece sobre el trasplante de gónadas a gallos castrados evitando los signos característicos de castración testicular, y además ocurre que la testosterona fue una de las primeras hormonas esteroideas en

aislarse en forma pura. La testosterona se secreta en los testículos y es el principal andrógeno en el plasma de varones. En mujeres, tanto los ovarios como las suprarrenales sintetizan pequeñas cantidades de testosterona. En muchos tejidos diana para andrógenos, la testosterona se reduce en la posición 5 - dihidrotestosterona, que sirve como el mediador intracelular de casi todos los efectos de la hormona. 262

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

La dihidrotestosterona se une a la proteína receptora de andrógenos intracelular de manera más afín que la propia testosterona, y el complejo de dihidrotestosteronareceptor es más estable que el de testosterona-receptor; de este modo se explica su mayor potencia androgénica (Ver gura 5.7). Hay varios otros andrógenos débiles, entre ellos el precursor de testosterona androstenediona, el andrógeno suprarrenal DHEA y los metabolitos de la dihidrot dihi drotestos estosteron terona: a: 5-androst 5-androstanoano-3 3 , 17- -diol y andro androstero sterona. na. Con Con todo, todo, la unión unión de esos esteroides al receptor de andrógenos es tan débil que es poco probable que puedan actuar de manera directa como hormonas a concentraciones siológicas y, en la actualidad, se cree que son andrógenos únicamente al grado en que se convierten en testosterona y en dihidrotestosterona, dihidrotestost erona, o ambas, in vivo.

Figura 5.7. Andrógenos activos e inactivos. Fuente: Modicado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II. Editorial McGraw-Hill.

 Interamer  Inter americana. icana. Méxic Méxicoo 1996. 1996.

La testosterona, pero no la dihidrotestosterona, se puede aromatizar hacia estradiol en diversos tejidos extraglandulares, vía que explica la mayor parte de la síntesis de estrógenos en varones y postmenopáusicas.

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Bases farmacológicas de la conducta a) Síntesis y secreción de testosterona La concentración plasmática de esta hormona en varones es relativamente alta durante tres periodos de la vida: 1) la fase de desarrollo embrionario, durante la cual ocurre la diferenciación fenotípica masculina; 2) el periodo neonatal, 3) y durante toda la vida sexual adulta. La concentración empieza a aumentar en embriones masculinos alrededor de la octava semana de desarrollo y declina antes del nacimiento. Se incrementa de nuevo en el transcurso del periodo neonatal y después disminuye hasta cifras prepuberales durante el primer año de edad. En el momento de la pubertad masculina, la hipósis empieza a secretar cantidades aumentadas de las gonadotropinas, hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). El eje hipotálamo-hiposario se hace menos sensible a la inhibición por retroalimentación de las hormonas sexuales durante la pubertad. b) Relaciones entre andrógenos y gonadotropinas Las gonadotropinas y la testosterona se secretan de una manera pulsátil. En varones adultos, las concentraciones plasmáticas de LH, FSH y testosterona uctúan en el transcurso del día, aunque los valores diarios integrados son relativamente constantes. Las hormonas luteinizante y estimulante del folículo juntas regulan el crecimiento testicular, la espermiogénesis y la espermatogénesis. La hormona del crecimiento puede tener un efecto sinérgico con la LH sobre los testículos, mientras que los estrógenos disminuyen los efectos de la LH sobre la secreción de testosterona. Las acciones de las gonadotropinas están mediadas al menos en parte por el AMPc, la LH interactúa con las células intersticiales de Leydig de los testículos para incrementar la síntesis de AMPc y posteriormente la conversión de colesterol en andrógenos. El AMPc aumenta la actividad de varias enzimas de la vía esteroidogénica, entre ellas la enzima de desdoblamiento de cadena lateral de colesterol, y eso también puede inuir sobre la disponibilidad disponibili dad de colesterol para servir como sustrato. El principal efecto de la hormona estimulante del folículo es favorecer la espermatogénesis en los túbulos seminíferos, y el

de la hormona luteinizante regular la síntesis de testosterona por las células de Leydig. La FSH también puede aumentar la actividad de la LH, así como la síntesis de testosterona. Además, se requiere testosterona para la espermatogénesis y la maduración de los espermatozoides. Con técnicas inmunohistoquímicas, se ha observado que la LH se localiza principalmente en las células de Leydig y peritubulares, peritubulares, y la FSH se une a las células de Sertoli en el túbulo espermatogénico. espermatogénico. 264

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

Los andrógenos liberados a partir de las células de Leydig se difunden hacia los túbulos espermatogénicos espermatogénicos para favorecer la espermatogénesis, y entran en la circulación para virilizar al varón en el momento de la pubertad. Tanto Tanto la hormona luteinizante como la hormona estimulante del folículo tienen acciones que favorecen el crecimiento en los testículos. En los testículos humanos, los efectos de la gonadotropina coriónica humana parecen ser idénticos a los de la LH. c) Acciones siológicas y farmacológicas Los andrógenos tienen diferentes funciones durante distintas etapas de la vida. En el transcurso de la etapa embrionaria, estas hormonas virilizan las vías urogenitales del embrión masculino; de este modo, su efecto es esencial en el desarrollo del fenotipo masculino. No se ha denido la participación de los andrógenos, durante el brote neonatal de secreción de los mismos pero puede comprender funciones vinculadas con el desarrollo dentro del sistema nervioso central (Ver (Ver gura 5.8).

Figura 5.8. Efectos de los andrógenos sobre los tejidos diana. Fuente: Modicado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica.  (9ª edición). Volumen II.  Editorial McGraw-Hill. McGraw-Hill. Interamericana. México 1996.

 

En el momento de la pubertad, las hormonas actúan para transformar al niño en un hombre, la secreción mínima de andrógenos a partir de los testículos y la corteza suprarrenal prepuberales suprime la secreción de gonadotropinas hasta que, a una edad variable, la secreción de gonadotropinas se hace menos sensible a la inhibición por retroalimentación y los testículos empiezan a agrandarse; poco después, pene y escroto empiezan a crecer, y aparece vello púbico. 265

 

Bases farmacológicas de la conducta Al principio de la pubertad, las erecciones del pene, las eyaculaciones nocturnas y la masturbación se hacen frecuentes en la mayoría de los niños. Casi al mismo tiempo, la propiedad favorecedora de crecimiento de los andrógenos causa un incremento de la talla, así como el desarrollo de la musculatura esquelética, lo cual contribuye a un incremento rápido del peso corporal, a medida que los músculos crecen, aumenta el vigor físico. Los testículos alcanzan proporciones propias del adulto antes de que se completen todos los cambios propios de la pubertad. Como resultado de los efectos de los andrógenos, la piel se hace más gruesa y tiende a ser grasosa debido a proliferación de glándulas sebáceas; estas últimas muestran propensión a taponamiento e infección, lo cual predispone a generar acné. La grasa subcutánea se pierde y las venas son notorias bajo la piel. El vello axilar crece, y en tronco y extremidades aparece vello en un patrón característico del varón. Al principio, el crecimiento de la laringe origina dicultades para ajustar el tono de la voz y más tarde desencadena profundización permanente de la misma. El crecimiento del vello de la barba y el cuerpo surge al término de los otros fenómenos propios de la pubertad y es el último de los caracteres sexuales secundarios en aparecer. Al mismo tiempo, algunas personas muestran los primeros signos de calvicie con patrón masculino, con retroceso de la línea del pelo en las sienes y adelgazamiento del pelo en la corona. Finaliza el crecimiento rápido a medida que las epísis de los huesos largos más grandes empiezan a cerrarse y, en el transcurso de los años siguientes, es habitual que el crecimiento adicional sea únicamente de 1 a 2 centímetros. Los andrógenos también pueden participar, en parte, sobre la conducta agresiva y sexual de los varones y, en algunas especies, los efectos organizacionales del cerebro durante la vida prenatal o posnatal temprana. En tanto este es un tema difícil de resolver, los patrones de conducta diferenciales de muchos animales machos y hembras sugieren que las hormonas sexuales tienen importancia en la conducta. Aun cuando la conducta psicopática en varones no se relaciona con patrones alterados del metabolismo de andrógenos, la administración de dosis farmacológicas de estos últimos en varones normales durante periodos breves puede suscitar varias acciones adversas sobre el estado de ánimo y la conducta. Cuando se administran andrógenos antes de la pubertad, o en un eunuco joven, se

duplican los fenómenos propios de la pubertad normal, y no se acorta mucho el tiempo necesario para completar la virilización normal propia de la pubertad. Poco después de spués del inicio del tratamiento, aparecen erecciones y pueden ser embarazosamente inapropiadas y frecuentes; en el transcurso de algunas semanas, se nota incremento del vigor físico y sobreviene una sensación general de bienestar.

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Puede notarse un cambio a grave de la voz y el vello axilar y púbico se hacen más abundantes. La rapidez del crecimiento esquelético es impresionante en niños tratados en el momento de la pubertad normal o antes; la talla puede aumentar 10 cm o más durante el primer año, y continuar a una velocidad disminuida durante dos o tres años. d) Acciones Acciones sobre los testículos y estructuras accesorias Alrededor de la octava semana de vida fetal, empiezan a secretarse andrógenos testiculares y expresan su importante función en la diferenciación y desarrollo de las vías reproductoras masculinas. La falta de andrógenos en el feto masculino da por resultado el desarrollo de un fenotipo externo femenino. Los testículos en desarrollo también producen una hormona péptida la sustancia inhibidora de los conductos de Müller,, que origina regresión de los conductos de Müller fetales. Müller Después, bajo la inuencia de la testosterona, los conductos de Wolff Wolff se diferencian hacia epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales. La dihidrotestosterona causa fusión y alargamiento del pliegue escrotal hasta originar el desarrollo de uretra, pene y escroto masculinos, así como virilización del seno urogenital hasta formar la próstata. Durante la última parte de la gestación, las cifras plasmáticas de andrógenos en el feto masculino empiezan a disminuir y, en el momento del nacimiento, son indetectables. Al llegar la pubertad y a partir de entonces, los andrógenos ejercen un efecto directo sobre los testículos. Se requieren andrógenos para la espermiogénesis y espermatogénesis en los túbulos seminíferos, así como para la maduración de los espermatozoides durante su paso a través del epidídimo y el conducto deferente. Durante la vida fetal, prepuberal y puberal, los efectos de la testosterona originan crecimiento del clítoris o del pene. Los andrógenos también controlan el crecimiento de las vesículas seminales y la próstata, y la función de las mismas. e) Efectos anabólicos El efecto de los andrógenos, que producen retención de nitrógeno, se demostró por vez primera en perros castrados. La administración de testosterona a la hembra o al macho castrado origina el desarrollo muscular típicamente masculino, de tal

manera que esto viene a constituir una característica fenotípica cuya presencia depende de andrógenos. En el hombre, la principal diferencia del desarrollo muscular entre ambos sexos yace en los músculos escapulares y en los grandes paquetes de bras de las extremidades. Los efectos anabólicos de los andrógenos están mediados por la misma proteína receptora que media las acciones de la hormona en otros tejidos blancos. 267

 

Bases farmacológicas de la conducta f) Efectos sobre las glándulas sebáceas La aparición de acné en el momento de la pubertad se relaciona con el crecimiento de las glándulas sebáceas y la secreción las pero mismas. La administración andrógenos exógenos también puede causarde acné, este efecto regularmente de es menos pronunciado en varones adultos.

g) Mecanismos de acción En muchos sitios la actividad de la testosterona no se debe a su estructura normal, sino convertida convertida por por medio de la enzima 5 -reductasa en la dihidrotestosterona, dihidrotestosterona, que es el esteroide más activo. En el seudohermafroditismo masculino, los tejidos dianaa muestran dian muestran deciencia deciencia de la enzima 5 -redu -reductasa ctasa.. En este trastorno, trastorno, el varón genotípico secreta cantidades normales de testosterona desde los testículos, pero la hormona no se convierte en dihidrotestosterona, y no hay desarrollo de los genitales externos masculinos.

La testosterona o dihidrotestosterona se une a una proteína receptora intracelular (Ver gura 5.9) y el complejo de hormona-receptor se halla jo, en el núcleo, a elementos reguladores de hormona especícos sobre los cromosomas y actúa para incrementar la síntesis de ARN y proteínas especícas.

Figura 5.9. Receptor de andrógenos humano con 917 aminoácidos. Fuente: Modicado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II.  Editorial  Edito rial McGr McGraw-Hil aw-Hill.l. Interam Interamerica ericana. na. México México 1996.  El receptor de andrógenos humano es un miembro característico de la superfamilia

de receptores de hormonas esteroideas y tiroideas. Está codicado por un gen sobre el cromosoma X y contiene dominios de unión a andrógenos y a DNA. Las mutaciones que alteran la función de la 5 -reductasa o el receptor de andrógenos deterioran la masculinización del embrión masculino y dan por resultado seudohermafroditismo masculino.

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5.5. Conducta sexual Las hormonas esteroideas inuyen en la conducta sexual, y en la organización del cerebro durante el desarrollo, del hombre. a) Inuencia de las hormonas sexuales en mujeres En el caso de las mujeres y los primates superiores, a diferencia de otras especies, no hay impedimentos para que se realice el intercambio sexual en cualquier momento del ciclo menstrual. Se ha tratado de comprobar si la fase del ciclo menstrual inuye en el interés sexual de las mujeres, pero no se han encontrado resultados claricadores; en principio parece que existe poca relación aunque, si se tiene en cuenta la convivencia normal de una pareja, los acercamientos no siempre los inicia la mujer. Sin embargo esto sí parece que se cumple en primates, en monos hembra parece que coincide el cortejo sexual con el ciclo ovárico, es decir, cuando el nivel de estradiol es máximo. Con relación a esta conducta, se ha observado que las mujeres que toman anticonceptivos tienen menos uctuaciones del deseo sexual, lo que se ha tratado de explicar por la secreción anormal de hormonas ováricas. En cuanto a los andrógenos en la mujer, diversos trabajos han puesto de maniesto que la frecuencia de relaciones sexuales en parejas aumentaba moderadamente cuando había un nivel máximo de testosterona; las mujeres decían haber sentido más satisfacción e incluso un incremento del deseo sexual, pensamientos sexuales y provocación de la actividad. b) Inuencia de las hormonas sexuales en hombres Los hombres se parecen mucho a otros mamíferos en su reactividad conductual a la testosterona; en concreto, cuando los niveles de dicha hormona son normales, pueden ser potentes y fértiles, viéndose disminuida dicha capacidad en ausencia de testosterona. Sin embargo, en cierto sentido parece ser que el apetito sexual podría ser independiente de dichas hormonas; este dato se ha obtenido a partir de una serie de investigaciones con sujetos castrados que informaban seguir mostrando interés por la actividad sexual a pesar de existir una disminución de dicha práctica. En esta

misma línea se ha señalado que la experiencia previa a la castración hormonal podría impedir la disminución de la función sexual, aunque este dato no ha sido conrmado todavía en humanos. La testosterona no sólo afecta a la actividad sexual, sino que también es afectada por ella; en este sentido los niveles de testosterona pueden verse incrementados

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Bases farmacológicas de la conducta por diversos factores, entre los que cabe destacar, por ejemplo, las exposiciones a imágenes o estímulos de contenido erótico y la anticipación de la actividad sexual; dichos factores parecen estimular la producción de testosterona. c) La orientación sexual Este aspecto ha sido abordado desde diferentes líneas de investigación, la mayor parte de ellas con animales. Partiendo de las conductas sexuales de muchos animales en los que ocasionalmente se observan episodios de actividad sexual con un miembro del mismo sexo, se ha subrayado la aparente exclusividad de la homosexualidad en la especie humana. Pero, ¿por qué ocurre sólo en humanos? Podemos resumir en tres grandes grupos las distintas hipótesis que intentan dar una explicación a este hecho: 1) Por un lado, la homosexualidad puede ser el resultado de experiencias de la infancia, en concreto del tipo de interacción entre el niño y sus progenitores. De una educación claramente sesgada y reforzada en conductas homosexuales con un entorno favorecedor de la misma. 2) Por otro lado, se pueden agrupar las hipótesis que explican la homosexualidad sobre la base de una causa siológica; que afectaría de una manera directa o indirecta sobre alguno de los mecanismos que intervienen en la conducta sexual. Desde estos estudios aunque no se puede concluir la existencia de variaciones en los niveles de hormonas sexuales durante la vida adulta en homosexuales varones, en muchos casos se han encontrado niveles elevados de testosterona en mujeres homosexuales. La interpretación de estos resultados tampoco es concluyente; se desconoce si estas diferencias podrían estar relacionadas con una causa biológica del lesbianismo o bien si dichas diferencias pueden venir dadas por el estilo de vida. 3) Un último grupo de interpretaciones, que seguramente es el más probable, sugiere la existencia de pequeñas diferencias en la estructura cerebral como consecuencia de diferencias en el grado de exposición prenatal a los andrógenos. Es decir, que el momento crítico se sitúa sobre la diferenciación sexual del cerebro a partir de lo cual las estructuras y los mecanismos intervinientes en la conducta sexual ofrecen unas claras diferencias de regulación que son perfectamente incongruentes con lo esperado, por la condición genética del individuo, y por el desarrollo gonadal y genital. d) Inuencia prenatal de andrógenos en el sexo femenino

Se plantea la posibilidad de que los andrógenos prenatales podrían afectar a la conducta social y a la orientación sexual de los humanos. Existe un trastorno conocido como hiperplasia adrenal congénita (HAC) queglándulas se caracteriza por la presencia niveles elevados de andrógenos segregados por las suprarrenales. Este de síndrome ocasiona una masculinización prenatal de tal manera que en niños estos niveles elevados 270

 

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de andrógenos parecen no ejercer un efecto signicativo, siguiendo un desarrollo normal, no siendo así en el caso de las niñas, que presentan una serie de cambios en sus órganos genitales, clítoris de gran tamaño y labios vaginales parcialmente fusionados. Naturalmente la organización y desarrollo de nuestras estructuras sexuales se encadena en lo que anteriormente mencionábamos de la congruencia entre la condición genética y su expresión fenotípica, en la que juegan un importante papel los mecanismos siológicos y en particular la regulación endocrina. En una muestra de un grupo de mujeres jóvenes con antecedentes de HAC se encontró que aproximadamente la mitad de la muestra mostraban una orientación sexual homosexual o bisexual. Estos datos vienen a conrmar que efectivamente entre el sexo cromosómico y el sexo gonadal se produce un desajuste por los efectos de los andrógenos suprarrenales que los hacen incongruentes y determinarán el desarrollo posterior de los genitales bajo esta clara incongruencia. e) Inuencia de los andrógenos en el sexo masculino En el otro extremo, se encontrarían aquellos sujetos varones que presentan un síndrome de insensibilidad a los andrógenos cuya característica principal es su desarrollo como mujeres, con genitales externos femeninos y un comportamiento sexual femenino. La conducta social de personas con este síndrome tiende a ser muy femenina. En las mujeres, este síndrome parece no afectar a su orientación sexual, desarrollando una vida sexual sin problemas. Esta falta de masculinización que se observa en las personas genéticamente varones con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos sugiere la idea de que quizás este efecto tenga relación con la acción de la testosterona sobre los receptores de los andrógenos. Es fácil entender que un sexo cromosómico XY debe encadenarse con un desarrollo gonadal en presencia de andrógenos; si aún en su presencia no somos capaces de reconocerlos como ocurre con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, no es posible desarrollar y organiza las gónadas y los genitales en congruencia con los cromosomas. f) Diferenciación sexual del cerebro Hoy en día se sabe que el cerebro humano es sexualmente dimórco. Partiendo de esta premisa, se han llevado a cabo multitud de investigaciones con el propósito

de encontrar una explicación a este hecho y su posible inuencia en la orientación sexual tanto de los hombres como de las mujeres. De manera general y mayoritaria se asume que el dimorsmo sexual del cerebro humano es el resultado de la exposición diferencial a los andrógenos prenatales, sin obviar sus efectos durante el periodo postnatal temprano. 271

 

Bases farmacológicas de la conducta Son bien claras las condiciones subyacentes a la diferenciación cerebral, la presencia de testosterona fetal y su ausencia o no reconocimiento. Esta situación es desde nuestro punto de vista la que determina que el cerebro sea capaz de instaurar unos mecanismos de regulación con una actividad continua y constante o con una actividad cíclica, que son las dos condiciones básicas que se corresponden con una organización organizaci ón masculina o femenina. De acuerdo con la anterior exposición aparece no sólo una diferente regulación de las estructuras nerviosas sino también unas diferencias morfológicas del cerebro que se hacen patentes en el tamaño de tres subregiones diferentes del cerebro: el núcleo supraquiasmático, un núcleo sexualmente dimórco del hipotálamo que es el tercer núcleo intersticial del hipotálamo anterior o 3-NIHA y la comisura anterior. anterior. De cualquier manera aunque estas diferencias podrían ser la causas inherentes a una conducta homosexual hay que tener en cuenta que en la conducta sexual son también muy importantes los aspectos educativos y ambientales ya que en denitiva el control sobre la conducta es totalmente cognitivo y no se pueden encubrir las decisiones, propositivas e intencionales, de tipo homosexual en un individuo sin ningún tipo de incongruencia en la cadena cromosómica, gonadal y genital, ya sea hombre o mujer.

5.6. Esteroides suprarrenocorticales La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides, los corticosteroides, que son a su vez dos grupos: los glucocorticoides y los mineralocorticoides, que tienen 21 átomos de carbono, y las hormonas sexuales, particularmente los andrógenos, que poseen 19 átomos de carbono. Las acciones de los corticosteroides son muchas y están muy difundidas. Sus efectos diversos incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líquidos y electrolitos y preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo estriado, así como los sistemas endocrino y nervioso. Además, por mecanismos que no se entienden por completo, los corticosteroides permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cambios ambientales.

En ausencia de la corteza suprarrenal, la supervivencia sólo es posible al conservar un medio óptimo, alimentación adecuada y regular, ingestión de cantidades bastante grandes de cloruro de sodio y conservación de una temperatura ambiente apropiada. Hasta hace poco, los efectos de los corticosteroides se consideraron siológicos, que son los que se reejan en las acciones de los mismos a dosis que corresponden 272

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

a las cifras normales de producción diaria, o farmacológicos, que representan los efectos únicamente observados ante dosis que exceden la producción diaria normal de corticosteroides. Sin embargo desde hace ya bastantes años se ha comprobado que también tienen efectos antiinamatorios e inmunosupresores (Ver (Ver gura 5.10).

Figura 5.10. Acción inmunosupresora del cortisol. Fuente: Modicado de Goodman  y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II. Editorial  McGraw-Hill. Interamericana. Interamericana. México 1996. 1996.

Estos son, sin duda, los hechos más sobresalientes que reafirman el uso farmacológico de esta clase de medicamentos; también proporcionan un mecanismo protector en la situación siológica, puesto que muchos de los mediadores inmunitarios relacionados con la respuesta inamatoria disminuyen el tono vascular y podrían conducir a colapso cardiovascular en ausencia de oposición por los glucocorticoides suprarrenales. Las actividades de los glucocorticoides, cuyo representante es la hidrocortisona o cortisol (Ver gura 5.11), están relacionadas con hormonas, neuropéptidos y

neurotransmisores. Por ejemplo, en ausencia de hormonas lipolíticas, el cortisol inuye sobre la velocidad de la lipólisis por adipocitos. En ausencia de glucocorticoides, la adrenalina y la noradrenalina tienen pocos efectos sobre la lipólisis. Con una pequeña dosis de un glucocorticoide, se potencia de modo notorio la acción lipolítica de esas aminas. 273

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 5.11. 5.11. Vías de biosíntesis del cortisol. Estos efectos de los corticosteroides, que comprenden acciones concertadas con otros reguladores hormonales, se denominan permisivos, permisivos, y lo más probable es que maniesten cambios de la síntesis de proteínas inducidos por esteroides que, a su vez, modican la capacidad de reacción de los tejidos. a) Mecanismos generales de los efectos de los corticosteroides Los corticosteroides interactúan con proteínas receptoras especícas en tejidos diana

para regular la expresión de genes con capacidad de respuesta a corticosteroides, lo cual modica las cifras y la disposición de las proteínas sintetizadas por los diversos tejidos diana. Como consecuencia del tiempo necesario para que haya cambios de la expresión de genes y de la síntesis de proteína, casi ninguna de las acciones de los corticosteroides es inmediata, pero quedan de maniesto luego de horas, e incluso días. 274

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

Este hecho tiene importancia clínica porque regularmente se observa un retroceso antes de que queden de maniesto los efectos beneciosos del tratamiento con corticosteroides. Si bien estos últimos actúan de modo predominante para incrementar la expresión de genes precondicionados, hay ejemplos bien documentados en los cuales los glucocorticoides disminuyen la transcripción de dichos genes. En contraste con esos efectos génicos, estudios recientes han detectado la posibilidad de que algunas acciones de los corticosteroide corticosteroidess sean inmediatas y estén mediadas por receptores unidos a membrana. b) Receptor de glucocorticoide glucocorticoidess   Las macroproteínas receptoras de glucocorticoide glucocorticoidess (V (Ver er gura 5.12) están de manera predominante en el citoplasma, en forma inactiva hasta que este se une al ligando esteroide glucocorticoide, glucocorticoide, lo que da por resultado la activación del receptor y con ello la translocación activación que se canaliza hacia el núcleo celular.

Mecanismo intracelular de acción del receptor de glucocorticoides. Fuente:  ModFigura  Modic icado ado5.12. de Goo Goodma dmann y Gil Gilman man.. Las bases farmacológicas de la terapéutica.  (9ª edición). Volumen II. Editorial McGraw-Hill. Interamericana. México 1996.  275

 

Bases farmacológicas de la conducta c) Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y proteínas Los corticosteroides originan profundos efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y proteínas. Desde el punto de vista teleológico, esos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo intermediario pueden considerarse como protectores de los tejidos dependientes de glucosa (p. ej., cerebro y corazón) contra la inanición. Esto se logra al estimular al hígado para que forme glucosa a partir de aminoácidos y glicerol, y mediante estímulo del depósito de glucosa como glucógeno hepático. En la periferia, los glucocorticoides disminuyen la utilización de glucosa, aumentan la desintegración de proteínas y activan la lipólisis, con lo que se proporcionan aminoácidos y glicerol para la gluconeogéne gluconeogénesis. sis. El resultado neto consta de incremento de la glucemia. Debido a esas acciones sobre el metabolismo de la glucosa, la terapéutica con glucocorticoides puede empeorar el control en pacientes con diabetes maniesta y precipitar inicio de el hiperglucemia en sujetos lo demás predispuestos; debemos tener claro,elpor tanto, efecto diabetogénico delpor cortisol. d) Efectos sobre el metabolismo de los lípidos Dos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de lípidos se encuentran rmemente establecidos. El primero es la redistribución notoria de grasa corporal que ocurre en el hipercorticoticismo, como el síndrome de Cushing. El otro es la facilitación permisiva del efecto de otros compuestos, como la hormona del crecimiento y agonistas de los receptores receptores -adrenérgicos, en la inducción inducción de la la lipólisis en los adipocitos, con un incremento resultante de los ácidos grasos libres después de la administración de glucocorticoides. En lo que se reere a la distribución de grasa, hay aumento de esta última en la parte posterior del cuello, la cara y el área supraclavicular, junto con pérdida de grasa en las extremidades. e) Efectos sobre el medio interno La aldosterona es con mucho el mineralocorticoide que ocurre de modo natural más potente con respecto al equilibrio de líquidos y electrólitos. La prueba de esto proviene del equilibrio de electrólitos relativamente normal que se encuentra en animales con hiposectomía, a pesar de la pérdida de la producción de glucocorticoides por las zonas corticales internas.

Los mineralocorticoides actúan sobre los túbulos distales y los túbulos colectores de los riñones para aumentar la reabsorción de Na+, a partir del líquido tubular; también incrementan la excreción urinaria tanto de K+, como de H+. Desde el punto de vista conceptual, es útil considerar que la aldosterona estimula un intercambio 276

 

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Hormonas esteroideas

renal entre Na+, y K+ o H+, aunque el mecanismo molecular de la manipulación de cationes monovalentes no es un simple intercambio 1:1 de cationes en los túbulos renales. Esos efectos renales sobre el transporte de electrólitos, junto con efectos similares en otros tejidos, sobre todo colon, glándulas salivares y glándulas sudoríparas, parecen explicar las actividades siológicas y farmacológicas características de los mineralocorticoides. De este modo, los datos primarios del hiperaldosteronismo son balance positivo de Na+ con expansión consecuente del volumen de líquido extracelular, concentración plasmática normal de Na+ o incrementos leves de la misma, hipopotasemia y alcalosis. En contraste, la deciencia de mineralocorticoides conduce a pérdida de Na+, y contracción del volumen de líquido extracelular, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis. El hiperaldosteronismo crónico puede causar hipertensión, en tanto es posible que la deciencia de aldosterona conduzca a hipotensión y colapso vascular. Debido a las acciones de los mineralocorticoides sobre la manipulación de electrólitos por las glándulas sudoríparas, los pacientes con insuciencia suprarrenal tienen predisposición especial a pérdida de Na+ y disminución de volumen por sudoración excesiva en ambientes calurosos. Los glucocorticoides muestran una participación permisiva en la excreción renal de agua libre; en algún momento se utilizó la capacidad para importantes cantidades de agua como diagnóstico de insuciencia suprarrenal. En parte, la incapacidad de los pacientes addisonianos para excretar agua libre depende del incremento de la secreción de arginina-vasopresina, que estimula la resorción de agua en los riñones. Además de sus efectos sobre cationes monovalentes y agua, los glucocorticoides también generan múltiples acciones sobre el metabolismo de Ca++. En el intestino, los esteroides intereren con la captación de Ca++ por medio de mecanismos no denidos, en tanto que hay incremento de la excreción de Ca2+ en riñones. En conjunto, esos efectos conducen a la disminución de las reservas corporales totales de Ca++.

f) Efectos sobre el sistema cardiovascular Las acciones más notorias de los glucocorticoides sobre el sistema cardiovascular dependen de cambios inducidos por mineralocorticoides. La hipertensión resultante puede originar un grupo diverso de efectos adversos sobre el sistema cardiovascular,

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Bases farmacológicas de la conducta entre ellos arteroesclerosis, hemorragia cerebral, apoplejía y cardiomiopatía hipertensiva. Todavía no se entiende por completo el mecanismo que fundamenta la hipertensión, pero la restricción del Na+ en la dieta puede disminuir de modo considerable la presión arterial. El segundo efecto importante de los corticosteroides sobre el sistema cardiovascular es aumentar la reactividad vascular a otras sustancias vasoactivas. El hiposuprarrenalismo por lo general se relaciona con hipotensión y disminución de la respuesta a vasoconstrictores, como noradrenalina y angiotensina-II; por el contrario, en sujetos con secreción excesiva de glucocorticoides se observa hipertensión; esto sobreviene en la mayoría de los enfermos con síndrome de Cushing. g) Efectos sobre la musculatura esquelética Se requieren concentraciones permisivas de corticosteroides para la función normal del músculo estriado; la disminución de la capacidad para trabajar es un signo notorio de la insuciencia suprarrenocortical. En pacientes con enfermedad de Addison, la debilidad y fatiga son síntomas frecuentes, y se s e cree que maniestan en su mayor parte falta de adecuación del sistema circulatorio. Las cantidades excesivas de glucocorticoides o mineralocorticoides también alteran la función muscular. En el aldosteronismo primario, la debilidad muscular depende de modo primario de hipopotasemia, más que de las acciones directas de los mineralocorticoides mineralocorticoid es sobre el músculo estriado. En contraste, el exceso de glucocorticoides durante periodos prolongados, sea a consecuencia de tratamiento con glucocorticoides o hipercorticoticismo endógeno, tiende a causar adelgazamiento del músculo estriado. Este efecto, denominado miopatía esteroides,deexplica en parte la debilidad y fatiga que se notan en pacientes por con síndrome Cushing. h) Efectos sobre el sistema nervioso central Los corticosteroides generan diversas acciones indirectas sobre el sistema nervioso central mediante conservación de la presión arterial, de las concentraciones plasmáticas de glucosa y de las concentraciones de electrólitos. El mejor conocimiento de la distribución de los receptores de esteroides en el cerebro y la función de los mismos ha conducido al reconocimiento cada vez mejor de los efectos directos de los corticosteroides sobre el sistema nervioso central, entre ellos acciones sobre el

estado de ánimo, la conducta y la excitabilidad del cerebro. Los pacientes con enfermedad de Addison pueden mostrar una diversa gama de manifestaciones psiquiátricas, entre ellas apatía, depresión e irritabilidad; algunos enfermos presentan psicosis maniesta. El tratamiento de restitución apropiado 278

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

elimina esas anormalidades. Tiene más consecuencias clínicas el hecho de que la administración de glucocorticoides puede inducir múltiples reacciones en el sistema nervioso central. La mayoría de los pacientes muestra respuesta con mejoría del estado de ánimo, que puede generar una sensación de bienestar a pesar de la persistencia de la enfermedad fundamental. Algunas personas muestran cambios conductuales más pronunciados, corno euforia, insomnio, inquietud y actividad motora aumentada. Un porcentaje más pequeño, pero importante, de individuos tratados con glucocorticoides presenta ansiedad, depresión o psicosis maniesta. Se ha notado alta incidencia de neurosis y psicosis entre sujetos con síndrome de Cushing, anormalidades que desaparecen luego del cese del tratamiento con glucocorticoides, glucocorticoides, o del tratamiento del síndrome de Cushing. i) Efectos sobre los elementos sanguíneos Los glucocorticoides ejercen efectos menores sobre el contenido de hemoglobina y eritrocitos de la sangre, según queda de maniesto por la aparición frecuente de policitemia ante síndrome de Cushing, y de anemia normocrómica, normocítica en la enfermedad de Addison. Se observan efectos más profundos en presencia de anemia hemolítica autoinmunitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras de los glucocorticoides glucocorticoid es pueden disminuir la autodestrucción de eritrocitos. Los glucocorticoides también afectan los leucocitos circulantes. La enfermedad de Addison, Addison, se relaciona con incremento de la masa de tejido linfoide, y linfocitosis. En contraste, el sindrome de Cushing se caracteriza por linfocitopenia y disminución de la masa de tejido linfoide. El uso de glucocorticoides origina menor número de linfocitos, eosinólos, monocitos y basólos en la circulación. Una dosis única de

hidrocortisona genera disminución de esas células circulantes en el transcurso de cuatro a seis horas; este efecto persiste 24 horas y depende de la redistribución de células desde la periferia, más que de incremento de la destrucción. En contraste, los glucocorticoides aumentan la cifra de polimorfonucleados circulantes como resultado del incremento de la liberación a partir de la médula ósea, disminuyen la velocidad de eliminación desde la circulación y el aumento de la acumulación en las paredes vasculares. Como quiera que sea, la terapéutica con glucocorticoides destruye algunas células malignas linfoides. Este último efecto puede relacionarse con la acción lítica rápida de los glucocorticoides sobre tejidos linfáticos en roedores, que no se observa en tejidos humanos normales.

 j) Efectos antiinamatorios antiinamatorios e inmunosupresores Además de sus acciones sobre el número de linfocitos, los corticosteroides alteran profundamente las reacciones inmunitarias de los linfocitos. Esos efectos constituyen 279

 

Bases farmacológicas de la conducta una faceta importante de las actividades antiinamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides. glucocorticoid es. Estos últimos pueden evitar o suprimir la inamación en respuesta a múltiples fenómenos que los producen, entre ellos, estímulos radiantes, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios. Aunque el uso de glucocorticoides como antiinamatorios no ataca la causa fundamental de la enfermedad, la supresión de la inamación posee enorme utilidad clínica, y ha hecho que esos compuestos guren entre los que se prescriben con mayor frecuencia.  De modo similar, los glucocorticoides son inmensamente útiles para tratar enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables. Esas enfermedades varían desde padecimientos que sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral, como urticaria, hasta los mediados por mecanismos inmunitarios celulares, como rechazo de trasplante. k) Transporte, metabolismo y eliminación Luego de la absorción, bajo circunstancias normales, el 90% o más del cortisol en plasma se une de manera reversible a proteína; únicamente la fracción de corticosteroide no unida puede entrar en las células para mediar efectos del corticosteroide. Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a esteroide: la globulina de unión a corticosteroide (CBG, también denominada transcortina) y la albúmina. La globulina de unión a corticosteroide es una -globulina secretada por el hígado, que tiene anidad alta por los esteroides, pero capacidad total relativamente baja de unión, en tanto que la albúmina, también producida en el hígado, posee anidad reducida pero capacidad de unión relativamente alta. A concentraciones normales o bajas de corticosteroides, la mayor parte de la hormona está unida a proteína. A cifras cifras más altas de esteroides, se excede la capacidad de unión a proteína, y una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado libre. Los corticosteroides compiten entre sí por sitios de unión en la globulina de unión a corticosteroides, siendo el cortisol bastante más afín que la aldosterona.

5.7. Dehidroepiandrosterona (DHEA) La DHEA es una hormona que se produce en las glándulas adrenales, así como

en las gónadas (Ver gura 5.1). Es el precursor de todas las hormonas esteroides corporales naturales y puede inuir notablemente en la salud. La DHEA, o su conjugado DHEAS, constituyen el producto de secreción esteroídico más elevado de la glándula adrenal. Las concentraciones plasmáticas de 280

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

DHEAS son entre 300 y 500 veces más altas que la propia concentración de DHEA y esta a su vez presenta una concentración de 10 a 20 veces más alta que cualquier otro esteroide hormonal. La DHEA es una sustancia con un débil efecto androgénico y su concentración viene sometida a una clara variación circadiana. Por su parte, las DHEAS son estimuladas por la corticotropina (ACTH) y su presencia así como, su capacidad de estimulación disminuye a medida que avanza la edad de una manera progresiva, presentando un pico a los 25 años de edad aproximadamente para tener un enorme descenso hacia los 70 años. A pesar de la abundancia de DHEA y DHEAS, su papel siológico todavía no ha sido esclarecido. Su papel estrogénico o androgénico depende del balance homeostático en la secreción de hormonas sexuales. La DHEA y su metabolito 5-androst 5-an drostona-3 ona-3 ,17 -diol (ADIO (ADIOL) L) tienen tienen un un efecto efecto androgé androgénico nico y estrogén estrogénico ico en el tejido miometrial y en las células de cáncer de mama. En estas células el ADIOL es 500 veces más potente como inhibidor estrogénico que la DHEA. Los efectos estrogénicos del ADIOL se observan en concentraciones siológicas en las células cancerígenas del pecho en la mujer en el 100%, mientras que en el hombre alcanza sólo el 60%. En las mujeres postmenopáusicas, la administración de DHEA es fuertemente androgénica amenazando o compitiendo con las hormonas sexuales en su enlace con la globulina y proporciona testosterona libre. La DHEA funciona tanto como estrógeno o como andrógeno, y la diferencia en sus efectos depende de la concentración hormonal del medio. Así, en una mujer premenopáusica hay una alta concentración de estrógenos que contrarrestan el efecto androgénico de la DHEA; sin embargo en la mujer postmenopáusica al disminuir la concentración de estrógenos la DHEA revierte su efecto y funciona como un estrógeno evitando el efecto del nuevo medio hormonal de predominio androgénico, momento en el que la DHEA actúa como un estrógeno y entre otras tendría como consecuencia la protección de la patología cardiovascular. Estos autores proponen que el enigma del papel de la DHEA y DHEAS en la obesidad abdominal, en la resistencia a la insulina, en las enfermedades cardiovasculares o en algunas formas de cáncer de mama puede ser parcialmente explicado por su acción dual, es decir, como un estrógeno o como un andrógeno. a) Implicaciones funcionales de la DHEA

El papel siológico que juega la DHEA en el cuerpo puede constituir uno de los más importantes avances en la atención de los problemas ligados al envejecimiento y a la propia longevidad. Algunos Algunos autores que han administrado DHEA, tanto a hombres como a mujeres, nos ofrecen una consecuencia de mejoría sobre los sentimientos de 281

 

Bases farmacológicas de la conducta bienestar, sobre la capacidad física y energía, y en algunos casos incluso, informan sobre el aumento en la libido sexual. A medida que envejecemos, la cantidad de DHEA producida por el cuerpo decae. Las personas mayores muestran, a menudo, niveles de DHEA reducidos reducidos hasta el 90%. A causa de esto, distintos cientícos e investigadores consideran la DHEA como una potente sustancia para combatir los efectos degenerativos del envejecimiento y, y, posiblemente, para incrementar la esperanza de vida. La DHEA circula en la sangre en una concentración diez veces superior a la del cortisol sin embargo su evolución ontogenética es muy diferente a la de este; así, la concentración de DEAHS en sangre alcanza su pico máximo aproximadamente a los 20 años para ir decreciendo posteriormente de una manera moderada y a partir de los 50 de manera más intensa, presentando una concentración cada vez más pequeña.

Últimamente ha resurgido su interés cuando se ha correlacionado su disminución con las patologías involutivas y, y, en particular particular,, con la apoplejía y la cardiopatía isquémica, así como con los cambios en la cantidad y distribución del tejido graso corporal, con la diabetes no insulino-dependiente e incluso en algunas formas de cáncer cáncer.. Son signicativas las considerables diferencias individuales que ofrece la velocidad de declinar en las DHEAS, lo que se puede interpretar como un rasgo genético. Es importante tener en cuenta que la relación entre sujetos y la concentración de DHEAS puede tener también la lectura de que la concentración de DHEAS disminuye con la enfermedad, como se ha observado en la artritis reumatoide y en distintas formas de estrés. Hay pues que separar los efectos de la edad de los de una enfermedad aguda o crónica, puesto que podría ser que las concentraciones de DHEAS posible aplicación y, sobre todo, y, en situar tuvieran el punto una de inexión de la saludpreventiva en relacióny/o condelapronóstico edad. b) La DHEA como tratamiento La DHEA se ha visto como un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer (EA) ya que tiene un posible efecto reductor del deterioro cognitivo estrechamente relacionado con la reducción de la actividad colinérgica y con la disminución de la actividad funcional de córtex cerebral y en especial de los lóbulos frontal y temporal. Este deterioro conlleva la disminución de la acción inhibitoria que el propio córtex

realiza sobre las estructuras subcorticales de suerte que el deterioro frontal libera a los núcleos reticulares subcorticales de la modulación inhibitoria cortical vía núcleos de relevo talámicos, especialmente los núcleos geniculados, lo que inmediatamente se traduce en dicultades de atención, orientación y memoria. 282

 

CAPÍTULO 5

Hormonas esteroideas

Por tanto, si aumentamos la capacidad funcional del córtex, sin una actuación especíca sobre la actividad colinérgica, estamos de alguna forma potenciando el papel de la actividad excitatoria esencialmente vía glutámico y esta condición podría ser muy bien el paliativo de las consecuencias sintomatológicas que nos ofrece la aplicación de DHEA en pacientes con la EA. De la misma manera, podemos asumir también la disminución de las inhibiciones corticales debidas al deterioro de la capacidad cognitiva de un enfermo de EA sobre otras estructuras como pueden ser los núcleos hipotalámicos lateral y medial, que inmediatamente generarán las manifestaciones de impulsividad, agresividad y descontrol, como características típicamente asociadas a las propias manifestaciones de la EA.

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Capítulo 6  Nucleótidos y ácidos nucleicos

6.1. Nucleótidos Los cromosomas son las moléculas que contienen la información genética. Esta información está codicada en las bases nitrogenadas que entran a formar parte de los nucleótidos, que son moléculas más complejas al incorporarse a ellas el ácido fosfórico y un azúcar como la ribosa o la desoxirribosa. Las bases nitrogenadas que forman el ácido desoxirribonucleico (ADN) son adenina, timina, guanina y citosina, y la secuencia de estas bases en los cromosomas constituye el código genético. El uracilo es otro tipo de base nitrogenada que se caracteriza por formar parte del ácido ribonucleico (ARN) sustituyendo a la timina. Además de esta diferencia, también se caracteriza por que su esqueleto, en lugar de estar formado por fosfato y desoxirribosa, se compone de fosfato y ribosa. Los nucleótidos purínicos y pirimidínicos son metabolitos extremadamente importantes que participan en muchas funciones celulares. Estas funciones comprenden su actuación como precursores de los ácidos nucleicos, como almacenes de energía, efectores y agentes de transferencia de grupos, así como mediadores de la acción hormonal y neurotransmisora. Los nucleótidos se forman de novo en la célula a partir de aminoácidos, ribosa, fosfato y CO2. La ruta de novo para la síntesis de los nucleótidos necesita un suministro relativamente elevado de energía. Para compensar esto, muchas células tienen rutas muy ecientes de recuperación mediante las que se pueden reutilizar las bases purínicas y pirimidínicas preformadas.

Debido a la forma en que se sintetizan o recuperan los nucleótidos, las purinas y las pirimidinas se encuentran en la célula principalmente en forma de nucleótidos. En condiciones normales, las concentraciones de bases o nucleósidos libres son 285

 

Bases farmacológicas de la conducta extremadamente pequeñas. Los niveles de nucleótidos en la célula están regulados muy namente mediante una serie de enzimas controlados alostéricamente en la ruta metabólica. 1) Funciones metabólicas de los nucleótidos Todos los tipos de células contienen una gran variedad de nucleótidos y sus derivados. Sus principales funciones son las siguientes: a) Participar en el metabolismo energético. El adenosin trifosfato (ATP) se genera en las células mediante la fosforilación oxidativa y la fosforilación de la base nitrogenada. El ATP se utiliza para impulsar las reacciones metabólicas, como un agente fosforilante y está implicado en procesos como la contracción muscular, el transporte activo y el mantenimiento de la integridad de la membrana celular. En su acción como agente fosforilante, el ATP es un dador de fosfato para la generación de los otros nucleósidos 5´-trifosfatos, guanidín trifosfato (GTP), citosintrifosfato (CTP) y uridín trifosfato (UTP). b) Son las unidades monoméricas de los ácidos nucleicos ADN y ARN. En las reacciones en las que se sintetizan los ácidos nucleicos, los nucleósidos 5´-trifosfatos 5´-trifosfatos son los sustratos que se unen al polímero a través de enlaces fosfodiéster 3´-5´con liberación de pirofosfato. c) Son mediadores siológicos, sobre todo en sus formas cicladas como el adenosín monofosfato cíclico (AMPc), que actúa como segundo mensajero en el control de la glucogenólisiss y glucogénesis mediado por la adrenalina y el glucagón. glucogenólisi d) Son componentes de coenzimas, tales como el nicotinamín-aden nicotinamín-adenín-dinucleótido ín-dinucleótido (NAD) y avín-adenín-dinucleótido (FAD) y la coenzima A (CoA), que son los constituyentes metabólicos más importantes de las células y están implicados en muchas rutas metabólicas. e) Los nucleótidos también sirven de portadores de intermediarios activados necesarios para diversas reacciones. Un compuesto tal como la uridín-difosfato (UDP)glucosa es un intermediario clave en la síntesis del glucógeno y de las glucoproteínas. La guanidín-difosfato (GDP)-manosa, la GDP-fucosa, la UDP-galactosa y el citidínmonofosfato (CMP)-ácido siálico son intermediarios clave de reacciones en las que los azúcares son transferidos para la síntesis de glucoproteínas. El CTP se utiliza para generar,, citidín-difosfato (CDP)-colina, CDP-etanolamina y CDP-diacilgliceroles, los generar cuales están involucrados en el metabolismo de fosfolípidos. Son efectores alostéricos,

muchos de los regulados en las vías metabólicas están controlados por las concentraciones concentracio nes pasos intracelulares intracelular es de nucleótidos.

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CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

2) Química de los nucleótidos Los principales derivados purínicos que se encuentran en la célula son los de la adenina y la guanina (Ver fgura 6.1) y los derivados pirimidínicos son citosina,

timina y uracilo (Ver fgura 6.2).

Figura 6.1. Bases púricas adenina y guanina. Fuente: Modifcado de Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. (Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana  McGraw-Hil  McGr aw-Hill. l. Madrid, Madrid, 1991. 1991.

FiguraBioquímica. 6.2. Bases pirimidínicas citosina, timina Fuente: Modifcado de Herrera, E. (Ed.). Aspectos estructurales y víasy uracilo. metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición).  Interamer  Inter americanaicana-McGra McGraw-Hill w-Hill.. Madrid, Madrid, 1991. 1991.  287

 

Bases farmacológicas de la conducta Los derivados nucleósidos de estas moléculas (Ver gura 6.3) contienen ribosa, en la formación de los ácidos ribonucleicos r ibonucleicos (ARN), o 2-desoxirribosa unida al anillo de purina mediante mediante un enlace enlace -N-glucosídico en N-9, en la formación de de los ácidos desoxirribonucleicos desoxirribonucle icos (ADN).

Figura 6.3. Nucleósidos de adenina y timina. Fuente: Modicado de Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. (Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana  McGraw-Hil  McGr aw-Hill. l. Madrid, Madrid, 1991. 1991.

El nucleósido se constituye con la unión de la pentosa, ribosa o desoxirribosa a la base nitrogenada, tanto si es una purina como si es una pirimidina; el siguiente paso es la incorporación de fósforo, es decir, la inclusión de restos fósforicos (PO 4H3), con lo que la estructura molecular resultante constituye un nucleótido, que será mononucleó mononucleótido, tido, dinucleótido o trinucleótido, según se incorporen uno, dos o tres restos de fósforo (Ver gura 6.4). Los nucleósidos púricos, son adenosina y guanosina. Mientras que los nucleósidos pirimidínicos, de uracilo, citosina y timina, son la uridina, citidina y timidina respectivamente. Los nucleótidos de uracilo y citosina son los componentes pirimidínicos mayoritarios del ARN mientras que los de citosina y timina son los componentes pirimidínicos mayoritarios del ADN. Por tanto en la formación de los ARN, las bases nitrogenadas que constituyen la

cadena diferencial son adenina (A), guanina (G), citosina (C) y uracilo (U). De la misma manera en la formación del ADN, las bases nitrogenadas que constituyen la cadena diferencial son adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). 288

 

CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

Figura 6.4. Estructura molecular de los nucleótidos. Fuente: Modicado de Herrera,  E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición).  Interamericana McGraw-Hill. McGraw-Hill. Madrid, 1991. 

6.1.1. Nucleótidos purínicos

Tanto los nucleótidos purínicos como pirimidínicos en su biosíntesis, parten de un compuesto activado intermediario, denominado fosforribosil pirofosfato (5-fosfo-

-D-ribosa difosfato o PRPP), en el que se produce una inversión en el carbono en 1, dando lugar a una conguración conguración del eenlace nlace N-glucosídico N-glucosídico entre una una pentosa pentosa y un

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Bases farmacológicas de la conducta átomo de nitrógeno; a partir de precursores como aminoácidos, CO 2 y unidades de un átomo de C, el primero que se determinó fue la inosina-5´-fosfato (IMP) que sirve para formar AMP y GMP. Los nucleótidos purínicos reciben este nombre porque poseen un anillo púrico que procede de la pentosa-5-fosfato, que proviene de la ruta de las pentosas, y un resto de pirofosfato que proviene del ATP. En la secuencia de formación del anillo púrico se encuentra desde el principio la ribosa-5´-fosfato; entonces un un grupo -amino de la glutamina glutamina se desplaza desplaza al grupo pirofosfato pirofosfato del PRPP y se forma la 5-fosfo- -D-ribosilamina. Después Después de cuatro etapas etapas metabólicas más, se formará el primer compuesto cíclico, llamado imidazol. imidazol. Una vez que se ha formado el anillo de cinco eslabones del imidazol, se comienza a formar el anillo púrico, con otras cinco fases, f ases, cuyo producto nal es un nucleótido purínico, la inosina-5´-fosfato (IMP), que, como ya se ha comentado, es el precursor de AMP y del GMP (Ver gura 6.5).

Figura 6.5. Formación de AMP y GMP a partir del punto de ramicación del IMP. IMP. Fuente:  Modicado de Herre Herrera, ra, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana McGraw-Hill. Madrid, 1991. 

Todos los enzimas implicados en la síntesis y en la degradación de los nucleótidos

purínicos se encuentran en el citosol de la célula. No obstante, no todas las células son capaces de realizar la síntesis de novo de los nucleótidos purínicos. Las reacciones que conducen a la síntesis de novo de este tipo de nucleótidos son las siguientes: 290

 

CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

1. Formación del enlace N-glucosídico. 2. Adición de glicina. 3. Introducción del grupo formilo vía H4 folato. 4. Adición de nitrógeno a partir de la glutamina. 5. Cierre del anillo para la formación del anillo de imidazol. 6. Adición de CO 2. 7. Adición del grupo NH2  del aspartato. 8. Rotura del enlace N-C del aspartato. 9. Introducción del formato vía H4 folato. 10. Cierre del anillo para formar IMP. IMP. El AMP y el GMP pueden sufrir una fosforilación para dar lugar a los compuestos difosfatos (ADP y GDP) y, nalmente, a los trifosfatos (ATP y GTP).

Figura 6.6. Síntesis ATP y GTP. Fuente: Modicado de Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II)  (2ª edición). Interamericana  McGraw-Hill. Madrid, 1991.

El ADP se fosforila a ATP ATP,, aprovechando aprovec hando la liberación libe ración de energía en las la s reacciones reaccio nes de la glucólisis o de la cadena respiratoria. Es precisamente esta energía la que se deposita en los enlaces fosfato, es la energía biológica biológica de la célula, es la gran moneda de interconversión metabólica, sin la cual sería, sencillamente, imposible realizar ninguna reacción a la temperatura corporal y en las condiciones del organismo. La síntesis de los nucleótidos purínicos es muy importante puesto que van a formar los ácidos nucleicos; por tanto la regulación será muy estrecha. Conviene recordar que en las complejas secuencias de reacciones en la síntesis de los nucleótidos participa, entre otros muchos sistemas y cofactores, el ácido fólico que se constituye como el donante de átomos de carbono en la elongación de la cadena de las bases nitrogenadas, antes de ciclarse. Tiene, precisamente, un lugar clave en la síntesis,

consecuente, de los ácidos nucleicos, de ahí la trascendencia de evitar su décit en el periodo embrionario y fetal. 291

 

Bases farmacológicas de la conducta Las purinas purina s como ATP ATP y GTP juegan un papel central en e n el metabolismo metabolis mo de la energía de todas las formas de vida. Este hecho, probablemente, retrasó el conocimiento de otros papeles para las purinas como sustancias autocrinas, paracrinas y neurotransmisoras. Hoy día, se reconoce que las purinas son liberadas desde las neuronas y otras células y producen amplios efectos en múltiples sistemas de órganos por adherencia a los receptores purinérgicos purinérgicos en la supercie de las células. El ATP es el segundo mensajero de una neurotransmisión clásica, siendo a su vez empaquetado en gránulos secretores de la neurona y liberado en respuesta a potenciales de acción. Además, el ATP ATP se libera desde fuentes fu entes no neuronales neuron ales incluyendo incluye ndo plaquetas, plaquetas , mastocitos, células endoteliales y sobre todo desde una célula dañada. La adenosina no es un neurotransmisor clásico; se considera un neuromodulador que mejora el acceso al espacio extracelular tanto de neurotransmisores como de otras sustancias y metabolitos. Por tanto, actúa como un mensajero metabólico que imparte información sobre el metabolismo intracelular de una célula particular a receptores en la cara extracelular en la misma célula y adyacentes. La adenosina extracelular es rápidamente eliminada, en parte por recaptura y en parte por degradación en inosina. El efecto de la adenosina es aumentar el aporte de oxígeno dilatando las bases vasculares y disminuyendo la demanda de oxígeno. El ATP se libera como un neurotransmisor o cotransmisor. Es abundante en gránulos liberados desde los mastocitos y basocitos y se libera desde tejidos dañados y células endoteliales. Los nucleótidos de adenina son rápidamente degradados por una serie de nucleotidasas. La 5´-nucleotidasa, que convierte AMP en adenosina, existe tanto en el citosol como en la membrana. La 5´-nucleotidasa está asociada a la membrana plasmática a través de un anclaje con glicosil-fosfatidilinositol. En estudios citoquímicos, la 5´-nucleotidasa se ha encontrado en membranas plasmáticas de células gliales y astrocitos, particularmente cerca de terminales sinápticos. Las 5´-nucleotidasas citosólicas están implicadas en la formación de adenosina durante la actividad metabólica aumentada. La adenosina y la homocisteína son formadas a partir de la hidrólisis de S-adenosilhomocisteína S-adenosilhomocis teína (SAH) por la enzima SAH hidrolasa. El SAH se forma desde S-adenosilmetionina (SAM), el cual es un cofactor en las reacciones de transmetilación. La adenosina puede ser transportada a través de las membranas celulares en cualquier dirección por una proteína de transporte nucleótido facilitador asociada a la membrana. Un segundo proceso de transporte nucleótido dependiente de Na+ se encuentra en algunos tejidos, incluyendo el epitelio renal y el plexo coroideo. Tras la recaptura de la adenosina extracelular dentro de las células, puede ser

reincorporada dentroLa de la reserva de de nucleótido en fosforilación por laLa enzima citosólica adenosina quinasa. mayoría la adenosina es refosforilada. desaminación,

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CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

lleva a una gran acumulación de inosina, y se convierte en el principal camino de metabolización de la adenosina cuando los niveles de adenosina son elevados. La mayoría de la actividad de la adenosina desaminasa es citosólica. Después de la formación de los ácidos nucleicos y su utilización para las diferentes funciones, estos se degradan por medio de hidrólisis recuperándose los nucleótidos y nucleósidos para reutilizarse. En este proceso es fundamental el PRPP como donador del grupo ribosa5´-fosfato (Ver gura 6.7).

Figura 6.7. Degradación de los nucleótidos purínicos. Fuente: Modicado de Herrera,  E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II)  (2ª edición).  Interamericana McGraw-Hill. McGraw-Hill. Madrid, 1991.

La degradación de los nucleótidos purínicos que provienen de los ácidos nucleicos endógenos y exógenos primero pasa por un proceso de hidrólisis que da lugar a los nucleósidos y por último a las bases púricas libres, que transformamos en ácido

úrico y de ahí a urea, para excretarlas en forma de urato en la orina, junto con alguna cantidad de hipoxantina y xantina. 293

 

Bases farmacológicas de la conducta  Es interesante conocer que en estos pasos metabólicos se ha comprobado que una deciencia de adenosina desaminasa está asociada con una inmunodeciencia combinada grave que implica una disfunción de linfocitos T y B. De la misma manera la deciencia de nucleósido purínico fosforilasa se asocia con un desequilibrio en la función de los linfocitos T sin afectar aparentemente a los linfocitos B. Los receptores purinérgicos están localizados en la supercie de las células donde se ligan las purinas en el espacio extracelular. extracelular. Hay también un lugar de adherencia para la adenosina localizado intracelularmente intracelularmente en la enzima adenil ciclasa. Se conoce como el lugar-P de la adenil ciclasa, y adhiere adenosina y otras purinas agonistas. El lugar-P se denominó sobre la base de que los análogos de adenosina pueden adherirse a él.

6.1.1.1. Receptores de adenosina

Hay distintos receptores que se adhieren a adenosina o al ATP, designados P1 y P2 receptores purinérgicos, respectivamente. Algunos análogos de adenosina activan los receptores de adenosina, pero no los receptores de ATP, y algunos análogos de ATP activan los receptores de ATP pero no los receptores de adenosina. Los receptores de adenosina se activan por adenosina, pero no por guanosina, citosina o uridina. Generalmente los receptores P2 son activados por ATP, pero una excepción es el receptor P2t que se encuentra exclusivamente en las plaquetas y megacariocitos y que se activa por ADP y se bloquea por ATP. Por el contrario, el receptor P2u, es activado igualmente por ATP y por UTP. Un problema que continúa impidiendo el estudio de los receptores de ATP es la ausencia de antagonistas selectivos. Las xantinas bloquean los receptores de adenosina, pero no los de ATP. Uno deylos criterios empleados inicialmente para distinguir los yreceptores de adenosina ATP era el bloqueo selectivo por xantinas como cafeína teolina del receptor adenosina. Estas xantinas se dan de forma natural en el café, té y chocolate, y su bien conocida acción estimulante se ha atribuido al bloqueo de los receptores de adenosina en el sistema nervioso central. Se conocen dos tipos de receptores para la adenosina los A1 y los A2. Los A1 fueron caracterizados originariamente sobre las bases de su disponibilidad para inhibir la adenil ciclasa en el tejido adiposo. Se han descubierto otros efectores mediadores de la proteína G de los receptores A1; A1; estos incluyen la activación de los canales K+, caracterizados ampliamente en las neuronas estriadas, e inhibición de los canales Ca++, caracterizados en las células de los ganglios de la raíz dorsal.

Los receptores de adenosina A1 están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y en la periferia; los receptores de adenosina A1 se encuentran en el corazón, 294

 

CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

donde producen reacciones negativas inotrópicas, cronotrópicas y dromotrópicas; en el tejido adiposo, donde inhiben la lipólisis y aumentan el transporte de glucosa estimulando la insulina; y en el riñón, donde reducen la presión de la ltración glomerular y producen antidiuresis. Muchas de las acciones centrales de la adenosina pueden atribuirse a la inhibición de la liberación de neurotransmisores excitadores dependientes de Ca++. La mayoría de estos efectos parecen ser presinápticos y son mediados por proteínas G asociadas a la inhibición de los canales de Ca++ tipo N y la estimulación de los canales K+. No obstante, en algunos casos, la adenosina produce efectos excitatorios en el sistema nervioso central. Por ejemplo, en el núcleo del tracto solitario (NTS), la adenosina aumenta la liberación de glutamato y provoca efectos cardiovasculares excitatorios. Los efectos excitatorios e inhibitorios de la adenosina se han comprobado en el hipocampo. La activación de los receptores A1 produce una activación en el fosfatidilinositoll en el córtex cerebral. fosfatidilinosito Los efectos de la adenosina que se han atribuido a la activación de receptores centrales A1 incluyen sedación, actividad anticonvulsiva, analgesia y neuroprotección. Los opiáceos inducen liberación de adenosina y algunos de los efectos de los opiáceos son bloqueados por antagonistas del receptor r eceptor de adenosina. También También se ha sugerido que algunos de los efectos conductuales de las bebidas alcohólicas pueden estar mediados por la adenosina ya que las concentraciones intoxicantes de etanol pueden bloquear el transporte de adenosina. Los receptores A2 fueron originariamente caracterizados sobre la base de su capacidad para estimular la acumulación de AMP cíclico en los tejidos neuronales. Basándose en las diferencias en la anidad de adherencia para la adenosina, estos fueron divididos en los subtipos A2a y A2b. En el sistema nervioso central, los receptores A2a están restringidos al estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio. Los receptores de adenosina A2a están con los receptores de dopamina D2 en un subgrupo de neuronas del estriado. La activación de los receptores de adenosina A2a A2a aumenta la formación de AMP cíclico, mientras que la activación de los receptores de dopamina D2 inhibe la formación de AMP cíclico. La administración de sustancias que estimulan los receptores dopaminérgicos, como apomorna y L-DOPA, a roedores, con una lesión unilateral del camino nigroestriado, induce una conducta de giro contralateral al lado lesionado debido al desarrollo de supersensibilidad de los receptores de dopamina en el estriado denervado. Las metilxantinas, que bloquean los receptores de adenosina, también producen estas

conductas de giro y potencian los efectos de los agonistas dopaminérgicos. Por otra parte, los agonistas de adenosina inhiben las conductas mediadas por D2. Estos datos 295

 

Bases farmacológicas de la conducta sugieren que la adenosina refuerza los efectos depresores psicomotrices de los agonistas de adenosina y los efectos estimuladores psicomotrices de las metilxantinas. 6.1.1.2. Receptores de ATP

Al igual que en los receptores de adenosina se conocen dos tipos de receptores para el ATP, el P1 y el P2, el P1 de mayor sensibilidad para la adenosina, y los receptores receptor es P2 de mayor sensibilidad sen sibilidad al ATP ATP,, los cuales tienen tie nen una amplia distribución dist ribución en tejidos. Aunque los nucleótidos ATP y adenosina juegan un papel central en el metabolismo energético intracelular, hay muchas fuentes de ATP extracelular que le permiten tener acceso a la supercie celular de los receptores y desde ahí jugar un papel importante en la señalización celular. celular. En el sistema nervioso autónomo, el ATP se libera como un cotransmisor desde neuronas simpáticas y parasimpáticas. El ATP puede también liberarse desde preparaciones sinaptosomales del córtex, hipotálamo y médula. En los sinaptosomas corticales, una porción de ATP liberado coincide con la liberación de acetilcolina o noradrenalina, pero la mayoría es liberada desde neuronas que no son adrenérgicas ni colinérgicas. El ATP liberado es rápidamente descompuesto por 5´-nucleotidasas, produciendo la formación de adenosina. Asímismo se han identicado tres variantes del receptor P2 (P2t, P2y y P2u), los receptores P2t se encuentran exclusivamente en las plaquetas. Se distinguen de otros receptores P2 en que el ADP es el agonista natural más potente, y que el ATP es un antagonista competitivo. El ADP actúa vía una proteína G para inhibir la acumulación de AMP cíclico, movilizar el Ca2+ intracelular y estimular la secreción granular. Los receptores P2y se han caracterizado en los eritrocitos de aves así como en hígado y células endoteliales. Se asocian vía proteína G, Gq, para activar la fosfolipasa C y producir movilización de Ca2+ intracelular dependiente del inositol. Un receptor posiblemente diferente P2u se ha propuesto a la base del hecho de que en algunos tejidos el nucleótido pirimidina UTP tiene un efecto ef ecto similar.

6.1.2. Nucleótidos pirimidínicos

En las células de los mamíferos, el anillo pirimidínico se sintetiza de novo utilizando aminoácidos como dadores de carbono y nitrógeno y CO 2  como dador de carbono. Al igual que en la síntesis de novo de los nucleótidos purínicos, los

aminoácidos también juegan un papel importante en la síntesis de los nucleótidos pirimidínicos (Ver guras 6.8 y 6.9). 296

 

CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

Figura 6.8. Síntesis de pirimidinas, hasta la formación de orotato. Fuente: Modicado de Herrera, Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. (Vols. I y II)  (2ª edición). Interamericana McGraw-Hill. Madrid, 1991. 

Figura 6.9. Síntesis de los nucleótidos pirimidínicos. Fuente: Modicado de Herrera,

 E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2 edición).  Interamericana McGraw-Hill. McGraw-Hill. Madrid, 1991. 

297

 

Bases farmacológicas de la conducta A diferencia de los nucleótidos purínicos, en estos se forma primero el anillo de la base y luego se incorpora el resto de ribosa fosfato que proviene del PRPP. Los precursores son el aspartato, carbamil fosfato y PRPP PRPP.. Las reacciones que conducen a la síntesis de los nucleótidos pirimidínicos en las células de mamíferos son las siguientes, 1. Formación de carbamoilfosfato, 2. Adición de aspartato, 3. Cierre del anillo para formar el anillo pirimidínico, 4. Oxidación del dihidroorotato, 5. Adición Adición de la ribosa 5-fosfato y 6. Descarboxilación del OMP. La síntesis comienza con la formación del carbamil fosfato que es captado por el grupo g-NH2 de la glutamina. La siguiente fase, desde el orotato, completa la síntesis del nucleótido pirimidínico UMP, y la formación de nucleótidos de citidina tiene lugar a partir del nucleótido de uridina pero a nivel de trifosfato. Las pirimidinas se pueden recuperar por conversión, a nivel de nucleótido, mediante reacciones que implican a la pirimidina fosforribosil transferasa. A medida que el uracilo se hace asequible a la célula, pueden producirse reacciones competitivas y se puede degradar degradar a -alanina o se puede recuperar. recuperar. El hígado normal degrada rápidamente el uracilo que recibe mientras que un hígado en regeneración convierte el U en UMP, lo que es consecuencia de la asequibilidad de PRPP, de niveles enzimáticos y en general del estado metabólico del individuo en cuestión. Se puede considerar a las quinasas de nucleósidos pirimidínicos como enzimas de recuperación, ya que el efecto neto de la reacción de la quinasa es desviar al nucleósido pirimídinico de la ruta catabólica al nivel de nucleótido pirimidínico para la utilización celular.

6.2. Ácidos nucleicos  Los ácidos nucleicos están compuestos por grandes cadenas de nucleótidos que, a su vez, caracterizan dos tipos: el ácido desoxirribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico (ARN), cuya diferencia estructural es la presencia de desoxirribosa en el primer caso, y ribosa en el segundo, así como la presencia de timina en el ADN y uracilo en el ARN.

6.2.1. ADN: ácido desoxirribonucleico

Una de las características más llamativas del ADN es que es capaz de codicar una cantidad enorme de información biológica. Una célula fetal de mamífero no

diferenciada unos cuantos picogramos (10 12) de ADN. No obstante, estacontiene diminutasolamente cantidad de material es suciente para dirigir la síntesis de 298

 

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Nucleótidos y ácidos nucleicos

un número enorme de proteínas diferentes que determinan la forma y función de una gran variedad de tejidos diferenciados en el animal adulto. El grado de compactación con el que dicha información es almacenada en el ADN es único, a los más sosticados elementos tan de memoria de los siendo actualesincomparable ordenadores.incluso Pero, ¿cómo consigue esa codicación extraordinaria? Sucede que la propia naturaleza de su estructura química no sólo es consistente con la eciencia del ADN como banco de memoria sino que además permite conocer cómo el ADN traduce esta información en forma de proteínas.

6.2.1.1. Propiedades biológicas del ADN 

El ADN es la macromolécula que en último término controla, principalmente a través de la síntesis proteica, cada aspecto de la función celular. El ujo de información biológica va claramente desde una clase de ácido nucleico a otra, desde el ADN al ARN, con sólo algunas excepciones, y de allí a la proteína. Para que esta transferencia de información se produzca elmente, cada molécula antecesora actúa de metabolito estructural para la síntesis del producto siguiente de la secuencia. Además de regular la expresión celular, el ADN juega un papel exclusivo en la herencia. Este papel viene determinado por su capacidad de replicación, es decir, es una molécula que puede autorreplicarse. El signicado de la replicación es trascendental, permite que el ADN haga copias de sí mismo mientras se divide la célula. Estas copias van a las células hijas, las cuales pueden así heredar todas y cada una de las propiedades y características de la célula original. Por tanto, las propiedades biológicas del ADN son la determinación nal de las propiedades de la célula viva al regular la expresión de la información biológica, mediante el control de la síntesis proteica, y transferir la información biológica desde una generación a la siguiente.

6.2.1.2. Estructura del ADN 

Estructuralmente el ADN es un polinucleótido, que son los productos resultantes de la condensación de nucleótidos, de la misma forma que las proteínas se producen por la polimerización de aminoácidos. Se ha observado que, además de las cuatro bases comunes presentes en el ADN de cualquier origen, a saber: adenina, guanina, timina y citosina, se encuentran derivados metilados de las bases (Ver (Ver gura 6.10). Los polinucleótidos se forman gracias a la unión de nucleótidos mediante enlaces

fosfodiéster; en concreto, el enlace fosfodiéster es el análogo formal del enlace 299

 

Bases farmacológicas de la conducta peptídico entre los aminoácidos aminoácidos en las proteínas. Su función es la de unir dos residuos nucleótidos adyacentes como resultado de la estericación de dos de los tres grupos hidroxilo del ácido fosfórico.

Figura 6.10. Derivados metilados de las bases en la formación de ADN. Fuente: Modicado de Devlin, T. M. (Ed.). Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas (Tomos I y II) (2ª edición). Editorial Reverté, SA. Barcelona, 1988. 

Por ejemplo, en la desoxirribosa se encuentran dos grupos hidroxilo libres en los carbonos C-3´ y C-5´, que son los lugares de estericación (Ver gura 6.11). En algunos casos los polinucleótidos son polímeros lineales. El último resto r esto nucleotídico en cada uno de los extremos opuestos de la cadena polinucleotídica polinucleotídica actúa como terminal de la misma. En este punto, es importante señalar que estos dos terminales no son estructuralmente equivalentes por lo que uno de los nucleótidos ha de terminar necesariamente con un grupo 3´-hidroxilo mientras que el otro lo hace con un 5´-hidroxilo, de ahí que se hayan denominado como extremo 3´ y 5´, pudiéndose considerar su correspondencia con los extremos amino y carboxilo de las proteínas. Por otro lado, también existen polinucleótidos en forma de estructuras cíclicas sin terminales libres pudiéndose producir un polinucleótido cíclico gracias a la estericación entre el extremo 3´-OH de un polinucleótido y su extremo 5´-OH propio. En el ADN hay una doble cadena de polinucleótidos en la que se unen las bases nitrogenadas de manera complementaria, siempre A con T y G con C (Ver gura 6.12). Los polímeros largos de los nucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster van a ser los que reciben la denominación de polinucleótidos, mientras que el término

oligonucleótido, oligonucleót ido, se reserva para los polímeros que contienen pocos nucleótidos. 300

 

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Nucleótidos y ácidos nucleicos

Figura 6.11. 6.11. Esquema de la estructura de un polinucleótido. Fuente: Modicado de Devlin, T. M. (Ed.). Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas (Tomos I y II) (2ª edición).  Editorial  Editor ial Reverté Reverté,, SA. Barc Barcelona elona,, 1988. 1988. 

La naturaleza del enlace entre nucleótidos para formar polinucleótidos se descubrió principalmente por el uso de exonucleasas, que son enzimas que hidrolizan estos polímeros de forma selectiva. Estas enzimas cortan el último resto nucleotídico en cualquiera de los dos extremos de un oligonucleótido; de esta forma los oligonucleótidos pueden así ser degradados por la eliminación, a pasos, de nucleótidos sencillos o pequeños oligonucleótidos a partir de cualquiera de los dos extremos, 5´y 3.´ Las nucleasas cortan los enlaces en una de las dos posiciones no equivalentes como proximal (p) o distal (d) a la base que ocupa la posición 3´ del enlace. Asimismo, hay que tener en cuenta que otras nucleasas, que rompen enlaces fosfodiéster localizados en el interior de los polinucleótidos y que son conocidas como endonucleasas, se comportan de forma muy similar; tal es el caso de la ADNasa

I, que sólo corta enlaces p, mientras que la ADNasa II rompe enlaces d. 301

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 6.12. Estructura de un segmento de ADN. Fuente: Modicado de Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. (Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana  McGraw-Hil  McGr aw-Hill. l. Madrid, Madrid, 1991. 1991.

La identicación de la estructura del ADN por Watson y Crick, en 1953, fue uno de los descubrimientos más apasionantes de la historia de la genética. Abrió el camino a la comprensión en términos moleculares moleculares de la herencia y de la forma de actuar de los genes. Se sabía que los genes, factores hereditarios descritos por Mendel, estaban asociados a caracteres especícos, pero su naturaleza física era desconocida. La teoría «un gen una enzima» postula que los genes controlan la estructura de las proteínas. También se conocía que los genes estaban situados en los cromosomas, y se descubrió que los cromosomas se componían de ADN y proteína. En 1952, Hershey y Chase, demostraron denitivamente que el ADN era el material genético usando el fago (virus) T2. Su razonamiento fue que la infección del fago debe implicar la introducción

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Nucleótidos y ácidos nucleicos

dentro de la bacteria de la información que dicta la reproducción viral. El fago es relativamente simple en cuanto a composición molecular, pues la mayor parte de su estructura es proteína, estando el ADN en el interior de la envuelta proteínica. En las proteínas no se encuentra fósforo, que sí forma parte del ADN; e inversamente, inversamente, el azufre está presente en las proteínas pero nunca en el ADN; sobre esta deducción realizaron su ensayo Hershey y Chase marcando el ADN del fago con el radioisótopo del fósforo (P32) y las proteínas con el del azufre (S35) ( S35) (Ver (Ver gura 6.13). Los elementos básicos del ADN se habían aislado y analizado mediante rotura parcial de ADN puricado. Tales estudios demostraban que el ADN estaba compuesto sólo de cuatro moléculas básicas, llamadas nucleótidos, cada uno con una base nitrogenada diferente. Cada nucleótido contiene contiene fosfato, un azúcar (desoxirribosa) y una de las cuatro bases. En ausencia del grupo fosfato, la base y la desoxirribosa forman un nucleósido en vez de un nucleótido. La estructura que diseñaron Watson y Crick es una doble hélice, parecida a dos muelles entrelazados (Ver gura 6.14).

Figura 6.13. Experimento de Hershey y Chase. Fuente: Modicado de Grifths, A.; Miller Miller,,  J.; Suzuk Suzuki, i, D.; Lewon Lewontin, tin, R., y Gelba Gelbart, rt, W. Introducción al análisis genético.  5ª Ed. 1995  McGraw-Hil  McGr aw-Hilll Interamer Interamericana icana.. 

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 6.14. Enlaces covalentes entre bases complementarias del ADN. Fuente: modicado de Grifths, A.; Miller, J.; Suzuki, D.; Lewontin, R., y Gelbart, W. Introducción al análisis genético. 5ª Ed. 1995. McGraw-Hill Interamericana.  

Cada hélice es una ristra de nucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster, fosfodiéster, en el que un grupo fosfato forma un puente entre grupos hidroxilo (OH-) de dos residuos de azúcar adyacentes. Las dos hélices se mantienen juntas mediante puentes de hidrógeno, en los que dos átomos electronegativos comparten un protón, entre las bases. Los puentes de hidrógeno se producen entre átomos de hidrógeno con una pequeña carga positiva y átomos con una pequeña carga negativa, cada par de bases son una purina y una pirimidina, emparejadas de acuerdo con la regla siguiente: G empareja con C, y A lo hace con T. La identicación de la estructura del ADN constituye uno de los avances cientícos de mayor trascendencia en todos los campos del saber.

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CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

1. La estructura sugería una forma helicohidal por lo que la molécula puede ser duplicada, o replicada, ya que cada base determina a su complementaria mediante puentes de hidrógeno. Hasta entonces, esta propiedad esencial de la molécula genética había sido un misterio. 2. La estructura hace pensar que quizás la secuencia de pares de nucleótidos en el ADN es la que determina la secuencia de aminoácidos de la proteína codicada por un gen. En otras palabras, algún tipo de código genético podría situarse en la secuencia de pares de nucleótidos que lógicamente se debería traducir en la estructura proteica. Debido a la estricta restricción de emparejamientos impuesta por la estructura del ADN, cada base expuesta emparejará sólo con su complementaria. Dada esta complementariedad de bases, cada una de las cadenas actuará como molde, o plantilla, y empezará a reproducir una hélice doble idéntica a la que se abrió. La molécula de ADN parental está relacionada con las moléculas hijas de tres formas diferentes: semiconservativa, conservativa y dispersiva. En la replicación semiconservativa, cada conservativa, hélice doble hija unauna cadena parental y otra recién sintetizada. En la replicación sincontiene embargo, hélice doble hija tiene las dos cadenas sintetizadas de nuevo y se conserva la hélice doble parental. La replicación dispersiva da lugar a dos moléculas hijas cuyas cadenas contienen ciertos segmentos de ADN parental y otros sintetizados de nuevo (Ver gura 6.15).

Figura 6.15. Modelo de replicación replicación.. Fuente: Grifths, A.; Miller Miller,, J.; Suzuki, D.; Lewontin, R.,  y Gelbart, Gelbart, W.; Introducción al análisis genético. 5ª Ed. 1995. McGraw-Hill Interamericana.

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Bases farmacológicas de la conducta 6) El mecanismo de replicación del ADN Watson y Crick pensaron que la delidad  delidad de la replicación r eplicación del ADN ADN estaba basada en el apareamiento de bases complementarias, es decir, que cada base determina la base complementaria en la nueva cadena. Sin embargo, el proceso de replicación del ADN es muy complejo y requiere la participación de muchos elementos. Un paso importante es la identicación de los sistemas enzimáticos intervinientes, y de este modo, se purica la primera polimerasa. Esta reacción funciona sólo con la forma trifosfato de los nucleótidos (como el trifosfato de desoxiadenosina o dATP). Al nal de la reacción, la cantidad total de ADN puede ser hasta 20 veces la cantidad de ADN inicial, de manera que el ADN nal debe ser ADN descendiente. Las polimerasas de ADN pueden alargar una cadena, pero no pueden iniciar una cadena. Por tanto, las síntesis del ADN ADN debe ser iniciada con un cebador, u oligonucleótido que genera un segmento de ADN de doble cadena (Ver gura 6.16).

Figura 6.16. Síntesis de ADN. Fuente: Grifths, A.; Miller, Miller, J.; Suzuki, D.; Lewontin, R., y Gelbart, W.; Introducción al análisis genético. 5ª Ed. 1995. McGraw-Hill Interamericana.

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Nucleótidos y ácidos nucleicos

Las polimerasas de ADN sintetizan nuevas cadenas sólo en la dirección 5´ a 3´y 3´y,, por tanto, debido a la naturaleza antiparalela de la molécula de ADN, se mueven sobre la cadena molde en dirección 3´ a 5´. La consecuencia de esta polaridad es que mientras que una de las cadenas nuevas, la cadena líder, se sintetiza de forma continua, la otra, la cadena retrasada, debe ser sintetizada en pequeños segmentos discontinuos. El ADN es el material genético que alberga en cada gen los alelos correspondientes a secuencias lineales de pares de nucleótidos. La conclusión inmediata es que el mapa de alelos constituye el equivalente genético de las secuencias de pares de nucleótidos en el ADN. ADN. Los mapas genéticos son coherentes con los mapas del ADN, ADN, en el sentido en que el orden de los genes en una porción del ADN concuerda concuerda con el orden de esos mismos genes en los mapas de ligamiento. En eucariotas, el ADN se encuentra asociado con varios tipos de proteínas conocidas como nucleoproteínas. Aquellas que interaccionan con el ADN forman una estructura periódica en la que se repite regularmente una estructura conocida como que consiste un segmento de ADN quepequeña se encuentra asociado con unnucleosoma grupo de histonas y conen proteínas no histonas. Una proporción de ADN eucariótico se localiza en las mitocondrias. Este ADN ADN se presenta en forma de pequeñas superhélices y se encuentra normalmente libre de proteínas. Los nucleosomas están presentes en todos los organismos eucarióticos y son el primer nivel de organizació organización n cromosómica después de la hélice del ADN. Tienen Tienen un destacado papel en el empaquetamiento del ADN ADN cromosómico, en concreto, el ADN de una célula de mamífero tiene un gran contenido de genes estructurales, junto con algunas secuencias utilizadas para controlar la expresión génica. La determinación de las secuencias nucleotídicas completas del ADN eucariótico es una información trascendental en el código genético y en el genoma humano. Prácticamente la totalidad del ADN de células diferenciadas está presente en forma de cromatina, que se condensa de manera muy rme en distintos cromosomas inmediatamente después de completarse el proceso de replicación del ADN.

6.2.2. ARN: ácido ribonucleico

La expresión de parte o de toda la información genética primaria o fenotipo de una célula eucariótica, que en concreto se encuentra localizada dentro del núcleo celular y codicado en el ADN, adopta la forma de polipéptidos, que se sintetizan en el citoplasma.   Dado que el ADN genómico no es un contenido citoplasmático normal, las células necesitan mecanismos para llevar a cabo la transferencia de la información necesaria desde el núcleo a la maquinaria citoplásmatica sintetizadora de proteínas.

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Bases farmacológicas de la conducta La información genética impresa en el ADN puede ser duplicada en más ADN, durante la replicación, o bien traducida a proteínas. Uno de los primeros indicios sobre cómo dirige el ADN la síntesis de proteínas se obtuvo del trabajo con bacteriófagos, cuando se demostró que la expresión de los genes conduce a la síntesis de moléculas de ARN a partir de un molde de ADN, ADN, un proceso conocido como transcripción. El ARN se fabrica sólo a partir de una de las cadenas de la hélice de ADN de doble cadena. La transcripción está catalizada por una enzima, la polimerasa de ARN, y sigue reglas similares a las de la replicación. El ARN presenta similitudes con el ADN, ADN, aunque en el ARN el azúcar presente es la ribosa y el uracilo reemplaza a la timina. La extracción del ARN de una célula produce varios tipos moleculares básicos: ARN ribosómico, transferente y mensajero, más una cantidad limitada de otras moléculas de ARN pequeñas. Las moléculas de ARN ribosómico (ARNr), de tres tamaños distintos, se unen a un conjunto de proteínas especícas en los ribosomas, las máquinas encargadas de la síntesis de las proteínas. La síntesis de un polipéptido a partir de una molécula de ARN mensajero, mediada por los ribosomas, se denomina traducción. El ARN transferente (ARNt) comprende un grupo de moléculas de ARN, más bien pequeñas, cada una con especicidad de unión a un aminoácido concreto; se encargan de acarrear los aminoácidos a los ribosomas, donde se incorporan al polipéptido en formación. Las moléculas de ARN mensajero (ARNm), fabricadas sobre el ADN molde, contienen la información que será traducida a proteínas. La secuencia de bases del ARNm determina la secuencia de aminoácidos.

6.2.2.1. Transcripción

El ARNm se sintetiza en el núcleo y luego se traslada al citoplasma; se denomina mensajero porque en realidad lleva una clara información codicada. Ocurre que los genes o estructuras de cromosomas en las que se deposita la información son un fragmento de ADN, cuando a partir de la actividad de genes inductores y reguladores rompe su estabilidad de una doble cadena unida para separarse, con lo que es suciente para que se produzca la replicación puntual de las cadenas de ADN, una actúa de inmediato, pero como se trata de una replicación parcial, es decir la que afecta a un gen o unos cuantos genes, en vez de sintetizar ADN; lo que hace es replicar ARN, con el mismo orden de la secuencia de bases nitrogenadas, situando siempre la base complementaria, es decir frente a citosina guanina, y frente a guanina citosina y frente a timina adenina, pero frente fr ente a adenina sustituye la timina por uracilo.

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CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

El ARN se fabrica a partir de ADN y se utiliza luego, de alguna manera, para sintetizar proteínas. Así Así pues, podernos establecer ahora un esquema de las tres etapas del ujo de información (Ver (Ver gura 6.17): replicación es cuando se sintetiza una nueva cadena de ácido nucleico (ADN), por cada una de las cadenas escindidas, siendo totalmente complementarias, con lo que se mantiene inalterable la composición del ADN de origen; transcripción es la síntesis de un ARN desde una porción del ADN, ADN, resultando una copia exacta de la replicación con la sustitución del azúcar y donde debería aparecer la T se incorpora el U; y traducción es la síntesis de un polipéptido dirigida por la secuencia de nucleótidos del ARN, leídos por tripletas.

6.2.2.2 Propiedades del ARN

Aunque el ARN y el ADN son dos grandes macromoléculas de ácido nucleico, tienen propiedades muy diferentes. En primer lugar, el ARN es casi siempre de cadena sencilla, no una doble hélice. En segundo lugar, el ARN contiene en sus nucleótidos

Figura 6.17. Los tres procesos del ujo de información: replicación, transcripción y traducción. Fuente: Grifths, A.; Miller, Miller, J.; Suzuki, D.; Lewontin, R., y Gelbart, W.; Introducción al análisis genético. 5ª Ed. 1995. McGraw-Hill Interamericana.

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Bases farmacológicas de la conducta el azúcar ribosa (de ahí su nombre), en lugar de desoxirribosa. En tercer lugar, el ARN contiene la base pirimidínica uracilo en lugar de timina. No obstante, el uracilo forma puentes de hidrógeno con la adenina, exactamente igual que la timina. Nadie sabe con seguridad por qué el ARN contiene uracilo en vez de timina, o ribosa en lugar de desoxirribosa. La característica más destacable del ARN es su naturaleza de cadena sencilla pero, por lo demás, su estructura es muy similar a la del ADN. Parece lógico que el ARN se forme a partir del ADN y que de este sólo se utilice una cadena, ya que la transcripción a partir de ambas cadenas produciría dos moléculas de ARN complementarias a partir del mismo segmento de ADN, y estas dos moléculas darían lugar a dos tipos distintos de proteínas (con secuencias de aminoácidos diferentes). De hecho, la transcripción tiene lugar sólo sobre una de las dos cadenas del ADN. Aunque el ARN se transcribe a partir de una sola de las cadenas del ADN de cada gen, no se transcribe necesariamente la misma cadena a lo largo de todo el cromosoma, o a lo largo de las diferentes fases del ciclo de vida. El ARN producido en las diferentes fases del ciclo de vida puede activar genes diferentes de diferentes partes del cromosoma.

6.2.2.3 Traducción

La traducción es justamente el proceso de lectura de la información transcrita del ADN al ARNm, los componentes principales son ARN transferente (ARNt), ARN ribosomal (ARNr) y ARN mensajero (ARNm). El ARNt es una clase de moléculas de ARN de pequeño tamaño y todas del mismo tipo y función. De hecho, se ha determinado la secuencia de nucleótidos completa de gran número de moléculas de ARNt de distintos organismos. Los ribosomas, son los sitios donde tiene lugar la síntesis de proteína. Son orgánulos celulares hechos de agregaciones complejas de proteínas ribosómicas y varias moléculas de ARNr. En los ribosomas hay dos subunidades, dos entidades globulares una mayor que otra (60S y 40S). No sabemos con exactitud cómo se ensamblan las moléculas de ARNr con los componentes proteínicos del ribosoma, o cómo funciona cada componente. Parece ser que en la subunidad pequeña se colocan las tripletas de bases nitrogenadas del ARN y en la subunidad grande entra el ARNr portando un aminoácido especíco que con un siguiente mecanismo de translocación o cambio en el ribosoma enlaza los aminoácidos y estructura el péptido o la proteína correspondiente.

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CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

La cadena a formar con aminoácidos sucesivos está determinada en el ARNm por codones que comparten algunas bases consecutivas de acuerdo con lo que se denomina clave solapada y clave no solapada. Las dos últimas bases de un codón serían también las dos primeras del codón siguiente, en una clave solapada, mientras que en una clave no solapada las tripletas se leen de forma independiente; así pues, en una clave no solapada, la secuencia AUUGCUCAG daría lugar a tres primeros aminoácidos cifrados por los tres tripletes AUU, AUU, GCU y CAG, respectivamente. r espectivamente. Sin embargo, en una clave solapada, los tres primeros aminoácidos estarían cifrados por los tripletes AUU, UUG y UGC, si el solapamiento es de dos bases; no obstante desde hace más de medio siglo ya parecía claro que la clave genética no era solapada. Las macromoléculas encargadas de mediar en la transferencia de información son conocidas como ARNt, que consiste en polímeros lineales de ribonucleósido 5´-monofosfatos. La transcripción se reere al proceso mediante el cual se fabrican copias de ARN de secuencias seleccionadas de ADN. La función principal del ADN dentro de la célula es su intervención en la síntesis proteica, distinguiéndose los ARN mensajeros que actúan como moldes, los ARN de transferencia que tienen el papel de portadores de aminoácidos y el ARN ribosómico que funciona en los ribosomas durante la formación del enlace peptídico como elemento de ensamblaje. Es indispensable la implicación del ARN como intermediario en la traducción, principalmente por dos hechos: por un lado porque las purinas y pirimidinas del ADN no poseen anidad especíca hacia los aminoácidos, y por otro lado porque no pueden acceder a la síntesis proteica citoplasmática en eucariotas. Los ARNm viajan del núcleo al citoplasma portando la información para dirigir la síntesis de un polipéptido especíco. Su tamaño depende del tamaño de la proteína que codica. Los ARNt engloban a un conjunto de moléculas que transeren los aminoácidos especícos desde los  pool  poolss  de aminoácidos solubles citoplasmáticos a los ribosomas, y que tienen la propiedad de asegurar el ordenamiento de estos aminoácidos en la secuencia adecuada antes de la formación del enlace peptídico. Todas las moléculas de ARNt tienen relativamente el mismo tamaño y forma. El lugar de ensamblaje, o fábrica, de la síntesis de péptidos implica a los ribosomas, que contienen los ARNr. Todo Todo el ARN celular se sintetiza sinteti za sobre un molde mo lde de ADN y reeja una porción de la secuencia de bases del ADN. El ARN que participa en la síntesis proteica ejerce su función en el citoplasma, fuera del núcleo, mientras que una parte del ARN permanece en el núcleo, donde tiene un papel estructural y regulador. regulador. El ARN también puede ser portador de información genética en la secuencia de bases sirviendo de genoma como por ejemplo en las mitocondrias celulares.

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Bases farmacológicas de la conducta 6.2.2.4. Estructura del ARN 

El ARN, es muy similar químicamente al ADN así como uno de los componentes más estables. Existen algunos ARN, ARN, como es el caso del ARNm, que se sintetizan, emplean, y degradan, mientras que otros, como el ARNr, ARNr, no presentan un recambio rápido. Se trata de un polímero lineal no ramicado en el que las unidades monoméricas son los ribonucleósidos 5´-monofosfatos. A excepción excepción de una base, el U que reemplaza a la T, el ARN presenta las mismas bases que el ADN. En concreto, las purinas del ARN son adenina y guanina; las pirimidinas son citosina y uracilo, además de otras bases en concentraciones bajas

6.2.2.5. Tipos de ARN 

a) ARNt. Los ARNt constituyen aproximadamente el 15% del ARN celular total. Aunque se sintetizan en el núcleo, los ARNt son elaborados rápidamente y utilizados en el citoplasma. Entre las funciones del ARNt, destaca el transporte de aminoácidos a los polirribosomas, así como la traducción del código genético del ARNm. Los tres nucleótidos de la región del bucle de anticodón de ARNt se unen a tripletes complementarios de nucleótidos del ARNm. Según esto, los ARNt van a tener dos centros activos primarios: el extremo 3´-hidroxilo, al que se van a unir covalentemente aminoácidos especícos, y el triplete anticodón. En una célula cualquiera, existen alrededor de 56 variedades diferentes de ARNt, teniendo cada uno de los ARNt tripletes anticodón diferentes. A menudo, hay más de un ARNt para un aminoácido determinado, pudiéndose denir estos ARNt como ARNt isoaceptores. Por ejemplo, un ARNt que es portador de tirosina guraría como ARNtTyr. b) ARNr. ARNr. Los ARNr constituyen el 80% del ARN celular total y tienen la propiedad de que son metabólicamente estables. Esta estabilidad, indispensable para el funcionamiento repetido del ribosoma, está incrementada por su estrecha relación con las proteínas ribosómicas. Existen proteínas que se unen directamente a los ARNr durante la fase de transcripción. Los ribosomas citoplasmáticos eucarióticos están constituidos por cuatro moléculas de ARN y de 70 a 80 proteínas; se encuentran divididos entre las dos subunidades ribosómicas, la subunidad pequeña o partícula 40S, que contiene el 18% del ARNr y el 55% de las proteínas, y la subunidad grande o partícula 60S, que contiene los restantes ARNr, ARNr, así como las restantes proteínas. c) ARNm. Los ARNm se caracterizan por ser los portadores directos de la información genética desde el núcleo a los ribosomas citoplasmáticos. En el caso de los ARNm eucarióticos, cada ARNm contiene información sólo para una cadena polipeptídica, de

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CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

ahí que se hayan designado monocistrónicos, mientras que en los procariotas, el ARNm puede existir en forma de moléculas policistrónicas (Ver (Ver gura 6.18).

Figura 6.18. Biosíntesis de ARNm en células procariotas y eucariotas. Fuente: Modicado del Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana-McGraw-Hill. Madrid, 1991.

El fenotipo y la funcionalidad de una célula van a depender directamente del contenido citoplasmático de ARNm. En concreto, en las células que muestran una síntesis proteica muy activa, como es el caso de las células pancreáticas, el cociente ADN/ARN que se presenta es muy bajo debido a la presencia de grandes cantidades de ARNm y ARNr. ARNr. Sin embargo, en las células que presentan tasas bajas de síntesis proteica, tales como las células musculares, el cociente de ADN/ARN ADN/ARN sería mucho más elevado, ya que no necesitan grandes cantidades de ARNm y ARNr. ARNr. En el citoplasma, los ARNm van a tener una duración relativamente corta, determinada, en parte, por las necesidades concretas de la célula. Se ha observado que algunos ARNm son sintetizados y almacenados en un estado inactivo o latente en el citoplasma, preparados para dar una respuesta rápida en la síntesis proteica.

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Bases farmacológicas de la conducta Los ARNm eucarióticos tienen la particularidad de que poseen rasgos estructurales únicos que no están presentes ni en el ARNr ni en el ARNt; Estos rasgos van a ser muy importantes para el adecuado funcionamiento del ARNm (Ver (Ver gura 6.19).

Figura 6.19. Estructura general de un ARNm eucariótico. Fuente: Modicado de Herrera,  E. (Ed.). (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición).  Interameri  Inter americana cana McGra McGraw-Hill w-Hill..  Madrid,  Madri d, 1991. 1991.

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CAPÍTULO 6

Nucleótidos y ácidos nucleicos

Debido a que la información dentro del ARNm se encuentra en la secuencia lineal de los nucleótidos, se hace necesaria la completa integridad de dicha secuencia, de tal modo que cualquier pérdida o cambio de nucleótidos podría producir una alteración en la proteína que se está traduciendo. Estructuralmente, comenzando a partir del extremo 5´, existe una base metilada invertida unida mediante enlaces 5´-fosfato-5´-fosfato en lugar de los enlaces 3´, 5´fosfodiéster. Esta estructura, que se ha denominado casquete, es una guanosina 5´-trifosfato 5´-trifosf ato metilada en el nitrógeno número 7. El casquete está unido al primer nucleótido transcrito, normalmente una purina, metilado en el 2´-OH de la ribosa. A continuación, continuación, el casquete tiene una secuencia que no se traduce que se conoce como conductora en el lado 5´ de la región codicante. Seguidamente a la secuencia conductora, se encuentra la secuencia o codón de iniciación, generalmente AUG, y a continuación el mensaje que se ha de traducir o región codicante de la molécula. Al nal de la secuencia codicante, se encuentra una secuencia de nalización que señala el n del péptido naciente y la liberación del ribosoma. Le sigue una segunda secuencia no traducida o remolque que termina con una serie de ácidos adenílicos, denominada cola de poli (A) que constituye el extremo 3´ del ARNm.

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Capítulo 7 Glúcidos y lípidos

7.1. Glúcidos Los glúcidos son compuestos orgánicos que están formados por po r los bioelementos (carbono, hidrógeno y oxígeno), y sobre todo por carbono; por ello también reciben el nombre de carbohidratos (debido a que su fórmula mínima es CH2O es decir, como si cada carbono estuviera hidratado), así como azúcares o sacáridos. Son las sustancias más abundantes de la tierra. Están ampliamente distribuidos tanto en tejidos animales como vegetales. En las plantas son producto de la fotosíntesis, e incluyen la celulosa de la pared celular vegetal. En las células animales, los glúcidos, glucosa y glucógeno, sirven, entre otras funciones, como fuente de energía para las actividades vitales: a) Son la mayor fuente de energía, produciendo 4 Kcal/g. b) Son los sustratos para la síntesis de ácidos grasos y aminoácidos. c) Son también los sustratos de las moléculas complejas, como glicoproteínas, glucolípidos, nucleótidos y ácidos nucleicos. d) Son el aporte esencial de bra en la dieta, sin la cual aparecen las graves

patologías del colon. Los glúcidos que contiene nuestro organismo o rganismo proceden tanto de la dieta como del metabolismo interno; tanto en el hígado como en la corteza renal se forman a partir de aminoácidos glucogénicos y desde el glicerol de las grasas. En orden a su función química, se dice que son aldehídos polihidroxilados o cetonas polihidroxiladas; esto quiere decir que son cadenas de átomos de carbono

317

 

Bases farmacológicas de la conducta

en donde el primer carbono ejerce la función de aldehído, o el segundo de cetona, y tienen un grupo oxidrilo en cada uno de los carbonos restantes. Se pueden clasicar en tres grandes grupos: monosacáridos, oligosacáridos y

polisacáridos. a) Monosacáridos, osas o glúcidos simples Estos glúcidos no son hidrolizables y constituyen las unidades más pequeñas; y están constituidos por varios grupos hidroxilo y un grupo carbonilo, unidos por una cadena de carbonos, en función de la cual se clasican en: triosas (que son los más

pequeños que se pueden encontrar), tetrosas, pentosas, hexosas y heptosas, teniendo más importancia biológica las que tienen 3, 5 y 6 átomos de carbono. Si su función es de aldehído, se llaman aldosas y si tienen función cetona, se denominan cetosas. Todos los monosacáridos son reductores. Por tanto, los grupos más importantes a nivel biológico son: - Las triosas, que se encuentran abundantemente en el interior de la célula, puesto que se trata de metabolitos intermediarios de la degradación de la glucosa. - Las pentosas, entre las que se encuentran la ribosa y la desoxirribosa, que constituyen los ácidos nucleicos, y la ribulosa, que desempeña un importante papel en la fotosíntesis. - Las hexosas, entre las que tienen interés en biología la glucosa y galactosa entre las aldohexosas y la fructosa entre las cetohexosas. Todos los monosacáridos que resultan de la digestión y los que se ingieren de forma libre se absorben en el intestino, desde donde pasan por la vena porta hasta el hígado, para posteriormente ser distribuidos por el organismo. El monosacárido más importante de los conocidos probablemente es la D-glucosa (Ver gura 7.1). Esta

aparece tal en la sangrededeprácticamente todos los animales la savia de las es también como la unidad estructural todos los loy senpolisacáridos. Laplantas; D-glucosa en solución existe en gran parte en forma de compuesto cíclico en equilibrio con una pequeña cantidad de la correspondiente forma lineal. El anillo de la forma cíclica de la glucosa recuerda el del compuesto heterocíclico pirano recibiendo por ello el nombre de anillo de piranosa. En la forma de cadena abierta, la D-glucosa tiene cuatro átomos de carbono asimétricos y la forma cíclica posee cinco centros de asimetría. Dado que la fórmula abierta de la glucosa posee cuatro carbonos asimétricos, este azúcar tendrá 16 isómeros posibles. De los ocho isómeros que pertenecen a la serie D, siete dieren de la D-glucosa en la conguración respecto a los carbonos 2, 3 y 4. En la gura 7.2 a) y b) se indican los nombres dados a estos isómeros y las relaciones de conguración de los azúcares de la serie D.

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CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Figura 7.1. D-glucosa, forma piranósica (A) y cadena lineal abierta (B).

Figura 7.2. a) Relaciones de confguración de los D-azúcares. 319

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 7.2. b) Relaciones de confguración de los D-azúcares 320

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

La formación del anillo de piranosa en la ciclación de una hexosa introduce un quinto centro de asimetría en el carbono 1. Cuando el grupo hidroxilo del anillo de

D-glucosa es cis respecto al hidroxilo del carbono 2, aquella recibe el nombre de -D-glucopiranosa; si por el contrario estos dos hidroxilos son trans uno respecto del otro, el compuesto recibe recibe el nombre de -D-glucopiranosa. Las otras aldohexosas de interés son la D-manosa, que se encuentra en la naturaleza formando parte de ciertos polisacáridos y glucoproteínas y que diere de la glucosa en la conguración del carbono 2; y la D-galactosa, que forma parte del disacárido

lactosa (de la leche) y de varios polisacáridos, diferenciándose de la glucosa en la conguración del carbono 4. La conguración del carbono 1 en las aldohexosas cíclicas no es estable, sino

que puede pasar de la forma a la al disolver el azúcar, debido a que la estructura del carbono 1 en el compuesto cíclico es la de un hemiacetal, y en las soluciones el

compuesto cíclico está en equilibrio con la forma aldehídica abierta. Puesto que las formas cíclicas de los un azúcares equilibrio con las correspondientes formas lineales aldehídicas, reactivoestán de losen aldehídos reaccionará con el azúcar eliminando del equilibrio la forma abierta, circunstancia en la que se basa la oxidación de la glucosa y otras aldosas por medio del reactivo de Fehling. Si se calienta la glucosa con metanol en presencia de ácido clorhídrico (HCl), el grupo hidroxilo del carbono 1 se sustituye y se forma metilglucósido. Quizá sea el

metilglucósido el ejemplo más sencillo de un amplio grupo de sustancias en las que el hidroxilo del grupo hemiacetal del carbono 1 de los monosacáridos se condensa

con el hidroxilo de un alcohol. Tales Tales compuestos reciben el nombre de glucósidos y el enlace que une el azúcar y al alcohol se denomina enlace glucosídico. Cuando se unen con un enlace glucosídico dos monosacáridos se forma un disacárido y si lo hacen muchos monosacáridos, conservando la disposición lineal, se origina un polisacárido. De las 8 D-aldohexosas citadas, únicamente la glucosa, la manosa y la galactosa se presentan en la naturaleza; los cinco isómeros restantes han sido sintetizados pero no identicados en los productos biológicos.

Otra hexosa importante presente en la naturaleza es la fructosa, cetohexosa que tiene un grupo reductor en el carbono 2. La forma lineal de esta hexosa está en equilibrio con las correspondientes formas piranosa y furanosa. La fructosa, como tal, se presenta en el líquido seminal y es un constituyente del polisacárido inulina. Una cetohexosa relacionada con la fructosa es la L-sorbosa. Otras cetohexosas presentes en la naturaleza son la D-manoheptulosa y la P-sedoheptulosa con siete átomos de carbono (Ver gura 7.3). 321

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 7.3. Algunas cetohexosas importantes.

En la naturaleza se han hallado varias pentosas (Ver gura 7.4); quizá la más

importante sea la D-ribosa, que forma parte de los ácidos ribonucleicos y de varios nucleótidos.

Figura 7.4. Algunas cetopentosas.

Hay constancia de que varias metilpentosas (Ver (Ver gura 7.5) son constituyentes de

los productos vegetales; entre ellas encontramos la 6-desoxi-D-glucosa, la L-fucosa (que existe en forma combinada en las algas marinas y en algunos polisacáridos de los mamíferos) y la L-ramnosa. Es de especial interés la existencia de la L-fucosa como constituyente de uno de los tipos especícos de los grupos sanguíneos humanos.

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CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Figura 7.5. Algunas metilpentosas.

La oxidación del grupo reductor en la posición 1 de la glucopiranosa da

gluconolactona, que se hidroliza a ácido glucónico. Otro producto de oxidación de la D-glucosa que forma parte de ciertos polisacáridos y es un producto de excreción en los animales es el ácido glucurónico. De la galactosa se obtiene un ácido urónico semejante que recibe el nombre de ácido galacturónico; forma parte de las pectinas de las frutas. Otro ácido urónico encontrado en la naturaleza es el manurónico, que deriva de la manosa y se presenta en los polisacáridos de las algas marinas pardas (Ver (Ver gura 7.6).

Figura 7.6. Productos de la oxidación de la D-glucosa.

323

 

Bases farmacológicas de la conducta

La reducción débil de los monosacáridos lleva a la formación de polihidroxialcoholes en los que el grupo reductor del azúcar (CHO o CO) ha sido reemplazado por un grupo alcohol. El D-manitol es un constituyente importante de las algas pardas y el D-sorbitol se encuentra en muchas frutas. Hay que señalar que en la riboavina, el residuo

azucarado deriva de un alcohol pentahídrico semejante a la D-ribosa, por lo que q ue se le denomina D-ribitol (Ver gura 7.7).

Figura 7.7. Algunos alcoholes hexahídricos.

Los inositoles cíclicos están próximamente emparentados con los alcoholes hexahídricos de cadena lineal. El más importante de los inositoles isómeros es el meso-inositol (Ver (Ver gura 7.8), profusamente distribuido en plantas y animales.

Figura 7.8. Estructura del meso-inositol.

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CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Un derivado importante de la D-glucosa es el azúcar aminado 2-amino-2-desoxiD-glucosa, llamado D-glucosamina, otro aminoazúcar, unidad estructural de diversos polisacáridos, es la galactosamina o condrosamina (Ver (Ver gura 7.9).

Figura 7.9. Aminoazúcar Aminoazúcares. es.

b) Oligosacáridos Los oligosacáridos son polímeros de monosacáridos (menos de diez); por tanto, se forman por la unión de n moléculas de estas últimas con pérdida de n-1 moléculas

de agua. Por medio del proceso de hidrólisis, aparecen de dos a seis moléculas de osas. Los oligosacáridos son glucósidos en los que un grupo hidroxílico de un monosacárido se ha condensado con el grupo reductor de otro. Si se unen de esta manera dos unidades de azúcar, resulta un disacárido; la unión lineal de tres monosacáridos enlazados por puentes glucosídicos es un trisacárido y así sucesivamente. Entre los disacáridos se encuentra el azúcar reductor maltosa (Ver gura 7.10),

producto de la degradación parcial de polisacáridos tales como el almidón.

Figura 7.10. Maltosa. 325

 

Bases farmacológicas de la conducta

La maltosa, como tal, no se encuentra en la naturaleza; en la leche de los mamíferos existe otro disacárido, la D-lactosa (Ver gura 7.11). La hidrólisis de la lactosa da

D-glucosa y D-galactosa; en el disacárido estos dos monosacáridos se unen también por medio del enlace 1,4-glucosídico, estando unido el carbono 1 de la galactosa al 4 de la glucosa por un puente de oxígeno. No obstante, la conguración respecto al carbono 1 de la unidad de galactosa es ; de aquí aquí que la lactosa sea un -glucósido

y pueda llamarse 4-( -D-gal -D-galactopi actopiranosil ranosil)-D-gluc )-D-glucopiran opiranosa. osa. Contrariamente Contrariamente a lo que sucede en la leche de vaca, la de mujer contiene además de lactosa, otros oligosacáridos como la L-fucosil-lactosa, en la que la L-fucosa se une al grupo hidroxílico del carbono 2 de la galactosa.

Figura 7.11. Lactosa, celobiosa, trealosa y sacarosa.

La celobiosa es un disacárido formado por degradación de la celulosa. Al hidrolizarse, la celobiosa produce D-glucosa. La celobiosa y la maltosa tienen la misma estructura salvo en lo referente a la forma de unirse las unidades de glucosa. Los tres disacáridos (malosa, lactosa y celobiosa) son azúcares reductores. Por otro lado, la sacarosa no es reductora, puesto que el puente glucosídico lo forman el hidroxilo del carbono 1 de la glucopiranosa y el del carbono 2 de la D-fructofuranosa,

bloqueándose así los grupos reductores de ambos monosacáridos. La sacarosa como tal se encuentra en todas las plantas fotosintéticas y es quizás el más importante impor tante de los carbohidratos de bajo peso molecular de la dieta de los animales. Otro disacárido no reductor existente en la naturaleza es la trealosa, encontrado en hongos y levaduras. c) Polisacáridos Son polímeros de monosacáridos formados por más de diez monómeros, son no reductores que después de ser hidrolizados resultan en un número variable de 326

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

monosacáridos. Por ejemplo, si aparecen pentosas, se denominan pentosanos; pento sanos; si dan hexosas, hexosanos. Otros compuestos dentro del grupo son los mucopolisacáridos y los poliurónidos, que por hidrólisis dan lugar a monosacáridos y ciertos ácidos, denominados ácidos urónicos, derivados de la glucosa y la galactosa. Los polisacáridos pueden dividirse en dos grandes grupos, los llamados polisacáridos esqueléticos o estructurales que constituyen las estructuras rígidas de plantas y animales y los polisacáridos nutritivos que actúan como reserva metabólica de monosacáridos en plantas y animales y que son los que digerimos una vez ingeridos como alimentos (Ver cuadro 7.1).

Cuadro 7.1. Digestión de los carbohidratos de la dieta. Fuente: Modifcado de Herrera,

 E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición).  Interamericana McGraw-Hill. McGraw-Hill. Madrid, 1991.

Los polisacáridos nutritivos representan a este grupo en las plantas son el almidón y la inulina. Los almidones, que se presentan en forma de granos en muchas partes de las plantas y que son especialmente abundantes en los tejidos embriónicos (tubérculos 327

 

Bases farmacológicas de la conducta

de patata, arroz, trigo, semillas de maíz), sirven como reserva de carbohidratos para el desarrollo de las plantas. Casi todos los almidones se componen de una mezcla de dos clases diferentes de polisacáridos que producen por hidrólisis completa D-glucosa y que reciben el nombre amilosas amilopectinas. de la patata 20%una de amilosa;de muchos otrosy almidones tienenEllaalmidón misma proporción propor ción decontiene amilosa,un siendo

excepción notable el almidón del maíz de manteca que está prácticamente libre de amilosa. En el metabolismo animal de los carbohidratos los polisacáridos de reserva importantes pertenecen a las sustancias que han recibido colectivamente el nombre de glucógeno. El glucógeno, en su constitución química, se aproxima mucho a la amilopectina, a pesar de que parece tener un tamaño molecular mucho más largo que el de las amilopectinas, con un peso de partícula de 1 a 4 millones.

Los glucógenos de numerosos tejidos animales que se han sometido a la metilación y a la hidrólisis, a la oxidación por el per-yodato o a la degradación degr adación enzimática sucesiva han dado resultados que indican que este grupo de polisacáridos se caracteriza por una estructura muy ramicada (Ver gura 7.12).

Figura 7.12. Representación esquemática esquemática de una molécula de glucógeno. Fuente:  Modifcado de Herre Herrera, ra, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana McGraw-Hill. Madrid, 1991.

El glucógeno puede aislarse de los tejidos animales (hígado, músculo) por tratamiento en caliente con hidróxido sódico (NaOH) concentrado, en el que es estable, seguido de precipitación en alcohol. El más importante de los llamados polisacáridos estructurales es la celulosa de las plantas. Por hidrólisis completa origina D-glucosa; por hidrólisis parcial, el beta glucósido de la celobiosa. En las 328

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

plantas superiores la celulosa va acompañada de una substancia polímera no glucídica llamada lignina que puede representar el 15-30% del peso seco.

Entre los carbohidratos animales que pueden considerarse como polisacáridos estructurales están el ácido hialurónico y los sulfatos de d e condroitina; estas substancias son miembrosson de un denominado mucopolisacárido estructurales losgrupo aminoazúcares y los ácidos urónicos.cuyas principales unidades Los tejidos animales (hígado, pulmón, bazo, etc.) contienen un grupo de mucopolisacáridos llamados heparina. La hidrólisis completa de heparina da ácido glucurónico, glucosamina, ácido acético y ácido sulfúrico. Muchos de los mucopolisacáridos se hallan en los tejidos como grupos grupo s prostéticos de proteínas conjugadas a las que se han aplicado los nombres de glucoproteínas, mucoproteínas y mucinas. 7.1.1. Glucosa La glucosa (Ver (Ver guras 7.13 y 7.14) es una molécula no ionizada de seis átomos de

carbono; por tanto es una hexosa. Es el monosacárido más abundante abun dante en la naturaleza. Como en su metabolismo no libera iones de hidrógeno, no provoca acidosis, aun con concentraciones en sangre muy elevadas. Es el principal combustible del cerebro; cuando es decitario como ocurre en

casos de ayuno prolongado, utiliza como fuente de energía los cuerpos cetónicos procedentes de la oxidación de ácidos grasos en el hígado.

Figura 7.13. Estructura química lineal de la glucosa. 329

 

Bases farmacológicas de la conducta

La glucosa es el hidrato de carbono más elemental y esencial para la vida, es el componente inicial o el resultado de las principales rutas del metabolismo de los glúcidos. Es también producto de la fotosíntesis que hacen los vegetales v egetales de hoja verde gracias a su clorola. La glucosa se transforma luego en almidón en los cereales y

hortalizas, o en fructosa en las frutas y la miel. Ambos se vuelven a transformar en glucosa en nuestro organismo y así es como se absorbe.

Figura 7.14. Forma -furanosa de la glucosa.

Cuando la glucosa que llega a las células es degradada, en un proceso denominado glucólisis, con ayuda del oxígeno, cuya principal función es la combustión de la glucosa, se reconvierte en agua (que eliminamos o reutilizamos) y anhídrido carbónico (que exhalamos por medio de la respiración) y libera energía. Este es el modo principal de obtener energía para realizar todas las actividades que requieran. en Cuando falta este glúcido, proteínas esenciales se de metabolizan paralaconvertirse energía y evitar daños las irreparables. El consumo todos los alimentos y bebidas que no contengan glucosa o azúcares da lugar de manera directa o indirecta a una reducción del azúcar en sangre, lo que se denomina hipoglucemia. Esto provoca un estado de alarma en el organismo (sobre todo en el cerebro), ya que por falta de combustible muchas funciones no se podrían llevar a cabo, y comenzarían a morir neuronas, como si nos n os faltara oxígeno. Muchas personas en esta situación sienten mareos e incluso desvanecimientos. a) Metabolismo de la glucosa Los hidratos de carbono de nuestra dieta sólo se absorben en forma de monosacáridos, y en el caso de la glucosa podemos distinguir entre: 330

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

- Absorción pasiva: en el proceso de la digestión hay un momento en el que se hidrolizan los oligosacáridos y esto da lugar a una elevada concentración de glucosa, que al ser superior a la de la célula, pasa a través de la membrana sin necesidad de energía. Sin embargo, a diferencia de las pentosas, requiere un transportador especíco de la misma, y se mantiene mientras haya esta diferencia de gradiente.

- Absorción activa: El transporte de glucosa por la membrana requiere energía metabólica, iones de sodio y una proteína transportadora. Son estos iones los que provocan una diferencia de gradiente que libera energía aprovechada por la glucosa para atravesar la membrana. Luego la glucosa es transportada a los capilares sanguíneos de forma pasiva. Posteriormente, la glucosa es metabolizada en las células intestinales. De toda la que entra, cerca del 50% se transforma en lactato, antes de pasar al torrente sanguíneo,

por medio de un proceso denominado glucólisis, y sirve para mantener el gradiente adecuado para la absorción por transferencia pasiva. El proceso se completará en el hígado, cuando mediante el proceso llamado gluconeogénesis el lactato se vuelve a convertir en glucosa con el aporte de d e energía en forma de ATP ATP.. En la glucólisis se convierte la glucosa en ácido pirúvico y en este estado se transforma a CO2 y a H2O por medio de una oxidación. En este proceso se produce adenosín trifosfato (ATP). (ATP). Como se puede deducir, la glucólisis y la gluconeogénesis son procesos contrarios y no se pueden producir a la vez ya que una inhibe a la otra por medio de una serie de efectores celulares. La glucólisis es la degradación de la glucosa; comprende la degradación de los carbohidratos en los organismos vivos desde glucosa o glucógeno hasta ácido láctico en ausencia de oxígeno para el caso del músculo, y en forma aerobia hasta pirúvico en la mayoría de los tejidos. b) Cerebro y glucosa En condiciones normales, el cerebro humano consume el 20% del oxígeno que

necesita nuestro cuerpo para funcionar. Y ese funcionamiento exige ni más ni menos que el 25% de la glucosa total que precisamos a diario. Pero no sólo de glucosa y

oxígeno vive el cerebro. Cada vez está más claro el papel que desarrollan múltiples nutrientes, orgánicos y minerales, en el mantenimiento de sus funciones cotidianas. cotidianas. También se percibe cada vez con mayor nitidez cómo una dieta adecuada, o incluso in cluso reforzada con determinados compuestos, contribuye a mantener las capacidades cognitivas o a frenar la aparición o el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. La dieta, una vez más, adquiere valor preventivo. 331

 

Bases farmacológicas de la conducta

Siempre se ha sabido que, además de la glucosa de donde toma la energía para su correcto funcionamiento, el cerebro precisa de otros muchos compuestos. La administración de complementos dietéticos o productos farmacológicos a través de la dieta contribuye a una mejor y más efectiva transmisión de las señales neuronales y por tanto a mejorar los procesos cognitivos o simplemente las propiedades emergentes del funcionamiento cerebral. Poco se sabe aún acerca de cómo los nutrientes u otros compuestos bioquímicos ejercen un papel protector sobre las neuronas y sus propiedades más particulares. Y menos todavía de cómo los distintos factores nutricionales o aportes bioquímicos son capaces de poner en marcha la dotación génica para obtener una respuesta adecuada. Una respuesta, por cierto, que va mermando mermand o con el paso de los años o cuando aparece una patología de carácter degenerativo como la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple. La pregunta que se formulan los expertos desde hace años es casi obligada: ¿puede la nutrición frenar o prevenir el deterioro de capacidades cognitivas asociada al paso de los años? En caso armativo: ¿cuáles son los compuestos ideales y de qué

modo actúan? La pregunta, no por obligada, ob ligada, tiene una respuesta simple. Como se ha visto en años recientes, el benecio potencial de una nutrición correcta sobre el estado de salud de un

individuo depende no sólo de sus componentes sino también de la respuesta individual condicionada por los genes, del metabolismo a nivel molecular y, por supuesto, del estilo de vida. La nutrición juega un papel crucial tanto a largo como a corto plazo en la salud mental, precisamente por aportar a nuestro cerebro los nutrientes que realmente necesita. El cerebro es un órgano como cualquier otro, fácilmente vulnerable a la alimentación y en particular a los nutrientes ingeridos. Por lo tanto podemos hablar del paralelismo que hay entre un cuerpo sano y un cerebro saludable, saludable, a partir de los factores especícos de nuestra alimentación. Aunque el cerebro sólo supone el 2% del peso corporal, consume entre el 20 y 30% de la energía utilizada por el organismo.

El nutriente más importante para el cerebro es la glucosa. Pero esto no quiere decir que tengamos que alimentarnos de azúcar renado blanco, hidratos de carbono renados, pastas y bollería, al contrario la ingesta de estos productos lo único que

puede ocasionar es el desequilibrio del balance y la regulación de la propia glucosa. Nuestro cerebro y desde sus propiedades emergentes, nuestra mente, lo que necesita es un suministro uniforme de glucosa, es decir, hidratos de carbono de absorción lenta, cereales y pastas integrales, legumbres, precisamente porque tardan más en digerirse y liberan energía de forma más constante y gradual, que es por su parte la rutinaria, constante y contumaz forma del funcionamiento cerebral. 332

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Podemos anticipar que si aprendemos a regular los niveles de glucosa a través de la elección de los alimentos correctos y su oportuna ingesta, es seguro que nuestra estabilidad mental y emocional alcanza sus mejores niveles y las condiciones de riesgo y de vulnerabilidad psicopatológica son mínimas. El cerebro es un órgano con un elevado coeciente metabólico; sin embargo,

depende en gran medida de la sangre para recibir los combustibles primordiales para llevar a cabo su actividad. En este sentido, la glucosa se constituye en el sustrato en el que se basan indirectamente todas las actividades que precisan energía en el cerebro, donde es captada en una proporción de 15 mmol/g de cerebro y hora. Esto signica una captación de oxígeno de 80-90 mmol/g de cerebro y hora, siendo el

dióxido de carbono liberado a la sangre venosa de una cuantía casi similar. Estas cifras muestran que la glucosa se oxida casi totalmente a CO 2 y en la sangre venosa sólo aparecen cantidades relativamente pequeñas pequeñas (5-13%) de lactato y piruvato. En denitiva, todo el dióxido de carbono metabólico se deriva de la glucosa, pero a

través de vías conectadas con los grandes depósitos de sustratos oxidables. A partir del metabolismo de la glucosa, y a través de diversas vías se obtiene dióxido de carbono, agua, piruvato y lactato. Otras propiedades características del metabolismo de la glucosa cerebral son la formación de ácido gamma aminobutírico (GABA) y la generación de grandes depósitos de glutamato y aspartato. Aparte de los cuerpos cetónicos, que normalmente sólo existen a bajos niveles en la sangre y difícilmente d ifícilmente son utilizados, la glucosa es el sustrato que, a lo largo de toda la vida, v ida, suple los requerimientos de energía del cerebro. Solamente la glucosa, la manosa o los compuestos que se convierten rápidamente a glucosa en cualquier lugar del organismo pueden recuperar a los pacientes que sufren suf ren coma hipoglucémico. Ninguna cetona es efectiva, probablemente debido a que la misma glucosa es necesaria para el funcionamiento del ciclo del ácido cítrico. Existe una correlación consistente entre los niveles de actividad funcional y los niveles de captación de glucosa y de fosforilación en el sistema nervioso. Esto implica que, durante la respuesta funcional, se está llevando a cabo una modulación rápida, prolongada y efectiva del metabolismo energético, que se acompaña de incrementos equivalentes en el ujo cerebral local. Esto viene a remarcar que los requerimientos

energéticos varían constantemente en lo referente a aquellos componentes que utilizan u tilizan energía del sistema nervioso: los relacionados con la producción de actividad eléctrica, con el tráco de impulsos nerviosos y con la restauración de los potenciales de

membrana neuronal.

333

 

Bases farmacológicas de la conducta

Esencialmente, este uso de la energía se centra sobre sob re la actividad de la bomba bomb a de sodio, Na+K+-ATPasa, que es responsable del transporte interno acoplado del K+ y del transporte externo de Na+ para mantener los potenciales de membrana en reposo y restaurar sus gradientes iónicos asociados tras la actividad eléctrica. La proporción de consumo de energía debido a este proceso clave es del 40%.

Cuando disminuye la actividad funcional, como ocurre en casos de anestesia por barbitúricos y en la hipotermia, se produce una disminución paralela del ujo

sanguíneo cerebral y de la utilización del oxígeno cerebral. En estas situaciones, los niveles tisulares de fosfatos energéticos, ATP, ADP, AMP y fosfocreatina (PhCr) están incrementados o inalterados, mientras que los niveles de los intermediarios de los glucolíticos clave, tales como la glucosa 6-fosfato y la fructosa 6-fosfato, se incrementan considerablemente, lo cual indica la inhibición de la fosfofructoquinasa. Tras una lenticación de este tipo en el ujo principal del metabolismo energético, existirá una disminución de la fosforilación oxidativa y un descenso general del ujo

metabólico. Los cambios relativamente pequeños de glucosa cerebral y de utilización de oxígeno que acompañan a los estados mentales alterados tales como ansiedad, estrés o estimulación sensorial, no se acompañan de alteraciones detectables de los niveles de fosfatos energéticos o de los niveles de intermediarios glucolíticos o del ciclo del ácido cítrico, incluso aunque exista un cambio de unas dos veces el coeciente

metabólico. En consecuencia, la tasa metabólica del cerebro puede incrementarse, pero su estado metabólico referido a los niveles de fosfatos de energía persiste relativamente inalterado. c) Mecanismo hipotalámico de regulación energética Todos los mecanismos y estructuras implicados en la nutrición del cerebro se conjuntan y armonizan sobre el control de la conducta alimentaria, que es ahora la clave del proceso; el cerebro se nutre, precisamente, porque esta situación trata de dar respuestas al control cerebral de nuestro peso corporal y de nuestras apetencias particulares. En realidad se trata de los mecanismos subyacentes al mantenimiento de otra de nuestras constantes como es el peso corporal, se trata entonces de responder con mecanismos de autorregulación que determinan, en cada etapa de nuestra vida, más o menos, nuestro peso corporal; hacemos intervenir la estructuras del hipotálamo, de la misma manera que para la mayor parte de nuestros controles, como la termorregulación, la volemia, la isotonicidad y el metabolismo basal. 334

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

A mediados del siglo pasado se concluye que el hambre y la saciedad son conductas condu ctas reguladas por el hipotálamo lateral (HL) y por el hipotálamo ventromedial (HVM) Precisamente se denen esas conclusiones porque la extirpación del HVM genera

una conducta hiperfágica, insaciable con obesidad y la extirpación del HL genera una conducta afágica sin ganas con adelgazamiento y una un a constante pérdida de peso. Sin embargo en la actualidad se opina que esta interpretación es errónea al considerar que el cerebro tiene un funcionamiento globalizado y por tanto no hay centros diferenciados en el control explícito de ninguna conducta, aunque puedan participar de manera preponderante y principal en los distintos procesos superiores. Se cree que lo que ocurre es que las lesiones o estimulaciones de los núcleos hipotalámicos tienen su repercusión en el funcionamiento de otras partes del cerebro. En concreto se cree que la lesión de HL va a generar una disfunción sensorial que afecta precisamente a la valoración de los estímulos alimentarios y el sujeto se comporta sin ningún interés en la ingestión con una especie de agnosia alimentaria. Además la lesión de HL puede y de hecho modica el control del peso corporal, es

decir, la referencia del peso corporal o baja, dedel la misma el control de la temperatura corporalseoaltera, que lasube isotonicidad medio manera interno,que de modo que si se baja la cifra del control del peso corporal, se produce inapetencia y si se aumenta, no hay saciedad. En tercer lugar se cree que se modica la conducta alimentaria porque con la

alteración hipotalámica se afectan las vías dopaminérgicas y de recompensa, con lo que no hay refuerzo conductual. En realidad podemos decir que la conducta alimentaria está controlada por estímulos e informaciones a corto y a largo plazo que se corresponden con las propias propiedades sicoquímicas de los alimentos y a su

vez con las neurosecreciones y neurorregulaciones. A corto plazo el papel parece deberse a la liberación de péptidos que teniendo una participación metabólica son neuromediadores como la colecistoquinina, el péptido intestinal vasoactivo y otros y que en el cerebro actúan sobre los glucorreceptores de los núcleos hipotalámicos. A largo plazo el mecanismo que parece más sólido es el papel de la liberación de leptina desde la célula grasa; desde el adipocito, la liberación de leptina está en consonancia con la acumulación de grasa, de tal manera que su liberación aumenta cuando aumenta el balance metabólico y es entonces cuando lleva una información al cerebro, que se traduce en la reducción redu cción de la liberación del neuropeptido Y (NPY), con lo que se genera una conducta con ducta afágica y saciada, mientras que la disminución de la liberación de leptina ofrece una información que estimula la liberación de la NPY N PY y por tanto de la conducta hieperfágica. 335

 

Bases farmacológicas de la conducta

Por supuesto que es precisamente en condiciones cond iciones de alteración o de inestabilidad cuando estas circunstancias pueden aparecer; es decir, hablamos de una patología patolo gía que puede ser de origen somático o psíquico, ya que en condiciones normales el control del peso corporal es un factor de autorregulación cerebral. En el hombre la homeostasis, o equilibrio energético, es muy compleja y no se regula automáticamente. Depende de un intrincado sistema neurohormonal, afectado por numerosas biomoléculas, cuyas innumerables vías desembocan, tarde o temprano, en el cerebro, concretamente, en el hipotálamo. Algunas de estas sustancias periféricas que intervienen en la regulación del apetito tienen en muchos casos un papel dual; por una parte son marcadores de información periférica, cuyas señales se integran en un pequeño núcleo hipotalámico (núcleo arcuato) y por otra son moléculas de acción neuromoduladora en el SNC. Las hormonas que suministran información al cerebro sobre el estado metabólico periférico incluyen, entre otras, a péptidos sintetizados en el tracto gastrointestinal, como el NPY, NPY, la insulina, procedente del páncreas, pán creas, y desde luego, la leptina, originada en el tejido adiposo. La oleoil-etanolamida (OEA) es otro mediador lipídico producido duodeno. En dos ratas siamesas, unidas por tejido adiposo, cuando una come genera saciedad en la otra, deprivada cuando comía su hermana. Los factores periféricos no eran sanguíneos puesto que la unión es dérmica y consecuentemente lo que está unido en el tejido adiposo son por tanto los marcadores lipídicos tan importantes como los glucídicos, que son los clásicamente energéticos. Al núcleo arcuato del hipotálamo pueden llegar directamente todas las sustancias citadas. Las neuronas del núcleo arcuato funcionan como bloques contrapuestos que en realidad son complementarios, es una relación similar a la inervación simpática y parasimpática sobre un órgano o una estructura corporal; el hecho es que un grupo de neuronas se encarga de estimular y otro de suprimir el apetito, regulando los alimentos de acuerdo con su carga nutritiva y energética para así mantener el peso ingeridos corporal, pero ambos son imprescindibles para denir el tono funcional resultante de las

neuronas hipotalámicas. Como mencionaba anteriormente el caso es similar al funcionamiento del sistema nervioso autónomo. Si se lesionan, extirpan o bloquean las neuronas estimulantes e inductoras del hambre, el sujeto dene una conducta afágica y anoréxica, con una

permanente pérdida de peso corporal; si por el contrario son el grupo de neuronas inhibidoras y bloqueantes del hambre se origina una conducta hiperfágica con una insaciable ingesta de alimentos que naturalmente aumentan de manera desmedida el peso corporal. 336

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

d) Enfermedades relacionadas con la glucosa La enfermedad más común relacionada con el metabolismo de la glucosa es la diabetes mellitus, que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa en sangre; otra enfermedad relacionada con el metabolismo de esta sustancia es la obesidad. La diabetes mellitus o diabetes sacarina es un grupoy de trastornos metabólicos que afecta a diferentes órganos y tejidos, dura toda la vida se caracteriza por un aumento de los niveles de glucosa en la sangre. Es causada por la baja producción de insulina o su inadecuado uso por parte del organismo, lo que repercutirá en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas. Los síntomas principales de la diabetes mellitus son emisión excesiva de orina, aumento anormal de la necesidad de d e comer, incremento de la sed y pérdida de peso sin razón aparente. Se reconocen tres formas de diabetes mellitus: tipo 1, tipo 2 y gestacional. Sin embargo aparecen algunas atípicas, es decir,

que no responden a ninguna etiología de los grupos anteriores. a) Diabetes mellitus tipo 1, autoinmune. Este tipo de diabetes corresponde a la llamada

antiguamente diabetes insulino-dependiente o diabetes de comienzo juvenil. Se presenta mayoritariamente en individuos jóvenes, aunque puede pu ede aparecer en cualquier etapa de la vida, y se caracteriza por la nula producción de insulina debida a la destrucción autoinmune de las células de los islotes de Langerhans del páncreas. Se suele diagnosticar diagnosticar antes de los 30 años de edad, y arroja una prevalencia del 0,19 por ciento de la población total,

aunque la prevalencia es más alta en los países desarrollados. b) Diabetes mellitus tipo 2. Se caracteriza por un complejo mecanismo siopatológico, cuyo rasgo principal es el décit relativo de producción de insulina y una deciente utilización periférica por los tejidos de la glucosa; hay una resistencia

al uso de la glucosa, esto quiere decir que los receptores de las células que se encargan de facilitar la entrada de la glucosa a la propia célula están dañados. Se desarrolla a menudo en etapas adultas de la vida y es muy frecuente la asociación con la obesidad. Varios fármacos y otras causas pueden, p ueden, sin embargo, causar este tipo de diabetes. d iabetes. Es muy frecuente la diabetes tipo 2 asociada a la toma prolongada de corticoides. La diabetes tipo 2 representa un 80%-90% de todos los pacientes diabéticos.

c) Diabetes gestacional. La también llamada diabetes del embarazo aparece durante la gestación en un porcentaje del 1% al 14% de las pacientes, y casi siempre aparece

entre las semanas 24 y 28 del embarazo. En ocasiones puede persistir después del parto y se asocia a incremento de trastornos en la madre, hipertensión o presión arterial elevada, infecciones vaginales y en vías urinarias, parto prematuro y cesárea. Origina crecimiento exagerado del feto, debido a que está expuesto a mayor cantidad de glucosa g lucosa que la habitual y puede acarrear daños graves al feto e incluso la muerte fetal.

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Bases farmacológicas de la conducta

El embarazo constituye un esfuerzo metabólico en el cuerpo de la madre, ya que el feto utiliza sus órganos para obtener alimento (energía), oxígeno y eliminar sus desechos. Por esta razón, la mujer que se embaraza tiene mayor posibilidad de presentar una deciencia

de la insulina, que permite que la glucosa sea empleada por las células. 7.1.2. Galactosa

Es un monosacárido que se obtiene en el intestino, por medio de la acción de la enzima lactasa, al actuar sobre la lactosa (que es el azúcar de la leche). En esta reacción aparecen glucosa y galactosa; por tanto, se obtiene de la dieta. La galactosa está formada por seis átomos de C, es una hexosa que se convierte en glucosa en el hígado. Además, forma parte de los glucolípidos y glucoproteínas de las membranas celulares y es patente y notoria su presencia en las neuronas. Desde el punto de vista químico es una aldosa, es decir su grupo químico funcional es un aldehído (CHO) ubicado en el carbono 1. Por otra parte, al igual que la glucosa, la

galactosa es una piranosa ya que teóricamente puede derivarse del anillo de seis lados formado por cinco átomos de carbono y uno de oxígeno, llamado pirano. La galactosa es sintetizada por las glándulas mamarias para producir lactosa, que es un disacárido formado por la unión de glucosa y galactosa; por tanto el mayor aporte de galactosa en la nutrición proviene de la ingesta de la leche (Ver (Ver guras 7.15 y 7.16).

Figura 7.15. Estructura química lineal de la galactosa. 338

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

A) Cerebro y galactosa La galactosa es necesaria para la actividad de las células cerebrales, especialmente para los cerebrósidos. Por su parte, la ceramida se une a través del grupo -OH de la esngosina a un monosacárido mediante un enlace -glicosídico. Si el monosacárido es la galactosa, tendremos la estructura denominada cerebrósido.

Figura 7.16. Forma -furanosa de la galactosa.

B) Enfermedades relacionadas con la galactosa La galactosemia es una anomalía metabólica de carácter hereditario que se caracteriza por la acumulación del disacárido galactosa en la sangre y los tejidos, por la ausencia de la enzima necesaria para que la galactosa se transforme en glucosa, que va a provocar cambios patológicos. En este cuadro se incluyen dos trastornos distintos: por un lado, la deciencia de enzima fosforiladora de galactosa (galactosemia clásica) y, por otro, el décit de enzima galactoquinasa galactoquinasa..

Estas enzimopatías se heredan con carácter autosómico recesivo y en las dos, la galactosa se metaboliza en el cristalino a galactitol, sustancia que dará lugar a cataratas. En la galactosemia clásica, además, se acumula galactosa-1-fosfato en los

tejidos, produciendo cirrosis, retraso mental y disminución de d e la absorción intestinal de aminoácidos, lo que a su vez también provocará otros trastornos. El recién nacido rechaza la leche y vomita, desarrollando desnutrición y retraso del crecimiento. Pueden aparecer signos de hepatopatía (hepatomegalia, ictericia), se forman cataratas en semanas o meses y el retraso psicomotor se aprecia a los 6-12

meses. Se diagnostica mediante detección de galactosa en orina (galactosuria) y por análisis enzimático de los hematíes. El tratamiento consiste en retirar de la dieta los productos que contengan galactosa, especialmente la leche. 339

 

Bases farmacológicas de la conducta

7.1.3. Fructosa

La fructosa es una cetohexosa y uno de los monosacáridos más abundantes en la alimentación. La dieta del hombre es rica en sacarosa (Ver gura 7.17), compuesto

que, cuando es dividido por la sacarasa en el intestino, se puede observar que está formado en parte por fructosa y por otra parte de glucosa. Además la fructosa se puede encontrar en estado libre; por lo tanto, es importante conocer el metabolismo de la misma. Se encuentra en frutas y verduras, la miel contiene grandes cantidades de este azúcar, ya que cerca de un 40% de su sustancia seca es fructosa.

Figura 7.17. Fórmula química de la sacarosa.

a) Metabolismo de la fructosa La fructosa se incorpora al metabolismo de los glúcidos en diferentes niveles de la glucólisis. En primer lugar sufre una fosforilación por medio de la acción de la fructoquinasa y se transforma en fructosa-1-fosfato, que posteriormente se hidroliza a

través de una aldolasa apareciendo el gliceraldehído y la dihidroxiacetona fosfato, esta junto con el gliceraldehído 3-fosfato que proviene de la transformación por acción de la gliceroquinasa del gliceradehído son los productos intermediarios de la glucólisis. Aunque la fructosa se incorpora a la metabolización de la glucosa, presenta una velocidad de absorción 40% inferior a la de la glucosa.

El proceso de metabolización de la fructosa incluye su fosforilación por medio de la eliminación de los grupos fosfato del adenosín trifosfato (ATP). El ATP es transformado en adenosín monofosfato (AMP), posteriormente en inositol monofosfato (IMP) y nalmente degradado a ácido úrico. Dicho agente es el responsable de la gota,

enfermedad que también ha sido asociada a dietas ricas en fructosa. 340

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

b) Implicaciones funcionales de la fructosa La fructosa ha sido utilizada tradicionalmente como edulcorante para los diabéticos. Sin embargo, en los últimos tiempos se ha convertido en objeto de polémica al ser asociada como causa primigenia de la obesidad. A diferencia de larápida glucosa, que se absorbe instantáneamente subida y una bajada de energía, la fructosa es metabolizadaproduciendo y guardada,una en parte, por el hígado en forma de glucógeno como reserva para cuando necesitemos hacer un esfuerzo. Sin embargo puesto que la fructosa acaba transformándose en glucosa produciendo una elevación glucémica en sangre, ya no se considera un edulcorante recomendable para las personas con diabetes. Antiguamente, se creía que la fructosa podía ser un sustituto saludable de la glucosa, ya que endulza más que la glucosa pero tiene un menor poder calórico que esta, 400 kcal por cada 100 gramos, de tal modo que con menos cantidad era posible

endulzar lo mismo. Sin embargo, se han ido asociando las dietas ricas en fructosa a la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, la obesidad, la gota y la elevación plasmática de colesterol y triglicéridos. La fructosa es la principal fuente de energía de los espermatozoides, que la metabolizan en sus mitocondrias, por medio de d e la acción de la lactato deshidrogenasa. Se forma desde la glucosa en la vesícula seminal que se secreta en un uido que

forma parte del semen. c) Enfermedades relacionadas con la fructosa Una enfermedad relacionada con el metabolismo de la fructosa es la fructosuria esencial, que es hereditaria y se caracteriza por la eliminación de grandes cantidades de fructosa por la orina. Esto se debe al décit de las enzimas encargadas de

introducir la fructosa en la glucólisis. Muchas personas, sin saberlo, son más o menos intolerantes a la fructosa y no pueden asimilar bien alimentos con alto contenido de este azúcar. En tal caso, se dice que sufren intolerancia a la fructosa. 7.1.4. Glucógeno

Se trata de un polisacárido formado por moléculas de D-glucosa D-gluco sa unidas por enlaces a (1-4) y a (1-6), pero mucho más ramicado. Una rama del árbol del glucógeno se caracteriza por poseer ramicaciones cada cuatro restos glucosilo dentro del núcleo

más central de la molécula. Las cadenas de glucosa en el glucógeno están mucho más ramicadas que en la amilopectina, y por supuesto que en los ácidos nucleicos y las 341

 

Bases farmacológicas de la conducta proteínas. La importancia de que el glucógeno sea una molécula tan ramicada tiene su explicación en varias razones; porque la ramicación incrementa su solubilidad,

y porque esta estructura hace que tenga un gran número de residuos terminales no reductores, que van a ser los sitios de acción de la glucógeno fosforilasa y de la glucógeno sintasa. En denitiva, las ramicaciones facilitan enormemente tanto la

velocidad de síntesis como la de degradación del glucógeno. La principal función del glucógeno, como principal polisacárido de reserva de las células animales, es la de reservorio nutricional nu tricional en los tejidos animales, debido a su capacidad para almacenar glucosa de rápida movilización, ya sea en los periodos interdigestivos o mientras se produce la actividad muscular, y por otra parte, p arte, y debido precisamente a su capacidad de almacenamiento, reducir al máximo los cambios de presión osmótica que la glucosa libre podría ocasionar en la célula. El almacenamiento del glucógeno tiene lugar al producirse la adición de unidades de glucosa a una molécula de glucógeno preexistente. Para que sean almacenadas, las moléculas de glucosa deben ser activadas en forma de UDP-glucosa. Son varias las reacciones capaces que conducen a la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa. La glucosa es fosforilada a glucosa-6-fosfato, bien por acción de la hexoquinasa (presente en todos los tejidos), o por po r el enzima hepático glucoquinasa. Únicamente en el caso de que la molécula que vaya v aya a ser almacenada provenga de la gluconeogénesis g luconeogénesis este paso no es necesario, puesto que qu e esta vía origina directamente glucosa-6-fosfato y la glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato; y se trata de una reacción

reversible en la que interviene la enzima fosfoglucomutasa, que cataliza el proceso.   Esta enzima emplea como intermediario la glucosa-1,6-bifosfato en pequeñas concentraciones. La glucosa-1-fosfato reacciona con el UTP para formar UDP-

glucosa y pirofosfato, en una reacción catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa. La hidrólisis del pirofosfato por la pirofosfatasa provoca que la concentración del pirofosfato se mantenga a niveles bajos, con lo cual la reacción transcurre en el sentido de la formación de UDP-glucosa. Una vez que la UDP-glucosa ha sido formada, la enzima glucógeno sintasa transere los restos glucosilo a los extremos de las ramicaciones de una molécula de glucógeno, lo cual conlleva un alargamiento de las cadenas a (1-4). Por cada resto glucosilo añadido se libera una molécula de UDP. UDP.

La acción de la glucógeno sintasa produce produ ce largas cadenas de amilosa, las cuales son incompatibles con un buen funcionamiento celular. En este punto interviene la enzima ramicante (glucosil 4-6 transferasa) que cataliza la transferencia de una cadena de entre

cinco y nueve residuos de glucosa a un punto que se halla, aproximadamente, entre 4 y 6 residuos de distancia de cualquier otra ramicación, formando un enlace a (1-6). Ya Ya que este tipo de enlaces tienen menor energía libre que los enlaces a (1-4), el equilibrio 342

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

de la reacción favorece la formación de ramicaciones, con un doble efecto: hacer a

la molécula de glucógeno más soluble y aumentar el número de puntos que permitan actuar a la glucógeno sintasa y a la enzima degradante glucógeno fosforilasa. Aunque la formación de nuevas ramicaciones y el consiguiente alargamiento de las

cadenas se puede repetir numerosas veces, la cantidad de glucógeno acumulable tiene un límite, y una vez que han sido excedidas las posibilidades de almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno, el exceso de glucosa se emplea para la formación de triacilglicéridos. a) Metabolismo del glucógeno En lo referente a la regulación de la síntesis y degradación del glucógeno, como ya hemos comentado, las enzimas implicadas son la glucógeno sintasa y la glucógeno sintetasa respectivamente. La glucógeno fosforilasa se halla sujeta a activación alostérica por glucosa y ATP TP.. Este tipo de control por efectores de d e la fosforilasa ha de considerarse con siderarse primitivo con respecto a su control altamente elaborado por modicación covalente, aunque

este mecanismo puede ser evitado a favor del mecanismo alostérico o viceversa en función de sus dos formas activas (fosforilasa a y fosforilasa b). La enzima responsable de la fosforilación y activación de la fosforilasa es la fosforilasa quinasa, y la responsable de la desfosforilación e inactivación de la fosforilasa quinasa es la fosfoproteína fosfatasa. La fosforilasa quinasa es un gran complejo enzimático compuesto de cuatro subunidades, cada una de ellas repetidas cuatroo veces ( 4, 4, 4, 4). La subunida cuatr subunidadd de este comple complejo jo desemp desempeña eña un importante papel en la regulación de la actividad de esta enzima, así como en el control global del metabolismo del glucógeno, y es idéntica a la proteína reguladora jadora de Ca2+ (calmodulina). La actividad máxima de la fosforilasa quinasa requiere tanto de la fosforilación de los residuos de serina especícos de la enzima

como de la interacción del Ca2+ con la subunidad calmodulina de la enzima. La glucógeno sintasa, por otra parte, es la enzima reguladora implicada en la síntesis del glucógeno. glucógeno. Se trata trata de un tetráme tetrámero ro simple ( 4) constituido constituido por un único único tipo de subunidad. Esta enzima debe ser activa durante la síntesis del glucógeno y hallarse inactiva durante su degradación. En la fosforilación de esta enzima pueden intervenir varias quinasas diferentes, que a su vez se encuentran reguladas por diferentes sistemas de segundos mensajeros de la acción hormonal (AMPc, Ca2+ y diacilglicerol). Otra diferencia respecto a la glucógeno fosforilasa se encuentra en la fosforilación de la glucógeno sintasa, que provoca su inactivación y no su activación. Tanto Tanto el Ca2+ como el AMPc inuyen en el estado de fosforilación, y por consiguiente de actividad,

de las dos enzimas reguladoras del metabolismo del glucógeno. 343

 

Bases farmacológicas de la conducta

El consumo de una dieta rica en glúcidos provoca un aumento de la glucosa en sangre y en el hígado, lo cual es a su vez una señal para incrementar la síntesis de glucógeno en este último tejido. El mecanismo por el cual esto sucede está relacionado con la estimulación de la liberación de insulina por el páncreas y los consiguientes efectos de esta sobre la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa hepática. Sin embargo, otros mecanismos para se produzca prod uzca efecto, entre ellosexisten uno es la inhibición directanodehormonales la fosforilasa porque la glucosa, que este puede actuary como receptor de la glucosa en el hígado en función del mecanismo de inhibición por glucosa de la degradación del glucógeno. La fosforilasa puede actuar como receptor de glucosa en el hígado debido a que la concentración de glucosa en este tejido siempre reeja la concentración de glucosa sanguínea.

El glucagón y la adrenalina estimulan la degradación de glucógeno en el hígado. En el caso del glucagón esto es debido a varios mecanismos que tienen el denominador común de estar mediados por el segundo mensajero AMPc y modicación covalente,

con el resultado de un rápido aumento aumen to de los niveles de glucosa en sangre. Tal vez podría esperarse que esto conllevara una hiperglucemia, pero esto no ocurre porque la liberación del glucagón por parte del páncreas disminuye a medida que aumenta la glucosa en sangre. La adrenalina, por su parte, es liberada a la sangre por las células cromanes de la médula adrenal en respuesta a una situación de estrés a partir del glucógeno almacenado en el hígado. Esto permite que los tejidos a los que se acude para combatir la situación de estrés dispongan de una mayor cantidad de glucosa en sangre. La adrenalina también estimula la degradación de glucógeno en el músculo esquelético; la función de la adrenalina en el metabolismo del glucógeno en el músculo esquelético es proporcionar más sustrato (glucosa 6-fosfato) para la glucólisis. El ATP ATP generado por la glucólisis se emplea para atender la demanda metabólica impuesta al músculo esquelético para poder hacer frente a la respuesta generada por la situación estresante que provocó la liberación de adrenalina. 7.1.5. Glucagón El glucagón es un polipéptido de cadena lineal que contiene 29 aminoácidos. Este

polipéptido, al igual que las sustancias inmunorreactivas similares a él, está en el intestino delgado y en el cerebro. En el intestino se ha encontrado una sustancia similar al proglucagón, la glicentina. Estas sustancias presentan reacción cruzada con anticuerpos contra el glucagón, y compiten con él por el receptor de glucagón en la célula hepática. La principal función del glucagón se encuentra en la formación de glucosa mediante la activación del sistema fosforilasa dependiente de cAMP del hígado, con 344

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

una degradación de glucógeno a glucosa, la cual pasará a formar parte del torrente sanguíneo. Además, aumenta la gluconeogénesis hepática al incrementar el pool hepático de precursores de la glucosa. Disminuye las actividades piruvato quinasa y acetil CoA carboxilasa. En la célula grasa el glucagón estimula la actividad lipasa dependiente de cAMP,, que convierte triacilgliceroles en ácidos grasos libres y glicerol. cAMP El tiempo medio de inactivación del glucagón es de 5 minutos en hígado y riñones. riño nes. En gran medida, muchos de los efectos metabólicos del glucagón son opuestos a la acción de la insulina, por lo que los efectos del glucagón en el incremento de la degradación de grasas y en el incremento de la cetogénesis son más pronunciados en pacientes afectados de diabetes (décit de insulina) y en aquellos sometidos a ayuno

(caso en el que descienden los niveles de insulina). Este polipéptido se produce en las células alfa de los islotes de Langerhans del páncreas y es una de las principales hormonas hiperglucemiantes, es decir, aquellas que aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina también es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción opuesta. Estas pequeñas islasrodeadas de células interna se de encuentran de lay estructura del páncreas porde lassecreción células productoras los jugos dentro digestivos su función es regular la concentración de glucosa en la sangre, con un sistema de ajuste muy no de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta la

secreción de insulina, que favorece la entrada de este azúcar a las células y su posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su concentración en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia baja, los islotes secretan glucagón, que se encarga de estimular al hígado para que aumente su producción de glucosa, y al tejido adiposo para que libere ácidos grasos y glicerol como fuentes de energía y material para la síntesis hepática de más glucosa. Su utilidad en la práctica médica es limitada: sólo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia para el tratamiento del paciente hipoglucémico inconsciente, como relajante intestinal durante procedimientos diagnósticos y, recientemente, se ha utilizado para algunos problemas cardiovasculares. 7.1.6. Insulina

Dentro del páncreas, las células beta producen la hormona insulina. Con cada comida, las células beta liberan insulina para ayudar ayu dar al organismo a utilizar o almacenar la glucosa sanguínea que obtienen de los alimentos. En las personas que tienen diabetes tipo 1, el páncreas ya no fabrica más insulina. Las células beta han sido destruidas y la

persona necesita inyectarse insulina para poder utilizar la glucosa de los alimentos. 345

 

Bases farmacológicas de la conducta

Las personas con diabetes tipo 2 sí producen produ cen insulina, pero el organismo no responde adecuadamente a esa hormona. Algunas personas con diabetes tipo 2 necesitan tomar medicamentos para la diabetes o inyectarse insulina para ayudar a sus organismos a que utilicen la glucosa para obtener energía. La insulina no puede administrarse en pastillas porque se destruiría durante la digestión, al igual que las proteínas de los alimentos. La insulina debe inyectarse en la grasa subcutánea para que penetre en la sangre. Las tres características de la insulina exógena son el comienzo de la acción, la acción máxima o pico y la duración; el comienzo de la acción es el tiempo que tarda la insulina en llegar al torrente sanguíneo y comenzar a reducir los niveles de glucosa en la sangre, la acción máxima (pico) es el momento en el que la insulina alcanza su potencia máxima en lo que respecta a la reducción del nivel de glucosa en la sangre y la duración es el tiempo que la insulina continúa reduciendo el nivel de glucosa en la sangre. Todas las insulinas contienen componentes agregados. Esos componentes impiden que se desarrollen bacterias y ayudan a mantener un equilibrio neutral entre ácidos y bases. Además, las insulinas de acción intermedia y prolongada también contienen sustancias que prolongan su acción. En algunos casos excepcionales, los aditivos pueden provocar una reacción alérgica. Existen muchos factores que afectan a los niveles de glucosa en la sangre de una persona, como son el tipo de alimentos que come, la cantidad de d e ejercicio físico que hace y cuándo lo hace, la zona del cuerpo en la que se inyecta la insulina, el momento del día cuando se aplica las inyecciones de insulina, las enfermedades y el estrés. Las inyecciones de insulina son más ecaces cuando se aplican de manera tal que la

insulina comienza a actuar cuando la glucosa proveniente de los alimentos empieza a ingresar en la sangre. Por ejemplo, la insulina simple es más ecaz si se administra 30 minutos antes de comer. 7.1.7 Acetil coenzima-A

La acetil-CoA es una molécula que se forma a partir de la glucosa que entra en la mitocondria, y es imprescindible para la síntesis de los ácidos grasos, el colesterol; se une el acetato con la coenzima-A con la intervención del ácido pantoteico (ver vitaminas). Su fórmula es CH3-S-CoA. Se trata de un producto común en las reacciones de degradación de todas las moléculas orgánicas. Su estructura es un resto acetilo, que son restos de dos carbonos que proceden de la degradación de las múltiples moléculas, siempre unido a la CoA, coenzima descubierta por Lipman. 346

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Esta es considerada como el transportador universal de grupos acetilo y también de cadenas más largas. Estos restos se unen a la CoA por medio de un enlace tioéster. El grupo acetilo al reaccionar debe estar unido al CoA, la parte más importante es el grupo sulfhidrilo que es por donde se unen los restos al acetil-CoA. La formación del enlace es importante porque la ruptura libera mucha energía. El acetil-CoA procede de cualquier sustancia o molécula que degrademos para obtener energía. Cada vez que se oxida una molécula de acetil-CoA en el ciclo de Krebs se obtienen 12 moléculas de ATP, de las cuales sólo una se obtiene directamente y las otras 11 a

través de la ATP sintasa. La acetil-CoA se utiliza en la síntesis de la acetilcolina, puede formar ácidos grasos, utilizarse para sintetizar colesterol, y se puede oxidar completamente dando dos átomos de CO2. Para ello el acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs produciéndose la oxidación completa. Se usa para formar cuerpos cetónicos en condiciones especiales del metabolismo; estos cuerpos cetónicos pueden usarse como sustratos energéticos, aunque el hígado no puede usar esta fuente de energía. La acetilcolina se sintetiza a partir de dos precursores inmediatos, la colina y la acetil CoA; esta reacción está medida por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT), (ChAT), que se encuentra en el sistema nervioso especícamente en los lugares donde la

síntesis de acetilcolina tiene lugar. Por ejemplo, esta enzima se encuentra en una concentración relativamente elevada en el núcleo caudado pero no n o mucha en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT ChAT se concentra en los terminales de los nervios, aunque aunq ue también está presente en los axones, donde es transportada desde su lugar de síntesis en el soma. Las cadenas hidrofóbicas de lípidos, es decir, ácidos grasos e isoprenoides, son biosintetizadas desde la acetil CoA, con diferencias en la condensación, lo que da lugar a los diferentes productos. En la biosíntesis del colesterol se condensan dos acetil CoA para formar acetoacetil CoA, que posteriormente puede ser condensada -hidroxi roxi-- -me -metil til gluta glutaril ril CoA, CoA, que es con una tercera acetil CoA para formar -hid reducida por medio de 2 NADPH para formar ácido mevalónico y después de una serie de reacciones aparece el colesterol. Una vez formado el colesterol en el cerebro se transforma muy despacio y existe evidencia analítica para indicar el aumento del colesterol cerebral con la edad.

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7.2. Ácidos grasos Los ácidos grasos son sintetizados desde la carboxilación de la acetil CoA (por medio del bicarbonato) para formar malonil CoA y después de una serie de reacciones aparecen los mismos que se degradan de una manera similar a la que son biosintetizados. Un ácido graso es una biomólecula orgánica que constituye la unidad básica del segundo grupo de macronutrientes, que son los lípidos. Son largas cadenas hidrocarbonadas, con un número par de átomos de carbono (C), en cuyo extremo hay un radical diferenciador, que es a su vez el grupo activo y que se denomina carboxilo. Los átomos de carbono se unen covalentemente co valentemente uno a otro, con un enlace sencillo en toda la molécula. Se denominan ácidos grasos saturados, y los que lo hacen con enlaces dobles se llaman ácidos grasos insaturados. Por tanto en cada C quedan dos enlaces o uno libre, salvo en el C inicial y C nal de la cadena. Como por denición el C nal presenta el grupo carboxilo su estructura

es –COOH y el resto de enlaces libres para toda la cadena lo ocupa el hidrógeno (H), por ejemplo el hexanoico, CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH, normalmente la cadena se expresa R y un subíndice que nos dice cuántos C tiene el hidrocarbonada ácido graso, en nuestro casocomo R6-COOH. Los ácidos grasos forman parte de los lípidos complejos, comp lejos, moléculas que constituyen la capa bilipídica de todas las membranas celulares. En el hombre, la mayoría de los ácidos grasos se encuentran en forma de triglicéridos, que son la reserva más importante de energía, depositada esencialmente en el tejido adiposo y que está constituida por tres ácidos grasos que se unen a la glicerina con el denominado enlace éster que es la covalencia entre el radical carboxilo (-COOH) del ácido graso y cada uno de los tres radicales alcohol (-OH) de la glicerina. a) Estructura química de los ácidos grasos Los ácidos grasosterminal; constan de cadena de átomos carbonocompletamente con un grupo carboxilo (–COOH) la una fórmula básica de una de molécula saturada es CH3–(CH2)n–COOH; en el hombre tienen estructuras relativamente sencillas, pero los de otros organismos pueden ser muy complejos, con anillos y abundantes ramicaciones. El ácido esteárico, por ejemplo, que es a su vez muy abundante, responde a la fórmula, C18 H36 O2, que desarrollada sería:

348

 

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Glúcidos y lípidos

Los ácidos grasos constan de una cadena alquílica con un grupo carboxílico terminal siendo la conguración más sencilla la de una cadena lineal completamente

saturada. La fórmula básica es CH3-(CH2)n-COOH. Los ácidos grasos de importancia para el hombre tienen conguraciones relativamente sencillas,

aparecen comúnmente insaturaciones, con hasta seis dobles enlaces por cadena, y tienen un número par de átomos de carbono. La mayor parte de los ácidos grasos del cuerpo humano tienen 16, 18 o 20 átomos de carbono, si bien hay varios con

cadenas más largas que se encuentran principalmente en los lípidos del sistema nervioso (Ver cuadro 7.2).

SÍMBOLO NUMÉRICO

ESTRUCTURA  

NOMBRE COMÚN

16:0

CH3-(CH2)14-COOH

Palmítico

16:1(9)

CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH

Palmitoleico

18:0

CH3-(CH2)16-COOH

Esteárico

18:1(9)

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

Oleico

18:2(9,12)

CH3-(CH2)3-(CH2-CH=CH)2-(CH CH3-(CH2)3-(CH 2-CH=CH)2-(CH2)7-COOH 2)7-COOH

Linoleico

19:3(9,12,15)

CH3-(CH2-CH=CH)3-(CH2)7-COOH

Linolénico

20:4(5,8,11,14)

CH3-(CH2-CH=CH)4-(CH2)6-COOH

Araquidónico

Cuadro 7.2. Ácidos grasos de importancia para el hombre hombre..

Los ácidos grasos se encuentran en forma de ésteres del glicerol (Ver (Ver gura 7.18). Los compuestos con un ácido graso estericado (monoacilgliceroles) o dos

(diacilgliceroles) se encuentran solamente en cantidades relativamente pequeñas y aparecen en gran medida como intermediarios metabólicos en la biosíntesis y degradación de lípidos que contienen glicerol. La mayor parte de los ácidos grasos del cuerpo humano existen en forma de triacilgliceroles en los que los tres grupos hidroxilo del glicerol están estericados

con un ácido graso. Históricamente a estos compuestos se les ha denominado grasas neutras o triglicéridos. 349

 

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Figura 7.18. Acilglicerole Acilgliceroles. s.

b) Propiedades físicas y químicas Una de las propiedades más importantes y signicativas de los ácidos grasos y de los triacilgliceroles es, ciertamente, su falta de anidad por el agua. Este carácter

hidrofóbico es esencial para la construcción de las complejas estructuras biológicas y para la separación del entorno acuoso. También es esencial para el uso por moléculas biológicas de supercies activas, tal como sucede en el tracto intestinal. La naturaleza

hidrofóbica de los triacilgliceroles y su estado relativamente reducido los transforman en compuestos ecientes para el almacenamiento de energía. En primer lugar, a

igualdad de peso, la cantidad de ATP que se obtiene de la oxidación completa de los triacilgliceroles es dos veces y media superior a la correspondiente al glucógeno. En segundo lugar, los triacilgliceroles se pueden almacenar como lípido puro sin asociarse con el agua, mientras que el glucógeno es muy hidrofílico y cuando se almacena en los tejidos ja el doble de su peso de agua.

c) Fuentes de ácidos grasos Una gran proporción de los ácidos grasos utilizados por el hombre se obtiene de la dieta. Diversos lípidos animales y vegetales son ingeridos, hidrolizados, al menos parcialmente por enzimas digestivas, y absorbidos a través de la pared intestinal para ser distribuidos a través del cuerpo, primero en el sistema linfático y después en el torrente circulatorio. Los procesos metabólicos que tienen lugar en los tejidos del cuerpo humano normal pueden modicar los ácidos grasos de la dieta o los que son sintetizados en dichos tejidos para

producir casi todas las estructuras requeridas, a excepción de los ácidos grasos con diversos dobles por el hecho de que muchos mamíferos superiores, entre ellos el hombre, son incapaces de producir algunos ácidos grasos. A pesar de esta incapacidad, ciertos ácidos polinsaturados polinsaturad os con dobles enlaces son esenciales para algunas funciones especícas. 350

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Además del suministro alimenticio, la segunda fuente principal de ácidos grasos en los humanos es su biosíntesis a partir de intermediarios de pequeño tamaño, los cuales pueden provenir de la degradación de azúcares, de algunos aminoácidos y de otros ácidos grasos. En la mayor parte de casos se sintetiza en primer lugar el ácido palmítico, ácido saturado de cadena lineal de 16 carbonos obteniéndose los demás ácidos grasos mediante modicaciones del ácido palmítico.

El acetil CoA es la fuente directa de todos los átomos de carbono para su síntesis obteniéndose los ácidos grasos mediante adición secuencial de unidades bicarbonadas a extremos carboxilo activado de cadena creciente. El cuerpo humano puede sintetizar todos los ácidos grasos poliinsaturados esenciales. El sistema de alargamiento de la mitocondria funciona fu nciona sencillamente invirtiendo la ß-oxidación de los ácidos grasos, a excepción de que la enoil CoA reductasa ligada a NADPH (último paso del alargamiento) sustituye a la acil CoA deshidrogenasa ligada a FAD (primer paso de la ß-oxidación) (Ver gura 7.19).

Figura 7.19. Alargamiento mitocondrial de los ácidos grasos.

7.3. Triacilgliceroles o triglicéridos Muchos tejidos del cuerpo humano pueden convertir los ácidos grasos en triacilgliceroles mediante una secuencia común de reacciones, pero el hígado y el tejido adiposo realizan este proceso en mayor cantidad. Los triacilgliceroles se almacenan en forma de gotitas líquidas en el citoplasma. De ninguna manera es esto un depósito muerto, ya y a que el cambio tiene lugar con una un a vida media general de sólo unos pocos días. Así, en una situación homeostática hay una síntesis y degradación continuas de triacilgliceroles en el tejido adiposo (V (Ver er guras 7.20 y 7.21).

351

 

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Figuras 7.20 y 7.21. Síntesis de ácido fosfatídico a partir de glicer glicerol ol 3-fosfato (7.26) y a  partir de glicerol glicerol 3-P y de hidroxiacetona-P hidroxiacetona-P (7.26).

Los triacilgliceroles se sintetizan en muchos tejidos a partir de ácidos grasos activados y de un producto de tricarbonato fosforilado que proviene del catabolismo de la glucosa. La síntesis de triacilgliceroles a partir de los fragmentos tricarbonados fosforilados implica la formación del ácido fosfatídico, el cual es un intermediario clave también en la síntesis de otros lípidos. 352

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

El primer paso en la recuperación de los ácidos grasos almacenados para la producción de energía es la hidrólisis de los triacilgliceroles. Esta reacción está catalizada por una serie de lipasas, dependiendo la secuencia de hidrólisis de las tres posiciones del glicerol de las especicidades de las lipasas concretas implicadas (Ver (Ver gura 7.22). El

cuerpo humano utiliza diferentes sustancias como vehículos para transportar la energía contenida en los ácidos grasos, los quilomicrones, las lipoproteínas plasmáticas y los ácidos grasos unidos a la albúmina sérica.

Figura 7.22. Hidrólisis de los triacilgliceroles. triacilgliceroles.

Las lipoproteínas plasmáticas se sintetizan tanto en el intestino como en el hígado y son un grupo heterogéneo de complementos lípido-proteicos, compuesto por diversos tipos de lípidos y apolipoproteínas. Las dos categorías más importantes para el suministro de energía a partir de lípidos son los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ya que ambas contienen una cantidad relativamente elevada de triacilgliceroles. La albúmina sérica actúa como transportador de una serie de sustancias en la sangre, siendo los ácidos grasos algunas de las más importantes. Estos ácidos son, por descontado, insolubles en agua por sí mismos, pero cuando se liberan en el plasma durante la hidrólisis de los triacilgliceroles se unen rápidamente a la albúmina. Esta proteína tiene diversos centros de jación para los ácidos grasos, dos de los cuales son de alta anidad.

El tercer modo de transporte de moléculas que dan energía basada en lípidos es en la forma de pequeñas moléculas hidrosolubles, principalmente acetoacetato y ß-hidroxibutirato. La energía basada en los lípidos y distribuida en forma de ácidos grasos ligados a la albúmina o a los cuerpos cetónicos es captada fácilmente por los tejidos para la oxidación y producción de ATP. Sin embargo, la energía de los 353

 

Bases farmacológicas de la conducta

ácidos grasos almacenados o circulantes en forma de triacilgliceroles no es asequible directamente sino que estos últimos compuestos han de hidrolizarse enzimáticamente para liberar los ácidos grasos y el glicerol. Hay dos tipos de lipasas implicadas en esta hidrólisis; las lipoproteínas lipasas, que hidrolizan los triacilgliceroles de las lipoproteínas plasmáticas, y las denominadas triacilglicerol lipasas sensibles a hormonas, que inician la hidrólisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo y la liberación de ácidos grasos y glicerol al plasma. La utilización utilización de los los ácidos grasos para la la producción de energía es la -oxidación de ácidos grasos saturados lineales (Ver gura 7.22). Los cuerpos cetónicos son la

forma más hidrosoluble de la energía basada en lípidos y consisten principalmente en ácido acetoacético y ácido ß-hidroxibutírico. El sitio primario de formación de cuerpos cetónicos es el hígado y, con menor grado de actividad, el riñón, siendo la enzima implicada la ß-cetotiolasa. En la mitocondria se reduce una parte a ß-hidroxibutirato según la proporción intramitocondrial de NADH/ NAD. La ß-hidroxibutirato deshidrogenasa se encuentra estrechamente asociada con la membrana mitocondrial interna. El acetoacetato y el ß-hidroxibutirato producidos por el hígado constituyen un excelente combustible para la respiración en otros tejidos, tales como el músculo cardíaco y el esquelético, en particular cuando el aporte de glucosa es limitado (durante el ayuno) o su utilización ineciente (deciencia de insulina). Sin embargo,

en estas condiciones esos mismos tejidos pueden utilizar fácilmente ácidos grasos libres como fuente de energía. Cuando la alimentación es normal, la producción hepática de acetoacetato y ß-hidroxibutirato es mínima, de tal forma que la concentración sanguínea de estos compuestos es muy baja. Sin embargo, la falta de alimentación acelera en gran medida la síntesis de cuerpos cetónicos hasta el extremo de que los niveles de acetoacetato y ß-hidroxibutirato circulantes pueden llegar a ser del orden de 50 veces mayores. Poco

después del ayuno, la utilización de los cuerpos cetónicos por parte del músculo cardiaco y esquelético reservan a la glucosa para el mantenimiento del sistema nervioso central. Cuando el ayuno se prolonga, la concentración de acetoacetato y ß-hidroxibutirato en la sangre aumenta, lo cual asegura una captación eciente por parte del cerebro, permitiendo

un ahorro adicional de glucosa.

7.4. Lípidos complejos Los lípidos complejos son una parte cuantitativamente minoritaria de los lípidos en general, pero que sin embargo tienen una importante actividad funcional. En el hombre 354

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

se pueden clasicar en dos grupos: los lípidos apolares, entre los que se encuentran

los ésteres del colesterol y los triacilgliceroles, y los lípidos polares, que contienen una región hidrofílica y un dominio hidrofóbico en la misma molécula. Entre ellos se pueden encontrar los fosfolípidos y los esngolípidos. Si ambos dominios están unidos

por una porción de glicerol, se agrupan bajo el nombre de glicerofosfolípidos y, si es por una esngosina, aparecen los glucoesngolípidos o las esngomielinas.

7.4.1. Fosfolípidos Los fosfolípidos son lípidos iónicos polares compuestos de 1,2-diacilgliceroles y un

enlacefosfodiésterqueuneelesqueletodelglicerolaalguna base,generalmentenitrogenada, tal como la colina, serina o etanolamina. Los fosfolípidos más abundantes en los tejidos humanos son la fosfatidilcolina (también llamada lecitina), la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilserina. Muchos fosfolípidos contienen más de una clase de ácido graso por molécula, por lo que una clase dada de fosfolípidos de un tejido cualquiera representa, de hecho, una familia de especies moleculares. La fosfatidilcolina contiene mayoritariamente ácido palmítico o ácido esteárico en la posición 1 y principalmente los ácidos grasos insaturados de 18 carbonos, oleicos, linoleico y linolénico, en la posición 2.

La fosfatidiletanolamina tiene los mismos ácidos grasos saturados que la fosfatidilcolina en la posición 1 pero contiene una mayor cantidad de ácidos grasos polinsaturados de cadena larga, 18:2, 20:4 y 22:6, en la posición 2.

El fosfatidilinositol es un fosfolípido ácido que se presenta en las membranas de mamíferos. El fosfatidinositol es algo inusual, ya que a menudo contiene casi exclusivamentee ácido esteárico en la posición 1 y ácido araquidónico (20:4) en la posición exclusivament

2. Otro fosfolípido formado por una cabeza polar tipo poliol es el fosfatidilglicerol. El fosfatidilglicerol está presente en cantidades relativamente grandes en las membranas mitocondriales y es un precursor de las cardiolipinas (Ver guras 7.23 y 7.24).

Figura 7.23. Estructuras de algunos fosfolípidos comunes.

355

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 7.24. Estructura de la cardiolipina.

a) Funciones de los fosfolípidos Aunque se hallan presentes en uidos corporales tales como el plasma y la bilis, los

fosfolípidos se encuentran en concentraciones más elevadas en las diversas membranas celulares donde realizan muchas funciones diferentes. Una función principal de los fosfolípidos es servir como componentes estructurales de las membranas de la supercie celular y de los orgánulo orgánuloss subcelulares. El carácter anpático de los fosfolípidos les permite

su través de adyacentes interacciones las porciones graso de autoasociación cadena larga deamoléculas dehidrofóbicas tal forma queentre las cabezas polaresdeseacilo proyectan fuera, hacia el agua donde pueden interaccionar con las moléculas proteicas. Los fosfolípidos también juegan un papel en la activación de ciertas enzimas. La ß-hidroxibutirato deshidrogenasa es una enzima mitocondrial incrustada en la membrana interna de este orgánulo que q ue cataliza la abstracción reversible de electrones de ß-hidroxibutirato. La enzima tiene un requerimiento absoluto de la fosfatidilcolina. El funcionamiento normal del pulmón depende del suministro constante de un fosfolípido poco usual denominado dipalmitoil-lecitina (Ver gura 7.25).

Figura 7.25. Estructura de la dipalmitoil-lecitina.

356

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Este fosfolípido tensioactivo es producido por las células epiteliales del tipo II e impide la atelectasia al nal de la fase de espiración de la respiración, que constituye el problema de los recién nacidos prematuramente y que al presentar una deciencia

del fosfolípido no alcanzan a dilatar los pulmones, hay una patente disminución del volumen pulmonar y consecuentemente se produce el fallo respiratorio. En los adultos también se puede producir fallo respiratorio debido a una insuciencia

de fosfolípidos por su capacidad tensioactiva, ya que cuando se hayan h ayan destruido las células o neumocitos productores de fosfolípidos, va a desaparecer la tensión de la membrana pulmonar. Las propiedades detergentes de los fosfolípidos, y en particular la fosfatidilcolina,  juegann un papel import  juega importante ante en la secrec secreción ión bilia biliar, r, cuyo papel es solubil solubilizar izar el colest colesterol. erol. Una disminución en la producción de fosfolípido puede dar lugar a la formación de cálculos biliares de colesterol y pigmentos biliares. El fosfatidinol y la fosfatidilcolina también actúan como dadores de ácido araquidónico para la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y compuestos relacionados. b) Biosíntesis de los fosfolípidos El ácido L- -fosfatídico, denominado comúnmente ácido fosfatídico (V (Ver er gura 7.34), y el 1,2-diacil-glicerol son intermediarios comunes en las rutas de biosíntesis

de fosfolípidos y triacilgliceroles. Prácticamente todas las células son capaces de sintetizar fosfolípidos mientras que la biosíntesis de triacilgliceroles tiene lugar solamente en el hígado, tejido adiposo e intestino. La principal ruta biosintética de fosfatidilcolina (lecitina) implica la conversión secuencial de colina a fosfocolina, CDP-colina y fosfatidilcolina. En esta ruta el grupo polar de la fosfocolina es activado con CTP según las siguientes reacciones. En primer lugar el ATP ATP fosforila la colina libre, en una reacción catalizada por la colina quinasa. La colina constituye una necesidad dietética para la mayoría de los mamíferos. La fosfocolina a su vez se convierte en CDP-colina a expensas del CTP en una reacción catalizada por la fosfocolina citidil-transferasa (Ver (Ver gura 7.26).

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 7.26.  Biosíntesis del ácido  fosfatídico.

El enlace pirofosforilo rico en energía de la CDP-colina es muy inestable y reactivo, de tal forma que la porción fosfocolina fosfo colina puede transferirse fácilmente al centro nucleofílico aportado por el grupo OH, reacción r eacción catalizada por la colina fosfotransferasa (Ver guras 7.27 y 7.28).

Figura 7.27. Biosíntesis de la CDP colina a partir de la colina. 358

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Figura 7.28. Reacción de la colina fosfotransferasa.

Sólo en el hígado, la fosfatidilcolina puede también formarse por metilación repetida del fosfolípido fosfatidil-etanolamina. La ruta principal para la síntesis de fosfatidil-etanolamina en el hígado y en el cerebro implica a la enzima microsomal etanolamina fosfotransferasa (Ver (Ver guras 7.29, 7.30, 7.31 y 7.32).

Figura 7.29. Biosíntesis de la fosfatidilcolina.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 7.30. Biosíntesis de la fosfatidiletanolamina.

La fuente principal de fosfatidilserina en los mamíferos proviene de la reacción de “intercambio de bases”, en la que la cabeza polar de la fosfatidiletanolamina se intercambia con el aminoácido serina.

Figura 7.31. Biosíntesis de la fosfatidilserina.

Esta reacción se inicia con el ataque del grupo hidroxilo de la serina sobre el enlace fosfodiéster de la fosfatidiletanolamina. El fosfatidilinositol se produce vía CDP-diacilglicerol y mioinositol libre.

Figura 7.32. Biosíntesis de fosfatidilinositol.

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CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

7.4.2. Esfngolípidos

Los esngolípidos son lípidos complejos cuya estructura central la proporciona el aminoalcohol de cadena larga esngosina (Ver gura 7.33). Los esngolípidos se

encuentran en la sangre y en casi todos los tejidos de los seres humanos. No obstante, las concentraciones más elevadas de esngolípidos se encuentran en la sustancia blanca del sistema nervioso central. Diversos esngolípidos son componentes de la

membrana plasmática de prácticamente todas las células.

Figura 7.33. Estructura de la esfngosina.

La esngosina, como tal, con su grupo amino libre no se encuentra en la naturaleza. El bloque estructural fundamental de los esngolípidos naturales es la ceramida. La ceramida es el derivado amídico con un ácido graso de cadena larga de la esngosina. La ceramida (Ver gura 7.34) se sintetiza a partir de la deshidroesngosina y una

molécula de acil graso CoA de cadena larga en una reacción catalizada por un enzima microsomal con la dihidroceramida como metabolito intermedio.

Figura 7.34. Formación de ceramida a partir de dihidroesfngosina. 361

 

Bases farmacológicas de la conducta

La ceramida libre no es un componente de los lípidos de membrana sino que es un intermediario en la biosíntesis y catabolismo de los glucoesngolípidos y de la esngomielina. a) Esngomielina La esngomielina es uno de los principales lípidos estructurales de las membranas del tejido nervioso (Ver (Ver gura 7.35). Es el único esngolípido que es fosfolípido. En la esngomielina, el grupo alcohol primario en C-1 de la esngosina está estericado

con la colina a través de un enlace fosfodiéster del tipo que se encuentra en los acilglicerofosfolípidos y el grupo amino de la esngosina está unido a un ácido graso de cadena larga mediante un enlace amida. La esngomielina es, por tanto,

una ceramida-fosfocolina.

Figura 7.35. Estructura de la esfngomielina.

Los ácidos grasos más comunes en la esngomielina son el palmítico, esteárico, lignocérico y el nervónico. La esngomielina de la mielina contiene

predominantemente ácidos grasos de cadenas muy largas, principalmente lignocérico y nervónico, mientras que la sustancia gris contiene mayoritariamente ácido esteárico. b) Esngolípidos que contienen glúcidos Las principales clases de glucoesngolípidos son los cerebrósidos, sulfátidos,

globósidos y gangliósidos. En la clase de los glucolípidos la cabeza polar está unida a la esngosina mediante una molécula de azúcar en lugar de un enlace éster fosfato

como ocurre con los fosfolípidos. c) Cerebrósidos Son un grupo de ceramidas monohexosas. Los dos cerebrósidos más comunes son el galactocerebrósido y el glucocerebrósido (Ver guras 7.36 y 7.37). 362

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Figura 7.36. Estructura del galactocerebrósido (Galactolípido).

La mayor cantidad de galactocerebrósido se encuentra en el cerebro. En la enfermedad de Krabbe se acumulan cantidades moderadamente incrementadas de galactocerebrósido galactocerebrósi do en la sustancia blanca, debida a una deciencia del enzima lisosomal

galactocerebrosidasa. la disfunción genéticaincrementos de almacenamiento lípidos denominada enfermedad de En Gaucher se producen de hastadecien veces en el contenido de glucocerebrósidos en el bazo y en el hígado, el cual proviene de una deciencia de la

glucocerebrosidasa lisosomal.

Figura 7.37. Estructura del glucocerebrósido.

El galactocerebrósido y el glucocerebrósido se sintetizan a partir de la ceramida y de los nucleótidos azúcares activados UDP-galactosa y UDP-glucosa (Ver (Ver gura 7.38)

respectivamente. Los enzimas que catalizan estas reacciones, glucosil y galactosil transferasas, están asociados al retículo endoplasmático. 363

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 7.38. Síntesis de galacto y glucocerebrósido.

d) Sulfátidos del galactocerebrósido. El galactocerebrósido-3-sulfato es el principal sulfolípido en el El sulfátido (Ver figuras 7.39 y 7.40) es un éster de ácido sulfúrico

cerebro y constituye aproximadamente el 15% de los lípidos de la sustancia blanca.

Figura 7.39. Estructura del galactocerebrósido sulfátido (sulfolípido).

Esta familia de compuestos representa los cerebrósidos que contienen dos o más restos de azúcar, normalmente galactosa, glucosa o N-acetilgalactosamina. Los oligosacáridos de ceramida son neutros y no contienen grupos amino libres.

364

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Figura 7.40. Estructura de la lactosilceramida, componente de la membrana.

e) Gangliósidos El nombre gangliósido (Ver (Ver gura 7.41) se adoptó para la clase de glucoesngolípidos

que contienen ácido siálido y que están concentrados en gran cantidad en las células ganglionares del SNC y en las terminaciones nerviosas. El sistema nervioso central es diferente a los otros tejidos del hombre, ya que se tiene más de la mitad del ácido siálico unido al lípido ceramida, mientras que el resto del ácido siálico se encuentra en los oligosacáridos de las glucoproteínas. El ácido neuramínico está presente en los gangliósidos, glucoproteínas y mucinas. El grupo amino del neuramínico se halla frecuentemente en forma de derivado N-acetilo denominándose la estructura resultante ácido N-acetilneuramínico o ácido siálico, abreviado comúnmente NANA.

Figura 7. 41. Estructura del ácido N-acetilneuramínico (NANA). 365

 

Bases farmacológicas de la conducta

7.4.3. Colesterol El colesterol (Ver gura 7.42) es un compuesto alicíclico con las siguientes

características estructurales: 1. Un núcleo de ciclopentanoperhid ciclopentanoperhidrofenantreno rofenantreno con sus cuatro anillos anillos fusionados.

2. Un grupo hidroxilo en la posición C-3. 3. Un centro insaturado entre los átomos átomos de carbono 5 y 6. 4. Una cadena hidrocarbonada hidrocarbonada de ocho carbonos carbonos unida al anillo anillo D en la posición 17. 5. Un metilo (C-19) unido a la posición 10, y otro metilo (C-18), unido a la posición 13. 13.

Se trata de un lípido muy poco soluble en agua, pero sin embargo extremadamente soluble en sangre (la concentración de colesterol en el plasma de individuos sanos es normalmente de 150-200 mg/dl, lo cual constituye casi el doble de la concentración de

glucosa sanguínea normal). Esto es explicable debido a la presencia de unas proteínas llamadas lipoproteínas plasmáticas (principalmente LDL y VLDL) que poseen la capacidad de jar y por tanto solubilizar grandes cantidades de colesterol.

Figura 7.42. Estructura del colesterol.

Otro lugar donde el colesterol es también abundante es la bilis. Al contrario que en la sangre, la bilis no contiene cantidades apreciables de ninguna de las lipoproteínas, consiguiéndose la solubilización en parte por las propiedades detergentes de los fosfolípidos presentes en la misma bilis y que qu e provienen del hígado. Las sales biliares (derivados del colesterol) también ayudan a mantener el colesterol en solución. El colesterol puede provenir de la dieta d ieta o puede ser sintetizado por prácticamente todas 366

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

las células del organismo a partir de acetil-CoA fundamentalmente en hígado, corteza renal, piel, intestino y aorta, aunque puede darse en cualquier tejido. Posee una serie de funciones que lo hacen indispensable. En primer lugar, como ya se ha dicho, se trata de uno de los componentes principales pr incipales de virtualmente todas las supercies celulares y de las membranas intracelulares.

Es especialmente abundante en las estructuras mielinizadas del cerebro y del sistema nervioso central, aunque apenas se encuentra en la membrana interna de la mitocondria. Un segundo papel del colesterol es el de ser el precursor inmediato de los ácidos biliares, cuya síntesis tiene lugar en el hígado; actúan facilitando la absorción de los triacilgliceroles y vitaminas liposolubles de la dieta. La estructura anular del colesterol impide su metabolización a CO2 y agua en el hombre, por lo que su ruta de excreción se realiza a través del hígado y vesícula biliar y a través del intestino en forma de ácidos biliares. Otra importante función del colesterol es la de ser el precursor de diversas hormonas esteroides. Los corticosteroides metabólicamente potentes de la corteza adrenal son derivados del colesterol; entre los más importantes se encuentran la desoxicorticosterona, desox icorticosterona, corticosterona, cortisol y cortisona. El mineralocorticoide aldosterona se obtiene del colesterol en la zona glomerulosa del córtex de la glándula adrenal. El colesterol es también precursor de las hormonas esteroides femeninas, los estrógenos en el ovario (como el estradiol) y de los esteroides masculinos en los testículos (como la testosterona). También hay presencia del esqueleto carbonado del colesterol en esteroles de origen vegetal como el ergosterol, que es un precursor de la vitamina D. La biosíntesis del colesterol de novo puede tener lugar en todas las células del organismo, en un proceso que se lleva a cabo de forma escalonada y que ocurre en su totalidad en el exterior de las mitocondrias, con participación de fracciones microsómicas y soluble del plasma. Esta capacidad de síntesis es mayor en estructuras como el hígado, el intestino, corteza y tejidos comodelos debido asuprarrenal que la biosíntesis del reproductores colesterol requiere u naovarios una fuente testículos de átomos odeplacenta, carbono y un considerable poder reductor para generar los numerosos enlaces carbonohidrógeno y carbono-carbono. carbono-carbo no. Todos Todos los átomos de carbono del colesterol provienen del acetato. Aunque esta síntesis tiene lugar en el exterior de la mitocondria, requiere acetil-CoA como sustrato, la cual se encuentra en cuentra en el interior de la misma y de la que sale empleando los mismos mecanismos que para los ácidos grasos. La síntesis global del colesterol (Ver gura 7.22) puede quedar dividida en tres

etapas o fases fundamentales:

367

 

Bases farmacológicas de la conducta

a) Formación de mevalonato a partir de acetil-CoA. b) Transformación de mevalonato en escualeno. c) Transformación del escualeno en colesterol. El primer compuesto exclusivo de la ruta de la biosíntesis del colesterol es el ácido mevalónico o mevalonato. El mevalonato deriva del precursor bicarbonado del acetil CoA que se haya en el centro de las vías del metabolismo de las grasas, glúcidos y aminoácidos. Este compuesto puede ser obtenido de diversas fuentes (beta-oxidación de ácidos grasos de cadena larga, oxidación de aminoácidos cetogénicos como la leucina o la isoleucina y a partir de la reacción de la piruvato deshidrogenasa que une la glucólisis con el ciclo TCA). Además, el acetato libre se puede activar a su derivado tioéster a expensas del ATP ATP por la enzima acetoquinasa, denominada también acetato tioquinasa. Los dos primeros pasos de la vía de la síntesis del colesterol están compartidos por la ruta que también produce cuerpos cetónicos. Dos moléculas de acetil CoA se condensan formando acetoacetil CoA en una reacción catalizada por la acetoacetil CoA tiolasa (acetil CoA: acetil CoA acetiltransferasa). A continuación se introduce una tercera molécula de acetil CoA en la ruta del (HMG CoA). Esta reacción de condensación es catalizada por la HMG CoA sintasa. Las células del parénquima hepático contienen dos formas f ormas isoenzimáticas de la HMG CoA sintasa; una de ellas se encuentra en el citosol y está implicada en la síntesis del colesterol, mientras que la otra tiene una localización mitocondrial y funciona en la vía de formación de cuerpos cetónicos. En la reacción de d e la HMG CoA sintasa tiene lugar una condensación aldol entre el carbono del metilo del acetil CoA y el grupo del b-carbonilo del acetoacetil CoA permanece intacto. colesterol formando el compuesto ramicado 3-hidroximetil-3-metilglutaril CoA

El HMG CoA también se puede formar a partir de la degradación oxidativa del aminoácido ramicado leucina, la cual tiene lugar a través de los intermedios

3-metilcrotonil CoA y 3-metilglutaconil CoA. El paso que produce especícamente el compuesto ácido mevalónico a partir del

HMG CoA está catalizado por la importante enzima microsomal HMG CoA reductasa (mevalonato: NADP+ oxidorreductasa) que presenta una necesidad absoluta de NADPH como reductor. Es importante destacar que el paso reductor consume dos moléculas de NADPH como reductor, produce la hidrólisis del enlace tioéster del HMG CoA y genera un alcohol primario en el mevalonato. Esta reacción de reducción es irreversible, dando mevalonato, que contiene seis átomos de carbono.

368

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

b) Transformación de mevalonato en escualeno Mediante la participación secuencial de tres quinasas, el mevalonato es fosforilado hasta la formación de mevalonil 3-fosfo-5-difosfato. Por Po r acción de la difosfomevalonato descarboxilasa se pierde un carbono en forma de CO2  y un fosfato, formándose isopentenil-difosfato. Ahora, tres moléculas de este compuesto se condensan (es decir, se consumen tres moléculas de mevalonato que han dado lugar a los 3-isopentenildifosfato). Para que la condensación tenga lugar se produce isomerización de una molécula de isopentenil-difosfato en 3,3-dimetilalil-difosfato, lo cual supone sólo un salto en la posición del doble enlace mediante la acción catalítica de la isomerasa correspondiente. La condensación del 3,3-dimetilalil-difosfato con una segunda molécula de isopentenil-difosfato origina geranil-difosfato (que posee 10 átomos de carbono),

el cual se condensa a su vez con la tercera molécula de isopentenil-difosfato, dando lugar al farnesil-difosfato (15 átomos de carbono). Estas dos reacciones de

condensación son catalizadas por las correspondientes sintasas, y en cada una de ellas se libera una molécula de pirofosfato (PPi). Dos Do s moléculas de farnesil-difosfato (procedentes cada una de ellas de tres mevalonatos) se condensan entre sí formando el escualeno (30 átomos de carbono), en una reacción catalizada también por una

sintasa, la escualeno sintasa, pero en la que, a diferencia de las anteriores, ocurre una reducción a expensas de NADPH. Existe una vía alternativa de transformación del 3,3-dimetilalil-difosfato, denominada la derivación del transmetilglutaconato, a través de la cual una cierta proporción (del orden del 20%) del 3,3-dimetilalil-difosfato es transformada a trans-

3-metilglutaconatil-CoA, y este a HMG-CoA, que iniciaría el proceso. El papel funcional de esta derivación, que aparentemente resultaría poco rentable desde el punto de vista energético, es desconocido. Se postula que puede tener importancia en cuanto al control global de la síntesis de colesterol. c) Transformación del escualeno en colesterol En esta última etapa se trata de cerrar los correspondientes anillos de la molécula. Para ello, el grupo metílico unido al carbono en posición 14 es transferido a la posición 13, y el del C8 al C14. A su vez, el carbono en posición posic ión 3 es hidroxilado con participación participación

de oxígeno molecular y, seguidamente, tiene lugar la ciclación con formación de lanosterol. La reacción es catalizada por un complejo enzimático que no se conoce bien aún, denominado escualeno oxidociclasa, formado por, al menos, dos enzimas, una epoxidasa o monooxigenasa y una ciclasa (la lanosterol ciclasa). La epoxidasa o 369

 

Bases farmacológicas de la conducta

monooxigenasa cataliza la formación de un epóxido entre los carbonos 2 y 3, con utilización de NADPH y oxígeno molecular, dando lugar al 3,4-epóxido de escualeno. La formación de este epóxido va seguida de la hidroxilación espontánea del carbono en posición 3, lo cual cu al parece ser la señal para iniciar el proceso pro ceso de ciclación en el que se produce la migración de dos átomos de hidrógeno y dos grupos metílicos a sus posiciones vecinas. De esta manera queda congurada la molécula de lanosterol, a

partir de la cual se forma el colesterol. Esta transformación de lanosterol en colesterol tiene lugar a través de numerosos numeroso s pasos intermedios, catalizados por enzimas microsómicas, dependientes también algunas de ellas de oxígeno molecular y NADPH. Dichas etapas quedarían resumidas en los siguientes pasos: c.1) Pérdida del grupo metílico unido al C14, con formación del 14-desmetil-lanosterol.

c.2) Eliminación de los dos grupos metílicos del C4 y formación del zimosterol. c.3) Salto del doble enlace de la posición C8 a la C5 (desmosterol). c.4) Reducción del doble enlace en el C24. Los compuestos intermedios entre el escualeno y el colesterol están asociados a una proteína transportadora (denominada proteína pro teína transportadora de esteroles o SPC), lo que permite que compuestos liposolubles reaccionen y difundan con facilidad en el medio acuoso celular. Se cree que el colesterol se transforma en otros o tros compuestos (hormonas esteroideas o ácidos biliares), e incluso ejerce su control sobre la HMGCoA reductasa asociada a dicha proteína transportadora. transportador a. e) Regulación de la síntesis del colesterol Es el propio colesterol el que ejerce un control muy no sobre su balance en el

organismo. Como sabemos, el poo  pooll de colesterol proviene de dos fuentes principales: la absorción del mismo a través de la dieta y su biosíntesis de novo, principalmente en el hígado y en el intestino. Así, cuando se reduce la cantidad de colesterol de la dieta o se acelera su eliminación, se incrementa la síntesis de colesterol en el hígado y en el intestino para satisfacer la necesidad de los restantes órganos y tejidos, mientras que un incremento en su llegada a los distintos tejidos por la captación de lipoproteínas circulantes da lugar a una inmediata inhibición de la vía. Hay, sin embargo, circunstancias en las que esta relación entre las disponibilidades de colesterol y su biosíntesis no se produce (como es en el caso del ayuno o la dieta).

370

 

CAPÍTULO 7

Glúcidos y lípidos

Figura 7.43. Estructura de la HMG CoA reductasa.

compuesto central en la biosíntesis del colesterol es la HMG-CoA reductasa, la cualElcataliza el paso que produce ácido mevalónico. A través de este compuesto tanto el colesterol como sus metabolitos, conjuntamente o por separado, ejercen una acción indirecta, tanto a través de un complejo sistema de control en cascada como modulando la velocidad de su síntesis o la de enzimas que controlan su degradación. La HMG-CoA reductasa (Ver gura 7.43) es una glicoproteína integral de la

membrana del retículo endoplasmático, formada por dos subunidades. Posee una parte altamente hidrofóbica orientada al lumen de dicho retículo, r etículo, donde se encuentra la porción hidrocarbonada y el terminal –NH2, y una parte hidrofílica orientada al citoplasma, que es donde se localizan sus sitios activo y regulador. Dadas las importantes repercusiones patológicas que produce en el organismo el décit de colesterol, vamos a tratar más pormenorizadamente el mecanismo de

regulación de la HMG-CoA reductasa. En principio se conocen tres formas de control de esta enzima: d.1) A largo plazo, mediante cambios en su concentración a nivel de síntesis o

degradación. d.2) Por variación en la uidez de la membrana en la que se encuentra anclada,

de tal manera que la incorporación de colesterol u otros esteroles a la misma la distorsionan, haciendo que disminuya su actividad. 371

 

Bases farmacológicas de la conducta

d.3) A corto plazo, por mecanismos de fosforilación y desfosforilación. El control a largo plazo de la HMG-CoA reductasa se lleva a cabo a desde la transcripción de los genes que codifican su síntesis o la de las enzimas que controlan su degradación. Respecto al control a corto plazo de la enzima, el mecanismo es mejor conocido, con tres sistemas distintos proteínas quinasas que la fosforilación la molécula, facilitando así su de inactivación. El primero demodulan estos sistemas consiste endeuna cascada formada por dos ciclos, uno que corresponde a la intervención de la reductasa quinasa y otro a la de la propia HMG-CoA reductasa. El segundo sistema de control implica la participación de una proteína quinasa C, que q ue es activada por el diacilglicerol formado a partir de los fosfatidil-inositoles, por los iones Ca2+ y los ésteres de forbol. Todos ellos, al activar a la proteína quinasa C, facilitan su acción estimulando la fosforilación de la HMG-CoA reductasa y, en consecuencia, su inhibición. Por último, el tercer mecanismo de control a corto plazo por fosforilación de d e la HMG-CoA reductasa es dependiente de iones Ca2+ y de la proteína calmodulina, que activan a una proteína quinasa de bajo peso molecular (la calmodulina quinasa), que cataliza la fosforilación de la HMG-CoA reductasa.

372

 

Capítulo 8  Aminoác  Ami noácidos idos y proteí proteínas nas

8.1. Aminoácidos Los aminoácidos son sustancias compuestas por cuatro elementos fundamentales, carbono, oxígeno, hidrógeno y nitrógeno. Son compuestos cristalinos que contienen un grupo ácido débil, carboxilo (-COOH) y un grupo básico débil, amino (-NH2), unidos al carbono en . El carbono de un ácido orgánico es el carbono inmediato al carboxilo. Se les denominan, por tanto, -aminoácidos -aminoácidos.. Estas son las características generales, aunque naturalmente aparecen excepciones como el que en la molécula tipo aparezcan otra serie de radicales y compuestos que son la excepción a la regla. Por ejemplo hay aminoácidos en los que existe algún tipo de ácido más, que da lugar a los denominados aminoácidos ácidos, o que incorporan algún grupo amino más, los denominados aminoácidos básicos, o que incluso añaden en la estructura molecular otros elementos como el azufre (S) y que se denominan aminoácidos azufrados, o que en lugar de tener una estructura molecular lineal tengan una conguración conguración cíclica en la que se sitúan los aminoácidos aromáticos aromáticos y los denominados aminoácidos aminoácidos de cadena, así como también que la posición del del grupo no sea en . Finalmente la prolina es una excepción particular, ya que en realidad no es un -aminoácido, pues el carbono adyacente al de la función carboxilo posee un grupo imino (=NH); por tanto, la prolina es un iminoácido. Las estructuras de los aminoácidos son ópticamente activas, es decir, que puede rotar el plano de luz polarizada en diferente dirección dependiendo dependiendo del estereoisómero que se trate. Entre ellos hay que distinguir dos grupos, los que rotan el plano hacia 373

 

Bases farmacológicas de la conducta

la izquierda, levorrotatorios, levógiros o L-aminoácidos, y los que lo hacen hacia la derecha, dextrorrotatorios, dextrógiros o D-aminoácidos. En la naturaleza, lo que normalmente normalmen te encontramos es una mezcla de ambos, D y L, para un mismo aminoácido que se denomina racémica; sin embargo, los aminoácidos que forman las proteínas tanto plásticas como funcionales son en su gran mayoría formas L. Los aminoácidos son los precursores de otras moléculas de gran importancia biológica, entre las que es imprescindible señalar a las proteínas (Ver gura 8.1). La unión de aminoácidos da lugar a la formación de péptidos que se denominan dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos, pentapéptidos, octapéptidos o polipéptidos, si en su formación intervienen, 2, 3, 4, 5, 8 o un número cualquiera de aminoácidos superior.

Figura 8.1. Esquema de los aminoácidos como precursores de otras moléculas. Fuente:  Modifc  Mod ifcado ado de Her Herrrera era,, E., E., Bioquímica. (1995). Interamericana McGraw-Hill. 2ª Ed. Madrid.

  La unión de polipéptidos entre sí da lugar a la formación de las proteínas, que son las formaciones moleculares especícas para la constitución de las estructuras plásticas y funcionales de nuestra organización. 374

 

CAPÍTULO 8

proteínas  Aminoácidos y proteínas

8.2. Funciones de los aminoácidos Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas, pero para cada proteína, la secuencia, es decir el orden en que van ordenados los aminoácidos, es diferente. El número de secuencias posibles es tan grande que, se explica la gran cantidad de proteínas diferentes. En general, todos los nombres de aminoácidos tienen la terminación -ina, lo que indica una relación con el grupo amino. Algunos aminoácidos conocidos, como por ejemplo, la fenilalanina, forman parte esencial de los neurotransm neurotransmisores isores del SNC.

8.3. Biosíntesis de los aminoácidos Cada organismo vivo sintetiza sus propias proteínas a partir de los aminoácidos. Las plantas superiores sintetizan a su vez todos los aminoácidos necesarios. Hay que destacar que los animales carecen de esa capacidad. Cada especie animal puede sintetizar sólo algunos aminoácidos de los que necesita y, por lo tanto, dependeproteínas. de la dieta paraaminoácidos incorporar aquellos aminoácidos que y debe sintetizar para formar Esos se consideran esenciales no porque sean los únicos necesarios para la vida de la especie, sino porque deben estar incluidos en la dieta. Cada especie, tiene su grupo de aminoácidos esenciales propios, es decir, que no puede sintetizarlos y debe ingerirlos. La mayoría de los aminoácidos que ingerimos se encuentran en forma de proteínas; sin embargo sólo los aminoácidos pueden incorporarse a las diferentes rutas metabólicas. Para ello, las proteínas y péptidos ingeridos sufren un proceso de hidrolización por medio de enzimas proteolíticas, proteolíticas, secretadas secretadas por el estómago, páncreas páncreas e intestino en el tracto gastrointesti gastrointestinal. nal. Después de la acción de las enzimas los aminoácidos quedan libres y son absorbidos y transportados a la corriente sanguínea por medio de la que llegan al hígado donde ocurre su metabolismo y distribución (Ver gura 8.2).

375

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 8.2. Esquema sobre la visión general del metabolismo de los aminoácidos. Fuente:  Modifc  Mod ifcado ado de Her Herrrera era,, E., E., Bioquímica. (1995). Interamericana McGraw-Hill. 2ª Ed. Madrid.

Las proteínas endógenas también se degradan después de un tiempo y son los mecanismos de regulación  feedbac  feedback  k , los que a partir de las concentraciones y la presencia o ausencia de precursores y productos fnales, ponen en marcha el anabolismo o catabolismo de las mismas. Los aminoácidos libres que provienen de este proceso de digestión de las proteínas son absorbidos por las paredes del intestino y conducidos por medio del sistema porta-hepático. Una vez que llegan al hígado, a través de la corriente sanguínea, son distribuidoss por las células para su posterior utilización. distribuido

8.4. Implicaciones funcionales de los aminoácidos En los periodos en que el organismo atraviesa crisis funcionales, desnutrición desnutrición aguda o crónica, traumatismos o trastornos articulares o musculares, alteraciones en el tracto 376

 

CAPÍTULO 8

proteínas  Aminoácidos y proteínas

gastrointestinal, hepatitis, afecciones renales, deciencias cerebrales o nerviosas,  nerviosas,   o demandas extras por razones mecánicas y psicológicas, se produce aumento en el consumo de los aminoácidos, por lo que muchas veces conviene completar la dieta habitual por medio de la administración exógena de los mismos. Por las mismas razones, la ingesta de alimentos que contienen aminoácidos aminoácidos signica además un extraordinario recurso preventivo, por cuanto incorpora al organismo mecanismos de fortalecimiento ante previsibles compromisos extra, sean estos derivados de circunstancias especiales o de inevitables decadencias de las funciones orgánicas orgánic as derivadas de la edad. El organismo no almacena el exceso de aminoácidos que provienen de la dieta, lo que ocurre es que los transforma en intermediarios metabólicos comunes como son el piruvato, oxalacetato y a-cetoglutarato, es decir, que los aminoácidos van a ser precursores de la glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetónicos, y por tanto, actúan como combustible y precursores metabólicos.

8.5. Clasifcación de los aminoácidos Como ya hemos comentado de los 20 aminoácidos proteicos conocidos, 8 son esenciales para la vida humana y 2 semiesenciales. Son estos 10 aminoácidos los que requieren ser incorporados incorporad os al organismo en su cotidiana alimentación y, especialme especialmente, nte, en los momentos en que el organismo más los necesita, que son las etapas de desarrollo y maduración, de tal manera que cuando se origina una deciencia aparece como consecuencia una situación de disfunción o enfermedad. Los ocho aminoácidos esenciales son treonina, metionina, lisina, valina, triptófano, leucina, isoleucina y fenilalanina; además puede añadirse la histidina como esencial durante el crecimiento, pero no para el adulto. También existen otros aminoácidos pero son poco frecuentes; son los derivados de los aminoácidos corrientes. Entre ellos encontramos a la 4-hidroxi 4-hidroxiprolina prolina e hidroxilisina presentes en el colágeno y de la desmosina e isodesmosina presentes en la proteína brosa elastina. Una primera clasicación podría ser en función de la conguración y estructura de su cadena carbonada (Ver cuadro 8.1).

377

 

Bases farmacológicas de la conducta

TIPOS DE AMINOÁCIDOS EN FUNCIÓN DE SU CADENA (R) 1) Aminoácidos Aminoácidos con cadena no polares o apolares: Son cinco aminoácidos en los que la cadena son hidrocarburos alifáticos, alanina, leucina, isoleucina, valina y prolina, dos con anillos aromáticos fenilalanina y triptófano y uno con azufre que es la metionina. 2) Aminoácidos con cadena polar sin carga: Son los más solubles en agua, con un grupo polar -OH serina treonina y tirosina, con un grupo polar –NH asparragina y glutamina y con un grupo polar  –SH ciste cisteína. ína. 3) Aminoácidos con cadena cargada positivamente: Son los aminoácidos básicos, lisina, arginin argininaa e histidina. 4) Aminoácidos con cadena cargada negativamente: Son los aminoácidos ácidos, aspártico y glutámico. Cuadro 8.1. Tipos Tipos de aminoácidos en función de su cadena.

Por otro lado también están los aminoácidos no proteicos que son un grupo formado por unos 150 aminoácidos. Se presentan en diferentes células y tejidos en forma libre o combinada, pero nunca en las proteínas proteínas y actúan como como precursores precursores en el metabolismo. metabolismo. Por Por ejemplo, la -alanina, precursor de la vitamina ácido pantoténico, la homocisteína y homoserina, intermediarios en el metabolismo metabolismo de los aminoácidos aminoácidos y la la citrulina, ornitina, ornitina, ácidoácido- -aminobutír -aminobutírico, ico, D-alanina, D-serina. D-serina. Los aminoácidos, como ya hemos comentado, son materia prima de proteínas y péptidos que cumplen diferentes funciones en nuestro organi organismo. smo. No obstante, también pueden utilizarse como materia prima del metabolismo energético, energét ico, de hecho, alrededor del 30% de los aminoácidos pasan a una ruta metabólica que, después de eliminar el nitrógeno de la molécula, envía los productos desaminados al ciclo de Krebs (Ver cuadro 8.2). La eliminación de nitrógeno ocurre de dos maneras diferentes, el grupo amino sería transferido transferid o a otra molécula o es eliminado para convertirlo en urea, en el caso del hombre.  

378

 

CAPÍTULO 8

proteínas  Aminoácidos y proteínas

 

Abreviatura

Abreviatura

Aminoácido Alanina Arginina Asparragina

3 letras Ala Arg Asn

1 letra A R N

Aminoácido

3 letras

1 letra

Leucina

Leu

L

Lisina

Lyss Ly

Metionina

Met

K M

Ácido aspártico Cisteína Glutamina Ácido glutámico Glicina Histidina Isoleucina

Asp Cys Gln Glu Gly His Ile

D C Q E G H I

Fenilalanina Prolina Serina Treonina

Phe Pro Ser Thr Trp Tyr Val

F P S T W Y V

Triptófano

Tirosina Valina

Cuadro 8.2. Los 20 aminoácidos comunes a todos los seres vivos.

  8.5.1. Aminoácidos esenciales

Son aminoácidos que deben ser incorporad incorporados os por medio de la dieta, especícamen especícamente te

de alimentos que contengan proteínas, ya que nuestro organismo es incapaz de sintetizarlos. Son, por tanto, estructuras necesarias para la conguración de nuestra organización organiz ación estructural y funcional sin que tengamos mecanismos para su síntesis, de ahí su denominación de esencial, puesto que el aporte tiene que ser externo.

8.5.1.1. Triptófano

Es uno los aminoácidos en su composición presenta dosde anillos, un pentano ydenominados un hexano, quearomáticos, constituyenya unaque estructura heterocíclica

denominada indol; como quiera que va a ser el precursor de la serotonina, es por eso que a este neurotansmisor se le denomina indolamina. Uno de los aspectos más relevantes de su biosíntesis es el mecanismo a través del cual los anillos aromáticos se forman a partir de precursores alifáticos. La parte

aromática está unida al carbono a través de un carbono metilénico.

379

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 8.3. Estructura molecular del triptófano.

A) Síntesis del triptófano: el metabolismo del triptófano es diferente al de cualquier otro aminoácido. El precursor principal de este compuesto es el ácido antranílico o antranilato y después de una serie de reacciones químicas el paso nal se caracteriza por la actuación de la triptófano sintetasa sobre la unión de indol-3-glicerofosfato indol-3-glicerofosfato más serina para dar lugar al gliceraldehído-3-fosfato y triptófano. Esta reacción se lleva a cabo en dos pasos, con el indol como intermediario unido al sitio activo de la enzima (Ver cuadro 8.3).

 

1

Indol-3-glicerofosfato Indol-3-gl icerofosfato

Indol + 3-P-glicer 3-P-gliceraldehído aldehído

2

Indol + serina

Triptófano Tript ófano + agua

Cuadro 8.3. Síntesis del triptófano.

B) Degradación del triptófano: la ruta de degradación tiene lugar en el hígado y lleva a la formación del ácido nicotínico y otros subproductos que, en condiciones normales, quedan almacenados, y entre ellos se encuentra una amina activa. La reacción inicial es una oxigenación que provoca la apertura del anillo de cinco átomos del núcleo indólico para formar formilquinurenina formilquinurenina por medio de la acción de la enzima triptófano oxigenasa. Posteriormente la hidroxiquin Posteriormente hidroxiquinurenina urenina es hidrolizada por la quinurenina formamidasa que actúa sobre varias formamidas aromáticas y aparece la quinurenina, que es un punto de ramicación. Por un lado, se transforma en 3-hidroxiquinurenina que, a su

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CAPÍTULO 8

proteínas  Aminoácidos y proteínas

vez, se ramica, dando quinolinato, picolinato y glutarato, y en otra vía se origina el ácido xanturénico por transaminación. transaminación. Por otro lado la acción de una oxigenasa, forma alanina de la cadena lateral y en la última ramicación, por transaminación se elimina el grupo -amino apareciendo apareciendo el quinurenato, quinurenato, un compuesto aromático estable. El triptófano es cetogénico. C) Síntesis de la serotonina: el triptófano es el precursor de la serotonina, uno de los neurotransmisores más importantes de nuestro sistema nervioso. El triptófano es hidroxilado por medio de una oxigenasa y tetrahidrobiopterina en el carbono 5, de esta reacción resulta el 5-hidroxitriptófano 5-hidroxitriptófano que precede a la formación de serotonina y de 5-hidroxitriptamina. La concentración de serotonina en el cerebro es directamente proporcional a la concentración del triptófano en plasma y cerebro. La ingesta dietética de triptófano inuye directamente en la cantidad de serotonina. El metabolismo del triptófano requiere de una cantidad adecuada de biopterina, vitamina B6 y magnesio para hacer función adecuadamente. La vitamina B6 está involucrada en la conversión de triptófano en serotonina y en el metabolismo de otros metabolitos, por ejemplo, la quinurenina. El triptófano es el aminoácido esencial menos abundante en los alimentos. Tiene una distribución inusual en los alimentos y la mayoría de las proteínas dietéticas son decitarias en este aminoácido. El jamón y la carne contienen grandes cantidades de triptófano, así como las anchoas saladas, los quesos suizos y parmesanos, los huevos y las almendras. D) Enfermedades relacionadas con el triptófano La ataxia cerebelosa también puede aparecer con otras alteraciones del metabolismo del triptófano. La enfermedad de Hartnup incluye un defecto parcial en el metabolismo de varios aminoácidos, incluyendo el triptófano triptófano.. Los pacientes pirrolúricos, que tienen deciencia de zinc o de vitamina B6, frecuentemente frecuentem ente experimentan severa tensión interna, ansiedad y fobias. Estos pacientes mejoran mucho con los complementos de triptófano triptófano.. Muchos otros pacientes requieren la combinación nutricional nutricional de zinc y también de B6. El enlace del triptófano en la sangre disminuye en la hepatitis fulminantemente. Las anormalidades en la concentración del triptófano se han identicado en pacientes deprimidoss y en los suicidas. deprimido En cuanto a su relación con el síndrome carcinoide, carcinoide, estos pequeños tumores intestinales causan diversos síntomas de diarrea, enfermedad vascular, y broncoconstricción. Esta enfermedad enfermeda d se desarrolla lentamente, casi siempre ocurre entre 5 y 10 años. La deciencia de niacina es muy común en el síndrome carcinoide y la niacina es probablemente un complemento necesario en cualquier enfermedad metabólica sospechosa del triptófano 381

 

Bases farmacológicas de la conducta

porque se forma a través del mismo. Estos tumores pueden a veces inducir la formación de histamina, gastrina o bradiquinina presente en algunas psicopatologías. Las manifestaciones más habituales, incluyen la alucinación, depresión, ansiedad, delirio y demencia. La pelagra se caracteriza por los siguientes síntomas: diarrea, demencia, dermatitis y muerte. El tratamiento requiere niacina y un buen complemento de triptófano. En la actualidad existen formas de pelagra subclínica y sin duda se puede encontrar en la población de hospitales psiquiátricos. El número de alteraciones del metabolismo del triptófano con relación a los efectos del desarrollo cerebral y psiquiátrico han empezado a despertar interés dentro de la comunidad psiquiátrica. El triptófano es el nutriente más estudiado en la comunidad psiquiátrica orientada a la investigación en nuestros días. También También se relaciona en ocasiones este aminoácido con la anorexia. Se han encontrado niveles bajos séricos de triptófano frecuentemente en los pacientes anoréxicos. E) El triptófano como tratamiento Este aminoácido se está empezando a utilizar para la reducción del dolor. Las variedades de dolor que pueden responder son ciertos dolores de cabeza, dentales y el dolor asociado con el cáncer. La base orgánica para este efecto del triptófano sobre el dolor se establece en los núcleos del rafe. Los núcleos magno, pálido, oscuro, dorsal y tegmental del rafe son las principales estructuras serotoninérgicas del cerebro; por tanto, depende de la serotonina y de su precursor el triptófano para su funcionamiento óptimo. Desde hace muchos años se descubrió que el tiempo para conciliar el sueño se puede reducir en forma importante administrando en forma oral el triptófano. La reducción en la latencia para dormir es un hecho importante a dosis de un gramo de triptófano. La depresión es una enfermedad muy común en nuestros días. El triptófano es especialmente efectivo en la depresión agitada. Los antidepresivos tales como la imipramina y la nortriptilina trabajan al inhibir la recaptación de monoaminas. Es decir, prolonga la vida de la serotonina, y la dopamina. Aun pequeñas dosis de triptófano pueden a veces elevar en forma importante los niveles de triptófano en sangre. También se han relacionado los niveles de triptófano con el suicidio ya que varios estudios han demostrado niveles bajos de serotonina en el líquido cefalorraquídeo en los pacientes suicidas. Una nueva generación de fármacos son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que tan buen papel están jugando en

382

 

CAPÍTULO 8

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depresión y ansiedad. Para el tratamiento de la manía, hay autores que consideran que el triptófano es tan efectivo como el litio y aún más efectivo que la clorpromazina. El triptófano puede estimular la aldosterona, la renina y el cortisol. Los pacientes con uremia necesitan más triptófano por la baja b aja absorción. Los pacientes urémicos y los hipertensos se pueden beneficiar de los complementos de triptófano. La administración de triptófano se ha asociado con una reducción del apetito en los pacientes deprimidos. Los complementos de triptófano pueden inhibir la gluconeogénesis, elevar el azúcar sanguíneo, aumentar el aporte de d e glucosa al cerebro y disminuir el apetito. Por eso, puede ser útil como terapia adjunta de la hipoglucemia. Los estrógenos aumentan la conversión de la cantidad de triptófano a niacina, mientras que la progesterona y la hidrocortisona la disminuyen. Las mujeres en el periodo de post-parto tienen altos niveles séricos de triptófano. Las mujeres postmenopáusicas que toman estrógenos pueden deprimirse por los niveles bajos de triptófano. Las mujeres que toman píldoras para el control natal no desarrollan niveles séricos elevados de triptófano cuando se les administra vitamina B6. Los niveles altos de serotonina y la sensibilidad a los estrógenos se han relacionado con la esterilidad secundaria debido a espasmos en las trompas, dismenorrea y aborto habitual. El triptófano ha demostrado efectos positivos sobre la viabilidad espermática humana.

8.5.1.2. Fenilalanina

Es un aminoácido esencial aromático (junto con el triptófano y la tirosina) cuyo grupo R contiene un anillo bencénico. Uno de los aspectos más relevantes de su biosíntesis es el mecanismo a través del cual los anillos aromáticos se forman a partir de precursores alifáticos. También se le clasifica, junto con elestudios triptófano, co mo como aminoácido hidro fóbico hidrofóbico con estructura cíclica. Según los últimos sobre los un aminoácidos esenciales parece que en la fenilalanina la estructura carbonada sería su parte considerada esencial, ya que esta estructura es transaminada con rapidez por el organismo. La mayor parte de este compuesto se transforma, por medio de hidroxilación, en tirosina, que es otro aminoácido, en este caso considerado como semiesencial. Además la fenilalanina es el precursor de las catecolaminas en nuestro cuerpo, si bien acortamos el mecanismo en la síntesis de catecolaminas utilizando la tirosina como precursor.

383

 

Bases farmacológicas de la conducta

También es un constituyente importante de los neuropéptidos cerebrales, como la somatostatina, somatostatin a, vasopresina, melanotropina, encefalina, ACTH, angiotensina, sustancia P y colecistoquinina. Muchas drogas de las que conocemos como psicotrópicas, contienen fenilalanina. La fuente más importante de fenilalanina son los alimentos ricos en proteínas, como es la carne y los productos lácteos. La fenilalanina tiene utilidades en la industria de la alimentación, por ejemplo, en la elaboración de edulcorantes articiales. alimentación, a) Catabolismo de la fenilalanina. La fenilalanina en su catabolismo forma acetilCoA pero sin transformarse previamente en piruvato, sino por medio de la producción de acetoacetato. b) Enfermedades relacionadas relacionadas con la fenilalanina. En los casos en que se consumen grandes dosis de fenilalanina pueden darse síntomas que van desde cambios de humor hasta dolor de cabeza y crisis convulsivas. Por lo tanto, no se recomienda que lo consuman embarazadas ni pacientes fenilcetonúricos. La fenilcetonuria es una enfermedad congénita congénita debida a la ausencia de una enzima llamada fenilalanina hidroxilasa hidroxilasa que cuando no aparece determina el metabolismo de la fenilalanina formación de fenilpiruvato que es dando un potente de nuestro cerebro,hacia sobrelatodo, en su desarrollo y maduración, lugarneurotóxico a la oligofrenia fenilpirúvica. La mayoría de los pacientes tienen un coeciente intelectual (CI) menor de 30. La hiperactividad, sobre todo en niños, a veces es una fenilcetonuria no descubierta y se puede controlar con una dieta sin fenilalanina. Durante las infecciones, aumentan los requerimien requerimientos tos de fenilalanina, al aumentar los requerimientos de catecolaminas. De igual manera sucede en las enfermedades inamatorias, inamatori as, donde hay aumento del catabolismo muscular; tal es el caso de la artritis reumatoide (también (también en casos de encefalitis viral, ebre amarilla y salmonelosis). ha visto que fenilalanina tienecentral, la habilidad única de bloquear ciertas enzimas, las Se encefalinas en ellasistema nervioso que normalmente son las encargadas de degradar las endornas y encefalinas que actúan como potentes analgésicos. Los niveles de la fenilalanina, están aumentados en ciertas enfermedades como en la hipertensión portal, la cirrosis biliar primaria y la cirrosis hepática. Se ha constatado que todas estas enfermedades mejoran si se le administran al paciente aminoácidos aminoácidos de cadena (leucina, isoleucina y valina). La ingestión de grasas y carbohidratos pueden elevar la concentración de aminoácidos aromáticos en el cerebro; es decir, decir, la fenilalanina, la tirosina y el triptófano y pueden disminuir los aminoácidos de cadena, leucina, isoleucina y valina. 384

 

CAPÍTULO 8

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El triptófano tiene la capacidad de disminuir los niveles de fenilalanina. Se han

recomendado dietas bajas en fenilalanina para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Los melanomas y los adenocarcino adenocarcinomas mas serosos requieren más fenilalanina fenilalanina.. c) La fenilalanina como tratamiento La fenilalanina es efectiva como tratamiento para el dolor de espalda, dolores menstruales, migrañas, dolores musculares, de artritis reumatoide y de osteoartritis. También se ha utilizado para el tratamiento del dolor severo de huesos, en pacientes con cáncer prostático metastásico.

8.5.1.3. Valina

Es un aminoácido hidrofóbico de cadena alifática, ramicado con grupo R isopropilo no polar. La valina, junto con la isoleucina, se sintetiza por medio de reacciones que llevan a cabo el mismo grupo de enzimas. Es considerado como un aminoácido esencial. Una de sus ramas está formada por un grupo metilo. Tiene una estructura tan similar a la leucina e isoleucina que incluso se ha comprobado que en ocasiones se reemplazan entre sí en determinadas posiciones (Ver gura 8.4).

Figura 8.4. Estructura molecular de la valina. Las rutas biosintéticas de estos tres aminoácidos comparten comparten determinados pasos en plantas y microorganismos microorganismos y las primeras reacciones catabólicas en los mamíferos se realiza por las mismas enzimas, luego las reacciones son diferentes y es entonces cuando se producen los diferentes productos que van a determinar el tipo de degradación, que en el caso de la valina es glucogénica. El compuesto insaturado derivado de la valina, el metilacrilil-CoA se hidrata y forma -hidroxiisob -hidroxiisobutiril utiril CoA. Este se hidroliza de la CoA y el hidroxilo resultante resultante se oxida a aldehído por medio de una enzima deshidrogenasa, formándose formándose el semialdehído metilmalónico. 385

 

Bases farmacológicas de la conducta El aldehído se oxida por una deshidrogenasa dependiente de NAD, formándose un

tioéster. En esta reacción se produce propionil CoA. La valina aminotransferasa, aminotransferasa , enzima que interviene en el catabolismo de la valina, está sobre todo en tejidos extrahepáticos, en especial en el tejido muscular. Cuando estos aminoácidos se encuentran en exceso en función de la síntesis proteica, son transaminados con a-cetoglutarato para dar lugar a a-cetoácidos ramicados. Si este primer paso no ocurre con normalidad, pueden darse algunos trastornos que en neonatos se suelen manifestar como acidosis, por ejemplo, hipervalinemia, cuya causa principal es la deciencia del complejo enzimático de la deshidrogen deshidrogenasa asa de cetoácidos ramicados. ramicados.

8.5.1.4. Leucina La leucina (Ver gura 8.5), junto con la valina y la isoleucina, es considerada como un aminoácido de grupo R alifático ramicado. Es considerado como un aminoácido esencial. Una de sus ramas está formada por un grupo metilo. Tiene una estructura tan similar a la valina e isoleucina que incluso se ha comprobado que en ocasiones se reemplazan entre sí en determinada determinadass posiciones.

Figura 8.5. Estructura molecular de la leucina.

Las rutas biosintéticas de estos tres aminoácidos comparten determinados pasos en plantas y microor microorganismos ganismos y las primeras reacciones catabólicas en los mamíferos se realizan por los mismos enzimas, luego las reacciones son diferentes y es entonces cuando se producen los diferentes productos que van a determinar el tipo de degradación, que en el caso de la leucina es cetogénica. La leucina se forma a partir por condensación del ácido -cetoisovalér -cetoisovalérico ico que, junto con la acetil CoA, da lugar a una serie de compuestos, hasta que nalmente aparece la leucina. 386

 

CAPÍTULO 8

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La leucina y la lisina son los únicos aminoácidos que no actúan como fuente de

carbono para la síntesis de glucosa, y son los únicos que son cetogénicos pero no glucogénicos. La degradación degradación empieza empieza por la formación formación de -cetoisocapr -cetoisocaproato oato y después de unas reacciones aparece el -metilcrotoni -metilcrotonill CoA que siguiendo la ruta de degradación se transforma en -hidroxi-b-met -hidroxi-b-metilglutaril ilglutaril CoA cuyo destino es ser atacado por una liasa para que aparezca acetoacetato y acetil CoA.yLos de lajunto leucina característicos de la oxidación de ácidos grasos esteproductos aminoácido, conson la isoleucina y la hormona de crecimiento, interviene en la formación y reparación del tejido muscular.

8.5.1.5. Isoleucina

Es un aminoácido hidrofóbico de cadena alifática, ramicado con grupo R isopropilo no polar. La isoleucina, junto con la valina, se sintetizan por medio de reacciones que llevan a cabo el mismo grupo de enzimas. enzimas . La leucina (Ver (Ver gura 8.6), es un aminoácido esencial, una de cuyas ramas está formada por un grupo metilo. Tiene una estructura tan similar a la leucina y valina que incluso se ha comprobado que en ocasiones se reemplazan entre sí en determinada determinadass posiciones.

Figura 8.6. Estructura molecular de la isoleucina.

Las rutas biosintéticas de estos tres aminoácidos comparten determinados pasos en plantas y microor microorganismos ganismos y las primeras reacciones catabólicas en los mamíferos se realizan por los mismos enzimas; luego las reacciones son diferentes y es entonces cuando se producen los diferentes productos que van a determinar el tipo de degradación, que en el caso de la valina es glucogénica. El tiglil CoA es el compuesto insaturado derivado derivado de la isoleucina y se hidrata para formar -metil- -hidroxiiso -hidroxiisobutiril butiril CoA, que se oxida oxida en la la forma forma de derivado de CoA a 387

 

Bases farmacológicas de la conducta -metilacetoacetil -metilacetoa cetil CoA, el cual es atacado por una tiolasa dando lugar a dos tioésteres,

acetil CoA y propionil CoA. El acetil CoA se acumula para cualquiera de sus funciones: oxidación en el ciclo de Krebs, síntesis de ácidos grasos, y acetilaciones, por otra parte, el propionil CoA, en su mayor parte, sirve de sustrato para otras reacciones. Como implicación funcional de la isoleucina podemos señalar su participación, junto con la leucina y la hormona de crecimiento, en la formación y reparación del tejido muscular. 8.5.1.6. Treonina

Se trata de un aminoácido esencial que, junto con la serina, contiene grupos hidroxi alcohólicos, a los que también se denomina hidroxiaminoácidos. hidroxiaminoácidos. En la treonina el grupo OH está en conexión con el grupo del aminoácido por medio de la posición 1 del etanol, dando lugar luga r a una estructura de alcohol secundario se cundario con el R del aminoácido aminoác ido (Ver (Ver Ruta 9). También se trata de un aminoácido glucogénico, atendiendo al producto nal de su degradación, que en este caso, como su propio nombre indica, es la glucosa. La treonina (Ver gura 8.7) se degrada de tres maneras distintas; una de las vías más importantes de degradación es la que produce, como producto nal, succinil-CoA, pero antes pasa por otras reacciones. En primer lugar, se transforma en 2-oxobutirato 2-oxobutirat o por medio de la acción de la enzima treonina deshidratasa; este se transforma por descarboxilac descarboxilación ión oxidativa en propionilCoA, que se convierte por medio de una 2-oxoácido descarboxilasa descarboxilasa en succinil-CoA.

Figura 8.7. Estructura molecular de la treonina.

Las otras dos vías de degradación dan lugar a piruvato. La primera consiste en su desdoblamiento desdoblamie nto en acetaldehído y glicina por medio de la treonina aldolasa. El acetaldehído se oxida a acetato que, posteriormente, se convertirá en acetil-CoA y la glicina, por su parte, se transforma en L-serina, que como producto nal produce piruvato. 388

 

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La segunda vía de producción de piruvato comienza con la oxidación del grupo

hidroxilo de la treonina, acción que da lugar a 2-amino-3-oxobutirato. Este, después de un proceso de descarboxilación da lugar a aminoacetato, que después de producir D-lactato va a convertirse en lactato. Como implicación funcional de la treonina podemos señalar su participació participación, n, junto con la metionina y el ácido aspártico en el funcionamiento hapático y en particular en las labores de desintoxicació desintoxicación n del hígado. 8.5.1.7. Arginina

La arginina (Ver gura 8.8) es un aminoácido no esencial para el hombre ya que se sintetiza a partir de la L-glutamina. La arginina se degrada dando lugar, como producto nal el 2-oxoglutarato. En primer lugar se transforma en L-ornitina, por medio de la acción de la la arginasa, arginasa, que pasa a L-glutamato L-glutamato-- -semialdehído -semialdehído.. Este mismo, mismo, después de la acción de la glutamato semialdehído semialdehído deshidrogenasa, se convierte en L-glutamato que nalmente produce 2-oxoglutarato, 2-oxoglutarato, liberándose en esta reacción piruvato y alanina.

Figura 8.8. Estructura molecular de la arginina. arginina.

Interviene en el mantenimiento del equilibrio de nitrógeno y del dióxido de carbono. También está implicada en la producción de hormona de crecimiento, relacionada con el crecimiento de los tejidos y músculos y en el mantenimiento y reparación del sistema nervioso. Según algunos investigadores, la arginina puede convertirse en uno de los nutrientes más importantes de nuestro siglo, ya que las deciencias de la arginina aparecen por la presencia excesiva de amoniaco o lisina, y se da en situaciones de crecimiento rápido, durante el embarazo, traumatismos, deciencia de proteínas y malnutrición. La arginina es importante para la síntesis de ácido guanidinoacético o guanidoacetato, poliaminas y la creatina. Se ha comprobado en situaciones 389

 

Bases farmacológicas de la conducta experimentales que la arginina inhibe el crecimiento de varios tumores. Por otro lado,

se ha demostrado que la arginina acelera la cicatrización de las heridas debido a que acelera la síntesis de colágeno. Otro efecto terapéutico de la arginina es su capacidad de estimular al timo. Se ha encontrado que este aminoácido, como complemento en la alimentación, tiene utilidad terapéutica en la cistitis intersticial porque evita que la vejiga sufra de las fuertes contracciones que causan dolor. contracciones En la actualidad, conocemos muchas enfermedades que son producidas por fuertes musculares y donde la arginina puede tomar importancia a la hora del tratamiento. Este aminoácido tiene la capacidad de provocar la producción de óxido nítrico, que es un agente químico que relaja los espasmos musculares. Tiene efectividad terapéutica como nutriente en el tratamiento de hemorroides; en relación con esta enfermedad muchos creen que pueden estar causadas por espasmos a nivel del esfínter anal. A través través de la experiencia clínica, se ha demostrado que se puede usar esta sustancia como un agente preventivo de los ataques cardiacos, ya que dilata a las arterias, evitando de esta manera la formación de coágulos y además previene la producción de placas en las paredes vasculares arteriales. La diversidad terapéutica de la arginina es tal que inclusive se puede utilizar en el tratamiento de la enfermedad de Peyronie al disolver el tejido cicatrizado del pene que caracteriza a esta enfermedad. Lo mismo sucede en el daño de las válvulas cardiacas asociado con la fenuramin fenuramina. a. Se ha utilizado con éxito como apoyo nutricional en el síndrome de respuesta inamatoria sistémica y el fallo multiorgánico multior gánico en pacientes politraumatizados. Por otro lado, algunos trabajos han puesto de maniesto el éxito obtenido utilizando complementos de arginina para el tratamiento de la infertilidad en el hombre. La arginina  jueg  ju egaa un pa pape pell impor importa tant ntee en la pr prod oduc ucci ción ón de esper esperma mato tozo zoid ides es.. En un es estu tudi dio o clási clásico co,, varios voluntarios masculinos alimentados con una dieta deciente de arginina tuvieron una reducción del 90% en el nivel de espermatozoides en sólo 9 días. Cuando se agregó arginina a la dieta, los niveles volvieron otra vez a las cifras normales incluso después de varias semanas. Los síntomas asociados con la deciencia de arginina son la caída del pelo, el estreñimiento, estreñimient o, hígado graso y eritema, entre otros.

8.5.1.8. Histidina Aminoácido cuya cadena lateral R tiene una naturaleza polar hidróla básica (ver Ruta 20). La histidina (Ver gura 8.9) es un aminoácido proteinogénico esencial en la rata; sin embargo en el hombre sólo se detectan alteraciones producidas por su décit 390

 

CAPÍTULO 8

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cuando este se prolonga en el tiempo; por lo tanto es no esencial. En niños es necesario el aporte por alimentación.

Figura 8.9. Estructura molecular molecular de la histidina.

La ruta principal de su degradación da lugar al glutamato. En su primer paso de degradación aparece el amoniaco con formación de doble enlace. La descarboxilación de este aminoácido da lugar a la histamina, su amina correspondiente, que tiene lugar sobre todo en los mastocitos. Esta se segrega en diferentes situaciones. Existen dos péptidos que contienen histidina: la carnosina y la anserina, no obstante, se desconoce el papel que juegan estos péptidos en el músculo, donde se encuentran. La enzima que degrada la histidina para dar lugar al urocanato es la histidasa y su deciencia se asocia con una enfermedad llamada histidinemia. Se encuentra abundantemente en la hemoglobina; se ha utilizado en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedades alérgicas, úlceras y anemia. Su deciencia puede causar deciencias en la audición. En combinación con la hormona de crecimiento y otros aminoácidos contribuye a la reparación de los tejidos, especialmente en el sistema cardiovascular cardiovascular..

8.5.1.9. Metionina

La metionina (Ver gura 8.10) es un aminoácido esencial cuyo esqueleto de cuatro átomos de carbono se origina desde la homoserina, que es un análogo de la serina, y que se deriva del ácido aspártico, en una serie de reacciones que no se

391

 

Bases farmacológicas de la conducta realizan en los mamíferos. Esta estructura carbonada puede ser transaminada con rapidez por el organismo.

Figura 8.10. Estructura molecular de la metionina.

Por otro lado, se considera a este aminoácido como glucogénico, así como un aminoácido azufrado que en su conversión pasa a ser cisteína, que además de formar parte de las proteínas, puede dar lugar a varias moléculas de interés biológico (el 80% de la metionina ingerida se convierte en cisteína). En primer lugar, la cisteína da lugar a S-adenosilm S-adenosilmetionina, etionina, que cede el grupo metilo y se convierte en S-adenosil homocisteína, que a su vez dará lugar a homocisteína. Es en este compuesto donde se bifurca la ruta metabólica, y por un lado, puede metilarse dando lugar a metionina o convertirse en cisteína. En esta reacción de metilación intervienen el folato y sus derivados, la vitamina B12 como coenzima y la homocisteína metiltransferasa. Estas reacciones son muy importantes para la síntesis del ADN; por lo tanto, cualquier alteración tendrá consecuencias clínicas. Este aminoácido colabora en la síntesis de proteínas y determina el porcentaje de alimento que va a utilizarse a nivel celular.

8.5.1.10. Lisina La lisina (Ver gura 8.11) es un aminoácido esencial del que se conocen dos rutas esenciales de síntesis. La primera se lleva a cabo en bacterias y plantas superiores, por medio del ácido diaminopimélico y la segunda, en la mayoría de los hongos, por medio del ácido -aminoadípico. La primera ruta comienza con el piruvato y el semialdehído del ácido aspártico, que por medio de una condensación aldólica pierden agua y dan lugar al ácido 2,3 dihidrop dihi dropicol icolínico ínico,, luego se se forma forma el L,L-, L,L-, , -dia -diamino minopimé pimélico lico,, que convert convertido ido a su forma meso y descarboxilado da lugar a la lisina.

392

 

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Figura 8.11. Estructura molecular de la lisina.

En la segunda segunda ruta, el ácido -cetoadípico es aminado y se transforma transforma en a-aminoadípic -aminoadípico o que se convierte en lisina. Es uno de los aminoácidos más importantes ya que, junto con otros, interviene en funciones como el crecimiento y la reparación de tejidos, y colabora en la síntesis de anticuerpos y hormonas.

8.5.2. Aminoácidos no esenciales Son los aminoácidos que nuestro organismo sintetiza a partir de diferentes productos del metabolismo intermediario, fundamentalmente lipídico y glucídico.

8.5.2.1. Alanina La alanina es un aminoácido no esencial, considerado como glucogénico, que interviene en el metabolismo de la glucosa y que forma piruvato a partir de su esqueleto carbonado (Ver gura 8.12). Este aminoácido pierde su grupo amino por medio de un proceso de transaminación y forma el piruvato en una reacción catalizada por la alanina aminotransfe aminotransferasa. rasa.

Figura 8.12. Estructura molecular de la alanina. 393

 

Bases farmacológicas de la conducta Si nos encontramos en una situación de ayuno, el músculo libera aminoácidos, debido tanto a la degradación de proteínas moleculares como a la síntesis en el

momento de los mismos; de estos el 60% son alanina y glutamina. El proceso que ocurre en el músculo es la transaminación de los aminoácidos ramicados con el 2-oxoglutarato para formar glutamato, que transere el grupo amino al piruvato, como se ha comentado anteriormente. La alanina sintetizada sale a la corriente sanguínea y es captada por el hígado, donde se metabolizará y mediante un proceso de gluconeogénesis se transforma en glucosa, que será utilizada por el músculo, el cerebro, la piel, la retina y la médula renal. Parte de la glucosa consumida por el músculo vuelve al hígado y se transforma transforma,, de nuevo en alanina, este ciclo es conocido como ciclo glucosa-alanina. glucosa-alanina.

8.5.2.2. Ácido aspártico El ácido aspártico (Ver gura 8.13) está relacionado con el correcto funcionamiento del hígado, ya que colabora en su desintoxicación desintoxicación.. Se combina con otros aminoácidos formando moléculas capaces de absorber toxinas de la corriente sanguínea y es un neurotransmisor (Ver capítulo 3).

Figura 8.13. Estructura molecular del ácido aspártico.

8.5.2.3. Asparragina Es un aminoácido no esencial, de tipo glucogénico glucogénico,, que forma oxaloacetato a partir del aspartato que aparece después de la reacción en la que, por medio de la asparraginasa, la esparragina (Ver gura 8.14) es hidrolizada produciendo además amoniaco. La asparragina interviene en los procesos metabólicos del sistema nervioso central.

394

 

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proteínas  Aminoácidos y proteínas

Figura 8.14. Estructura molecular de la asparragina.

8.5.2.4. Cistina La cistina es un aminoácido no esencial (Ver gura 8.15) que resulta de dos cisteínas unidas a traves de un puente disulfuro. Por medio de la cisteína reductasa y utilizando NADH-H+, NADH-H+, se obtiene la cistina. La cistina interviene en la desintoxicación del hígado junto con la citrulina, se elimina nitrógeno y el ácido aspártico. Este aminoácido también interviene en la síntesis de insulina y en las reacciones de ciertos compuestos a esta.

Figura 8.15. Estructura molecular de la cistina.

8.5.2.5. Cisteína La cisteína (Ver gura 8.16) es un aminoácido no esencial azufrado que puede oxidarse y dar cistina.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 8.16. Estructura molecular de la cisteína.

Se sintetiza a partir de la metionina, que es un aminoácido esencial, por medio de dos reacciones: transmetilación, transmetilación, en la que la metionina se transforma en homocisteína y transulfuración, transulfuración, en la que la homocisteína pasa a ser cisterna. Este aminoácido va a formar parte de proteínas de gran importancia biológica como son la taurina y el glutatión. Parece que la taurina actúa como neurotransmisor en la retina y otras zonas del sistema nervioso central. Junto conde lalos cistina, realiza una función de desintoxicación; concretodeactúa como antagonista radicales libres. Como contiene una elevadaencantidad azufre, se considera que es apropiada para el cabello.

8.5.2.6. Glutamato El ácido glutámico o glutamato (Ver figura 8.17 y capítulo 3) tiene gran importanciaa a nivel del sistema nervioso central y actúa como estimulante del sistema importanci inmunológico.

Figura 8.17. Estructura molecular del ácido glutámico.

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CAPÍTULO 8

proteínas  Aminoácidos y proteínas

8.5.2.7. Glutamina La glutamina (Ver gura 8.18) es un aminoácido no esencial, ya que puede

formarse, por medio de la acción de la glutamina sintetasa, desde el glutamato, del cual es la amida y al que vuelve a convertirse por medio de la acción de la glutaminasa, apareciendo como producto de esta reacción también el amoniaco.

Figura 8.18. Estructura molecular de la glutamina.

Entre las funciones que cumple este aminoácido en el organismo se pueden distinguir las siguientes: 1- Este aminoácido es un nutriente cerebral que interviene especícamente en la utilización de la glucosa por las células del cerebro. 2- Sirve de sustrato energético para células que se dividen rápidamente, como enterocitos, linfocitos, reticulocitos, broblastos y células tumorales. Cuando se oxida la glutamina en el enterocito, se produce alanina, citrulina y prolina, además de amoniaco y CO2. Es también precursor en la biosíntesis de las bases purínicas y pirimidínicas. pirimidín icas. Asimismo, Asimismo, es utilizado como sistema de transporte de aminoácidos y de nitrógeno desde tejidos periféricos hacia el hígado.

8.5.2.8. Glicina La glicina (Ver gura 8.19) además de ser un aminoácido neutro, participa en la neurotransmisión, donde tiene una función inhibitoria. Se forma a partir de la serina, otro aminoácido que a su vez se forma desde el ácido pirúvico, o lo que sería lo mismo, desde la glucosa en la etapa anterior al ciclo de Krebs. El precursor inmediato de la glicina es la serina, que se convierte en glicina por la actividad de la enzima serina hidroximetiltransferasa hidroxime tiltransferasa (SHMT).

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 8.19.

 Estructura molec  Estructura molecular ular de la glicina.

8.5.2.9. Prolina La prolina (Ver gura 8.20) constituye la excepción del grupo de los 20 aminoácidos ya que es un iminoácido. Se considera un aminoácido aminoácido esencial que forma después de su degradación 2-oxoglutarato. Primero, se transforma en deshidroprolina por medio de la acción de la prolina deshidrogenasa que después de la incorporación de una molécula de agua da lugar al glutamato-g-semialdehído. A partir de este surge el glutamato después de la acción de la glutamato semialdehído deshidrogenasa. El glutamato es transaminado a 2-oxoglutarato. La prolina está involucrada en la producción del colágeno. Está también relacionada con la reparación y mantenimiento de los músculos y huesos.

Figura 8.20. Estructura química de la prolina.

8.5.2.10. Serina La serina (Ver gura 8.21) es un aminoácido no esencial cuyo esqueleto carbonado C3 es sintetizado de manera efectiva por las células animales a partir de ácidos orgánicos procedentes del metabolismo intermediario. Este aminoácido en su degradación da como producto nal el piruvato, para ello actúa sobre esta la serina deshidratasa junto con el pirodoxal fosfato. Por otro lado, puede transformarse en glicina y N5, N10-metilentetrahidrofolato, siendo esta reacción reversible; es decir, que la glicina se puede transformar en serina si se añade un grupo metileno del N5,N10-metilentetrahidrofolat N5,N10-metilentetrahidrofolato. o. La serina, junto con 398

 

CAPÍTULO 8

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otros aminoácidos, interviene en la desintoxicación del organismo, en el crecimiento de tejido muscular, muscular, y en el metabolismo de las grasas y de los ácidos grasos.

Figura 8.21. Estructura molecular de la serina.

8.5.2.11. Tirosina La tirosina (Ver (Ver gura 8.22) es un aminoácido no esencial que se sintetiza sintetiza por medio de la degradación de la fenilalanina, aminoácido esencial, a través de la acción de la fenilalaninahidroxilasa. El catabolismo de ambos aminoácidos da como productos nales fumarato y acetoacetato. La tirosina también forma acetil-CoA sin pasar primero por piruvato.

Figura 8.22. Estructura molecular de la tirosina.

La tirosina actúa como neurotransmisor. Está relacionada con la síntesis de las catecolaminass en el cerebro, en las células cromanes (de la glándula suprarrenal) y en catecolamina los nervios y ganglios del sistema simpático. A partir de la L-tirosina, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) actúa y lo transforma en DOPA DOPA (dihidroxife (dihidroxifenilalanina) nilalanina) y sobre so bre esta actúa la DOP D OPA-descarboxi A-descarboxilasa lasa formando dopamina. Esta a su vez puede transformarse en aquellas células que contengan la enzima dopamina- -hidroxila -hidroxilasa sa (DBH) (DBH) en noradrenalin noradrenalina. a.

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Bases farmacológicas de la conducta La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol fenil-etanol-amina-N-m -amina-N-metiltransfer etiltransferasa asa (PNMT).

La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina hidroxilasa, funcionando así como señal de interrupción de la síntesis. A este mecanismo se le conoce como “inhibición por producto nal”.

8.6. Análisis Análisis de los aminoácidos y su implicación clínica Una concentración anormalmente alta de aminoácidos en la orina se denomina aminoaciduria. aminoacidur ia. La fenilcetonur fenilcetonuria ia es un defecto metabólico por carencia de fenilalanina hidroxilasa que cataliza la transformación de fenilalanina en tirosina. Como consecuencia se acumulan altas concentraciones de fenil piruvato y fenil lactato, que son muy tóxicos para el desarrollo del sistema nervioso, de tal manera que cuando aparece el defecto genético su consecuencia embrionaria y fetal siempre cursa con retraso mental y es la base etiológica de la oligofrenia fenil pirúvica. La cistinuria es un defecto en el sistema de transporte de membrana para los aminoácidos básicos (lisina, arginina y ornitina) en las células epiteliales; también se acompaña de problemas renales, especialmente acumulación de cálculos. La enfermedad de Hartnup es un defecto genético para el transporte en las células epiteliales de los aminoácidos neutros, en particular de triptófano, que da origen a una erupción parecida a la pelagra y sobre todo ataxia cerebelar. El síndrome de Fanconi es una aminoaciduria generalizada generalizada que se correlaciona con una hipofosfatasemia y una alta excreción de glucosa.

8.7. Proteínas Las reacciones celulares están catalizadas por enzimas, cuya conformación tridimensional es crucial para su función, y los genes especican las estructuras de las tridimensional proteínas, algunas de las cuales son enzimas. La hipótesis un gen-una enzima fue un paso decisivo para nuestra comprensión de la función de los genes. Una proteína es una macromolécula compuesta de aminoácidos unidos unos a otros en una cadena lineal. La fórmula general de un aminoácido es HOOC-CHR-NH2, en la que el grupo R puede ser desde un átomo de hidrógeno (caso del aminoácido glicina) hasta un anillo complejo (como en el aminoácido triptófano).

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CAPÍTULO 8

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Existen 20 aminoácidos comunes en todos los seres vivos (Ver cuadro 8.3), cada uno con un radical o grupo R diferente. En las proteínas, los aminoácidos están unidos entre sí mediante uniones covalentes

llamados enlaces peptídicos. Un enlace peptídico se forma por una reacción de condensación que conlleva la pérdida de una molécula de agua. Varios aminoácidos unidos entre sí mediante enlaces peptídicos forman una molécula llamada polipéptido (Ver gura 8.23). Las proteínas son la unión de polipéptidos largos. Por ejemplo, la cadena a de la hemoglobina humana humana está compuesta por 141 aminoácidos.

8.8. Estructura de las proteínas Las proteínas poseen una estructura compleja en la cual se han distinguido tradicionalmente cuatro niveles. La secuencia lineal de los aminoácidos de una cadena polipeptídica se denomina estructura primaria de la proteína. La estructura secundaria de la proteína se reere a interrelaciones de los aminoácidos que están próximos en la secuencia lineal. A menudo, esta disposición espacial es consecuencia de que los polipéptidos pueden curvarse formando estructuras repetidas regularmente (periódicas), originadas por puentes de hidrógeno entre los grupos CO y NH de aminoácidos diferentes.

Figura 8.23. Esquema de un péptido y del enlace peptídico. 401

 

Bases farmacológicas de la conducta Las proteínas tienen también una arquitectura tridimensional denominada estructura terciaria, la cual se genera por la formación de enlaces electrostáticos, de hidrógeno y de Van de Waals entre los grupos reactivos de varios aminoácidos, que hacen que la

cadena de la proteína se pliegue sobre sí misma. En muchas ocasiones, los aminoácidos que se encuentran alejados en la secuencia lineal de la proteína aparecen próximos en la estructura terciaria. Dos o más estructuras plegadas se asocian para formar una estructura cuaternaria (Ver gura 8.24). Esta estructura tiene carácter multimérico, porque está formada por varias cadenas polipeptídicas polipeptídi cas separadas o monómeros. La estructura primaria se reere al número e identidad de los aminoácidos que componen la molécula y al ordenamiento o secuencia de esas unidades en la cadena polipeptídica. polipeptídi ca. La unión peptídica sólo permite formar estructuras lineales; por ello, las cadenas no presentan ramicacione ramicaciones. s.

Figura 8.24. Diferentes niveles de la estructura de las proteínas. Fuente: Modicado de Grifths, A. J. F., Miller, J. H., Suzuki, D. T., Lewontin, R. C., y Gelbart, W. M. Genética. (1995).  Interamer  Inter americana. icana. McGr McGraw-Hil aw-Hill.l. 5ª Ed. Ed. Madrid. Madrid.

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CAPÍTULO 8

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A medida que la longitud de las cadenas va aumentando y en función de las condiciones físicoquímicas del medio, se conforma la estructura secundaria, que es la disposición espacial regular, repetitiva, que puede adoptar la cadena polipeptídica,

generalmentee mantenida por enlaces de hidrógeno. generalment La estructura terciaria de la mayoría de las proteínas globulares se forma cuando la hélice proteica a se vuelve a enrollar sobre sí misma. Es una arquitectura tridimensional tridimensional completa que se debe a las fuerzas de atracción o repulsión electrostática, a enlaces de hidrógeno, a fuerzas de Van der Walls y a puentes disulfuro. La mayor complejidad se consigue cuando la proteína presenta una estructura cuaternaria; son estructuras de carácter oligomérico, que están compuestas por varias cadenas separadas pero entrelazadas en estructura terciaria. Se aplica sólo a proteínas constituidas por dos o más cadenas polipeptídicas y se reere a la disposición espacial de esas cadenas y a los enlaces que se establecen entre ellas (puentes de hidrógeno, atracciones electrostáticas, interacciones hidrofóbicas, puentes disulfuro entre cisteínas de cadenas diferentes, etc.).   Un ejemplo de este tipo de estructura es la hemoglobina, que está compuesta por cuatro subunidades de mioglobina; es en realidad la aparición de un gen con la duplicación de la información genética de la mioglobina. Muchas proteínas tienen una estructura compacta y se denominan proteínas globulares. Las enzimas y los anticuerpos están entre las proteínas globulares de mayor importancia. Otras proteínas no compactas, llamadas proteínas brilares, son componentess fundamentales de estructuras como el pelo y el músculo. componente El cambio de un solo aminoácido es suciente para alterar la función de una proteína. Esto fue demostrado por primera vez por Ingram, estudiando la hemoglobina, que es una proteína globular (la molécula de los glóbulos rojos que transporta el oxígeno). La hemoglobina está formada por cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas idénticas , cada una de ellas constituida por 141 aminoácidos, y dos cadenas idénticas , cada una de ellas formadas por 146 aminoácidos. Ingram comparó la hemoglobina A (HbA), la hemoglobina normal de los adultos, con la hemoglobina S (HbS), la proteína de individuos homocigóticos, es decir, que presentan en ambos cromosomas los alelos HbS. En homocigosis padecen la anemia falciforme, enfermedad en la cual los glóbulos rojos adquieren forma de hoz, apareciendo como única diferencia entre HbA y HbS la variación en la posición seis, de la cadena , en vez del aminoácido valina el ácido glutámico.

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Bases farmacológicas de la conducta 8.9. Funciones de las proteínas En animales superiores, las proteínas son los compuestos orgánicos más abundantes, pues representan alrededor del 50% del peso seco de los tejidos. Desde el punto de

vista funcional, su papel es fundamental. No existe proceso biológico alguno que no dependa de la presencia o actividad de este tipo de sustancias; las proteínas cumplen diferentes funciones: enzimas, hormonas, transportado transportadores, res, anticuerpos, receptores, etc. Son en sí mismas las estructuras plásticas y funcionales de la célula. Todas las proteínas contienen carbono, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno y casi todas poseen también azufre. Si bien hay ligeras variaciones en diferentes proteínas, el contenido de nitrógeno representa, por término medio, el 16% de la masa total de la molécula, lo cual permite calcular la cantidad de proteína existente en una muestra por medición del N de la misma. Las proteínas son moléculas poliméricas de enorme tamaño; pertenecen a la categoría de macromoléc macromoléculas, ulas, constituidas por gran número de unidades estructurales que forman largas cadenas. Debido a su gran tamaño, cuando se dispersa a estas moléculas en un solvente adecuado, forman obligadamente obligadamente soluciones coloidales, con características especiales que las distinguen de las soluciones de moléculas pequeñas. Por medio de la hidrólisis, las moléculas proteínicas son escindidas en sus monómeros, los aminoácidos. Y cientos o miles de estos aminoácidos pueden participar monómeros, en la formación de la gran molécula polimérica de una proteína. Las proteínas resultan de la unión de moléculas de aminoácidos por medio de enlaces peptídicos. Las principales funciones que realizan las proteínas las podemos dividir en dos grandes grupos: proteínas plásticas y proteínas funcionales. No obstante, especicando más profundamente su papel, tanto plástico como funcional, podemos clasicar las proteínas, de acuerdo con el esquema que aparece en el siguiente cuadro (Ver cuadro 8.4).

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CAPÍTULO 8

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Enzimas: las proteínas pueden actuar como enzimas, que son las sustancias encargadas de la catálisis de todas las reacciones químicas que ocurren en el

organismo. Pueden actuar de manera aislada o en complejos multi enzimáticos; organismo. enzimáticos; son a su vez proteínas globulares.

Proteínas de transporte: cumplen la primordial función de distribuir los metabolitos y sustratos de nuestra actividad molecular y estas proteínas pueden ser estáticas, es decir, estar en un lugar jo como las proteínas de membrana (proteínas G) o circulantes como la hemoglobina. Proteínas estructurales: son proteínas de soporte que están formando parte del colágeno como la elastina y la queratina. Proteínas de reserva: son las proteínas con función nutritiva y metabólica, como la caseína y la ovoalbúmina. Proteínas funcionales: son las proteínas contráctiles actina y miosina, las inmunólogicass antígenos y anticuerpos, proteínas receptoras como la rodopsina, inmunólogica proteínas de coagulación como el brinógeno brinógeno,, proteínas reguladoras de acción hormonal como la insulina, y proteínas globulares como la hemoglobina, entre otras. Cuadro 8.4. Funciones de las proteínas.

8.9.1. Proteínas globulares Las hemoglobinas son proteínas globulares, presentes en los hematíes en altas concentraciones, que jan el oxígeno (O 2) en los pulmones y lo transportan por la sangre hacia los tejidos y células que rodean el lecho capilar del sistema vascular. Al volver a los pulmones desde la red de los capilares, la hemoglobina actúa como transportador de dióxido de carbono (CO 2) y protones. La mioglobina es también una proteína transportadora de O 2 que ja y libera O2, según los cambios en la concentración del mismo en el citoplasma de las células musculares. A diferencia de la hemoglobina, que tiene cuatro cadenas polipeptídicas y cuatro centros de jación de O2, la mioglobina está compuesta por una sola cadena polipeptídica polipeptídi ca y solamente tiene un centro de jación de O2.

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Bases farmacológicas de la conducta

8.9.2. Proteínas inmunológicas Las proteínas inmunológicas son los anticuerpos que producimos como respuesta a la presencia de compuestos foráneos que pueden ser proteínas o sustancias no

proteicas, a los que se denominan antígenos. La molécula de anticuerpo se une de forma especíca, es siempre un enlace no covalente, con el antígeno iniciando un proceso de neutralización de la molécula foránea que termina con su destrucción y eliminación. Un antígeno puede contener múltiples determinantes antigénicos activos, que son pequeñas regiones moleculares, de seis o siete aminoácidos, que inducen la producción del anticuerpo especíco para reaccionar con el determinante antigénico activo. Un hapteno es una molécula pequeña que no induce la producción de anticuerpos contra ella; sin embargo, si el hapteno está unido a una molécula mayor, glúcido, lípido o proteína, puede actuar como antígeno. Producimos aproximadamente un millón de anticuerpos diferentes, pero todos ellos tienen una estructura similar. Los anticuerpos son proteínas compuestas por cuatro cadenas polipeptídicas, iguales dos a dos, que se denominan inmunoglobulinas, en las que la más común es e s la inmunoglobulina inmunoglobul ina G (Ver (Ver gura 8.25). Hay cinco cin co clases diferentes de inmunoglobulinas (Ig), que son la IgG, IgA, IgD, IgE e IgM. Las inmunoglobulinas actúan asociándose a una proteína de complemento, que es una proteína circulante, cuando reconocen un determinante antigénico. La unión del complejo antígeno-anticuerpo activa la proteína de complemento que inmediatamente actúa como sistema enzimático, metaboliza y por tanto destruye al antígeno. La mayoría de las proteínas de complemento son precursoras de enzimas proteolíticas que están presentes de forma inactiva antes de la presentación del antígeno, son las denominadas proenzimas o zimógenos. Las IgA se encuentran en las secreciones extravasculres, como la mucosa bronquial, nasal, intestinal, lágrimas, leche y calostro, estas Igs son la defensa inicial contra los antígenos víricos y bacterianos que aparezcan como invasores de un determinado tejido.

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CAPÍTULO 8

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Figura 8.25. Esquema estructural de la inmunoglobulina G. Fuente: Modicado de Devlin T. M. (1988). Bioquímica clínica. Reverté. Madrid.

Las IgM se encuentran principalmente en plasma; son por tanto los primeros anticuerpos en actuar si la invasión es a través del sistema circulatorio. Las IgM promueven la fagocitosis del invasor por la intervención de los macrófagos y por la intervención intervenció n de los leucocitos polimorfonucleares polimorfonucleares y son también potentes activadores de las proteínas de complemento. Las IgM se pueden también encontrar en las secreciones externas pero a niveles muy inferiores a los de las IgA. Las IgG se encuentran en plasma en altas concentraciones; su respuesta a los antígenos es más lenta que las de las IgM pero cuando lo hacen son mucho más potentes. Las IgG también promueven la fagocitosis del invasor y la activación de las proteínas de complemento complemento..

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Bases farmacológicas de la conducta Las funciones biológicas de las IgD e IgE no son tan conocidas y especícas que las otras; no obstante se sabe que intervienen en las respuestas alérgicas, las cuales son responsables del shock analáctico, la ebre del heno y el asma.

8.9.3. Lipoproteínas plasmáticas Una lipoproteína está constituida por una proteína y un lípido de densidad, peso molecular, tamaño y composición química característicos caract erísticos.. Ambas moléculas se mantienen unidas por enlaces no covalentes. En plasma son los transportadores de lípidos desde los lugares de su absorción a los tejidos que los utilizan, y particularmente son los vehículos de transporte del colesterol al cerebro. Se suelen clasicar de acuerdo con su densidad, por lo que se habla de lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de densidad intermedia (IDL); cualquiera de ellas se desplaza con las fracciones y -globulina y el mayor contenido de colesterol va con las LDL. Si en una lipoproteína se sep aran los componentes proteicos y lipídicos, la proteína aislada constituye una apolipoproteína, de las que hay una gran familia con participaciones funcionales de mucha trascendencia como ocurre con las apolipoproteínas E y su participación en la demencia neurodegenerativa de Alzheimer. La hiperlipoproteinemia es un exceso de lipoproteínas del que se han observado cuatro categorías principales: A) La hiperlipoproteinemia tipo I, que es una enfermedad rara de transmisión hereditaria en la que los pacientes no pueden metabolizar normalmente los lípidos, por lo que aumentan los niveles de grasa en la sangre. B) La hiperlipoproteinemia tipo II, conocida también como hipercolesterolemia, -lipoproteínas ínas (LDL) como de se caracteriza por un aumento de las LDL tanto de las -lipoprote las pre- -lipoproteín -lipoproteínas as (VLDL). Son Son los casos en los que los portadores portadores del problema tienen un alto riesgo de arterioesclerosis, especialmente en las coronarias y tienen una alta concentración de colesterol circulante. C) La hiperlipoproteinemia tipo III es una enfermedad rara de tipo hereditario en -lipoproteinaa anormal denominada otante; los pacientes con este la que aparece una -lipoprotein tipo muestran una arterioesclerosis muy temprana o precoz y presentan un elevado riesgo de enfermedad vascular oclusiva. D) La hiperlipoproteinemia hiperlipoproteinemia tipo IV es una enfermedad también hereditaria hereditaria en la que se produce un aumento aumento de las prepre- -lipoproteí -lipoproteínas nas (VLDL); se encuentra normalmen normalmente te asociada a la obesidad y a los individuos con clara vulnerabilidad diabética. Hay un tipo IV reversible ligado al consumo excesivo de alcohol. 408

 

CAPÍTULO 8

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8.9.4. Glucoproteínas

Las glucoproteínas son moléculas formadas por una proteína y un glúcido en unión covalente y tienen funciones de gran importancia. Son fundamentalmente las proteínas transmembranosas celulares, y las moléculas de excreción en las células epiteliales que

sirven de lubricación para los tejidos. Son a su vez las importantes hormonas de secreción hiposaria como la hormona estimulante del tiroides (TSH), la folículo estimulante (FSH), la hormona luteinizante y la gonadotro gonadotropina pina coriónica, sin obviar las important importantes es proteínas plasmáticas como la cerulosplasmina, plasmilógeno y protrombina. Las glucoproteínas de supercie celular son antígenos que determinan el sistema antigénico de la sangre (A, B, 0) y los determinantes de la histocompatibilidad.

8.9.5. Proteínas brosas Son proteínas normalmente con estructura secundaria de gran papel estructural y poco funcional; forman la matriz estructural de los huesos, los ligamientos y la piel y tienen una enorme resistencia a la tracción. La proteína fibrosa tipo es el colágeno, que se encuentra en cantidades muy signicativas en todos los órganos y tejidos de nuestro organismo a los que proporciona un armazón para su forma y consistencia estructural; se encuentran entre ellas los broblastos, osteoblastos, condroblastos condroblastos y odontoblastos. La síntesis o estructura anormal del colágeno provoca aneurismas y mal funcionamiento de las válvulas cardiacas, fragilidad y propensión a la rotura de los huesos, cicatrización defectuosa de la piel y articulaciones débiles y en particular vulnerables para la presentación de artritis.

8.9.6. Proteínas enzimáticas Las enzimas son laslas proteínas celulares que son desarrollamos con actores la función especíca de catalizar reacciones químicas; los auténticos del metabolismo intermediario haciendo posible los fenómenos de transformación molecular a la temperatura corporal constante. Por su parte presentan dos características muy particulares: la primera es que en su intervención metabólica la enzima no sufre ninguna transformación, no se modica con su actuación, y la segunda es que no modica la constante de equilibrio sino que lo que modica es la velocidad de la misma actuando como un catalizador; es decir, aumenta la velocidad sin variar las propiedades termodinámicas termodinámicas del sistema.

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Bases farmacológicas de la conducta Se denomina apoenzima a la parte proteica de la enzima, desprovista de los cofactores o grupos prostéticos necesarios para su funcionamiento; el apoenzima es catalíticamente inactivo. Los cofactores son pequeñas moléculas que la enzima requiere para su actividad, por ejemplo el cobre (Cu), que están unidas débilmente. El

grupo prostético es similar al cofactor pero está rmemente unido a la apoenzima y se denomina sustrato a la estructura molecular sobre la que actúa la enzima. Los sistemas enzimáticos se clasican en seis clases principales: 1. Oxidorreductasas, catalizan reacciones de oxidorreducción, están a su vez subdivididas en grandes grupos funcionales como las deshidrogenasas, oxidasa, oxigenasas, hidroxilasas y peroxidasas. 2. Transferasas, están implicadas en la transferencia de grupos funcionales entre dador y aceptor; comprenden las transaminasas y las quinasas. 3. Hidrolasas, intervienen en la ruptura de un enlace establecido entre dos sustratos incorporando agua y liberando los sustrato originales. 4. Liasas son las enzimas que añaden o eliminan los elementos del agua, amoniaco amoniaco o anhídrido carbónico (CO2), por ejemplo descarboxilasas y deshidratasas. 5. Isomerasas, catalizan las isomerizaciones cis-trans, ceto-enol y aldosa-cetosa. Incluyen las epimerasas y las mutasas. 6. Ligasas son enzimas que participan en reacciones sinteticas, es decir, decir, que unen dos moléculas.

8.10. Proteínas de membrana Son las estructuras moleculares constituyentes constituyentes de las membranas celulares celulares que arropan la capa bilipídica. En ellas encontramos las denominadas proteínas periféricas, muchas de ellas tienen actividad enzimática y son solubles en agua al no estar unidas a los lípidos de membrana. Las proteínas intrínsecas o integrales que habitualmente están unidas a los lípidos de membrana son hidrofóbicas y su destrucción o desnaturalización destruye la propia membrana celular. Las proteínas de membrana tienen un importante papel en los movimientos movimien tos transmembranosos transmembranosos de las distintas sustancias o sustratos y en muchas células como las neuronas o los eritrocitos tienen que mantener la integridad de la célula. Por tanto las proteínas de membrana pueden y tienen un papel catalítico, de transporte, estructural o de reconocimie reconocimiento nto histocompatible.

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CAPÍTULO 8

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8.10.1. Fluidez de las membranas Las interacciones entre los lípidos y las proteínas en la membrana celular son muy complejas y dinámicas; existe una uidez en la porción lipídica de la membrana en la que se mueven tanto los lípidos como las proteínas y el grado de uidez depende de

la temperatura y de la propia composición de la membrana. Si baja la temperatura, los lípidos lo acusan disminuyendo su movilidad; si aumenta la temperatura, la excesiva uidez es causa de desorganización estructural de la membrana. Los cambios en la uidez de la membrana pueden controlar la actividad de las enzimas ligadas a ella y funciones como la fagocitosis y el crecimiento celular. celular. Un factor importante en el control de la uidez de la membrana plasmática es la concentración de colesterol, al aumentar el colesterol las membranas se hacen menos uidas en su supercie exterior pero son más uidas en el interior hidrofóbico. Los individuos con anemia por acantositosis tienen un contenido de colesterol elevado en la membrana del eritrocito, condición que aparece en la enfermedad grave del hígado como es la cirrosis en el alcohólico. La disminución de uidez por aumento del colesterol diculta el papel siológico de la célula como transportad transportador or de oxígeno.

8.10.2. Movimiento de las moléculas a través de la membrana La naturaleza lipídica de las membranas biológicas restringe restringe severamente el tipo de moléculas que pueden difundir a su través. Los sustratos orgánicos e inorgán inorgánicos icos que tienen carga no difunden o su difusión es demasiado lenta para cubrir una necesidad celular.. Es necesario que existan mecanismos de transporte para este tipo de sustancias celular y estos son precisamente las proteínas intrínsecas de membrana. No obstante, existe una difusión a través de las membranas que afecta a sustancias no polares y que normalmente se mueven de acuerdo con los gradientes de concentración a un lado y a otro de la propia membrana. También hay un transporte facilitado por la presencia de ligandos y sistemas especícos de transporte en los que no hay gasto de energía, igual que con la difusión pero que se diferencia de la misma por la cinética de energía, saturación y la inhibición especíca del movimiento del soluto. Asimismo, Asimismo, hablamos de un transporte facilitado cuando se da un mecanismo de cotransporte antiparalelo, es decir,, que se aprovecha la entrada y transporte de una sustancia gracias a que a la vez decir el mismo sistema está expulsando otra. Por último en las membranas plasmáticas se encuentran una serie de sistemas de transporte activo que requieren la utilización energética para mover los solutos o sustratos tanto desde el exterior al interior como desde el interior al exterior y tanto a favor como en contra del gradiente de concentración. Son las denominadas bombas 411

 

Bases farmacológicas de la conducta de transporte activo, que presentan las mismas características que un transportador facilitado pero para las que además se hace imprescindible la presencia del adenosín trifosfato (ATP), que debe ser escindido por acción de una fosfatasa para liberar fósforo y la energía biológica necesaria para la actividad del transportador.

Se han observado individuos con una disminución de la captación de glucosa del tracto intestinal debido a una pérdida del mecanismo especíco de transporte de la glucosa, circunstancia que también puede darse en el cerebro y que no es por falta de insulina. En la enfermedad de Hartnup existe una disminución en el transporte de aminoácidos neutros en las células epiteliales y renales.

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Capítulo 9 Vitaminas

9.1. Introducción La dieta es la fuente de todos los nutrientes para el hombre. Estos se dividen clásicamente en componentes de la dieta que proporcionan energía (glúcidos, lípidos y proteínas), fuentes de aminoácidos esenciales y no esenciales, ácidos grasos insaturados, minerales (oligominerales) y vitaminas (compuestos orgánicos hidrosolubles y liposolubles). Las vitaminas, a pesar de su composición química diversa, pueden denirse como sustancias orgánicas que deben obtenerse en pequeñas cantidades a partir del ambiente, porque los seres humanos no pueden sintetizarlas de novo, o su velocidad de síntesis es inadecuada para la conservación de la salud (p. ej., la producción de ácido nicotínico [niacina] a partir del triptófano). En la mayor parte de los casos, la fuente ambiental es la dieta, ya que el organismo es incapaz de sintetizarlas, pero una excepción obvia a esta regla general es la síntesis endógena de vitamina D que se puede formar en la piel con la exposición al sol, y algunas pueden formarse por la ora intestinal (las vitaminas K, B1, B12 y el ácido fólico, que se forman en pequeñas cantidades en la ora intestinal), o sintetizarse en el hígado a través de sus precursores (los carotenos y la vitamina A). A). Una vez ingerida con el alimento es absorbida al intestino, transportada a una célula y asimilada en su interior. Hay vitaminas que se transforman en coenzimas, como la vitamina B y la mayoría de las hidrosolubles, a excepción de la vitamina C. Otras vitaminas tienen otros modos de actuación. Son responsables de importantes procesos biológicos, producción producción del pigmento visual, necesarias para la producción de protrombina, osicación o funcionan como antioxidantes. Las vitaminas no generan 413

 

Bases farmacológicas de la conducta energía, son acalóricas. Sus carencias o deciencias originan trastornos y patologías concretas. Las vitaminas son consideradas como nutrientes porque el organismo las necesita para poder aprovechar otros nutrientes, participando en los procesos metabólicos del organismo; organism o; todas tienen un papel metabólico especíco. Esta denición distingue entre

organismo; todas tienen un papel metabólico especíco. Esta denición distingue entre organismo; vitaminas y oligoelementos esenciales, que son nutrientes inorgánicos necesarios en pequeñas cantidades. También También excluye a los aminoácidos esenciales, que son sustancias orgánicas preformadas y necesarias, que se encuentran en la dieta en cantidades mucho orgánicas mayores. El término vitamina se restringe aquí para incluir únicamente las sustancias orgánicas necesarias para la nutrición de mamíferos; las sustancias requeridas únicamente por microorganismos y células en cultivo deben denirse como factores de crecimiento. Cuando la vitamina se encuentra en más de una forma química (p. ej., piridoxina, piridoxal, piridoxamina), piridoxamina), o como un precursor (p. ej., caroteno para vitamina A), esos análogos a veces se denominan vitámeros. Las vitaminas son sustancias orgánicas imprescindibles imprescindibles en los procesos metabólicos que tienen lugar en la nutrición de los seres vivos. No aportan energía, puesto que no se utilizan como combustible, pero sin ellas el organismo no es capaz de aprovechar los elementos constructivos y energéticos suministrados por la alimentación alimentación.. Normalmente se utilizan en el interior de las células como precursoras de las coenzimas, a partir de los cuales se elaboran las miles de enzimas que regulan las reacciones químicas de las que viven las células. Se puede hacer una clasicación de ellas, dependiendo de su solubilidad. Las vitaminas A, D, E y K son liposolubles, se absorben en nuestro organismo con la ayuda de las grasas y aceites, y las vitaminas del complejo B y C son hidrosolubles, hidrosolubl es, no necesitan grasa para su absorción. Si bien las vitaminas individuales dieren mucho en cuanto a estructura y función, se aplican algunas generalidades. Las vitaminas hidrosolubles sólo se almacenan en una cantidad limitada y se requiere consumo frecuente para conservar la saturación de los tejidos. Las vitaminas liposolubles pueden almacenarse en cantidades muy abundantes, y esta propiedad les conere un potencial de toxicidad grave que supera las vitaminas del grupo hidrosoluble. Normalmente la ingestión de la mayor parte de vitaminas no tienen actividad actividad biológica, tal tal cual, y necesitan ser ser procesadas o transformadas, transformadas, en alguna medida, para tener efecto. En el caso de varias vitaminas hidrosolubles, la activación es la fosforilación (tiamina, riboavina, ácido nicotínico, piridoxina), y es posible que también requiera

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CAPÍTULO 9

 Vitaminas

acoplamiento a nucleótidos purina o piridina. En sus principales efectos conocidos, las vitaminas hidrosolubles participan como cofactores para enzimas especícas, en tanto al menos dos vitaminas liposolubles, A y D, se comportan como hormonas e interactúan con receptores intracelulares intracelulares especícos en sus tejidos blancos. Con una dieta equilibrada y abundante en productos frescos y naturales, dispondremos

de todas las vitaminas necesarias y no necesitaremos ningún aporte adicional en forma de suplementos. Cuando las necesidades biológicas aumentan, como en la infancia, el embarazo y la lactancia, se incrementan las necesidades bioquímicas. Es conveniente tener en cuenta que los aportes farmacológicos o biopreparados de algunas vitaminas, aun siendo las mismas, no tienen sus mismos efectos, o no pueden sustituir los efectos naturales al presentar propiedades químicas diferentes; en particular aparecen diferencias espaciales. Las vitaminas se descubren cuando se constata que una dieta sintética completa en nutrientes y perfectamente equilibrada en calorías (con carbohidratos, proteínas, lípidos y minerales, exclusivamente) no puede mantener el crecimiento de animales de experimentación, y la adición de leche a la dieta sí que permite los objetivos del crecimiento Se fragmenta la leche y se observa que tanto la fracción grasa como la acuosa son igualmente indispensables, se deduce que hay unos componentes esenciales, desconocidos, a los que se les denomina vitaminas, desconocidos, vitaminas, a los presentes en la grasa vitamina A y a los presentes en la fracción acuosa vitamina B. En consecuencia, los estudios estudios posteriorme posteriormente nte han tenido muy en cuenta cuenta esta división, y todavía se consideran las vitaminas como pertenecientes a dos grandes grupos, las vitaminas hidrosolubles, solubles en agua y presentes en las partes acuosas de los alimentos, y las vitaminas liposolubles, insolubles en agua y presentes en las partes grasas de los alimentos. La fracción denominada B resultó ser mucho más compleja y la realidad es que es una mezcla de varias vitaminas distintas. Las vitaminas hidrosolubles son generalmente coenzimas o precursores de los mismos; como consecuencia su carencia se traduce en la deciencia o imposibilidad de la reacción en la que está implicada, con las consecuencias biológicas previsibles. El ácido ascórbico, por ejemplo, es esencial para la actividad de la prolinhidroxilasa, una enzima que interviene en la síntesis del colágeno; la vitamina B12 es esencial para la actividad de la malonil-CoA mutasa, que transforma el metilmalonil-Coa en succinil-CoA,, mientras que el ácido fólico o folato es una parte esencial de la molécula succinil-CoA del propio coenzima A. Las vitaminas liposolubles tienen funciones menos denidas, y en algunos casos todavía no bien conocidas a nivel molecular, molecular, aunque su deciencia también da lugar a enfermedades enfermedad es carenciales. 415

 

Bases farmacológicas de la conducta 9.2. Vitaminas hidrosolubles Se caracterizan porque se disuelven en agua, por lo que pueden pasarse al agua del lavado o de la cocción de los alimentos. Muchos alimentos ricos en este tipo de vitaminas no nos aportan al nal de prepararlos la misma cantidad que contenían inicialmente,, al perder parte de su actividad por la forma del preparado. inicialmente

A diferencia diferencia de las vitaminas liposolubles, no se almacenan en el organism organismo. o. Esto hace que deban aportarse regularmente y sólo puede prescindirse de ellas durante algunos días. El exceso de vitaminas hidrosolubles se excreta por la orina, por lo que no tienen efecto tóxico por elevada que sea su ingesta.

9.2.1. Complejo B El complejo B comprende muchos compuestos que muestran grandes diferencias en cuanto a estructura química y efecto biológico. Se agrupan en una clase única porque originalmente originalme nte se aislaron a partir de las mismas fuentes, entre las que destacan hígado y levadura. El complejo B consta tradicionalmente de 11 componentes diferentes: tiamina, riboavina, ácido nicotínico, piridoxina, ácido pantoténico, biotina, ácido fólico, ciano-cobalamina, ciano-cobalamina, colina, inositol y ácido para-amino-benzoico. para-amino-benzoico. Este último no es una vitamina verdadera para los mamíferos, sino un factor del crecimiento para algunas bacterias, a partir de lo cual pasa a ser un precursor en la síntesis de ácido fólico. Por otra parte una sustancia como la carnitina no es una vitamina tradicional del grupo, pero se la puede considerar también debido a su condición de precursor biosintético biosintético de la colina.

9.2.1.1. Vitamina B1: tiamina La tiamina (Ver gura 9.1) contiene un núcleo pirimidina y uno tiazol enlazados por un puente de metileno. La tiamina funciona en el organism organismo o en forma de coenzima tiaminpirofosfato (TPP).

Figura 9.1.  Estructura  Estru ctura molec molecular ular de la tiamina.

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CAPÍTULO 9

 Vitaminas

La conversión de la tiamina a su forma de coenzima es llevada a cabo por la enzima tiamina difosfoquinasa, y el adenosintrifosfato (ATP) es el donador de pirofosfato (PP). Se han sintetizado antagonistas para la tiamina que inhiben a esta enzima. Los más importantes de estos son la neopiritiamina (piritiamina) y la oxitiamina. La tiamina está prácticamente desprovista de efectos farmacológicos cuando se

administra a las dosis terapéuticas habituales. Incluso las dosis grandes no producen acciones discernibles. Las vitaminas del complejo B intervienen en muchas reacciones esenciales del metabolismo intermediario. El fosfato de tiamina, la forma siológicamente activa de la tiamina, interviene en el metabolismo de los carbohidratos como una -cetoglutarato, to, coenzima en la descarboxilación de -cetoácidos como piruvato y -cetoglutara así como en la utilización de pentosa en la derivación de hexosa monofosfato, para aprovechar sus nutrientes; esta última función incluye a la transcetolasa dependiente de tiaminpirof tiaminpirofosfato. osfato. Diferentes alteraciones metabólicas de importancia clínica están relacionadas de una forma directa con el efecto bioquímico de la tiamina. Con deciencia de tiamina, hay alteraciones de la oxidación de los -cetoácidos, y se produce un incremento de la concentración concentració n sanguínea de piruvato que se emplea como uno de los signos diagnósticos de su deciencia. Una prueba más especíca para la deciencia de tiamina se basa en la medición de la actividad enzimática de la transcetolasa en los eritrocitos. La necesidad de tiamina se relaciona con la actividad del metabolismo de tal manera que es tanto mayor su necesidad cuanto mayor cantidad de carbohidratos se usen como fuente de energía.. Este hecho tiene una gran importancia práctica en pacientes con alimentación energía parenteral, los cuales deben recibir un suplemento sustancial de tiamina. Esta vitamina es necesaria para catabolizar los hidratos de carbono y poder aprovechar sus principios nutritivos. La principal fuente de vitamina B1, y de la mayoría de las del grupo B, son los cereales y granos integrales, pero el empleo industrializado de harina blanca y cereales renados ha dado lugar a que aparezca un cierto décit de B1 entre la población de los países desarrollados. La deciencia grave de tiamina conduce a una enfermedad de antiguo denominada denominada beriberi, que se hizo muy frecuente entre los marinos, esto se debía al consumo de dietas que eran casi exclusivas de arroz pulido, en el que se ha eliminado la tiamina. Asimismo, la deciencia de tiamina aparece con mayor frecuencia en alcohólicos, aunque los enfermos con insuciencia renal crónica bajo diálisis, y quienes reciban alimentación parenteral, parenteral, también son poblaciones de riesgo. También hay deciencia de tiamina en los niños alimentados a pecho de madres carentes de tiamina. La enfermedad se maniesta al afectar al sistema nervioso central 417

 

Bases farmacológicas de la conducta y periférico, y al sistema cardiovascular, ofreciendo como síntomas más frecuentes la debilidad muscular, muscular, la perdida de reejos, la confusión, y el coma, llegando incluso a la muerte. En los niños existe una forma fulminante, con vómitos, cianosis, convulsiones y muerte por insuciencia cardiaca. Si la carencia no es tan radical, se maniesta en forma de trastornos cardiovasculares, cardiovasculares,

con brazos y piernas dormidos, sensación de opresión en el pecho, alteraciones neurológicas o psíquicas, cansancio, pérdida de concentración, irritabilidad e incluso depresión. Los alimentos ricos en vitamina B1, para unas ingestas diarias de 1.000 a 1.500 nanogramos (ng)/día, son: la levadura de cerveza, que tiene 3.100 ng/ por cada 100 gramos (g), los huevos de gallina con 2.500 ng/100 g, los cacahuetes con 900 g/100 g, otros frutos secos con 700 ng/100 g, la carne de cerdo o vaca con 650 ng/100 g, los garbanzos con 500 ng/100 g, las lentejas con 450 ng/100 g, avellanas y nueces con 350 ng/100 g, las vísceras y despojos de la carne con 300 ng/100 g y los ajos con 200 ng/100 g. La presencia de la deciencia de tiamina se suele dividir en dos de acuerdo con el tipo de síntomas y signos preponderantes, así, se dice que es beriberi seco si los principales síntomas y signos se relacionan con el sistema nervioso y beriberi húmedo si los principales síntomas y signos son de tipo cardiovascular. Muchos de los signos y síntomas neurológicos son característicos de neuritis periférica, con alteraciones sensitivas en las extremidades, incluso áreas localizadas de hiperestesia o anestesia. Hay pérdida gradual de la fuerza muscular, originando prontamente deciencias manuales y motoras que pueden originar la parálisis completa de una extremidad. La falta de vitamina también puede generar alteraciones de la personalidad, depresión, falta de iniciativa y memoria inadecuada, al igual que muchos síndromes tan extremos como la encefalopatía de Wernicke y la psicosis de Korsakoff. Los síntomas cardiovasculares pueden ser notorios e incluyen disnea de esfuerzo, palpitaciones, palpitacione s, taquicardia y otras anormalidades cardiacas caracterizadas por un electro cardiograma anormal e insuciencia cardiaca. Esa insuciencia se ha denominado beriberi húmedo, y se acompaña de edema extenso, en gran parte debido a una baja concentración concentració n plasmática de proteínas. La absorción de las cantidades habituales de tiamina dietético en el tubo digestivo ocurre por medio de un transporte activo dependiente de Na+; y si las concentraciones de tiamina ingerida ingerida son muy altas, también también se absorben por difusión pasiva. La absorción absorción por lo general se limita a una cantidad diaria máxima de 8 a 15 mg, pero esta cantidad puede excederse mediante administración administración exógena con los alimentos. 418

 

CAPÍTULO 9

 Vitaminas

En adultos, los tejidos desintegran por completo cada día aproximadamente 1 mg de tiamina, y esto es a grandes rasgos el requerimiento diario mínimo. mínimo. Cuando el consumo es menor de esta cifra, se excreta poca tiamina o ninguna en la orina. Cuando la ingestión excede el requerimiento mínimo, primero se saturan las reservas tisulares. A partir de entonces, el exceso aparece de manera cuantitativa en la orina como

tiamina intacta o como pirimidina, que surge a partir de la transformación de la tiamina. A medida que el consumo de tiamina aumenta más, una proporción mayor del exceso se excreta sin cambios. El único uso terapéutico establecido de la tiamina es para el tratamiento de su propia deciencia, que se corrige tan rápido como es posible, administrándola por vía intravenosa. Una vez que se ha corregido la deciencia de tiamina, no hay necesidad de inyectar por vía parenteral, ni de administración, cantidades mayores a los requerimientos diarios, salvo que haya alteraciones gastrointestinales que impidan la ingestión de cantidades adecuadas de vitamina o la absorción de las mismas. Los síndromes de deciencia de tiamina que se observan en clínica pueden variar desde beriberi a la encefalopatía de Wernicke y al síndrome de Korsakoff. Dado que el metabolismo normal normal de los carbohidrat carbohidratos os da por resultado consumo de tiamina, se ha observado repetidas veces que la administració administración n de glucosa puede precipitar síntomas agudos de deciencia de tiamina en sujetos con nutrición inadecuada. inadecuada. Esto también se ha notado durante la corrección de hiperglucemia endógena. Los datos clínicos parecen depender de la magnitud de la privación. La encefalopatía de Wernicke y el síndrome de Korsakoff sobrevienen por privación grave, en tanto que la cardiopatía por beriberi ocurre en sujetos con menos deciencia; la polineuritis se observa en la privación más leve.

9.2.1.2. Vitamina B2: riboavina

Desde nales del siglo XIX en adelante, se han aislado distintos compuestos con pigmento amarillo a partir de diversas fuentes, y se han denominado avinas, con un prejo que indica la fuente; así, de la leche lactoavinas, de los huevos ovoavinas, del hígado hepatoavinas; curiosamente se ha demostrado, después, que esas diversas avinas tienen idéntica composición química. Entre tanto, la vitamina B hidrosolubl hidrosolublee se ha separado en un factor termolábil contra beriberi (B1) y un factor termoestable que favorece el crecimiento (B2), y a la postre se apreció que los concentrados de la llamada vitamina B2 tenían color amarillo. Todas 419

 

Bases farmacológicas de la conducta las dudas con respecto a la identidad de la vitamina B2 y las avinas que ocurren de manera natural, se eliminaron cuando se sintetizó la lactoavina y se demostró que el producto sintético posee actividad biológica completa. La vitamina se denominó riboavina debido a la presencia de ribosa en su estructura. La riboavina lleva a cabo sus funciones en el organismo en forma de dos coenzimas

de riboavina fosfato, que se denominan avina mononucleótido (FMN) y avina adenina dinucleótido (FAD). La riboavina (Ver gura 9.2) se convierte en FMN y FAD mediante dos reacciones catalizadas por enzimas.

Figura 9.2. Estructura molecular de la riboavina.

La riboavina con un fosfato del ATP da lugar al avín-mononucleótido (FMN) (Ver gura 9.3), el cual con otro fosfato del ATP da lugar al avín-adenín-dinucleótido (FAD) (Ver gura 9.4). El suministro de riboavina por vía oral o parenteral no va seguido por efectos farmacológicos maniestos. La FMN y la FAD, las dos formas de riboavina con actividad siológica, desempeñan una función vital en el metabolismo como coenzimas para una amplia variedad de actividades enzimáticas en la cadena respiratoria, algunas de las cuales contienen metales.

Figura 9.3. Estructura molecular del FMN.

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CAPÍTULO 9

 Vitaminas

La vitamina B2 participa en los procesos de respiración celular, desintoxicación hepática, desarrollo del embrión y mantenimiento de la mielina de los nervios.

Figura 9.4. Estructura molecular del FAD.

También ayuda al crecimiento y la reproducción, y mejora el estado de la piel, las uñas y el cabello. Se encuentra principalmente en las carnes, pescados y alimentos ricos en proteínas en general. Su carencia se manifesta con síntomas de piel, dermatitis seborreica y acné, lesiones de las mucosas, quelosis, estomatitis angular y lesiones oculares, trastornos de la visión y vascularizació vascularización n de la córnea. El conjunto de síntomas se llama arriboavinosis. Suelen ser defcitarios los bebedores crónicos y las personas que siguen una dieta vegetariana estricta, sin huevos ni leche, y no toman suplementos de levadura de cerveza o germen de trigo. La anemia que aparece en la defciencia de riboavina es normocrómica y normocíticaa y se relaciona con reticulocitopenia; normocític reticulocitopenia; los leucocitos y las plaquetas suelen ser normales. La administración de riboavina en pacientes con defciencia causa reticulocitosis, y la concentración de hemoglobina vuelve a lo normal. En sujetos con defciencia de riboavina, la anemia puede relacionarse, al menos en parte, con alteraciones del metabolismo del ácido fólico.

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Bases farmacológicas de la conducta El problema en el reconocimiento clínico de la deciencia de riboavina es que algunos datos, como glositis y dermatitis, son manifestaciones frecuentes de otras enfermedades, entre ellas deciencias de otras vitaminas. También es difícil reconocer deciencia de riboavina, porque rara vez ocurre de manera aislada. En encuestas nutricionales nutriciona les de niños en un área urbana deprimida, se observa deciencia de riboavina, pero casi siempre junto con deciencias de otras vitaminas. De igual modo, se encuentra

deciencia de riboavina en relación con deciencias de otras vitaminas en alcohólicos con estado socioeconómico bajo. El estado en cuanto a riboavina se valora al correlacionar los antecedentes con respecto a dieta con los datos clínicos y de laboratorio. Las pruebas bioquímicas incluyen valoración de la excreción urinaria de la vitamina, la excreción menor de 50 mg/día de riboavina indica deciencia. Si bien las concentraciones sanguíneas de avinas no tienen utilidad diagnóstica, una prueba de activación de enzimas que utiliza glutatión reductasa, proveniente proveniente de eritrocito eritrocitos, s, se correlaciona bien con el estado en que se encuentre la riboavina. Los alimentos ricos en vitamina B2, para unas ingestas diarias de 1.300 a 1.800 nanogramos (ng)/día, son: las vísceras y despojos de la carne con 3.000 ng/100 g, la levadura de cerveza, que tiene 2.000 ng/ por cada 100 gramos (g), el germen de trigo con 800 ng/100 g, el coco con 600 ng/100 g, el queso graso con 550 ng/100 g, los champiñoness con 440 ng/100 g, el salvado con 350 ng/100 g, los huevos de gallina con champiñone 300 ng/100 g y las lentejas con 250 ng/100 g. La riboavina se absorbe con facilidad a partir de la parte alta del tubo digestivo, mediante un mecanismo de transporte especíco que comprende fosforilación de la vitamina para formar FMN, la avoquinasa, reacción muy sensible a la actividad de la hormona tiroidea, y que queda inhibida por la clorpromazina y por antidepresores tricíclicos. Asimismo, los fármacos antipalúdico antipalúdicos, s, como la quinacrina, también intereren en la utilización de riboavina. Esta última se encuentra distribuida distribuida en todos los tejidos, pero las concentraciones son uniformemente bajas y se almacena poca. Cuando se ingiere riboavina en cantidades que se aproximan al requerimiento diario mínimo, sólo alrededor de 9% aparece en la orina. A medida que el consumo de riboavina aumenta por encima del requerimiento mínimo, una proporción más grande se excreta sin cambios. El ácido bórico, una sustancia química que suele usarse en el hogar, forma un complejo con la riboavina y favorece su excreción urinaria. La intoxicación por ácido bórico puede inducir deciencia de riboavina. La riboavina se encuentra en las heces. Esta quizá constituye la vitamina sintetizada por microorganismos intestinales, puesto que, en ingestiones bajas de riboavina, la cantidad que se excreta en las heces excede a la que se ingiere. No hay pruebas de que la riboavina sintetizada por las bacterias del colon pueda absorberse. 422

 

CAPÍTULO 9

 Vitaminas

9.2.1.3. Vitamina B3: niacina, ácido nicotínico, nicotinamida o factor PP La pelagra (del italiano pelle agra, piel arrugada) se ha conocido durante siglos en regiones donde se consumen grandes cantidades de maíz, por lo que puede evitarse mediante la ingestión de carne fresca, huevos y leche en la dieta. Si bien al principio se creyó que era una deciencia de aminoácidos esenciales, pronto se encontró un factor resistente al calor, distinto, y que se encontraba en preparacione preparacioness de vitamina B

hidrosoluble. El ácido nicotínico también se conoce como niacina, término introducido para evitar confusión entre la vitamina y la nicotina alcaloide. En la actualidad, la pelagra es rarísima, como resultado directo de la introducción de complementos de ácido nicotínico en la harina desde hace más de 70 años. El ácido nicotínico (Ver gura 9.5) funciona en el organismo después de su conversión en dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) (Ver gura 9.6) o fosfatado, que es la nicotinamín adenín dinucleótido fosfato (NADP) (Ver gura 9.7). Cabe hacer notar que el ácido nicotínico aparece en esos dos nucleótidos en forma de su amida, que es la nicotinamida (Ver gura 9.5).

Figura 9.5. Estructura molecular del ácido nicotínico y de la nicotinamida.

Figura 9.6. Estructura molecular del nicotinamín adenín dinucleótido (NAD).

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Bases farmacológicas de la conducta En la fórmula de la gura 9.3, el resto R es un hidrógeno (H) para el NAD y es un fosfato (-PO3H2) en el NADP. Los análogos sintéticos con actividad antivitamina incluyen ácido piridina-3-sulfónico y 3-acetil piridina. El ácido nicotínico y la nicotinamida tienen función idéntica como vitaminas. Sin embargo, dieren de modo notorio como compuestos farmacológicos, lo cual reeja el hecho de que el ácido nicotínico no se convierte de modo directo en nicotinamida,

que sólo surge a partir del metabolismo del NAD. Los efectos farmacológicos y la toxicidad del ácido nicotínico en seres humanos incluyen rubor, prurito, molestias gastrointestinales, gastrointesti nales, hepatotoxicidad y activación de enfermedad ulcerosa péptica.

Figura 9.7. Estructura molecular del nicotinamín adenín dinucleótido fosfato (NADP).

El NAD y el NADP, las formas de ácido nicotínico con actividad siológica, tienen una función vital en el metabolismo como coenzimas para una amplia variedad de proteínas que catalizan reacciones de oxidación-reducción esenciales para el metabolismo aerobio de la célula. Las coenzimas, unidas a deshidrogenasas apropiadas, funcionan funcionan como oxidantes al aceptar electrones e hidrógeno provenientes de sustratos y, así, quedar reducidas. Los nucleótidos piridina reducidos, a su vez, se reoxidan mediante las avoproteínas. El dinucleótido de nicotinamida y adenina también participa como sustrato en la transferencia de ADP ADP a proteínas.

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CAPÍTULO 9

 Vitaminas

Se ha conrmado la vía metabólica para la conversión de ácido nicotínico en NAD para diversos tejidos, entre ellos eritrocitos humanos y el NADP se sintetiza a partir del NAD. Interviene en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas. Es poco frecuente encontrarnos con estados carenciales, ya que nuestro organismo es capaz de producir una cierta cantidad de niacina a partir del triptófano, aminoácido que forma parte de muchas proteínas que tomamos en una alimentación mixta. Sin

embargo, en países del Tercer Mundo, que se siguen alimentando a base de maíz o de sorgo, aparece la pelagra, enfermedad caracterizada por dermatitis, diarrea y demencia que son las tres D de la pelagra. Los preparados a base de niacina no suelen tolerarse bien, ya que producen enrojecimiento enrojecimi ento y picores en la piel. Interviene en los procesos metabólicos de los hidratos de carbono, como la glucólisis, vía pentosas-fosfato, metabolismo metabolismo de los ácidos grasos y de los aminoácidos a través de dos coenzimas nicotinamídicas, el NAD y el NADP. Una deciencia de ácido nicotínico conduce a la pelagra. En la actualidad, la pelagra ocurre más a menudo en el alcoholismo crónico, desnutrición calórica y malnutrición proteica, con deciencias de múltiples vitaminas. Aparece Aparece una erupción eritematosa en el dorso de las manos, más tarde, se extiende a otras áreas, frente, cuello y pies, y nalmente las lesiones pueden estar más diseminadas. Es característico que las manifestaciones cutáneas sean simétricas, y pueden oscurecerse, así como presentar descamación y formación de cicatrices. cicatrices. Los síntomas neurológicos neurológicos más habituales son apatía, ansiedad, confusión, alucinaciones alucinac iones y demencia. También También los hay digestivos como anorexia, diarrea, glositis y gastritis. Es frecuente el enrojecimiento, la inamación e incluso la ulceración de la lengua. La secreción salival es excesiva, y es posible el aumento de las glándulas salivales, que se acompaña de náuseas y vómitos. Cuando hay diarrea, es recurrente, y las heces pueden ser acuosas y en ocasiones sanguinolentas. Los síntomas atribuibles al sistema nervioso central son dolor de cabeza, desvanecimiento, desvanecimient o, insomnio, depresión y alteraciones de la memoria. En pacientes graves, pueden aparecer delirios, alucinaciones y demencia. También sobrevienen trastornos motores motores y sensitivos de los nervios periféricos. Los signos más generalizados de una analítica se corresponden con la anemia macrocítica, la hipoalbuminemia y la hiperuricemia. Las necesidades de esta vitamina en la dieta pueden satisfacerse no sólo mediante ácido nicotínico, sino también por medio de nicotinamida y el aminoácido triptófano. Por tanto, su cobertura es dependiente de la cantidad y la calidad de la proteína en la dieta. El ácido nicotínico se obtiene a partir de hígado, carne, pescado, aves, granos integrales, panes, cereales enriquecidos, nueces y legumbres. El triptófano como precursor proviene en particular de la proteína de origen animal. 425

 

Bases farmacológicas de la conducta Los alimentos ricos en vitamina B3, para unas ingestas diarias de 15 a 20 mg/día, son: la levadura de cerveza, que tiene 58 mg/100 g, el salvado con 30 mg/100 g, el cacahuete tostado con 16 mg/100 g, el hígado de ternera con 15 mg/100 g, las almendras, el germen de trigo y la harina integral de trigo con unos 6 mg/100 g, las setas con 5 mg/100 g y el pan integral de trigo con 4 mg/100 g. Tanto el ácido nicotínico como la nicotinamida se absorben con facilidad a partir

de todas las porciones del tubo digestivo, y la vitamina se distribuye hacia todos los tejidos. Cuando se administran dosis terapéuticas de ácido nicotínico o su amida, sólo aparecen pequeñas cantidades de la vitamina sin cambios en la orina. Al administrar dosis en extremo altas de esas vitaminas, la vitamina sin cambios constituye el principal componente urinario.

9.2.1.4. Vitamina B5: ácido pantoténico La vitamina B5 interviene en el metabolismo celular como coenzima en la liberación de energía a partir de las grasas, proteínas y carbohidratos. Se encuentra en una gran cantidad y variedad de alimentos, lo que es indicativo de la amplia distribución de la vitamina en la naturaleza. La participación del ácido pantoténico en la nutrición de animales se denió por primera vez en pollos, en los cuales se determinó que una enfermedad por deciencia, deciencia, caracterizadaa por lesiones cutáneas, se curaba mediante fracciones preparadas a partir caracterizad de extracto de hígado. Si bien al principio se consideró que era una forma de pelagra de pollos, no se curaba mediante ácido nicotínico. En 1939, Woolley y cols. demostraron que el factor contra la dermatitis de pollos era el ácido pantoténico. La elucidación de la función bioquímica de la vitamina empezó en 1947, cuando Lipmann y colaborador colaboradores es mostraron que la acetilación de la sulfanilamida requería un cofactor que contenía ácido pantoténico (Ver gura 9.8).

Figura 9.8. Estructura molecular del ácido pantoténico. 426

 

CAPÍTULO 9

 Vitaminas

El ácido pantoténico no tiene efectos farmacológicos notorios cuando se administra en animales de experimentación o en seres humanos normales, incluso a dosis grandes. Constituye parte de la coenzima-A (Ver gura 9.9).

Figura 9.9. Estructura molecular de la coenzima-A (CoA).

Es la estructura molecular clave para que glúcidos como monosacáridos, lípidos como ácidos grasos y proteínas como aminoácidos entren en el ciclo tricarboxílico. tricarboxílico. La CoA, sirve como cofactor para diversas reacciones catalizadas por enzimas, que comprenden la transferencia de grupos acetil (-CH2-CH3); los fragmentos precursores de longitudes variables se unen al grupo sulfhidrilo de la CoA (-SH). Estas reacciones tienen importancia en el metabolismo oxidativo de carbohidratos, en la gluconeogéne gluconeogénesis, sis, la desintegración de ácidos grasos y en la síntesis de esteroles, hormonas esteroideas y porrinas. Como componente de la proteína transportadora de acilo, el pantotenato participa en la síntesis de ácidos grasos. La CoA también interviene interviene en la modicació modicación n posterior a la traducción, de proteínas, incluso la acetilación N-terminal y de aminoácidos internos, y acilación de ácidos grasos. Esas modicaciones pueden inuir sobre la localización, estabilidad estabilidad y actividad intracelulares intracelulares de las proteínas. La deciencia de ácido pantoténico se maniesta por síntomas de degeneración neuromuscular e insuciencia suprarrenocortical. Al administrar una dieta sin ácido pantoténico, se produce un síndrome caracterizado por fatiga, cefalalgia, alteraciones del sueño, náusea, cólicos abdominales, vómito y atulencia, con parestesias en las 427

 

Bases farmacológicas de la conducta extremidades, calambres musculares y alteraciones de la coordinación. No es normal que aparezca una deciencia de ácido pantoténico en seres humanos que consumen una dieta normal, ya que la vitamina está presente en todos los alimentos ordinarios. El ácido pantoténico es omnipresente omnipresente,, abunda particularmente en vísceras, carne y yema de huevo. No obstante, el calor y los álcalis destruyen con facilidad este ácido, que se absorbe con facilidad a partir del tubo digestivo y se encuentra en todos los tejidos. Parece ser que esta sustancia no se desintegra en el organismo, puesto que el

consumo y la excreción de la vitamina son casi iguales. Alrededor del 70% del ácido pantoténico absorbido absorbido se excreta en la orina. No hay usos denidos con claridad para el ácido pantoténico, aunque por lo general se incluye en preparaciones polivitamínicas y en productos para alimentación enteral y parenteral. Su carencia provoca falta de atención, apatía, alergias y bajo rendimiento energético en general. A veces se administra para mejorar mejora r la cicatrización de las heridas, sobre todo en el campo de la cirugía.

9.2.1.5. Vitamina B6: piridoxina, piridoxal y piridoxamina En los años treinta del siglo pasado se identica el factor hidrosoluble que causa la dermatitis en ratas al alimentarlas con una dieta deciente en vitamina B2, a la que se denomina B6 y se determina su estructura, la cual se corresponde con varios compuestos naturales relacionados, la piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina, que poseen las mismas propiedades biológicas y todas son la vitamina B6, aunque el nombre general es el de piridoxina. Las estructuras de las tres formas de vitamina B6 (Ver gura 9.10), son, pues, la piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina.  

Figura 9.10. Fórmula molecular de la piridoxina (1), el piridoxal (2) y la piridoxamina (3).

Los compuestos dieren en cuanto a la naturaleza del sustitutivo en el átomo de carbono en la posición cuatro del núcleo piridina: un alcohol primario (piridoxina), 428

 

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el aldehído correspondiente (piridoxal) y un grupo aminoetil (piridoxamina). Los mamíferos pueden utilizar con facilidad cada uno de esos compuestos después de convertirlos en el hígado en piridoxal 5´-fosfato (Ver gura 9.11), que es la forma activa de la vitamina.

Figura 9.11. Estructura molecular del fosfato de piridoxal.

Se han sintetizado antagonistas de la piridoxina que tienen capacidad para bloquear el efecto de la vitamina y producir signos y síntomas de deciencia. El más potente es la 4-desoxipiridoxina, 4-desoxipiridoxina, la cual en forma de 5-fosfato es un inhibidor competitivo. La hidrazida delelácido isonicotínico (isoniaz (isoniazida), así como compuestos carbonil, se combinan con piridoxal o el fosfato de ida), piridoxal paraotros formar hidrazonas; como resultado, es un potente inhibidor de la piridoxalcinasa. También quedan inhibidas las reacciones enzimáticas enzimáticas en las cuales participa el fosfato de piridoxal como una coenzima, pero sólo a concentraciones mucho mayores que las necesarias para bloquear la formación de fosfato de piridoxal. De este modo, la isoniazida parece ejercer su efecto contra la vitamina B6 al inhibir la formación de la coenzima a partir de la vitamina. Es imprescindible en el metabolismo de las proteínas. Se halla en casi todos los alimentos tanto de origen animal como vegetal, por lo que es muy raro encontrarse con estados decitarios. A veces se prescribe para mejorar la capacidad de regeneración del tejido nervioso, para contrarrestar los efectos negativos de la radioterapia y contra el mareo en los viajes. Interviene en el metabolismo de los aminoácidos y en la transformación del triptófano triptófano en ácido nicotínico, la piridoxina tiene toxicidad aguda baja y no desencadena efectos farmacodinámicos farmacodin ámicos notorios después de su suministro por vía oral o intravenosa. Como coenzima, el fosfato de piridoxal participa en varias transformaciones metabólicas de aminoácidos, entre ellas descarboxilación, transaminación y racemización, así como pasos enzimáticos en el metabolismo de aminoácidos que contienen sulfuro e hidroxi. En el caso de la transaminación, el fosfato de piridoxal unido 429

 

Bases farmacológicas de la conducta a enzima es objeto de aminación hacia fosfato de piridoxamina mediante mediante el aminoácido donador, y el fosfato de piridoxamina unido sufre desaminación hacia el fosfato de piridoxal mediante el aceptor -cetoácido. La vitamina B6 también participa en el metabolismo del triptófano. Una reacción evidente es la conversión del triptófano en 5-hidroxitriptamina. En seres humanos con deciencia de vitamina B6, y en animales, diversos metabolitos del triptófano se excretan en cantidades anormalmente grandes. La medición de esos metabolitos

en la orina, en particular el ácido xanturénico, después de saturación con triptófano, se utiliza como una prueba del estado en cuanto a vitamina B6. La conversión de metionina en cisteína también depende de la vitamina. Ocurren interacciones interacciones bioquímicas entre el fosfato de piridoxal y algunos fármacos y toxinas. El uso prolongado de penicilamina puede causar deciencia de vitamina B6. Los compuestos cicloserina e hidralazina también son antagonistas de la vitamina, y la administración de vitamina B6 reduce las acciones adversas neurológicas vinculadas con el suministro de esos compuestos. La vitamina B6 aumenta la descarboxilación periférica de levodopa y reduce su ecacia para tratar la enfermedad de Parkinson. La carencia de esta vitamina da origen a dermatitis seborreicas, glositis, estomatitis, vómitos y pérdida de peso; sus efectos se agrupan en tres grupos: - Efectos en la piel: en el transcurso de algunas semanas de alimentación con una dieta con bajo contenido de complejo B6, más dosis diarias del antagonista de vitamina 4-desoxipiridoxina, 4-desoxipiridoxina, es posible que se produzcan lesiones cutáneas parecidas a la seborrea alrededor de ojos, nariz y boca, acompañadas de glositis y estomatitis. Las lesiones desaparecen con rapidez luego de la administración de piridoxina, pero no muestran respuesta a otros miembros del complejo B. - Efectos en el sistema nervioso: pueden aparecer crisis convulsivas cuando se mantienen dietas con deciencia de piridoxina, y es posible evitar esas convulsiones mediante la vitamina. La inducción de crisis convulsivas por décit de piridoxina puede depender de una concentración disminuida de ácido -aminobutírico; la glutamato descarboxilasa descarboxilasa, , enzimanervioso que requiere fosfato de piridoxal, sintetizade este neurotransmisor neurotransmi sor inhibidor del sistema central. Además, la deciencia piridoxina genera cifras disminuidas de los neurotransmisores noradrenalina noradrenalina y serotonina. - Efectos en el sistema circulatorio: aun cuando la deciencia de piridoxina en la dieta de seres humanos rara vez puede causar anemia, parece producirse una pérdida de glóbulos rojos como consecuencia de una eritropoyesis que se evita suplementando vitamina B6. Las necesidades de piridoxina aumentan con la cantidad de proteína en la dieta, y se cifran en aproximadamente 1.800 ng/día. Los alimentos ricos en vitamina B6 son: 430

 

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la sardina y el boquerón con 950 ng/100 g, las nueces con 870 ng/100 g, las lentejas y las vísceras y despojos cárnicos con 600 ng/100 g, los garbanzos y la carne de pollo con 500 ng/100 g, el atún, el bonito, las avellanas y la carne de cerdo o de ternera con unos 450 ng/100 g, y los plátanos con 370 ng/100 g. La piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina se absorben con facilidad a partir del tubo digestivo después de hidrólisis de sus derivados fosforilados. El fosfato de piridoxal explica al menos el 60% de la vitamina B6 en la circulación. Se cree que el

piridoxal es la forma primaria que cruza las membranas celulares. El principal producto excretado cuando se alimenta a seres humanos con cualquiera de las tres formas de la vitamina es el ácido 4-piridóxico, formado por el efecto de la adenilato oxidasa hepática sobre el piridoxal libre. Si bien es indudable que la piridoxina es esencial en la nutrición de seres humanos, el síndrome clínico de deciencia simple de piridoxina es infrecuente. Con todo, puede considerarse que un individuo con una deciencia de otras vitaminas del complejo B también puede presentar deciencia de piridoxina. Por tanto, la piridoxina ha de ser un componente complementario complementario del tratamiento para quienes padecen una deciencia de otras vitaminas del complejo B. La vitamina B6 también inuye sobre el metabolismo de algunos fármacos, y viceversa, como medida preventiva, la vitamina B6 se administra de modo proláctico en pacientes que reciben isoniazida, para evitar la aparición de neuritis periférica. Además, la piridoxina es un antídoto en las crisis convulsivas y la acidosis en sujetos que han ingerido una dosis excesiva de isoniazida. La concentración sanguínea de fosfato de piridoxal es baja en embarazadas o en usuarias de anticonceptivos orales, aunque las ingestiones recomendadas recomendadas de vitamina B6 parecen bastar para satisfacer los requerimientos en esas mujeres.

9.2.1.6. Vitamina B8: biotina o vitamina H

En 1916, Bateman observó que las ratas alimentadas con una dieta que contenía clara de huevo cruda como la única fuente de proteína presentaron un síndrome caracterizado por trastornos neuromusculares, dermatitis grave y pérdida de pelo. El síndrome podía evitarse al cocer la proteína o al administrar levadura, hígado o extractos de los mismos. Posteriormente se aisló a partir de la yema de huevo un factor en forma cristalina que fue esencial para el crecimiento de levadura, que llamaron biotina, demostrándose demostrándose que la biotina y el factor que protegía contra toxicidad por clara de huevo eran lo mismo, a partir de lo cual se estableció la fórmula estructural y se sintetizó la biotina (Ver gura 9.12). 431

 

Bases farmacológicas de la conducta

Figura 9.12. Estructura molecular de la biotina (B8). También se identicó la naturaleza del antagonista de la biotina en la clara de huevo, que resultó ser una glucoproteína denominada denominada avidina, que se une con gran anidad a la biotina evitando su absorción. Se han encontrado tres formas de biotina, además de la biotina libre, en materiales naturales. Esos derivados son biocitina (e-biotinil-L-lisina), (e-biotinil-L-lisina), y los sulfóxidos D y L de la biotina. Si bien las formas derivadas de la biotina son activas para apoyar el crecimiento de algunos microorganismos, se desconoce su ecacia como sustitutivos de la biotina en la nutrición humana. La biocitina puede ser un producto de desintegración de un complejo de biotina-proteína, biotina-proteína, puesto que, en su función como coenzima, la vitamina está unida de manera covalente a un grupo -amino de un residuo de lisina de la proteína. En el hombre, la biotina es un cofactor para la carboxilación enzimática de cuatro sustratos:: piruvato, acetil-CoA (CoA), propionil-Co sustratos propionil-CoA A y -metilcroto -metilcrotonil-CoA. nil-CoA. Como tal, tiene importancia en el metabolismo tanto de carbohidratos como de lípidos. La jación a CO2 ocurre en una reacción de dos pasos; la primera comprende unión del CO2 a la mitad de biotina de la holoenzima, y el segundo, transferencia del CO2 unido a biotina hacia un aceptor apropiado. La carencia produce lesiones de la piel y las mucosas, y se relaciona con las personas que consumen huevos crudos, ya que la clara contiene avidina, proteína antagonista de la biotina, la cual impide su absorción. No se conocen casos de toxicidad a pesar de la administración administraci ón de grandes dosis por largos periodos de tiempo. En el hombre, los signos y síntomas de deciencia incluyen dermatitis, glositis atróca, hiperestesia, dolor muscular, laxitud, anorexia, anemia leve y cambios en el electrocardiograma. Se sabe que hay errores congénitos de las enzimas dependientes de biotina y responden al suministro de dosis muy altas de esta última. Se ha observado la deciencia sintomática de biotina en niños y adultos que han recibido alimentación parenteral prolongada sin biotina; los cuales presentaron 432

 

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enfermedad intestinal inamatoria crónica, y la síntesis inadecuada de biotina por la ora intestinal. Las lesiones constan de dermatitis exfoliativa grave y alopecia, y son similares a las propias de la deciencia de zinc; empero, muestran reacción a dosis pequeñas de biotina. Las vísceras (hígado, riñón), la yema de huevo, la leche, el pescado, los guisantes secos, las setas, la levadura de cerveza y los frutos secos son fuentes con alto contenido de biotina. La biotina es estable a la cocción, pero menos a la exposición a álcalis. La

biotina ingerida se absorbe con rapidez a partir del tubo digestivo, y aparece en la orina principalmente en forma de biotina intacta y menor cantidad como los metabolitos bisnorbiotina y biotina sulfóxido.

9.2.1.7. Vitamina B9: ácido fólico Actúa conjuntamente con la vitamina B12, como co-factor de enzimas que participan en el metabolismo de aminoácidos, purinas y ácidos nucleicos, es imprescindible en los procesos de división y multiplicación celular. El ácido fólico (Ver gura 9.13) permite el crecimiento normal, mantiene la capacidad de reproducción e impide ciertos trastornos sanguíneos.

Figura 9.13. Estructura molecular del ácido fólico.

Se encuentra en las hojas de las verduras, lechuga, espinaca, verduras verdes, brócoli, guisante, cereales (trigo, arroz, maíz), zanahoria, tomate, nueces, avellanas e hígado. En pequeñas cantidades está en la carne, huevo y en la mayoría de las frutas.

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Bases farmacológicas de la conducta Su carencia produce anemia macrocítica, debilidad, fatiga e irritabilidad. Es una vitamina imprescindible imprescindible en el embarazo, porque interviene en el desarrollo del feto. El ácido fólico es una vitamina B que ayuda a prevenir los defectos congénitos relacionadoss con el cerebro y la médula espinal (llamados defectos del tubo neural). relacionado El ácido fólico es útil en la prevención de estos defectos sólo si se toma antes de la concepción y durante las primeras semanas del embarazo. El folato es la forma natural del ácido fólico que se encuentra en ciertos alimentos.

Debido a que los defectos del tubo neural se originan durante el primer mes de embarazo (antes de que muchas mujeres sepan que están embarazadas) es importante que las mujeres tengan suciente ácido fólico en su organismo antes de la concepción. El tubo neural es la parte del embrión a partir de la cual se forman el cerebro y la médula espinal. Esta estructura, que comienza como una diminuta cinta de tejido, normalmente normalmen te se dobla hacia adentro para formar primero un canal y después un tubo, aproximadamente aproximada mente 28 días después de la concepción. Si este proceso no se realiza bien y el tubo neural no se cierra por completo, se pueden producir defectos en el cerebro y en la médula espinal. Los defectos del tubo neural más habituales son la espina bída y la anencefalia. La espina bída, a menudo conocida como espina dorsal abierta, afecta a la columna vertebral y, en ocasiones, a la médula espinal. Los niños que tienen el tipo grave de espina bída presentan cierto grado de parálisis en las piernas y problemas de control de la vejiga e intestinos y, a veces, problemas neurológicoss y de desarrollo. La anencefalia es una enfermedad fatal en la que el bebé neurológico nace con el cerebro y el cráneo sumamente subdesarrollados. subdesarrollados. El ácido fólico también puede ayudar a prevenir otros defectos congénitos, como labio leporino, paladar hendido y ciertos defectos cardiacos.

9.2.1.8. Vitamina B12: cianocobalamina o cobalamina Resulta indispensable para la formación de glóbulos rojos y para el crecimiento corporal y regeneración de los tejidos. El décit de esta vitamina da lugar a la llamada anemia perniciosa (palidez, cansancio, etc.), pero a diferencia de otras vitaminas hidrosolubles se acumula en el hígado, por lo que hay que estar periodos muy prolongados sin su aporte en la dieta para que se produzcan estados carenciales. Los requerimientos mínimos de vitamina B12, son de 2 µg para el adulto. Durante la gestación y la lactancia las necesidades aumentan en unos 2,2-2,6 µg.

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Las fuentes más importantes de esta vitamina son los alimentos de origen animal, por eso en muchas ocasiones se arma que una dieta vegetariana puede provocar su carencia. Actualmente, se arma que la ora bacteriana de nuestro intestino grueso puede producirla en cantidades sucientes. En realidad, sólo se ha detectado esta carencia en vegetarianos estrictos que no consumen ni huevos ni lácteos y que padecen algún tipo de trastorno intestinal. El consumo de alcohol hace aumentar las necesidades de esta vitamina.

La vitamina B12 procedente de la dieta precisa un mecanismo complicado para su absorción. Se debe unir a una proteína segregada por el estómago (factor intrínseco) que permite su absorción en el intestino. Por causas genéticas, algunas personas pueden tener problemas para producir este factor intrínseco y padecer síntomas de deciencia. Muchos preparados farmacéuticos farmacéuticos para el tratamiento de dolores o inamaciones de los nervios (ciática y lumbalgias) contienen vitamina B12, normalmente asociada a la B1 y la B6. Interviene en la síntesis de ADN, indispensable indispensable para la formación de glóbulos rojos, crecimiento corporal y regeneración de los tejidos. Una vez absorbida se almacena en el hígado. Las fuentes de esta vitamina son: hígado, riñón, carne, huevos, mariscos y productos lácteos. Algunos autores consideran a la B12 (Ver gura 9.14) la llave del cerebro humano. Se ha observado deciencia de esta vitamina en vegetarianos estrictos; infecciones intestinales crónicas y ancianos; asimismo el consumo de alcohol aumenta sus necesidades. Es la responsable de problemas de absorción y anemia perniciosa.

Figura 9.14.  Estruc  Est ructur turaa molecular de la cianocobalamina o cobalamina (B12).

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Bases farmacológicas de la conducta La historia del descubrimiento de la vitamina B12 es la historia de una continua dicultad. Comenzó con Combe en 1824 y Addison en 1855, que publicaron varias descripciones de casos de una misteriosa enfermedad, la anemia megaloblástica (es decir, una anemia en la que los glóbulos rojos aunque eran poco numerosos tenían un tamaño anormalmente grande). Unos años más tarde, en 1860, Flint comprobó que en estos pacientes era frecuente una alteración del estómago que consistía en una severa atroa. Relacionó así la enfermedad con trastornos digestivos, una relación que se conrmaríaa y ampliaría en trabajos posteriores. conrmarí

En 1872, Biermer bautizó la enfermedad con el nombre que ha persistido hasta hoy, anemia perniciosa, una enfermedad incurable y progresiva que no sólo afectaba a la sangre y al sistema digestivo, sino que en sus fases avanzadas dañaba también al sistema nervioso, llegando a causar una demencia irreversible. irreversible. Pasó más de un siglo sin que se pudiera hacer nada por curar a estos enfermos, cuyo desenlace era realmente desgraciado, desgraciado, pues al entrar en las psicosis que lentamente les llevaban al estado demencial entraban también en los manicomios, donde eran tratados por la psiquiatría del momento, incapaz ni siquiera de aliviar sus sufrimientos. George Whipple, en 1920, observó que los perros anémicos por sangrado experimental experiment al con una dieta de hígado de vaca se recuperaban mejor y más rápidamente que con cualquier otra dieta que él suponía que les serviría para recuperar la pérdida de hemoglobina. Se hacen eco los clínicos y empiezan a utilizar el hígado de vaca para intentar tratar a los pacientes con anemia perniciosa, que sufrían falta de glóbulos rojos. El resultado fue no sólo la atenuación de la anemia, sino el restablecimiento absoluto. Se deduce la existencia de un factor extrínseco contenido en los alimentos formando el principio antianémico,, cuya falta originaría la anemia perniciosa. antianémico En 1948, en los laboratorios de la compañía Merck, Rickes y Folkers aislaron la tan buscada vitamina, que ya había recibido el nombre de vitamina B12 antes de ser identicada, porque mostraba algunas propiedades similares a las de otras vitaminas del grupo B. Y ellos la llamaron cianocobalamina, pues al quemar sus muestras puras en las cenizas aparecían restos de cobalto. Esta vitamina muestra características diferenciales con respecto al resto del complejo. Es el único compuesto que contiene cobalto que se ha encontrado en un tejido vivo, y ni los animales ni las plantas pueden fabricar vitamina vitamina B12, sólo ciertos microorganismos microor ganismos son capaces de hacerlo. Las únicas fuentes útiles para la alimentación humana son algunos elementos de origen animal, especialmente la carne y las vísceras de los rumiantes, ya que estos animales hospedan en el rumen los microorganismos

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que producen la vitamina B12. También existe en determinados mariscos, moluscos y peces. Nuestro organismo se esfuerza por absorberla, desde la saliva de la boca hasta el nal del intestino delgado entra en funcionamiento todo un equipo de proteínas cuya exclusiva misión es conseguir atrapar la vitamina B12. Primero las proteínas R secretadas en la saliva y el jugo gástrico se unen a ella y la acompañan hasta el duodeno, donde las proteasas del jugo pancreático rompen sus enlaces. Entonces otra proteína, el factor intrínseco, que procede del jugo gástrico, es la que se une a la vitamina B12,

y la lleva hasta unas nuevas proteínas que hacen de receptores del factor intrínseco en las células del tramo nal del intestino delgado. Las proteínas receptoras de factor intrínseco introducen a la vitamina B12 en las células intestinales, y de allí pasa a la sangre. En la sangre la espera la proteína denominada transcobalamina II, que la transporta a los tejidos que van a utilizarla, y allí las proteínas receptoras de transcobalamina para que por n la vitamina B12 entre en las células de cada tejido. La vitamina B12 está estrechamente relacionada con la psiquiatría, de manera que un pequeño error en el diagnóstico tiene la máxima importancia, importanci a, porque signica que tras varios años de décit de ella el enfermo llegará al peor de los estados, a una demencia crónica irreversible. Esto es lo que le ha venido sucediendo durante muchos años a quienes sufrían operaciones de gastrectomización gastrectomización si luego no recibían inyecciones intramusculares de vitamina B12; pues al ser suprimida parte de la maquinaria encargada de la absorción de la vitamina (el factor intrínseco) los enfermos caían víctimas de depresiones, que seguían un curso progresivamente más negativo, pasando por varios grados de demencia hasta la demencia total, a no ser que este proceso se revirtiese mediante el suministro de vitamina B12 de forma intramuscular. La vitamina B12 se transforma en el interior de aquellas células que habitualmen habitualmente te la utilizan (las del hígado, médula ósea, oligodendroglía y tubo digestivo) en dos coenzimas activas, la 5-desoxiaden 5-desoxiadenosilcobalamin osilcobalaminaa y la metilcobalamina. Cada una de estas coenzimas activas es necesaria para que tenga lugar una reacción bioquímica básica, pero además la cobalamina interviene por sí misma en otra reacción decisiva, que está relacionada con el buen funcionamiento del metabolismo de la vitamina B9. Estas tres reacciones bioquímicas son fundamentales para nuestro organismo, ya que los compuestos que se obtienen de ellas son en algunos casos imprescindibles para el desarrollo de otras reacciones. Las reacciones bioquímicas básicas iniciales en las que intervienen la vitamina B12 o sus derivados son: a) La 5-desoxiadenosilcobalamina, que actúa como coenzima activa catalizando la reacción en la que la enzima metilmalonil CoA mutasa realiza un reordenamiento 437

 

Bases farmacológicas de la conducta químico, la conversión de L-metilmalonil CoA en succinil CoA. La ausencia de 5-desoxiadenosilcobalamina causa la interrupción de esta reacción bioquímica y consecuentemente consecuentem ente de toda la vía, de forma que el L-metilmalo L-metilmalonil nil CoA, al no poder ser transformado en succinil CoA, se estanca y acumula en forma de metilmalonato. Se produce así una enfermedad metabólica característica. característica. b) La cobalamina hace el papel de aceptor en la transferenci transferenciaa de grupos metilo a partir de N5-metiltetrahidrofolato, N5-metiltetrahidrofolato, el análogo de la vitamina B9, suministrado por la sangre a las células, que en esta reacción se convierte en tetrahidrofolato. tetrahidrofolato. El tetrahidrofolato es

el precursor o sustrato a partir del que se formarán los folilpoliglutamatos folilpoliglutamatos intracelulares, intracelulares, para lo cual le hacen falta grupos monocarbónicos procedentes procedentes de la metionina; pero la producción de metionina depende de la actuación de la metilcobalam metilcobalamina. ina. De manera que si se produce una deciencia de cobalamina en la célula, la disponibilidad de tetrahidrofolato se verá reducida, impidiendo la fabricación de ADN en las cantidades habituales, especialmente en las células que se dividen con más frecuencia, como son las células hematopoyéticas de la medula ósea, que construyen los glóbulos rojos. La primera consecuencia de ello es que se construyen pocos glóbulos rojos, y se produce así una anemia; la segunda es que los glóbulos rojos que salen de la médula ósea son morfológicamente defectuosos, ya que su núcleo es muy grande como consecuencia de que el ADN que contiene no ha podido dividirse correctamente. c) La metilcobalamina es la coenzima activa que colabora con la coenzima homocisteína transmetilasa en la reacción bioquímica que permite la transformación de homocisteína en metionina, en la que el grupo metil de la metilcobalamina pasa a la homocisteína. homocisteín a. Para regenerar la metilcobalam metilcobalamina ina es necesario el aporte de otro grupo metil, que es suministrado por el N5-metiltetrahidrofolato. A partir de la metionina obtenida se forma con facilidad S-adenosilmetionina, al ser transferido el grupo adenosilo del ATP, al átomo de azufre de la metionina. La importancia de la S-adenosilmetionina reside en que al poseer un elevado potencial de transferencia de grupos metil, está en condiciones ventajosas para cederlo a toda una gama de posibles aceptores. Por ello se considera que la reacción controlada por la metilcobalamina es fundamental para el desarrollo de numerosos procesos de biosíntesis, que en su ausencia no se podrían llevar a cabo. Una deciencia de vitamina B12 puede manifestarse en unas pocas semanas en los casos en que todas estas circunstancias adquieran matices negativos, y en unos meses en la mayoría de la población. Ventosa (1990) asocia la deciencia de la vitamina B12 con los síntomas de la depresión sufridos por el mismo y que desglosa en cinco principales:

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1- Cansancio generalizado generalizado.. 2- Alteraciones Alteraciones marcadas del sueño y pérdida de bienestar mental. 3- Inamación general del tubo digestivo, garganta y lengua. 4- Enrojecimiento e irritación de la piel. 5- Dolor de cabeza y alteraciones inespecícas inespecícas del sistema nervioso central.

Los trastornos del sueño y los del tubo digestivo demuestran que se deben al bloqueo de la reacción bioquímica catalizada por la coenzima activa 5-desoxiadenosilcobalamina. Como la reacción está integrada en una vía de degradación de varios aminoácidos aminoácidos esenciales, la metionina, la valina, la treonina y la isoleucina, que al ser interrumpida causa un acúmulo general de grandes cantidades de metilmalonato, metilmalon ato, cuya presencia a estas concentraciones elevadas es la que provoca las alteraciones, conseguiríamos evitar estas si fuésemos capaces de cortar el suministro de los aminoácidos implicados durante al menos unos días. Al disminuir sustancialmente la cantidad de los aminoácidos mencionados presente en las células disminuiría también el funcionamiento de sus vías de degradación, lo que signicaría a su vez una disminución de las concentraciones de metilmalonato, ya que habríamos logrado que se excretase más metilmalonato por la orina que el que se genera por la vía de degradación. Parece algo complicado diseñar una dieta que no contenga pequeñas cantidades de los cuatro aminoácidos esenciales afectados, pero se puede conseguir aplicando un ayuno total, excepto agua, durante un mínimo de una semana. Según Ventosa (1990), los responsables directos de que se desencadenen los trastornos que desequilibran el funcionamiento del cerebro de los enfermos mentales que les impiden valerse por sí mismos se originan por la insuciencia de los sistemas de aislamiento químico frente a las sustancias liposolubles. Una insuciencia que aunque en los primeros meses de evolución de la enfermedad sólo se maniesta ante agresiones más o menos evidentes como el consumo de alcohol, tras unos años de silenciosa progresión llega a producirse con estímulos prácticamente imperceptibles. Todavía no se ha precisado cual es la vía concreta de biosíntesis dependiente de metilcobalamina que al ser bloqueada provoca el fallo del aislamiento químico liposoluble mediante la necrosis de la neuroglía. La vía de biosíntesis cuya suspensión conduce a la necrosis o muerte de las células de la oligodendroglía no sólo requiere el aporte adecuado de metilcobalamina, sino que también depende de la presencia de una cantidad suciente de alguno, varios o todos los aminoácidos esenciales; metionina, valina, treonina e isoleucina. 439

 

Bases farmacológicas de la conducta

Esto se traduce en que la vía de biosíntesis implicada no sólo necesita metilcobalamina metilcobalam ina y algunos aminoácidos esenciales, sino que además debe de ser una vía vital para el metabolismo y la supervivencia de los oligodendro oligodendrocitos, citos, aunque es pronto para saber si la vía es la de la biosíntesis de mielina.

9.2.2. Vitamina C 

El escorbuto, la enfermedad por décit causado por falta de vitamina C, se ha

conocido desde hace muchos siglos, especialmente entre las poblaciones que subsistían a base de dietas que carecían de frutas y verdura fresca durante gran parte del año. La incidencia de escorbuto se redujo mediante la introducción de la patata (una fuente de vitamina C) en Europa en el transcurso del siglo XVII. Sin embargo, los prolongados viajes marítimos de exploración durante los siglos XVI al XVIII, que se emprendían sin abastecimiento de frutas y verduras frescas, dieron por resultado la muerte por escorbuto de gran número de integrantes de las tripulaciones. Durante mucho tiempo se había sospechado que el escorbuto dependía de una causa relacionada con la dieta. En 1535, Cartier aprendió de los indígenas de Canadá cómo curar el escorbuto en su tripulación, al hacer un extracto de hojas de abeto. En 1747, Lind, un médico británico, llevó a cabo un estudio clínico en pacientes con escorbuto y comprobó que los que consumieron frutas cítricas se recuperaron con rapidez. El siguiente episodio de importancia en la historia de la vitamina C fue la identicación por Holst y Frölich, en 1907, de un animal de experimentación idóneo; hallaron que los cobayas presentan escorbuto cuando reciben una dieta de avena y salvado, sin complementos complemen tos de verduras frescas. Después se demostró que la mayoría de los mamíferos sintetiza ácido ascórbico; los seres humanos, los primates no humanos, la cobaya y los murciélagoss de frutas de India son excepciones. murciélago El término vitamina C debe usarse como un nombre descriptivo genérico para todos los compuestos que muestran desde el punto de vista cualitativo la actividad biológica del ácido ascórbico. El ácido ascórbico es una cetolactona de seis carbonos, que tiene relación estructural con la glucosa y otras hexosas, y se oxida de modo reversible en el organismo hacia ácido deshidroascórbico. Este último compuesto posee actividad completa de vitamina C (Ver gura 9.15).

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Figura 9.15. Ácido ascórbico y deshidroascórbico. deshidroascórbico.

El ácido ascórbico tiene un átomo de carbono con actividad óptica, y la acción contra el escorbuto reside casi por completo en el isómero L. Otro isómero, el ácido eritórbico (ácido D-isoascórbico, ácido D-araboascórbico), tiene actividad muy débil en el escorbuto, pero muestra un potencial potenci al de óxido-reducción similar. simil ar. Por ende, ambos compuestos se han usado para prevenir formación de nitrosamina a partir de nitritos en carnes curadas como el tocino. La falta de un efecto más potente del ácido eritórbico contra el escorbuto quizá depende de la incapacidad de los tejidos para retenerlo en las cantidades en que se almacena el ácido ascórbico. Una consecuencia de la oxidación fácil de este último es la facilidad con la que puede destruirse por exposición al aire, especialmente en medio alcalino, y si hay cobre como agente catalítico. La vitamina C posee pocos efectos farmacológicos. El suministro del compuesto en cantidades mucho mayores a los requerimientos siológicos causa pocas acciones demostrables demostrabl es salvo en individuos con escorbuto, cuyos síntomas se alivian con rapidez. El ácido ascórbico funciona como un cofactor en diversas reacciones de hidrolización y amidación al transferir electrones a enzimas que proporcion proporcionan an equivalentes reductores (Levine y cols, 1986). De este modo, se requiere para la conversión de algunos residuos de prolina y lisina que se encuentran en el procolágeno, para la oxidación de cadenas laterales de lisina en proteínas, para proporcionar proporcionar hidroxitrimetillisina hidroxitrimetillisina para la síntesis de carnitina, la conversión de ácido fólico en ácido folínico, para el metabolismo microsómico de fármacos y para la hidroxilación de dopamina para formar noradrenalina. El ácido ascórbico favorece la actividad de una enzima amidante que se cree participa en el procesamient procesamiento o de algunas hormonas peptídicas, como oxitocina, hormona antidiurética antidiuréti ca y colecistocinin colecistocininaa (Levine y col., 1993). Al reducir el hierro férrico al estado 441

 

Bases farmacológicas de la conducta ferroso en el estómago, el ácido ascórbico también favorece la absorción intestinal de hierro. Además, dicho ácido participa, aunque de una manera poco denida, en la esteroidogénesis esteroidogé nesis suprarrenal suprarrenal.. A nivel tisular, una función importante del ácido áci do ascórbico se relaciona relacio na con la síntesis de colágeno, proteoglucanos y otros constitutivos orgánicos de la matriz intercelular en tejidos tan diversos como dientes, huesos y endotelio capilar. Aun cuando el efecto del ácido ascórbico sobre la síntesis del colágeno se ha atribuido a su participación en la hidroxilación de prolina, las pruebas también sugieren que hay estimulación directa

de la síntesis de péptidos de colágeno. El escorbuto se relaciona con un defecto de la síntesis de colágeno, que queda de maniesto por la falta de cicatrización de heridas, defectos de la formación de los dientes, y rotura de capilares, también se cree que en el escorbuto hay defectos del tejido broso pericapilar, lo cual produce apoyo inadecuado de los capilares, y su rotura bajo presión. El ácido ascórbico se absorbe con facilidad desde el intestino por medio de un proceso dependiente de energía, que es saturable y dependiente de la dosis. La absorción del ascorbato de la dieta es casi completa (Kallner y col., 1977). Cuando se administra vitamina C en una dosis única por vía oral, la absorción disminuye desde el 75% a 1 g, hasta el 2% a 5 g.en Ellas ácido ascórbico se encuentra el plasma y estáde distribuido de modo omnipresente células del organismo. Lasenconcentraciones la vitamina en los leucocitos a veces se utilizan para representar a las que hay en los tejidos y son menos sensibles a agotamiento que el plasma. Cuando la dieta no contiene ascorbato, disminuyen las concentraciones plasmáticas, los síntomas de escorbuto son obvios cuando se alcanza una cifra de 0,15 mg/dl (8,5 mM), y las reservas corporales totales de la vitamina se aproximan a 300 mg. Cuando aumenta el consumo de ascorbato, también lo hace la concentración plasmática: al principio de manera lineal. El ascorbato se oxida hacia CO2 en ratas y cobayas pero en el hombre hay mucha menos conversión. Una vía de metabolismo de la vitamina comprende su conversión en oxalato, y la excreción a la postre en la orina; el deshidro ascorbato probablemente es un intermediario. También se ha identicado ácido ascórbico-2-sulfato ascórbico-2-sulfato como un metabolito de la vitamina C en la orina humana. Los seres humanos y otros primates, así como los cobayas y algunos murciélagos, son los únicos mamíferos conocidos que son incapaces de sintetizar ácido ascórbico; en consecuencia requieren vitamina C en la dieta para la prevención del escorbuto. Como es característico en animales que no requieren vitamina C en la dieta, se sintetiza ácido ascórbico a partir de glucosa por medio de la formación intermediaria de ácido D-glucurónico, D-glucuró nico, ácido L-gulónico y L-gulonolacto L-gulonolactona. na. 442

 

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Como hemos visto, una deciencia de consumo de vitamina C puede generar escorbuto. Se encuentran casos de este último entre ancianos que viven solos, alcohólicos, drogodependientes, y otros con dietas inadecuadas, incluso lactantes. En casos espontáneos de escorbuto, por lo general hay aojamiento de los dientes, gingivitis y anemia, que pueden deberse a una función especíca del ácido ascórbico en la síntesis de hemoglobina. El cuadro del escorbuto espontáneo en la práctica clínica a menudo también se complica por deciencia de otros nutrientes. El escorbuto puede sobrevenir en lactantes que reciben dietas a base de fórmulas

preparadas en el hogar, con cifras inadecuadas de ácido ascórbico. El lactante es irritable y no tolera que lo toquen, debido a dolor. Este último se origina por hemorragias bajo el periostio de los huesos largos, y los hematomas resultantes a menudo son visibles como inamaciones inamaciones en las diásis de esos huesos. La ingestión diaria de ácido ascórbico debe ser igual a la cantidad que se excreta o destruye por oxidación. En circunstancias especiales, parece requerirse más ácido ascórbico para alcanzar concentraciones plasmáticas normales. Las cifras plasmáticas más bajas de vitamina C que se encuentran en fumadores dependen del incremento de la velocidad de recambio metabólico de la vitamina. Las concentraciones plasmáticas de ascorbato también disminuyen en usuarias de anticonceptivos orales. Los requerimientos pueden aumentar en algunas enfermedades, en particular las infecciosas, así como luego de intervención quirúrgica quirúrgica (Levine y col., 1993). El ácido ascórbico se obtiene a partir de frutas cítricas, tomates, fresas, verduras verdes, col (repollo) y patatas. Los jugos de naranja y limón son fuentes con alto contenido de la vitamina y contienen alrededor de 0,5 mg/ml (2,8 mM). El ácido ascórbico se destruye con facilidad por calor, oxidación y álcalis. Además de su participación participació n en la nutrición, el ácido ascórbico suele utilizarse como un antioxidante para proteger el sabor y color naturales de muchos alimentos. La vitamina C regularmente se administra por vía oral; de cualquier modo, en situaciones que evitan la absorción adecuada a partir del tubo digestivo, pueden proporcionarse soluciones por vía parenteral. Más aún, debe administrarse ácido ascórbico en sujetos que reciben alimentación parenteral. Debido a la pérdida en la orina de gran parte del ácido ascórbico administrado.

9.3. Vitaminas liposolubles Son las que se disuelven en disolventes orgánicos, grasas y aceites. Se almacenan en el hígado y tejidos adiposos, por lo que es posible, tras un aporte suciente, subsistir una temporada importante sin su aporte. 443

 

Bases farmacológicas de la conducta Si se consumen en exceso, y se sobrepasa como mínimo en diez veces el aporte habitual o necesario, pueden resultar tóxicas. Esto les puede ocurrir sobre todo a deportistas, que aunque mantienen una dieta equilibrada recurren a suplementos vitamínicos en dosis elevadas, con la idea de que así pueden aumentar su rendimiento físico. Esto es totalmente falso, así como la creencia de que los niños van a crecer más cuantas más vitaminas les hagamos tomar.

9.3.1. Vitamina A: retinol

La vitamina A sólo está presente como tal en los alimentos de origen animal, aunque en los vegetales se encuentra como provitamina provitamina A, en forma de carotenos. Los diferentes carotenos se transforman en vitamina A en el cuerpo humano. Se almacena en el hígado en grandes cantidades y también en el tejido graso de la piel, palmas de las manos y pies principalmen principalmente, te, por lo que podemos mantener largos períodos sin su aporte. Se destruye muy fácilmente con la luz, con la temperatura elevada y con los utensilios de cocina de hierro o cobre. La función principal de la vitamina A es la protección de la piel y su intervención en el uso de los pigmentos retinianos y consecuentemente en el proceso de la visión. También participa en la elaboración, en el hígado, de enzimas y en las suprarrenales de hormonas sexuales y metabólicas. El décit de vitamina A produce ceguera nocturna, sequedad en los ojos y en la piel y afecciones diversas de las mucosas. En cambio, el exceso de esta vitamina produce trastornos, como alteraciones óseas, o incluso inamaciones y hemorragias en diversos tejidos. El consumo de alimentos ricos en vitamina A es recomendable en personas propensas a padecer infecciones respiratorias (gripes, faringitis o bronquitis), problemas oculares (fotofobia, sequedad o ceguera nocturna) o con la piel seca y acné incluido. Su función principal consiste en la protección del tejido epitelial, en la intervención de los mecanismos que permiten el crecimiento y la reproducción y en el ciclo bioquímico de la retina, en la formación del pigmento rodopsina. Aun cuando esta vitamina debe obtenerse a partir del ambiente, casi todas sus acciones, al igual que las de la vitamina D, se ejercen por medio de receptores parecidos a los hormonales. La vitamina A tiene diversos efectos en la regulación y diferenciaci diferenciación ón celulares, que van mucho más allá de su función clásicamente denida en la visión. Los análogos de la vitamina A, debido a sus acciones notorias sobre la diferenciación epitelial, han encontrado importantes aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de diversos padecimientos dermatológicos, y se están valorando en la quimioprolaxia contra el cáncer. Si bien el término vitamina A se ha usado para denotar compuestos químicos especícos, como el retinol o sus ésteres, en la actualidad este término se utiliza más 444

 

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como un nombre descriptivo genérico para compuestos que muestran las propiedades biológicas del retinol. Retinoide se reere al retinol y a otros derivados estrechamente estrechamente relacionados con el que aparecen en la naturaleza. Los retinoides también incluyen análogos sintéticos que muestran relación estructural, aunque no necesariamente tengan actividad parecida a la vitamina A o retinol. La observación simple efectuada por Steenbock (1919) de que el contenido de vitamina A de vegetales varía con el grado de pigmentación, preparó el camino para el aislamiento de la vitamina y el descubrimiento de la naturaleza química de la misma.

Después, se demostró que el pigmento vegetal puricado, el caroteno (Ver gura 9.16)

es una fuente muy potente de vitamina A, pero que es sólo una provitamina A.

CH3 CH3

 

CH3

 

CH3

H3C

CH3

CH3

CH3

 

CH3

 

CH3

Figura 9.16. Estructura molecular del beta caroteno.

El retinol o vitamina A1 (Ver gura 9.17) es un alcohol primario que existe en forma estericada en los tejidos de animales y en el hígado de los pescados de agua.

Figura 9.17. Estructura molecular del retinol.

Un compuesto estrechament estrechamentee relacionado relacionado,, el 3-deshidrorretinol (vitamina A2), A2), se obtiene a partir de los tejidos de pescados de agua dulce, y por lo general se encuentra mezclado con el retinol.

445

 

Bases farmacológicas de la conducta Hay diversos isómeros geométricos del retinol debido a las posibles conguraciones cis-trans alrededor de los dobles enlaces en la cadena lateral. Los aceites de hígado de pescado contienen mezclas de estereoisómeros; el retinol sintético es el isómero holo-trans. En el organismo ocurre con facilidad interconversión entre isómeros. En el ciclo visual, la reacción entre retinal (aldehído de vitamina A) y opsina, para formar rodopsina, sólo tiene lugar con el isómero 11-cis. Los éteres y ésteres derivados del alcohol también muestran actividad in vivo. La estructura en anillo del retinol ( -ionona), o el anillo más insaturado en el 3-deshidrorretinol (deshidro- -ionona), es esencial para la actividad; y su hidrogenación

destruye la su actividad biológica. De todos los derivados conocidos, el holo-transretinol y su aldehído, retinal, muestran la mayor potencia biológica. El ácido retinoico (vitamina A ácida), en el cual el grupo alcohol se ha oxidado, comparte algunos de los efectos del retinol. El ácido retinoico es inecaz para restituir la función visual o reproductora en ciertas especies en las cuales el retinol es útil.  Con todo, el ácido retinoico tiene mucha potencia para favorecer el crecimiento y controlar la diferenciación diferenciación del tejido epitelial y la conservación del mismo en animales con deciencia de vitamina A. A. De hecho, el ácido holo-trans-retinoico (retionina) parece ser la forma activa de la vitamina A en todos los tejidos salvo en la retina, y es de 10 a 100 veces más potente que el retinol en diversos sistemas. La isomerización de este compuesto en el organismo proporciona ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína), que es casi tan potente como la tretinoína en muchas de sus acciones sobre tejidos epiteliales, pero puede ser hasta cinco veces menos potente en la producción de los síntomas tóxicos de la hipervitaminosis hipervitam inosis A. Se han sintetizado muchos análogos del ácido retinoico, entre ellos el etretinato, que es el etil éster del compuesto activo acitretina. Esos compuestos son representativos de la llamada llamada segunda generación de retinoides, retinoides, en la cual cual el anillo anillo -ionona está está aromatizado;; tales compuestos son más activos que la tretinoína en algunos sistemas, aromatizado pero menos activos en otros.  Los retinoides potentes de tercera generación muestran dos anillos aromáticos que sirven para restringir la exibilidad de la cadena lateral polienoica; estos retinoides aromáticos se han denominado arotinoides. La vitamina A tiene varias funciones importantes en el organismo. Es esencial en la función de la retina. Es necesaria para el crecimiento y la diferenciación del tejido epitelial, y se requiere en el crecimiento del hueso, la reproducción y el desarrollo embrionario. Junto con algunos carotenoides, la vitamina A aumenta la función 446

 

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inmunitaria, reduce las consecuencias de algunas enfermedades infecciosas y puede proteger contra la aparición de ciertas enfermedade enfermedadess malignas. Como resultado, hay considerable interés por el uso farmacológico de retinoides para la prolaxia del cáncer, y para tratar diversos padecimientos premalignos. Debido a las acciones de la vitamina A sobre tejidos epiteliales, los retinoides y sus análogos se utilizan para tratar diversas enfermedades cutáneas, entre ellas algunas de las consecuencias del envejecimiento y de la exposición prolongada a la luz solar solar.. Las funciones de la vitamina A están mediadas por diferentes formas de la molécula. En la visión, la vitamina funcional es el retinal y su papel en la síntesis de rodopsina

es esencial (Ver gura 9.18). El ácido retinoico parece ser la forma activa en funciones relacionadas con el crecimiento, la diferenciación y la transformac transformación. ión.

Figura 9.18. Síntesis de la rodopsina. Ciclo de la visión.

a) Mecanismo de acción En broblastos o tejido epitelial aislados, los retinoides aumentan la síntesis de algunas proteínas, como la, bronectina, y reducen la de otras como la colagenasa y 447

 

Bases farmacológicas de la conducta ciertas queratinas; el ácido retinoico parece ser mucho más potente que el retinol para mediar esas acciones. El ácido retinoico inuye sobre la expresión de genes al combinarse con receptores nucleares. Se han descrito múltiples genes que codican los receptores de ácido retinoico, denominados , y , y se han localizado en los cromosomas 17, 3 y 12, respectivamente. respectivame nte. Muestran extensa homología de secuencia entre sí tanto en su ADN como en los dominios de anidad receptora, y pertenecen a una superfamilia de receptores que incluye receptores para esteroides y hormonas esteroides. Los retinoides tal vez inuyan sobre la expresión de los receptores para ciertas

hormonas y factores de crecimiento; de este modo, afectarían al crecimiento, la diferenciación diferenciaci ón y la función de células blanco, mediante acciones tanto directas como indirectas. Dado que la vitamina A regula la diferenciación de células epiteliales y la proliferación de las mismas, la capacidad aparente del retinol y compuestos relacionados para interferir con la carcinogénesis ha despertado considerable considerable interés. La deciencia de vitamina A aumenta la sensibilidad a la carcinogénesis; las células basales de diversos epitelios sufren hiperplasia notoria y diferenciac diferenciación ión celular reducida. La administración de retinol u otros retinoides en animales de experimentación revierte esos cambios en el epitelio de vías respiratorias, glándulas mamarias, vejiga urinaria y piel. De este modo, la progresión de células premalignas hacia células con características invasoras, malignas, se retrasa, suspende o incluso invierte. El efecto antitumoral se observa en enfermedades malignas de origen tanto epitelial como mesenquimatoso, inducidas por sustancia químicas y por virus, así como en la transformación inducida por radiación o por factores del crecimiento. La reversión del crecimiento de neoplasias establecidas, y de metástasis de las mismas, ha sido limitada. Todavía no está claro el mecanismo exacto del efecto anticarcinógeno. La acción es observable incluso si el retinoide se administra muchas semanas después de la exposición a un carcinógeno, lo cual sugiere interferencia en la promoción de la fase de carcinogénesis o la progresión de la misma. Un mecanismo posible que puede contribuir al efecto antitumoral es la inducción de la diferenciación en células malignas para formar células normales maduras desde el punto de vista morfológico. Por ejemplo, los retinoides regulan las síntesis de proteínas especícas, como, queratina, necesarias para la diferenciación de tejidos epiteliales. Además, la vitamina A parece tener una función bioquímica especíca en la síntesis de glucoproteínas y glucolípidos de supercie celular que pueden participar en la adherencia de células y la comunicación entre estas últimas. La conversión de retinol en fosfato de retinil 448

 

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en células epiteliales va seguida por formación de manosil retinil fosfato en los microsomas, un derivado de retinol glucosilado que media la transferencia de manosa hacia glucoproteínas de supercie celular especícas. La formación de esas proteínas se reduce de manera aguda cuando hay deciencia de vitamina A. Las reacciones de este tipo pueden explicar la función de la vitamina en diversos procesos que dependen de la integridad de la supercie celular, celular, y podrían contribuir a la supresión del fenotipo maligno previamente previamente inducido por un carcinógeno carcinógeno.. También pueden mejorar los mecanismos de defensa inmunitarios del huésped. En cualquier caso, parece poco probable un efecto citotóxico directo.

Aun cuando muchos estudios epidemiológicos han demostrado una relación inversa entre la ingestión de vitamina A en la dieta y morbilidad y mortalidad por cáncer (en especial, cáncer pulmonar), la correlación con la ingestión de retinol en sí ha sido poco constante. Como resultado, en la actualidad se está enfocando la atención en los efectos biológicos del -caroteno y otros carotenoides no compartidos por el retinol. b) Implicaciones funcionales de la vitamina A Durante muchos años, se ha sabido que la deciencia de vitamina A se relaciona con incremento de la sensibilidad a infecciones bacterianas, parasitarias y virales. Se ha demostrado disminución de la resistencia a infecciones en muchos modelos de deciencia de vitamina vita mina A en animales, e incluso inclus o el estado marginal en cuanto a vitamina vitamin a A aumenta la gravedad de enfermedades infecciosas y la duración de las mismas. c) Necesidades de vitamina A Los requerimientos de vitamina A se han calculado a partir de estudios en los que se ha intentado corregir estados de deciencia producidos experimentalmente. Las recomendaciones se basan en la cantidad de retinoide necesaria para conservar la adaptación normal a la oscuridad, más un factor de seguridad adicional para cubrir variaciones de la absorción de retinol y la utilización del mismo. Un adulto recibe alrededor alre dedor del 50% de la ingestión ingesti ón diaria de vitamina A como retinol o retinil ésteres, y el resto como carotenoides. Las principales fuentes de vitamina A en la dieta son hígado, mantequilla, queso, leche entera, yema de huevo y pescado. El -caroteno se encuentra en diversas frutas y vegetales amarillos o verdes; zanahoria, espinaca, escarola, pimiento, lechuga, cardo, tomate y perejil. Esos alimentos también contienen muchos carotenoides que no pueden convertirse en retinol. No obstante, muchos de ellos funcionan como antioxidantes y es posible que tengan efectos útiles que favorecen la salud. Está presente en los alimentos animales como leche, mantequilla, yema de huevo, hígado; en los vegetales se encuentra como provitamina A, en forma de carotenos, 449

 

Bases farmacológicas de la conducta

transformándose en vitamina A en el organismo. Existen dos tipos de deciencias, la primaria: por ingesta deciente de alimentos ricos en ella, y la deciencia secundaria, debida a cualquier causa que interera en la absorción intestinal de las grasas o bien su almacenamiento almacenamie nto en el hígado. Los síntomas pueden llegar a ser graves, como la ceguera nocturna y los problemas de córnea, o de la membrana conjuntiva. También su deciencia ocasiona lesiones de la piel y mucosas, sequedad y atroa de la epidermis. El exceso de esta vitamina puede producir trastornos como anorexia, o pérdida de peso, náuseas, vómitos, alteraciones óseas, inamaciones o hemorragias.

Su consumo es recomendab recomendable le en personas con infecciones respiratorias, problemas oculares o piel seca y escamosa. Cuando se ingiere retinol en cantidades que se aproximan a los requerimientos diarios, la absorción es completa; con todo, parte de este compuesto escapa hacia las heces cuando se toman grandes dosis. La concentración de retinol estericado alcanza un máximo en el plasma unas cuatro horas después de la ingestión de retinol. La absorción de este último se reduce con anormalidades de la digestión de grasas y la absorción de las mismas, como sucede en personas con enfermedad pancreática o hepática, infecciones intestinales y brosis quística. En esos individuos han de utilizarse preparaciones preparaciones que se pueden mezclar con agua. Hasta que las reservas hepáticas de retinil ésteres quedan saturadas, la administración de retinol va principalmente a su acumulación en el hígado más que en la sangre. Si un individuo ingiere una dieta sin retinol o sus precursores, las concentraciones plasmáticas se conservan muchos meses a expensas de las reservas hepáticas. Por tanto, los valores sanguíneos no constituyen una guía sensible con respecto al estado de un individuo en cuanto a vitamina A, pero los valores plasmáticos bajos indican posible agotamiento de las reservas hepáticas de la vitamina. d) La vitamina circulante Antes de entrar en la circulación desde el hígado, los retinil ésteres hepáticos se hidrolizan, y del 90 al 95% del retinol se une a una 1-globulina 1-globulina,, que tiene un sitio de unión único para la vitamina. Esta proteína de unión a retinol se sintetiza en el hígado y se secreta a partir del mismo al sistema circulatorio. La formación de este complejo protege a la proteína de unión a retinol y al propio retinol circulante contra el metabolismo y la excreción renal. En situaciones normales, más del 95% de los retinoides plasmáticos están vinculados a proteína de unión a retinol. Cuando las reservas hepáticas de la vitamina y el sistema transportador quedan saturados debido a ingestión excesiva de retinol o a daño hepático, hasta el 65% de los 450

 

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retinoides en plasma pueden hallarse como retinil ésteres relacionados con lipoproteína. De manera similar, luego de administración intensiva de alcohol, se acumulan retinil ésteres, que son tensoactivos, y generan gran parte de la toxicidad que se observa. El retinol unido a proteína de unión al mismo, llega a la membrana celular de diversos órganos diana, donde el complejo se une a sitios especícos sobre la supercie celular. El retinol se transere a una proteína de unión a membrana, que parece tener relación estrecha con la proteína celular de unión a retinol soluble y se convierte en un retinil éster. A continuación, una hidrolasa relacionada con la membrana desdobla aunida este aúltimo, siempre y cuando haya proteína celular de unión a retinol citosólica no ligando, para aceptar el retinol.

La proteína celular de unión a retinol existe en casi todos los tejidos; las excepciones comprenden músculo cardiaco y esquelético, así como la mucosa ileal. Además Además de su participación participació n en la captación de retinol, la proteína celular de unión a retinol funciona como un reservorio para el retinol celular y libera la vitamina hacia sitios apropiados para su conversión en compuestos activos. En la retina, el retinol se convierte en 11-cisretinal, que se incorpora en la rodopsina; en otros tejidos, el retinol se oxida hacia ácido retinoico. La concentración plasmática de proteína de unión a retinol es crucial para la regulación del retinol en el plasma y su transporte hacia los tejidos. En la deciencia de vitamina A, se conserva la síntesis de proteína de unión a retinol, aumenta el contenido de esta última en el hígado y disminuye su concentración plasmática, plasmática, al parecer debido al bloqueo de la secreción de dicha proteína desde el hígado. Una vez que queda disponible de nuevo el retinol, el hígado libera con rapidez proteína de unión a retinol hacia el plasma para el transporte de retinol hacia los tejidos. Cuando hay deciencia de proteína, la concentració concentración n de proteína de unión a retinol se hace insuciente, y las cifras plasmáticas de retinol disminuyen a pesar de existir reservas normales en hígado. Se requiere entonces rebastecimiento de calorías y proteínas. La deciencia tanto de proteína de unión a retinol como de este último no se puede corregir mediante la administración de retinol solo. Otros estados patológicos también alteran las concentraciones plasmáticas de retinol y proteína de unión al mismo. En brosis quística, cirrosis relacionada con alcohol y enfermedades hepáticas, se observa disminución de la síntesis de proteína de unión a retinol en el hígado o de la liberación a partir de este último, y hay reducción de las cifras plasmáticas de retinol. En proteinuria, infecciones febriles o estrés, se produce una reducción drástica de la concentración sanguínea de retinol, debido parcialmente a incremento de la excreción urinaria. Cuando hay nefropatía crónica, se observan alteraciones del catabolismo de la proteína de unión a retinol, y las cifras de la proteína y de retinol están altas. 451

 

Bases farmacológicas de la conducta Los estrógenos y los anticonceptivos orales aumentan las concentraciones plasmáticas de proteína de unión a retinol, pero las acciones en el embarazo son complejas. Durante el primer trimestre, disminuye el contenido medio de retinol en plasma, seguido por un incremento lento y regreso a lo normal en el momento del parto. Las barreras placentarias evitan la transferencia excesiva de retinol o carotenoides. Tanto el calostro como la leche ofrecen al recién nacido un aporte adecuado de retinol. El valor de retinol en la leche se conserva a una cifra máxima ja si la ingestión materna de retinol en la dieta es adecuada para permitir almacenamiento almacenamiento en el hígado. El retinol se conjuga conjuga en parte parte para formar formar un -glucurónid -glucurónido, o, que se oxida hacia

retinal y ácido retinoico. No se unen a receptores de ácido retinoico pero los retinoil glucurónidos glucurónid os maniestan muy poca toxicidad en comparación con otros retinoides. Varios otros metabolitos hidrosolubles también se excretan en la orina y las heces. En situaciones normales, es imposible encontrar retinol intacto en la orina de seres humanos. e) Vitamina A y visión visi ón Desde hace mucho se ha sabido que la deciencia de vitamina A interere en la visión en luz tenue, padecimiento conocido como ceguera nocturna (nictalopía). La fotorrecepción se logra por medio de dos tipos de células retinianas especializadas, llamadas bastones y conos. Los bastones son en especial sensibles a la luz de baja intensidad; los conos actúan como receptores de luz de alta intensidad, y de ellos depende la visión del color. El paso inicial es la absorción de luz por un cromóforo jo a la proteína receptora. El cromóforo, tanto en bastones como en conos, es el 11-cisretinal. El holorreceptor en bastones se denomina rodopsina, una combinación de la proteína opsina y 11-cis-retinal unido a un grupo prostético. Tenemos tres tipos de conos que se diferencian por su respuesta especíca a las distintas longitudes de onda de la luz, la respuesta aparece a las bandas del rojo, verde y azul y esto es así por contener proteínas fotorreceptoras fotorreceptoras con esa especicidad de respuesta. En la síntesis de rodopsina, el 11-cis-retinol se convierte en 11-cis-retinal en una reacción reversible que requiere nucleótidos piridina. A continuación, el 11-cisretinal se combina con el grupo -amino de un residuo de lisina especíco en la opsina para formar rodopsina. La mayor parte de esta última se encuentra en las membranas de los discos situados en los segmentos externos de los bastones. La cadena polipeptídica de la proteína abarca siete veces la membrana, una característica compartida por todos los receptores conocidos cuyas funciones se transducen por medio de proteínas. 452

 

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El ciclo visual (Ver gura 9.18) se inicia mediante la absorción de un fotón de luz, seguida por la fotodescomposición, o blanqueamiento, de la rodopsina mediante una cascada de estados de conformación inestables, que conduce nalmente a la isomerización del 11-cis-retinal hacia la forma holo-trans, y disociación de la mitad de opsina. La rodopsina activada interactúa con rapidez con otra proteína del segmento externo del bastón retiniano, una proteína G llamada transducina o Gt. La transducina estimula a una fosfodiesterasa especíca para guanosín 3´,5´-monofosfato (GMP cíclico, GMPc). La declinación resultante de las cifras de GMPc causa disminución de la conductancia de los canales del Na+ sensibles a GMPc en la membrana plasmática,

y un potencial transmembrana aumentado. Después de su procesamiento dentro del sistema de circuitos retinianos, este potencial receptor primario conduce nalmente a la generación de potenciales de acción que viajan hacia el cerebro mediante el nervio óptico. El holo-trans-retinal holo-trans-retinal puede isomerizarse de manera directa hacia 11-cis-retinal, 11-cis-retinal, que puede recombinarse entonces con opsina para formar rodopsina. De manera alternativa, el holo-trans-retinal se puede reducir hacia holo-trans-retinol, que se convierte primero en 11-cis-retinol, 11-cis-retinol, y después en rodopsina. Cuando tomamos dietas con deciencia de vitamina A, disminuye de modo gradual la capacidad para la adaptación a la oscuridad. Hay una mayor afección de la visión dependiente de bastones que de la dependiente de conos. La deciencia, de opsina, que carece del efecto estabilizador del retinal, genera un deterioro anatómico de los segmentos exteriores exteriores de los bastones. Después de privación privación a corto plazo de vitamina A, es posible restituir la adaptación a la oscuridad mediante la adición de retinol a la dieta. Sin embargo, la visión no vuelve a lo normal sino hasta varias semanas después de que se han proporcionado cantidades adecuadas de retinol. f) Vitamina A y piel La integridad funcional y estructural de las células epiteliales en todo el organismo depende de un aporte adecuado de vitamina A. Esta posee importancia en la inducción de la diferenciación epitelial epitelial y el control de la misma en los tejidos que secretan moco o están queratinizados. En presencia de retinol o ácido retinoico, las células basales se estimulan para que produzcan moco. Las concentraciones excesivas de retinoides generan una capa gruesa de mucina, inhibición de la queratinización y aparición de células calciformes. En ausencia de vitamina A, las células mucosas calciformes desaparecen y quedan reemplazadass por células basales que se han estimulado para que proliferen. Esas células reemplazada alteran y reemplazan el epitelio original por un epitelio estraticado queratinizado. La supresión de las secreciones normales conduce a irritación e infección. La reversión de 453

 

Bases farmacológicas de la conducta estos cambios se logra mediante la administración de retinol, ácido retinoico y otros retinoides.

9.3.2. Vitamina D: calciferol La vitamina D es fundamental para la absorción del calcio y del fósforo. Se encuentra íntimamente ligada al metabolismo del colesterol, siendo el ergosterol el sustrato de síntesis síntes is o precursor, también denominado provitamina D2 (Ver (Ver gura 9.19), de la vitamina D2 o ergocalciferol (Ver gura 9.20).

Figura 9.19. Estructura molecular del ergoste ergosterol, rol, provitamina D2.

Figura 9.20. Estructura molecular del ergocalciferol ergocalciferol o vitamina D2. 454

 

CAPÍTULO 9

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Una segunda presentación molecular de la vitamina D, es la vitamina D3 o colecalciferol (Ver gura 9.21), cuyo precursor es el 7-dehidrocolesterol. Se forma en la piel con la acción de los rayos ultravioleta en cantidad suciente para cubrir las necesidades diarias. Si tomamos el sol de vez en cuando, no tendremos necesidad de buscarla en la dieta.

Figura 9.21. Estructura molecular del colecalciferol o vitamina D3.

En países no soleados o cuando a las personas no se les expone nunca al sol, el décit de vitamina D puede producir descalcicación de los huesos (osteoporosis), caries dentales graves o incluso raquitismo, ya que la vitamina D, actúa junto con la hormona paratoridea y la calcitonina en la absorción de calcio y fósforo (Ver gura 9.22). Tradicionalmente, se asignó a la vitamina D una participación pasiva en el metabolismo del calcio y se creía que su presencia a concentraciones adecuadas permitía la absorción ecaz de calcio en la dieta, así como la expresión completa de la acción de la hormona paratiroidea. Hoy se sabe que la vitamina D tiene una función mucho más activa en la homeostasis del calcio. Aun cuando se denomina “vitamina”, es una hormona que, junto con la hormona paratiroidea, es un importante regulador de las cifras plasmáticas de Ca2+.

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Bases farmacológicas de la conducta

Figura 9.22. Vías metabólicas y metabolismo de la vitamina D.

Las características que siguen de la vitamina D son congruentes con su naturaleza hormonal: se sintetiza en la piel, se transporta en la sangre hacia sitios distantes en el organismo, donde se activa por medio de un sistema enzimático estrechamente

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CAPÍTULO 9

 Vitaminas

regulado, que en su forma activa se une a receptores especícos en los tejidos, que da como resultado nal un incremento de la concentración de Ca2+ plasmático. Además, hoy se sabe que los receptores para la forma activada de la vitamina D se expresan en muchas células del organismo, entre ellas las células hematopoyéticas, linfocitos, células epidérmicas, islotes pancreáticos, músculos y neuronas; esos receptores median efectos no relacionados relacionados con la homeostasis del Ca2+. Vitamina D es el nombre que se aplicó a dos sustancias liposolubles relacionadas, relacionadas, colecalciferol y ergocalciferol, que muestran en común la capacidad para prevenir raquitismo o curarlo. Antes del descubrimiento de la vitamina D, un alto porcentaje de niños que vivían en zonas templadas urbanas presentaban raquitismo. Algunos

investigadores creyeron que la enfermedad se debía a falta de aire fresco y de luz solar; investigadores otros armaron que la enfermedad dependía de un factor en la dieta. La observación de que la adición de aceite de hígado de bacalao a la dieta o la exposición a la luz solar prevenía la enfermedad o la curaba. Se identican las estructuras del colecalciferol y el ergocalciferol, como los constituyentes de la vitamina D y se comprueba que esos compuestos requieren un procesamiento adicional adicional en el organism organismo o para que sean activos. La radiación ultravioleta de varios esteroles de origen animal y vegetal da por resultado su conversión a compuestos con actividad de vitamina D. El desdoblamien desdoblamiento to del enlace entre los carbonos C 9 y C 10 es la alteración esencial producida por el proceso fotoquímico. La principal provitamina que se encuentra en los tejidos de animales es el 7-deshidrocolesterol, 7-deshidrocolesterol, que se sintetiza en la piel. La exposición de la piel a la luz solar convierte el 7-deshidrocol 7-deshidrocolesterol esterol en colecalciferol (vitamina D3). El ergosterol, que se encuentra en plantas, es la provitamina para la vitamina D2 (ergocalciferol). El ergosterol y la vitamina D2 dieren del 7-deshidrocolesterol y de la vitamina D3, respectivamente, respectivamente, sólo porque cada uno posee un doble enlace entre C 22 y C 23, y un grupo metil en C 24. La vitamina D2 es el constitutivo activo en diversas preparaciones preparacion es comerciales de vitaminas, así como en pan y leche radiados. Más tarde se mostró que el material denominado históricamente vitamina D1 era una mezcla de las vitaminas D2 y D3. En el hombre no hay una diferencia práctica entre ambas, y en términos generales se emplea vitamina D como una mezcla de sus presentaciones presentacion es estructurales o vitámero. a) Absorción Absorción y metabolismo de la vitamina D La bilis es esencial en la absorción adecuada de vitamina D; el ácido desoxicólico es el principal constitutivo de la bilis a este respecto. Así, Así, la disfunción hepática o biliar altera mucho la absorción de vitamina D. 457

 

Bases farmacológicas de la conducta La vitamina D absorbida circula en la sangre unida a una -globulina especíca. La vitamina desaparece del plasma con una vida media de 19 a 25 h, pero se almacena en depósitos de grasa en periodos prolongados. La vía de excreción primaria de la vitamina D es la bilis; únicamente un porcentaje pequeño de una dosis administrada se encuentra en la orina. La vitamina D y sus metabolitos sufren recirculación enterohepática enterohepát ica extensa. La vitamina D, tanto proveniente de la dieta como sintetizada de manera intrínseca, requiere activación para hacerse biológicamente activa. El metabolito activo primario de la vitamina es el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D) (Ver gura 9.23), producto de dos hidroxilaciones sucesivas de la vitamina D. El paso inicial en la activación de la vitamina D se realiza en el hígado, y el producto es el 25-hidroxicolecalciferol

(25-OHD, o calcifediol). El sistema de enzimas hepáticas que se encarga de la 25-hidroxilación de la vitamina D se relaciona con las fracciones microsómica y mitocondrial de homogeneizados, y requiere la forma reducida del NAD fosfato, es decir, del NADPH, y oxígeno molecular. La activación nal hacia calcitriol ocurre de modo primario en los riñones. Los riñones constituyen la fuente predominante de calcitriol en la circulación. El sistema de enzimas que se encarga de la 1-hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol 25-hidroxicolecalciferol está en las mitocondrias mitocondr ias de los túbulos proximales. Es una oxidasa con función mixta y requiere oxígeno y NADPH como cofactores. La citocromo P450, una avoproteína, así comomolecular la ferredoxin ferredoxina a son componentes del complejo enzimático.

Figura 9.23. Estructura molecular del calcitriol. 458

 

CAPÍTULO 9

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La 1 -hidroxilasa está sujeta a controles reguladores, que originan cambios de la secreción de calcitriol apropiada para la homeostasis óptima del calcio. La actividad enzimática aumenta aumenta cuando hay deciencia de vitamina D, de calcio y de fosfato en la dieta; se estimula por medio de la hormona paratiroidea, y también por la prolactina y los estrógenos. Al contrario, su actividad queda suprimida cuando hay una ingestión alta de calcio, fosfato y vitamina D. La regulación es tanto a largo como a corto plazo, es decir, de forma crónica y aguda. En el caso de la hormona paratiroidea, un incremento rápido de la producción de calcitriol está mediado por AMPc, al parecer mediante la estimulación indirecta de una fosfoproteinfosfatasa. La hipocalcemia puede activar de modo directo a la hidroxilasa, además de afectarla indirectamente al desencadenar secreción de hormona

paratiroidea. La hipofosfatemia aumenta mucho la actividad de la hidroxilasa. El calcitriol ejerce control mediante retroalimentación retroalimentación negativa de la enzima, que reeja una acción directa sobre los riñones, así como inhibición de la producción de hormona paratiroidea. La vitamina D se caracteriza mejor como un regulador positivo de la homeostasis del Ca2+. La vitamina afecta al metabolismo del fosfato de una manera paralela a la del Ca2+. Aun cuando se considera que la regulación de la homeostasis del Ca2+ es su función primaria, hay cada vez más pruebas que indican que la vitamina D posee importancia en varios otros procesos. importancia Los mecanismos por los cuales la vitamina D actúa para conservar concentraciones plasmáticas normales normales de Ca2+ y fosfato facilitan su absorción por el intestino delgado, la interacción con la hormona paratiroidea para aumentar su movilización desde los huesos y la disminución de su excreción por los riñones. No está constatada la participación directa de la vitamina en la mineralización ósea; más bien, la opinión que predomina es que ocurre formación de hueso normal cuando las concentracio concentraciones nes plasmáticas de Ca2+ y fosfato son adecuadas. Sin embargo, ahora está claro que la vitamina D muestra acciones tanto directas como indirectas sobre las células que intervienen en el remodelamiento óseo. El mecanismo de acción del calcitriol semeja el de las hormonas esteroideas y tiroideas. El calcitriol se une a receptores citosólicos citosólicos dentro de células diana, y el complejo receptor-hormona interactúa con el ADN, ya sea para aumentar o para inhibir la transcripción de genes. El análisis estructural del receptor de calcitriol indica que pertenece a la misma familia de supergenes que los receptores de hormonas esteroideas y tiroideas. b) Patologías relacionadas con la vitamina D La vitamina D se obtiene mediante la acción de los rayos ultravioleta sobre la piel; si tomamos el sol, es suciente fuente, no obstante la podemos encontrar en hígado 459

 

Bases farmacológicas de la conducta de pescado, mantequilla, leche y yema de huevo. Su carencia produce raquitismo, osteoporosis y osteomalacia, con descalcicación del hueso, que se deforma aun permaneciendo permanecien do con la misma masa. Falta de crecimiento en los niños y deformidades del esqueleto, en el adulto se puede producir durante el embarazo y la lactancia, con síntomas de lumbalgia, espasmo y debilidad muscular y deformacio deformaciones nes de la columna vertebral y la pelvis. La vitamina D a dosis siológicas favorece la movilización de Ca2+ desde los huesos, y las dosis grandes causan recambio óseo excesivo. Aunque en animales con paratiroidectomía es posible disminuir la resorción ósea inducida por calcitriol, la reacción se restituye cuando se corrige la hiperfosfatemia. De este modo, tanto la hormona paratiroidea paratiroidea como el calcitriol actúan de manera independiente para aumentar

la resorción ósea. Se han denido parcialmente los mecanismos por los cuales el calcitriol aumenta el recambio óseo, y comprenden interacción de múltiples factores. El calcitriol no parece inuir de manera directa sobre los osteoclastos maduros mismos, y estos últimos no contienen receptores de calcitriol. En su lugar, el calcitriol favorece el reclutamient reclutamiento o de células precursoras de osteoclastos hacia sitios de resorción, así como el desarrollo de funciones diferenciadas diferenciadas que caracterizan a los osteoclastos maduros. La osteopetrosis es una enfermedad caracterizada caracterizada por resorción ósea deciente, en la cual hay alteraciones profundas de la capacidad de respuesta de los osteoclastos al calcitriol y otros agentes que producen resorción del hueso. Las células que se encargan de la formación del hueso (osteoblastos) contienen receptores de calcitriol, y este último hace que elaboren varias proteínas, entre ellas osteocalcina, una proteína dependiente de vitamina K que contiene contiene residuos de de ácido -carboxiglu -carboxiglutámico, támico, e interleucina interleucina 1, una una linfocina que favorece la resorción ósea. La vitamina D aumenta la retención de Ca2+ independientemente del fosfato, y quizá incrementa la resorción de cada uno en los túbulos proximales. Las acciones del calcitriol se extienden más allá de la homeostasia del calcio. Los receptores del calcitriol están distribuidos ampliamente en todo el organismo y el calcitriol inuye sobre la maduración de células mononucleares y la diferenciación de las mismas, así como sobre la producción de citocinas. La posibilidad de disociar la acción hipercalcémica del calcitriol de sus acciones sobre la diferenciación celular ha estimulado la búsqueda de análogos que podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. El calcitriol inhibe la proliferación de la epidermis y favorece la diferenciación de la misma, lo cual establece una base para valorarlo como una terapéutica potencial en la psoriasis vulgar. La deciencia de vitamina D origina una absorción inadecuada de Ca2+ y fosfato. El descenso subsecuente 460

 

CAPÍTULO 9

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del Ca2+ plasmático estimula la secreción de hormona paratiroidea, que actúa para restituir el Ca2+ plasmático a expensas del hueso; las concentraciones plasmáticas de fosfato permanecen por debajo de lo normal debido a la acción fosfatúrica de la hormona paratiroidea circulante aumentada. En niños, un resultado es la falta de mineralización del hueso y la matriz de cartílago recién formado, lo cual suscita el defecto del crecimiento conocido como raquitismo. Como consecuencia de calcicación inadecuada, los huesos de individuos con raquitismo son blandos y la tensión propia de la carga de peso da lugar a las deformidades características. características. En adultos, la deciencia de vitamina D origina osteomalacia, que se caracteriza por acumulación generalizada de matriz ósea submineralizada. La osteomalacia grave puede relacionarse con dolor óseo e hipersensibili hipersensibilidad dad extremos. Es característico que

haya debilidad muscular, en particular de los músculos proximales grandes. No se entiende por completo su base, pero puede reejar hipofosfatemia hipofosfatemia y acción inadecuada de la vitamina D sobre los músculos. La deformidad macroscópica de los huesos sólo aparece en etapas avanzadas de la enfermedad. c) Vitamina D y psicofármacos Se ha demostrado una interacción importante entre vitamina D y fenilhidanto fenilhidantoína ína o fenobarbital. Se han informado raquitismo y osteomalacia en quienes reciben tratamiento anticonvulsivo prolongado. Con mayor frecuencia, los fármacos inducen un estado de osteoporosis con recambio alto, a consecuencia de la disminución de la absorción intestinal de Ca2+. Las concentraciones plasmáticas de 25-hidroxicolecalciferol están disminuidas en quienes reciben esos fármacos, y se ha propuesto que la fenilhidantoína y el fenobarbital aceleran el metabolismo de la vitamina D hacia productos inactivos. Con todo, las cifras plasmáticas de calcitriol permanecen normales en sujetos que reciben tratamiento anticonvulsivo. Los fármacos también aceleran el metabolismo hepático de la vitamina K y reducen la síntesis de proteínas dependientes de la vitamina K, como osteocalcina. d) Fuentes dietéticas de vitamina D Con la adición de la vitamina D a los alimentos, en especial leche, productos productos lácteos, cereales y dulces, de losvitamina individuos las edades reciben e incluso excesivas D, de sintodas una adición especial a lacantidades dieta. De variables este modo, los requerimientos de complementos aunque varían no sólo con la edad, el embarazo y la lactancia, sino también con la calidad de la dieta, no generan dicultades para su mantenimiento sin suplementos terapeúticos. No obstante los alimentos ricos en vitamina D son los pescados, en particular las sardinas y los boquerones, el atún y los bonitos, tanto frescos como congelados, los quesos, la mantequilla y margarina, los huevos y la leche y el yogur. 461

 

Bases farmacológicas de la conducta

9.3.3. Vitamina K La vitamina K (Ver (Ver gura 9.24) es un principio esencial es encial en la dieta para la biosíntesis bios íntesis normal de varios factores necesarios en la coagulación de la sangre.

Figura 9.24. Estructura molecular de la vitamina K.

En 1929, Dam observó que los pollos alimentados con dietas inadecuadas presentaron una enfermedad por deciencia, en la cual el síntoma notorio fue hemorragia espontánea, debido a un contenido bajo de protrombina en la sangre. El trastorno podía aliviarse con rapidez mediante alimentación con una sustancia liposoluble no identicada, a la que denominó vitamina K.

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CAPÍTULO 9

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Coinciden estos primeros trabajos con la investigación sobre la causa de la tendencia hemorrágica hemorrági ca en sujetos con ictericia obstructiva y enfermedades del hígado. En las que detectaron que el defecto de coagulación en individuos con ictericia se debía a un descenso de la concentració concentración n sanguínea de protrombin protrombina. a. Esos estudios experimentales culminaron con la idea de que el tratamiento combinado con vitamina K y sales biliares era ecaz para tratar diátesis hemorrágica en pacientes con ictericia. De este modo, se estableció la relación entre vitamina K, función hepática adecuada y los mecanismos siológicos que operan en la coagulación normal de la sangre. a) Interacciones metabólicas y efectos siológicos La actividad de la vitamina K se relaciona con al menos dos sustancias naturales, designadas vitamina K1 y K2. La primera, o tonadiona (loquinona), es la 2-metil-

3-til-1,4-naftoquinona; se encuentra en plantas, y es la única vitamina K natural disponible para uso terapéutico. La vitamina K2 representa una serie de compuestos (las menaquinonas), en los cuales la cadena lateral til de la tonadiona ha quedado sustituida por una cadena lateral. Las bacterias grampositivas sintetizan cantidades considerables de menaquinon menaquinonas, as, y las grandes cantidades de vitamina K contenidas en las heces de seres humanos y de animales son generadas por las bacterias en el tubo digestivo. Las vitaminas K naturales y la menadiona son liposolubles. Es posible elaborar derivados hidrosolubles hidrosolubles activos de la menadiona al formar la sal bisulto de sodio o la sal tetrasodio del éster del ácido difosfórico. Esos compuestos se convierten en menadiona en el organism organismo. o. En animales y seres humanos con deciencia de vitamina K, el efecto farmacológ farmacológico ico de esta última es idéntico al de su función siológica normal, es decir, favorece la biosíntesis de factores II (protrombina), VII, IX y X en hígado. Los factores de la coagulación dependientes de vitamina K, en ausencia de esta última (o en presencia del anticoagulante tipo cumarina), son proteínas precursoras biológicamente inactivas en el hígado. La vitamina K funciona como un cofactor esencial para un sistema de enzimas microsómico microsómico que activa a esos precursores mediante la conversión de múltiples residuos de ácido glutámico cerca del aminoterminal de cada precursor precursor en residuos residuos -carboxiglut -carboxiglutamil amil en la la proteína completada. La formación formación de este nuevo nuevo aminoácido, aminoácido, el ácido -carboxiglutá -carboxiglutámico, mico, permite permite que la proteína una al Ca2+, y que a su vez quede unida a una supercie de fosfolípidos; esos dos sucesos son necesarios en la cascada de fenómenos que conducen a la formación de coágulos. coágulos. La forma activa de la vitamina K parece ser la vitamina vitamina K hidroquinona reducida, que, en presencia de O2, CO2, y la enzima carboxilasa microsómica, se convierte en su 2,3-epóxido al mismo tiempo que ocurre la

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Bases farmacológicas de la conducta -carboxilación. La forma hidroquinona de la vitamina K se regenera a partir del 2,3-epóxido mediante una epoxidorreductasa sensible a cumarina. El carboxiglutamato se encuentra en diversas proteínas además de los factores de la coagulación dependientes dependientes de vitamina K. Una de esas es la osteocalcina en los huesos, que es un producto secretor de los osteoblastos. Su síntesis está regulada por el calcitriol, la forma activa de la vitamina D, y su concentración plasmática se correlaciona con la velocidad de recambio óseo. En la sangre, las proteínas tanto S como C también contienen carboxiglutamato; esas proteínas poseen una función anticoagulante al inactivar a los factores VIII y V. No se ha identicado con precisión el requerimiento de vitamina K, que parece ser en extremo pequeño. La ración diaria recomendada se aproxima a 1 mg/kg de

peso corporal. Esas estimaciones se han basado en la conservación del tiempo de protrombina protromb ina o la restitución del mismo, que puede no ser sucientemente sensible como para detectar deciencia subclínica de vitamina K. La tonadiona y las menaquinonas no son tóxicas para los animales, en el hombre, la administración de tonadiona por vía intravenosa ha producido rubor, disnea, colapso cardiovascular y, rara vez, muerte. No está claro si esas reacciones se deben a la vitamina en sí o a los compuestos que se utilizan para dispersar y emulsicar la preparación preparación.. La menadiona irrita la piel y las vías respiratorias. Sus soluciones tienen propiedades vesicantes. La menadiona y sus derivados han quedado comprendidos en la producción de anemia hemolítica, hiperbilirrubinemia hiperbilirrubinemia y kernicterus en recién nacidos, en especial prematuros. prematuro s. La menadiona también puede inducir hemólisis en sujetos con deciencia genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. deshidrogenasa. En pacientes con hepatopatía grave, la administración de dosis grandes de menadiona o tonadiona puede deprimir más la función del hígado. El mecanismo de absorción intestinal de compuestos con actividad de vitamina K varía con su solubilidad. La tonadiona y las menaquinonas sólo se absorben de manera adecuada a partir del tubo digestivo en presencia de sales biliares. No obstante, la menadiona y sus derivados hidrosolubles se absorben incluso en ausencia de bilis. La tonadiona y las menaquinonas se absorben casi por completo por medio de la linfa; la menadiona y sus derivados hidrosolubles hidrosolubles entran de manera directa en el torrente sanguíneo. La tonadiona se metaboliza con rapidez hacia metabolitos más polares, que se excretan en la bilis y la orina. Los principales metabolitos urinarios se originan por acortamiento de la cadena lateral a cinco o siete átomos de carbono, lo cual produce ácidos carboxílicos que se conjugan con glucuronato antes de la excreción. La terapéutica con un anticoagulante cumarínico da por resultado gran aumento de la cantidad de 464

 

CAPÍTULO 9

 Vitaminas

tonadiona-2,3-epóxido en el hígado y la sangre. Ese tipo de tratamiento también aumenta la excreción urinaria de metabolitos de tonadiona, principalmente productos de la desintegración de tonadiona-2,3-epóxido. tonadiona-2,3-epóxido. La menadiona al parecer se reduce a la forma diol (hidroquinona) y se excreta como conjugados glucurónido y sulfato. Aparentemente, hay poco almacenamiento de vitamina K en el organismo. Las Aparentemente, reservas limitadas de vitamina presentes en los tejidos se destruyen con lentitud. Bajo circunstancias en las cuales la falta de bilis interere en la absorción de vitamina K, aparece hipoprotrombinemia hipoprotrombinemia con lentitud durante un periodo de varias semanas. Los fármacos con actividad de vitamina K pueden evaluarse químicamente y no requieren biovaloración. biovaloración. Para cuanticar el contenido de la vitamina K en los alimentos, se emplea una valoración basada en la capacidad de la preparación para aumentar las

concentraciones concentracio nes de protrombi protrombina na en pollos con deciencia. La combinación de una dieta inadecuada y el uso prolongado de fármacos que inhiben el crecimiento de las bacterias intestinales pueden conducir a deciencia de vitamina K. En ocasiones, el uso de un antibiótico de amplio espectro puede producir por sí mismo una hipoprotrombinemia que desaparece con facilidad a dosis pequeñas de vitamina K y restablecimiento de la ora intestinal normal. El uso de ese tipo de antibióticos en pacientes que tienen otras causas de hipoprotrombinemia o una deciencia de vitamina K puede tener profundas consecuencias. Es posible que sobrevenga hipoprotrombinemia en quienes reciben alimentación por vía intravenosa durante periodos prolongados. b) Necesidades especiales Los recién nacidos saludables muestran concentraciones plasmáticas disminuidas de los factores dependientes de vitamina K, durante algunos días después del nacimiento, el periodo que se requiere para obtener una ingestión adecuada de la vitamina en la dieta y para establecer una ora intestinal normal. Después, las cifras empiezan a aumentar hacia los valores propios de los adultos. En prematuros y en lactantes con enfermedad hemorrágica del recién nacido, las concentraciones concentracio nes de los factores de la coagulación están en particular disminuidas. La enfermedad hemorrágica del recién nacido se ha relacionado con alimentación al pecho materno; la leche humana tiene concentraciones bajas de vitamina K y además, la ora intestinal de lactantes alimentados al pecho materno carece de microorganismos que sintetizan la vitamina. La administración de vitamina K en recién nacidos normales evita el décit de factores de la coagulación durante los días que siguen al nacimiento; sin embargo, embargo, no aumenta esas concentraciones hasta las cifras propias de adultos. 465

 

Bases farmacológicas de la conducta Los lactantes de uno a cinco meses de edad parecen ser vulnerables a la deciencia de vitamina K, en especial si no han recibido administración proláctica proláctica de la misma en el momento del nacimiento. El contenido de vitamina de casi todas las fórmulas para lactantes disponibles en el comercio satisface la ingestión recomendada recomendada si se consumen en cantidades adecuadas; es por tanto recomendable y proláctica la administración de vitamina K.

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Capítulo 10 Conceptos básicos en psicofarmacología

10.1. Farmacocinética La farmacocinética es la ciencia que trata de describir el movimiento y curso en el tiempo de un fármaco, medicamento o cualquier producto exógeno, que ingresa en nuestra economía corporal. Se siguen cinco fases que comprenden la administración la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción del mismo. Su objetivo es garantizar el uso farmacoterapeútico del producto, con el n de conseguir, sobre todo, seguridad y ecacia. Utiliza principalmente dos modelos para explicar el movimiento de una sustancia en el organismo; el modelo monocompartimental, que se reere a la consideración de un solo espacio en el que se establece el equilibrio entre lo que entra y lo que sale, y el modelo multicompartimental, que se reere a la consideración de todo el organismo. Este, a pesar de su mayor complejidad, es el que más se ajusta a la realidad.

10.1.1. Administración

La ruta de administración va a inuir en el efecto, tiempo y duración del efecto. La vía de administración modica el tiempo de su actuación, pudiendo adelantarlo o atrasarlo, también puede modicar la intensidad de sus efectos. En denitiva tiene una importanciaa trascendental en la aplicación terapeútica de un producto. importanci Diferenciamos un uso tópico y un uso sistémico, que hacen referencia respectivaDiferenciamos mente a la aplicación externa y localizada y a la aplicación interna y de distribución general si bien con la nalidad de que su acción tenga una estructura o una función diana.

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Bases farmacológicas de la conducta La administración sistémica puede ser a su vez enteral, que es a través del aparato digestivo y parenteral que incluye cualquier vía fuera del aparato digestivo. a) Administración enteral - Oral: desde la boca va a pasar por el aparato digestivo. Mediante esta forma va a tardar mucho tiempo en producir efecto. La cantidad que después de su absorción va a llegar a la sangre es menor que con otras administraciones. El fármaco va a estar sometido a todas las secreciones del tracto gastrointestinal, y si no va protegida, por ejemplo encapsulada, va a sufrir muchas y variadas agresiones. De cualquier manera puede ser absorbida en el estómago, aunque va a ser más rápida la absorción en el intestino, que por otra parte es el lugar natural de la absorción de los nutrientes, ingresando con ellos en el sistema porta-hep porta-hepático. ático. La absorción va a depender de múltiples factores que depende de las propias

características del estómago, la comida en el estómago, las secreciones enzimáticas y las característica característicass básicas del producto a absorber como su liposolubilidad, tamaño, ionización y concentración concentración.. La administración por el tracto gastrointestinal es la más generalizada, primero porque es cómoda, fácil, inocua y económica, es en todos los casos autoadministrada y consecuentemente es la vía de elección. La gran desventaja de esta administración es la posible destrucción del fármaco o su transformación por los cambios de acidez del medio y por la acción de las propias secreciones; de cualquier manera la velocidad de absorción va a depender de la capacidad del fármaco para disolverse en el medio gastrointestinal gastrointestin al y particularm particularmente ente en el intestinal. Una vez absorbido su destino es el hígado donde con toda seguridad el producto va a sufrir un primer ataque metabólico, a partir del cual se encuentra en disposición de pasar al sistema circulatorio, es decir, a la sangre. Hay fármacos que en el hígado son metabolizados, metabolizad os, transformados y destruidos, de tal manera que no llegan a la circulación sanguínea. Naturalmente para estos fármacos, medicamentos o productos hay que buscar otra vía de administraci administración. ón. - Rectal: la administración rectal es la principal vía de administración enteral cuando hay alteraciones digestivas, reacciones adversas, vómitos malestar e incluso dolor, y conviene señalar que es la forma de administrar un producto de manera enteral, evitando las agresiones digestivas y los cambios de acidez, alcalinidad y a su vez llevando el producto a una pared especializada en la absorción, como es la pared intestinal, aunque esta sea su parte terminal. De esta manera el producto administrado va a evitar su inmediato destino, que es su transporte al hígado.

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CAPÍTULO 10

Conceptos básicos en psicofarmacología

La importancia de esta situación es que el fármaco, medicamento o principio activo se evita la posible acción del metabolismo hepático, que puede incluso anular su actividad. El problema radica en que la absorción es mucho más limitada que en el intestino delgado y la irregularidad en la absorción se convierte en la norma de la administración rectal. - Sublingual: La absorción de un fármaco a través de la mucosa bucal tiene gran importanciaa en algunos de ellos; en realidad el espacio de absorción es muy limitado si importanci bien garantizamos su mantenimiento mantenimiento gracias a la retención con la lengua. La absorción sublingual es muy ecaz en fármacos no ionizados y que sean bastante liposolubles, la rapidez de su acción está condicionada por la facilidad del drenaje de las venas sublinguales a la vena cava, lo que por otra parte no evita la intervención hepática como en la gran mayoría de los casos. b) Administración parenteral

Las principales formas de administración parenteral son la intravenosa, la subcutánea y la intramuscular. La administración parenteral hace referencia a cualquier vía que no sea el tracto gastrointestinal, en estas condiciones es seguro que vamos a alcanzar con la misma cantidad de ingesta una mayor concentración, concentración, también una mayor precisión y en realidad va a depender de cuánto ujo de sangre encontremos en el lugar de administración; administraci ón; consecuentemente la administración vascular, vascular, en vena, va a ser la más precisa. Cualquier forma de administración parenteral salvo la intraarterial va a pasar directament directamente e por el ltro pulmonar antes de dirigirse a ningún otro tejido corporal y el problema subyacente es su posible eliminación. - Intravenosa: la administración intravenosa evita todos los factores adversos que se pueden presentar en la administración oral; por tanto, se puede obtener la concentración deseada con gran exactitud y en algunos casos como es la administración de un anestésico, que conlleva un gran riesgo, se puede ir ajustando la administración de acuerdo con la respuesta inmediata del receptor. Se puede también con este tipo de administración evitar los problemas de irritación ante la fácil y rápida dilución en la sangre. También presenta sus desventajas, la primera está ligada a las altas concentraciones que se consiguen y que pueden exacerbar las respuestas esperadas y la más peligrosa es que una vez inyectado el fármaco la posibilidad de revertir la administración es prácticamente prácticamen te nula. - Intramuscular: la administración intramuscular es realmente la forma de elección principal para la administración de cualquier fármaco que sea altamente hidrosoluble y que tengamos que administrar de una manera repetitiva y en el tiempo. No obstante es importante dilucidar dilucidar el efecto esperado para elegir el músculo de acceso. Normalmente

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Bases farmacológicas de la conducta se eligen los glúteos por ser una musculatura no demasiado irrigada y sobre todo porque la misma no tiene las uctuaciones tan intensas en sus cambios de actividad. Naturalmente la capacidad de su distribución va a ser también dependiente de la estructura muscular del receptor y de la acumulación de grasa en las propias estructuras musculares, no es lo mismo administrar en glúteo a un individuo obeso que a uno extremadam extremadamente ente aco. - Subcutánea: la vía subcutánea está perfectamente indicada para todo tipo de fármacos que no tengan ninguna reacción en los tejidos del receptor con lo que se garantizan las posibles lesiones irritantes, necróticas y dolorosas. La mejor característica de este tipo de administración es la constante distribución que se consigue por lo que se preparan concentrados subcutáneos que en algunos casos tardan semanas en distribuirse, también consigue que se alcancen mayores concentraciones que con la

oral pero menos que con la intramuscular. - Intraperitoneal: se administra en el abdomen, y los productos administrados acceden a la cavidad abdominal en la que se encuentran con el mesenterio que ofrece una enorme supercie, la cual converg converge, e, para ingresar en el sistema porta hepático, con lo que no se garantizan las posibles pérdidas metabólicas en el mismo. Es muy frecuente su uso en el laboratorio con los animales de investigación y en el hombre se aplica sobre todo con la administración de anticoagulantes. anticoagulantes. - Pulmonar: los fármacos, medicamentos o productos gaseosos y volátiles pueden ser administrados a través de la mucosa nasal respirados, inhalados e incluso esnifados, la absorción es muy buena debido a la enorme supercie que se pone a su disposición y su distribución va a ser muy rápida puesto llegan inmediatamente a la sangre en la circulación pulmonar. Una ventaja añadida es la evitación de una primera acción enzimática por parte del hígado y en los casos de tratamiento de problemas respiratorias respiratorias hablamos de aplicación directa, es decir de aplicación tópica. Entre las desventajas podemos citar la fácil irritación del epitelio pulmonar y la poca seguridad de aplicación de una dosis adecuada.

10.1.2. Absorción La absorción se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administración hasta el lugar de actuación, donde va a ser medida. Los fármacos que se administran por vía oral se desintegran y disuelven en los jugos gástricos antes de la absorción. La absorción oral depende de la concentración del fármaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gástrico, de la motilidad intestinal y del área de absorción. Todo fármaco posee propiedades diferentes de desintegración (conversión 470

 

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a gránulos), disgregación (en partículas) y disolución (en iones o moléculas), las cuales dependen también del vehículo o excipiente que acompaña al principio activo. La absorción propiamente dicha se reere a la capacidad de un fármaco para difundirse a través de una serie de membranas y llegar al torrente sanguíneo. Las membranas celulares son bicapas lipídicas cuya permeabilida permeabilidad d depende del volumen, la carga eléctrica, la liposolubilidad de la sustancia a ser absorbida, el gradiente de concentración concentració n y la temperatura. La difusión a través de una membrana puede hacerse por medio de un transporte pasivo como en el caso de pequeñas moléculas solubles en agua que siguen la difusión de esta a través de pequeños poros y depende del gradiente de concentración, o a través de un proceso facilitado por un portador (una proteína) que depende de la concentración, concentració n, la carga eléctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por un proceso activo por medio de pinocitosis o de la utilización de canales intramembranales

dependientes de las condiciones físico-químicas, las cuales van a determinar el acceso al interior de las células intestinales y posteriormente al torrente sanguíneo. El pH del medio (intestinal o celular) determina la concentración de las formas iónicas y no iónicas de una sustancia. A mayor pH, mayor ionización de los ácidos y a menor pH, mayor ionización de las bases (la mayoría de los psicofármacos son bases débiles). A su vez, los ácidos se ubican en mayor concentración en el medio alcalino y las bases las en un medio ácido debido a que tales medios predominarían sus formas iónicas, cuales no logran atravesar las en membranas. La absorción alterada de un fármaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis única, por pequeños periodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran fármacos en forma crónica el efecto en la tasa de absorción no es tan signicativo. La tasa de absorción de un fármaco determina la rapidez de aparición en sangre, que se denomina “Tmáx”, y la magnitud de los picos de concentraciones plasmáticas, que se conoce como “Cmáx”. La vía de administración inuye signicativamente signicativamente en la tasa de absorción, la cual es más alta con fármacos de administración intravenosa > vía pulmonar > vía rectal > vía intramuscular >intraperitoneal > vía oral > vía subcutánea > vía dermatológi dermatológica. ca. La absorción puede determinar la presencia de signicativas interacciones medicamentosas. Los antiácidos que contienen magnesio y aluminio se unen a la clorpromazina clorprom azina formando un complejo insoluble, disminuyéndose disminuyéndose la cantidad de principio activo disponible para la absorción. La administración oral de hierro teóricamente podría reducir la absorción de varios psicofármacos. Los psicofármacos con efectos

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Bases farmacológicas de la conducta anticolinérgicos pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposición de los fármacos administrados a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorción, tiempo en el que pueden aparecer procesos que facilitan la dispersión, disgregación e incluso la desintegración del fármaco, con lo que afecta directamente a su absorción. Como hemos mencionado, una vez absorbido se produce su movimiento, que a su vez se puede producir de varias maneras. La más natural es la difusión pasiva que obedece a su propio gradiente de concentración, puesto que, donde es absorbida es donde está concentrada y se expande para homogeneizar su presencia, por difusión pasiva sin ningún gasto de energía. Una segunda manera es que donde aparezca se encuentre con estructuras cuyos cuyos componentes se liguen al fármaco fármaco y el transporte transporte entonces se dice que está facilitado o incluso lo arrastran con el consiguiente gasto de energía, con lo que el transporte pasa a ser un transporte activo y entramos

directamente en la segunda fase, que es la distribución.

10.1.3. Distribución

En la distribución intervienen como factores principales, en primer lugar, la solubilidad que está deniendo su capacidad de disolverse en el medio interno. Es obvio que cuanto más hidrosoluble, y por consiguiente cuanto menos liposoluble, es más fácil que circule. En segundo lugar está el tamaño molecular del producto administrado; aquí como es lógico nos encontramos con que es mucho más fácil la distribución de una molécula pequeña que no una grande. En tercer lugar, la ionización del producto, es decir su carga eléctrica y en este sentido vemos que es más sencillo que un producto apolar, sin carga, neutro, sufra menos dicultadas al no verse atraído o repelido por las cargas iónicas propias de nuestro medio interno. Y en cuarto lugar por la concentración administrada del producto que nos señala una mayor distribución y una menor posibilidad de difundirse en el medio cuanto mayor es la misma. Técnicamente lo primero a considerar es el volumen que tiene, o el espacio que ocupa el fármaco una vez absorbido. Se habla de volumen de distribución aparente (VD), que hace referencia al dato teórico previo a la administración no corresponde a un valor real sino a un valor hipotético que permite comprender el grado de distribución del fármaco en nuestro interior. El volumen de distribución disminuye si el fármaco se une, por ejemplo, a las proteínas plasmáticas plasmáticas (UAP); no ocupa un lugar nuevo sino que se ha incorporado a uno ya existente. Además esta unión puede ser tan fuerte que lo retiene en el espacio vascular, hacemos referencia a la concentración en el volumen sanguíneo (g/l). Si se encuentra un

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paso a través del endotelio capilar, la distribución alcanza el espacio intersticial. Ahora Ahora su volumen de distribución tiene que hacer referencia en g/Lt al volumen del nuevo lugar. La determinación del volumen de distribución de un fármaco se obtiene mediante la razón de su cantidad administrada o dosis (D) y su concentración plasmática inicial. Cuando el fármaco logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribución es tan amplio que los valores no se consideran. Todos los psicofármacos son bases débiles altamente liposolubles que tienen un alto volumen de distribución debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. Los fármacos viajan libremente en el plasma o unidos a proteínas son normalmente la albúmina para fármacos ácidos y las glicoproteín glicoproteínas as para fármacos básicos. La parte del fármaco, o todo el fármaco, que no se une a proteínas plasmáticas se denomina fracción libre y se distribuye a los tejidos por medio de la difusión, la cual depende

de la concentración del fármaco, del coeciente de difusión, de las características de la membrana y de la capacidad de perfusión de cada tejido. De esta manera tenemos que considerar los psicofármacos con acción esperada en el cerebro que precisamente por la barrera hematoencefálica se va a encontrar en una estructura con la menor capacidad de perfusión de todas. La unión a las proteínas plasmáticas es un proceso reversible, cuando los enlaces que establece son débiles como los puentes de hidrógeno las fuerzas der Waals, o irreversible, irreversibl e, cuando los enlaces son fuertes como lasocovalencias covalen cias ode lasVan uniones polares y la unión a proteínas plasmáticas está determinada por la concentración y las propiedades del fármaco, la calidad y cantidad de proteína, la constante de asociación del fármaco a la proteína, las interacciones medicamentosas, medicamentosas, es decir decir,, la competencia en la anidad por los ligandos de las proteínas cuando coexisten diferentes fármacos, y la condición siopatológica del receptor. Normalmente el fármaco que está unido a la proteína es inactivo. Esta circunstancia tiene una segunda lectura y es que aumenta la duración del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de ltración glomerular y se libera a medida que se aclara la que está en forma de fracción libre. La albúmina se encuentra en gran concentración en comparación con las glucoproteínas, tiene una vida media bastante larga (más de dos semanas) y tiene preferenciaa por fármacos ácidos, los que se cargan negativamente (cationes). Las alfapreferenci glucoproteínas glucoproteí nas tienen preferencia por fármacos básicos como los psicofármaco psicofármacos, s, los que ofrecen una carga positiva (aniones) y se encuentra en concentracion concentraciones es mucho menores que la albúmina, pero por el contrario tienen una gran variabilidad individual en sus niveles plasmáticos, incrementándose o reduciéndose en diferentes situaciones. 473

 

Bases farmacológicas de la conducta Las lipoproteínas, especialmente cuando se satura la albúmina, las inmunoglob inmunoglobulinas ulinas y los eritrocitos son también capaces de unirse a los fármacos. La unión a los glóbulos rojos está en relación inversa a la unión a la albúmina. La albúmina se une también a la bilirrubina, bilirrubin a, las hormonas, los ácidos grasos y aminoácidos, entre otros, y es responsable de la presión oncótica que mantiene el volumen intravascular. La distribución es inicialmente mayor en órganos y tejidos altamente irrigados, como corazón, riñones y encéfalo, en este último dependiendo de la capacidad del fármaco de atravesar la barrera hematoencefálica, del ujo sanguíneo cerebral y de la anidad por receptores cerebrales, y menor en los de menor o menos profusa irrigación, como músculo y tejido graso; pero luego la redistribución equilibra la concentración en todos los tejidos. La enfermedad hepática, que lleva consigo una menor síntesis de proteínas y a una menor calidad de las mismas, el catabolismo proteico, la distribución de líquidos

intersticiales y la enfermedad renal son factores que disminuyen la concentración de proteínas plasmáticas y permiten niveles de fracción libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un mayor riesgo de toxicidad y de efectos secundarios no esperados. La enfermedad renal grave, por ejemplo, puede alterar la unión a las proteínas plasmáticas de muchos de los psicofármacos y en una gran proporción, por ejemplo en ansiolíticos como diazepam y oxazepam, en prácticamente el 100% y en sedantes como pentobarbital y fenobarbital, en más del 50%. Sin embargo, los antidepresivos tricíclicos y los antipsicóticos clásicos no se ven afectados, ya que los niveles de alfaglucoproteínas glucoproteí nas permanecen más estables, aun en esas condiciones. La barrera hematoencefálica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestación en el hombre. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las células epiteliales del endotelio capilar cerebral, lo que hace que los capilares no presenten poros. Además se encuentran prolongaciones de los astrocitos protoplasmáticos protoplasmáticos que cubren completamente la red de capilares cerebrales, con excepción de algunos sitios como la hipósis, la epísis y los plexos coroideos, lo que impide completamente la difusión de las más pequeñas moléculas propias y con mayor motivo de los fármacos o productos exogénos. Esto no ocurriría si no hubiese BHE y de hecho en otros tejidos, como el muscular, no aparece esta dicultad y las pequeñas moléculas, péptidos y fármacos logran penetrar. Las sustancias que penetran la BHE lo tienen que hacer con transporte activo bien por su bajo peso y alta liposolubildad bien por la existencia de un transportador especíco que presenta una importante anidad. Sea como sea, la BHE exige un gasto de energía para traspasarla. 474

 

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Las características morfológicas del endotelio capilar cerebral son debidas a factores trócos producidos por los astrocitos protoplasmáticos que a su vez envuelven toda la estructura capilar determinando una exquisita barrera entre el capilar y las neuronas. Por tanto el recambio de sustancias está obligado a utilizar transportadores, sobre todo para las sustancias no liposolubles o de gran tamaño molecular. El transporte mediado por un transportador permite el acceso de la glucosa al cerebro y de nutrientes como el ácido láctico, colina, arginina, adenosina adenosina o adenina y de hormonas tiroideas. Estos transportadores son regulados por mecanismos de retroalimentación que están esencialmente jados por las necesidades propias del metabolismo cerebral así como de la oferta de nutrientes por parte del sistema vascular, como puede ser el incremento o la disminución de la glucosa. Estos transportado transportadores res poseen distintas características como la saturación, la estéreo-especicidad y la competitividad competitividad,, que es responsable de la modicación de los niveles de actividad, desde la presencia o

ausencia de inductores e inhibidores. Otro de los mecanismos de transporte es el transporte mediado por receptor que permite el transporte de aminoácidos, péptidos circulantes como la insulina y otras moléculas, inicia la activación de señales intracelulares o altera la permeabilidad de la membrana a las distintas sustancias ya sean nutrientes, metabolitos o sustancias exógenas. El transporte mediado por proteínas plasmáticas permite la interacción de estas con el endotelio capilar, el cual induce cambios conformacionales transitorios en el sitio de unión del ligando modicando su constante de disociación. Esto nos dice que no sólo la fracción libre puede ser introducida en el cerebro, sino que también lo pueden ser las sustancias unidas a las proteínas plasmáticas que son capaces de ser reconocidas por receptores del tejido endotelial, en el que un cambio conformacional sin desmontar la estructura la puede colocar en el exterior del capilar y consecuentemente puede seguir su distribución una vez pasada esa primera barrera, que no es otra cosa que una membrana celular. Las nuevas estrategias que se emplean para la distribución pasan por la vehiculización del producto, sustancia o fármaco a través de estructuras celulares o componentes inocuos, hidrosolubles o liposolubles, de acuerdo con la naturaleza del producto y que en estas condiciones viaja de incógnito. Se han denido varias estrategias para la administración de fármacos no liposolubles al tejido cerebral. Lo más habitual es ingresar el producto en cuestión con liposomas, que son profármac profármacos os liposolubles o la formación quimérica de péptidos o polipéptidos de alta solubilidad que posteriormente separan la molécula de interés farmacotera farmacoterapéutico. péutico.

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Bases farmacológicas de la conducta 10.1.4. Biotransformación (metabolismo o aclaramiento)

La biotransformación hace referencia a cualquier cambio molecular y estructural que pueda darse en el fármaco administrado y que ha pasado la segunda fase, es decir la distribución; por tanto ha sido absorbido y se encuentra por algún lugar de nuestra economía. Es precisamente entonces cuando puede verse afectado por sistemas enzimáticos y por condiciones físico-químicas que modican su estructura y cambio molecular del fármaco, de tal forma que se convierte en otra molécula, que puede ser igual o más activa que la administrada o por el contrario puede perder su actividad y quedar como un producto inactivo. En cualquier caso al resultado del cambio se le llama metabolito. La biotransformación puede darse en cualquiera de los tejidos corporales, pero existen órganos con una acción metabólica predominante y signicativa que son el hígado, los pulmones, el intestino y los riñones. La acción metabólica genera

metabolitos activos o inactivos o transforma profármacos en compuestos activos a través de la acción enzimática de las mitocondrias y microsomas hepáticos. Las enzimas que metabolizan el fármaco absorbido se encuentran en la estructura microsomal del retículo endoplásmico, las mitocondrias, el citosol y la membrana plasmática de las células constituyentes de los diferentes tejidos. Una forma de determinar la tasa metabólica de un órgano como el hígado es a través del aclaramiento, el cual relaciona la concentración del fármaco con la tasa de eliminación en un órgano y determina la eciencia y ecacia del mismo para eliminar el fármaco del organismo. Normalmente el resultado de una biotransformación es la consecución de productos nales de una cadena metabólica que ponga el producto administrado administrad o a disposición de los órganos de excreción que terminarán con la expulsión del producto. Normalmente hay aclaramientos parciales y el aclaramiento total es la suma de los aclaramientos de diferentes órganos. El aclaramiento se expresa en términos de volumen por unidad de tiempo. Las reacciones de biotransformación son de dos tipos: la denominada fase I de funcionalización y la denominada fase II de conjugación o biosíntesis; el resultado de las mismas es la inactivación del fármaco. No obstante, hay compuestos que se sintetizan con el objeto de hacer llegar la mayor cantidad posible de un principio activo a un determinado lugar del cuerpo y lo que se hace es incorporarlo como profármaco para que la biotransformación de funcionalización lo haga activo. Son habituales la hidrólisis, oxidación y reducción como reacciones de funcionalización o de fase I. Las reacciones de conjugación o de fase II son principalmente la unión del producto a ácidos, a aminoácidos y a sales, con los que se establecen enlaces polares y covalentes que suelen dar un producto nal inactivo que es rápidamente excretado 476

 

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por orina o heces. En todos los casos la biotransformación es realizada por los sistemas enzimáticos en el hígado, aunque hay algunos otros órganos con notable capacidad metabólica como los riñones, el tracto gastrointestinal y los pulmones. A nivel celular, es decir en el interior de la célula, dentro de la estructura citoplasmática citoplasmáti ca se distinguen dos dominios de alta actividad enzimática, uno denominado microsomal y otro denominado citosólico. El microsomal lo constituye el retículo endoplasmático, endoplasmático, esencialmente, que es a su vez la organización donde se realizan las reacciones de la denominada fase I del fármaco, y el citosólico es un medio acuoso del citoplasma cargado de sistemas enzimáticos y en el que se pueden incluir algunos orgánulos celulares como las mitocondrias donde se realizan las reacciones de la denominada fase II del fármaco. Por tanto un fármaco va a ser, por ejemplo, oxidado en la fracción microsomal y conjugado en la fracción citosólica de la célula. La familia de enzimas del citocromo P450 constituye el principal catalizador de

las reacciones de biotransformación de un fármaco, a lo largo del tiempo con la existencia de vida en el gen de la citocromo P450, que como la mayoría de los genes ha sufrido un proceso evolutivo que ha dado como resultado una importante diversidad alélica que le hace accesible a un gran número de sustancias tanto naturales como sintéticas, ofreciendo una enorme capacidad óxido-reductora, óxido-reductora, o de oxidación y reducción. Las enzimas del citocromo P450 son proteínas de membrana con un grupo hemo en su molécula, que se localizan en la fracción microsomal y que en su actividad se encadenan con la de los nucleótidos NAD y FAD. Las reacciones oxidativas necesitan del citocromo P450, la reductasa del NADPH y el oxígeno, y la secuencia se inicia con la unión del fármaco, producto o principio activo a la forma oxidada del citocromo P450. Es entonces cuando actúa la reductasa del citocromo y el complejo fármaco-citocromo capta un electrón del NADPH y la forma reducida fármaco-citocromo reacciona con el oxígeno que cede un electrón al FAD y el oxígeno activado produce la oxidación del fármaco liberándose agua y regenerándose el citocromo. Se da por tanto la biotransformación oxidativa que incluye la hidroxilación aromática y de la cadena lateral, la desalquilación del nitrógeno, oxígeno y azufre, la oxidación del nitrógeno y la desulfuració desulfuración. n. a) Fase I, de funcionalizac funcionalización ión La hidrólisis es la fragmentación o rotura de una molécula incorporando agua; el agua (H2O), se ioniza en (-OH-) y en (-H+), la reacción tiene que ser regulada y ejecutada por un potente y especíco sistema enzimático como una peptidasa que rompe un potente enlace como el peptídico que se da entre un grupo ácido y un

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Bases farmacológicas de la conducta grupo alcohol. Es precisamente el enlace de unión de los aminoácidos con el que forman los péptidos, polipéptidos y proteínas, la fuerte unión R1–CO-NH-R2, se rompe por la acción de una peptidasa incorporando agua en dos nuevas moléculas, la R1-COOH y la R2-NH2. Oxidación, reducción e hidrólisis, a través de la exposición o introducción de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La hidrólisis consiste en la partición de una molécula por la adición de una de agua. Es llevada a cabo por enzimas como las carboxilesterasas, las peptidasas y las hidrolasas epóxido. La reducción permite la conversión de sustituyentes nitro (-NO2) a grupos amino (-NH2), entre otros. Está conformada por azorreducción y nitrorreducción, disuldorreducción, sulfóxidorreducción, N-oxidorreducción, quinona reducción y dehalogenación. dehalogenaci ón. La oxidación es llevada a cabo por enzimas hepáticas pertenecientes a la superfamilia superfamilia de la citocromo P450 y está compuesta por procesos procesos de hidroxilación, hidroxilación, dealquilación dealquilació n y sulfoxidació sulfoxidación. n.

La hidroxilación conduce a la adición de un grupo hidroxilo (-OH) y se utiliza en el metabolismo de psicotrópicos La dealquilación está relacionada con la remoción de un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2-CH3) unido a un átomo de oxígeno (O), nitrógeno (N) o azufre (S) de la molécula. La oxidación además permite la oxidorreducc oxidorreducción ión de alcoholes por acción de la alcohol deshidrogenasa y la acetaldehído deshidrogenasa. El etanol se oxida a acetaldehído por la acetaldehído deshidrogenasa en hígado, pulmón, riñón y mucosa gástrica. Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas, que permiten la deaminación oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehído. Se encuentran a nivel mitocondrial en el hígado, riñón, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de peróxidos (H2O2). La monoamino monoaminoxidasa xidasa metaboliza tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, triptamina,, serotonina y haloperido triptamina haloperidol. l. b) Fase II, de biosíntesis o conjugación Se da por enzimas ubicadas en el citosol, la principal característica de estas reacciones es la necesidad del aporte energético que necesita su realización. Conducen a un incremento de la hidrolia de los fármacos o sustancias xenobióticas facilitando su excreción por riñón o bilis de acuerdo con su tamaño. Se lleva a cabo mediante la conjugación con un ácido: glucurónido, acético, sulfúrico, aminoácidos. La glucuronidación es la reacción de conjugación más importante y es la vía de mayor actividad metabolizadora. Las glucuronosiltransferasas glucuronosiltransferasas de fosfato de uridina catalizan la transferencia del ácido glucurónido a los alcoholes aromáticos y alifáticos, a los ácidos carboxílicos, a las aminas y a los grupos suldrilo, tanto de los productos 478

 

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exógenos como endógenos y forma los conjugados del glucurónido con oxígeno, nitrógeno y azufre. Los productos conjugados son altamente hidrosolubles y son fácilmente excretados excretados por orina y bilis. Se lleva a cabo en la fracción citosólica de las células en hígado, riñón, intestino, piel, cerebro, bazo y mucosa nasal, curiosamente utilizando las glucuronosiltransferasas, glucuronosiltransferasas, que son enzimas microsómicos. Además de los fármacos o xenobióticos son conjugados también compuestos endógenos como la bilirrubina, las hormonas tiroideas y las esteroideas. La metilación es una vía común pero no muy generalizada de biotransformación de xenobióticos, y tiene la facultad de disminuir la hidrosolubilidad de estos. Utiliza como factoretionina la S-adenosilmetionina. Las reacciones de metilación convierten la S-adenosilmetionina S-adenosilm en S-adenosilhom S-adenosilhomocisteína. ocisteína. Tienen como Tienen sustrato a catecolaminas y otras aminas aromáticas. La catecol-o-metiltransferasa catecol-o-metiltransferasa conduce a la o-metilación de catecolaminass y se ubica en el citosol; es codicada por un solo gen que sigue las leyes catecolamina mendelianas y por ende se aprecia un polimorsmo genético.

La acetilación permite la biotransformación de xenobióticos que contienen una amina aromática (r-NH2) o un grupo hidrazina (R-NH-NH2). Produce metabolitos poco hidrosolubles. La reacción es catalizada por N-acetiltransferasas que se encuentran en el citoplasma de hepatocitos principalmente principalmente y metaboliza fármacos que han sido biotransformados por reacciones de tipo I como nitrazepam, clonazepam, fenelcina, cafeína e isoniazida. c) Biodisponibil Biodisponibilidad idad La cantidad de fármaco administrado por vía oral, por ejemplo, que alcanza la circulación sistémica con respecto a la alcanzada con la vía intravenosa (100% de biodisponibilidad) y el promedio de la concentración plasmática mantenido en el tiempo estudiado constituyen la biodisponibilidad. Se calcula por medio de la razón entre el preparado oral y el preparado intravenoso. Si la razón es igual a 1, se dice que el fármaco o medicamento tiene completa biodisponibilidad biodisponibilidad y no sufre alteración hepática. Es también un predictor de la concentración plasmática en el estado de equilibrio durante la administración crónica de un fármaco. La biodisponibilidad depende de la presentación farmacéutica, farmacéutica, de la desintegración y disolución del fármaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, gastrointestinal, del estado de la ora intestinal, de la secrección biliar, de la administración concomitante concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la posición corporal y la actividad física tras la administración de la sustancia, de la presencia de una patología cardiovascular (que compromete la perfusión intestinal) y del embarazo.

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Bases farmacológicas de la conducta La administración intramuscular puede ser considerada equivalente a la intravenosa en este contexto, pero la gran mayoría de los psicofármacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad; esto es debido a una absorción incompleta (poco frecuente) y a la extracción presistémica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal por citocromo P450 y el metabolismo de primer paso hepático. Así, el valor de biodisponib biodisponibilidad ilidad absoluta sería igual a 1 menos el rango de extracción, el cual depende del aclaramiento de una dosis intravenosa del fármaco en evaluación sobre el ujo sanguíneo hepático. Los medicamentos con un alto aclaramient aclaramiento o hepático exhibirán pues una menor biodisponibilidad oral; tal es el caso para los antipsicóticos, antidepresiv antidepresivos os tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y algunas benzodiacepinas. El efecto de primer paso se reere al fenómeno que se presenta después de la administración administraci ón oral de un fármaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de esta durante su primer paso por el hígado. La acción bacteriana

en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al efecto de primer paso. Esto conduce a una disminución de la biodisponibilidad y a una disminución de la respuesta terapéutica.

10.1.5. Excreción

Cualquier fármaco, medicamento medicamento o sustancia activa que ingresa en el organismo va a ser eliminado como tal, es decir, intacto o modicado como metabolito intermediario o nal. El órgano fundamental de excreción es el riñón pero no es el único; pulmones, piel y tracto gastrointestin gastrointestinal al también participan en la excreción. La primera y principal diferencia en el proceso de excreción depende de las característicass del fármaco y sitúa dos vías diferentes de acuerdo con su liposolubilidad característica o su hidrosolubilidad. El ser tanto o más hidrosoluble facilita la excreción y su eliminación es rápida incluso con el fármaco intacto; sin embargo, si es tanto o más liposoluble, es cada vez más difícil y lento al necesitar ser transformado y exigir procesos metabólicos. La excreción por heces es consecuencia de la imposibilidad de absorción del fármaco; no es normal que esta sea completa y en su caso se hace necesario utilizar una vía parenteral y por tanto con la vía enteral si la absorción es parcial el fármaco va a aparecer en heces sin modicación. Es importante considerar la excreción láctea, no por su importancia cuantitativa, ya que solo aparece en la mujer y restringida al postparto, sino por las consecuencias que tiene como vehículo transmisor de fármaco, medicamento o droga a través de la leche y que directamente va a afectar al recién 480

 

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nacido con escasas y limitadas capacidades metabólicas. La pulmonar, pulmonar, la epitelial y la lagrimal, son también estructuras de excreción si bien son muy minoritari minoritarias. as. a) Excreción renal La excreción renal comprende tres procesos encadenados que son la ltración de la sustancia en los glomérulos, la secreción activa del producto por los túbulos renales proximales y la reabsorción pasiva por los túbulos renales distales. La cantidad de producto que llega a los túbulos renales va a depender de la hidrosolubilidad del fármaco. Como hemos mencionado es mucho más fácil la excreción cuanto más hidrosolubles; del pH de la orina, según el pH, cuanto menor sea más ioniza la estructura molecular del fármaco y más facilita su excreción; de las enfermedades del hígado y del riñón del receptor, pues, no se metaboliza igual, por lo que el efecto es diferente y depende de la edad del sujeto: al principio de la vida los órganos todavía no están totalmente formados formados y a medida que pasa el tiempo no todas las personas metabolizam metabolizamos os y excretamos igual, por distintos motivos.

Al llegar al glomérulo el fármaco o medicamento se encuentra con iones orgánicos, orgánic os, de tal manera que un ácido débil cuando se encuentra en orina ligeramente alcalina se excreta con rapidez porque prácticamente se bloquea su reabsorción pasiva. Lo mismo ocurre cuando la orina se torna ligeramente ácida; son entonces las bases fácilmente excretadas mientras que los ácidos son más fácilmente absorbidos. Esta circunstancia es importante cuando se quiere desintoxicar un organismo pues hay que alcalinizar o acidicar de acuerdo con el comportamie comportamiento nto iónico del producto. b) Excreción biliar y fecal Una gran parte de los fármacos y medicamentos son biotransformados en el hígado, de tal manera que muchos metabolitos son excretados al tubo digestivo o son depositados en la vesícula biliar y excretados con la bilis, algunos de los mismos son nuevamente reabsorbidos reabsorbidos y son nalmente excretados por la orina. La excreción por heces o por bilis no es nada selectiva de modo que se establece una potente competencia con los transportadores. En ambos medios de acuerdo con su carga iónica, el transporte en ambas direcciones dependerá de la difusión pasiva de elementos no ionizados y por lo tanto del pH, el cual si es elevado altera la eliminación de las bases débiles como los psicotrópicos, mientras mientras la secreción tenía un mecanismo activo para ácidos y bases orgánicas débiles. Además de la ltración glomerular, los ácidos y bases débiles sufren un proceso de secreción en el túbulo contorneado proximal que requiere energía, es susceptible a inhibición metabólica, metabólica, tiene una capacidad limitada de transporte, es utilizado por varias sustancias (competitivo) y puede ser inhibido por agentes farmacológicos. La difusión

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Bases farmacológicas de la conducta pasiva, en cambio, depende del gradiente de concentración de especies no polares determinado determinad o por el pH urinario, la tasa de ujo urinario y el ujo sanguíneo renal. La difusión pasiva es el mecanismo utilizado para la reabsorción, la cual suele darse en una porción del túbulo distal. La reabsorción de partículas cargadas, los iones, se produce a través de poros paracelulares permeables al agua y a otras sustancias de bajo peso molecular. Existen mecanismos secretores para ácidos y bases orgánicas que no dependen del pH ni de la polaridad de las sustancias. c) Excreción por otras vías La excreción por el sudor, la saliva o las lágrimas es cuantitativamente muy poco importante ya que la excreción de los fármacos va a depender de la difusión no ionizada. Sin embargo, y aunque todavía es menos signicativa cuantitativamente, la excreción capilar es cualitativamente muy importante e interesante puesto que entra directamente en el campo de la valoración forense y en este sentido se puede conocer con todo detalle la ingesta de un producto particularmente tóxico o de la

administración administraci ón excesiva de una droga. El crecimiento del cabello es constante en función del tiempo de ahí que la aparición de indicios de depósito a una determinada distancia de la raíz sirva para determinar su administración administraci ón e incluso su cantidad. 10.1.6. Vida media de un fármaco o droga

 La vida media de un fármaco o droga es importante para determinar el efecto del mismo. La magnitud va a depender del nivel de fármaco en sangre. Según esto va a cambiando, se va eliminando, cambia el nivel en sangre y su efecto. La vida media por denición es el tiempo que requiere el organismo para eliminar la mitad de un determinado nivel del fámaco o la droga en sangre. La mayoría de los fármacos se excretan en un tiempo constante, por ejemplo, la nicotina llega al 50% en 30 minutos y en una hora llega al 25%, y así se establece la vida media de cualquier fármaco. Es importante denir su constante particular, particular, sobre todo por la denominada adaptación siológica de los órganos de biotransformación y excreción para una determinada sustancia, ya que esta adaptación siológica hace que se modiquen los tiempos con el paso del propio tiempo. La vida media es importantísima para saber el tiempo que dura el fármaco en sangre y de esta manera establecer las sucesivas administraciones, en su caso, sin correr riesgos ni generar efectos no deseados. En algunas sustancias no se puede hablar de vida media puesto que la excreción es constante y por tanto no se modica la concentración del producto producto en la sangre sino que lo que se modica es su cantidad 482

 

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en sangre. Este es, por ejemplo, el caso del alcohol con una excreción constante de 15 mg por 100 ml hora. El estado de meseta se establece cuando los niveles plasmáticos se mantienen, se presentan en estado de equilibrio; es decir, que se presenta cuando las concentracion concentraciones es plasmáticas se vuelven estables. Un 50% de la eventual concentración en estado de equilibrio se alcanza con una vida media, el 90% con 3,3 vidas medias y más de un 97% con cinco vidas medias. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio dependen de la biodisponibilidad y el metabolismo de un fármaco, pero no de su distribución. En cambio, la vida media es inuenciada tanto por el metabolismo como por la distribución. Así, en sujetos de edad, donde la proporción de grasa corporal es más alta, el estado de meseta es similar al de los adultos jóvenes, pero la vida media suele ser mayor con la misma dosis. Algunos factores pueden alterar la vida media de un fármaco o droga. Es desde

luego uno de ellos la habituación a su administración o consumo, hasta el punto de en algunos productos la misma dosis es inocua para uno y tóxica e incluso letal para otro; se ha producido una capacitación de la actividad enzimática en el primero que es resistente a una cantidad en aumento que para el que no ha tenido contacto con el fármaco se puede transformar en una sobredosis. Es también de interés de lospara sistemas enzimáticos: cuando fármacos simultáneam simultáneamente ente utilizanlaladepresión misma enzima su metabolización, los dosdos fármacos se metabolizan menos, siendo por consecuencia sus efectos más duraderos.

10.2. Farmacodinámica La farmacodinámica o farmacodinamia se dene como el estudio de los efectos bioquímicos y siológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. La acción farmacológica farmacológ ica de cualquier sustancia y en concreto la de un fármaco, en su análisis, trata de conocer las interacciones físico-químicas y siológicas entre el fármaco y las estructuras constituyentes del órgano diana o blanco al que va dirigido su efecto y, dentro de ese conocimiento, busca identicar y establecer la secuencia y sucesión, lo más completa posible, de los mecanismos y procesos implicados; y es en ese conocimiento analítico donde se asientan las bases de una utilización terapéutica racional, eciente y ecaz. En muchos casos no se requiere que los fármacos sean uniformemente distribuidos distribuidos en todo el organismo, pero sí que se unan a constituyentes particulares de las células. El conocimiento conocimient o de estas interacciones particulares es la esencia de la farmacodinam farmacodinamia. ia. 483

 

Bases farmacológicas de la conducta En la interacción de los fármacos participan esencialmente cuatro tipos de proteínas, tanto estructurales como funcionales, las enzimas, las proteínas transportadoras y las proteínas constituyentes constituyentes de los canales iónicos y de los receptores. El mecanismo de acción de los diferentes fármacos puede determinarse a través de trabajos de experimentación experimentación in vitro e in vivo, en tejidos animales o humanos. Los avances en la biología molecular y las técnicas de neuroimágenes han permitido ir conociendo la forma como se comportan los diferentes psicofármacos ante su sitio de interacción. Inicialmente, por ejemplo, los receptores eran clasicados según su interacción con un Inicialmente, ligando radiomarcado. radiomarcado. Hoy se cuenta con técnicas de clonación molecular que permiten conocer la secuencia aminoacídica de los receptores y proteínas intracelulares intracelulares y descubrir con más detalle la presencia de subtipos de receptores con diferentes funciones. funciones.

10.2.1. Comportamiento de los receptores

En el análisis del comportamiento del receptor se pueden diferenciar dos condiciones, las derivadas de la propia constitución del receptor y las interacciones que puede llegar a generar con el fármaco. En el primer caso se reere a las propiedades básicas del receptor según sus diferentes estados conformacionales, activo o inactivo. Los receptores metabotrópicos, por ejemplo, tienen una tremenda facilidad para interactuar espontáneamente con muchas proteínas, sobre todo la proteína G, sin necesidad de acoplarse a un ligando, produciendo una respuesta con activación de sistemas de transducción intracelular. intracelular. Los fármacos pueden alterar ese comportamiento intrínseco. Si un fármaco tiene una anidad selectiva por el receptor inactivo, disminuirá la actividad espontánea del mismo. En el segundo caso se reere al efecto de la interacción entre un receptor blanco o diana especíco de un fármaco y el funcionamiento de una célula diferente a la de su origen. Se presentan efectos de la célula sobre el receptor que modican su capacidad de interactuar con un ligando (fármaco). (fármaco). Esto se debe a la ausencia de una proteína G apropiada para su actividad o una estequeometría aberrante de la misma. La interacción ligando-receptor ligando-receptor hace referencia a los cambios que se producen en un receptor o en el sistema de transducción de una célula tras la interacción del receptor con un ligando especíco. La interacción puede darse a través de enlaces iónicos, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals, interacciones hidrófobas o enlaces covalentes. Distintos modelos se han propuesto para describir esa interacción, todos ellos basados en la observación de que dicha interacción tiende a equilibrarse con el tiempo, 484

 

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de lo que resultará que una proporción entre receptores y ligandos estará en forma disociada y otra en forma asociada, algo que dependerá de sus concentraciones. La constante de equilibrio dene una proporción igual a 1 en la que el 50% de los receptores están ocupados por el ligando. La interacción del ligando por el receptor también depende de su anidad, siendo la constante de equilibrio de menor a mayor anidad. El número total de sitios de unión o receptores se puede determinar a partir de la constante y la concentración de fármaco unido y no unido por fórmulas matemáticas.

10.2.2. Ecacia de los fármacos

El concepto de ecacia no se reere sólo a la propiedad de un fármaco para originar una respuesta siológica, es la propiedad del fármaco que modica la subsecuente interacción de los receptores con otras proteínas de membrana. Existen tres tipos de ecacia o respuesta ante la interacción de un fármaco con un receptor. Un fármaco

agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso, y puede presentar esa condición de agonista y antagonista de forma total o parcial, reversible e irreversible, dependiendo del sistema celular en el que se encuentren. Se dice que no tiene ecacia, o la ecacia es cero, cuando no modica en forma alguna las proporciones de los receptores en forma activa e inactiva, ni altera la interacción del receptor con las proteínas transmembranosas, pero bloquea los efectos de un agonista. Existen varios tipos de antagonismo: 1) competitivo reversible, en el que la tasa de disociación del antagonista es lo sucientemente alta para que la adición de un agonista conduzca a un nuevo equilibrio; 2) competitivo irreversible, cuando el antagonista se disocia lentamente y no hay cambios al ser administrado un agonista. Se dice que la ecacia es positiva cuando interactúa con los mecanismos de acción para alcanzar un cambio observable. Claro está que la no observación de ese cambio no indica siempre pérdida de ecacia y puede ser debida a que el sistema para observarlo no es adecuado. Un agonista positivo es aquel que puede favorecer el cambio conformacional del receptor, tanto activo como inactivo, permitiendo un acople a otras proteínas transmembranosas. El agonismo puede ser selectivo o no dependiendo de la capacidad del agonista para dirigir las señales hacia una proteína especíca o no. El agonismo positivo puede ser total o parcial dependiendo de la anidad del fármaco por el complejo formado por el receptor activado y la proteína transmembranosa y de su capacidad para iniciar los cambios transduccionales que lleven a la respuesta esperada.

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Bases farmacológicas de la conducta Se dice que la ecacia es negativa cuando el efecto de los agonistas en los sistemas de receptores constitutivamente activos provoca una disminución de la actividad constitutiva del complejo receptor proteína transmembranosa. El agonismo inverso, al igual que el positivo, también puede ser bloqueado por antagonistas neutrales. El descubrimiento de la actividad constitutiva sugiere una posibilidad etiológica para entidades psiquiátricas como la esquizofrenia, donde el incremento de receptores D4 puede dar cuenta de una concentración mayor que en sujetos sanos y explicaría la ecacia de los antipsicóticos atípicos, los cuales no deberían considerarse entonces como bloqueadores bloqueador es dopaminérgicos, dopaminérgicos, sino como agonistas inversos de los receptores D4.

10.2.3. Efectos adversos e interacciones medicamentosas medicamentosas

La acción de los diferentes fármacos no es sólo de tipo terapéutico; muchos de ellos poseen interacciones con otros receptores o sitios de acción que dan lugar a la aparición de efectos secundarios no deseables, muchas veces intolerables, y que

obligan a la suspensión o cambio del plan terapéutico. Una reacción adversa puede ser denida como una reacción a un fármaco o a una combinación de fármacos que no era esperada, potencialmente peligrosa y que puede presentarse incluso a dosis terapéuticas. Cuando las reacciones son esperables se denominan efectos colaterales, no siendo siempre indeseables. Las dosis elevadas suelen ser la primera causa de aparición de efectos adversos. Hasta un 75% de los efectos adversos son relacionados con las dosis y son teóricamente prevenibles. La polifarmacoterapia y los tratamientos prolongados prolongados también contribuyen a una mayor presentación de efectos adversos. Los grupos de pacientes con mayor susceptibilidad son los que se encuentran en situaciones especiales, como ancianos, niños y embarazadas, o son los que padecen una enfermedad sistémica, un trauma encefalocraneano, encefalocran eano, o la presencia de estresores psicosociales. Algunos de los efectos adversos más comunes son causados por el bloqueo de los receptores colinérgicos y receptores monoaminérgicos. monoaminérgicos. a) Bloqueo colinérgico La boca seca, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento, delirium, alteraciones alteraciones sexuales, glaucoma, taquicardia sinusal y la hipertermia, entre otros, son los efectos anticolinérgicos de la atropina o la benzotropina que pueden ser potenciados por la administración administraci ón de antidepresiv antidepresivos os tricíclicos. El síndrome colinérgico puede presentarse si varios de estos medicamentos son utilizados a la vez. Los síntomas pueden incluir delirium, retención urinaria, hipertensión, hipertensión, 486

 

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taquicardia, hipertermia, disminución de la salivación, sudoración disminuida y reducción del peristaltismo. La administración de sostigmina, un medicamento que inhibe las colinesterasas, incrementa la concentración de acetilcolina y disminuye el bloqueo muscarínico. b) Bloqueo dopaminérgico El bloque dopaminérgico presenta una secuencia de signos y síntomas entre los que destacan la hiperprolactinemia, disfunción menstrual, disfunción sexual, acatisia, distonía, parkinsonismo, discinesia tardía y síndrome neuroléptico maligno. El efecto antagonista dopaminérgico, dopaminérgico, o agonista inverso de los antipsicóticos, puede ser contrarrestado con la administración de agonistas dopaminérgicos como la levodopa. c) Bloqueo de otros receptores El bloqueo de los receptores 1-adrenérgicos presenta mareo, predisposición a caídas con eventuales fracturas o hematomas subdurales en ancianos,

hipotensión postural, vértigo y taquicardia reeja y también potencia el efecto de los antihipertensiv antihipertensivos. os. Por su parte los 2-adrenér 2-adrenérgicos gicos tienen tienen unas directas consecuencias con la potenciación de los antihipertensivos. El bloque de los receptores histaminérgicos, genera hipotensión, sedación, ganancia de peso y potenciación de sustancias con efecto depresor del SNC. Por otra parte un gran grupo de efectos adversos e indeseables se deben a la estimulación del sistema serotoninérgico, con disfunción sexual, ansiedad, alteraciones del sueño, mioclonus nocturno, acatisia, náuseas, vómitos y diarrea. d) El síndrome serotoninérgico Se describió inicialmente en los pacientes que consumían triptófano en grandes dosis y consiste en un estado de confusión, inquietud motora, mioclonus, hiperreexia, diaforesis, estremecimientos y temblor. Al parecer es debido a la estimulación de receptores serotoninérgicos serotoninérgicos (5HT1A) y es desde luego una consecuencia directa de la asociación entre los inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) y los inhibidores de la recaptación de serotonina. Se han utilizado con éxito en el control del síndrome serotoninérgico la metilsergida y el propranolol. En denitiva las interacciones farmacoterapéuticas y medicamentosas están mediadas por los receptores y se presentan cuando un fármaco altera la respuesta del paciente a otro fármaco.

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Bases farmacológicas de la conducta 10.2.4. Cambios iónicos

Los receptores de algunos neurotransmisores son en realidad canales regulados por agonistas con una selectividad iónica en la membrana celular; son los canales iónicos para la entrada de ligandos cuyas consecuencias son la modicación del potencial de membrana sobre la base de la movilización de la concentración de iones a ambos lados de la membrana en una célula en reposo. El ejemplo más signicativo es la propia neurona que mantiene su tranquilidad y homeostasis en el mantenimiento de unas concentraciones particulares de los iones a ambos lados de la membrana. Pues bien, un ligando que activa un canal iónico lo que hace es cambiar drásticamente esa concentración de equilibrio y con ello lo que genera es la despolarización de la membrana, que es esencialmente la condición de la activación neuronal y con ello la transmisión de un impulso nervioso. Los neurotransmisores más signicativos ligados a este mecanismo son, entre otros, los que actúan sobre el receptor colinérgico nicotínico, el del ácido gamma amino butírico (GABA-A) (GABA-A) y receptores para el glutamato, aspartato y glicina. Estructuralmente Estructuralmente

estas grandes proteínas de membrana están compuestas de varias subunidades o cadenas, algunas de las cuales son iguales entre sí. Por ejemplo en el caso del receptor nicotínico son cinco subunidades, 2 cadenas , 2 cadenas y 1 cadena , y estas proteínas atraviesan todo el grosor de la membrana plasmática plasmática encajando las distintas subunidades y en su especicidad con los ligandos especícos extracelulares. Lo que originan es la movilización iónica entre el interior y exterior utilizando el canal interno e iónico que conguran entre las distintas subunidades o cadenas conformacio conformacionales. nales. Este es uno de los caminos de mayor trascendencia terapéutica utilizados, en particular, por la psicofarmacología, concretamente en la acción de los ansiolíticos y sedantes que con seguridad componen el grupo de mayor utilización por el hombre.

10.2.5. Sistemas enzimáticos

Los receptores de hormonas peptídicas que regulan el crecimiento crecimiento,, la diferenciaci diferenciación, ón, el desarrollo y el metabolismo son proteín quinasas ligadas a la membrana plasmática que seproteínas activan por fosforilación de proteínas blanco oque diana que suelen serlaenzimas y por reguladoras e incluso estructurales, forman parte de propia membrana. La mayoría de las proteín quinasas activan la fosforilación de restos de tirosina en las proteínas blanco y cambian su estructura, actividad e incluso sus propiedades individuales.

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Entre los receptores que son proteín quinasas están los especícos de la insulina, que tienen una trascendencia fundamental en el funcionamiento del cerebro ya que de su actividad depende el paso de glucosa a la neurona, siendo la glucosa la fuente de energía metabolica metabolica de la misma y de la que no tiene reserva; también están los receptores de los factores de crecimiento, que son imprescindibles en diferentes células tisulares y el de diferentes linfocinas, que son por su parte imprescindi imprescindibles bles en el funcionamie funcionamiento nto de nuestro sistema inmunológic inmunológico. o. Por otra aparece un gran grupo de proteín quinasas que activan la fosforilación en los residuos de la serina y la treonina, si bien son cuantitativamente menos importantes importantes que los ligados a la tirosina, no desmerecenen nada las fundamentales funciones en las que intervienen. Son las las isoformas isoformas para para el factor transformad transformador or del crecimiento. Dichas quinasas se arman y ensamblan utilizando un dominio extracelular que reconoce las hormonas y que una vez activado comunica la actividad a un dominio intracelular catalítico, mediante aminoácidos hidrófobos que cruzan la membrana plasmática a través de la capa bilipídica.

Algunas de estas proteín quinasas actúan con monómeros idénticos y otras lo hacen con subunidades o cadenas polipeptídicas diferentes. diferentes. Esta gran homología entre los dominios de las proteín quinasas ha permitido la elaboración de receptores quiméricos a partir de los dominios extracelulares y activos de los dominios catalíticos intracelulares. La especicidad de estas proteín quinasa sobre hormonas, neurotransmisores y otras sustancias máxima importancia que tiene en el funcionamiento celular y sobrehablan todo endela la plasticidad de la célula, lo que es verdaderamente transcendente transcendente en la célula nerviosa, en la neurona. Asimismo aparecen proteín quinasas que no tienen los dominios intracelulares y actúan a través de otras quinasas citosólicas cuando reconocen la presencia de un ligando especíco en el dominio extracelular; es decir que las hormonas, los transmisores u otras sustancias sí que activan la proteín quinasa como proteína de membrana y en estas condiciones en vez de utilizar un dominio intracelular para la modicación funcional lo que ocurre es que se liga a otra quinasa intracelular que en realidad es un segundo mensajero. Parecen Parecen responder de esta manera los receptores antigénicos antigénicos de los linfocitos. También se presentan proteín quinasas de supercie que utilizan como señales de salida la guanidil ciclasa a partir de la cual aparece un segundo mensajero que es el guanidil monofosfato cíclico o GMP-c, el cuale tiene un gran interés en el reconocimiento de feromonas que se ofrecen como trascendentales en el mundo de los invertebrados.

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Bases farmacológicas de la conducta 10.2.6. Proteínas de membrana

Son sin lugar a dudas las de mayor trascendencia por la gran mediación de procesos celulares que determina su participación. Son los receptores de membrana que regulan las proteínas efectoras por mediación de las llamadas proteínas G, que son las proteínas ligadas a la guanidil trifosfato (GTP), las cuales van a originar la activación de un segundo mensajero que es el AMP-c y que modica la actividad siológica de la célula a través de múltiples mecanismos de acción. Las aminas biogénicas, los eicosanoides, las hormonas peptídicas y numerosos fármacos, sustancias y drogas facilitan la unión del GTP a la proteína G especíca que encadena la acción de múltiples efectores como son la adenil ciclasa, que por su parte transforma el ATP en AMP-c, las fosfolipasas A2, C y D, canales iónicos especícos, calcio, potasio y sodio y algunas proteínas de transporte. Las proteínas G constituyen una gran familia con subfamilias que a su vez se diversican en proteínas G especícas para ligandos concretos. Los receptores son proteínas hidrófobas que abarcan todo el grosor de la membrana plasmática y están

contituidos por siete subunidades , de conguración helicoidal (Ver capítulo 6). Cuando el ligando se une al receptor recept or y forman el complejo ligando-receptor, ligando-rece ptor, la GTP desplaza a la GDP GDP de la cadena y se una una a la misma, después de lo cual la activación activación de la subunidad unida al GTP se disocia de la unión con las cadenas y , con lo que se originan dos complejos -GTP y - , que trascienden en los múltiples cambios celulares con los segundos mensajeros y que a su vez activan la guanidil trifosfatasa (GTPasa), que hidroliza la GTP liberando fosfato y transformand transformando o el complejo -GTP en -GDP; en este nuevo punto se produce la unión al complejo - , para restaurar la condición inicial de GD GDP. a) Segundos mensajeros o factores de acción Se establecen dos grupos fundamentales de segundos mensajeros: el primero es el derivado de la activación de la adenil ciclasa, que es el AMP-c, y el segundo es el derivado del fosfo inosito difosfato y son el diacil glicerol (DAG) y el inositol trifosfato (IP3). AMP-c actúa activación de las quinasas A citosólicas del El AMP AMP-c, -c, que van por a catalizar un sinfín deproteín reacciones metabólicas como dependientes consecuencia de la fosforilación de innumerables proteínas intracelulares (Ver gura 10.1). El DAG y el IP3 van a actuar utilizando las proteínas quinasas C, catalizando a su vez un gran número de reacciones metabólicas e igualmente fosforilando numerosas proteínas intracelulares y generando una actividad metabólica que en ambos casos tiene una importante trascendencia plástica o funcional. 490

 

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b) Terceros mensajeros o factores de transcripción En realidad los terceros mensajeros son en sí mismos la consecuencia inmediata de la acción de los segundos mensajeros y es a partir de los mismos cuando empiezan a ser realidad las modicacion modicaciones es funcionales generadas por una determinada sustancia, endógena o exógena, que se ha ligado de manera especíca a las proteínas de membrana y que por distintas vías pone en marcha los mecanismos anteriormente expuestos. expuestos.

Figura 10.1. Mecanismos de acción de los segundos mensajeros. Fuente: Modicado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9ª Edición, (1996). Ed.  Interamericana McGraw-Hill. McGraw-Hill.

Entre los denominados terceros mensajeros nos encontramos con el calcio como uno de los más signicativos, ya que a partir de su movilización se promueve un conjunto de mecanismos de entre los que cabe destacar su acción directa sobre los receptores, canales y estructuras de membrana que a su vez modican clarísimamente la sensibilidad de las células afectadas y su activación de la proteín quinasa C y la calmodulina. Son en última instancia terceros mensajeros los que promueven la actividad génica de las células y que por tanto tienen una clara trascendencia en los procesos de transcripción en el núcleo celular. 491

 

Bases farmacológicas de la conducta 10.3. Desarrollo y aplicación de fármacos El proceso de aprobación de un nuevo fármaco consta de varias fases. La evaluación en cada fase puede culminar antes de que la siguiente comience o sobreponerse a ella: a) Ensayos preclínicos Se trata de la realización de estudios in vitro y ensayos en animales de sustancias o compuestos que se han identicado como potencialmente efectivos. Tiene una duración amplia de 1 a 3 años y en el caso del desarrollo y aprobación de fármacos psicotrópicos toma más tiempo que el de otras moléculas en investigación, ya que los estudios preclínicos no tienen el control y la facilidad que supone una réplica en animales de laboratorio. En cualquiera de los casos es imprescindible la aprobación o visto bueno de una importante comisión que además de garantizar los principios bioéticos tiene un funcionamiento perfectamente legislado. b) Ensayos clínicos Se trata de realizar estudios en seres humanos una vez que se han cumplido

los requisitos de los estudios preclínicos. La duración es bastante más larga que la preclínica y oscila entre los 2 y 10 años. Consta de varias fases y en todos los casos se garantiza el control de datos y el consentimient consentimiento o informado: - Fase 1, ensayo en voluntarios normales para determinar la seguridad inicial, efectos biológicos, metabolismo metabolismo y cinética. - Fase 2, ensayos en pacientes seleccionados para determinar ecacia terapéutica, intervalo de dosicación, cinética y metabolismo. - Fase 3, ensayos en un gran número de pacientes seleccionados para determinar seguridad y ecacia. c) Periodo de revisión Se trata de hacer un seguimiento estricto a la aplicación del fármaco, durante este tiempo, los medicamentos deben seguir siendo administrados con el n de mantener los registros de investigación y poder detectar efectos adversos secundarios y adicionales que no se hayan podido registrar en las fases clínicas. Si no hay una continuidad en laa investigación o no se cumplen los formularios de registros y recogida de datos, el periodo de revisión se suspende y con ello el proceso de su aprobación. d) Vigilancia posterior a la comercialización Lanzamiento y conrmación de la ecacia, en pacientes a los que se les administra el fármaco como terapia, para detectar reacciones adversas, formas de utilización del fármaco y descubrir indicaciones adicionales. El número de pacientes que han sido 492

 

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expuestos a un nuevo medicamento durante un programa de ensayo clínico (fases 1 a 3) son relativamente pocos, unos cientos. La mayoría de estos pacientes han sido expuestos al agente por lo menos durante tres meses y han sido evaluados exhaustivamente exhaustivamente con el n de garantizar un adecuado estado físico y prevenir en lo posible el mayor número de interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar efectos adversos raros, los cuales sólo llegan a ser aparentes cuando el fármaco es comercializado.

10.4. Evaluación de la ecacia de un fármaco

La ecacia se reere a la capacidad de una medida de servir a un propósito en condiciones controladas. controladas. La efectividad es lo mismo que ecacia, sólo que se reere a las condiciones naturales. La eciencia hace referencia al máximo rendimiento rendimiento logrado con el menor número de insumos o recursos disponibles. Un fármaco se considera ecaz cuando revierte la condición siopatológica que ha exigido su prescripción, prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de la misma, paliando la sintomatología de la enfermedad. La ecacia no se mide por

los efectos bioquímicos o biológicos, sino por la relación entre el benecio clínico que produce un fármaco en la población y los riesgos derivados de su uso. La ecacia clínica se documenta con estudios clínicos controlados que comparan una población de pacientes recibiendo el fármaco, grupo experimental, y otros que no lo reciben, reciben un placebo o un tratamiento siológico, grupo control. Se precisa una distribución al azar de los pacientes en los dos grupos de tratamiento previo consentimiento informado. La selección de los pacientes se establece a través de rigurosos criterios de inclusión y exclusión que denen la población del ensayo y su representatividad respecto a la población general. Los criterios de evaluación de la ecacia y la seguridad del fármaco en estudio hacen referencia a instrumentos (escalas) de evaluación o exámenes de laboratorio de indiscutida relevancia clínica y fácil determinació determinación. n. El riesgo se dene como la probabilidad de que los miembros de un grupo especíco desarrollen un trastorno en particular durante un periodo determinado, determinado, y es calculado en forma de razón (1:100; 1:1.000; 1:10.000 o 1:100.000). La expresión del cálculo del riesgo es la incidencia, proporción proporción de casos nuevos de un trastorno especíco en un grupo delimitado durante un periodo determinado. Para entidades de carácter crónico se utiliza el concepto de prevalencia, proporción de casos nuevos y viejos de cierto trastorno en un grupo delimitado y en un lapso de tiempo determinado. determinado. El factor de riesgo es el atributo evitable de un subgrupo de la población, que debido a ese factor presenta una mayor incidencia de un trastorno determinado en comparación 493

 

Bases farmacológicas de la conducta con otros subgrupos. La identicación de factores de riesgo es fundamental para efectuar la llamada prevención primaria, primaria, que es la que se realiza antes de la aparición del trastorno. El riesgo relativo hace referencia a la razón existente entre el riesgo de los tratados y el riesgo de los controles, o a la razón entre la incidencia de episodios en los tratados y la incidencia de episodios en los controles.

10.5. Adhesión al tratamiento La adhesión al tratamiento queda denida por la delidad y el rigor con la cual el paciente lleva a cabo el régimen de prescripción. La adherencia al tratamiento es fundamental para la adecuada evolución de la enfermedad, para la prevención de efectos adversos por incremento, disminución o suspensión de la dosicación y para evitar las interacciones medicamentosas que puedan sobrevenir de la suspensión o adición de otro fármaco, contemplado o no por el prescriptor. Existen varias razones por las que un paciente no se adhiere al tratamiento. Entre

ellas se incluyen: 1) Rechazo del paciente a tomar la medicación por un sentimiento de culpabilidad que le produce el saberse enfermo de un trastorno psiquiátrico, y también como una expresión contestataria contestataria de rebeldía ante las exigencias del propio tratamiento. 2) Desencanto ante la falta de signos de mejoría o alivio y carencia de comentarios esperanzadores esperanzador es en torno al efecto terapéutico esperable con la medicación. 3) Seguimiento insuciente, pérdida de continuidad en el cuidado del paciente sin una atención continua. 4) Régimen de tratamiento muy complejo, que le hace muy dícil mantener una secuencia ordenada de las tomas y dosis. 5) Costos muy elevados de atención y medicación. 6) La asunción de la condición crónica e incurable de su enfermedad. 7) Síntomas comórbidos como ataques de pánico, ansiedad severa, abuso de drogas o alcohol. 8) Percepción de los efectos terapéuticos en forma inapropiada, pensar que los medicamentos medicament os prescritos pueden ser susceptibles de abuso o dependencia. 9) No hacer énfasis en la importancia de la toma consistente de la medicación. 10) Carencia de una relación empática entre el terapeuta y el paciente. 494

 

CAPÍTULO 10

Conceptos básicos en psicofarmacología

11) Medicaciones Medicaciones que deben fraccionarse en varias tomas al día. 12) Efectos adversos intolerables. Para mejorar la adherencia del paciente al tratamiento se pueden sugerir los siguientes pasos:  1) Educar a los pacientes acerca de la naturaleza de los trastornos psiquiátricos, instruir sobre los mecanismos de acción de los psicofármacos y sobre el tiempo necesario para lograr la recuperación del episodio actual y para mantener el efecto proláctico sin mayores riesgos de recurrencia.  2) Hacer énfasis en la toma puntual y constante de la medicación.  3) Discutir con el paciente tratamientos tratamientos alternos.  4) Darle relevancia a la creación de una relación empática con el paciente.   5) Advertir sobre el tiempo indispensable para la aparición de los efectos terapéuticos.

  6) Insistir en el mantenimiento de la ingesta de la medicación a pesar de la recuperación recuperació n de los síntomas.  7) Crear un clima de conanza para que el paciente se sienta autorizado a consultar cualquier duda con su médico.

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